KR20150036329A - 백혈구 수치를 측정하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 구현예는 개인의 혈액으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 개인에서 백혈구 매개변수를 분석하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 기술은 생물학적 시료로부터 수득된 직류(DC) 임피던스, 주파수(RF) 전도도, 및/또는 광 측정 데이타의 국면을 개인에서 백혈구 상태의 평가와 관련시키는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2012년 7월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제61/668,377호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 본 출원은 또한 미국 특허 제6,744,245호에 관한 것이다. 상기 발견의 각각의 내용은 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명의 구현예는 일반적으로 의학적 진단 분야에 관한 것이며, 보다 구체적으로 적혈구(RBC)를 분해할 필요가 없고 동시 보정할 필요가 없이 백혈구(white blood cell: WBC) 수치(count)를 생성하기 위한 방법 및 장치를 포함한다.
환자의 건강 측정을 위해 사용된 일반적인 의학 시험은 환자 혈액의 단위 용적당 다양한 유형의 혈구의 수를 측정하는 완전 혈구 수치(CBC)이다. 계수되는 혈구의 한가지 유형은 백혈구이다.
백혈구(leukocyte)로서 또한 공지되어 있는, 백혈구는 감염과 싸우고 신체 내의 외부 물질에 대해 반응하는 면역계에 의해 방출된 세포이다. 호중구; 호산구; 호염기구; 림프구 및 단핵구를 포함하는 많은 유형의 백혈구가 존재한다. 이들 세포는, 이들이 흡수하는 균주의 유형에 따라 일반적으로 명명된다.
건강한 성인에 있어서, 백혈구는 마이크로리터의 혈액 당 4 × 103 내지 1 × 104의 세포에 상응하는 혈구의 약 1%를 구성한다. 이들 범위로부터의 편차는 질병 상태를 나타낼 수 있다. 백혈병 또는 감염과 같은 일부 질병은 백혈구 수치가 상승하는, 백혈구증가증을 초래한다. 일부 질병은 백혈구 수치가 저하되는 백혈구감소증을 초래한다. 이들 질병은 바이러스 감염 또는 골수 질환을 포함한다.
다른 혈구 유형은 망상적혈구이다. 망상적혈구는 미성숙 적혈구이다. 망상적혈구는, 세포가 적혈구로 성숙하면서 손실되는 리보핵산(RNA)의 망상조직(reticulum)을 포함한다. 전형적으로 망상적혈구는 성체 내 적혈구의 0.5% 내지 1.5%이다. 망상적혈구의 수는 예를 들면, 손상 시 혈액 손실, 또는 예를 들면, 특정 유형의 빈혈 시 적혈구 파괴의 결과로서 증가할 수 있다. 낮은 망상적혈구 수치는 다른 유형의 빈혈, 방사선에 대한 노출, 또는 골수에 영향을 미치는 특정 의약의 결과일 수 있다.
예시적인 오늘날의 혈액 분석기는 유동 셀을 이용하여 혈액 시료를 계수하고 특성화한다. 이들 장치는 시료 속의 혈구를 선택적으로 확인하는데 사용된 프로그램인 다수의 표본 공정 모듈(specimen processing module)을 포함한다. 예를 들면, 망상적혈구 모듈은 적혈구 및 망상적혈구가 계수되도록 한다.
그러나, 정밀한 WBC 수치를 수득하는데 있어서의 문제점은, 환자의 백혈구 수치가 유의적으로 상승하는 경우에 발생할 수 있다. 이들 경우에 혈액학적 분석기가 전형적으로 사용하는 임피던스 계 WBC 수치는 동시발생으로 인하여 개개 백혈구를 직접 구별하는데 어려움이 있다. 동시발생 쟁점은, 세포 유형의 농도가 너무 높아서 상기 분석기가 개개 세포를 구별할 수 없고 2개 이상의 세포를 하나로 계수하는 경우에 발생한다. 동시발생 교정은 모든 WBC 수치에 영향을 미치지만 증가된 농도의 WBC의 경우 충격이 보다 더 크다. 교정이 없다면 당해 결과는, 백혈구 농도가 불충분하게 보고될 수 있다. 기존의 접근법은 이들 쟁점을 알고리즘적으로 교정하여 동시발생을 조절하는 것을 시도하고 있다.
따라서, WBC 수치 시스템 및 방법이 현재 이용가능하며 이를 필요로 하는 환자에게 진정한 혜택을 제공한다고 해도, 개인에서 WBC의 상태를 평가하기 위한 개선된 장치 및 방법을 제공하기 위한 많은 진전이 여전히 이루어질 수 있다. 본 발명의 구현예는 이러한 문제점에 초점을 맞춘 해결책을 제공하므로, 이들 미해결된 요구들 중 적어도 일부에 대한 해답을 제공한다.
본 발명의 구현예는 개인에서 백혈구 상태 또는 매개변수를 분석하기 위한 개선된 기술을 제공한다. 이러한 기술은 일반 혈액 검사(Complete Blood Cell Count: CBC) 매개변수와 체적 도전율 산란(Volume Conductivity Scatter: VCS) 매개변수의 다양한 조합을 사용함으로써, 일반적인 집단에서 환자 또는 개인의 WBC 상태를 평가하는 신뢰할 수 있는 스크리닝 시도를 제공할 수 있다. 예를 들면, 진단 시스템 및 방법은, 개인이 정상 또는 비정상의 WBC 수치 또는 매개변수를 가지고 있는지에 대한 조기의 및 정밀한 예측을 제공할 수 있다. 이러한 WBC 분석 기술은 혈액 분석기의 망상적혈구 모듈을 사용하여 특정의 RBC 척도를 계산하는 것을 포함할 수 있다.
주치의의 보호하에 있는 환자로부터의 혈액 시료는 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 혈액학 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. 본원에 기재된 기술을 사용함으로써, 혈액병리학자 및 임상의들은 각각의 개인 환자에 대한 질병 예후를 보다 잘 예측하고, 추후의 합병증의 가능성(likelihood)을 평가하며, 환자에게 제공된 치료요법을 신속하고 정밀하게 조절할 수 있다.
DxH 800 혈액 분석기는, 백혈구, 적혈구, 및 혈소판과 같은 혈액 성분의 유형이 나타내는 형태학적 특징을 직접 인식할 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 당해 기술은 세포 형태 또는 특정의 세포 현상과 직접적으로 상호관련된 각종 매개변수에 대한 데이타를 동시에 수집한다. 세포 성분이 분석됨에 따라, 이들은 각종 매개변수에 의해 정의되는 이들의 위치를 사용하여 막대그래프에 플롯팅될 수 있다. 예를 들어, 상이한 혈구 유형은 상이한 특징을 가질 수 있으므로, 이들은 막대그래프의 상이한 영역에 플롯팅되거나 분할됨으로써, 세포 집단을 형성할 수 있다. 각각의 집단에서 현상의 수를 사용하여 수치를 생성시킬 수 있다. 이러한 수치 외에도, 각각의 다양한 형태학적 매개변수(용적, 전도도, 및 5개의 광 산란 각)의 점들에 대한 평균 및 표준 편차 값을 별도로 계산할 수 있다. 그 결과, 세포 현상과 직접적으로 관련되는 막대한 양의 데이타가 생성된다. 당해 정보는 VCS 데이타로서 언급될 수 있으며, 이는 장치의 스크린에서 볼 수 있고, 또한 엑셀 파일로서 자동적으로 출력(exporting)된다. 본 발명의 구현예는 임의로 CBC 데이타와 함께, VCS 데이타를 포함하는 생물학적 시료에 대한 프로파일을 수득하고, 당해 데이타를 기반으로 생물학적 시료에 대한 WBC 수치 또는 값과 같은 WBC 매개변수를 지정함으로써 개인으로부터의 생물학적 시료를 평가함을 포함할 수 있다. 특정의 구현예는 또한 WBC 수치를 출력함을 포함할 수 있다. 이들 단계들 중의 하나 이상은 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 혈액 분석기로 수행할 수 있다.
본 발명의 구현예는 신속하고 정밀한 WBC 스크리닝 결과를 제공한다. 본원에 기재된 시도를 사용하여, 다중 변수 세포 분석 시스템(multi-parametric cellular analysis system)으로부터 수득된 정보를 사용하여, 개인에서 WBC 상태를 평가하고 예측하는 것이 가능하다. 본원에 기재된 바와 같이, 예시적인 세포 분석 시스템은 용적, 전도도, 및/또는 다수의 광 산란 각과 같은 매개변수를 동시에 측정할 수 있다. 이러한 시스템은 세포 분석 기술을 시행하기 위한 고도의 해상도 및 민감성을 제공한다. 일부 예에서, 세포 분석 시스템은 3개, 4개, 5개 이상의 각 범위에서 광 산란을 검출한다. 추가로, 세포 분석 시스템은 또한 축광 손실(axial light loss)로서 공지된 흡광 매개변수(light extinction parameter)에 상응하는, 입사광으로부터 0° 내지 약 1° 각에서의 신호를 검출할 수 있다. 비-제한적 예로서, Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템은 다수의 각(예를 들면, AL2의 경우 0° 내지 0.5°, LALS의 경우 약 5.1°, LMALS의 경우 9° 내지 19°, 및 UMALS의 경우 20° 내지 43°)에 대한 광 산란 검출 데이타를 제공한다. 이들 기술은, 특히 보다 현대적인 시험이 용이하게 이용가능하지 않은 상황에서, WBC 매개변수가 비정상인 환자의 신속하고, 정밀한 진단 및 치료를 허용한다.
이러한 혈액 분석 장치는 눈깜짝할 사이에 8,000개 이상의 세포를 평가할 수 있으며, 세포 용적, 과립 모양 세포질(cytoplasmic granularity), 핵 복잡성, 및 내부 밀도의 형태학적 특징을 정량적으로 평가할 수 있다. 다수의 판단 규칙을 생성하여 사용함으로써 개인에서 WBC 조건 상태 또는 현황을 예측하기 위한 전략을 시행할 수 있다. 예를 들면, WBC 조건 상태 또는 현황은 개인에 대한 WBC 수치와 연관될 수 있다. 일부 예에서, WBC 조건 또는 상태는 개인에 대한 계산된 WBC 수치를 말할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구현예는 질병 분류를 위한 다중매개변수 모델을 사용하여 WBC 관련된 상태를 진단하거나 모니터링하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 형태학적 변화의 양식은 다양한 측정된 매개변수로부터의 정보를 합하여 분석할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구현예는 백혈병과 같은 혈액 질환을 평가하고, 증가되거나 감소된 백혈구 수치와 관련된 상태의 과정 및 치료를 모니터링하기 위해 WBC 매개변수를 분석하는데 사용하기에 매우 적합하다. 본원에 기재된 바와 같은 WBC 분석 시스템 및 방법을 사용하여 백혈병, 감염(예를 들면, 바이러스 감염), 및 골수 질환에 대해 치료된 환자에서 치료 진행의 지표를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 예시적인 기술은 적혈구를 분해할 필요가 없고 동시발생을 교정할 필요가 없이 정확한 백혈구 수치를 생산하기 위한 방법 및 시스템을 포함한다. 하나의 국면에서, 본 발명의 구현예는, 백혈구 수치가 높은 경우에 혈액 분석기의 망상적혈구 모듈을 사용하여 백혈구 수치를 측정하기 위한 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 혈액 분석기 속의 광에 혈액 시료를 노출시키는 단계; 혈액 분석기를 사용하여 다수의 산란 각에서 산란의 양을 측정하는 단계; 컴퓨터를 사용하여 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 단계; 컴퓨터로 수행된, 알고리즘을 사용하여, 백혈구의 집단으로부터 분리된 적혈구(성숙한 적혈구 및 망상적혈구)의 집단을 측정하는 단계; 컴퓨터를 사용하여 상기 분리에 대한 반응 시 망상적혈구 및 백혈구의 수치를 측정하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, WBC 구별된 집단은 핵화된 적혈구를 포함할 수 있지만 포함할 필요는 없다.
여전히 다른 구현예에서, 다수의 산락 각 중의 예정된 각은 ALL, LALS, 및 MALS를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 단계는 LALS의 로그를 계산함을 포함한다. 하나의 구현예에서, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 단계는 LALS의 로그 및 MALS의 로그의 합을 계산함을 포함한다. 다른 구현예에서, 세포의 투명도는 ALL로 측정한다. 여전히 다른 구현예에서, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음의 관계식을 계산하는 것을 포함한다: UWBC#Retic = RBC#CBC × ((WBC&NRBC)현상 Retic / RBC현상 Retic) 하나의 구현예에서, WBC의 양을 측정하는 단계는 다음 관계식을 계산하는 것을 포함한다: UWBC#Retic = URBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / (RBC현상 Retic + (WBC&NRBC)현상 Retic)) 다른 구현예에서, 상기 방법은 다음의 관계식에 따라 NRBC 모듈로부터 NRBC%를 사용하여 WBC 수치를 교정하는 단계를 추가로 포함한다: WBC#Retic = UWBC#Retic / (1 + NRBC% NRBC). 다른 구현예에서, WBC 집단이 NRBC를 포함하지 않는 경우, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음의 관계식을 계산함을 포함한다: WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic).
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 망상적혈구 모듈을 사용하여 백혈구를 계수하기 위한 장치에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 상기 장치는 혈액 분석기를 포함한다. 다른 구현예에서, 혈액 분석기는, 혈액 분석기 속에서 혈액 시료에 광을 조사하는 광원; 및 다수의 산란각에서 광 산란의 양을 측정하는 검출기 배열(detector array); 및 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양의 로그를 계산하는 컴퓨터로서, 혈액 분석기의 검출기 배열에 연결되어, 당해 검출기 배열과 전기 통신하는 처리장치를 포함하고; 상기 처리장치는 클러스터링 알고리즘(clustering algorithm)을 사용하여 백혈구의 집단으로부터 분리된 적혈구(성숙한 적혈구 및 망상적혈구)의 집단을 측정하며; 상기 처리장치는 분리에 대한 반응 시 망상적혈구 및 백혈구의 양을 측정한다.
상기 장치의 하나의 구현예에서, 다수의 산란 각 중 예정된 각은 ALL, LALS, 및 MALS를 포함한다 여전히 다른 구현예에서, 다수의 산란각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 처리장치는 LALS의 로그를 계산한다. 여전히 다른 구현예에서, 상기 처리장치는 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하며 LALS의 로그 및 MALS의 로그의 합을 계산하는 것을 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 용적은 ALL로 측정한다. 다른 구현예에서, WBC의 양을 계수하는 처리장치는 다음의 관계식을 계산한다: UWBC#Retic = RBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / RBC현상 Retic) 다른 구현예에서, WBC의 양을 계수하는 처리장치는 다음의 관계식을 계산한다: UWBC#Retic = URBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / (RBC현상 Retic + WBC&NRBC현상 Retic)) 여전히 다른 구현예에서 WBC의 양을 계수하는 처리장치는 다음의 관계식에 따라 NRBC 모듈로부터 NRBC%를 사용하여 WBC 수치를 교정한다: WBC#Retic = UWBC#Retic / (1 + NRBC% NRBC). 다른 구현예에서, WBC 집단이 NRBC를 포함하지 않는 경우, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음 관계식을 계산하는 것을 포함한다: WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic).
하나의 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 혈액으로부터 수득한 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 시스템은, 세포 검사대(cell interrogation zone)가 있는 광학 소자, 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하도록 구성된 유동 경로, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 조립체, 광 빔을 빔 축을 따라 향하게 하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하도록 배향된 광원, 및 생물학적 시료 중의 조사된 세포에 의해 산란되어 이를 통해 전송되는 광을 측정하기 위해 세포 검사대에 광학적으로 커플링된 광 검출 조립체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 광 검출 조립체는 광 빔축에 대하여 제1의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제1의 전파된 광, 당해 제1의 범위와 상이한, 광 빔축에 대해 각의 제2의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제2의 전파된 광, 및 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하도록 구성되어 있다. 특정의 구현예에서, 당해 시스템은 DC 임피던스의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터 축 광 측정을 개인에서 백혈구 상태의 평가와 관련시키도록 구성되어 있다. 일부 구현예에 따라서, 개인의 백혈구 상태의 평가는 백혈구 수치의 평가를 포함한다. 특정 예에서, DC 임피던스 측정은 망상적혈구 모듈을 통해 수득되며, 당해 시스템은 DC 임피던스 측정을 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련되도록 구성된다. 임의로, 하부세트의 광 측정은 망상적혈구 모듈을 통해 수득될 수 있으며, 당해 시스템은 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 광 측정을 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련시키도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 하부세트의 광 측정은 망상적혈구 모듈을 통해 수득될 수 있으며, DC 임피던스 측정은 또한 망상적혈구 모듈을 통해 수득될 수 있으며, 당해 시스템은 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 DC 임피던스 측정, 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 광 측정, 및 일반 혈액 검사 모듈을 통해 수득된 적혈구 수치를 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련되도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 상기 시스템은 일반 혈액 검사 모듈을 포함한다. 일부 경우에, 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 하부세트의 광 측정은 하위 각 광 산란(LALS) 측정, 하위 중간 각 광 산란(LMALS) 측정, 상위 중간 각 광 산란(UMALS) 측정, 또는 축 광 손실(ALL) 측정을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 시료는 개인의 혈액 시료이다. 일부 경우에, 하부세트의 광 측정은 망상적혈구 모듈을 통해 수득되며, DC 임피던스 측정은 망상적혈구 모듈을 통해 수득될 수 있으며, 당해 시스템은 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 DC 임피던스 측정, 망상적혈구 모듈을 통해 수득된 광 측정, 일반 혈액 검사 모듈을 통해 수득된 적혈구 수치, 및 핵화된 적혈구(NRBC) 모듈을 통해 수득된 NRBC 매개변수를 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련시키도록 구성된다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 혈액으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인에서 백혈구 세포 상태를 평가하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 광학 소자의 세포 검사대를 향해 전달하는 단계, 전극 조립체를 사용하여, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 전류(DC) 임피던스를 측정하는 단계, 축을 가진 전자기 빔을 사용하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하는 단계, 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축에 대해 제1 범위 내에서 조사된 세포로부터의 제1의 전파된 광을 측정하는 단계, 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축에 대해 제1의 범위와는 상이한, 각의 제2 범위 내에서 조사된 세포로부터, 제2의 전파된 광을 측정하는 단계, 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하는 단계, 및 DC 임피던스의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터 축 광 측정을 개인의 평가된 백혈구 상태와 관련시키는 단계를 포함할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 생물학적 시료에 대한 전류 광 전파 데이타 프로파일을 수득하는 단계, 전류 광 전파 데이타 프로파일을 기반으로 하여 생물학적 시료에 대한 백혈구 상태 지표를 지정하는 단계, 및 지정된 백혈구 상태 지표를 출력하는 단계를 포함하여, 개인으로부터의 생물학적 시료를 평가하는 방법을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 조리개를 통해 생물학적 시료의 이동을 수용하고 지시하도록 구성된 도관, 조리개를 통해 이동하면서 생물학적 시료를 통해 광을 방사하여 광의 산란 및 흡수에 관한 데이타를 수집하도록 구성된 광 산란 및 흡수 측정 장치, 및 조리개를 통해 이동하면서 생물학적 시료를 통해 전류가 통과하여 전류에 관한 데이타를 수집하도록 구성된 전류 측정 장치를 포함한다. 일부 경우에서, 시스템은 광의 산란 및 흡수에 관한 데이타 및 전류에 관한 데이타를 개인의 평가된 백혈구 상태와 관련시키도록 구성된다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 광산란 데이타, 광 흡수 데이타, 및 생물학적 시료가 조리개를 통과하면서 당해 시료에 대한 전류 데이타를 수득하기 위한 변환기, 처리장치, 및 저장 매체를 포함한다. 일부 예에서, 저장 매체는, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 전류 데이타, 또는 이의 조합을 사용하도록 하여, 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하고, 평가된 백혈구 상태에 관한 처리장치 정보로부터 출력하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 갖는다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함하며, 여기서 당해 시스템은, 상기 생물학적 시료가 조리개를 통과하면서 당해 시료에 대한 전류 광 전파 데이타를 수득하기 위한 변환기, 처리장치, 및 저장 매체를 포함한다. 상기 저장 매체는 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 전류 광 전파 데이타를 사용하여 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하고, 평가된 백혈구 상태에 관한 처리장치 정보로부터 출력하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는, 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로, 당해 개인이 비정상적인 백혈구 상태를 가질 수 있는지를 확인하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 저장 매체, 처리장치, 및 변환기를 포함할 수 있다. 변환기는, 시료가 조리개를 통과하면서 생물학적 시료에 대한 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 및 전류 데이타를 수득하도록 구성될 수 있다. 저장 매체는, 처리장치에 의해 실행되는 경우, 당해 시스템이 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 또는 전류 데이타 중 하나 이상의 측정을 기반으로 하여, 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하고, 개인의 평가된 백혈구 상태에 관한 백혈구 정보를 당해 처리장치로부터 출력하는 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 평가하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 생물학적 시료를 입자 분석 시스템의 조리개를 통과시키는 단계, 및 생물학적 시료가 조리개를 통과함에 따라 당해 시료에 대한 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 및 전류 데이타를 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 또한 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 전류 데이타, 또는 이의 조합을 기반으로 하여, 생물학적 시료에 대한 전류 광 전파 데이타 프로파일을 측정하는 단계, 및 상기 전류 광 전파 데이타 프로파일을 기반으로 하여 생물학적 시료에 대한 백혈구 상태 지표를 지정하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 또한 상기 지정된 백혈구 상태 지표를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터 생물학적 시료를 평가하기 위한 자동화 방법을 포함한다. 예시적인 방법은, 입자 분석 시스템을 사용하여, 생물학적 시료가 조리개를 통과함에 따라, 당해 시료에 대한 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 및 전류 데이타를 수득하는 단계, 및 입자 분석 시스템으로부터 수득된 검정 결과를 기반으로 하여 상기 생물학적 시료에 대한 전류 광 전파 데이타 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 예시적인 방법은 또한 컴퓨터 시스템을 사용하여, 매개변수에 따라 개인에 대한 평가된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 당해 매개변수는 전류 광 전파 데이타 프로파일의 전류 광 전파 데이타 측정을 기반으로 한다. 예시적인 방법은 또한 평가된 백혈구 상태를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 저장 매체 및 처리장치를 포함한다. 저장 매체는 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인의 생물학적 시료에 관한 정보에 접속하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다. 정보는 적어도 부분적으로 시료의 축 광 손실 측정, 시료의 광 산란 측정, 시료의 전류 측정, 또는 이의 2개 이상의 조합에 관한 정보를 포함할 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 적어도 부분적으로 축 광 손실 측정, 다수의 광 산란 측정, 전류 측정, 또는 이의 조합에 관한 정보를 사용하여 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하도록 구성될 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 처리장치로부터 평가된 백혈구 상태에 관한 정보를 출력하도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 전류 측정은 시료의 저 주파 전류 측정을 포함한다. 일부 예에서, 광 산란 측정은 하위 각 광 산란 측정, 하위 중간 각 광 산란 측정, 상위 중간 각 광 산란 측정, 또는 이의 2개 이상의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 당해 시스템은 전자기 빔 원 및 광센서 조립체를 포함할 수 있다. 광센서 조립체는 축 광 손실 측정을 수득하는데 사용할 수 있다. 일부 예에서, 시스템은 전자기 빔 원 및 광센서 조립체를 포함할 수 있으며, 여기서 광센서 조립체는 광 산란 측정을 수득하기 위해 사용된다. 일부 예에서, 시스템은 전자기 빔 원 및 전극 조립체를 포함할 수 있으며, 여기서 전극 조립체는 전류 측정을 수득하기 위해 사용된다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 저장 매체 및 처리장치를 포함할 수 있다. 저장 매체는, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인의 생물학적 시료에 관한 전류 광 전파 데이타를 접속하고, 전류 광 전파 데이타를 사용하여 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하고, 평가된 백혈구 상태와 관련된 처리장치 정보로부터 출력하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 처리장치는 입력으로서 전류 광 전파 데이타를 수용하도록 구성된다. 일부 경우에, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 혈액기 내에 포함된다. 일부 경우에, 혈액기는 전류 광 전파 데이타를 생성한다. 일부 경우에, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 컴퓨터 내에 포함되며, 당해 컴퓨터는 혈액기와 통신한다. 일부 경우에, 혈액기는 전류 광 전파 데이타를 생성한다. 일부 경우에, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 컴퓨터 내에 포함되며, 당해 컴퓨터는 네트워크를 통해 혈액기와 원격 통신된다. 일부 경우에, 혈액기는 전류 광 전파 데이타를 생성한다. 일부 경우에, 전류 광 전파 데이타는 시료의 축 광 손실 측정, 시료의 광 산란 측정, 또는 시료의 전류 측정을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 생리학적 상태를 평가하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 시스템은 저장 매체 및 처리장치를 포함할 수 있다. 저장 매체는, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인의 생물학적 시료에 관한 전류 광 전파 데이타에 접속하고, 당해 전류 광 전파 데이타의 측정을 기반으로, 매개변수를 사용하여 개인의 생리학적 상태를 측정하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다. 측정된 생리학적 상태는, 개인이 정상의 백혈구 상태인지에 대한 지표를 제공할 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인의 생리학적 상태에 관한 처리장치 정보로부터 출력하도록 구성될 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는, 개인이 혈액계 데이타로부터 비정상의 백혈구 상태를 가질 수 있는지를 확인하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 시스템은 저장 매체 및 처리장치를 포함할 수 있다. 저장 매체는, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인의 혈액 시료에 관한 혈액 전류 광 전파 데이타에 접속하여, 혈액 전류 광 전파 데이타의 측정을 기반으로, 매개변수를 사용하여 개인의 평가된 백혈구 상태를 측정하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함할 수 있다. 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 처리장치로부터 개인의 평가된 백혈구 상태에 관한 백혈구 정보를 출력하도록 구성될 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인으로부터의 생물학적 시료를 평가하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 시료를 분석하는 입자 분석 시스템으로부터 수득된 검정 결과를 기반으로 생물학적 시료에 대한 전류 광 전파 데이타 프로파일을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 또한, 컴퓨터 시스템을 사용하여, 계산된 매개변수에 따라 개인에 대한 생리학적 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 계산된 매개변수는 전류 광 전파 데이타 프로파일의 전류 광 전파 데이타 측정의 함수를 기반으로 하며, 여기서 상기 생리학적 상태는, 개인이 정상의 백혈구 상태를 가지는지의 지표를 제공한다. 예시적인 방법은 또한 생리학적 상태를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
여전히 추가의 국면에서, 본 발명의 구현예는 환자에 대한 치료 요법을 결정하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 환자의 생물학적 시료에 관한 전류 광 전파 데이타 프로파일에 접속하는 단계, 및 컴퓨터 시스템을 사용하여, 당해 전류 광 전파 데이타 프로파일을 기반으로 환자에 대한 평가된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 또한 평가된 백혈구 상태를 기반으로 환자에 대한 치료 요법을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 평가된 백혈구 상태는 백혈구 관련 질병에 대한 양성 지표를 포함한다. 일부 예에서, 평가된 백혈구 상태는 백혈구 관련 질병에 대한 부정적인 지표를 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인에 대한 치료요법을 결정하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 개인의 생물학적 시료에 관한 전류 광 전파 데이타 프로파일에 접속하는 단계, 및 컴퓨터 시스템을 사용하여, 매개변수에 따라 개인에 대한 생리학적 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 매개변수는 전류 광 전파 데이타 프로파일의 전류 광 전파 데이타 측정을 기반으로 하며, 여기서 상기 생리학적 상태는 평가된 백혈구 상태에 상응한다. 예시적인 방법은 또한 개인에 대한 생리학적 상태를 기반으로 개인에 대한 치료 요법을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 혈액으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 시스템은, 세포 검사대가 있는 광학 소자, 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하도록 구성된 유동 경로, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 조립체, 광 빔을 빔 축을 따라 향하게 하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하도록 배향된 광원, 및 세포 검사대에 광학적으로 커플링된 광 검출 조립체를 포함한다. 예시적인 광 검출 조립체는 제1의 전파된 광을 검출하는 세포 검사대에 대해 제1 위치에 배치된 제1의 센서 영역, 제2의 전파 광을 검출하는 세포 검사대에 대해 제2의 위치에 배치된 제2의 센서 영역, 및 축 전파된 광을 검출하는 세포 검사대에 대해 제3의 위치에 배치된 제3의 센서 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 당해 시스템은 DC 임피던스의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터 축 광 측정을 개인의 평가된 백혈구 상태와 관련시키도록 구성되어 있다.
여전히 추가의 국면에서, 본 발명의 구현예는 개인의 혈액으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 개인에서 백혈구 세포 상태를 평가하기 위한 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은, 세포 검사대가 있는 광학 소자, 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하도록 구성된 유동 경로, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 조립체, 광 빔을 빔 축을 따라 향하게 하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하도록 배향된 광원, 및 생물학적 시료 중의 조사된 세포에 의해 산란되어 이를 통해 전송되는 광을 측정하기 위해 세포 검사대에 광학적으로 커플링된 광 검출 조립체를 포함한다. 예시적인 광 검출 조립체는 광 빔 축에 대하여 제1의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제1의 전파된 광, 당해 제1의 범위보다 상이한, 광 빔축에 대해 각의 제2의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제2의 전파된 광, 및 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하도록 구성되어 있다. 특정의 구현예에서, 당해 시스템은 DC 임피던스, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 축 광 측정과 결합된 생물학적 시료의 세포로부터의 일반 혈액 검사의 하부세트를 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련시키도록 구성된다. 일부 예에서, 광 검출 조립체는 제1의 전파된 광을 측정하는 제1의 센서 영역, 제2의 전파된 광을 측정하는 제2의 센서 영역, 및 축 전파된 광을 측정하는 제3의 센서 영역을 포함한다. 일부 예에서, 광 검출 조립체는 제1의 전파된 광을 측정하는 제1의 센서, 제2의 전파된 광을 측정하는 제2의 센서, 및 축 전파된 광을 측정하는 제3의 센서를 포함한다. 일부 예에서, 당해 시스템은 DC 임피던스, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 축 광 측정과 결합된 생물학적 시료의 세포로부터의 일반 혈액 검사의 하부세트를 개인의 백혈구 상태의 평가와 관련시키도록 구성된다. 일부 예에서, 생물학적 시료는 개인의 혈액 시료이다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 예를 들면, 혈액 분석기 속의 망상적혈구 모듈을 사용함으로써 백혈구 수치를 계수하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 혈액 시료를 혈액 분석기 속의 광에 노출시키는 단계, 다수의 산란되는 각에서 산란의 양을 혈액 분석기를 사용하여 측정하는 단계, 다수의 산란된 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 컴퓨터를 사용하여 계산하는 단계, 및 컴퓨터에 의해 실행된 알고리즘을 사용하여, 백혈구의 집단으로부터 분리된 망상적혈구의 집단을 측정하는 단계를 포함한다. 또한, 방법은 컴퓨터를 사용하여, 분리에 대한 반응 시 적혈구 및 백혈구의 수치를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다수의 산란 각 중의 예정된 각은 ALL, LALS, 및 MALS를 포함한다. 일부 경우에, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 단계는 LALS의 로그를 계산함을 포함한다. 일부 경우에, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양을 계산하는 단계는 LALS의 로그 및 MALS의 로그의 합을 계산함을 포함한다. 일부 경우에, 세포 또는 세포들의 광학 투명도는 ALL로 측정된다. 일부 구현예에 따라서, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음의 관계식을 계산하는 단계를 포함한다: UWBC#Retic = RBC#CBC× (WBC&NRBC현상 Retic / RBC현상 Retic). 일부 구현예에 따라서, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음의 관계식을 계산하는 단계를 포함한다: UWBC#Retic = URBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / (RBC현상 Retic + WBC&NRBC현상 Retic)). 일부 구현예에 따라서, 방법은 다음의 관계식에 따라 NRBC 모듈로부터 NRBC%를 사용함으로써 WBC 수치를 교정하는 단계를 포함한다: WBC#Retic = UWBC# Retic / (1 + NRBC%NRBC). 일부 구현예에 따라서, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음 관계식을 계산하는 단계를 포함한다: WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic), 여기서, WBC 집단은 NRBC를 포함하지 않는다.
여전히 추가의 국면에서, 망상적혈구 모듈을 사용하여 백혈구를 계수하기 위한 예시적인 장치는, 광원 및 검출기 배열을 갖는 혈액 분석기를 포함할 수 있다. 광원은 혈액 분석기 속에서 혈액 시료를 광으로 조사하도록 구성될 수 있다. 검출기 배열은 다수의 산란 각에서 광 산란의 양을 측정하도록 구성될 수 있다. 또한, 상기 장치는 검출기 배열과 전기통신되는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 상기 컴퓨터는 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양의 로그를 계산하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 그룹을 확인하기 위한 알고리즘을 갖는 망상적혈구 모듈을 사용하여, 백혈구의 집단으로부터 분리된 적혈구의 집단을 측정하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터는 분리에 대한 반응 시 망상적혈구 및 백혈구의 양을 측정하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 다수의 산란 각 중의 예정된 각은 ALL, LALS, 및 MALS를 포함한다. 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 LALS의 로그를 계산함으로써, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양의 로그를 계산하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 LALS의 로그 및 MALS의 로그의 합을 계산함으로써, 다수의 산란 각 중의 예정된 각에서 산란의 양의 로그를 계산하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 다음 관계식을 계산함으로써, WBC의 양을 계수하도록 구성될 수 있다: UWBC#Retic = RBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / RBC현상 Retic). 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 다음 관계식을 계산함으로써, 망상적혈구의 양에 대한 반응 시 WBC의 양을 계수하도록 구성될 수 있다: UWBC#Retic = URBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic /(RBC현상 Retic + WBC&NRBC현상 Retic)). 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 다음 관계식에 따라 NRBC 모듈로부터 NRBC%를 사용하여, WBC 수치를 교정함으로써 WBC의 양을 계수하도록 구성될 수 있다. WBC# Retic = UWBC# Retic / (1 + NRBC% NRBC). 일부 경우에, 상기 컴퓨터는 다음 관계식을 계산함으로써, 망상적혈구의 양에 대한 반응 시 WBC의 양을 계수하도록 구성될 수 있다: WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic), 여기서, WBC 집단은 NRBC를 포함하지 않는다.
따라서, 처리 모듈 등과 같은 컴퓨터 부품을 포함하는 컴퓨터는 각종의 상이한 시도를 사용하여 WBC 수치를 계산하도록 구성될 수 있다. 컴퓨터 또는 처리장치는 이러한 WBC 수치를 이루기 위해 사용된 매개변수를 수용하는 입력 또는 출력 모듈, 및 입력 매개변수를 기반으로 WBC 수치를 측정하도록 구성된 처리 모듈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터, 처리장치, 또는 자동화 시스템은 본원에 논의된 함수, 식, 또는 방정식을 기반으로 WBC 수치를 측정하는 기계 판독가능한 코드를 사용하는 일시적이지 않은 컴퓨터 판독가능한 매체를 갖는 처리 모듈을 포함할 수 있다. 유사하게, 컴퓨터, 처리장치, 또는 자동화 시스템을 사용하여, 기계 판독가능한 코드를 사용하는 구현가능한 매체를 갖는 처리 모듈이 본원에 논의된 함수, 식, 또는 방정식을 기반으로 WBC 수치를 측정하는 방법을 실행할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 생물학적 시료 속에서 백혈구 상태를 측정하기 위한 자동화 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 시스템은 제1의 모듈, 제2의 모듈, 및 데이타 처리 모듈을 포함한다. 상기 제1의 모듈은 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 측정하도록 구성될 수 있다. 상기 제2의 모듈은 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도를 측정하도록 구성되었다. 상기 제2의 모듈은 또한 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 측정하도록 구성될 수 있다. 상기 데이타 처리 모듈은 제1의 인자 및 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 백혈구 상태를 측정하도록 구성될 수 있으며, 여기서 상기 제1의 인자는 제1의 적혈구 농도를 포함하며, 상기 제2의 인자는 제2의 적혈구 농도에 대한 합해진 백혈구와 핵화된 적혈구 농도의 비를 포함한다. 일부 경우에, 데이타 처리 모듈은 본원의 어딘가에서 설명한 바와 같이, 다음 식에 따라서 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성될 수 있다: UWBC#Retic = RBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / RBC현상 Retic). 일부 구현예에 따라서, 생물학적 시료는 분해되지 않는다. 일부 경우에, 제1의 적혈구 농도는 전체 적혈구 농도이다. 일부 경우에, 상기 전체 적혈구 농도는 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 농도를 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 시스템은 생물학적 시료의 핵화된 적혈구 퍼센트를 측정하기 위해 구성된 제3의 모듈을 포함할 수 있다. 상기 데이타 처리 모듈은 제1의 적혈구 농도, 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 제2의 적혈구 농도, 및 핵화된 적혈구 퍼센트를 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성될 수 있다. 일부 경우에, 조절된 백혈구 상태의 측정은 생물학적 시료 중의 백혈구 상태 대 핵화된 적혈구 퍼센트의 비를 기반으로 할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 데이타 처리 모듈은 본원의 어딘가에 설명된 바와 같이, 다음 식에 따라서 조절된 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성될 수 있다: WBC# Retic = UWBC# Retic / (1 + NRBC% NRBC). 일부 구현예에 따라서, 제2의 모듈은 생물학적 시료 중의 평가된 백혈구 농도를 측정하기 위해 구성될 수 있으며, 데이타 처리 모듈은 제1의 적혈구 농도 및 평가된 백혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비의 곱셈 생성물을 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 데이타 처리 모듈은 본원의 어딘가에 설명된 바와 같이, 다음 식에 따라서 조절된 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성될 수 있다: WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic). 일부 구현예에 따라서, 시스템은 세포 검사대가 있는 광학 소자, 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하도록 구성된 유동 경로, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 조립체, 광 빔을 빔 축을 따라 향하게 하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하도록 배향된 광원, 및 생물학적 시료 중의 조사된 세포에 의해 산란되어 이를 통해 전송되는 광을 측정하기 위해 세포 검사대에 광학적으로 커플링된 광 검출 조립체를 추가로 포함할 수 있다. 광 검출 조립체는 광 빔축에 대하여 제1의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제1의 전파된 광, 당해 제1의 범위와 상이한, 광 빔축에 대해 각의 제2의 범위 내에서 조사된 세포로부터 제2의 전파된 광, 및 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하도록 구성될 수 있다. 또한, 시스템은 생물학적 시료 중의 제1의 적혈구 농도를 측정하도록 구성된 조리개 욕(aperture bath)을 포함할 수 있다. 데이타 처리 모듈은 DC 임피던스의 제1의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료의 세포로부터 축 광 측정을 관련시켜 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도를 측정하도록 구성될 수 있다. 또한, 데이타 처리 모듈은 DC 임피던스의 제2의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료의 세포로부터 축 광 측정을 관련시켜 제2의 적혈구 농도를 측정하도록 구성될 수 있다. 일부 경우에, 제1의 하부세트는 제1의 전파된 광 및 축 광 측정을 포함하며, 여기서 당해 제1의 전파된 광 측정은 하위 각 광 산란(LALS) 측정을 포함하며 축 광 측정은 축 광 손실(ALL) 측정을 포함한다. 일부 경우에, 제2의 하부세트는 DC 임피던스 및 제1의 전파된 광 측정을 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 백혈구 상태의 측정은 백혈구 농도의 측정을 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 데이타 처리 모듈은 혈액의 용적당 백혈구의 수치로서 백혈구 농도를 측정하기 위해 구성될 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 생물학적 시료 속에서 백혈구 상태를 측정하는 자동화 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 제1의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 예시적인 방법은 또한 제2의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 예시적인 방법은 데이타 처리 모듈을 사용하여, 제1의 인자 및 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 제1의 인자는 제1의 적혈구 농도를 포함할 수 있다. 제2의 인자는 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 시료는 분해되지 않는다. 일부 경우에, 제1의 적혈구 농도는 전체 적혈구 농도이다. 일부 경우에, 전체 적혈구 농도는 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 농도를 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 방법은 제3의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료 중의 핵화된 적혈구 퍼센트를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 백혈구 상태를 측정하는 단계는 제1의 적혈구 농도, 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 제2의 적혈구 농도, 및 핵화된 적혈구 퍼센트를 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 조절된 백혈구 상태는 생물학적 시료 중의 백혈구 상태 대 핵화된 적혈구 퍼센트의 비를 기반으로 측정된다. 일부 경우에, 방법은 제2의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료 중의 평가된 백혈구 농도를 측정하고, 또한 데이타 처리 모듈을 사용하여 제1의 적혈구 농도 및 평가된 백혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비의 곱셈 생성물을 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 방법은 또한 광학 소자의 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하는 단계, 전극 조립체를 사용하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하는 단계, 및 축을 지닌 전자기 빔을 사용하여 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료 중의 세포를 조사하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 또한 빔 축에 대하여 제1 범위 내에서 조사된 세포로부터의 제1의 전파된 광을, 광 검출 조립체를 사용하여 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 또한 빔 축에 대하여 상기 제1의 범위와는 상이한 각의 제2 범위 내에서 조사된 세포로부터의 제2의 전파된 광을, 광 검출 조립체를 사용하여 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 방법은 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을, 광 검출 조립체를 사용하여 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 방법에서, 제2의 모듈은 DC 임피던스의 제1의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터의 축 광 측정을 기반으로 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도를 측정한다. 일부 방법에서, 제2의 모듈은 DC 임피던스의 제2의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터의 축 광 측정을 기반으로 제2의 적혈구 농도를 측정한다. 일부 경우에, 상기 제1의 하부세트는 제1의 전파된 광 및 축 광 측정을 포함한다. 일부 경우에, 상기 제1의 전파된 광 측정은 하위 각 광 산란(LALS) 측정을 포함하며 축 광 측정은 축 광 손실(ALL) 측정을 포함한다. 일부 경우에, 상기 제2의 하부세트는 DC 임피던스 및 제1의 전파된 광 측정을 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 백혈구 상태를 측정하는 단계는 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 데이타 처리 모듈을 사용하여 백혈구 상태를 측정하는 단계는 혈액의 용적당 백혈구의 수치로서 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 생물학적 시료의 백혈구 상태를 측정하기 위한 자동화 시스템을 포함한다. 예시적인 시스템은 생물학적 시료의 제1의 시료 데이타를 수득하기 위한 적혈구 욕 모듈을 포함하며, 여기서 당해 제1의 시료 데이타는 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 포함한다. 시스템은 또한 시료가 조리개를 통과함에 따라 생물학적 시료의 제2의 시료 데이타를 수득하기 위한 변환기를 포함할 수 있으며, 여기서 당해 제2의 시료 데이타는 축 광 손실 측정, 광 산란 측정, 전류 측정, 또는 이의 조합을 포함한다. 시스템은 또한 처리장치, 및 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 제2의 시료 데이타, 생물학적 시료 중의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료 중의 제2의 적혈구 농도를 기반으로 측정하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 갖는 저장 매체를 포함할 수 있다. 상기 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 제1의 인자 및 제2의 인자의 곱샘 생성물을 기반으로 생물학적 시료 중의 백혈구 상태를 측정하도록 구성될 수 있다. 상기 제1의 인자는 제1의 적혈구 농도를 포함할 수 있다. 상기 제2의 인자는 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함할 수 있다. 상기 컴퓨터 애플리케이션은 또한, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 처리장치로부터 측정된 백혈구 상태에 관한 정보를 출력하도록 구성될 수 있다. 이러한 정보는 예를 들면, 백혈구 농도 또는 수치를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 상기 처리장치, 상기 저장 매체, 또는 둘 다는 컴퓨터 내에 포함될 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터는 네트워크를 통해 혈액기와 원격 통신될 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터는 혈액기와 직접 통신할 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터는 혈액기의 일부로서 실행될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 컴퓨터 애플리케이션은, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 생물학적 시료 중의 측정된 백혈구를 기반으로 하여 개인이 비정상적인 백혈구 상태를 가질 수 있다는 지표를 제공하도록 구성될 수 있으며, 여기서 생물학적 시료는 개인으로부터 수득된다. 일부 구현예에 따라서, 컴퓨터 애플리케이션은, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 백혈구 농도와 같이 백혈구 상태를 측정하도록 구성될 수 있다. 상기 백혈구 농도는 혈액의 용적 당 백혈구의 수치를 포함할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명의 구현예는 환자에 대한 치료 요법을 결정하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 환자의 생물학적 시료에 관한 시료 데이타 프로파일에 접속하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 당해 시료 데이타 프로파일은 생물학적 시료 중의 제1의 적혈구 농도, 생물학적 시료 중의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료 중의 제2의 적혈구 농도를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 또한 컴퓨터 시스템을 사용하여, 제1의 인자 및 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 환자의 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 제1의 인자는 제1의 적혈구 농도를 포함하고, 상기 제2의 인자는 제2의 적혈구 농도에 대한 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도의 비를 포함한다. 예시적인 방법은 백혈구 상태를 기반으로 환자에 대한 치료 요법을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 백혈구 상태는 백혈구 관련 질병에 대한 양성 지표를 포함한다. 일부 경우에, 상기 백혈구 상태는 백혈구 관련 질병에 대한 부정적인 지표를 포함한다. 일부 구현예에 따라서, 상기 제1의 적혈구 농도는 적혈구 욕을 사용하여 수득할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 시료 중의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도는 DC 임피던스의 제1의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료 중의 세포로부터 수득된 축 광 측정을 기반으로 측정될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도는 DC 임피던스의 제2의 하부세트, 생물학적 시료의 세포로부터 수득된 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 축 광 측정을 기반으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 컴퓨터 시스템을 사용하여 백혈구 상태를 측정하는 단계는 생물학적 시료 중의 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 상기 백혈구 농도는 혈액의 용적 당 백혈구의 수치를 포함한다.
본 발명의 목적 및 특징은 하기 기술된 도면을 참조로 보다 잘 이해될 수 있다. 도면은 반드시 축척으로 나타내지는 않으며; 기재된 주제의 원리를 도시하는데 있어서 대신 강조한다. 본 기재내용과 관련된 도면은, 이들이 도입된 기재내용 내에서 개개 기준으로 다루어진다.
도 1은 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석의 국면을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 국면을 개략적으로 나타낸다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 국면을 도시하는 시스템 블록 다이어그램이다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 세포 분석 시스템의 국면을 나타낸다.
도 4a는 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 광학 소자의 국면을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 예시적인 방법의 국면을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 예시적인 모듈 시스템의 단순화된 블록 다이어그램을 제공한다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른 차등적 수치 스크린의 예시적인 스크린 셧을 나타낸다.
도 7a는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 매개변수를 수득하기 위한 기술을 개략적으로 나타낸다.
도 7b는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 매개변수를 수득하기 위한 기술을 개략적으로 나타낸다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따라 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 백혈구 상태 정보를 측정하기 위한 방법의 국면을 나타낸다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 장치의 국면을 나타낸다.
도 10a는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 방법의 국면을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술(gating technique)의 국면을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, 하위 각 광 산란(LALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 16은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, WBC 및 망상적혈구가 용이하게 분리되지 않은 경우에 대한 하위 각 광 산란(LALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, 하위 각 광 산란(LALS)의 로그 및 중간 각 광 산란(MALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 18은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 19 및 도 20은 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 장치의 국면을 나타낸다.
도 21은 본 발명의 구현예에 따라 분석된 임상 전혈 시료의 DC 대 ALL 분산도이다.
도 22는 도 21에 나타낸 임상 전혈 시료의 LS1 대 ALL 분산도이다.
도 23은 표준에 대해 플롯팅된 WBC 모듈에 의해 측정된 백혈구 수치의 관계식을 나타낸다.
도 24는 표준에 대해 플롯팅된 본 발명의 방법 구현예에 의해 측정된 백혈구 수치의 관계식을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 국면을 개략적으로 나타낸다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 국면을 도시하는 시스템 블록 다이어그램이다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 자동화 세포 분석 시스템의 국면을 나타낸다.
도 4a는 본 발명의 구현예에 따른 세포 분석 시스템의 광학 소자의 국면을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 개인의 백혈구 상태를 평가하기 위한 예시적인 방법의 국면을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 예시적인 모듈 시스템의 단순화된 블록 다이어그램을 제공한다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른 차등적 수치 스크린의 예시적인 스크린 셧을 나타낸다.
도 7a는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 매개변수를 수득하기 위한 기술을 개략적으로 나타낸다.
도 7b는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 매개변수를 수득하기 위한 기술을 개략적으로 나타낸다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따라 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 백혈구 상태 정보를 측정하기 위한 방법의 국면을 나타낸다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 장치의 국면을 나타낸다.
도 10a는 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 방법의 국면을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술(gating technique)의 국면을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, 하위 각 광 산란(LALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 16은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, WBC 및 망상적혈구가 용이하게 분리되지 않은 경우에 대한 하위 각 광 산란(LALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타내며, 하위 각 광 산란(LALS)의 로그 및 중간 각 광 산란(MALS)의 로그에 대한 축 광 손실(ALL)의 플롯을 포함한다.
도 18은 본 발명의 구현예에 따른 게이팅 기술의 국면을 나타낸다.
도 19 및 도 20은 본 발명의 구현예에 따른 혈구 분석 장치의 국면을 나타낸다.
도 21은 본 발명의 구현예에 따라 분석된 임상 전혈 시료의 DC 대 ALL 분산도이다.
도 22는 도 21에 나타낸 임상 전혈 시료의 LS1 대 ALL 분산도이다.
도 23은 표준에 대해 플롯팅된 WBC 모듈에 의해 측정된 백혈구 수치의 관계식을 나타낸다.
도 24는 표준에 대해 플롯팅된 본 발명의 방법 구현예에 의해 측정된 백혈구 수치의 관계식을 나타낸다.
설명, 및 간략한 고찰을 위해서, 본 발명의 구현예는 다수의 백혈구 수치에 대한 혈액 분석기 속의 망상적혈구 모듈의 용도를 포함하는 시스템 및 방법을 포함한다. 예시적인 혈구 분석기는 유동 셀 속의 윈도우(window)를 향해 광의 협소하게 향하는 빔을 생산하는 광원을 포함할 수 있다. 다양한 비-제한적 구현예에서, 광원은 레이저 또는 레이저 다이오드이고, 담체 유액은 혈액 시료로부터의 개개 세포를 유동 셀을 통해 운반함으로써 각각의 개개 세포가 광 빔과 상호작용하도록 한다. 유동 세포에 인접하게 위치한 다수의 광센서는 유동 셀을 통과하는 세포에 의해 다양한 각에서 산란된 광의 강도를 기록하는데 사용될 수 있다. 특정 구현에에서, 하나의 광센서는 광 빔의 경로에 직접 위치하며, 이에 따라 광센서의 3개의 그룹은 광 빔의 경로로부터 측정된 예정된 각 범위 내에서 세포에 의해 산란된 광을 수집하도록 위치한다. 이들 검출기로부터의 신호는 처리장치로 전송되어, 수치화되고, 분석되며, 당해 결과가 나타나게 된다.
본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 혈액 분석기 속에서의 망상적혈구 모듈의 사용은 정밀한 백혈구 수치의 계산을 용이하게 할 수 있다. 예시적인 망상적혈구 모듈은, 이러한 수치가 일반적으로 백혈구 수치를 수천배 초과하는 경우에 적혈구를 정확하게 계수하도록 구성될 수 있다. 예시적인 망상적혈구 모듈은 적절한 시료 제조와 함께 사용되어, WBC 수치가 높은 경우 백혈구를 계수할 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 표준 CBC는 표준 CBC 모듈을 사용하여 수행할 수 있다.
전형적으로, 혈구 분석기는 유동 셀 속의 윈도우를 향해 협소하게 향하는 빔을 생산하는 광원을 포함할 수 있다. 다양한 비-제한적 구현예에서, 광원은 레이저 또는 레이저 다이오드이다. 담체 유체는 혈액 시료로부터의 개개 세포를 유동 셀을 통해 운반함으로써 각각의 개개 세포가 광 빔과 상호작용하도록 한다.
예시적인 구현예에서, 다수의 광센서들은 유동 셀에 인접하게 위치함으로써 유동 셀을 통과하는 세포에 의해 다양한 각에서 산란된 광의 강도를 기록한다. 하나의 광센서는 광 빔의 경로에 직접 위치한다. 광센서의 3개 그룹은 광 빔의 경로로부터 측정된 바와 같이 3개의 예정된 각 범위 내에서 세포에 의해 산란된 광을 수집하도록 위치한다. 이들 각은 다양한 혈액 성분을 가장 잘 구분하도록 선택된다.
하나의 구현예에서, 이들 예정된 각 범위는 각각: 낮은 각 광 산란(LALS)으로 명명되며 광검출기에 의해 검출되는 10° 미만이고; 하위 중간 각 광 산란(LMALS)으로 명명되며 광검출기(46)에 의해 검출되는 약 10° 내지 약 20°; 및 상위 중간 각 광 산란(UMALS)로 명명되며 다른 광검출기에 의해 검출되는 약 20° 내지 약42°이다. UMALS 및 LMALS에 대해 검출기로부터의 신호의 합은 MALS(중간 각 광 산란)으로 총칭해서 언급된다. 이들 검출기로부터의 신호는 처리장치로 전송되어, 수치화되고, 분석되며, 당해 결과가 나타나게 된다.
일부 구현예에 따라서, 빔 경로에 직접적인 다른 광검출기 센서는, 세포가 광원과 광센서 사이의 빔 경로를 통과하는 매 시간에 광 빔으로부터 광 손실(축 광 손실 또는 ALL 또는 AL2로 명명됨)의 양을 측정한다. 당해 ALL은 유동셀을 통과하는 세포 또는 입자의 투명도 또는 흡광도의 지표이다. 광 손실이 클 수록, 흡광도는 더 커진다.
본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 세포 또는 입자 크기의 지표는 유동 셀 속에서 특정 전극들 사이에서 유동하는 전류의 양이다. 입자가 유동 셀의 윈도우 영역에 도입되면, 이들 전극들 사이의 전류는, 세포 또는 입자가 유동하면서 전류를 차단하기 때문에 변한다. 유동 전류의 양에 있어서의 감소는 세포 또는 입자 크기와 관련되어 있다. 직류(DC) 전류는 DC 원에 의해 공급된다. 상기 DC 모듈은 유체 속의 이온에 의해 유발된 전류 유동의 변화를 측정하며 세포의 크기의 척도이다.
일부 구현예에 따라서, 망상적혈구 모듈을 사용하여 개인으로부터 수득된 생물학적 시료의 혈구를 분석할 수 있다. 특정의 구현예에서, 혈액 시료의 세포는 시약과 함께 항온처리하여 특정의 세포 또는 세포 특징을 염색한다. 하나의 구현예에서, 염료, 뉴 메틸렌 블루(New Methylene Blue (NMB))가 사용된다.
따라서, 개인으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로, 개인의 WBC 상태를 평가하도록 구성된 혈액 시스템 및 방법이 본원에 설명되어 있다. 도 1은 예시적인 WBC 수치 기술의 국면을 나타낸다. 본원에 나타내고, 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 전혈 시료 (100)은 혈소판, 백혈구 (WBC), 및 핵화된 적혈구(NRBC)를 포함하는 적혈구 (RBC)와 같은 세포를 포함할 수 있다. CBC 모듈 (110) 또는 망상적혈구 모듈 (120)과 같은 채널 처리 메카니즘으로부터 수득된, 각종 RBC, WBC, 및 NRBC 매개변수를 평가하여 개인의 WBC 상태를 평가할 수 있다. 예를 들면, 예시적인 평가 기술은 채널 처리 모듈 (110), (120)으로부터 수득된 입력 매개변수 (140)를 기반으로, 백혈구의 수치(130)를 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 논의된 혈액 시스템 및 방법은, 개인이 개인의 생물학적 시료의 특정 임피던스, 전도도, 및 각 광 전파 측정에 관련된 데이터를 기반으로 정상 또는 비정상의 WBC 매개변수로 나타나는지의 여부를 평가할 수 있다.
종종, 시스템 및 방법들은 혈구 데이타를 수치 또는 농도의 측면에서 제공할 것이다. 일부 경우에, 상기 용어 수치 및 농도는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 용어 백혈구 수치는 시료 또는 분취량에서 유동 세포분석기로부터 검출된 백혈구의 수 또는 백혈구의 절대 값을 시료 또는 분취량의 용적으로 나눈 것을 말할 수 있다. 용어 백혈구 농도는 백혈구 수치 또는 백혈구 수치와 관련하여 평가된 수치를 말할 수 있다. 예시적인 백혈구 수치 또는 농도는 3.5 내지 11 × 109/L(예를 들면, 혈액 리터당 세포)일 수 있다.
다수의 각에서 광 산란을 검출하는 세포 분석 시스템을 사용하여 생물학적 시료(예를 들면, 혈액 시료)를 분석하고 개인의 예측된 WBC 상태를 출력할 수 있다. 예시적인 시스템은 흡광(extinction) 또는 축 광 손실 척도와 관련된 광 전송 데이타 외에, 3개 이상의 각 범위에 대한 광 산란 데이타를 수득하는 센서 조립체가 장착되어 있으므로, 특정 염료, 항체, 또는 형광성 기술의 사용을 요구하지 않으면서 정밀하고, 민감하며, 높은 해상도 결과를 제공한다. 하나의 예에서, DxH 800 혈액 분석기(제조원: 미국 캘리포니아주 브레아 소재의 Beckman Coulter)와 같은 혈액 분석기는 다수의 광 산란 각을 기반으로 생물학적 시료(예를 들면, 혈액 시료)를 분석하여 개인의 예측된 WBC 상태를 출력하도록 구성된다. DxH 800은 혈액 내에서 세포 성분의 지표인 형태학적 특징을 인식하도록 구성된 다양한 채널 처리 모듈을 포함한다. 예를 들면, DxH는 특정의 혈구 성분을 분석하도록 구성된 망상적혈구 채널 처리 모듈을 포함한다. DxH 800은 시료의 분석을 기반으로 데이타의 유의적인 양을 생성하도록 구성되며, 본원에 상세히 설명된 이러한 데이타는 CBC 데이타 또는 VCS 데이타로 언급될 수 있다.
일부 구현예에서, VCS 데이타는 분석된 시료의 각각의 세포에 대해 각각의 세포의 형태와 관련된 상이한 매개변수의 측정을 기반으로 한다. 구체적으로, 세포 크기에 상응하는 용적 매개변수는 임피던스에 의해 직접 측정될 수 있다. 또한, 내부 세포 밀도에 상응하는 전도도 매개변수는 세포를 통과하는 무선 주파수의 전도에 의해 직접 측정될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 과립 모양 세포질 및 핵 복잡성에 상응하는 광 산란의 5개의 상이한 각(또는 각의 범위)는 다양한 광 검출 메카니즘으로 측정할 수 있다.
도 2는 세포 분석 시스템 (200)을 개략적으로 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 시스템(200)은 제조 시스템(210), 변환기 모듈(220), 및 분석 시스템(230)을 포함한다. 시스템(200)이 3개의 코어 시스템 블럭(210, 220, 및 230)을 참조하여, 매우 높은 수준에서 기술되어 있지만, 당해 분야의 숙련가는, 시스템(200)이 중앙 조절 처리장치(들), 디스플레이 시스템(들), 유체 시스템(들), 온도 조절 시스템(들), 사용자-안전 조절 시스템(들) 등과 같은 많은 다른 시스템 부품을 포함한다는 것을 쉽게 이해할 수 있다. 작동시, 백혈구 시료(WBS)(240)은 분석을 위해 시스템(200)에 대해 제공될 수 있다. 일부 예에서, WBS(240)은 시스템(200) 내로 흡입된다. 예시적인 흡입 기술은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 흡입 후, WBS(240)은 제조 시스템(210) 으로 전달될 수 있다. 제조 시스템(210)은 WBS(240)을 수용하며 추가의 측정 및 분석을 위해 WBS(240)의 제조와 관련된 작동을 수행할 수 있다. 예를 들면, 제조 시스템(210)은 WBS(240)를 변환기 모듈(220)로 나타내기 위한 예정된 분취량으로 분리할 수 있다. 제조 시스템(210)은 혼합 체임버를 포함함으로써 적절한 시약을 분취량에 가할 수 있다. 예를 들면, 분취량을 백혈구 하부세트 집단의 차별화를 위해 시험할 경우, 분해 시약(예를 들면, 적혈구분해(ERYTHROLYSE), 적혈구 분해 완충액)을 분취량에 가하여 RBC를 파괴하고 제거할 수 있다. 제조 시스템(210)은 또한 온도 조절 부품을 포함함으로써 시약 및/또는 혼합 체임버의 온도를 조절할 수 있다. 적절한 온도 조절은 제조 시스템(210)의 작동의 일관성을 개선시킬 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 광 산란 데이타, 광 흡수 데이타, 및/또는 전류 데이타와 같은 시료 데이타를 수득하여(예를 들면, 변환기 사용) 이를 처리하거나 사용함으로써 개개 환자의 각종 혈구 상태 지표를 측정할 수 있다.
일부 예에서, 예정된 분취량은 제조 시스템(210)으로부터 변환기 모듈(220)으로 이전시킬 수 있다. 하기에 추가로 상세히 기술된 바와 같이, 변환기 모듈(220)은 WBS로부터 개별적으로 통과하는 세포의 직류(DC) 임피던스, 무선진동수 (RF) 전도도, 광 투과, 및/또는 광 산란 측정을 수행할 수 있다. 측정된 DC 임피던스, RF 전도도, 및 광 전파(예를 들면, 광 투과, 광 산란) 매개변수는 데이타 처리를 위해 분석 시스템(230)에 제공되거나 전송될 수 있다. 일부 예에서, 분석 시스템(230)은 컴퓨터 처리 특징 및/또는 도 6에 나타낸 시스템을 참조로 본원에 기술되고 하기에 추가로 기술된 것들과 같은 하나 이상의 모듈 또는 부품을 포함할 수 있으며, 이는 측정된 매개변수들을 평가하고, 혈구 성분들을 확인하여 나열하며, WBS의 성분을 특징화하는 데이타의 하부세트를 개인의 WBC 상태와 관련시킬 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 세포 분석 시스템(200)은 개인에 대해 예측된 WBC 상태 및/또는 처방된 치료 요법을 포함하는 보고서(250)을 생성하거나 출력할 수 있다. 일부 예에서, 변환기 모듈(220)로부터의 과량의 생물학적 시료는 외부(또는 달리는 내부) 폐기 시스템(260)으로 보내질 수 있다.
치료 요법은 하나 이상의 처방 또는 치료제를 환자의 상태에 촛점을 맞출 목적으로 개인에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 치료 양상 중의 어느 것도 본원에서 논의한 바와 같이 비정상의 WBC 수치 또는 상태를 가진 것으로 확인된 개인을 치료하는데 사용할 수 있다.
도 3은 변환기 모듈 및 보다 상세한 관련 부품을 보다 상세히 나열한다. 본원에 나타낸 바와 같이, 시스템(300)은 빔(314)을 방사하는 레이저(310)와 같은 광원 또는 조사원을 갖는 변환기 모듈(310)을 포함한다. 레이저(312)는 예를 들면, 635 nm, 5 mW, 고체 상태 레이저일 수 있다. 일부 예에서, 시스템(300)은 빔(314)를 조절함으로써 수득되는 빔(322)이 유동 셀(330)의 세포 검사대(332)에 집중하여 위치하도록 하는 초점-정렬 시스템(focus-alignment system)(320)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 유동 셀(330)은 제조 시스템(302)로부터 시료 분취량을 수용한다. 본원의 어딘가에 기술된 바와 같이, 각종 유체 메카니즘(fluidic mechanism) 및 기술을 유동 셀(330) 속의 시료 분취량의 유체역학적 집중을 위해 사용할 수 있다.
일부 예에서, 상기 분취량은, 일반적으로 이의 성분이 세포 검사대(332)를 차례로 통과하도록 세포 검사대(332)를 통해 유동한다. 일부 경우에, 시스템(300)은 세포 검사대 또는 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제7,390,662호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기술된 것과 같은 변환기 모듈 또는 혈액 분석 장치의 다른 특징을 포함할 수 있으며, 이들 특허의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들면, 세포 검사대(332)는, 대략 50 × 50 마이크론으로 측정되고 대략 65 마이크론의 길이(유동 방향으로 측정됨)를 갖는 정사각형 횡단면으로 정의될 수 있다. 유동 셀(330)은 세포 검사대(332)를 통과하는 세포의 DC 임피던스 및 RF 전도도 측정을 수행하기 위한 제1 및 제2의 전극(334, 336)을 갖는 전극 조립체를 포함할 수 있다. 전극(334, 336)으로부터의 신호는 분석 시스템(304)로 전송될 수 있다. 전극 조립체는 저-주파 전류 및 고-주파 전류 각각을 사용하여 세포의 용적 및 전도도 특성을 분석할 수 있다. 예를 들면, 저-주파 DC 임피던스 측정을 사용하여 세포 검사대를 통과하는 각각의 개개 세포의 용적을 분석할 수 있다. 이와 관련하여, 고-주파 RF 전류 측정을 사용하여 세포 검사대를 통과하는 세포의 전도도를 측정할 수 있다. 세포 벽은 고 주파 전류에 대한 도체로서 작용하므로, 고 주파 전류를 사용하여, 전류가 세포벽 및 각각의 세포 내부를 통과함에 따라, 세포 성분들의 절연 특성에 있어서의 차이를 검출할 수 있다. 고 주파 전류는 세포 내부의 핵 및 과립 성분 및 화학 조성을 특성화하는데 사용될 수 있다.
유입되는 빔(322)은 빔 축 AX를 따라 이동하여 세포 검사대(332)를 통과하는 세포를 조사하여, 당해 검사대(332)로부터 발산하는 각 범위 α (예를 들면, 산란, 전송) 내의 광 전파를 생성한다. 예시적인 시스템에는, 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 흡광 또는 축 광 손실 척도와 관련된 광을 포함하는, 각 범위 α 내의 3개, 4개, 5개 이상의 각 범위 내에서의 광을 검출할 수 있는 센서 조립체가 장착되어 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 광 전파(340)는, 임의로 광 산란 검출기 유닛(350A) 및 광 산란 및 전송 검출기 유닛(350B)을 갖는, 광 검출 조립체(350)에 의해 검출될 수 있다. 일부 예에서, 광 산란 검출기 유닛(350A)은 상위 중간 각 광 산란(UMALS), 예를 들면, 약 20 내지 약 42도 범위 내의 광 빔 축에 대해 각에서 산란되거나 또한 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 영역을 포함한다. 일부 예에서, UMALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 20 내지 약 43도 사이의 각 범위 내에서 전파된 광에 상응한다. 광 산란 검출기 유닛(350A)은 또한 하위 중간 각 광 산란(LMALS), 예를 들면, 약 10 내지 약 20도 범위 내의 광 빔 축에 대해 각에서 산란되거나 또한 전파되는 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, LMALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 9 내지 약 19도의 각 범위 내에서 전파된 광에 상응한다.
UMALS 및 LMALS의 조합은 중간 각 광 산란(MALS)으로 정의되며, 이는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 9도 내지 약 43도 사이의 각에서의 광 산란 또는 전파이다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 광 산란 검출기 유닛(350A)은, 하위 각 광 산란 또는 전파(340)가 광 산란 검출기 유닛(350A) 위로 통과되도록 함으로써 광 산란 및 투과 검출기 유닛(350B)에 도달하여 이에 의해 검출되도록 하는 개구부(351)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따라서, 광 산란 및 전송 검출기 유닛(350B)은 하위 각 광 산란(LALS), 예를 들면, 약 5.1도의 조사 광 빔 축에 대해 각에서 산란되거나 전파된 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해, 약 9도 미만의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 10도 미만의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 1.9도 ± 0.5도의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해, 약 3.0도 ± 0.5도의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 3.7도 ± 0.5도의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 5.1도 ± 0.5도의 각에서 전파된 광에 상응한다. 일부 예에서, LALS는 검사대를 통해 유동하는 세포를 조사하는 유입되는 빔 축에 대해 약 7.0도 ± 0.5도의 각에서 전파된 광에 상응한다.
일부 구현예에 따라서, 광 산란 및 전송 검출기 유닛(350B)은 유입되는 광 빔 축에 대해 0도의 각에서, 세포를 통해 축 방향으로 전송되거나, 조사된 세포로부터 전파된 광을 검출하고 측정하기 위한 광활성 영역 또는 센서 영역을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 광활성 영역 또는 센서 영역은 유입되는 광 빔 축에 대해 약 1도 미만의 각에서 세포로부터 축 방향으로 전파된 광을 검출하고 측정할 수 있다. 일부 경우에, 광활성 영역 또는 센서 구역은 유입되는 광 빔 축에 대해 약 0.5도 미만의 각에서 세포로부터 축 방향으로 전파된 광을 검출하고 측정할 수 있다. 이러한 축 방향으로 전송되거나 전파된 광 측정은 광 축 손실(ALL 또는 AL2)에 상응한다. 앞서 포함된 미국 특허 제7,390,662호에서 주목한 바와 같이, 광이 입자와 상호작용하는 경우, 입사 광의 일부는 산란 공정(즉, 광 산란)을 통해 방향을 변화시키고 광의 일부는 입자에 의해 흡수된다. 이들 공정 둘 다는 입사 빔으로부터의 에너지를 제거한다. 빔의 입사 축을 따라 관찰하는 경우, 광 손실은 전방 흡광 또는 축 광 손실로 언급될 수 있다. 축 광 손실 측정 기술의 추가의 국면은 미국 특허 제7,390,662호의 컬럼 5, 58행 내지 컬럼 6, 4행에 기술되어 있다.
이와 같이, 세포 분석 시스템(300)은 광 산란 및/또는 광 전송을 포함하는 광 전파 측정을 수득하기 위한, 및 ALL 및 다수의 명확한 광 산란 또는 전파 각을 포함하는 다양한 각 중의 어느 것에서 또는 다양한 각 범위 중의 어느 것 내에서 생물학적 시료의 조사된 세포로부터 발산되는 광에 대한 수단을 제공한다. 예를 들면, 적절한 회로 및/또는 처리장치를 포함하는 광 검출 조립체(350)는 UMALS, LMALS, LALS, MALS, 및 ALL을 검출하고 측정하기 위한 수단을 제공한다.
와이어 또는 다른 전송 또는 연결 메카니즘은 전극 조립체(예를 들면, 전극(334, 336)), 광 산란 검출기 장치(350A), 및/또는 광 산란 및 전송 검출기 장치(350B)로부터의 시그날을 처리용 분석 시스템(304)로 전송할 수 있다. 예를 들면, 측정된 DC 임피던스, RF 전도도, 광 전파, 및/또는 광 산란 매개변수는 데이타 처리를 위해 분석 시스템(304)에 제공되거나 전송될 수 있다. 일부 예에서, 분석 시스템(304)은 컴퓨터 처리 특징 및/또는 도 6에 나타낸 시스템을 참조로 본원에 기술된 것들과 같은 하나 이상의 모듈 또는 부품을 포함할 수 있으며, 이는 측정된 매개변수들을 평가하고, 생물학적 시료 성분을 확인하여 나열하며, 생물학적 시료의 성분을 특성화하는 데이타의 하부세트를 개인의 WBC 상태와 관련시킬 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 세포 분석 시스템(300)은 개인에 대해 예측된 WBC 상태 및/또는 처방된 치료 요법을 포함하는 보고서(306)을 생성하거나 출력할 수 있다. 일부 예에서, 변환기 모듈(310)로부터의 과량의 생물학적 시료는 외부(또는 달리는 내부) 폐기 시스템(308)으로 보내질 수 있다. 일부 예에서, 세포 분석 시스템(300)은 앞서 포함된 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기술된 것과 같은 변환기 모듈 또는 혈액 분석 장치의 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 개인의 WBC 상태를 예측하거나 평가하기 위한 자동화 세포 분석 시스템의 국면을 나타낸다. 특히, WBC 상태는 개인의 혈액으로부터 수득된 생물학적 시료를 기반으로 하여 예측될 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 분석 시스템 또는 변환기(400)는 세포 검사대(412)를 갖는 광학 소자(410)를 포함할 수 있다. 변환기는 또한 유동 경로(420)를 제공하며, 이는 세포 검사대(412)를 향한 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림(422)을 전달한다. 예를 들면, 시료 스트림(422)이 세포 검사대(412)를 향해 투사됨에 따라, 쉬쓰 유체(sheath fluid)(424)의 용적은 또한 압력하에 광학 소자(410)으로 도입됨으로써, 시료 스트림(422)을 균일하게 둘러싸고 시료 스트림(422)이 세포 검사대(412)의 중심을 통해 유동하도록 함으로써, 시료 스트림의 유체역학적 집중을 달성한다. 이러한 방식으로, 한번에 한개의 세포가 세포 검사대를 통과하면서, 생물학적 시료의 개개 세포가 정밀하게 분석될 수 있다.
변환기 모듈 또는 시스템(400)은 또한 세포 검사대(412)를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포(10)의 직류(DC) 임피던스 및 무선주파수(RF) 전도도를 측정하는 전극 조립체(430)를 포함한다. 전극 조립체(430)은 제1의 전극 메카니즘(432) 및 제2의 전극 메카니즘(434)를 포함할 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 저-주파 DC 측정을 사용하여 세포 검사대를 통과하는 각각의 개개 세포의 용적을 분석할 수 있다. 상대적으로, 고-주파 RF 전류 측정을 사용하여 세포 검사대를 통과하는 세포의 전도도를 측정할 수 있다. 이러한 전도도 측정은 세포의 내부 세포 함량에 관한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들면, 고 주파 RF 전류를 사용하여 핵 및 과립 성분, 및 또한 세포 검사대를 통과하는 개개 세포의 세포 내부의 화학 조성을 분석할 수 있다.
시스템(400)은 또한 빔 축(444)을 따라 광 빔(442)을 지시하도록 배향되어 세포 검사대(412)를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포(10)를 조사하는 광원(410)을 포함한다. 상대적으로, 상기 시스템(400)은 세포 검사대에 광학적으로 커플링된 광 검출 조립체(450)를 포함함으로써, 생물학적 시료의 조사된 세포(10)에 의해 산란되고 이를 통해 전송된 광을 측정한다. 광 검출 조립체(450)는 세포 검사대(412)로부터 전파되는 광을 검출하고 측정하는 다수의 광 센서 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 광 검출 조립체는 조사하는 빔 축에 대해 다양한 각 또는 각 범위에서 세포 검사대로부터 전파되는 광을 검출한다. 예를 들면, 광 검출 조립체(450)는 세포에 의해 다양한 각에서 산란된 광, 및 또한 빔 축을 따라 세포에 의해 축 방향으로 전송되는 광을 검출하여 측정할 수 있다. 광 검출 조립체(450)는 광 빔 축(444)에 대해 각의 제1 범위 내에서 첫번째로 산란되거나 전파된 광(452s)을 측정하는 제1의 센서 영역(452)을 포함할 수 있다. 광 검출 조립체(450)는 또한 광 빔 축(444)에 대해 각의 제2의 범위 내에서 두번째로 산란되거나 전파된 광(454s)을 측정하는 제2의 센서 구역(454)을 포함할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 산란되거나 전파된 광(454s)에 대한 각의 제2의 범위는 산란되거나 전파된 광(452s)에 대한 각의 제1 범위와는 상이하다. 또한, 광 검출 조립체(450)는 광 빔 축(444)에 대해 각의 제3의 범위 내에서 세번째로 산란되거나 전파된 광들(456s)을 측정하는 제3의 센서 구역(456)을 포함할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 산란되거나 전파된 광(456s)에 대한 각의 제3의 범위는 산란되거나 전파된 광(452s)에 대한 각의 제1 범위 및 산란되거나 전파된 광(454s)에 대한 각의 제2 범위 둘 다와는 상이하다. 광 검출 조립체(450)는 또한 세포 검사대(412)를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포를 통해 전송되거나 축 빔을 따라 세포 검사대로부터 전파된 축 광(458t)을 측정하는 네번째 센서 영역(458)을 포함한다. 일부 예에서, 센서 영역(452, 454, 456, 및 458) 각각은 특수한 센서 영역과 관련된 분리 센서에 배치된다. 일부 예에서, 하나 이상의 센서 영역(452,454, 456, 및 458)은 광 검출 조립체(450)의 일반적인 센서 위에 배치되어 있다. 예를 들면, 광 검출 조립체는 제1의 센서 영역(452) 및 제2의 센서 영역(454)을 포함하는 제1의 센서(451)를 포함할 수 있다. 따라서, 단일 센서는 2개 이상의 유형(예를 들면, 하위 각, 중간 각, 또는 상위 각)의 광 산란 또는 전파를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있다.
자동화된 세포 분석 시스템은 다양한 광학 소자 또는 변환기 특징 중의 어느 것도 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 4A에 나타낸 바와 같이, 세포 분석 시스템 변환기의 광학 소자(410a)는 4개의 직사각형의, 광학적으로 편평한 면(450a) 및 반대쪽 끝벽(opposing end wall)(436a)이 있는 정사각형 프리즘 형태를 지닐 수 있다. 일부 예에서, 각각의 측면(450a)의 각각의 너비 W는 동일하고, 각각은 예를 들면, 약 4.2 mm로 측정된다. 일부 예에서, 각각의 측면(450a)의 각각의 길이 L은 동일하고, 각각은 예를 들면, 약 6.3 mm로 측정된다. 일부 예에서, 광학 소자(410a) 중 모두 또는 일부는 융합된 실리카, 또는 석영으로부터 제작될 수 있다. 광학 소자(410a)의 중심 영역을 통해 형성된 유동 통로(432a)는 소자(410a)의 중심을 통과하는 장축 A와 관련하여 및 화살 SF에 의해 나타낸 바와 같이 시료-유동의 방향과 평행하게 동심원으로 구성될 수 있다. 유동 통로(432a)는 세포 검사대 Z 및 당해 세포 검사대와 유체공학적으로 교통하는 이들 각각의 기저부와 인접한 개구부를 지닌 반대쪽으로 테이퍼화된 천공(tapered bore hole)(454a)의 쌍을 포함한다. 일부 예에서, 세포 검사대 Z의 횡단면은 정사각형이고, 각각의 측면의 너비 W'는 명목적으로 50 마이크론 ± 10 마이크론으로 측정된다. 일부 예에서, 축 A를 따라 측정된, 세포 검사대 Z의 길이 L'은 당해 검사대의 너비 W'의 약 1.2 내지 1.4배이다 예를 들면, 길이 L'는 약 65 마이크론 ±10 마이크론일 수 있다. 본원이 어딘가에 나타낸 바와 같이, DC 및 RF 측정은 세포 검사대를 통과하는 세포에서 이루어질 수 있다. 일부 예에서, 각각의 끝벽(436a)에서 측정된, 테이퍼화된 천공(454a)의 최대 직경은 약 1.2 mm이다. 기술된 형태의 광학 구조(410a)는 50 × 50 마이크론 모세 개구부를 포함하는 석영 정사각형 막대로부터 제조되어, 예를 들면, 통신하는 천공(454a)을 규정하도록 가공될 수 있다. 레이저 또는 다른 조사 원은 세포 검사대를 통해 지시되거나 내부로 집중된 빔 B를 생성할 수 있다. 예를 들면, 빔은, 세포가 통과하도록 하는 위치에서 검사대 Z내에 위치한 타원형 허리내로 집중될 수 있다. 세포 분석 시스템은 광학 소자(410a)로부터 방사하는 광, 예를 들면, 내부에서 유동하는 비춰지거나 조사된 세포를 포함하는 세포 검사대 Z로부터 전파된 광 P를 검출하도록 구성된 광 검출 조립체를 포함할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 광 P는 각 범위 α 내에서 세포 검사대 Z로부터 전파되거나 방사될 수 있으므로, 빔축 AX에 대해 선택된 각 위치 또는 각 범위에서 측정되거나 검출될 수 있다. 이와 관련하여, 광 검출 조립체는 빔 B의 축 AX와 관련하여 다양한 각 범위 내에서 전방 면내에 산란되거나 축 방향으로 전송된 광을 검출할 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 하나 이상의 광 전파 측정은 세포 검사대를 한번에 통과하는 개개 세포에 대해 수득될 수 있다. 일부 경우에, 세포 분석 시스템은 미국 특허 제5,125,737호; 제6,228,652호; 제8,094,299호; 및 제8,189,187호에 기술된 것과 같은 변환기 또는 세포 검사대의 하나 이상의 특징을 포함할 수 있으며, 이들 특허의 내용은 본원에 참조로 혼입된다.
도 5는 개인의 WBC 상태를 예측하거나 평가하기 위한 예시적인 방법(500)의 국면을 나타낸다. 방법 (500)은 단계 (510)에 의해 나타낸 바와 같이, 혈액 시료를 혈액 분석 시스템내로 도입시키는 단계를 포함한다. 단계 (520)에 나타낸 바와 같이, 당해 방법은 또한 혈액 시료를 분취량으로 나누어 당해 분취량 시료를 적절한 시약과 혼합함으로써 혈액 시료를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 단계 (530)에서, 시료는 변환기 시스템내 유동 세포를 통과함으로써 시료 성분(예를 들면, 혈구)는 세포 검사대를 하나씩의 방식으로 통과할 수 있다. 성분은 레이저와 같은 광원에 의해 조사될 수 있다. 단계 (540)에서, 어떠한 조합 RF 전도도(541), DC 임피던스(542), 제1의 각 광 전파(543)(예를 들면, LALS), 제2의 각 광 전파(544)(예를 들면, AL2), 제3의 각 광 전파(545)(예를 들면, UMAL), 및/또는 제4의 각 광 전파(546)(예를 들면, LMALS)를 측정할 수 있다. 단계 (547)이 나타낸 바와 같이, 제3 및 제4의 각 광 전파 측정을 사용하여 제5의 각 광 전파 측정(예를 들면, MALS)을 측정할 수 있다. 달리는, MALS를 직접 측정할 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 특정의 측정 또는 측정의 조합은 단계 (550)에 나타낸 바와 같이 진행시켜, WBC 상태 예측을 제공할 수 있다. 임의로, 방법은 또한 예측된 WBC 상태를 기반으로 처리 방식을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
세포 분석 시스템은 생물학적 시료의 세포로부터 DC 임피던스의 하부세트, RF 전도도, 각 광 측정(예를 들면, 제1의 산란광, 제2의 산란광) 및 축 광 측정을 개인의 WBC 상태와 관련시키도록 구성될 수 있다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 일부 예에서 상관관계의 적어도 일부는 하나 이상의 처리장치, 하나 이상의 하드웨어 모듈, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 실행가능한 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 사용하여 수행할 수 있다. 처리장치 또는 다른 컴퓨터 또는 모듈 시스템은 다양한 측정 또는 매개변수에 대해 입력 값으로서 수용하여 개인의 예측된 WBC 상태를 자동적으로 출력하도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈, 처리장치, 및/또는 하드웨어 모듈은 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 혈액 시스템의 부품으로서 포함될 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈, 처리장치, 및/또는 하드웨어 모듈은 Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은, 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하기 위해 장착되는 혈액 시스템이 있는 통신 또는 연결성이 가동 중인 독립형 컴퓨터의 부품으로서 포함될 수 있다. 일부 예에서, 상관관계 중의 적어도 일부는 인터넷 또는 유선 및/또는 무선 통신 네트워크를 통한 어떠한 다른 것을 통해 원격으로 Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은, 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하기 위해 장착된 혈액 시스템으로부터 데이타를 수령하는 하나 이상의 소프트웨어 모듈, 처리장치, 및/또는 하드웨어 모듈에 의해 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 구현예에 따라서 상기 장치 또는 모듈 각각은 처리장치, 또는 하드웨어 모듈, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 처리된 컴퓨터 판독가능한 매체 상에 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함할 수 있다.
도 6은, 모듈 시스템(600)에 대한 개개 시스템 부품이 별도로 또는 보다 통합된 방식으로 시행될 수 있는 방법을 광의적으로 나타내는 예시적인 모듈 시스템의 단순화된 블록 다이어그램이다. 모듈 시스템(600)은 본 발명의 구현예에 따라서 개인의 WBC 상태를 예측하기 위한 세포 분석 시스템의 일부이거나 또는 이와 연결될 수 있다. 모듈 시스템(600)은 WBC 분석과 관련된 데이타를 생성하거나 입력을 수용하기에 매우 적합하다. 일부 예에서, 모듈 시스템(600)은 하나 이상의 처리장치(604), 사용자 인터페이스 입력 장치와 같은 하나 이상의 입력 장치(606), 및/또는 사용자 인터페이스 출력 장치와 같은 하나 이상의 출력 장치(608)를 포함하는, 버스 하부시스템(bus subsystem)(602)을 통해 전기적으로 커플링된 하드웨어 부품을 포함한다. 일부 예에서, 시스템(600)은 진단 시스템(642)로부터의 신호를 수신하고/하거나 당해 시스템으로 신호를 전송할 수 있는 네트워크 인터페이스(610), 및/또는 진단 시스템 인터페이스(640)을 포함한다. 일부 예에서, 시스템(600)은 기억장치(614)의 작업 기억(612) 내에 현재 위치하는 것으로서, 예를 들면, 본원에 나타낸 소프트웨어 부품, 운영 시스템(616), 및/또는 본원에 기재된 기술의 하나 이상의 국면을 시행하기 위해 구성된 프로그램과 같은 다른 코드(618)를 포함한다.
일부 구현예에서, 모듈 시스템(600)은 본원에 기재된 다양한 기술의 기능성을 제공하는 기본 프로그래밍 및 데이타 구조를 저장할 수 있는 저장 하부시스템(620)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 것으로서, 방법 국면의 기능성을 시행하는 소프트웨어 모듈은 저장 하부시스템(620)에 저장될 수 있다. 이들 소프트웨어 모듈은 하나 이상의 처리장치(604)에 의해 실행될 수 있다. 분산된 환경에서, 소프트웨어 모듈은 다수의 컴퓨터 시스템에 저장되어 다수의 컴퓨터 시스템의 처리장치에 의해 실행될 수 있다. 저장 하부시스템(620)은 기억 하부시스템(622) 및 파일 저장 하부시스템(628)을 포함할 수 있다. 기억 하부시스템(622)은 프로그램 실행 동안 지시 및 데이타를 저장하기 위한 주요 임의 도달 기억장치(RAM)(626) 및 고정된 지시가 저장되어 있는 판독 전용 기억장치(ROM)(624)를 포함하는 다수의 기억장치를 포함할 수 있다. 파일 저장 하부시스템(628)은 프로그램 및 데이타 파일에 대한 영구적인(비-휘발성) 저장을 제공할 수 있으며, 환자, 치료, 평가, 또는 다른 데이타를 임의로 구현할 수 있는 구현가능한 저장 매체를 포함할 수 있다. 파일 저장 하부시스템(628)은 하드 디스크 드라이브, 관련된 제거가능한 매체와 함께 플로피 디스크 드라이브, 컴팩트 디지탈 판독 전용 기억장치(CD-ROM) 드라이브, 광학 드라이브, DVD, CD-R, CD RW, 고체-상태 제거가능한 기억장치, 다른 제거가능한 매체 카트리지 또는 디스크 등을 포함할 수 있다. 하나 이상의 드라이브는 모듈 시스템(600)에 커플링된 다른 부위에서 다른 연결된 컴퓨터 상에 원격 위치에 위치할 수 있다. 일부 예에서, 시스템은 하나 이상의 프로세서에 의해 실행되는 경우, 하나 이상의 프로세서가 본원에 기재된 기술 또는 방법의 특정 국면을 수행하도록 할 수 있는 지시 또는 코드의 하나 이상의 순서를 저장하는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체 또는 다른 구현가능한 저장 매체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 기술의 기능성을 시행하는 하나 이상의 모듈은 파일 저장 하부시스템(628)에 의해 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트웨어 또는 코드는, 모듈 시스템(600)이 통신 네트워크(630)와 통신하도록 하는 프로토콜을 제공할 것이다. 임의로, 이러한 통신은 다이얼-접속 또는 인터넷 연결 통신을 포함할 수 있다.
시스템(600)이 본 발명의 방법의 다양한 국면을 수행하도록 구성될 수 있는 것으로 인정된다. 예를 들면, 처리장치 부품 또는 모듈(604)은 센서 입력 장치 또는 모듈(632)로부터, 사용자 인터페이스 입력 장치 또는 모듈(606)로부터, 및/또는 진단 시스템(642)로부터의 세포 매개변수 신호를, 임의로 진단 시스템 인터페이스(640) 및/또는 네트워크 인터페이스(610) 및 통신 네트워크를 통해 수령하도록 구성된 마이크로프로세서 제어 모듈일 수 있다. 일부 예에서, 센서 입력 장치(들)은 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 세포 분석 시스템을 포함하거나 이의 일부분일 수 있다. 일부 예에서, 사용자 인터페이스 입력 장치(들)(606) 및/또는 네트워크 인터페이스(610)은 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은, 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 세포 분석 시스템에 의해 생성된 세포 매개변수 신호를 수령하도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 진단 시스템(642)은 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 세포 분석 시스템을 포함하거나 이의 일부분일 수 있다.
처리장치 부품 또는 모듈(604)은 또한 본원에 기재된 기술 중 어느 것에 따라 임의로 처리된, 세포 매개변수 신호를, 센서 출력 장치 또는 모듈(636)에, 사용자 인터페이스 출력 장치 또는 모듈(608)에, 네트워크 인터페이스 장치 또는 모듈(610)에, 진단 시스템 인터페이스(640)에, 또는 이의 어떠한 조합에 전송하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 구현예에 따른 장치 또는 모둘 각각은 처리장치, 또는 하드웨어 모듈, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 처리된 컴퓨터 판독가능한 매체 상의 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함할 수 있다. 일반적으로 사용된 다양한 프로그래밍 언어 중 어느 것과 함께, 윈도우, 맥킨토시, 및 유닉스와 같은 일반적으로 사용된 다양한 플랫폼 중 어느것도 본 발명의 구현예를 시행하는데 사용될 수 있다.
사용자 인터페이스 입력 장치(606)은 예를 들면, 터치패드, 키보드, 마우스와 같은 위치 결정 장치, 트랙볼, 그래픽 태블렛, 스캐너, 조이스틱, 디스플레이 내에 포함된 터치스크린, 음성 인식 시스템, 마이크로폰, 및 다른 유형의 입력 장치와 같은 청각 입력 장치를 포함할 수 있다. 사용자 입력 장치(606)는 또한 본원에 기재된 이의 국면 또는 방법 중의 어느 것을 구현하는 컴퓨터 실행가능한 코드를 구현가능한 저장 매체 또는 통신 네트워크(630)로부터 다운로드할 수 있다. 단말 소프트웨어는 가끔 업데이트되어 경우에 따라 단말기로 다운로드될 수 있음은 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "입력 장치"의 용도는 정보를 모듈 시스템(600) 내로 입력하기 위한 다양한 통상의 등록 장치를 포함하는 것으로 의도된다.
사용자 인터페이스 입력 장치(606)는 예를 들면, 디스플레이 하부시스템, 프린터, 팩스기, 또는 오디오 출력 장치와 같은 비-시각 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이 하부시스템은 음극선관 (CRT), 액정 디스플레이(LCD), 투사 장치(projection device) 등과 같은 평면-패널 장치일 수 있다. 디스플레이 하부시스템은 또한 오디오 출력 장치를 경유하는 것과 같은 비-시각 디스플레이를 제공할 수 있다. 일반적으로, 용어 "출력 장치"의 용도는 모듈 시스템(600)으로부터의 정보를 사용자에게 출력하기 위한 다양한 통상의 및 등록 장치를 포함하는 것으로 의도된다.
버스 하부시스템(602)은, 모듈 시스템(600)의 각종 부품 및 하부시스템이 의도되거나 목적한 바와 같이 서로 통신하도록 하기 위한 메카니즘을 제공한다. 모듈 시스템(600)의 다양한 하부시스템 및 부품은 동일한 물리적 위치에 존재할 필요는 없지만 분산된 네트워크내 다양한 위치에 분포될 수 있다. 비록 버스 하부시스템(602)이 단일 버스로서 개략적으로 나타나 있지만, 버스 하부시스템의 대안적인 구현예는 다수의 버스들을 이용할 수 있다.
네트워크 인터페이스(610)는 외부 네트워크(630) 또는 다른 장치에 대한 인터페이스를 제공할 수 있다. 외부 통신 네트워크(630)는 필요하거나 요구될 경우 다른 상대(party)와의 통신을 실시하도록 구성될 수 있다. 따라서, 이는 모듈 시스템(600)으로부터의 전자 패킷(electronic packet)을 수령하여 필요하거나 요구될 경우 특정 정보를 모듈 시스템(600)으로 역 전송할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 통신 네트워크(630) 및/또는 진단 시스템 인터페이스(642)는 Beckman Coulter's UniCel® DxH™ 800 세포 분석 시스템과 같은, 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하기 위해 장착된 진단 시스템(642)으로부터의 정보를 전송하거나 수령할 수 있다.
시스템에 대해 내부로 이러한 기반 통신 회선을 제공하는 것 외에, 통신 네트워크 시스템(630)은 또한 인터넷과 같은 다른 네트워크에 대한 연결을 제공하고 유선, 무선, 모뎀, 및/또는 다른 유형의 인터페이싱 연결을 포함할 수 있다.
실질적인 변화를 구체적인 요건에 따라 사용할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 예를 들면, 주문형 하드웨어를 또한 사용할 수 있고/있거나 특수 부품을 하드웨어, 소프트웨어(애플릿과 같은 휴대용 소프트웨어), 또는 이들 둘 다에서 실행할 수 있다. 또한, 네트워크 입력/출력 장치와 같은 다른 컴퓨터 장치에 대한 연결을 사용할 수 있다. 모듈 단말기 시스템(600) 자체는 컴퓨터 단말기, 개인용 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 작업단말기(workstation), 네트워크 컴퓨터, 또는 어떠한 다른 데이타 처리 시스템을 포함하는 다양한 유형일 수 있다. 컴퓨터 및 네트워크의 변화무쌍한 특성으로 인하여, 도 6에 나타낸 모듈 시스템(600)의 설명은 단지 본 발명의 하나 이상의 구현예를 도시하는 목적을 위한 구체적인 예인 것으로 의도된다. 도 6에 나타낸 모듈 시스템 이외의 보다 많거나 적은 부품을 갖는 모듈 시스템(600)의 많은 다른 구조가 가능하다. 모듈 중 어느 것 또는 모듈 시스템(600)의 부품, 또는 이러한 모듈 또는 부품의 어떠한 조합도 본원에 기재된 세포 분석 시스템 구현예 중의 어느 것과 커플링되거나, 이의 내부에 통합되거나, 달리는 연결되도록 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 위에서 논의된 하드웨어 및 소프트웨어 중 어느 것도 다른 위치에서 사용된 다른 의학적 평가 또는 치료 시스템과 통합될 수 있거나 통합되도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 모듈 시스템(600)은 입력 모듈에서 환자의 하나 이상의 세포 분석 매개변수를 수령하도록 구성될 수 있다. 세포 분석 매개변수 데이타는, WBC 상태가 예측되거나 측정되는 평가 모듈에 전송될 수 있다. 에측된 WBC 상태는 출력 모듈을 통해 시스템 사용자에게 출력될 수 있다. 일부 경우에, 모듈 시스템(600)은 예를 들면, 치료 모듈을 사용함으로써, 하나 이상의 세포 분석 매개변수 및/또는 예측된 WBC 상태를 기반으로, 환자에 대한 초기 치료 또는 유도 프로토콜, 또는 조절된 치료 프로토콜을 결정할 수 있다. 치료는 출력 모듈을 통해 시스템 사용자에게 출력될 수 있다. 임의로, 치료의 특정 국면은 출력 장치에 의해 결정되어, 치료 시스템 또는 치료 시스템의 하부-장치로 전송될 수 있다. 연령, 체중, 성별, 치료 이력, 병력 등을 포함하는, 환자와 관련된 각종 데이타 중 어느 것도 모듈 시스템에 입력할 수 있다. 치료 요법 또는 진단 평가의 매개변수는 이러한 데이타를 기반으로 측정할 수 있다.
이와 관련하여, 일부 예에서 시스템은 입력으로서 VCS 데이타를 수령하도록 구성된 처리장치를 포함한다. 처리장치는 또한 입력으로서 CBC 데이타를 수령하도록 구성될 수 있다. 임의로, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 혈액기 또는 세포 분석기 내에 포함될 수 있다. 일부 예에서, 혈액기는 VCS 데이타, CBC 데이타, 또는 처리장치내로 입력하기 위한 다른 정보를 생성할 수 있다. 일부 예에서, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 컴퓨터내로 포함될 수 있으며, 컴퓨터는 혈액기와 통신할 수 있다. 일부 예에서, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다는 컴퓨터내에 포함될 수 있으며, 컴퓨터는 네트워크를 통해 혈액기와 원격 통신할 수 있다.
용적 전도도 산란 (VCS) 데이타
CBC 모듈로부터 수득될 수 있는, CBC 데이타 외에도, VCS 데이타는 VCS 모듈로부터 수득될 수 있다. 예시적인 VCS 매개변수는 다음을 포함한다:
1. 세포 전도도(C) [고 주파 전류]
2. 세포 용적(V) [저 주파 전류]
3. 축 광 손실 또는 흡수된 광(AL2 또는 ALL)
4. 하위-각 광 산란 (LALS)
5. 상위 중간-각 광 산란 (UMALS)
6. 하위 중간-각 광 산란 (LMALS)
7. 중간-각 광 산란 (MALS) [UMALS + LMALS]
이러한 방식으로, 다양한 매개변수(예를 들면, 용적, 전도도, 및 광 산란 또는 전파의 각)을 백혈구, 적혈구, 및 혈소판과 같은 혈구에 대해 별도로 계산할 수 있다. 당해 데이타는 개인의 생물학적 시료를 기반으로 수득할 수 있다. 더욱이, CBC 및 VCS 데이타를, 예를 들면, 도 7에 나타낸 스크린 셧(700)에 나타낸 바와 같이, 및 또한 엑셀 파일로서 자동 이출되는 바와 같이, 장치의 스크린에서 관찰할 수 있다. 따라서, 적혈구(예를 들면, RBC's, 혈소판, 및 WBC's)를 분석하여 3-차원 막대그래프에 개별적으로 플롯팅할 수 있으며, 막대그래프 위의 각각의 셀의 위치는 본원에 기술된 바와 같은 특정 매개변수에 의해 정의된다.
세포의 하부집단은 막대그래프의 상이한 위치에서 상이한 그룹으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 백혈구 및 핵화된 적혈구를 막대그래프의 특수 영역에서 집단화함으로서, 다른 영역에서 집단화될 수 있는 망상적혈구 집단과 같은 다른 세포 집단과는 명백한 세포 집단을 형성할 수 있다. 이러한 방식으로, 상이한 세포 집단을 차별화하여 분석할 수 있다. 도 7은 수치 분석의 예시적인 스크린 셧(700)을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, WBC 및 NRBC를 포함하는 집단은 막대그래프(710)에 원으로 나타내어져 있다. 일반적으로, 이러한 막대그래프는 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이 망상적혈구 채널(또는 WBC 차등 채널 또는 NRBC 채널)로부터 수득될 수 있다.
이러한 VCS 값은 막대그래프내 집단의 위치, 및 현미경 하의 적혈구의 형태학에 상응할 수 있다. 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, 특정의 채널 모듈은 존재할 수 있는 혈구 또는 세포 부스러기와 같은, 각종 혈액 성분에 대한 측정을 제공할 수 있다.
VCS 매개변수는 세포 현상을 정량적으로, 객관적으로, 및 자동화된 방식으로, 사람 해석의 주관성과는 상관없이 분석하는데 사용할 수 있으며, 이는 또한 매우 시간 소모적이며, 고가이며, 재현성이 제한되어 있다. VCS 매개변수는 WBC 수치를 변경시키는 각종 의학 상태의 진단 시 사용될 수 있다. VCS 매개변수 또는 용적 전도도 산란 데이타 프로파일을 언급하는 경우, 이러한 특징들은 개인의 VCS 데이타 특징의 하부세트를 포함할 수 있음이 이해된다. 예를 들면, VCS 매개변수 데이타는 용적 및 전도도 척도의 조합, 용적 및 산란 척도의 조합, 또는 전도도 및 산란 척도의 조합을 포함할 수 있다. 유사하게, VCS 매개변수 데이타는 용적 측정만, 전도도 측정만, 또는 산란 측정만을 포함할 수 있다. 일부 예에서, VCS 매개변수 데이타는 광 전파 및 전류 데이타의 세트 또는 하부세트를 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 예를 들면, 광 전파 척도는 제1 각에서 제1의 전파된 광, 제1의 각과는 상이한 제2의 각에서 제2의 전파된 광, 축 전파된 광, 또는 이의 어떠한 조합을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 전류 척도는 저 주파 전류(예를 들면, 용적에 상응하는 DC 임피던스), 고 주파 전류(예를 들면, 내부 세포 밀도에 상응하는 RF 전도도), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 의미에서, VCS 매개변수 데이타 또는 용적 전도도 산란 데이타 프로파일은 전류 광 전파 매개변수 또는 데이타 프로파일로 언급될 수 있다.
본원에 추가로 논의된 바와 같이, 특정의 VCS 매개변수 값을 한 개인에게서 WBC 상태를 평가하기에 매우 유용함이 밝혀졌다. 따라서, 이들 매개변수는 WBC-관련 상태를 진단하기 위한 시스템 및 방법에서 시행될 수 있다.
도 7a는 본 발명의 구현예에 따른 생물학적 시료 분석 시스템(700a)의 국면을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 백혈구 분석 기술은 VCS 망상적혈구 채널을 사용한 WBC + NRBC 수치 및 RBC 수치 둘 다를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 기술은 CBC 모듈의 RBC 조리개 욕을 사용하여 RBC 수치를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 더욱이, 기술은 WBC + NRBC 수치, 망상적혈구 모듈 RBC 수치, 및 CBC 모듈 RBC 수치를 기반으로 교정되지 않은 백혈구 수치(UWBC)를 계산하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 시료 분석 시스템(700a)는 시료 흡인 모듈(710a), CBC 모듈(720a)(이는 코울터 기술을 포함한다), 및 VCS 모듈 (730a)(이는 VCS 기술을 포함한다)를 포함한다. CBC 모듈(720a)는 혈액 시료채취 밸브(721a)를 포함하며, 이는 흡인 모듈(710a)으로부터 시료를 수령한다. 또한, CBC 모듈(720a)은 BSV(721a)로부터 시료를 수령하는(및 WBC 수치를 측정하는데 사용될 수 있는) WBC 조리개 욕(722a) 및 BSV(721a)로부터 시료를 수령하는(및 RBC 수치를 측정하는데 사용될 수 있는) RBC 조리개 욕(723a)를 포함한다. VCS 모듈(730a)는 시료 분배 밸브(731a)를 포함하며, 이는 흡인 모듈(710a)으로부터의 시료를 수령하고, 시료를 유동 세포 변환기(740a)를 사용한 처리 및 망상적혈구 채널(750a) 내에서 분석을 위한 망상적혈구 체임버(732a)에 전달하는데 사용할 수 있다. 시료 분배 밸브(731a)를 또한 사용하여 시료를 유동 세포 변환기(740a)를 사용한 처리 및 WBC 차등 채널(760a) 내에서 분석을 위한 WBC 차등 체임버(734a)로 전달하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 시료 분배 밸브(731a)를 사용하여 시료를 유동 세포 변환기(740a)를 사용한 처리 및 NRBC 채널(770a) 속에서의 분석을 위해 NRBC 체임버(736a)로 전달할 수 있다.
본원의 어딘가에 논의한 바와 같이, 본 발명의 구현예는 생물학적 시료 속에서 백혈구(WBC) 상태를 평가하기 위한 자동화 시스템을 포함하며, 여기서 당해 시스템은 생물학적 시료의 적혈구 수치를 측정하도록 구성된 제1의 분석기 모듈(예를 들면, 시행 코울터 기술), 생물학적 시료 중의 백혈구(WBC) 대 적혈구(RBC)의 비를 측정하도록 구성된 제2의 분석기 모듈(예를 들면, 시행 VCS 기술), 및 코울터 적혈구 수치 및 VCS 비를 기반으로 WBC 상태를 측정하도록 구성된 데이타 처리 모듈을 포함한다.
이러한 일부 구현예에 따라서, 시료는, 이것이 시스템 속에 처리되는 곳에 따라 분해되거나 분해되지 않을 수 있다. 예를 들면, 많은 예에서, 시료는 WBC 조리개 욕(722a), WBC 차등 체임버(734a), 및 NRBC 체임버(736a)를 사용하여 처리되는 경우 분해된다. 대조적으로, 많은 예에서, 시료는 RBC 조리개 욕(723a) 또는 망상적혈구 체임버(732a)를 사용하여 처리되는 경우 분해되지 않는다. 따라서, 도 7a에 나타낸 바와 같이, 교정되지 않은 백혈구 수치(UWBC)는 분해되지 않은 시료를 기반으로 측정될 수 있다.
일부 구현예에 따라서, CBC 모듈을 사용하여 WBC 수치(WBC 조리개 욕을 통해) 및 RBC 수치(RBC 조리개 욕을 통해) 둘 다를 측정할 수 있다. 도 7a에 사용된 CBC 모듈로부터의 매개변수는 RBC 수치[RBC#CBC]이다. 다시 말해서, CBC 모듈의 WBC 조리개 욕은 요구되지 않는다.
도 7b는 본 발명의 구현예에 따라서 생물학적 시료 분석 시스템(700b)(이는 위에서 기술한 분석 시스템(700a)의 요소를 또한 포함할 수 있다)의 국면을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 백혈구 분석 기술은 VCS 망상적혈구 채널(750b)을 사용하여 WBC + NRBC 수치 및 RBC 수치 둘 다를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 기술은 CBC 모듈의 RBC 조리개 욕(723b)을 사용하여 교정되지 않은 RBC (URBC) 수치를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 더욱이, 기술은 WBC + NRBC 수치, 망상적혈구 모듈 RBC 수치, 및 CBC 모듈 URBC 수치를 기반으로 교정되지 않은 백혈구 수치(UWBC)를 계산하는 단계를 포함할 수 있다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따라 WBC 매개변수(예를 들면, 수치)를 수득하기 위한 방법(800)을 개략적으로 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 당해 방법은 단계(810)에 나타난 바와 같은, 개인(예를 들면, 통상의 실험 동안)으로부터 혈액 시료를 수득하는 단계를 포함한다. 완전한 혈액 수치(CBC) 데이타, 용적 전도도 산란(VCS) 데이타, 또는 이의 조합은 이들 생물학적 시료로부터, 단계(820)에 나타낸 바와 같은, Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 세포 현상 매개변수를 수득하기 위해 장착된 세포 분석 시스템을 사용하여 수득할 수 있다. 분석된 시료로부터의 CBC 매개변수, VCS 매개변수, 또는 이의 조합은 단계(830)에 나타낸 바와 같이, WBC 매개변수를 측정하는데 사용될 수 있다. 방법은 또한 단계(840)에 나타낸 바와 같이, WBC 상태 정보를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
분석 시스템
본 발명의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 기술에 따른 WBC 상태 예측 또는 확인 방법을 수행하기 위해 프로그램된 세포 분석 시스템 및 다른 자동화된 생물학적 연구 장치를 포함한다. 예를 들면, Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템, 또는 이와 관련되거나 이에 포함된 처리장치 또는 다른 컴퓨터 또는 모듈 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하고/하거나 처리하기 위해 장착된 시스템은 본원에 논의된 각종 측정 또는 매개변수에 대한 입력 값으로서 수령하여, 예측된 WBC 상태를 자동적으로 출력하도록 구성될 수 있다. 예측된 상태는 예를 들면, 개인이 정상의 WBC 수준, 상승된 WBC 수준, 또는 강하된 WBC 수준을 갖는 지표를 제공할 수 있다. 일부 예에서, Beckman Coulter UniCel® DxH 800 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하고/하거나 처리하기 위해 장착된 시스템은 WBC 수치 분석을 자동적으로 시행하도록 구성된 처리장치 또는 저장 매체를 포함함으로써, DxH 800 시스템과 같이, 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하도록 장착된 시스템에 의해 분석된 생물학적 시료로부터 수득된 데이타는 또한 DxH 800 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하고/하거나 처리하도록 장착된 시스템에 의해 처리되며, WBC 예측 또는 지표는 분석된 데이타를 기반으로, DxH 800 시스템과 같은 다수의 광 각 검출 매개변수를 수득하고/하거나 처리하기 위해 장착된 시스템에 의해 제공되거나 출력된다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따라서, 예시적인 CBC 모듈(900)의 국면을 나타낸다. Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 시스템의 부분일 수 있는 이러한 CBC 모듈은 WBC, RBC 및 PLT 세포 계수 및 헤모글로빈 측정을 위한 각종 기계적 기능, 및 또한 전자기 및 광도계 측정 기능을 제어하거나 수행하기 위해 작동할 수 있다. 예시적인 CBC 모듈을 사용하여 시료를 CBC 분석을 위해 제조하고, 조리개 욕 조립체(예를 들면, WBC 욕(910) 및 RBC 욕(920))를 통해 CBC 매개변수 측정을 생성할 수 있다.
혈액의 세포 성분(예를 들면, 적혈구, 백혈구, 및 혈소판)을 전기 임피던스 방법을 사용하여 계수할 수 있다. 예를 들면, 호기된 전혈 시료는 2개의 분취량으로 나누어 등장성 희석액과 혼합할 수 있다. 제1의 희석은 RBC 조리개 욕(920)으로 전달될 수 있으며, 제2의 조리개 욕은 WBC 조리개 욕(910)으로 전달될 수 있다. RBC 체임버 속에서, RBC 및 혈소판 둘 다는, 세포가 감지 조리개를 통과함에 따라 전기 임피던스에 의해 계수되고 구분될 수 있다. 예를 들면, 2 내지 20 fL 사이의 입자를 혈소판으로서 계수할 수 있으며, 36 fL 보다 큰 입자들은 RBC로서 계수될 수 있다. WBC 체임버 처리를 위해, RBC-분해 시약을 WBC 희석 분취량에 가하여 RBC를 분해하고 헤모글로빈을 방출한 후, WBC를 WBC 욕의 감지 조리개내 임피던스에 의해 계수할 수 있다. 일부 예에서, 욕들은 다수의 조리개를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 혈구 수 계산 기술에 사용된 혈구 수치는 RBC 삼중 조리개 욕을 사용하여 수득할 수 있다.
예시적인 CBC 시료 제조 기술은 2개의 공정, 시료 획득 및 시료 전달을 포함할 수 있다. 시료 획득은, 165 uL의 환자 시료가 흡입되어 예를 들면, 도 7a에 나타낸 바와 같은, 혈액 시료채취 밸브(BSV)로 향하는 경우 발생할 수 있다. BSV는 2개의 3중-조리개 욕으로의 전달을 위한 DxH 시약을 사용하여 환자 시료의 특수 용적을 지시하기 위해 작동할수 있다. 환자 시료 및 DxH 시약은 둥근 디자인으로 시료 및 시약이 혼합 거품없이 완전히 혼합되도록 하는 각에서 조리개 욕의 바닥에 전달될 수 있다. 이후에, 시료는 측정 및 분석을 위해 제조될 수 있다. 일부 구현예에 따라서, WBC 욕에서, 6.0 mL (±1.0%)의 DxH 희석액 및 28 uL의 시료를 1.08 mL (±1.0%)의 DxH 세포 분해물과 1:251의 최종 희석을 위해 합할 수 있다. 일부 구현예에 따라서, RBC 욕에서, 10 mL (±1.0%)의 DxH 희석액 및 1.6 uL의 시료를 1:6250의 최종 희석을 위해 합할 수 있다. 환자 시료 및 DxH 시약을 혼합한 후, 진공 및 조리개 전류를 세포 수치 및 세포 용적의 측정을 위해 조리개에 공급할 수 있다. RBC 및 PLT 수치는 또한 조리개 근처의 세포의 재순환을 방지하기 위한 스위프 유동(sweep flow)의 적용을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, RBC 및 PLT를 위한 데이타 획득은 최대 20초 이하이며 WBC의 경우에는 최대 10초일 수 있다. 특정의 구현예에서, 조리개 조립체에 의해 생성된 모든 아날로그 펄스는 프리앰프 카드(preamp card)로 증폭시킨 후 아날로그의 디지탈로의 전환 및 매개변수 추출을 위한 CBC 신호 조건화 분석기에 보내질 수 있다. 일부 구현예에 따라서, Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 시스템을 사용하여 각각의 세포 현상에 대한 다수의 매개변수를 측정할 수 있으며, 디지탈 매개변수 추출 공정을 사용하여 시간, 용적(증폭 및 펄스 너비를 포함하는 펄스 속성), 수치 및 수치율, 및 대기 시간과 같은 디지탈 측정을 제공할 수 있다. 이러한 측정은 펄스 편집, 일치 교정(coincidence correction), 개표(count voting), WBC, RBC 및 PLT, 막대그래프 투표, 양식 분석, 및 간섭 보정 등에 대한 막대그래프의 생성을 위해, Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 시스템에 의해 선택적으로 사용될 수 있다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른, 예시적인 망상적혈구 처리 체임버(1000)의 국면을 나타낸다. 일부 구현예에 따라서, Beckman Coulter's UniCel® DxH 800과 같은 시스템의 망상적혈구 모듈을 사용하여 뉴 메틸렌 블루 염료를, 시료를 신호-획득 조리개(예를 들면, VCS 모듈 유동 셀 변환기의)를 통해 처리되기 전에 혈액 시료에 적용시킬 수 있다. 뉴 메틸렌 블루 염료는 백혈구의 RNA를 침전시키는 비-형광색소 염료이다. 침전된 RNA는 다양한 상이한 각에서 수집된 측정된 광 산란 신호를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 본 발명의 구현예는 백혈구를 염색하기 위한 다양한 기술 중 어느 것의 용도를 포함하며, 뉴 메틸렌 블루 염료 외에 다른 또는 이외의 물질을 사용할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 망상적혈구 체임버 및 채널 처리 기술은 혈액의 양(예를 들면, 27 μl)을 염색 체임버(1010)에 전달하는 단계[단계 1], 혈액의 양을 염료와 접촉(예를 들면, 혈액과 염료를 혼합시킴으로써)시키는 단계[단계 2], 혼합물을 항온처리하는 단계[단계 3], 항온처리된 혼합물을 망상적혈구 체임버(1020)에 수송하는 단계[단계 4], Retic 투명 시약(retic clear reagent)을 도입시키는 단계[단계 5], 시료의 양(예를 들면, 4 μl)을 유동 셀(1030)에 분석을 위해 수송하는 단계[단계 6], 및 결과를 나타내는 단계[단계 7]을 포함할 수 있다.
도 10a는 본 발명의 구현예에 따라서, 망상적혈구 모듈을 사용하여 WBC 수치를 측정하는 추가의 국면을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 혈액 시료의 세포를 우선 제1 시약과 항온처리하여 망상적혈구의 리보핵산을 선택적으로 염색시킨다(단계 10). 하나의 구현예에서, 어떠한 RNA 특이적인 염료도 사용될 수 있지만, 염료 뉴 메틸렌 블루(NMB)를 사용한다. 다음(단계 14) 적혈구의 헤모글로빈이 제2 시약; 티오시안산칼륨 및 황산을 포함하는 고스팅 시약(ghosting reagent)에 의해 방출되었다. 고스팅 시약은 적혈구를, 막을 손상시키지 않고 구형으로 팽윤시킴으로써 적혈구로부터 헤모글로빈이 탈출하도록 한다. 고스팅 시약은, 또한 세포가 당해 고스팅 시약에 의해 유발된 팽윤에 의해 유도된 이들의 구형을 유지하도록 하는 고정 특성을 갖는다. 헤모글로빈 함량에 있어서 초래되는 감소는 망상적혈구의 유동 세포 측정을 허용하는 망상조직의 염색을 향상시킨다.
고스팅 단계에서 혈액 시료는 상승된 온도(41℃)에서 고스팅 시약과 혼합된다. 고스팅 시약의 삼투압은 적혈구의 효과적인 팽윤을 위해 조절되어야 한다. 75 내지 110 밀리오스몰(milliosmole) 범위 밖의 삼투압은 적혈구를 분해하거나 손상시킬 수 있거나 적혈구는 성숙한 적혈구로부터 미성숙 망상적혈구의 분화를 방지하는, 헤모글로빈을 보유할 수 있다.
수득되는 염색되고 고스팅된 시료 용액을 이후에 혈액 분석기의 유동 세포를 통과시키고(단계 18) ALL 및 산란 광을 다양한 각에서 측정한다(단계 22). 이들 측정으로부터, 망상적혈구 및 성숙한 RBC는 망상적혈구 모듈내 클러스터링 알고리즘을 사용하여 백혈구로부터 구별할 수 있다. 이로부터 WBC 수치가 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이 정확하게 측정된다(단계 26).
게이팅 기술 및 클러스터링
혈액 평가는 세포를 유동체의 스트림 속에 현탁시키고 이들을 전자 검출 장치에 의해 통과시킴으로써 초당 수천개의 입자의 동시 다중매개변수 분석을 포함할 수 있다. 생성된 데이타는 막대그래프에 플로팅하고 영역으로 나눌 수 있다. 영역은 1개 또는 2개의 매개변수 막대그래프 상에 목적한 집단 주변에 그려지거나 위치하는 형태이다. 예시적인 영역 형태는 2차원 다각형, 원형, 타원형, 불규칙형 등을 포함한다. 데이타에 예시된 개개 현상은 매개변수의 독특한 조합에 상응하며, 이러한 조합의 다수의 예가 존재하는 경우에 축적된다. 영역이 막대그래프에 그려지거나 위치한 현상 또는 세포를 제한하거나 분리하는데 사용되는 경우, 이들 분리된 세포 또는 현상은 후속적인 막대그래프에서 명백해질 수 있으며, 이러한 공정은 게이팅으로 불린다. 막대그래프에 축적된 데이타는 하나 이상의 영역을 포함하는 "게이팅"으로 공지된 일련의 후속적인 단계에서, VCS 매개변수를 기반으로 분리되거나 군집화될 수 있다. 일부 경우에, 게이트는 부울린 논리(Boolean logic)(AND, OR, NOT)을 사용하여 서로 조합된다. 일반적인 기술은 게이트를 순차적으로 사용함을 포함한다. 일부 경우에, 게이트는 동시에 수행된다.
다양한 매뉴얼, 자동화된, 및 다른 게이팅, 경계 결정(boundary decision), 영역 치환, 또는 막대그래프 분할 기술을 막대그래프 데이타를 분할하거나 게이팅하는데 사용할 수 있으며, 예시적인 기술은 미국 특허 공보 제2010/0111400호("입자 분석을 위한 비-선형 막대그래프 분할")에 논의되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들면, US 제2010/0111400호는 입자 분석을 위해 비-선형 막대그래프 분할을 사용하는 클러스터링 알고리즘의 형태를 기술하고 있다. 일반적으로, 당해 알고리즘에 의해 수행된 단계는 입자의 2개의 선택된 매개변수, 이 경우, 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은 ALL 및, LALS의 로그 또는 ALL과 MALS 및 LALS의 로그의 합을 기반으로 하는 초기 2-차원 막대그래프를 형성함을 포함한다. 다른 매개변수도 목적한 세포로부터 부스러기 및 혈소판을 분리하는데 사용된다. 이후에, 초기 2-차원 막대그래프를 여과하여 여과된 2-차원 영상을 생성한다. 사용된 여과기는 노이즈(noise) 및 엣지 검출 여과기를 제거하여 특정의 세포 집단의 에지를 발견하기 위한 완화 필터(smoothing filter)의 조합이다. 결과는, 특정 집단의 엣지가 검출된 완화된 노이즈가 감소된 영상이다. 당해 여과된 2-차원 영상으로부터, 국부 최대 진폭(local amplitude maximum)에 상응하는 다수의 씨드 집단(seed population)을 측정한다. 이후에, 기준점(anchor point)을 집단의 다양한 쌍의 질량의 중심 쌍들 사이에서 중간점으로 정의한다. 알고리즘은 기준점을 통과하거나 이에 부착하는 하나 이상의 선형 등고선을 생성함으로써 검출된 씨드 집단을 분리한다. 이후에, 알고리즘은 등고점을 조절함으로써 적어도 하나의 선형 등고선내 에너지 함수(f(거리, 곡률, 강도))를 대략적으로 최소화함으로써 검출된 씨드 집단을 분리한다. 씨드 집단의 분리는 등고선을 등고 밴드로 확장시키는 단계를 포함할 수 있다. 이후에, 등고 밴드는 분기점 변형(Watershed transformation)을 사용하여 영역을 병합함으로써 감소시키거나 제거할 수 있다. 결과는, 각종 집단이 분리되어 확인될 수 있다는 점이다.
표 1은 특정의 예에서 본원에 사용된 다양한 매개변수 또는 용어에 대해 사용될 수 있는 예시적인 정의를 제공한다.
[표 1]
일부 구현예에 따라서, 다양한 게이팅 단계를 수행하여 WBC 수치를 수득할 수 있다. 이들 단계 중의 하나 이상을 망상적혈구 모듈, 및 Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 시스템을 사용하는 채널 처리 기술을 기반으로 수행할 수 있다.
부스러기 현상 확인
본 발명의 일부 구현예에 따라서, 도 11 내지 18에 나타낸 막대그래프는 망상적혈구 모듈, 및 Beckman Coulter's UniCel® DxH 800 시스템과 같은 세포 분석 시스템의 채널을 사용하여 수득한 데이타를 기반으로 할 수 있다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 부스러기 현상을 데이타 획득 동안에 검출할 수 있다. 이러한 부스러기 현상은 LogUMALS4 대 OP 관찰로 확인할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 부스러기 현상은 하단 및 우측에 위치한다. 확인된 부스러기 현상은 후속적인 게이팅 단계로부터 배제될 수 있다.
본원의 2D 막대그래프(일부 구현예에서 게이팅된 현상으로부터 기원하거나 특정 구현예에서 게이팅되지 않은 현상으로부터 기원함)에 나타낸 바와 같이, 부스러기로 명명된 영역 및 이의 상응하는 경계선은 막대그래프를 2개의 독립적인 세트의 현상으로 나눈다. 부스러기 영역은 막대그래프 경계부의 외부 한계와 함께, 경계선에 의해 정의될 수 있다(우측의 최대 OP 값, 하부 측의 최소 LogUMALS4 값). 부스러기 영역은 막대그래프를 2개의 독립적인 세트의 데이타로 분리한다. 나타낸 원래의 데이타는 모든 현상을 포함하며, 영역은 현상을 2개의 독립적인 세트로 분리함으로써, 제1 세트가 영역의 내부(부스러기)에 있고 제2 세트가 영역의 외부(부스러기 없음)에 있도록 한다. 따라서, 영역은, 데이타가 2개의 하부세트로 분리된 형태이다.
영역 경계선(즉, 영역을 정의하는 선) 내에 속하는 게이팅된 현상의 수는 계수되거나 평가될 수 있다. 비제한적인 예로서, 일부 구현예에서, 이는 부스러기 영역을 정의하는 경계선 내의 현상의 수를 측정하는 단계를 포함한다. 또한, 분석되는 현상의 전체 수를 수득할 수 있다. 일부 구현예에서, 당해 수는 모든 수집된 현상의 예정된 하부세트를 말한다. 일부 예에서, 도 11은 게이팅되거나 게이팅되지 않은 막대그래프를 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 용어 '게이팅되지 않은'은, 비제한적인 예로서, 막대그래프가 장비에 의해 수득된 이용가능한 모든 데이타를 사용하여 구축됨을 의미한다.
일부 구현예에서, 제2의 영역(부스러기 없음)을 사용하여 도 11의 막대그래프에 그려지거나 위치하는 세포 또는 현상을 제한하거나 분리함으로써, 분리된 세포 또는 현상이 도 12의 후속적인 막대그래프에서 나타나도록 한다. 이러한 방식으로, 영역(부스러기 없음)의 사용은 제2의 막대그래프(도 12의)에서 후속적으로 나타낸 제1의 막대그래프(도 11의)로부터의 현상 또는 세포의 수를 제한함으로써, 게이팅 단계로서 작동한다. 비제한적인 예로서, 당해 영역은 게이트로서 작용하여 영역 경계부내 이들 현상을 여과하거나 분리함으로써, 이러한 현상이 다음의 막대그래프에서 추출되거나 위치하도록 한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 '게이팅된'은, 비제한적인 예로서, 막대그래프에 존재하는 데이타가 앞서의 막대그래프에 적용된 것으로서, 게이팅 단계를 사용하여 유도됨을 의미한다.
따라서, 본원에 나타낸 바와 같이, 도 11은 게이팅되지 않거나 게이팅된 데이타를 나타낼 수 있고, 도 12는 게이팅된 데이타(즉, 부스러기 현상이 없이 게이팅됨)를 나타낸다. 많은 경우에, 후속적인 막대그래프의 매개변수는 앞서의 막대그래프에 대해 사용된 것과는 상이하다. 일부 경우에, 집단은 단일 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 일부 경우에, 집단은 다수의 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 부울린 논리는 일부 상황에서 막대그래프 데이타에 적용된다.
WBC/NRBC 현상 확인
WBC 및 NRBC 세포는 핵을 가지며 도 12에 나타낸 바와 같이 ALL 대 (LogMALS+LogLALS) 막대그래프에서 정의될 수 있다. WBC/NRBC 현상은 기재된 바와 같이 나타낸, 상부 우측 코너에 위치한다. 확인된 WBC/NRBC 현상은 후속적인 게이팅 단계로부터 배제될 수 있다.
본원의 2D 막대그래프에서 나타낸 바와 같이, WBC/NRBC로 명명된 영역 및 이의 상응하는 경계선은 막대그래프를 2개의 독립적인 세트의 현상으로 나눈다. WBC/NRBC 영역은 경계선에 의해 적어도 부분적으로 정의될 수 있다. WBC/NRBC 영역은 막대그래프를 2개의 독립된 세트의 데이타로 분리함으로써, 제1 세트가 영역의 내부(WBC/NRBC)에 있고 제2 세트가 영역의 외부(WBC/NRBC 없음)에 있도록 한다. 따라서, 영역은, 데이타가 2개의 하부세트로 분리된 형태이다.
일부 구현예에서 제2의 영역(WBC/NRBC 없음)을 사용하여 도 12의 막대그래프에 그려지거나 위치하는 세포 또는 현상을 제한하거나 분리함으로써, 분리된 세포 또는 현상이 도 13의 후속적인 막대그래프에서 나타나도록 한다. 이러한 방식으로, 영역(WBC/NRBC 없음)의 사용은 제2의 막대그래프(도 13의)에서 후속적으로 나타낸 제1의 막대그래프(도 12의)로부터 현상 또는 세포의 수를 제한함으로써, 게이팅 단계로서 작동한다. 비제한적인 예로서, 영역은 게이트로서 작용하여 영역 경계부 내에서 이들 현상을 여과하거나 분리함으로써, 현상이 추출되어 다음 막대그래프에 위치하도록 한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 '게이팅된'은, 비제한적인 예로서, 막대그래프내에 존재하는 데이타가 앞서의 막대그래프에 적용된 것으로서, 게이팅 단계를 사용하여 유도됨을 의미한다.
따라서, 본원에 나타낸 바와 같이, 도 13은 게이팅된 데이타(즉, WBC/NRBC 현상이 없이 게이팅됨)를 나타낸다. 많은 경우에, 후속적인 막대그래프의 매개변수는 앞서의 막대그래프에 대해 사용된 것과는 상이하다. 일부 경우에, 집단은 단일 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 일부 경우에, 집단은 다중 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 부울린 논리는 일부 상황에서 막대그래프 데이타에 적용된다.
혈소판 현상 확인
일부 구현예에 따라서, 혈소판 현상은 낮은 DC, 높은 광 산란, 및 높은 OP를 나타낼 수 있다. 다른 현상으로부터 혈소판 현상을 분리하는데 사용될 수 있는 하나의 관찰은 도 13에 나타낸 바와 같은 (LogDC-LogUMALS) 대 (LogLALS+OP)이다. 혈소판 현상은 기재된, 하부 우측 코너에 위치한다. 본원에 나타낸 바와 같이, 확인된 혈소판 현상은 배제(예를 들면, 도 14를 수득하기 위해 혈소판 현상 없이 게이팅되는 경우)되거나 선택(예를 들면, 혈소판 현상 시 게이팅되는 경우)될 수 있다.
도 13의 2D 막대그래프에서 나타낸 바와 같이, 혈소판으로 명명된 영역 및 이의 상응하는 경계선은 막대그래프를 2개의 독립적인 세트의 현상으로 나눈다. 혈소판 영역은 경계선에 의해 적어도 부분적으로 확인될 수 있다. 혈소판 영역은 막대그래프를 2개의 독립된 세트의 데이타로 분리함으로써, 제1 세트가 영역의 내부(혈소판)에 있고 제2의 세트가 영역의 외부(혈소판 없음)에 있도록 한다. 따라서, 영역은, 데이타가 2개의 하부세트로 분리되는 형태이다.
일부 구현예에서 제2의 영역(혈소판 없음)을 사용하여 도 13의 막대그래프에 그려지거나 위치하는 세포 또는 현상을 제한하거나 분리함으로써, 분리된 세포 또는 현상이 도 14의 후속적인 막대그래프에서 나타나도록 할 수 있다. 이러한 방식으로, 영역(혈소판 없음)의 사용은 제2의 막대그래프(도 14의)에 후속적으로 나타낸 제1의 막대그래프(도 13의)로부터 현상 또는 세포의 수를 제한함으로써, 게이팅 단계로서 작동한다. 비제한적인 예로서, 당해 영역은 게이트로서 작용하여 영역 경계부내 이들 현상을 여과하거나 분리함으로써, 이러한 현상이 다음의 막대그래프에서 추출되거나 위치하도록 한다. 본원에 사용된 용어 '게이팅된'은, 비제한적인 예로서, 막대그래프에 존재하는 데이타가 앞서의 막대그래프에 적용된 것으로서, 게이팅 단계를 사용하여 유도됨을 의미한다.
따라서, 본원에 나타낸 바와 같이, 도 14는 게이팅된 데이타(즉, 혈소판현상이 없이 게이팅됨)를 나타낸다. 많은 경우에, 후속적인 막대그래프의 매개변수는 앞서의 막대그래프에 사용된 것들과는 상이하다. 일부 경우에, 집단은 단일 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 일부 경우에, 집단은 다중 게이팅 단계를 사용하여 분리한다. 본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 부울린 논리는 일부 상황에서 막대그래프 데이타에 적용된다.
RBC 현상 확인
일부 구현예에 따라서, 성숙한 RBC 현상 및 망상적혈구 현상 둘 다를 포함하는 RBC 현상은 도 14에 나타낸 바와 같이, EDC 대 log ALL 그림에서 확인할 수 있다. RBC 현상은 포함된, 그림의 하부 부분에 위치한다. 일반적으로, RBC 현상은 EDC, ALL(log ALL 포함), 산란 매개변수, 또는 이의 조합을 사용하여 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구현예는 상승된 DC, ALL, LALS, LMALS, MALS, 및/또는 UMALS, 및 다른 매개변수를 기반으로 혈구 현상을 확인하고 계수하는데 사용될 수 있는 시스템 및 방법을 포함한다.
백혈구 수치의 계산
본 발명의 구현예는 WBC + NRBC 수치 및 RBC 수치를 기반으로 WBC 수치를 측정하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 도 15의 망상적혈구 채널 막대그래프에서 나타낸 바와 같이, ALL이 Log LALS에 대해 플롯팅된 경우, WBC & NRBC(합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구) 현상은 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 수치로부터 분리된다. 도 16의 망상적혈구 채널 막대그래프에 나타낸, 특정의 경우에, 망상적혈구 집단은 여전히 WBC & NRBC 집단과 오버랩된다. 이 경우에 도 17의 망상적혈구 채널 막대그래프에 나타낸 것으로서, log MALS 및 log LALS에 대해 ALL을 플롯팅하는 것은 증가된 분리를 초래한다. 따라서, x-축에서 Log LALS에 Log MALS를 추가하는 것은 일부 시료의 경우 WBC-NRBC 분리를 개선시킬 수 있다.
본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 망상적혈구 모듈로부터 적혈구(RBC) 현상 수치는 WBC 계산에 유용하다. 일부 구현예에 따라서, RBC 망상적혈구 현상 수치는 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 둘 다를 포함한다. 도 15 내지 17에 나타낸 바와 같이, 다양한 기술을 사용하여 망상적혈구 집단 및 수치를 측정할 수 있다. 일부 경우에, 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 수치는 성숙한 적혈구로부터 분리하는 것으로서 망상적혈구를 확인하지 않고, 측정한다. 다양한 기술 중 어느 것도 사용하여 RBC 수치(예를 들면, 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구)를 망상적혈구 모듈을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 도 18에 나타낸 바와 같이, 용적이 광 산란 매개변수(또는 log 광 산란 매개변수)에 대해 플롯팅되는 경우, 성숙한 적혈구 현상(1802) 및 망상적혈구 현상(1804)을 측정할 수 있다. 광 산란 매개변수(또는 이의 log)는 RBC 수치를 측정하는데 사용된 특정 매개변수일 수 있다. 예를 들면, 광 산란 매개변수는 상위 중간 각 광 산란(UMALS) 매개변수일 수 있다. 당해 산란 플롯에 따라서, 혈액 시료에서 일반적으로 발견된 상이한 세포 유형의 현상 데이타 집단을 평가할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, 선(1822) 및 (1824)에 의해 정의된 영역을 기반으로, 다양한 기술이 전체로서 적혈구 집단을 게이팅하도록 하기에 충분한 분리가 전체로서 적혈구(즉, 적혈구(1802) 및 망상적혈구(1804)), 혈소판(1808), 및 백혈구(1806)의 집단 사이에 존재한다. 예시적인 게이팅 기술은 예를 들면, 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은, 다중-매개변수 데이타로부터 선택된 측정을 여과하는 단계, 공지된 역치값에 대해 각각의 세포 현상에 대해 생성된 측정을 시험함으로써 적혈구(적혈구 및 망상적혈구), 혈소판, 및 백혈구를 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 선(1824)은 역치 용적 값일 수 있고, 선(1822)은 역치 광 산란 값일 수 있으며, 여기서 선(1824)을 초과하는 용적 측정 및 선(1822) 미만의 광 산란(흔히 광 산란의 로그의 형태로 사용됨) 값을 지닌 세포 현상은 적혈구 또는 망상적혈구에 상응한다. 일부 경우에, 망상적혈구 집단은 또한 예를 들면, 선(1830)과 같은 선에 의해 게이팅될 수 있다. 선(1830)의 우측에 대한 현상은 망상적혈구인 반면, 선(1830)의 좌측에 대한 현상은 성숙한 적혈구이다. 적혈구 분석 기술의 추가의 및 관련 국면은 미국 특허 공보 제2010/0075369호 및 제2010/0240055호이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
WBC 수치를 측정하는데 사용된 각종 계산을 설명하는데 있어서, 사용되는 명명법을 정의하는 것이 도움이 된다. 일부 경우에, 기호 "#"는 농도를 나타낸다. 일부 경우에, 첨자 "CBC", "Retic" 및 "NRBC"는 표준 CBC 모듈, 망상적혈구 모듈, 및 NRBC 모듈의 용도 각각을 나타낸다. 용어 "현상"은 개개 입자 수치를 언급할 수 있다.
WBC & NRBC 수치를 측정하는 것 외에도, WBC & RBC 대 NRBC 수치 비를 계산하는 것이 가능하며, 이로부터 CBC 모듈로부터 (RBC#)로서 규정된 RBC 수치(농도)를 사용하여 (UWBC#)로서 규정된 교정되지 않은 WBC 수치(농도)를 계산한다. 예를 들면, 망상적혈구 모듈에 상응하는 교정되지 않은 WBC 수치(농도)는 다음 식을 사용하여 측정할 수 있다:
UWBC#Retic = RBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / RBC현상 Retic)
임의로 WBC & RBC 대 NRBC ― 및 - WBC& NRBC 현상 비를 계산하는 것이 가능하며 또한 CBC 모듈로부터 교정되지 않은 RBC 수치(농도)를 사용하여 교정되지 않은 WBC 수치(농도)를 계산하는 것이 가능하다. 예를 들면, 망상적혈구 모듈에 상응하는 교정되지 않은 WBC 수치(농도)는 다음 식을 사용하여 측정할 수 있다:
UWBC#Retic = URBC#CBC × (WBC&NRBC현상 Retic / (RBC현상 Retic + WBC&NRBC현상 Retic))
이러한 임의의 시도는, CBC 모듈내 WBC 간섭이 RBC# 수치의 정밀도에 영향을 미치는 경우 보다 정밀한 결과를 생산할 수 있다.
교정되지 않은 WBC 수치는 NRBC 모듈로부터 NRBC의 퍼센트(NRBC%)를 사용하여 교정할 수 있다. 일부 경우에, NRBC%는 미국 특허 제7,008,792호 및 제7,208,319호에 기술된 것과 같은 기술을 사용하여 측정할 수 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들면, NRBC%(이는 또한 NRBC 농도로서 언급될 수 있다)는 미국 특허 제7,208,319호의 실시예 1에 기술된 바와 같은 NRBC 모듈을 사용하여 측정할 수 있다. 미국 특허 제7,208,319호의 실시예 1에 사용된 것으로서 용어 농도는 단위 용적당 수치의 수의 단위인 집단 수치로서가 아닌, 퍼센트로서 기술된다. 일부 경우에, NRBC%는 도 7a에 나타낸 바와 같이 NRBC 채널(770a)를 사용하여 측정할 수 있다. 하나의 예로서, 망상적혈구 모듈에 상응하는 교정된 WBC 수치(농도)는 다음 식을 사용하여 측정할 수 있다:
WBC#Retic = UWBC#Retic / (1 + NRBC% NRBC)
도 19는 본 발명의 구현예에 따른, 예시적인 NRBC 처리 체임버(1900)의 국면을 나타낸다. 여기에 나타낸 바와 같이, NRBC 처리 기술은 혈액을 NRBC 체임버(1910)에 전달하는 단계[단계 1], 및 NRBC 용혈제(lysing agent)를 체임버(1910)로 도입하여 혈액 시료와 용혈제를 접촉시키는 단계[단계 2]를 포함할 수 있다. NRBC 처리 기술은 또한 시료를 분석을 위해 유동 셀(1920)에 수송하는 단계[단계 3], 및 결과를 나타내는 단계[단계 4]를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 도 20은 본 발명의 구현예에 따른 예시적인 NRBC 처리 주기의 국면을 나타낸다. 여기에 나타낸 바와 같이, 혈액 시료의 일부는 희석시키고 용혈제로 처리하여 예측가능한 상태로 존재할 수 있는 NRBC, WBC 및 어떠한 혈소판 또는 세포 부스러기를 유지하면서, 핵화되지 않은 적혈구를 선택적으로 제거할 수 있다. NRBC 처리 주기(2000)는 전체 분해 주기(2010), 공기 혼합 주기(2020), 및 분해 주기(2030)를 포함할 수 있다.
다양한 용적 전도도 산란(VCS) 매개변수를 사용함으로써 NRBC 모듈을 사용하여 NRBC를 분석할 수 있다. 일부 경우에, 축 광 손실 및 DC 임피던스 측정을 사용하여 NRBC를 평가할 수 있다. 예를 들면, 도 21은 핵화된 적혈구를 함유하는, 본원의 어딘가에 기술된 것으로서 NRBC 모듈 시약 및 과정을 사용하여 처리되고 분석된, 임상 전혈 시료의 DC 대 ALL 산포도를 나타낸다. 여기에 나타낸 바와 같이, 핵화된 적혈구들(NRBC)은 백혈구로부터 및 세포 부스러기로부터 분리된 집단을 형성한다. 시료의 NRBC 농도는 확인된 NRBC 클러스터내 세포의 수(도 21)를 백혈구(WBC)의 수로 나누고 몫에 100을 곱하여 계산할 수 있다. NRBC 농도는 NRBC/100 WBC의 수로 보고될 수 있으며, 이는 수동 참조 방법의 단위와 동일하거나, 전혈의 마이크로리터(μL) 당 NRBC의 절대값으로 보고될 수 있다. 도 22에 나타낸 바와 같이, 다른 구현예에서, 다른 세포 유형으로부터 핵화된 적혈구를 차별화하기 위한 공정은 축 광 손실 및 하위 각 광 산란 측정(예를 들면, 5.1°에서 광 산란과 같은, LS1)의 조합을 사용할 수 있다. 당해 구현예에서, 분해된 혈액 시료는 유동 세포 속에서 축 광 손실 및 하위 각 광 산란 신호를 측정함으로써 분석한다. 핵화된 적혈구는 수득된 축 광 손실 및 하위 각 광 산란 신호를 사용함으로써 다른 세포 유형과 차별화된다. 일부 경우에, 하위 각 광 산란 신호는 10° 미만에서 측정된다. 일부 경우에, 하위 각 광 산란은 약 1° 내지 약 7°의 범위 내의 각, 또는 약 4° 내지 약 6° 범위 내의 각에 상응한다.
예시적인 NRBC 처리 기술에서, 혈액의 양은 희석될 수 있으며(예를 들면, 등장성 혈액 희석액을 사용), 혈액 분석기의 혼합 체임버 속에서 소정의 양의 분해 시약과 혼합할 수 있다. 혼합 후 특정의 시점에서(예를 들면, 약 9 초), 시료 혼합물을 핵화된 적혈구의 분석을 위해, 쉬쓰 유체를 사용하여 유동 셀로 전달할 수 있다. 예시적인 분해 시약은 적혈구를 분해하고 핵화된 적혈구를 분석하기 위한 활성 성분, 예를 들면, 36 g/L의 도데실트리메틸암모늄 클로라이드(50% 용액) 및 3.6 g/L의 테트라데실-트리메틸암모늄 브로마이드를 함유하는, pH가 약 4인 수용액일 수 있다.
다른 구현예에서, WBC 집단이 NRBC를 포함하지 않는 경우, WBC의 양을 계수하는 단계는 다음 식에 따라 관계식을 단순히 계산하는 것을 포함할 수 있다:
WBC#Retic = RBC#CBC × (WBC현상 Retic / RBC현상 Retic)
도 23은 공지된 표준에 대해 플롯팅된 높은 WBC 수치에 대해 WBC 모듈로부터의 WBC 수치 값의 산란을 나타낸다. 높은 백혈구 수치의 경우, 백혈구 수치는 실제 표준으로부터 유의적으로 벗어남이 용이하게 관찰된다. 회귀선은 나란한 상관관계를 나타내는 점선 아래로 떨어진다. 그 결과, 백혈구는 실제보다 적게 계수된다. 여기에 나타낸 실선은 실제 데이타 점에서 계산된 회귀선이며, 식 y=0.883x로 기술된다.
도 24는 도 23에서와 동일한 척도를 나타내며, WBC 수치는 표준과 비교되는 망상적혈구 모듈에 의해 측정되었다. 알 수 있는 바와 같이, 회귀 선은 나란한 상관관계를 나타내는 점선과 매우 밀접하게 일치한다. 이러한 기술은 동일한 시료 속의 광 산란 매개변수(예를 들면, 광 산란 및 축 광 손실), 및 RBC(성숙한 RBC 및 망상적혈구) 및 WBC & NRBC 현상을 측정하기 위해 장착된 어떠한 혈액 분석기도 사용할 수 있다.
본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, WBC 수치 기술은 많은 수의 WBC를 포함하는 시료를 분석하는데 특히 유용하다. 예를 들면, 예시적인 기술을 사용하여 103/μL 당 400 WBC를 초과하는 시료에 대한 WBC 수치를 생산할 수 있다. 더욱이, 예시적인 기술은, 대형 혈소판, 혈소판 무리, NRBC, 또는 지질 등과 같은 다른 간섭 물질로부터의 간섭이 존재하는 경우에서 조차 신뢰가능한 WBC 수치를 생성할 수 있다.
본 발명의 구현예는 WBC 수치 값의 큰 범위를 보고할 수 있는 WBC 수치 기술을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 WBC 수치 기술은 일치로 인한 WBC 수치의 손실에 대한 보상을 필요로 하지 않으면서 시행될 수 있다. 망상적혈구 모듈은 WBC보다 일반적으로 1000 배 농밀한 RBC를 생산할 수 있다. 따라서, 일치는 WBC 수치의 경우 무시될 수 있다.
본원의 어딘가에 논의된 바와 같이, 예시적인 WBC 수치 기술은 RBC를 화학적으로 파괴함으로써 RBC 및 WBC를 분리하는 분해 과정의 사용없이 시행될 수 있다. 이러한 분해 과정은 흔히 정밀한 제어 및 분배 프로토콜, 특수한 시약, 특수한 시기 및 온도 매개변수 등을 필요로 한다. 이와 관련하여, 어떠한 분해되지 않은 RBC도 WBC에 대해 심각한 간섭을 유발할 수 있다. 본 발명의 구현예는 WBC로부터 RBC를 분리하기 위한 디지탈 처리 방법을 사용함으로써, 이들 문제를 피하는 기술을 포함한다. 더욱이, 예시적인 WBC 기술은 유동 속도 측정 또는 제어(예를 들면, 이는 흔히 시료 용적을 계산하는데 사용된다)의 사용없이 시행될 수 있다. 또한, 예시적인 WBC 기술을 작동시켜 다차원 공간에서 혈소판 간섭으로부터 WBC를 분리하기 위해 작동시킬 수 있으며, 따라서 거대 혈소판 또는 혈소판 무리 간섭과 관련된 문제를 피할 수 있다.
본원에 기술된 계산 또는 작동 각각은 하드웨어, 소프트웨어, 및/또는 펌웨어(firmware)를 갖는 컴퓨터 또는 다른 처리장치를 사용하여 수행할 수 있다. 다양한 방법 단계가 모듈에 의해 수행될 수 있으며, 당해 모듈은 본원에 기술된 방법 단계들을 수행하기 위해 배열된 디지탈 및/또는 아날로그 데이타 처리 하드웨어 및/또는 소프트웨어 중 어느 것도 포함할 수 있다. 데이타 처리 하드웨어를 임의로 포함하는 모듈은 이와 관련된 적절한 기계 프로그래밍 코드를 가짐으로써 이들 단계 중 하나 이상을 수행하도록 조정되었으며, 2개 이상의 단계(또는 2개 이상의 단계 중 일부)를 위한 모듈은 광범위한 통합되고/되거나 분배된 처리 건축물 중 어느 것의 단일 처리장치 보드내로 통합되거나 상이한 처리장치 보드로 분리된다. 이들 방법 및 시스템은 흔히 위에서 기술한 방법 단계를 수행하기 위한 지시사항과 함께 기계-판독가능한 코드를 사용하는 구현가능한 매체를 사용할 것이다. 적합한 구현가능한 매체는 기억장치(휘발성 기억장치 및/또는 비-휘발성 기억장치를 포함함), 저장 매체(예를 들면, 플로피 디스크, 하드 디스크, 테이프 등에서; CD, CD-R/W, CD-ROM, DVD 등과 같은 광학 기억장치 등에서; 또는 어떠한 다른 디지탈 또는 아날로그 저장 매체에서의 자기적 기록) 등을 포함할 수 있다.
도면에 나타내거나 위에서 기술한 부품의 상이한 배열, 및 또한 나타내지 않거나 기술하지 않은 부품 및 단계도 가능하다. 유사하게, 일부 특징 및 하부-조합이 유용하며 다른 특징 및 하부-조합에 대한 참조없이 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예는 나열하기 위해 기술되며 제한 목적으로 기술되지 않았으며, 대안적인 구현예는 본 특허의 구독자에게 명백해질 것이다. 특정의 경우에, 방법 단계 또는 작동은 상이한 순서로 수행되거나 실행될 수 있거나, 작동을 추가하거나, 삭제하거나 변형시킬 수 있다. 본 발명의 특정의 국면에서, 단일 성분은 다수 성분으로 대체되고, 다수의 성분은 단일 성분으로 대체되어 부품 또는 구조를 제공하거나 제공된 기능 또는 기능들을 수행할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 이러한 치환이 본 발명의 특정의 구현예를 실시하는데 작동적이지 않은 경우를 제외하고는, 이러한 치환은 본 발명의 영역 내인 것으로 고려된다.
본 발명의 구현예의 특징 및 설명은 본 발명을 명확하게 이해하기 위해 관련있는 성분을 나열하기 위해 단순화되어 있음을 이해하여야 한다. 그러나, 당해 분야의 통상의 기술자는, 이들 및 다른 성분이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 이러한 성분은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 이들이 본 발명의 보다 나은 이해를 촉진하지는 않으므로, 이러한 성분의 논의는 본원에 제공되지 않는다. 도면은 나열의 목적으로 제공되며 제한 도면으로서 제공되지 않음이 인식되어야 한다. 생략된 세부사항 및 변형 또는 대안적인 구현예는 당해 분야의 통상의 기술자의 이해의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 단일 성분은 성분은 다수 성분으로 대체될 수 있고, 다수의 성분은 단일 성분으로 대체되어 부품 또는 구조를 제공하거나 제공된 기능 또는 기능들을 수행할 수 있음이 인식될 수 있다. 이러한 치환이 본 발명의 특정의 구현예를 실시하는데 작동적이지 않은 경우를 제외하고는, 이러한 치환은 본 발명의 영역 내인 것으로 고려된다.
본원에 나타낸 실시예는 본 발명의 잠재적이고 구체적인 시행을 나열하기 위한 것이다. 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 본 발명의 나열 목적을 위해 주로 의도된 것임이 인식될 수 있다. 본 발명의 취지로부터 벗어남이 없이 본원에 기술된 이들 도해 또는 작동에 대해 변화가 있을 수 있다. 예를 들면, 특정의 경우에, 방법 단계 또는 작동은 상이한 순서로 수행되거나 실행될 수 있거나, 작동을 추가하거나, 삭제하거나 변형시킬 수 있다.
더욱이, 본 발명의 특수한 구현예는 본 발명을 나열하기 위한 목적으로 본원에 기술되며 이를 제한하는 목적이 아니고, 세부사항, 물질, 및 성분, 단계, 구조 및/또는 부분의 배열의 다수의 변화가 특허청구범위에 기술된 바와 같은 발명으로부터 벗어남이 없이 본 발명의 원리 및 영역 내에서 이루어질 수 있음이 당해 분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
본 기재내용에서 논의된 모든 특허, 특허 공보, 특허원, 학술 논문, 교재, 기술적 참조문헌 등은, 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도면에 나타내거나 위에서 기술한 상기 설명한 성분의 상이한 배열, 및 나타내지 않거나 기술하지 않은 성분 및 단계도 가능하다. 유사하게, 일부 특징 및 하부-조합이 유용하며 다른 특징 및 하부-조합에 대한 참조없이 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예는 나열하기 위해 기술되며 제한 목적으로 기술되지 않았으며, 대안적인 구현예는 본 특허의 구독자에게 명백해질 것이다. 따라서, 본 발명은 위에서 설명되거나 도면에 나타낸 구현예에 한정되지 않으며, 다양한 구현예 및 변형이 하기 특허청구범위의 영역으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
Claims (30)
- 생물학적 시료 속에서 백혈구 상태를 측정하기 위한 자동화 시스템으로서, 당해 시스템은
생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 측정하도록 구성된 제1의 모듈;
생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 측정하도록 구성된 제2의 모듈, 및
제1의 적혈구 농도를 포함하는 제1의 인자 및 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함하는 제2의 인자의 곱셈 생성물(multiplication product)을 기반으로 백혈구 상태를 측정하도록 구성된 데이타 처리 모듈(module)을 포함하는 자동화 시스템. - 제1항에 있어서, 생물학적 시료가 분해되지 않는 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서, 제1의 적혈구 농도가, 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 농도를 포함하는 전체 적혈구 농도인 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서, 생물학적 시료의 핵화된 적혈구 퍼센트를 측정하도록 구성된 제3의 모듈을 추가로 포함하며, 여기서 데이타 처리 모듈은 제1의 적혈구 농도, 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 제2의 적혈구 농도, 및 핵화된 적혈구 퍼센트를 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하도록 구성되는 자동화 시스템.
- 제4항에 있어서, 조절된 백혈구 상태가 생물학적 시료의 백혈구 상태 대 핵화된 적혈구 세포 퍼센트의 비를 기반으로 하는 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서, 제2의 모듈이 생물학적 시료의 평가된 백혈구 농도를 측정하기 위해 추가로 구성되며, 여기서 데이타 처리 모듈은 제1의 적혈구 농도 및 평가된 백혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비의 곱셈 생성물을 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하기 위해 구성되는 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서,
(a) 세포 검사대를 지닌 광학 소자;
(b) 세포 검사대를 향해 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 전달하도록 구성된 유동 경로;
(c) 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포의 직류(DC) 임피던스를 측정하도록 구성된 전극 조립체;
(d) 광 빔이 빔 축을 따라 향하도록 배향되어 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포를 조사하는 광원;
(e) 세포 검사대에 광학적으로 커플링되어 생물학적 시료의 조사된 세포에 의해 산란되고 이를 통해 전송된 광을 측정하는,
(i) 광 빔 축에 대해 제1의 범위 내에서 조사된 세포로부터의 제1의 전파된 광;
(ii) 광 빔 축에 대해 제1의 범위와는 상이한 각의 제2의 범위 내에서 조사된 세포로부터의 제2의 전파된 광; 및
(iii) 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하도록 구성된 광 검출 조립체; 및
(f) 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 측정하도록 구성된 조리개 욕(aperture bath)을 추가로 포함하며;
데이타 처리 모듈은 DC 임피던스의 제1의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료의 세포로부터의 축 광 척도를 관련시켜 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도를 측정하도록 구성되고,
데이타 처리 모듈은 DC 임피던스의 제2의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광 및 생물학적 시료의 세포로부터의 축 광 척도를 관련시켜 제2의 적혈구 농도를 측정하도록 구성된 자동화 시스템. - 제7항에 있어서, 제1의 하부세트가 하위 각 광 산란(LALS) 측정을 포함하는 제1의 전파된 광 측정 및 축 광 손실(ALL) 측정을 포함하는 축 광 측정을 포함하는 자동화 시스템.
- 제7항에 있어서, 제2의 하부세트가 DC 임피던스 및 제1의 전파된 광 측정을 포함하는 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서, 백혈구 상태의 측정이 백혈구 농도의 측정을 포함하는 자동화 시스템.
- 제10항에 있어서, 데이타 처리 모듈이 혈액의 용적 당 백혈구 수치로서 백혈구 농도를 측정하도록 구성된 자동화 시스템.
- 제1의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 측정하는 단계;
제2의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 측정하는 단계, 및
데이타 처리 모듈을 사용하여, 제1의 적혈구 농도를 포함하는 제1의 인자 및 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함하는 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 속에서 백혈구 상태를 측정하기 위한 자동화 방법. - 제12항에 있어서, 생물학적 시료가 분해되지 않은 자동화 방법.
- 제12항에 있어서, 제1의 적혈구 농도가, 합해진 성숙한 적혈구 및 망상적혈구 농도를 포함하는 전체 적혈구 농도인 자동화 방법.
- 제12항에 있어서, 제3의 모듈을 사용하여, 백혈구 상태를 측정하는 단계가 제1의 적혈구 농도, 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 제2의 적혈구 농도, 및 핵화된 적혈구 퍼센트를 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 포함하는, 생물학적 시료의 핵화된 적혈구 퍼센트를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 자동화 방법.
- 제15항에 있어서, 조절된 백혈구 상태가 생물학적 시료의 백혈구 상태 대 핵화된 적혈구 퍼센트의 비를 기반으로 측정되는 자동화 방법.
- 제12항에 있어서, 제2의 모듈을 사용하여, 생물학적 시료의 평가된 백혈구 농도를 측정하는 단계, 및 데이타 처리 모듈을 사용하여, 제1의 적혈구 농도 및 평가된 백혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비의 곱셈 생성물을 기반으로 조절된 백혈구 상태를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 자동화 방법.
- 제12항에 있어서,
(a) 생물학적 시료의 유체역학적으로 집중된 스트림을 광학 소자의 세포 검사대를 향해 전달하는 단계;
(b) 전극 조립체를 사용하여, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포의 전류(DC) 임피던스를 측정하는 단계;
(c) 축을 지닌 전자기 빔을 사용하여, 세포 검사대를 개별적으로 통과하는 생물학적 시료의 세포를 조사하는 단계;
(d) 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축에 대해 제1의 범위 내 조사된 세포로부터 제1의 전파된 광을 측정하는 단계;
(e) 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축에 대해 제1의 범위와는 상이한 각의 제2의 범위내 조사된 세포로부터 제2의 전파된 광을 측정하는 단계; 및
(f) 광 검출 조립체를 사용하여, 빔 축을 따라 조사된 세포로부터 전파된 축 광을 측정하는 단계를 추가로 포함하며;
제2의 모듈은 DC 임피던스의 제1의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료의 세포로부터의 축 광 측정을 기반으로 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도를 측정하고,
제2의 모듈은 DC 임피던스의 제2의 하부세트, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 생물학적 시료의 세포로부터의 축 광 측정을 기반으로 제2의 적혈구 농도를 측정하는 자동화 방법. - 제18항에 있어서, 제1의 하부세트가 하위 각 광 산란(LALS) 측정을 포함하는 제1의 전파된 광 측정 및 축 광 손실(ALL) 측정을 포함하는 축 광 측정을 포함하는 자동화 방법.
- 제18항에 있어서, 제2의 하부세트가 DC 임피던스 및 제1의 전파된 광 측정을 포함하는 자동화 방법.
- 제12항에 있어서, 백혈구 상태를 측정하는 단계가 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함하는 자동화 방법.
- 제12항에 있어서, 데이타 처리 모듈을 사용하여 백혈구 상태를 측정하는 단계가 혈액의 용적당 백혈구의 수치로서 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함하는 자동화 방법.
- (a) 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도를 포함하는, 생물학적 시료의 제1의 시료 데이타를 수득하기 위한 적혈구 욕 모듈;
(b) 시료가 조리개를 통과함에 따라 축 광 손실 측정, 광 산란 측정, 전류 측정, 또는 이의 조합을 포함하는, 생물학적 시료의 제2의 시료 데이타를 수득하기 위한 변환기;
(b) 처리장치; 및
(c) 처리장치에 의해 실행되는 경우, 시스템이:
(i) 제2의 시료 데이타를 기반으로, 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 측정하고;
(ii) 제1의 적혈구 농도를 포함하는 제1의 인자 및 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함하는 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 생물학적 시료의 백혈구 상태를 측정하며;
(ii) 측정된 백혈구 상태와 관련된 정보를 처리장치로부터 출력하도록 구성된 컴퓨터 애플리케이션을 포함하는 저장 매체를 포함하는, 생물학적 시료의 백혈구 상태를 측정하기 위한 자동화 시스템. - 제23항에 있어서, 처리장치, 저장 매체, 또는 둘 다가 컴퓨터 내에 포함되고, 컴퓨터는 네트워크를 통해 혈액기와 원격 통신되는 자동화 시스템.
- 제23항에 있어서, 컴퓨터 애플리케이션이, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 개인으로부터의 생물학적 시료의 측정된 백혈구 상태를 기반으로 한 비정상적인 백혈구 상태를 개인이 가질 수 있다는 지표를 제공하도록 구성되는 자동화 시스템.
- 제23항에 있어서, 컴퓨터 애플리케이션이, 처리장치에 의한 실행시, 당해 시스템이 혈액 용적당 백혈구의 수치를 포함하는 백혈구의 농도로서 백혈구 상태를 측정하도록 구성되는 자동화 시스템.
- 생물학적 시료의 제1의 적혈구 농도, 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도, 및 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도를 포함하는, 환자의 생물학적 시료에 관한 시료 데이타 프로파일을 평가하는 단계;
컴퓨터 시스템을 사용하여, 제1의 적혈구 농도를 포함하는 제1의 인자 및 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도 대 제2의 적혈구 농도의 비를 포함하는 제2의 인자의 곱셈 생성물을 기반으로 환자에 대한 백혈구 상태를 측정하는 단계; 및
백혈구 상태를 기반으로 환자에 대한 치료 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 치료 요법의 결정 방법. - 제27항에 있어서, 백혈구 상태가 백혈구 관련된 질병에 대한 양성 지표를 포함하는, 치료 요법의 결정 방법.
- 제27항에 있어서, 제1의 적혈구 농도가 적혈구 욕을 사용하여 수득되고, 생물학적 시료의 합해진 백혈구 및 핵화된 적혈구 농도가 생물학적 시료의 세포로부터 수득된 DC 임피던스, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 축 광 측정의 제1의 하부세트를 기반으로 측정되며, 생물학적 시료의 제2의 적혈구 농도가 생물학적 시료의 세포로부터 수득된 DC 임피던스, 제1의 전파된 광, 제2의 전파된 광, 및 축 광 측정의 제2의 하부세트를 기반으로 측정되는, 치료 요법의 결정 방법.
- 제27항에 있어서, 컴퓨터 시스템을 사용하여 백혈구 상태를 측정하는 단계가 혈액의 용적당 백혈구의 수치를 포함하는, 생물학적 시료의 백혈구 농도를 측정하는 단계를 포함하는, 치료 요법의 결정 방법.
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