KR20150039819A - 생체 분자 검출 테스트 스트립 설계 - Google Patents

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Abstract

디바이스 및 디바이스를 사용하여 바이오마커의 존재를 검출하는 방법이 여기서 설명되며, 디바이스는 (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 기판 상에 집적되거나 조립되고 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터 센서들; 및 (c) 기판 상에 배피되고 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함한다.

Description

생체 분자 검출 테스트 스트립 설계{BIOMOLECULAR DETECTION TEST STRIP DESIGN}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 7월 30일자로 출원된 미국 임시 출원 일련번호 제61/677,368호의 이익을 주장하며, 이는 이로써 전체적으로 참고문헌에 의해 통합된다.
효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)은 랩 기반 체외 진단(IVD) 도구이고 생체 시료들에서 항원들 또는 항체들과 같은 타겟 단백질의 존재를 검출하는 임상 황금 표준(clinical gold standard)이다. 이러한 검출 방법은 정량 또는 정성 결과를 제공할 수 있다. 이러한 방법은 매우 민감하지만 그것이 전형적으로 다수의 처리 단계를 요구함에 따라 상당한 자본 장비 및 숙련된 기술자가 운영하는 것을 필요로 한다. 그 다음, ELISA는 휴대가능하지 않고 결과를 생성하기 위해 상당한 시간이 걸린다. 이러한 제한들은 더 저렴하고, 더 빈번하고 더 민감한 진단들이 임상 진단 비용 효과 및 치료 결과들을 개선하는 것을 허용하는 새로운 IVD 기술들을 총제적으로 촉구한다.
본 발명의 많은 실시예들은 생체 분자 검출을 위한 반도체 전자 라벨프리 분석(SELFA) 테스트 스트립 디바이스에 관한 것이며, 이 디바이스는 (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 기판 상에 집적되거나 조립되고 전극들에 연결되는 전계 효과 트랜지스터(FET) 센서들 또는 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들과 같은 복수의 전자 센서들; 및 (c) 기판 상에 배치되고 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함한다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 감지 아암을 포함한다. 일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 감지 아암의 상류에 있는 버퍼 저장소를 더 포함한다. 일 실시예에서, 감지 아암은 샘플 저장소, 샘플 저장소의 하류에 있는 샘플 여과 모듈, 및 샘플 여과 모듈의 하류에 있는 샘플 감지 영역을 포함한다. 샘플 감지 영역은 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응될 수 있다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 제어 아암을 더 포함한다. 일 실시예에서, 제어 아암은 감지 아암의 상류에 있는 동일한 버퍼 저장소에 연결된다. 다른 실시예에서, 제어 아암은 개별 버퍼 저장소에 연결된다. 일 실시예에서, 제어 아암은 선택적 제어 저장소, 선택적 제어 저장소의 하류에 있는 제어 여과 모듈, 및 제어 여과 모듈의 하류에 있는 제어 감지 영역을 포함한다. 제어 감지 영역은 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응될 수 있다.
일 실시예에서, 버퍼 저장소는 적어도 하나의 버퍼를 포함한다. 버퍼는 예를 들어 200 mM 미만, 또는 100 mM 미만, 또는 50 mM 미만, 또는 20 mM 미만의 이온 강도를 가질 수 있다. 버퍼는 전자 센서와 접촉시키기 위해 버퍼 저장소로부터 감지 아암 및/또는 제어 아암으로 방출될 수 있다.
생물학적 샘플로부터 셀들/데브리(debris)를 여과하기 위해 적응되는 임의의 여과 모듈은 샘플 여과 모듈로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 샘플 여과 모듈은 관성 여과 모듈이다. 관성 여과 모듈은 예를 들어 여과될 셀들/데브리보다 더 큰 치수를 갖는 채널을 포함할 수 있다. 관성 여과 모듈은 예를 들어 확장 마이크로채널을 포함할 수 있다. 관성 여과 모듈은 예를 들어 (i) 관성 양력들을 제공하기 위해 상류 채널보다 더 작은 치수를 갖는 집속 마이크로채널, (ii) 확장 채널 벽을 따라 상기 관성 양력들에 영향을 받는 셀들/데브리를 안내하는 집속 마이크로채널의 하류에 있는 확장 마이크로채널, 및 (iii) 생물학적 샘플의 나머지가 감지 영역을 통해 흐르고 감지 영역에 진입하는 것을 허용하는 동안 셀들/데브리를 하나 이상의 측면 채널들로 우회시키는 확장 마이크로채널의 하류에 있는 수집 모듈을 포함할 수 있다.
생물학적 샘플로부터 셀들/데브리를 여과하기 위해 적응되는 임의의 여과 모듈은 제어 여과 모듈로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 제어 여과 모듈은 또한 관성 여과 모듈이다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 더 포함한다. 폐기물 저장소는 감지 아암 및/또는 제어 아암에 연결될 수 있다. 일 실시예는 샘플 감지 영역의 하류에 있는 제 1 폐기물 저장소 및 제어 감지 영역의 하류에 있는 제 2 폐기물 저장소를 포함한다. 다른 실시예는 샘플 감지 영역 및 제어 감지 영역 둘 다의 하류에 있는 단일 폐시물 저장소를 포함한다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 기준 저장소를 더 포함한다. 기준 저장소는 감지 아암 및/또는 제어 아암에 연결될 수 있다. 일 실시예는 샘플 감지 영역의 상류에 있는 제 1 기준 저장소 및 제어 감지 영역의 상류에 있는 제 2 기준 저장소를 포함한다. 다른 실시예는 샘플 감지 영역 및 제어 감지 영역 둘 다의 상류에 있는 단일 기준 저장소를 포함한다. 기준 저장소는 예를 들어 감지 아암 및/또는 제어 아암의 여과 모듈의 하류에 배치될 수 있다. 기준 저장소는 예를 들어 공지된 농도의 적어도 하나의 기준 용액을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 모세관 펌프를 더 포함한다.
일 실시예에서, 테스트 스트립 디바이스의 기판은 적어도 하나의 폴리머 재료를 포함한다. 다른 실시예에서, 기판은 적어도 하나의 반도체 재료를 포함한다.
일 실시예에서, 전자 센서들 중 적어도 하나는 기판 상에 집적된다. 다른 실시예에서, 전자 센서들 중 적어도 하나는 기판 상에 조립되는 칩의 일부이다. 테스트 스트립 디바이스는 기판 상에 집적되거나 조립되는 적어도 2개의, 적어도 4개의, 적어도 6개의, 적어도 12개의, 또는 적어도 48개의 전자 센서들을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 테스트 스트립 디바이스는 기판 위에 있는 패시베이션 층 및 그 위에 그리고 미세유체 채널 아래에 배치되는 전자 센서들을 더 포함한다. 패시베이션 층은 내부의 감지 나노와이어 영역들 및 에지들에 있는 전기 패드들만을 노출시킬 수 있다.
일 실시예에서, 전자 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하는 nwFET 센서이다. 횡방향 나노와이어 FET 증폭기는 소스 전극에 연결되는 제 1 단부 및 드레인 전극에 연결되는 제 2 단부를 가질 수 있다. 종방향 감지 나노와이어는 노드를 형성하기 위해 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 제 1 단부 및 베이스 전극에 연결되는 제 2 단부를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 감지 나노와이어의 제 1 단부는 노드를 형성하기 위해 대략 10°와 170°, 40°와 140°, 또는 70°와 110°사이의 각도로 나노와이어 FET 증폭기에 연결된다. 감지 와이어와 나노와이어 FET 증폭기 사이의 각도는 대략 10°, 40°, 70°, 80°, 90°, 110°, 140°, 또는 170°이거나, 대략 이 각도들보다 작거나 대략 이 각도들보다 클 수 있다. 다른 실시예에서, 감지 나노와이어는 나노와이어 FET 증폭기에 실질적으로 직교한다. 일 실시예에서, 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기는 예각 또는 둔각을 형성한다. 본 명세서에서 참조되는 각도는 감지 나노와이어와 나노와이어 FET 증폭기 사이에 형성되는 2개의 각도들 중 하나일 수 있다. 2개의 각도들은 보각일 수 있어, 제 1 및 제 2 각도의 합은 180°이다. 대안적으로, 2개의 각도들은 보각이 아닐 수 있다. 2개의 각도들은 같거나 같지 않을 수 있다. 예를 들어, 양 각도들은 대략 45°일 수 있거나, 한 각도는 대략 45°일 수 있고 다른 각도는 대략 90°일 수 있다.
일 실시예에서, 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기는 대략 동일한 치수들을 갖는다. 다른 실시예에서, 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기의 폭은 대략 10 ㎚ 내지 대략 3000 nm의 범위 내에서, 또는 대략 50 ㎚ 내지 대략 1000 nm의 범위 내에서, 또는 대략 100 ㎚ 내지 대략 500 nm의 범위 내에서 각각 독립적이다.
일 실시예에서, nwFET 센서는 제 1 단부 및 제 2 단부를 갖는 제 2 감지 나노와이어를 더 포함하며, 제 2 감지 나노와이어의 제 1 단부는 노드를 형성하기 위해 나노와이어 FET 증폭기에 연결되고, 제 2 감지 나노와이어의 제 2 단부는 제 2 베이스 전극에 연결된다. 일 실시예에서, 제 1 감지 나노와이어 및 제 2 감지 나노와이어는 동일한 노드에서 나노와이어 FET 증폭기에 연결된다.
일 실시예에서, nwFET 센서는 제 1 단부 및 제 2 단부를 갖는 제 3 감지 나노와이어를 더 포함하며, 제 3 감지 나노와이어의 제 1 단부는 노드를 형성하기 위해 나노와이어 FET 증폭기에 연결되고, 제 3 감지 나노와이어의 제 2 단부는 제 3 베이스 전극에 연결된다.
일 실시예에서, nwFET 센서는 감지 나노와이어 표면들 및 선택적으로 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드의 그리고 노드 근방의 표면들을 제외하고, 패시베이션을 통해 주변으로부터 차폐될 수 있다.
일 실시예에서, 감지 나노와이어 표면, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드의 그리고 노드 근방의 표면은 복수의 고정화된 수용기들과 유도체 합성된다. 고정화된 수용기들은 유리 아미노기들, 유리 카르복실기들, 유리 히드록실기들, 또는 그것의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 감지 나노와이어 표면, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드의 그리고 노드 근방의 표면은 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함한다. 임상 진단 응용들에 유용한 임의의 바이오마커들이 타겟팅될 수 있다.
일 실시예에서, 수용기는 CD4, CD14, CD25, 포크머리 상자 단백질 P3(FoxP3), 그랜자임 B, 억제제 of 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타(IKKβ), 인터페론 알파(IFN-α), IFN-γ, 인터류킨 2(IL-2), IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17, 단핵세포 화학유인물질 단백질-1(MCP-1), 골수 분화 일차 반응 유전자 88(MyD88), 핵 인자 카파 B(NFkB), 퍼포린, TIR 도메인 함유 어댑터 유발 인터페론-β(TRIF), 톨 유사 수용기 4(TLR4), 형질전환 생장 인자 베타(TGF-β), 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은, 골수 이식에서 면역조정 및 억제와 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다.
다른 실시예에서, 수용기는 FoxP3, 열 충격 단백질(HSP), 고속 이동 군 1 박스 1 단백질(HMGB1), 히알루로난, 타입 I IFN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, 인터페론 감마 유도 단백질 10(IP-10), Ifit1(interferoninduced protein with tetratricopeptide repeats 1), Ifit2, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17, IL-21, IL-23, MCP-1, MyD88, RANTES(Regulated upon activation, normal T-cell expressed, and secreted), TLR4, TRIF, 및 TNF-α와 같은, 골수 셀들의 알로리젝션(allorejection)에서 선천성 면역과 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다.
추가 실시예에서, 수용기는 크레아틴 키나아제, 지방산 결합 단백질(FABP), 근육 트로포닌, 미오글로빈, 및 미오신 경쇄 1(MLC-1)과 같은, 골격근 손상 및 재생과 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다. 추가 실시예에서, 수용기는 C반응성 단백질(CRP), E 선택, 셀간 부착 분자 1(ICAM-1), ICAM-3, P선택, 혈청 아밀로이드 단백질 A(SAA), 트롬보모듈린, 및 혈관 셀 부착 분자 1(VCAM-1)과 같은, 혈관 손상 및 재생과 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다. 부가 실시예에서, 수용기는 CRP, 에리스로포에틴(EPO), IL-2, IL-2 수용기(IL-2R), IL-8, 렙틴, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9), MCP-1, 뉴런 특이 에놀라아제(NSE), 인산화 신경필라멘트-H(pNFH), S100 칼슘 결합 단백질 B(S100B), 및 TNF-α와 같은, 척수 손상 및 재생과 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다. 부가 실시예에서, 수용기는 시스타틴 C, 비타민 D결합 단백질(DBP), 히알루로난, MMP-9, 신경필라멘트 라이트 서브유닛(NFL), 노시셉틴, S100, 가용성 TNF 수용기 1(sTNFRl), 테트라넥틴, 및 TNF-α와 같은, 척수 신경근 손상 및 재생과 연관된 바이오마커에 결속될 수 있다.
일 실시예에서, 디바이스의 복수의 nwFET 센서들은 그들의 존재를 샘플에서 동시에 검출하기 위해 적어도 2개의, 적어도 4개의, 적어도 6개의, 또는 적어도 12개의 상이한 바이오마커들에 결속될 수 있다.
일 실시예에서, 디바이스는 (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 기판 상에 내장되거나 배치되고 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들로서, nwFET 센서들 각각은 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하며, 감지 나노와이어, 및 선택적으로 또한 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 고정화된 수용기들을 포함하고, 나노와이어 FET 증폭기는 패시베이션되는 nwFET 센서들; 및 (c) 기판 상에 배치되고 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하며, 미세유체 구성요소는 (i) 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소; (ii) 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암으로서, 샘플 저장소, 여과될 셀보다 더 큰 치수를 갖는 적어도 하나의 채널을 포함하는 샘플 여과 모듈, 및 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 감지 아암; (iii) 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암으로서, 제어 여과 모듈, nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하는 적어도 하나의 제어 아암; 및 (iv) 감지 아암 및 제어 아암에 연결되는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 포함하고, 미세유체 구성요소는 흐름 방향을 (i)로부터 (iv)로 정의한다.
일 실시예에서, 테스트 스트립 디바이스 출력들은 인터페이스 디바이스를 통해 전자 디바이스에 다운로드 가능하다.
본 발명의 추가 실시예들은 바이오마커의 존재를 검출하는 방법에 관한 것이며, 방법은 (A) (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판, (b) 기판 상에 집적되거나 조립되고 전극들에 연결되는 전계 효과 트랜지스터(FET) 센서들 또는 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들과 같은 복수의 전자 센서들, 및 (c) 기판 상에 배치되고 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; 및 (B) 생물학적 샘플을 미세유체 구성요소에 도입하는 단계로서, 미세유체 구성요소는 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉시키기 위해 생물학적 샘플의 흐름을 지향시키고, 바이오마커의 존재는 전자 센서들 중 적어도 하나에서 신호 변화를 야기하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암을 포함하며; 감지 아암은 생물학적 샘플을 수용하는 샘플 저장소, 샘플 여과 모듈, 및 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하고; 생물학적 샘플은 버퍼 저장소로부터 흐르는 버퍼의 스트림과 접촉시키기 위해 샘플 저장소로 도입된다.
일 실시예에서, 방법은 생물학적 샘플을 도입하기 전에 버퍼 저장소로부터 버퍼를 방출하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 샘플 여과 모듈은 관성 여과를 위해 적응되고, 버퍼와 혼합되는 생물학적 샘플은 감지 영역에 진입하기 전에 여과 모듈에 의해 여과된다.
일 실시예에서, 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암을 더 포함하며; 제어 아암은 제어 여과 모듈, nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하고; 생물학적 샘플은 제어 저장소로 도입되지 않는다.
일 실시예에서, 전자 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하는 nwFET 센서이고, 감지 나노와이어는 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 적어도 하나의 수용기를 포함한다.
일 실시예에서, 방법은 전자 센서들 중 적어도 하나를 생물학적 샘플보다 바이오마커의 더 낮은 농도를 포함하는 제 1 기준 용액과 접촉시키는 단계를 더 포함하며, 이는 생물학적 샘플에서 바이오마커의 정량화를 위한 제 1 기준 포인트의 역할을 하는 전자 센서들 중 적어도 하나에서 제 1 신호 변화를 야기한다. 일 실시예에서, 바이오마커들의 더 낮은 농도들을 포함하는 적어도 2개의, 적어도 3개의, 또는 적어도 4개의 상이한 기준 용액들은 생물학적 샘플에서 바이오마커의 정량화를 위한 기준 포인트들을 생성하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 방법은 전자 센서들 중 적어도 하나를 생물학적 샘플보다 바이오마커의 더 높은 농도를 포함하는 제 2 기준 용액과 접촉시키는 단계를 더 포함하며, 이는 생물학적 샘플에서 바이오마커의 정량화를 위한 제 2 기준 포인트의 역할을 하는 전자 센서들 중 적어도 하나에서 제 2 신호 변화를 야기한다. 일 실시예에서, 바이오마커들의 더 높은 농도들을 포함하는 적어도 2개의, 적어도 3개의, 또는 적어도 4개의 상이한 기준 용액들은 생물학적 샘플에서 바이오마커의 정량화를 위한 기준 포인트들을 생성하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 제 1 및/또는 제 2 기준 용액들은 전자 센서들과 접촉시키기 위해 제 1 및 제 2 기준 용액들의 흐름을 지향시키는 미세유체 구성요소에 도입된다. 일 실시예에서, 제 1 및/또는 제 2 기준 용액들은 감지 아암의 샘플 감지 영역의 상류에 있고/있거나 제어 아암의 제어 감지 영역의 상류에 있는 하나 이상의 기준 저장소들에 사전 적재되며, 그들은 생물학적 샘플의 도입 전 및/또는 후에 감지 영역에 진입하도록 적응된다.
일 실시예에서, 방법은 (A) (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 기판 상에 내장되거나 배치되고 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들로서, nwFET 센서들 각각은 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하며, 감지 나노와이어, 및 선택적으로 또한 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하고, 나노와이어 FET 증폭기는 패시베이션된 nwFET 센서들; 및 (c) 기판 상에 배치되고 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소로서, (i) 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소; (ii) 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암으로서, 샘플 저장소, 여과될 셀보다 더 큰 치수를 갖는 적어도 하나의 채널을 포함하는 샘플 여과 모듈, 및 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 감지 아암으로서; (iii) 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암으로서, 선택적 제어 저장소, 제어 여과 모듈, 및 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 제어 아암; 및 (iv) 감지 아암 및 제어 아암에 연결되는 하나 이상의 폐기물 저장소들을 포함하고, 흐름 방향을 (i)로부터 (iv)로 정의하는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; (B) 버퍼 저장소로부터 버퍼를 방출하는 단계; 및 (C) 버퍼 저장소로부터 흐르는 버퍼의 스트림과 접촉시키기 위해 생물학적 샘플을 샘플 저장소에 추가하는 단계로서; 버퍼와 혼합되는 생물학적 샘플은 감지 영역에 진입하기 전에 샘플 여과 모듈에 의해 여과되며; 버퍼와 혼합되는 생물학적 샘플은 샘플 감지 영역에서 nwFET 센서의 감지 나노와이어와 접촉하고, 바이오마커와 감지 나노와이어 상에 고정화된 수용기 사이의 결속은 nwFET 센서들 중 적어도 하나에서 신호 변화를 야갸기하는 단계를 포함한다.
본 발명의 부가 실시예들은 수용기를 고정화하는 방법에 관한 것이며, 방법은 (A) 복수의 전극들 및 전극들에 연결되는 전계 효과 트랜지스터(FET) 센서들 또는 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들과 같은 복수의 전자 센서들을 포함하는 기판 상에 미세유체 층을 배치하는 단계로서, 미세유체 층은 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 복수의 채널들을 포함하는 단계; 및 (B) 수용기의 용액을 채널들 중 적어도 하나로 추가하는 단계로서, 수용기는 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉하고 적어도 하나에 결속되는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 적어도 2개의, 적어도 4개의, 적어도 6개의, 또는 적어도 12개의 상이한 수용기들은 복수의 전자 센서들 상에 동시에 그리고 선택적으로 고정화된다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 하나의 장점은 거대한 광 기반시설이 이미징프리 감지 양상으로 인해 요구되지 않는다는 것이다. 선택된 광 분석과 비교하여, 형광 라벨링에 대한 요구, 및 따라서 부가 시약들 및 접합(conjugation) 단계들이 배제될 수 있다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 다른 장점은 효소 시약들 및 그것의 접합들이 더 이상 필요하지 않도록 전기화학 효소 기반 증폭이 거의 수반되지 않거나 수반되지 않는다는 것이다. 따라서, 매우 빠른 턴어라운드 시간(TAT)은 베드사이드 관리(bedside administration)을 위해 예상된다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 다른 장점은 임상 ELISA 테스트들과 대조적으로, 숙련된 직원이 요구되지 않도록 테스트 스트립 플랫폼이 판독 전자 장치와 직접 인터페이스할 수 있다는 것이다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 추가 장점은 조작이 용이한 마이크로플루이딕스이며, 이는 버퍼 용액으로 사전 적재될 수 있고 관성 여과에 기초하여 셀들/데브리를 여과한다. 그것은 관성 여과가 제거될 셀들-데브리보다 더 큰 채널 치수들로 작용하기 때문에 견고하고 막힘에 잘 견딘다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 추가 장점은 견고한 검출 절차들이며, 이는 제 1 단계로서 생리학적 유체에서의 목표 분석물 결속 및 제 2 단계로서 정제된 저이온 강도 버퍼에서의 생체 분자-전기 신호 변환을 포함한다. 이것은 다른 FET 기반 감지 해결법들에 금지되는 전하 스크리닝 문제를 경감하고, 동시에 간섭 분석물로 비특이 경합성 결속 문제를 완화한다.
본 명세서에 설명되는 적어도 일부 실시예들의 적어도 부가 장점은 자기 참조 데이터 취득 플랫폼이다. 테스트 스트립 이중 아암은 차동 측정들이 목표 분석물들 및 간섭제들을 갖는 감지 아암과, 정제된 버퍼만을 실질적으로 갖는 제어 아암 사이에서 취해지는 것을 허용한다. 이러한 설계는 임의의 체계적인 및/또는 주변 변동 유도 측정 에러들을 효과적으로 억제할 수 있고, 전체 검출 신호 대 잡음(SNR) 비를 증대시킬 수 있다.
도 1은 평면도 및 측면도 둘 다를 포함하는 반도체 전자 라벨프리 분석(SELFA) 테스트 스트립 아키텍처의 일 예를 도시한다. 그것은 멀티플렉싱된 센서 반도체(또는 폴리머) 칩 위에 조립되는 폴리머 조작 마이크로플우이딕스를 포함한다. 전극들은 SELFA 인터페이스 컨택트를 위해 상단으로부터 액세스가능하다.
도 2는 SELFA 테스트 스트립의 일 예의 (A) 설계 스케치 및 (B) 칩 사진을 도시하며, 이는 이식 후 면역 평가 및 손상 바이오마커 패널들과 같은 임상 진단 응용들에 대한 멀티플렉싱된 체외 진단들을 수행할 수 있다.
도 3은 고감도를 갖는 T-nwFET 센서의 일 예의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 도시한다.
도 4는 T-nwFET 센서의 일 예의 등가 회로를 도시한다.
도 5는 T-nwFET 센서들의 일 예를 사용하는 PSA(A) 및 cTnl(B)의 고감도 검출을 도시한다.
도 6은 상업용 ELISA 키트 및 T-nwFET LOC 센서의 일 예를 사용하는 시토카인(IL-1β) 검출에서의 사이드 바이 사이드 비교를 도시한다. T-nwFET 센서는 ELISA에 비해 대략 2 자리수 더 낮은 검출 한계(LOD)(및 I-nwFET 센서 제어에 비해 대략 10×더 낮은 LOD)를 나타낸다.
도 7은 테스트 스트립 기판 구성의 일 예를 도시한다. (A) 이미지들은 동일한 강성 실리콘 웨이퍼 플랫폼(갈색) 상에서 집적된 멀티플렉싱 nwFET 바이오센서 어레이 및 전기 상호연결을 도시하는 아웃룩 스케치들의 일 예이다. 맨 위 투명 층은 내부의 감지 나노와이어 영역들(도 3 참조) 및 주위의 접촉 패드만을 노출시키는 패시베이션 층이다. (B) 이미지들은 테스트 스트립의 멀티플렉싱된 바이오센서 어레이 부분의 제작된 예시적 디바이스의 나노제작 레이아웃 및 칩 사진이다.
도 8은 동시 및 선택 수용기 고정화 구조의 일 예를 도시한다. 테스트 스트립 표면 위에 부착되면, 평행한 개별 입구들, 채널들, 및 출구들을 갖는 미세유체 층은 멀티플렉싱된 어레이 내에서 각각의 개별 nwFET 바이오센서에 특정 수용기들(예를 들어, IFN-γ, IL-2, FoxP3, TNF-α에 대한 항체들)의 동시 및 선택 고정화를 용이하게 한다.
도 9는 단일 폴리머 기판 플랫폼으로, 상이한 개별 수용기 고정화들(예를 들어, IFN-γ, IL-2, FoxP3, TNF-α에 대한 항체들)을 갖는 사전 제작된 nwFET 바이오센서 칩들의 어셈블리의 일 예를 도시한다. 전기 상호연결들은 어셈블리 후에 형성된다.
도 10은 SELFA 테스트 스트립의 예시적 아웃룩 스케치를 도시한다. 이러한 구성은 수용기 사전 고정화된 nwFET 바이오센서 칩들의 어레이가 내장된 폴리머 기판을 갖는다. 간편 조작 미세유체들은 상단 표면 상에 부착된다.
도 11은 공지된 농도들을 갖는 기준 용액들을 사용하여 런타임 자기교정 방식을 구현하는 예시적 절차들을 도시한다.
도 12는 예시적 자기교정 결과들을 도시한다. 검정 정사각형들은 공지된 농도 목표 분석물 기준 용액들에서 나온다. 빨강 삼각형은 블라인드 분석물 샘플에서 나온다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 이로써 전체적으로 참고문헌에 의해 통합된다.
특정 조건들 및 기준들이 본 명세서에서 명시되지만, 이러한 조건들 및 기준들이 본 개시의 일부 실시예들에 적용되고, 이러한 조건들 및 기준들이 본 개시의 다른 실시예들에 대해 완화되거나 그렇지 않으면 수정될 수 있다는 점이 이해되어야 한다.
본 발명이 그것의 특정 실시예들을 참조하여 설명되었지만, 다양한 변경들이 이루어질 수 있고 균등물들이 첨부된 청구항(들)에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 대체될 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 게다가, 많은 수정들이 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 방법, 동작 또는 동작들을 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 적응시키기 위해 이루어질 수 있다. 모든 그러한 수정들은 이에 첨부된 청구항(들)의 범위 내에 있도록 의도된다. 특히, 특정 방법들이 특정 순서로 수행되는 특정 동작들을 참조하여 설명되었지만, 이러한 동작들은 본 발명의 교시들로부터 벗어나지 않고 등가 방법을 형성하기 위해 결합되거나, 세분화되거나, 재배열될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 지시되지 않으면, 동작의 순서 및 그룹화는 본 발명의 제한이 아니다.
테스트 스트립 디바이스
도 1에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 설명된 SELFA 테스트 스트립 디바이스는 각각의 특정 수용기들로 사전 고정화된 nwFET 바이오센서들(41)과 같은 멀티플렉싱된 전자 센서들이 내장된 테스트 스트립 기판(11) 위에 조립되는 미세유체 구성요소(17)를 포함할 수 있다. 테스트 스트립 기판은 예를 들어 작은 센서 칩 어셈블리를 위해 집적된 전자 센서들 또는 굽힘가능한 폴리머를 갖는 강성 실리콘 웨이퍼일 수 있다. 조작이 용이한 미세유체 구성요소는 최소 사용자 동작 및 부피가 크지 않은 기계화된 펌프들을 갖는 시스템을 통해 매끄러운 샘플 준비 및 이동을 허용할 수 있다.
기판(11)은 예를 들어 복수의 전극들(13)을 포함할 수 있다. 전자 센서들(41) 및 전극들(13)은 전기 상호연결들(15)을 통해 연결될 수 있다.
미세유체 구성요소(17)는 예를 들어 버퍼를 유지하는 버퍼 저장소(19), 및 버퍼 저장소(19)의 하류에 있는 감지 아암(21) 및 제어 아암(31)을 포함할 수 있다. 감지 아암(21)은 예를 들어 생물학적 샘플을 수용하는 샘플 저장소(23), 샘플 여과 모듈(25), 및 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역(27)을 포함할 수 있다. 제어 아암(31)은 예를 들어 선택적 제어 저장소(33) 또는 더미 저장소, 제어 여과 모듈(35), 및 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역(37)을 포함할 수 있다. 미세유체 구성요소는 예를 들어 감지 아암(21) 및 제어 아암(31)의 하류에 있는 하나 이상의 폐기물 저장소들(29, 39)을 더 포함할 수 있다.
SELFA 테스트 스트립 디바이스는 생물학적 샘플 또는 생체 시료 이외에, 최종 사용자에 의해 도입되기 위해 부가 시약이 요구되지 않거나 최소 부가 시약이 요구되도록 가장 필요한 시약들로 사전 적재될 수 있다. 새로운 나노전자 바이오센서들, 저염 제어 버퍼에서의 데이터 취득, 및 내장 컨트롤에 대한 차동 측정들의 특이한 조합은 높은 검출 감도를 산출할 수 있다. "감지-인-버퍼(sensing-in-buffer)" 절차는 사전 바운드된 간섭제들의 빠른 탈착 역학뿐만 아니라 교차 반응 간섭제들의 실질적인 부재로 인해 높은 검출 특이성을 야기할 수도 있다. 샘플링 후에, SELFA 테스트 스트립 디바이스는 사용자의 컴퓨터 또는 스마트폰을 통한 판독을 위해 공통 인터페이스(예를 들어, USB)로 삽입될 수 있다. SELFA 테스트 스트립 디바이스는 위생적인 이유들로 일회용일 수 있지만 디바이스 자체는 바이오 유해 물질들을 함유하지 않고 적절한 재수집을 통해 재생될 수 있다. SELFA 테스트 스트립 디바이스는 숙련된 직원이 수행하는 것 또는 다시 중앙 실험실로 생체 시료 운송을 필요로 하지 않는 일단계 또는 다단계에 의해 동작될 수 있다. 더욱이, SELFA 테스트 스트립 디바이스는 사용자의 혈청 또는 체액의 100μL 미만으로부터 20 min 미만의 TAT와 함께 다수의 바이오마커 농도들의 동시 정량화를 허용한다.
본 명세서에 설명되는 SELFA 테스트 스트립 디바이스의 혁신적인 특이한 특징들은 이하를 포함한다: (I) 새로운 나노전자 바이오센서들: 혁신적인 nwFET 센서 구조는 그 안에 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기(도 3)를 균일하게 집적한다. 센서 프런트엔드에서 발생하면, 변환된 전기 신호들의 생체 분자 검출들 및 저잡음 증폭은 센서 레벨 감도를 실질적으로 증대시킬 수 있으며, 이는 차례로 검출 한계(LOD) 및 정량 한계(LOQ) 둘 다를 낮출 수 있다. 게다가, 감도 및 동적 범위(DR) 속성들은 필요하면 런타임에서 전기적으로 조정가능하다. (II) 간편 조작 마이크로플루이딕스: 혁신적인 유체 아키텍처는 순차적으로 프로그램된 모세관 흐름들을 셀들/데브리의 관성 여과와 결합한다. 이러한 특이한 조합은 분석하기 위한 샘플의 적재 후에 단순한 작동을 제공할 수 있고, 부가 전력을 거의 요구하지 않거나 요구할 수 없고, 관성 여과가 제거될 셀들/데브리보다 더 큰 채널 치수들로 작용하기 때문에 견고하고 막힘에 잘 견딜 수 있다. (Ⅲ) 견고한 검출 절차: 절차는 제 1 단계로서 생리학적 유체에서의 목표 분석물 결속 및 제 2 단계로서 정제된 저이온 강도 버퍼에서의 생체 분자-전기 신호 변환을 포함한다. 이것은 다른 FET 기반 감지 해결법들에 금지되는 전하 스크리닝 문제를 경감하고, 동시에 간섭 분석물들로 비특이 경합성 결속 문제를 완화한다. (iv) 자기 참조 데이터 취득 플랫폼: SELFA 테스트 스트립 이중 아암 설계는 차동 측정들이 목표 분석물들 및 간섭제들을 갖는 감지 아암과, 정제된 버퍼만을 실질적으로 갖는 제어 아암 사이에서 취해지는 것을 허용한다(도 2). 이러한 설계는 체계적인 및/또는 주변 변동 유도 측정에러들을 효과적으로 억제할 있고, 따라서 전체 검출 신호 대 잡음(SNR) 비를 증대시킬 수 있다. 선택적 단계는 정량화 성능을 개선하기 위해, 샘플 감지 영역 및/또는 제어 감지 영역의 상류에 있는 하나 이상의 사전 로딩된 기준 저장소들로부터, 공지된 농도들의 하나 이상의 기준 용액들을 도입하도록 단부에서 추가될 수 있다.
나노와이어 전계 효과 트랜지스터 센서
기판 상에 집적되거나 조립되면, 본 명세서에 설명된 nwFET 센서는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조(T-nwFET로서 표시됨)를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, T-nwFET는 WO 2012/075445에 상세히 설명된 바와 같이 구현될 수 있으며, 이는 이로써 전체적으로 참고문헌에 의해 통합된다.
일 실시예에서, nwFET 센서는 제 1 단부 및 제 2 단부를 갖는 적어도 하나의 감지 나노와이어를 포함한다. 감지 나노와이어의 제 1 단부는 노드를 형성하기 위해 나노와이어 FET와 연결되고, 감지 나노와이어의 제 2 단부는 베이스 전극에 연결된다. 적어도 하나의 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 각각은 적어도 하나의 반도체 재료를 포함한다. 일 실시예에서, 적어도 하나의 감지 나노와이어는 직선 나노와이어, 곡선 나노와이어, 서펜타인 나노와이어, 또는 "L" 형상이다. nwFET 센서들의 다양한 아키텍처들이 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 디바이스는 적어도 2개의 감지 나노와이어들을 포함하고, 2개의 감지 나노와이어들은 동일한 노드에서 nwFET에 연결된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 디바이스는 적어도 2개의 감지 나노와이어들을 포함하고, 2개의 감지 나노와이어들은 상이한 노드들에서 nwFET에 연결된다.
일부 실시예들에서, Y 형상 nwFET 센서는 T 형상 nwFET 센서 대신에 또는 이 센서에 더하여 사용될 수 있다. 직선 나노와이어이기 보다는, 본 명세서에 설명된 나노와이어 FET는 곡선 나노와이어, 서펜타인 나노와이어, "L" 형상, "V" 형상, 또는 다른 것일 수도 있다. 감지 나노와이어는 나노와이어 FET를 따라 임의의 장소에, 그리고 0 내지 180의 범위를 넘을 수 있는 임의의 가능한 각도로 연결될 수 있다. 나노와이어 FET가 "L" 또는 "V" 형상을 가지면, 감지 나노와이어는 "L" 또는 "V"의 코너에, 또는 노드를 형성하는 나노와이어 FET를 따르는 다른 어느 곳에, 그리고 0 내지 180의 범위를 넘을 수 있는 임의의 가능한 각도로 연결될 수 있다.
이러한 혁신적인 센서 구조는 아래에 설명되는 바와 같이 낮은 기생들을 갖는 인접 신호 증폭을 제공하는 동안 큰 표면적 대 부피 비율 이점을 포함한다. 전체 센서는 감지 나노와이어 표면을 제외하고, 패시베이션을 통해 주변으로부터 차폐될 수 있다. 특정 수용기들은 감지 나노와이어 표면 상에서만 고정화될 수 있다. 샘플 용액에 존재하는 바이오마커는 높은 특이성을 갖는 수용기들에 결속될 수 있다. 그 다음, 결속 분석 전하들에서 나오는 전계는 감지 나노와이어 컨덕턴스를 조절하기 위해 결합될 수 있다. 최종 신호 변화는 고감도를 획득하기 위해 내장된, 직교 나노와이어 FET 증폭기에 의해 최소 기생들로 증폭되고, 그 다음 전자적으로 판독될 수 있다.
이러한 T-nwFET 센서에서의 고유 신호 변환 및 증폭 메커니즘은 도 4에 예시된 등가 회로의 도움으로 이해될 수 있다. 교차점에서의 노드 전위는 Vn으로 라벨링되고 이러한 노드로부터 각각의 전극으로의 각각의 나노와이어 세그먼트는 이상적인 쇼트키 다이오드(Dx)와 직렬인 나노와이어 저항(Rx)으로 표현된다. 감지 나노와이어 및 FET 드레인 전류는 이하의 식에 의해 전극 전위(예를 들어, VB 및 VD)에 각각 관련된다.
Figure pct00001
이상적인 쇼토키 컨택트들이 도 4에 표현되어 있으므로, 증폭 비율(dID/dIB)은 나노와이어 저항들(RB 및 RD), 및 외부 인가 전위들(VD 및 VB)에 의해 주로 결정될 수 있다. 감지 동작 동안, 드레인(VD) 및 베이스(VB) 컨택트들 둘 다는 소스 컨택트에 대해 양으로 바이어싱될 수 있다. 목표 분석물들의 특정 결속으로 인한 감지 나노와이어 컨덕턴스의 변조는 비제로 △RB 값을 산출할 수 있고, 따라서 방정식 1에 따라 IB를 변경할 수 있다. 그것은 차례로 전위 Vn를 변화시키고 소스 및 드레인 컨택트들 사이에서 반도체 에너지 밴드 프로파일을 수정할 수 있다. 전압 차이(VD-Vn)에서의 최종 변화는 검출된 신호의 증폭이 달성될 수 있도록 ID의 지수 변화를 산출할 수 있다.
기판 및 센서 구성
nwFET 센서들이 테스트 스트립 기판 상에 배치될 수 있는 적어도 2개의 구성들이 있다. 제 1 구성에서, 전기 상호연결들과 함께, 멀티플렉싱된 nwFET 바이오센서들의 어레이는 도 7a에 도시된 바와 같이, 실리콘 기반 웨이퍼와 같은 강성 웨이퍼 플랫폼 상에 동시에 제작될 수 있다. 도 7b는 제작된 프로토타입의 칩 사진뿐만 아니라 테스트 스트립의 멀티플렉싱된 nwFET 바이오센서 어레이 부분의 나노제작 레이아웃을 도시한다. 테스트 스트립 칩 표면은 내부의 감지 나노와이어 영역들 및 에지에서의 전기 패드들만을 노출함으로써 전기 쇼트들을 방지하기 위해 패시베이션 층으로 캡핑될 수 있다(도 7a). 멀티플렉싱된 어레이 내의 각각의 개별 nwFET 바이오센서 상에서 특정 수용기들의 동시 및 선택 고정화를 위해, 평행한 입구들, 채널들, 및 출구들을 갖는 미세유체 구조는 시약들 도입 전에, 도 8에 도시된 바와 같이, 테스트 스트립 표면 상에 부착될 수 있다. 이러한 미세유체 층은 수용기 고정화 단계 후에 표면으로부터 박리될 수 있다.
제 2 구성에서, 사전 제작되고 수용기 사전 고정화된 nwFET 바이오센서 칩들의 어레이는 테스트 스트립 기판 상에 조립될 수 있으며, 이는 폴리머 기판일 수 있다. 예를 들어, 도 9는 상이한 수용기들로 사전 고정화된 수개의 nwFET 바이오센서 칩들의 어셈블리를 도시한다. 조립된 nwFET 바이오센서들과 에지 패드들 사이의 전기 상호연결들은 표면 패시베이션 층의 합성 전에, 결과로서 형성될 수 있다. 제 1 구성과 비교하여, 수용기 고정화된 nwFET 바이오센서들로 조립되는 제 2 구성에서의 기판은 크기가 더 작을 수 있다. 제 2 구성은 또한 도 8에 도시된 바와 같이 미세유체 보조 수용기 고정화를 요구하지 않는다. 한편, 제 1 구성과 비교하여, 제 2 구성은 조립된 nwFET 바이오센서 칩들에 온 스트립 전기 상호연결들을 위한 더 많은 제조 기술을 수반할 수 있다.
수용기 고정화
본 명세서에 설명된 SELFA 테스트 스트립 디바이스는 다용도이고, 감지 나노와이어 표면 상에서 특정 수용기 분자들의 식별 및 최적 고정화에 따라, 항원이든 항체이든, 매우 다양한 바이오마커들의 동시 멀티플렉싱된 검출을 허용할 수 있다(도 3). 상업용 ELISA 키트들에 이용되는 항체 또는 항원 수용기들이 채택될 수 있다. nwFET 바이오센서 표면 상에서 그것의 고정화들을 위해, 실리콘 나노와이어 표면 상의 히드록시 터미네이션은 먼저 예를 들어 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES) 기능화에 의해 아민 터미네이션으로 변환될 수 있다. 아민 터미네이션은 예를 들어 후속 항체 고정화를 위한 글루타르알데히드 기능화에 의해 알데히드 터미네이션으로 더 변환될 수 있다. 상술된 가교제 조합은 작업 예 1에 도시된 라벨프리 PSA, cTnI, 및 IL-1β 검출 데이터를 생성하기 위해 채택되었다. 그러나, N-말레이미도부티릴옥시 석신이미드 에스테르(GMBS) 커플링제와 같은 본 기술 분야에 공지된 다른 가교제들이 사용될 수도 있다.
미세유체 구성요소
본 명세서에 설명된 SELFA 테스트 스트립 디바이스의 미세유체 구성요소는 순차 구동 모세관 흐름들을 셀들 및 데브리의 관성 여과와 혁신적으로 결합한다. 이러한 특이한 조합은 분석하기 위한 샘들의 적재 후에 작동을 제공할 수 있고, 부가 전원을 요구할 수 없고, 관성 여과가 제거될 셀들/데브리보다 더 큰 채널 치수들로 작용하기 때문에 견고하고 막힘에 잘 견딜 수 있다
시스템의 동작은 3개의 부분들로 분류될 수 있다: (i) 세척 버퍼 흐름을 개시하는 작동, (ii) 샘플 적재, 및 (iii) 샘플 흐름. 카트리지 또는 저장소는 멤브레인 결합 캡슐에서 낮은 이온 강도를 갖는 사전 적재된 세척 버퍼를 가질 것이다. 일부 실시예들에서, 분석을 실행할 시의 제 1 단계는 이러한 캡슐을 천공하고 펑처 버튼(puncture button)을 제거하는 것이다. 대안적으로, 버퍼는 버퍼 저장소의 하류에 있는 밸브를 제거함으로써 방출될 수 있다.
이러한 작동 액션은 (a) 벤트를 대기압에 허용하고 (b) 채널을 통해 흐름 경로를 제공함으로써 친수성일 수 있는 하나 이상의 미세유체 채널들을 통해 모세관 흐름을 개시할 수 있다. 세척 버퍼가 샘플 저장소에 도달한 후에, 생물학적 샘플(예를 들어, 체액 또는 혈액의 방울)이 도입될 수 있다. 세척 버퍼로 희석된 생물학적 샘플은 관성 및 변형성 유도 양력들이 채널 벽 및 중심선으로부터 떨어져서 셀들 및 더 큰 입자들을 푸시하는 여과 모듈의 좁은 마이크로 채널들을 통해 인출될 수 있다. 그 다음, 미립자가 없는 희석된 생물학적 샘플의 스트림들은 nwFET 센서들과 접촉시키기 위해 감지 영역 위로 흐르도록 이용가능하다. 하류 대용량 모세관 펌프들에 의해 구동되는 세척 버퍼의 연속 흐름은 측정들을 위한 낮은 전도도 버퍼에 의해 점유될 감지 영역들을 세척할 수 있다. 모세관의 부피는 세척 버퍼의 대략 2 mL 이하 또는 2 mL 이상 전에 샘플의 대략 100 μL 이하 또는 100 μL 이상의 샘플링을 허용하도록 최적화될 수 있다. 감지 아암 및 제어 아암은 차동 측정을 획득하기 위해 평행하게 세척될 수 있다(도 1 참조).
버퍼
생리학적 유체에서의 높은 이온 강도가 전하 스크리닝으로 인해 실제적인 FET 기반 감지에 금지될 수 있으므로, 감지 용액을 저염 버퍼로 변경하는 것은 효과적인 해결법일 수 있다. 더욱이, 목표 분석물들 포획을 위한 하나 및 세척 버퍼 흐름만을 위한 다른 것인 2개의 평행 분석 암들(도 1, 감지 아암 및 제어 아암)에 걸친 차동 측정들은 체계적인 및/또는 주위 변동들에 의해 야기되는 억제된 에러들로 높은 충실도 신호 변환을 초래할 수 있다. 버퍼 염 농도는 예를 들어 200 mM 미만, 또는 100 mM 미만, 또는 50 mM 미만, 또는 20 mM 미만일 수 있다.
동시에, 높은 검출 선택성은 동일한 "버퍼 내 감지" 절차로 달성될 수 있다. 감지 용액이 여과된 혈청(또는 다른 체액)로부터 정제된 버퍼로 변경될 때, 많은 비특이 간섭제들은 실질적으로 존재하지 않으며, 그것에 의해 경합성 비특이 결속을 회피한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 패시베이션 층과 함께, 정지 버퍼 대신에 흐름 버퍼의 사용은 감지 표면 상에서 임의 생물부착 및 비특이 표면 흡착을 더 억제할 수 있다. 따라서, 증대된 전체 검출 특이성이 달성될 수 있다.
부가 실시예들
실시예 1 - 디바이스로서, (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 상기 기판 상에 집적되거나 조립되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 전자 센서들; 및 (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스.
실시예 2 - 실시예 1에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼 저장소 및 상기 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암을 포함하며, 상기 감지 아암은 샘플 저장소, 샘플 여과 모듈, 및 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 디바이스.
실시예 3 - 실시예 2의 디바이스에 있어서, 상기 버퍼 저장소는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 디바이스.
실시예 4 - 실시예들 2 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 감지 아암은 상기 샘플 감지 영역의 상류에 있는 기준 저장소를 더 포함하며, 선택적으로 상기 기준 저장소는 기준 용액으로 사전 적재되는 디바이스.
실시예 5 - 실시예들 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암을 더 포함하며, 상기 제어 아암은 제어 여과 모듈, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하는 디바이스.
실시예 6 - 실시예들 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 감지 아암 및 상기 제어 아암에 연결되는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 더 포함하는 디바이스.
실시예 7 - 실시예들 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 기판은 폴리머 및 반도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는 디바이스.
실시예 8 - 실시예들 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나는 상기 기판 상에 집적되는 디바이스.
실시예 9 - 실시예들 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나는 상기 기판 상에 조립되는 칩의 일부인 디바이스.
실시예 10 - 실시예들 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하는 nwFET 센서인 디바이스.
실시예 11 - 실시예 10에 있어서, 상기 감지 나노와이어, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하는 디바이스.
실시예 12 - 디바이스로서, (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 상기 기판 상에 내장되거나 배치되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들로서, 상기 nwFET 센서들 각각은 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하며, 상기 감지 나노와이어, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 고정화된 수용기를 포함하고, 상기 나노와이어 FET 증폭기는 패시베이션되는 nwFET 센서들; 및 (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하며, 상기 미세유체 구성요소는 (i) 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소; (ii) 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암으로서, 샘플 저장소, 여과될 셀보다 더 큰 치수를 갖는 적어도 하나의 채널을 포함하는 관성 샘플 여과 모듈, 및 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 감지 아암; (iii) 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암으로서, 관성 제어 여과 모듈, 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하는 적어도 하나의 제어 아암; 및 (iv) 상기 감지 아암 및 상기 제어 아암에 연결되는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 포함하고, 상기 미세유체 구성요소는 흐름 방향을 (i)로부터 (iv)로 정의하는 디바이스.
실시예 13 - 바이오마커의 존재를 검출하는 방법으로서, (A) (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판, (b) 상기 기판 상에 집적되거나 조립되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 전자 센서들, 및 (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; 및 (B) 생물학적 샘플을 상기 미세유체 구성요소에 도입하는 단계로서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉시키기 위해 상기 생물학적 샘플의 흐름을 지향시키고, 상기 바이오마커의 존재는 상기 전자 센서들 중 상기 적어도 하나에서 신호 변화를 야기하는 단계를 포함하는 방법.
실시예 14 - 실시예 13에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암을 포함하며; 상기 감지 아암은 샘플 저장소, 샘플 여과 모듈, 및 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하고; 상기 생물학적 샘플은 상기 버퍼 저장소로부터 흐르는 상기 버퍼의 스트림과 접촉시키기 위해 상기 샘플 저장소로 도입되는 방법.
실시예 15 - 실시예 14에 있어서, 상기 생물학적 샘플을 도입하기 전에 상기 버퍼 저장소로부터 상기 버퍼를 방출하는 단계를 더 포함하는 방법.
실시예 16 - 실시예들 14 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플 여과 모듈은 관성 여과를 위해 적응되고, 상기 버퍼와 혼합되는 상기 생물학적 샘플은 상기 샘플 감지 영역에 진입하기 전에 상기 여과 모듈에 의해 여과되는 샘플 감지 영역 방법.
실시예 17 - 실시예들 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암을 더 포함하며; 상기 제어 아암은 제어 여과 모듈, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하고; 상기 생물학적 샘플은 상기 제어 저장소로 도입되지 않는 방법.
실시예 18 - 실시예들 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하는 nwFET 센서이고, 상기 감지 나노와이어는 상기 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하는 방법.
실시예 19 - 방법으로서, (A) (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판; (b) 상기 기판 상에 내장되거나 배치되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들로서, 상기 nwFET 센서들 각각은 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하며, 상기 감지 나노와이어 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 상기 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하고, 상기 나노와이어 FET 증폭기는 패시베이션되는 nwFET 센서들; 및 (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소로서, (i) 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소; (ii) 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암으로서, 샘플 저장소, 여과될 셀보다 더 큰 치수를 갖는 적어도 하나의 채널을 포함하는 관성 샘플 여과 모듈, 및 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 감지 아암; (iii) 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암으로서, 제어 저장소, 관성 제어 여과 모듈, 및 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역을 포함하는 적어도 하나의 제어 아암; 및 (iv) 상기 감지 아암 및 상기 제어 아암에 연결되는 하나 이상의 폐기물 저장소들을 포함하고, 흐름 방향을 (i)로부터 (iv)로 정의하는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; (B) 상기 버퍼 저장소로부터 상기 버퍼를 방출하는 단계; 및 (C) 상기 버퍼 저장소로부터 흐르는 상기 버퍼의 스트림과 접촉시키기 위해 생물학적 샘플을 상기 샘플 저장소에 도입하는 단계로서; 상기 버퍼와 혼합되는 상기 생물학적 샘플은 상기 감지 영역에 진입하기 전에 상기 샘플 여과 모듈에 의해 여과되며; 상기 버퍼와 혼합되는 상기 생물학적 샘플은 상기 감지 영역에서 상기 nwFET 센서의 상기 감지 나노와이어와 접촉하고, 상기 바이오마커와 상기 감지 나노와이어 상에 고정화된 상기 수용기 사이의 결속은 상기 nwFET 센서들 중 상기 적어도 하나에서 신호 변화를 야기하는 단계를 포함하는 방법.
실시예 20 - 수용기를 고정화하는 방법으로서, 복수의 전극들 및 상기 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들을 포함하는 기판 상에 미세유체 층을 배치하는 단계로서, 상기 미세유체 층은 상기 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 복수의 채널들을 포함하는 단계; 및 상기 수용기의 용액을 상기 채널들 중 적어도 하나로 추가하는 단계로서, 상기 수용기는 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 접촉하고 적어도 하나에 결속되는 단계를 포함하는 방법.
실시예 21 - 실시예들 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 랩톱 또는 스마트폰과 같은 전자 비다이스에 연결하는 인터페이스를 더 포함하는 디바이스.
실시예 22 - 실시예들 13 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 테스트 결과들에 액세스하는 인터페이슬 통해, 테스트 디바이스를 랩톱 또는 스마트폰과 같은 전자 디바이스와 연결하는 단계를 더 포함하는 방법.
작용 예들
예 1
도 3에 도시된 바와 같은 T-nwFET 센서는 표준 집적 회로 제작 공정들을 사용하여 실리콘 온 인슐레이터(SOI) 웨이퍼 기판들 상에 제작되었다. 먼저, SOI 층은 전자 빔 리소그래피를 사용하여 50 ㎚로 박형화되었고 50 ㎚에서 3 ㎛까지의 범위의 폭을 갖는 T 형상 나노와이어 구조들로 패턴화되었다. 다음, 소스, 드레인, 및 베이스 금속 전극들이 스퍼터링된 백금 온 티타늄 이중 층의 포토레지스트 리프트 오프(lift-off)에 의해 형성되었다. 최종적으로, 모든 제작된 센서들은 검출 측정들 동안에 분석 용액과의 임의의 상호작용으로부터 그것을 패시베이션화하기 위해, 감지 나노와이어 표면 위를 제외하고 실리콘 질화물의 층으로 피복되었다. 동일한 폭 및 길이의 I 형상 감지 나노와이어 채널(I-nwFET로 표시됨)만을 갖는 일반 FET 센서는 제어 목적들을 위해 공동 제작되었다.
제작된 T-nwFET 센서들의 수용가능한 베이스라인 전기 특성들이 먼저 입증되었다. 감지 나노와이어 표면 상에서 각각의 특정 단일 클론 항체 수용기들의 고정화 후에, 전립선 특이 항원들(PSA) 및 심장 트로포닌 I(cTnI)의 예비 라벨프리 및 실시간 면역검출이 저염 버퍼에서 수행되었다.
사전 최적화된 T-nwFET LOC 센서들은 도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 일반 I-nwFET 센서에 비해 적은 pM의 하부 LOD(실질적으로 높은 전류 레벨들을 갖음) 및 ~32-75×감도 증대를 나타냈다. T-nwFET 센서의 감도 및 DR은 맞춤화된 멀티플렉싱 응용을 위해 필요하다면 런타임에서 구조 설계 및/또는 전압 바이어싱을 통해 조정될 수 있다.
게다가, 새로운 T-nwFET LOC 센서 및 상업용 ELISA 키트 사이의 사이드 바이 사이드 비교는 시토카인 검출에 대해 수행되었다. 인터류킨-1 베타(IL-1β)의 특정 검출에 대해, 인간 항-IL-1β 단일 클론 항체는 증가한 농도들을 갖는 분석물의 도입 전에 감지 나노와이어 상에 고정화되었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 상업용 ELISA 키트는 광학 밀도를 통해 추출된 대략 0.9 pM의 LOD를 증명했다. 반대로, T-nwFET 센서는 ELISA보다 대략 2 자리수 더 좋은 대략 7 fM의 LOD(C15로 표시됨)를 전달했다. 또한 도 6에 도시된 바와 같이, T-nwFET 센서의 LOD가 I-nwFET 제어보다 대략 10배 더 낮다는 점이 주목된다.
예 2
민감하고 견고한 감지 플랫폼 하드웨어 이외에, 런타임 보정 방식은 고유 디바이스 가변성의 존재에서 신뢰할 수 있는 분석 동작을 위해 개발되었다. 사용된 방식은 블라인드 샘플과 함께 공지된 농도를 갖는 다수의 입력 기준 용액들을 수반하는 곡선 맞춤 기반 접근법이다 - 기준 용액들 및 샘플은 오름차순 농도 순서로, 블라인드 샘플의 진정한 농도를 보간하는 동일한 바이오센서에 순차적으로 도입되었다.
기준 용액들의 농도들은 샘플의 기대 농도보다 다소 아래(및 위)였으며; 이러한 용액들은 그와 같이 높은 특이 항원-항체 면역반응들에서의 해리보다 훨씬 더 강한 평행 결속이 주어지면 오름차순 농도 순서로 그리고 샘플 도입 전에(및 후에) 동일한 바이오 센서에 도입되었다. 이와 관련하여, T-nwFET 바이오센서들의 100배 더 낮은 검출 제한은 더 낮은 참조들의 검출을 유일하게 허용한다. 또한, 동일한 감지 표면 상에 그러한 다수의 용액 도입들 및 결속들은 대부분의 라벨링 기반 분석에서 비현실적일 것 같다.
제안된 런타임 자기교정 방식을 구현하는 절차가 도 11에 도시된다. 각각의 수용기 사전 고정화된 T-nwFET 바이오센서 상에서, PBS 버퍼 용액은 베이스라인 출력 신호 레벨을 설정하기 위해 먼저 도입되었다. 그 다음, 더 낮은 공지된 농도 목표 분석물 기준 용액들은 실제 샘플 도입 전에, 순차적으로 도입되었다. 이러한 기준 농도들이 예상 샘플 농도보다 다소 더 낮으므로, 정량화 공정를 방해하는 임의의 결속 경합이 있지 않아야 한다. 옵션으로서, 예상 샘플 농도보다 더 높게 공지된 목표 분석물 농도를 갖는 부가 기준 용액들은 상부 기준들을 설정하기 위해 도입되었다. 진정한 샘플 농도는 평형 상태에서 가역 결속 반응 모델들에 기초한 보간을 통해 정량화되었다. 적합 파라미터들은 게다가 위에서 언급된 모든 실제적인 변형들을 조작하며, 이 값들은 더 낮고 더 높은 공지된 농도 기준들로부터 추정되었다. 라벨프리 옵픽스프리 T-nwFET 바이오센서들 상에서 원래의 런타임 자기교정 방식을 검증하는 대표적인 적합 결과가 도 12에 도시된다.

Claims (21)

  1. 디바이스로서,
    (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판;
    (b) 상기 기판 상에 집적되거나 조립되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 전자 센서들; 및
    (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼 저장소 및 상기 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암을 포함하며, 상기 감지 아암은 샘플 저장소, 샘플 여과 모듈, 및 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응된 샘플 감지 영역을 포함하는 디바이스.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 버퍼 저장소는 200 mM 미만의 이온 강도를 갖는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 디바이스.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플 여과 모듈은 관성 여과를 위해 적응되는 디바이스.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암을 더 포함하며, 상기 제어 아암은 제어 여과 모듈, 상기 전자 센서들 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하는 디바이스.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 감지 아암 및 상기 제어 아암에 연결되는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 더 포함하는 디바이스.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 기판은 폴리머 및 반도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는 디바이스.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나는 상기 기판 상에 집적되는 디바이스.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나는 상기 기판 상에 조립되는 칩의 일부인 디바이스.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조를 포함하는 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서인 디바이스.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 감지 나노와이어, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하는 디바이스.
  12. 디바이스로서,
    (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판;
    (b) 상기 기판 상에 내장되거나 배치되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들로서, 상기 nwFET 센서들 각각은 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 포함하는 T 형상 구조을 포함하며, 상기 감지 나노와이어, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 고정화된 수용기를 포함하고, 상기 나노와이어 FET 증폭기는 패시베이션되는 상기 nwFET 센서들; 및
    (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하며, 상기 미세유체 구성요소는,
    (i) 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소;
    (ii) 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암으로서, 샘플 저장소, 여과될 셀보다 더 큰 치수를 갖는 적어도 하나의 채널을 포함하는 관성 샘플 여과 모듈, 및 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하는 상기 적어도 하나의 감지 아암;
    (iii) 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암으로서, 관성 제어 여과 모듈, 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하는 상기 적어도 하나의 제어 아암; 및
    (iv) 상기 감지 아암 및 상기 제어 아암에 연결되는 적어도 하나의 폐기물 저장소를 포함하고, 상기 미세유체 구성요소는 흐름 방향을 (i)로부터 (iv)로 정의하는 디바이스.
  13. 바이오마커의 존재를 검출하는 방법으로서,
    (a) 복수의 전극들을 포함하는 기판, (b) 상기 기판 상에 집적되거나 조립되고 상기 전극들에 연결되는 복수의 전자 센서들, 및 (c) 상기 기판 상에 배치되고 상기 전자 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 미세유체 구성요소를 포함하는 디바이스를 제공하는 단계; 및
    생물학적 샘플을 상기 미세유체 구성요소에 도입하는 단계로서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉시키기 위해 상기 생물학적 샘플의 흐름을 지향시키고, 상기 바이오마커의 존재는 상기 전자 센서들 중 상기 적어도 하나에서 신호 변화를 야기하는 상기 단계를 포함하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 감지 아암을 포함하며;
    상기 감지 아암은 샘플 저장소, 샘플 여과 모듈, 및 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 샘플 감지 영역을 포함하고;
    상기 생물학적 샘플은 상기 버퍼 저장소로부터 흐르는 상기 버퍼의 스트림과 접촉시키기 위해 상기 샘플 저장소로 도입되는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 생물학적 샘플을 도입하기 전에 상기 버퍼 저장소로부터 상기 버퍼를 방출하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 샘플 여과 모듈은 관성 여과를 위해 적응되고, 상기 버퍼와 혼합되는 상기 생물학적 샘플은 상기 샘플 감지 영역에 진입하기 전에 상기 여과 모듈에 의해 여과되는 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 미세유체 구성요소는 상기 적어도 하나의 버퍼 저장소에 연결되는 적어도 하나의 제어 아암을 더 포함하며; 상기 제어 아암은 제어 여과 모듈, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 유체 연통되도록 적응되는 제어 감지 영역, 및 선택적으로 제어 저장소를 포함하고;
    상기 생물학적 샘플은 상기 제어 아암으로 도입되지 않는 방법.
  18. 청구항 13에 있어서, 상기 센서들 중 적어도 하나는 횡방향 나노와이어 FET 증폭기 및 상기 횡방향 나노와이어 FET 증폭기에 연결되는 종방향 감지 나노와이어를 T 형상 구조를 포함하는 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서이고, 상기 감지 나노와이어, 및 선택적으로 상기 감지 나노와이어 및 나노와이어 FET 증폭기를 연결하는 노드는 상기 바이오마커에 결속되도록 적응되는 고정화된 수용기를 포함하는 방법.
  19. 수용기를 고정화하는 방법으로서,
    복수의 전극들 및 상기 전극들에 연결되는 복수의 나노와이어 전계 효과 트랜지스터(nwFET) 센서들을 포함하는 기판 상에 미세유체 층을 배치하는 단계로서, 상기 미세유체 층은 상기 nwFET 센서들과 유체 연통되도록 적응되는 단일 또는 복수의 채널들을 포함하는 상기 단계; 및
    상기 수용기의 용액을 상기 채널들 중 적어도 하나로 추가하는 단계로서, 상기 수용기는 상기 nwFET 센서들 중 적어도 하나와 접촉하고 적어도 하나와 결속되는 상기 단계를 포함하는 방법.
  20. 청구항 13에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나를 상기 생물학적 샘플보다 상기 바이오마커의 더 낮은 농도를 포함하는 적어도 하나의 제 1 기준 용액과 접촉시키는 단계로서, 이는 상기 생물학적 샘플에서 상기 바이오마커의 정량화를 위한 적어도 하나의 제 1 기준 포인트의 역할을 하는 상기 전자 센서들 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 제 1 신호 변화를 야기하는 상기 단계; 및 선택적으로 상기 전자 센서들 중 적어도 하나를 상기 생물학적 샘플보다 상기 바이오마커의 더 높은 농도를 포함하는 적어도 하나의 제 2 기준 용액과 접촉시키는 단계로서, 이는 상기 생물학적 샘플에서 상기 바이오마커의 정량화를 위한 적어도 하나의 제 2 기준 포인트의 역할을 하는 상기 전자 센서들 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 제 2 신호 변화를 야기하는 상기 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉시키기 위해 상기 제 1 기준 용액의 흐름을 지향시키는 상기 미세유체 구성요소에 상기 적어도 하나의 제 1 기준 용액을 도입하는 단계; 및 선택적으로 상기 전자 센서들 중 적어도 하나와 접촉시키기 위해 상기 제 2 기준 용액의 흐름을 지향시키는 상기 미세유체 구성요소에 상기 적어도 하나의 제 2 기준 용액을 도입하는 단계를 포함하는 방법.
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