JP5868982B2 - 診断のための赤血球動力学 - Google Patents

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Description

優先権主張
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、２０１０年９月１６日に出願された米国仮出願第６１／３８３，３５７号の優先権を主張する。
連邦政府の支援による研究または開発
本発明は、国立衛生研究所により付与された認可番号第ＤＫ０８３２４２号および第ＨＬ０９１３３１号の下で、政府の支援により行われた。政府は本発明における確実な権利を有する。
本発明は、貧血または貧血予備軍の患者を特定し、サラセミア形質貧血を鉄欠乏性貧血および他の原因の貧血と区別するための方法に関する。この方法を使用して、治療、例えば、鉄補給剤および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）等の赤血球生成促進剤による療法を最適化することもできる。また、例えば前記方法に使用するための装置およびシステムについても記載する。
循環するヒト赤血球（ＲＢＣ）の数、大きさ、ヘモグロビン濃度、その他の特徴を制御するシステムについては、ほとんど解明されていない。ＲＢＣは骨髄から放出された後、未知の機構(Lew VL他、(1995)、Blood 86、334-341、Waugh RE他、(1992)、Blood 79、1351-1358)により、体積および総ヘモグロビン含有量が減少し、約１２０日後に未知の要因に反応して除去される。
統計物理学による理論および病院の臨床検査室からのデータ（d’Onofrio G他、(1995)Blood 85、818-823）の一部に基づき、本発明は、ＲＢＣ成熟およびクリアランスのマスタ方程式モデルを使用する。モデルは、貧血患者を正確に特定し、サラセミア形質貧血を鉄欠乏性貧血と区別する。驚いたことに、このモデルは、貧血が臨床的に検出可能になる数週間前に、多くの貧血予備軍患者を特定する。
一態様では、被験者が鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を発症する危険を判定する方法は、被験者の赤血球を含むサンプル中で、母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を判定するステップと、赤血球体積およびヘモグロビン含有量をＭＣＨＣ線上に投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップとを含む。また方法は、変換された体積およびヘモグロビン含有量指標がＭＣＨＣ線上の平均投影位置の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画を判定して、サンプル分画を提供するステップと、サンプル分画を基準分画と比較するステップとを含む。基準分画よりも高いサンプル分画があれば、被験者がＩＤＡを発症する危険があることを示す。
別の態様では、消化器（ＧＩ）疾患をスクリーニングするために被験者をスクリーニングまたは選択する方法は、被験者の赤血球を含むサンプル中で、母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を判定するステップと、赤血球体積およびヘモグロビン含有量をＭＣＨＣ線上に投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップとを含む。また方法は、変換された体積およびヘモグロビン含有量指標がＭＣＨＣ線上の平均投影位置の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画を判定するステップと、サンプル分画を基準分画と比較するステップとを含む。方法は、ＧＩ評価のために被験者を選択するか、またはサンプル分画が基準分画よりも低い場合にさらにスクリーニングするステップをさらに含む。
別の態様では、本開示は、小球性貧血を有する被験者、例えば、慢性疾患のない被験者の鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）とサラセミア形質（ＴＴ）とを鑑別診断する方法を特徴とする。方法は、被験者の赤血球のサンプル中で、赤血球間のヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさの値を判定するステップと、Ｄｈを基準値と比較するステップとを含む。基準値よりも高いＤｈがあれば、被験者がＩＤＡであるかＩＤＡになる可能性が高いことを示し、基準値よりも低いＤｈがあれば、被験者がＴＴであるかＴＴになる可能性が高いことを示す。
別の態様では、健常者の血液ドーピングまたは赤血球生成促進剤の存在または使用を検出するための方法は、ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさ、および被験者のサンプル中の赤血球体積減少率（Ｄｖ）の変動の大きさの一方または両方の値を判定するステップを含む。基準値よりも高いＤｈおよび／またはＤｖがあれば、血液ドーピングの存在もしくは使用または赤血球生成促進剤の使用を示す。
別の態様では、被験者のエリスロポエチン（ＥＰＯ）または他の赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）の投与量を最適化するための方法は、ＥＰＯまたはＥＳＡ治療を受けている被験者のサンプル中の正規化臨界体積（ｖｃ）を判定するステップを含む。また、方法は、ｖｃが下位基準レベルよりも低い場合にＥＰＯの投与量を増加させ、ｖｃが上位基準レベルよりも高い場合にＥＰＯの投与量を減少させるステップを含む。
別の態様では、鉄剤を使用して被験者を治療する方法が、被験者のサンプル中の正規化臨界体積（ｖｃ）を判定するステップと、ｖｃが下位基準レベルよりも低い場合に、１回分の鉄剤を投与するか、または鉄補給剤を処方するステップとを含む。
別の態様では、本開示は、命令を記憶するためのメモリと、記憶された命令を実行可能な１もしくは複数のプロセッサまたは処理装置とを有するコンピューティング装置を備えたシステムを特徴とする。記憶された命令は、実行されると、サンプル中の各赤血球の体積およびヘモグロビン濃度または含有量を表すデータを受信するステップと、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す線上に赤血球体積およびヘモグロビン含有量を投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップとを含む動作を行う。また、動作は、変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が平均投影の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画を計算するステップと、分画を表す出力を提供するステップとを含む。
別の態様では、本開示は、１または複数のプロセッサまたは処理装置により実行可能な命令を記憶するように構成された、１または複数の機械読取可能な記憶装置を特徴とする。命令は、１または複数のプロセッサにより実行されると、サンプル中の各赤血球の体積およびヘモグロビン濃度を表すデータを受信するステップと、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す線上に赤血球体積およびヘモグロビン含有量を投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップとを含む動作を行う。また、動作は、変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が平均投影の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画を計算するステップと、分画を表す出力を提供するステップとを含む。
別の態様では、本開示は、（ｉ）母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、赤血球体積およびヘモグロビン含有量をＭＣＨＣ線上に投影することによる、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量の指標への変換、投影が平均投影の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画、（ｉｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさ、（ｉｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の変動の大きさ、ならびに（ｉｖ）正規化臨界体積またはクリアランス閾値（ｖｃ）の１または複数を計算する旨の機械読取可能な命令を含む、１または複数の機械読取可能な記憶装置を特徴とする。
別の態様では、サラセミア形質（ＴＴ）について患者をスクリーニングする方法は、被験者のサンプル中のヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさの値を判定するステップと、範囲の参照のためにＤｈを比較するステップとを含む。Ｄｈが基準範囲外にあれば、患者がＴＴであるか、ＴＴになる可能性があることを示し、かつ／あるいは、Ｄｈが基準範囲外にあれば、遺伝子型決定もしくはさらなる検査のために被験者を選択することを示し、または被験者が妊婦である場合には、その父親をスクリーニングのために選択することを示す。
別の態様では、本開示は、貧血を有する（例えば、貧血と診断された）被験者において、慢性疾患（ＡＣＤ）に伴う貧血と他の原因の貧血とを鑑別診断するための方法を特徴とする。方法は、（ｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさ、（ｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の変動の大きさ、（ｉｉｉ）正規化臨界体積またはクリアランス閾値（ｖｃ）、（ｉｖ）低速相体積およびヘモグロビン含有量の平均減少率（α）、（ｖ）高速相体積の平均減少率（βｖ）、ならびに（ｖｉ）高速相ヘモグロビン含有量の平均減少率（βｈ）の１または複数の値を判定するステップと、これらの値を、ＡＣＤの診断確率が基準範囲内の値の数によって判定される基準範囲と比較するステップと、この確率を閾値と比較するステップと、確率が閾値よりも高い場合に、輸血療法をしない選択をし、かつ／または鉄レベルの追加検査を行わないことを選択するステップとを含む。
別の態様では、本開示は、コンピュータ読取可能な命令を記憶するように構成されたコンピュータ読取可能な記憶装置を特徴とする。この命令は、１または複数のプロセッサにより実行されると、網状赤血球または赤血球の時間依存性体積−ヘモグロビン分布に関連する第１集合のパラメータを受信するステップと、第１集合のパラメータに基づいて赤血球の定常状態分布を推定するステップとを含む動作を行わせる。また、動作は、赤血球の推定定常状態分布と経験分布との相違の程度を表す目的関数を計算するステップを含む。
別の態様では、本開示は、コンピューティング装置を備えたシステムを特徴とする。コンピューティング装置は、命令を記憶するためのメモリと、記憶された命令を実行して種々の動作を行うことのできる１または複数のプロセッサまたは処理装置を有する検出モジュールとを備える。動作は、網状赤血球または赤血球の時間依存性体積−ヘモグロビン分布に関連する第１集合のパラメータを受信するステップと、第１集合のパラメータに基づいて赤血球の定常状態分布を推定するステップとを含む。また、動作は、赤血球の推定定常状態分布と経験分布との相違の程度を表す目的関数を計算するステップを含む。
別の態様では、コンピュータにより実施される方法が、網状赤血球または赤血球の時間依存性体積−ヘモグロビン分布に関連する第１集合のパラメータを受信するステップと、第１集合のパラメータに基づいて赤血球の定常状態分布を推定するステップとを含む。また、方法は、赤血球の推定定常状態分布と経験分布との相違の程度を表す目的関数を計算するステップを含む。
前述した方法、システム、コンピュータ読取可能な記憶装置の実施は、以下の特徴の組合せを含むことができる。
被験者の母平均体積
Figure 0005868982
 の７５％よりも大きいｖｃ、または７８〜８２％のｖｃを維持するように、ＥＰＯの投与量を調節することができる。被験者の母平均体積
Figure 0005868982
 の７８％よりも大きいｖｃ、または７８〜８２％のｖｃを維持するように、鉄剤の投与量を調節することができる。閾値百分率を、ＭＣＨＣ線上の母平均投影の７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％とすることができる。基準分画は、約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、または０．１５である。サンプルは、被験者の全血を含むことができる。サンプル中の平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表すデータを受信することができる。検出モジュールを、赤血球（ＲＢＣ）の赤血球体積（ＣＶ）、平均赤血球体積（ＭＣＶ）、血球ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および平均赤血球ヘモグロビン含有量（ＭＣＨ）の１または複数、例えば、すべてと、これらの母集団統計とを検出するように構成することができる。体積およびヘモグロビン含有量座標が、すべての体積およびヘモグロビン含有量座標の最小二乗線形適合を表す線上に投影されるように、個々の赤血球の体積およびヘモグロビン含有量を変換することができる。
コンピュータまたは機械読取可能な記憶装置は、（ｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさ、（ｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の変動の大きさ、（ｉｉｉ）正規化臨界体積またはクリアランス閾値（ｖｃ）、（ｉｖ）低速相体積およびヘモグロビン含有量の平均減少率（α）、（ｖ）高速相体積の平均減少率（βｖ）、ならびに（ｖｉ）高速相ヘモグロビン含有量の平均減少率（βｈ）の１または複数を計算する旨の命令を含むことができる。
目的関数の値が所定の閾値条件を満たす場合に、第１集合のパラメータを調節して第２集合のパラメータを提供することができる。第２集合のパラメータは、対応する推定定常状態分布と経験分布との相違の程度が低下するようになっている。第２集合のパラメータを、第１集合のパラメータとして１または複数のプロセッサに提供することができる。網状赤血球または赤血球の時間依存性体積−ヘモグロビン分布は、患者から得た血液サンプルに基づくことができる。定常状態分布を、線形演算子と状態の測定した分布との組合せに基づいて推定することができる。線形演算子は、少なくとも１つのヤコビアンおよび少なくとも１つのラプラシアンを含むことができる。
特に定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本発明で使用する方法および材料について本明細書で説明するが、当技術で公知の他の適切な方法および材料を使用してもよい。材料、方法、および例は例示的なものにすぎず、限定的なものではない。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、シーケンス、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照により組み込まれている。矛盾がある場合には、定義を含めて本明細書に従う。
以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から、本発明の他の特徴および利点が明らかになろう。
図１Ａ及び１Ｂは、末梢循環における平均ＲＢＣの体積およびヘモグロビンの同時制御の経験的測定（１Ａ）および動的モデル（１Ｂ）を示す図である。図１Ａでは、網状赤血球分布が等確率密度等高線において実線で示され、全ＲＢＣの母集団が破線で示される。両パネルの起点へ突出する斜線は、母集団の平均細胞内ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す。この線状のいずれかの位置にあるＲＢＣは、ＭＣＨＣと等しい赤血球ヘモグロビン濃度を有する。まず、高速動力学（β）により、各パネルの右上に示す典型的な大きい未熟網状赤血球についての体積およびヘモグロビンが減少する。次に、低速動力学（α）により、ＭＣＨＣ線に沿った体積およびヘモグロビンが減少する。生物学的プロセスには本質的にノイズがあるため、体積およびヘモグロビンの減少に必要な事象中の小さな不規則変動により、個々の赤血球ヘモグロビン濃度がＭＣＨＣ線の周りでドリフトし、血球が除去されるときに臨界体積（図１Ｂのｖｃ）に達するまで、図１Ｂの挿入図に示すようにＭＣＨＣ線の周りで大きさ（Ｄ）が変動し得る。 図１Ａ及び１Ｂは、末梢循環における平均ＲＢＣの体積およびヘモグロビンの同時制御の経験的測定（１Ａ）および動的モデル（１Ｂ）を示す図である。図１Ａでは、網状赤血球分布が等確率密度等高線において実線で示され、全ＲＢＣの母集団が破線で示される。両パネルの起点へ突出する斜線は、母集団の平均細胞内ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す。この線状のいずれかの位置にあるＲＢＣは、ＭＣＨＣと等しい赤血球ヘモグロビン濃度を有する。まず、高速動力学（β）により、各パネルの右上に示す典型的な大きい未熟網状赤血球についての体積およびヘモグロビンが減少する。次に、低速動力学（α）により、ＭＣＨＣ線に沿った体積およびヘモグロビンが減少する。生物学的プロセスには本質的にノイズがあるため、体積およびヘモグロビンの減少に必要な事象中の小さな不規則変動により、個々の赤血球ヘモグロビン濃度がＭＣＨＣ線の周りでドリフトし、血球が除去されるときに臨界体積（図１Ｂのｖｃ）に達するまで、図１Ｂの挿入図に示すようにＭＣＨＣ線の周りで大きさ（Ｄ）が変動し得る。 ２０人の健常者と、３種類の軽度貧血を有する患者、すなわち、慢性疾患（ＡＣＤ）に伴う貧血患者１１人、サラセミア形質（ＴＴ）の患者３３人、および鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）の患者２７人についてのモデルパラメータの一連の６つの箱型図である。各箱の上縁および下縁は、７５パーセンタイルおよび２５パーセンタイルに位置する。中央値は箱内部の水平線により示される。垂直線は、箱からの距離が四分位距離の１．５倍未満であるデータ点まで延びる。より極値のデータ点はプラス（＋）記号として示される。高速動力学はβ、低速動力学はα、不規則変動はＤ、およびクリアランス閾値はｖｃにより特徴付けられる。 ４か月後にＩＤＡを発症した患者の全赤血球計算（ＣＢＣ）の等高線図である。各図は、体積−ヘモグロビン含有量確率密度の３５％、６０％、７５％、および８５％を囲む等高線を示す。起点からの破線はＭＣＨＣを表す。円は、各赤血球の体積−ヘモグロビン含有量座標のＭＣＨＣ線上への投影の平均値を示す。ＭＣＨＣ線に垂直な短い実線は、平均投影の８５％に対応する線に沿った位置を標示する。図３Ａは、患者がＩＤＡを発症する１１６日前に測定された正常ＣＢＣを示す。計算されたＰ０．８５（グレーで塗りつぶされている）は正常である。図３Ｂは、ＩＤＡ検出の６５日後および５１日前に測定された正常ＣＢＣを示す。ＣＢＣが正常であっても、Ｐ０．８５は異常である。パネルの図３Ｃは、ＩＤＡが診断されたときのＣＢＣを示す。 ４か月後にＩＤＡを発症した患者の全赤血球計算（ＣＢＣ）の等高線図である。各図は、体積−ヘモグロビン含有量確率密度の３５％、６０％、７５％、および８５％を囲む等高線を示す。起点からの破線はＭＣＨＣを表す。円は、各赤血球の体積−ヘモグロビン含有量座標のＭＣＨＣ線上への投影の平均値を示す。ＭＣＨＣ線に垂直な短い実線は、平均投影の８５％に対応する線に沿った位置を標示する。図３Ａは、患者がＩＤＡを発症する１１６日前に測定された正常ＣＢＣを示す。計算されたＰ０．８５（グレーで塗りつぶされている）は正常である。図３Ｂは、ＩＤＡ検出の６５日後および５１日前に測定された正常ＣＢＣを示す。ＣＢＣが正常であっても、Ｐ０．８５は異常である。パネルの図３Ｃは、ＩＤＡが診断されたときのＣＢＣを示す。 ４か月後にＩＤＡを発症した患者の全赤血球計算（ＣＢＣ）の等高線図である。各図は、体積−ヘモグロビン含有量確率密度の３５％、６０％、７５％、および８５％を囲む等高線を示す。起点からの破線はＭＣＨＣを表す。円は、各赤血球の体積−ヘモグロビン含有量座標のＭＣＨＣ線上への投影の平均値を示す。ＭＣＨＣ線に垂直な短い実線は、平均投影の８５％に対応する線に沿った位置を標示する。図３Ａは、患者がＩＤＡを発症する１１６日前に測定された正常ＣＢＣを示す。計算されたＰ０．８５（グレーで塗りつぶされている）は正常である。図３Ｂは、ＩＤＡ検出の６５日後および５１日前に測定された正常ＣＢＣを示す。ＣＢＣが正常であっても、Ｐ０．８５は異常である。パネルの図３Ｃは、ＩＤＡが診断されたときのＣＢＣを示す。 ９０日以内の第２の正常ＣＢＣを有する患者の２０の正常ＣＢＣと、９０日後までにＩＤＡと診断された患者の２０の正常ＣＢＣについてのＰ０．８５の箱型図である。Ｐ０．８５は、実際の診断の９０日前まで、７５％の感度および１００％の特異性でＩＤＡを順調に予測する。さらなる詳細について、以下および実施例３「鉄欠乏性貧血の予測」を参照されたい。 ＴＴを有する５件の訓練ケース、ＩＤＡを有する５件の訓練ケース、ＴＴを有する２８件の検査ケース、ＩＤＡを有する２２件の検査ケースについてのＤｈの分布を示す箱型図である。結果は、本方法が、小球性貧血の原因としてのＴＴとＩＤＡとを区別できることを示す。 式３で説明するクリアランス確率を計算するために使用される投影距離（Δ）の概略図である。血球がＭＣＨＣ線上に投影され、クリアランス確率は、この線に沿った投影点から閾値（ｖｃ）までの距離の関数である。 健常者の適合（濃いグレー）および経験的（薄いグレー）定常状態体積−ヘモグロビン含有量確率分布の比較を示す３次元グラフである。図６Ａは、ＭＣＨＣ線を通る垂直面に投影された図を示す（図１参照）。図６Ｂは、起点に向かって見た９０度回転図である。 図６Ａ及び６Ｂは、健常者の適合（濃いグレー）および経験的（薄いグレー）定常状態体積−ヘモグロビン含有量確率分布の比較を示す３次元グラフである。図６Ａは、ＭＣＨＣ線を通る垂直面に投影された図を示す（図１参照）。図６Ｂは、起点に向かって見た９０度回転図である。 ２００を超える別個のシミュレーションによる最適化されたパラメータ値および残差平方和目的関数により判定された適合度の、一連の６つのヒストグラムである。目的関数のより小さい値は、より良い適合を意味する。図７は、すべてのモデルパラメータが、十分に定義された最適近傍を有することを示す。目的関数については式５を参照されたい。 図２に示す「健常者」および「ＩＤＡ」患者についてのＰ０．８５の分布を示す箱型図である。これらの結果に基づき、Ｐ０．８５の閾値０．１２１が選択されて、図３Ｄに示す患者の独立集合の検査に使用された。本図は、潜伏ＩＤＡの閾値を特定するための方法の例である。 図８Ｂ〜８Ｄは、図２に示す定常状態の健常者（各図の上パネル）およびＩＤＡ患者（各図の下パネル）についてのＰ０．８５（８Ｂ）、Ｐ０．７５（８Ｃ）、およびＰ０．９０（８Ｄ）の分布を示すヒストグラムである。 図８Ｂ〜８Ｄは、図２に示す定常状態の健常者（各図の上パネル）およびＩＤＡ患者（各図の下パネル）についてのＰ０．８５（８Ｂ）、Ｐ０．７５（８Ｃ）、およびＰ０．９０（８Ｄ）の分布を示すヒストグラムである。 図８Ｂ〜８Ｄは、図２に示す定常状態の健常者（各図の上パネル）およびＩＤＡ患者（各図の下パネル）についてのＰ０．８５（８Ｂ）、Ｐ０．７５（８Ｃ）、およびＰ０．９０（８Ｄ）の分布を示すヒストグラムである。 図９Ａ〜９Ｃは、表１Ａ、Ｂに挙げる単一ＲＢＣ体積およびヘモグロビン含有量動力学の異なる関数形式の３つについての速度場を示す図である。黒の斜線はＭＣＨＣに等しい一定のヘモグロビン濃度を示す。 図１０Ａ及び１０Ｂは、表１Ａ、Ｂで説明する異なるクリアランス関数の２つについてのクリアランス確率を示す３次元グラフである。図１０Ａは関数形式ＡおよびＣを示し、図１０Ｂは関数形式Ｂを示す。ＭＣＨＣ線は黒で示される。 ２０人の健常者についての表１Ａ、Ｂからの関数形式Ｂに基づくモデルパラメータと、３種類の軽度貧血を有する患者、すなわち、慢性疾患（ＡＣＤ）に伴う貧血患者１１人、サラセミア形質の患者３３人、および鉄欠乏性貧血の患者２７人についてのモデルパラメータの変化の様子とを示す、一連の６つの箱型図である。各箱の上縁および下縁は、７５パーセンタイルおよび２５パーセンタイルに位置する。中央値は箱内部の水平線により示される。垂直線は、箱からの距離が四分位距離の１．５倍以内であるデータ点まで延びる。より極値のデータ点はプラス（＋）記号として示される。高速動力学はβ、低速動力学はα、不規則変動はＤ、およびクリアランス閾値はｖｃにより特徴付けられる。 ２０人の健常者についての表２からの関数形式Ｃに基づくモデルパラメータと、３種類の軽度貧血を有する患者、すなわち、慢性疾患（ＡＣＤ）に伴う貧血患者１１人、サラセミア形質（ＴＴ）の患者３３人、および鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）の患者２７人の変化の様子とを示す、一連の６つの箱型図である。各箱の上縁および下縁は、７５パーセンタイルおよび２５パーセンタイルに位置する。中央値は箱内部の水平線により示される。垂直線は、箱からの距離が四分位距離の１．５倍以内であるデータ点まで延びる。より極値のデータ点はプラス（＋）記号として示される。高速動力学はβ、低速動力学はα、不規則変動はＤ、およびクリアランス閾値はｖｃにより特徴付けられる。 図１３Ａ及び１３Ｂは、本発明の一部の実施形態による、ＭＣＨＣ線への投影時に体積およびヘモグロビン含有量がこの線に沿った平均投影位置の閾値百分率よりも低いサンプル中の、赤血球分画を判定するための例示的な方法ステップを示すブロック図である。 図１３Ａ及び１３Ｂは、本発明の一部の実施形態による、ＭＣＨＣ線への投影時に体積およびヘモグロビン含有量がこの線に沿った平均投影位置の閾値百分率よりも低いサンプル中の、赤血球分画を判定するための例示的な方法ステップを示すブロック図である。 本発明で使用する例示的なコンピューティング装置を示すブロック図である。 患者の血液サンプルについての体積およびヘモグロビン含有量測定からのモデルパラメータを推測するプログラムのための例示的なコンピュータコードを示す図である。 式４の数値近似を使用して定常状態ＲＢＣ分布を計算する、呼び出された関数「ｓｓＲＢＣ」のための例示的なコンピュータコードを示す図である。 被験者の血液サンプルについてＰ０．８５を計算するプログラム「ｃａｌｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」のための例示的なコンピュータコードを示す図である。この関数は、他の関数をも呼び出すが、パラメータ計算コードから独立して実行され得る。
赤血球は、ほとんど解明されていないプロセスにより循環から除去される。これらおよびその他のＲＢＣ成熟およびクリアランスプロセスの根底をなす特定の分子および細胞機構は未知であるが、このようなプロセスは病気の状態において変化し、この変化によってこれらの病気を有する患者に種々の差を生じさせる可能性がある。例えば、体積またはヘモグロビン濃度のような特定の細胞特性が、循環における赤血球寿命中に変化する場合、何らかの病気を有する患者の赤血球の母集団にわたるこの変化の平均速度が、病気のない患者の赤血球の母集団にわたるこの変化の平均速度と異なる可能性がある。
健康な成人では、１日に約２．５×１０１１の新しいＲＢＣが骨髄から末梢循環へ放出され、ほぼ同じ数が除去される。したがって、循環する母集団を有する血球は変化し続けるが、健常者（および軽度の病気を有する患者）では、母集団の特性が非常に安定している。臨床において、血液中の赤血球の体積分画（ヘマトクリット）、平均ＲＢＣ体積（ＭＣＶ）、ＲＢＣ体積（ＲＤＷ）の変動係数、および平均赤血球ヘモグロビン質量（ＭＣＨ）等の母集団特性が、全赤血球計算（ＣＢＣ）において定期的に測定される（１）。最近では、非常に若い（時間または日数が）循環ＲＢＣ（網状赤血球）を特定し特徴付けることができるようになっている（２）。ＲＢＣは、骨髄から放出された後、数日で、体積およびヘモグロビンが急速に減少する（３）。この高速相に続いて、より緩やかに減少する、はるかに長い時間があり（４〜７）、この間に体積およびヘモグロビンが同時制御される（８）。図１Ａを参照されたい。
網状赤血球および全循環ＲＢＣ（図１Ａ）の確率分布の比較は、体積とヘモグロビン含有量との相関が、血球の成熟とともに、網状赤血球母集団の初期相関係数約０．４０から全母集団の約０．８５まで増加することを示す。したがって、関与する分子機構の多くは未知であるが、図１Ａおよび１Ｂの等濃度線に示すように、ヘモグロビン濃度が母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）に向かう傾向があるように、平均ＲＢＣが成熟することが明らかである。この同時制御の結果として、ヘモグロビン濃度の変動が、体積およびヘモグロビン含有量の変動よりも小さくなる（８）。
本明細書で開示されるパラメータは、ＴＴおよびＩＤＡ患者のＲＢＣが、正常状態にあるときよりも、絶対的および相対的に、はるかに小さい体積および低いヘモグロビン含有量で末梢に残ることを示す。この残存は、このような貧血の非効率的な赤血球生成に反応したクリアランスの代償性遅延を反映し得る。したがって、ＲＢＣクリアランスの要因となる挙動を変化させ得る機構が存在しなければならない。ＴＴおよびＩＤＡのＲＢＣクリアランスを健常者またはＡＣＤ患者のものと比較すると、要因を特定する新しい手段を提供することができる。ｖｃの変動が、健常者の
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 の変動よりもはるかに小さく（１４）、これは要因がＭＣＨＣ線上の位置と非常に相関していることを提示する。
貧血
貧血は、血流中に存在するヘモグロビンの量が正常よりも少ない状態である。貧血を、赤血球の大きさ（ＭＣＶまたは平均赤血球体積として測定される）に基づき、主に３つの群に細分することができる。正球性貧血は、赤血球が正常な大きさ（すなわち、８０〜１００ｆＬ）であるときに診断される。大球性貧血（通常、Ｂ１２欠乏により生じる）は、赤血球の大きさが正常よりも大きいとき、すなわち、ＭＣＶ＞１００ｆＬであるときに診断される。小球性貧血は、赤血球が正常よりも小さいとき、すなわち、ＭＣＶ＜８０ｆＬのときである。
貧血予備軍の診断／貧血発症の予測
本明細書で示すモデルおよび方法は、クリアランス遅延の兆候を探すことにより、明らかな臨床的貧血が発症する前に、潜伏貧血または代償性貧血の患者を特定するための可能な方法を提供する。この可能性は、正常ＣＢＣを持っていたが、少なくとも３０日および９０日未満後に別の正常ＣＢＣまたは臨床的なＩＤＡが生じた患者の独立集合において検査された。各患者のサンプルについて、全赤血球の（ｖ、ｈ）座標がＭＣＨＣ線上に投影され、確率密度が、平均（Ｐ０．８５）の８５％未満でこの線に沿って統合された。図３Ａ〜Ｃは、１患者のＣＢＣが正常から潜伏ＩＤＡおよび最終的にＩＤＡへ進む様子を示す。中央パネル（図３Ｂ）に示すＣＢＣは、臨床的には目立たないものであるが、Ｐ０．８５が異常であり、発症してはいないが５１日の間に治療することになる貧血を予測している。図３Ｄは、健康なままである患者の２０の正常ＣＢＣと３０〜９０日後にＩＤＡを発症した患者の２０の正常ＣＢＣについてのＰ０．８５の値を示す。Ｐ０．８５の値は、７５％の感度および１００％の特異性でＩＤＡを予測した。実施例３「鉄欠乏性貧血の予測」を参照されたい。現在の標準治療は、すべてのＣＢＣが「正常」であるため、この母集団で０％の感度を有する。このモデルに基づく予測は、異なる源および異なる時間点からの情報の複数の測定および種類の統合に依拠することの多い統計的回帰手法と対照的に、一時の単一ＣＢＣ測定のみに依拠する（１５）。
したがって、説明した方法を使用して、貧血予備軍を診断することができ、または発症の少なくとも３０〜９０日前、例えば、被験者がまだ正常なＣＢＣを有する（例えば、被験者のＨＣＴ、ＭＣＶ、ＲＤＷ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、およびＨＧＢレベルがすべて正常範囲内にある）ときに、被験者の貧血の発症を予測することができる。
正常ＣＢＣ値は、分析を行う研究所によって変化し得るが、一般に、正常値は以下のとおりである。
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方法は、被験者のサンプル中の各赤血球について、赤血球体積およびＨＧＢ含有量（例えば、ＨＧＢ質量または濃度）を判定するステップと、サンプル中の全赤血球にわたる体積およびＨＧＢ含有量値の分布を計算するステップと、例えば図５に示すような各赤血球体積およびヘモグロビンの変換を計算するステップと、サンプル中の全赤血球についてのこのような変換の分布を計算するステップと、例えば、図３Ａ〜Ｄおよび８Ａ〜Ｄに示すような、変換された体積およびＨＧＢ含有量の閾値レベルより変換が低い赤血球の百分率を判定するステップとを含む。一部の実施形態では、方法が、例えば、被験者の赤血球を含むサンプル中で、母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を判定するステップと、サンプル中の全赤血球にわたる体積およびＨＧＢ含有量値の分布を計算するステップと、例えば図５に示すような各赤血球体積およびヘモグロビンの変換を計算するステップと、サンプル中の全赤血球についてのこのような変換の分布を計算するステップと、変換が平均変換の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画を判定して、サンプル分画を提供するステップと、サンプル分画を基準分画と比較するステップとを含み、基準分画よりも低いサンプル分画があれば、被験者が貧血、例えばＩＤＡを発症する危険があることを示す。閾値百分率および基準レベルの値を、当技術で公知の方法を使用して選択することができ、この値は感度および特異性を最大化する値を表すことができる。一部の実施形態では、閾値百分率が母平均ＭＣＨＣの７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。一部の実施形態では、基準分画が約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、または０．１５である。当業者は、最適な閾値百分率および基準分画を、公知の統計的な方法を使用して容易に特定することができるだろう。
鑑別診断 サラセミア対鉄欠乏性貧血
小球性貧血の鑑別診断は、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）、サラセミア形質（ＴＴ）慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）、および他の原因による貧血を含む。
ＡＣＤは、通常、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの減少と、正常または高いフェリチンと、低いまたは正常な総鉄結合能とを伴う。減少したＲＢＣクリアランス閾値（ｖｃ）が、貧血を補う適応生理学反応を表す場合には、ＡＣＤについてここで見られる正常ｖｃがおそらく予想され、貧血自体が適応生理学反応を表し得る（１８）。慢性疾患を有する被験者に貧血があれば、通常、ＡＣＤの診断を提案する。通常ＡＣＤと関連する慢性疾患として、自己免疫疾患、例えば、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎；癌、例えば、リンパ腫およびホジキン病；慢性腎臓病；肝臓病、例えば、肝硬変；慢性感染症、例えば、細菌性心内膜炎、骨髄炎（骨感染症）、ＨＩＶ／エイズ、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎がある。例えば、GardnerおよびBenz Jr.、「Anemia of chronic diseases.」 In: Hoffman他編、Hematology: Basic Principles and Practice.、第5版、Philadelphia、Pa: Elsevier Churchill Livingstone、2008、37章を参照されたい。
ＩＤＡは通常、ヘマトクリットの減少、低いＭＣＶ、および低いフェリチンを伴う。軽度のＩＤＡは通常、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの減少を伴う。ＩＤＡの患者は、正常ヘマトクリットを含む正常ＭＣＶの既存の証拠を示し得る。
ＴＴは通常、高ヘモグロビンＡ２分画、または１もしくは複数のアルファグロビン遺伝子突然変異の存在と関連する。ＴＴは、通常、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの減少と、低いＭＣＶ、および正常なフェリチンを伴うことが多い。ＴＴは、世界中で最も一般にスクリーニングされている疾患の１つであるが、既存の診断方法は非常に高価であるか、受け入れがたいほど診断精度が低く、偽陽性率が３０％にのぼる（１９、２０）。本明細書に記載のモデルおよび方法は、ＩＤＡとＴＴと、場合によっては他の原因の貧血とを区別する、新しく、おそらくはより正確な方法を提供する。
図２は、Ｄｈが、小球性貧血の最も一般的な２つの原因であるＩＤＡとＴＴとを区別することを示す。１０の訓練サンプルを分析することにより、Ｄｈの例示的な閾値値０．００４５が設定された。その後、軽度ＩＤＡまたはＴＴの診断を明確に行うことのできる５０の独立した患者サンプルが分析され、Ｄｈが計算された。図４は、このＤｈ閾値が９８％の診断精度を有しており、ＩＤＡの２２ケースのうち２２ケース、およびＴＴの２８ケースのうち２７ケースを正確に特定し、他の公開された手法よりも６〜４１％優れていることを示す（２０）。実施例４「小球性貧血の鑑別診断」を参照されたい。
したがって、本明細書に記載の方法は、小球性貧血の被験者において、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）とサラセミア形質（ＴＴ）と、場合によっては他の原因の貧血とを、被験者のサンプル中の平均ヘモグロビン含有量（Ｄｈ）の変動の大きさの値を判定するステップと、Ｄｈを基準値と比較するステップとを含む方法により、鑑別診断するステップを含む。基準値よりも高いＤｈがあれば、被験者がＩＤＡであることを示し、基準値よりも低いＤｈがあれば、被験者がＴＴであることを示す。
赤血球生成促進剤（例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ））および／または鉄補給剤療法の最適化
本明細書に記載の方法を使用して、ＥＰＯまたは鉄補給剤療法を最適化することができる。例えば、方法は、ＥＰＯ治療を受けている被験者のサンプル中の正規化臨界体積、ｖｃを判定するステップを含み得る。
一部の実施形態では、ＥＰＯまたは鉄補給剤の投与量を調節して、ｖｃまたはＤｈを所望レベル、例えば、閾値レベルよりも高いレベルもしくは低いレベル、または所望範囲内のレベルで維持する。例えば、本明細書で言及するように、正常な健常者のｖｃは母平均体積
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 の約８０％、または、一般的な９０ｆＬのＭＣＶについて約７２ｆＬである。したがって、一部の実施形態では、方法が、ＥＰＯまたは鉄補給剤の投与量を調節して、被験者の
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 の７０％よりも高いｖｃ、被験者の
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 の７５％よりも高いｖｃ、被験者の
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 の７５〜８５％よりも高いｖｃを維持するステップを含む。一部の実施形態では、方法が、治療を調節して７０％よりも高いｖｃまたは７０〜７５％のｖｃを維持するステップを含む。一部の実施形態では、ｖｃまたはＤｈを時間とともに監視して、被験者に対するＥＰＯまたは鉄補給剤の投与量を調節して、ｖｃまたはＤｈを選択された閾値よりも高くもしくは低く、または所与の範囲内で維持する。
ＧＩ疾患の危険性が高い被験者の特定
ＩＤＡまたは他の原因不明の貧血は、結腸癌（１６）等の消化器疾患および小児期の栄養不良（１７）を含む深刻な疾患の最初の発現であることが多い。ＩＤＡに関連する他のＧＩ疾患として、結腸直腸（例えば、結腸）癌、消化管潰瘍（胃潰瘍、消化性潰瘍、盲腸潰瘍）、憩室炎、腸管虚血、胃癌、胃炎、食道炎、ＧＩポリープ、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、およびセリアック病がある。この方法により貧血を初期に検出または予測することによって、このような疾患により早期に対応することができる。したがって、例えば、ＧＩ疾患（例えば、大腸内視鏡検査を使用して）または栄養評価について、スクリーニングまたは勧告追加スクリーニングのために、本明細書の方法を使用することができる。適切な患者の精密検査、例えば大腸内視鏡検査をより早期に開始することができるようになり、また適切な治療、例えば鉄補給剤の処方をより早期に開始することができるようになる。
血液ドーピングの検出
特に有酸素運動における運動選手のパフォーマンスは、存在するＲＢＣの数によって影響され得る。ＲＢＣが多いほど、肺から運動中の筋肉への酸素の運搬および供給能力が大きくなる。赤血球の一時的な急増は、血液ドーピングと呼ばれる輸血、またはエリスロポエチン、類似体、および模倣薬等の赤血球生成促進剤の使用によって得られる。血液ドーピングは、検出が困難なことで知られている。例えば、JelkmannおよびLundby、Blood、2011年9月１日、118(9)、2395-404、Segura他、「Current strategic approaches for the detection of blood doping practices」、Forensic Sci Int. 2011年8月31日、電子ジャーナルを参照されたい。本方法を使用して、血液ドーピングまたは赤血球生成促進剤の使用の可能性を示す、ＲＢＣ体積およびＨＧＢ含有量の異常分布の存在を検出することができる。例えば、一部の実施形態では、平均ヘモグロビン含有量（Ｄｈ）の変動の大きさ、および平均赤血球体積（Ｄｖ）の変動の大きさの一方または両方の値を、血液ドーピングまたは赤血球生成促進剤の使用の疑いのある被験者のサンプルにおいて判定し、基準値よりも高いＤｈおよび／またはＤｖがある場合、血液ドーピングの存在もしくは使用または赤血球生成促進剤の使用を示す。
サンプル、システム、ソフトウェア、および試験方法
本明細書に記載の方法は、ＲＢＣを損なうことなく保存する公知の採取方法（例えば、適量の真空（抜出し）と、ＲＢＣを実質的な溶血なしに採取可能な十分な大きさの針、例えば、少なくとも２５ｇ以上の針とを使用する採血）を用いて得られた末梢血液サンプルを使用して実施される。採取後２４時間、１２時間、または６時間以内に測定が行われることが好ましい。ＲＢＣ体積（例えば、低角度（２°〜３°）の散乱検出を使用）とヘモグロビン質量または濃度（例えば、高角度（５°〜１５°）の散乱検出を使用）の両方を測定可能な当技術で公知の方法または装置を使用して、網状赤血球およびＣＢＣの測定を行うことができる。例示的な方法は、米国特許出願公開第２０１１／０，１７８，７１６号、米国特許出願公開第２０１１／０，１６４，８０３号、米国特許出願公開第２０１１／０，１４９，０６１号、米国特許出願公開第２０１１／０，０７７，８７１号、米国特許出願公開第２０１１／０，０７０，６０６号、および米国特許出願公開第２０１１／０，０７０，２１０号に記載されている。
一部の実施形態では、血液分析器、例えば、手動、半自動、または自動の血液分析器を使用して測定が行われる。血液分析器の例は、当技術で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，０１７，４９７号、米国特許第５，２６６，２６９号、米国特許第５，３７８，６３３号、米国特許第５，６３１，１６５号、米国特許第５，８１２，４１９号、米国特許第６，２２８，６５２号、米国特許第６，５２４，８５８号、米国特許第６，３２０，６５６号、米国特許第７，３２４，１９４号、米国特許第７，９８１，６８１号、米国特許出願公開第２００８／０，１５３，１７０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０，１５８，５６１号、米国特許出願公開第Ｓ２００８／０，２６８，４９４号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／０，１７８，７１６号、米国特許出願公開第２０１１／０，０７７，８７１号、および米国特許出願公開第２０１１／０，０７０，６０６号に記載されている。本方法で有用な血液分析器は、当技術で公知のあらゆる検出方法、例えば、フローサイトメトリー、光学もしくは画像ベース分析またはインピーダンスベースを使用することができる。本方法で有用な血液分析器は、通常、ＣＢＣの全パラメータを測定可能なものである。すなわち、分析器は、少なくとも赤血球（ＲＢＣ）の赤血球体積（ＣＶ）と、血球ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）または血球ヘモグロビン質量（ＣＨ）とを判定することができるべきである。
血液分析器のいくつかのモデルが、例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（例えばＣｅｌｌ−Ｄｙｎ Ｓａｐｐｈｉｒｅ）、およびＳｉｅｍｅｎｓ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（例えば、Ａｄｖｉａ１２０または２１２０自動血液分析器）から市販されている。他の製造業者として、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、東亞医用電子（株）（日本、神戸）、Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、およびＨＯＲＩＢＡ ＡＢＸ Ｉｎｃ（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）がある。
本発明はまた、臨床的なサンプルを測定するための検出モジュールと、コンピューティング装置とを備えた血液分析器システムを提供する。このコンピューティング装置は、検出モジュールと通信し、（ｉ）母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに、サンプル分画を判定するための、変換された体積およびヘモグロビン含有量がすべての変換された体積およびヘモグロビン含有量の平均の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画、（ｉｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、（ｉｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、および／または（ｉｖ）正規化臨界体積（ｖｃ）もしくは他のクリアランス閾値の１または複数を、検出モジュールの出力に基づいて判定するためのプログラミングを備える。一部の実施形態では、コンピューティング装置が、血液分析器からの入力を使用する別個のコンピュータである。一部の実施形態では、コンピューティング装置が血液分析器に組み込まれるか、または血液分析器の一部となっている。
一般に、検出モジュールは、分析のために赤血球、例えば全血を含むサンプルを保持するように構成された分析チャンバを備える。一部の実施形態では、検出モジュールが、サンプルを分析するように構成されたフローサイトメータを備える。一部の実施形態では、検出モジュールが、サンプルを分析するように構成された光学または画像分析器を備える。
本明細書では、（ｉ）母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに、サンプル分画を判定するための、変換された体積およびヘモグロビン含有量がすべての変換された体積およびヘモグロビン含有量の平均の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画、（ｉｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、（ｉｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、および／または（ｉｖ）正規化臨界体積（ｖｃ）もしくは他のクリアランス閾値の１または複数を計算するためのプログラミングを備えたコンピュータ読取可能な媒体も提供される。
一部の実施形態では、血液分析器からのデータ（例えば、赤血球（ＲＢＣ）の赤血球体積（ＣＶ）、平均赤血球体積（ＭＣＶ）、血球ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）または血球ヘモグロビン含有量（ＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および平均赤血球ヘモグロビン含有量（ＭＣＨ）、ならびにこれらの母集団統計）がコンピューティング装置によって受信され、コンピューティング装置は、（ｉ）母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに、サンプル分画を判定するための、変換された体積およびヘモグロビン含有量がすべての変換された体積およびヘモグロビン含有量の平均の閾値百分率よりも低いサンプル中の赤血球分画、（ｉｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、（ｉｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の母集団内赤血球間での変動の大きさ、および／または（ｉｖ）正規化臨界体積（ｖｃ）もしくは他のクリアランス閾値の１または複数を計算するために、本明細書に記載のアルゴリズムを含むプログラミングを実行する。
一部の実施形態では、コンピューティング装置が血液分析器からの入力を使用する別個のコンピュータである。一部の実施形態では、コンピューティング装置が血液分析器に組み込まれるか、または血液分析器の一部となっている。
プログラミングは、物理的記憶装置または伝送媒体において提供され得る。命令を受信するコンピューティング装置（例えば、血液分析器システムの一部である別個の装置または情報処理モジュール）は、アルゴリズムを実行し、かつ／または本方法から入手したデータを処理する。コンピュータ読取可能な記憶媒体の例として、コンピュータ内部または外部にあってもなくても、フロッピーディスク、磁気テープ、ＣＤ−ＲＯＭ、ハードディスクドライブ、ＲＯＭもしくは集積回路、光磁気ディスク、またはＰＣＭＣＩＡカード等のコンピュータ読取可能なカード等がある。ファイルに含まれる情報を、コンピュータ読取可能な媒体に記憶することができ、「記憶」とは、後日、ローカルまたは遠隔ネットワーク上のコンピュータによりアクセス可能および検索可能となるように情報を記録することを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法が、サンプルが実施される（ｒｕｎ）度に自動的に実行される。
図１４は、本明細書に記載した技術とともに使用可能なコンピュータ装置７００および携帯型コンピュータ装置７５０の例を示す。コンピューティング装置７００は、例えば、ラップトップ、デスクトップ、ワークステーション、パーソナルデジタルアシスタント、サーバ、ブレードサーバ、メインフレーム、およびその他の適切なコンピュータを含む種々の形のデジタルコンピュータを表すものとする。コンピューティング装置７５０は、例えば、パーソナルデジタルアシスタント、携帯電話、スマートフォン、およびその他の同様のコンピューティング装置を含む種々の形の携帯型装置を表すものとする。ここに示す構成要素、それらの接続および関係、ならびに機能は例にすぎず、本書類に記載し、かつ／または特許請求した技術の実施を限定するものではない。
コンピューティング装置７００は、ラップトップ、デスクトップ、ワークステーション、パーソナルデジタルアシスタント、サーバ、ブレードサーバ、メインフレーム、および、血液分析器システムまたは装置に組み込まれるコンピュータを含むその他の適切なコンピュータを含む種々の形のデジタルコンピュータを表すものとする。コンピューティング装置７５０は、例えば、パーソナルデジタルアシスタント、携帯電話、スマートフォン、およびその他の同様のコンピューティング装置を含む種々の形の携帯型装置を表すものとする。ここに示す構成要素、それらの接続および関係、ならびに機能は例にすぎず、本書類に記載し、かつ／または特許請求した技術の実施を限定するものではない。
コンピューティング装置７００は、プロセッサ７０２、メモリ７０４、記憶装置７０６、メモリ７０４および高速拡張ポート７１０に接続する高速ユーザインターフェース７０８、ならびに低速バス７１４および記憶装置７０６に接続する低速ユーザインターフェース７１２を備える。構成要素７０２、７０４、７０６、７０８、７１０、７１２のそれぞれは、種々のバスを使用して相互接続され、共通のマザーボードに取り付けられるか、または必要に応じて他の方法で取り付けられ得る。プロセッサ７０２は、コンピューティング装置７００内で実行するための命令を処理することができ、この命令には、メモリ７０４または記憶装置７０６に記憶された、例えば、高速ユーザインターフェース７０８に結合されたディスプレイ７１６を含む外部入出力装置にＧＵＩのための図形情報を表示する旨の命令が含まれる。他の実施では、複数のメモリおよび複数のタイプのメモリとともに、複数のプロセッサおよび／または複数のバスを必要に応じて使用することができる。また、複数のコンピューティング装置７００を接続することができ、各装置が必要な動作の一部を提供する（例えば、サーババンク、ブレードサーバ群、またはマルチプロセッサシステムとして）。
メモリ７０４は、コンピューティング装置７００内で情報を記憶する。一実施では、メモリ７０４が１または複数の揮発性メモリユニットである。別の実施では、メモリ７０４が１または複数の不揮発性メモリユニットである。メモリ７０４は、例えば、磁気ディスクまたは光ディスクを含む別の形のコンピュータ読取可能な媒体であってもよい。
記憶装置７０６は、コンピューティング装置７００に大容量記憶を提供することができる。一実施では、記憶装置７０６がコンピュータ読取可能な媒体であるか、またはコンピュータ読取可能な媒体を含むことができる。コンピュータ読取可能な媒体としては、例えば、フロッピーディスク装置、ハードディスク装置、光ディスク装置、テープ装置、フラッシュメモリもしくは他の同様の固体メモリ装置、またはストーレジエリアネットワーク内の装置または他の構成を含む多くの装置がある。コンピュータプログラム製品を、情報担体で明確に具体化することができる。コンピュータプログラム製品は、実行時に、例えば前述した方法を含む１または複数の方法を実施する命令を含むことができる。情報担体は、例えば、メモリ７０４、記憶装置７０６、プロセッサ７０２のメモリ等を含む、コンピュータまたは機械読取可能な媒体である。
高速コントローラ７０８は、コンピューティング装置７００の帯域幅集約動作を管理し、低速コントローラ７１２は低帯域幅集約動作を管理する。このような機能の割当ては一例にすぎない。一実施では、高速コントローラ７０８がメモリ７０４、ディスプレイ７１６（例えば、図形プロセッサまたはアクセラレータを通して）、および種々の拡張カード（図示せず）を受けることのできる高速拡張ポート７１０に結合される。この実施では、低速コントローラ７１２が記憶装置７０６および低速拡張ポート７１４に結合される。種々の通信ポート（例えば、ＵＳＢ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、イーサネット、無線イーサネット）を含み得る低速拡張ポートを、例えば、キーボード、ポインティングデバイス、スキャナ、または例えばネットワークアダプタを通した、例えばスイッチもしくはルータを含むネットワークデバイスを含む１または複数の入出力装置に結合することができる。
コンピューティング装置７００は、図示するようにいくつかの異なる形で実施可能である。例えば、コンピューティング装置７００を、標準サーバ７２０として、またはこのようなサーバ群において複数回実施することができる。また、コンピューティング装置７００をラックサーバシステム７２４の一部として実施することもできる。加えて、または代わりに、コンピューティング装置７００を、例えば、ラップトップコンピュータ７２２を含むパーソナルコンピュータ内で実施することができる。一部の例では、コンピューティング装置７００の構成要素を、例えば、装置７５０を含む携帯型装置（図示せず）の他の構成要素と組み合わせることができる。このような装置はそれぞれ、コンピューティング装置７００、７５０の１または複数を含むことができ、システム全体を、互いに通信する複数のコンピューティング装置７００、７５０から構成することができる。
コンピューティング装置７５０は、他の構成要素のうち、プロセッサ７５２、メモリ７６４、ならびに例えば、ディスプレイ７５４、通信ユーザインターフェース７６６、およびトランシーバ７６８を含む入出力装置を備える。装置７５０は、例えば、マイクロドライブまたは他の装置を含む記憶装置を備えて、追加の記憶容量を設けることができる。構成要素７５０、７５２、７６４、７５４、７６６、７６８のそれぞれは、種々のバスを使用して接続され、構成要素のうちの複数を共通のマザーボードに取り付けるか、または必要に応じて他の方法で取り付けることができる。
プロセッサ７５２は、メモリ７６４に記憶された命令を含む、コンピューティング装置７５０内の命令を実行することができる。プロセッサを、別個の複数のアナログおよびデジタルプロセッサを備えるチップのチップセットとして実施することができる。プロセッサは、例えば、ユーザインターフェースの制御、装置７５０により実行されるアプリケーション、および装置７５０による無線通信を含む、例えば装置７５０の他の構成要素の調整を行うことができる。
プロセッサ７５２は、制御ユーザインターフェース７５８およびディスプレイ７５４に結合されたディスプレイユーザインターフェース７５６を通してユーザと通信することができる。ディスプレイ７５４は、例えば、ＴＦＴ ＬＣＤ（薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ）もしくはＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）ディスプレイ、または他の適切なディスプレイ技術とすることができる。ディスプレイユーザインターフェース７５６は、ディスプレイ７５４を駆動して図形および他の情報をユーザに提示するための適切な回路を備えることができる。制御ユーザインターフェース７５８は、ユーザからのコマンドを受け、このコマンドをプロセッサ７５２へ送信するために変換する。加えて、外部ユーザインターフェース７６２は、装置７５０と他の装置との近領域通信を可能にするように、プロセッサ７４２と通信することができる。外部ユーザインターフェース７６２は、例えば、一部の実施における無線通信、または他の実施における無線通信を行うことができ、複数のユーザインターフェースを使用することもできる。
メモリ７６４は、コンピューティング装置７５０内の情報を記憶する。メモリ７６４を、１もしくは複数のコンピュータ読取可能な媒体、１もしくは複数の揮発性メモリユニット、１もしくは複数の不揮発性メモリユニットの１または複数として実施することができる。拡張メモリ７７４を設けて、例えば、ＳＩＭＭ（シングルインラインメモリモジュール）カードユーザインターフェースを含み得る拡張ユーザインターフェース７７２を通して装置７５０に接続することもできる。このような拡張メモリ７７４は、装置７５０のための追加の記憶空間を提供することができ、または装置７５０のためのアプリケーションもしくは他の情報を記憶することもできる。すなわち、拡張メモリ７７４は、前述したプロセスを実施または補う旨の命令を含むことができ、確実な情報を含むこともできる。したがって、例えば、拡張メモリ７７４を装置７５０のセキュリティモジュールとして設けることができ、装置７５０の確実な使用を可能にする命令を、拡張メモリ７７４にプログラムすることができる。加えて、例えば、特定情報をＳＩＭＭカード上にハッキング不可能に配置することを含む追加の情報とともに、ＳＩＭＭカードを通して確実なアプリケーションを提供することができる。
メモリは、例えば、後述するようにフラッシュメモリおよび／またはＮＶＲＡＭメモリを含むことができる。一実施では、コンピュータプログラム製品が、情報担体で明確に具体化される。コンピュータプログラム製品は、実行時に、例えば前述した方法を含む１または複数の方法を実施する命令を含むことができる。情報担体は、例えば、トランシーバ７６８または外部ユーザインターフェース７６２によって受信可能な、例えば、メモリ７６４、拡張メモリ７７４、および／またはプロセッサ７５２のメモリを含む、コンピュータまたは機械読取可能な媒体である。
装置７５０は、必要な場合にデジタル信号処理回路を含み得る通信ユーザインターフェース７６６を通して無線通信することができる。通信ユーザインターフェース７６６は、例えば、特にＧＳＭ音声通話、ＳＭＳ、ＥＭＳ、もしくはＭＭＳメッセージ、ＣＤＭＡ、ＴＤＭＡ、ＰＤＣ、ＷＣＤＭＡ、ＣＤＭＡ２０００、またはＧＰＲＳを含む種々のモードまたはプロトコルによる通信を行うことができる。このような通信は、例えば、高周波トランシーバ７６８を通して行うことができる。加えて、例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉ、または他のこのようなトランシーバ（図示せず）の使用を含む短距離通信を行うことができる。加えて、ＧＰＳ（全地球測位システム）レシーバモジュール７７０は、装置７５０で実行されているアプリケーションにより必要に応じて使用可能な追加のナビゲーション関連および位置関連無線データを装置７５０に提供することができる。
装置７５０は、ユーザから話される情報を受信して、使用可能なデジタル情報に変換することのできる音声コーデック７６０を使用して音声通信することができる。音声コーデック７６０は、同様に、例えば、装置７５０の送受話器内のスピーカを通して、ユーザに対して可聴音を発生することができる。このような音は、音声通話からの音を含むことができ、録音された音（例えば、音声メッセージ、音楽ファイル等）を含むことができ、また装置７５０で動作するアプリケーションにより発生する音を含むことができる。
コンピューティング装置７５０を、図示したように、複数の異なる形で実施することができる。例えば、コンピューティング装置７５０を携帯電話７８０として実施することができる。コンピューティング装置７５０を、スマートフォン７８２、パーソナルデジタルアシスタント、またはその他の同様の携帯型装置の一部として実施することもできる。
本明細書に記載のシステムおよび技術の種々の実施を、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計されたＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはこれらの組合せにおいて実現することができる。これらの種々の実施は、少なくとも１つのプログラム可能プロセッサを含むプログラム可能システムで実行可能かつ／または解釈可能な１または複数のコンピュータプログラムにおける実施を含むことができる。このシステムは、専用または汎用とすることができ、記憶システム、少なくとも１つの入力装置、および少なくとも１つの出力装置からデータおよび命令を受信し、かつこれらに対してデータおよび命令を送信するように結合される。
このようなコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、またはコードとしても知られる）は、プログラム可能プロセッサのための機械命令を含み、高レベル手続型および／またはオブジェクト指向プログラミング言語、ならびに／またはアセンブリ／機械言語において実施可能である。本明細書で使用されるように、機械読取可能な媒体およびコンピュータ読取可能な媒体という用語は、機械命令を受信する機械読取可能な媒体を含むプログラム可能なプロセッサに機械命令および／またはデータを与えるために使用されるコンピュータプログラム製品、装置および／またはデバイス（例えば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、プログラム可能論理回路（ＰＬＤ））を指す。
ユーザとの対話を行うために、本明細書に記載のシステムおよび技術を、情報をユーザに表示するためのディスプレイ装置（例えば、ＣＲＴ（陰極線管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ）、ユーザがコンピュータに入力可能なキーボードおよびポインティングデバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）を有するコンピュータで実施することができる。他の種類の装置を使用して、ユーザとの対話を行ってもよい。例えば、ユーザに与えられるフィードバックは、感覚フィードバック（例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、もしくは触覚フィードバック）の形とすることができ、ユーザからの入力を、音響、音声、または触覚入力を含む形で受信することができる。
本明細書に記載のシステムおよび技術を、演算システムで実施することができ、この演算システムは、バックエンドコンポーネント（例えば、データサーバとして）、ミドルウェアコンポーネント（例えば、アプリケーションサーバ）、フロントエンドコンポーネント（例えば、本明細書に記載のシステムおよび技術の実施とユーザが対話する際に通す、グラフィカルユーザインターフェースまたはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ）、またはこのようなバックエンドコンポーネント、ミドルウェアコンポーネント、もしくはフロントエンドコンポーネントの組合せを含む。システムのコンポーネントを、デジタルデータ通信（例えば、通信ネットワーク）の形または媒体により相互接続することができる。通信ネットワークの例として、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、およびインターネットがある。
演算システムは、クライアントおよびサーバを含むことができる。クライアントおよびサーバは、一般に互いにリモートであり、通常は通信ネットワークを通じて対話する。クライアントおよびサーバの関係は、各コンピュータで実行され、互いにクライアント−サーバ関係を有するコンピュータプログラムによって発生する。
一部の実施では、本明細書に記載のエンジンが、単一または複合エンジンと別個であっても、組み合わされていても、組み込まれていてもよい。図示したエンジンは、本明細書に記載のシステムを、図示したソフトウェアアーキテクチャに限定するものではない。
実施例
本発明をさらに以下の実施例で説明する。この実施例は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
モデル開発
生体内の個々のＲＢＣの寿命中における体積およびヘモグロビン制御は非常に複雑で、解明が困難である。ＲＢＣの大きな母集団の平均挙動を解明するほうが扱いやすい。この母集団レベル挙動を見抜くために、ＲＢＣ母集団の動力学を説明するＲＢＣ成熟およびクリアランスのモデルが開発された。モデルは、時間（ｔ）にわたる平均ＲＢＣの体積（ｖ）およびヘモグロビン（ｈ）動力学を、決定論的還元（ｆ）と、特定の関数形式が変動し得る不規則変動（ζ）とに分解する。式１に一例を示し、式中、ｖおよびｈは母平均
Figure 0005868982
 によってスケーリングされ、ｔは平均赤血球齢
Figure 0005868982
 によってスケーリングされる。先のレポート（３〜５、７）からのデータに基づき、２つのパラメータが、決定論的コンポーネント、すなわちＲＢＣがＭＣＨＣ線に近くなるまでその効果が優位である高速変化（β）と、低速変化（α）とに挿入された。図１Ｂおよび式１に示すように、平均ゼロおよび分散が拡散テンソル２Ｄにより与えられた、ガウスまたは同様の分布を持つ不規則変数として、不規則変動をモデリングすることができる。
Figure 0005868982
一般的な逆問題および特別なヒト病態生理学（９）のように、この問題は、ｆの異なる関数形式が生体内動力学を再現するという意味で不良設定である。ｆの正確な関数形式は重要ではない。このモデルの挙動は高速および低速の決定論的動力学および不規則変動の定性的組合せに依拠した。表１Ａ〜１Ｂは、モデルで使用可能な異なるタイプの関数形式を示す。
Figure 0005868982
Figure 0005868982
 図９Ａ〜Ｃは、ｆの形式Ａ〜Ｃに対応する速度場を示し、図１０Ａ、Ｂは、クリアランス関数（ｄ）形式ＡおよびＢを示す。τは母集団内の赤血球の平均齢である。Δの定義を以下に述べる。
パラメータが、決定論的進化（ｆ）およびクリアランス関数（ｄ）の異なる関数形式について推定された。定性的結果はこれらの異なる関数形式について一致しており、これらの結果が生体内病態生理学の特徴を表し、データの過剰適合がないことを表すことを提示する。関数形式の詳細は、表１Ａ〜Ｂに示され、形式Ａ〜Ｃについての推定は、図２、１１、および１２の箱型図に示される。
本モデルでは、典型的な個々の赤血球についての体積およびヘモグロビン含有量の不規則変動および決定論的散逸または還元が、ポテンシャル（１０）中のブラウン運動をモデリングするために通常使用されるランジュバン方程式により説明された。これにより、ＲＢＣの全循環母集団の動力学を、フォッカープランク方程式（１０、１１）により近似可能な時間依存性体積−ヘモグロビン確率分布（Ｐ（ｖ，ｈ，ｔ））についてのマスタ方程式によって説明することができる。式２は、この体積−ヘモグロビン分布についての確率密度のドリフト（ｆ）、拡散（Ｄ）、出生（ｂ）、および死滅（ｄ）を説明する。
Figure 0005868982
出生死滅プロセスは、常に母集団に加えられ母集団から除去されるＲＢＣの要因となる。健常および軽度の病気の状態では、加えられる赤血球の総数は、除去される赤血球の総数に等しい。
Figure 0005868982
 ＲＢＣ除去の正確な要因および機構は完全には解明されていない（１２）が、図１Ａに示すような経験的測定により、ＭＣＨＣ線に沿った閾値（ｖｃ）があり、大部分のＲＢＣがＭＣＨＣ線を超えて除去されたことが提示される。
経験的ＲＢＣ分布の観察に基づき、ＲＢＣクリアランスの確率が、ＲＢＣ体積およびヘモグロビン含有量の関数としてモデリングされる。体積−ヘモグロビン含有量平面における各ＲＢＣの位置がＭＣＨＣ線上に投影され、クリアランス確率（ｄ）が様々に定義され、例えば、この線状のこの投影点から閾値ｖｃまでの距離のシグモイド（図１０Ａ）またはステップ（図１０Ｂ）関数として定義される。図１、５および表１Ｂを参照されたい。式３は、この関係を定量化する。
Figure 0005868982
ＣＢＣ測定は人によって異なるが、これらの動力学プロセスが生体内定常状態Ｐ∞に達することを示す健常者（１３）については大きく変化しない。ここで
Figure 0005868982
所与のパラメータ集合について、病態生理学的範囲外の体積およびヘモグロビン含有量でゼロになる確率の境界条件と、経験的に測定された網状赤血球分布に等しい初期条件とを有する一次空間導関数
Figure 0005868982
 および二次空間導関数
Figure 0005868982
 についての有限差分近似を使用して、式２を数値的に解決することができる。体積−ヘモグロビン含有量平面は、一定のメッシュ幅で離散化され、各メッシュ赤血球中の確率密度に等しい変数のベクトル（Ｐ）として表される。ここで報告されるシミュレーション結果は、体積軸に沿った１．８ｆＬおよびヘモグロビン含有量軸に沿った１．８ｐｇのメッシュ幅により実行された。このメッシュ幅は、経験的体積およびヘモグロビン含有量測定の解析解と比較可能であった。より小さいメッシュ幅（１．２ｆＬおよび１．２ｐｇ）を使用してすべての結果が確認された。空間導関数の風上有限差分近似を使用して、対流寄与（ｆ）が数値的にモデリングされた。結果として得られる常微分方程式の線形システムが、ＭＡＴＬＡＢｏｄｅ１５ｓ積分器を使用して積分され、定常状態（Ｐ∞）に達するまで反復された。
数値問題（Ｐ∞）についての定常状態分布は、解析的にも判定された。進化（Ｊ＋Ｌ）項およびクリアランス（ｄ）項の数値近似は線形演算子であり、出生プロセスの積分スケーリングは、平均齢の２倍の逆数に等しい定数である。
Figure 0005868982
 線形演算子を反転させて、式４に示すように、平均赤血球齢により示される定常状態分布族を生じさせることができる。
Figure 0005868982
 解析および有限差分手法により得られた定常状態分布間の差はごくわずかであった。
パラメータ（α、β、Ｄ、およびｖｃ）の適切な選択により、本明細書に記載のモデルは、健常者のＲＢＣ母集団の観察された分布を正確に再現する。
検証
モデルが健常者のＲＢＣ母集団の動力学を貧血患者のＲＢＣ母集団の動力学と区別することができるか否かを検査するために、原因疾患が異なる３種類の最もよく見られる貧血、すなわち炎症性疾患である慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）、遺伝性疾患であるサラセミア形質（ＴＴ）、および栄養性疾患である鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を有する患者について、ＣＢＣおよび網状赤血球測定を行った（１４）。ＲＢＣ母集団特性が安定して見え、準定常状態仮定が適正な各貧血の軽度のケースが、複数の見かけの健常対照群として選択された。
血液サンプルおよびＣＢＣ結果は、Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄにより認可された研究プロトコルの下で、三次医療成人病院の臨床検査室から得られた。網状赤血球およびＣＢＣ測定が、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ ２１２０自動血液分析器で、採取後６時間以内に行われた（２１）。
ＩＤＡは、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの軽度の減少、低いＭＣＶ、低いフェリチン、および正常ヘマトクリットを含む正常ＭＣＶの既存の証拠として定義される。急性疾患、急性出血、輸血後６か月以内、並行入院、慢性炎症性疾患、または異常ヘモグロビン症の患者は除外された。
ＴＴは、高ヘモグロビンＡ２分画、またはアルファグロビン遺伝子突然変異の存在についてのヘテロ接合体として定義されるとともに、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの減少と、低いＭＣＶ、および正常なフェリチンとして定義された。急性疾患、急性出血、輸血後６か月以内、並行入院、慢性炎症性疾患、またはさらなる異常ヘモグロビン症の患者は除外された。
ＡＣＤは、正常値の下限よりも２０％未満までのヘマトクリットの減少と、正常または高いフェリチンと、低いまたは正常な総鉄結合能として定義された。急性疾患、急性出血、輸血後６か月以内、並行入院、慢性炎症性疾患、または異常ヘモグロビン症の患者は除外された。
各患者のサンプルに対して、患者について観察された定常状態を再現する最適なパラメータ集合（α、β、Ｄ、およびｖｃ）が特定された。シミュレーションした定常状態分布と測定したＣＢＣ分布との最小二乗適合を使用して、最良適合を特定した。同一の患者について繰返し検査を行うことができるが、適合パラメータの変動はＣＢＣ測定の解析変動によって説明されることがわかった。
勾配または非勾配最適化方法を使用して、パラメータ空間の最適近傍を各患者について特定した。患者の経験的に測定された網状赤血球分布および初期のランダムに選択されたパラメータ集合を、始点として使用した。式４を使用して、これにより生じる定常状態ＲＢＣ分布を計算した。この計算された分布（Ｐ∞）を、その後、経験分布（ＰＣＢＣ）と比較した。パラメータ推定の質が、式５に示すように、離散化分布に対する正規化残差平方和に等しい目的関数を演算することにより定量化された。式中ｉおよびｊは、離散化体積−ヘモグロビン平面の赤血球の指標を表す。
Figure 0005868982
一般に、目的関数は、２つの分布間の相違（または類似）の程度の測定値を提供する。目的関数の値が閾値条件を満たすか否かに基づいて、パラメータ値を調節することができる。例えば、目的関数の値が閾値よりも高くなるか、または低くなるまでパラメータ値を調節することができる。目的関数が相違の測定値（例えば平均二乗差、絶対差の和等）を表す場合、目的関数は、パラメータを調節することによって減少することが求められる。あるいは、目的関数が類似の測定値（例えば相関係数、相互情報等）を表す場合、目的関数は、パラメータを調節することによって増加することが求められる。この例では、この目的関数を減少させるために新しいパラメータ値が選択された。ＭＡＴＬＡＢの勾配に基づく（ｌｓｑｎｏｎｌｉｎ関数）、ならびに非勾配に基づく（ｆｍｉｎｓｅａｒｃｈおよびｐａｔｔｅｒｎｓｅａｒｃｈ関数）最適化アルゴリズムを使用して、最適パラメータを検索した。すべてのパラメータが非負に制限され、均一な初期パラメータ空間を定義して、１０００日よりも長いか、または５日よりも短い平均赤血球齢を除外した。その後、ラテン超方格サンプリングを使用して、この空間から初期パラメータを選択した。１つの最適化制限が課され、αを平均赤血球齢が５日よりも長くなるのに十分な小ささに限定し、平均赤血球齢が１０００日よりも短くなるのに十分な大きさに限定する。図６は、モデルが、シミュレーションされた定常状態確率分布と測定された定常状態確率分布とを比較することにより、この健常者についてのＰＣＢＣを正確に再現することを示す。ＭＣＨＣ線に沿って投影されると、この患者についての経験分布はモード近くでわずかに高い密度を有し、モードのいずれかの側までの領域でわずかに低い密度を有していた。
図７は、１人の患者に対する２００を超える最適化から得られたパラメータの最小の局所解を示す。一部の結果は、軸の範囲よりも高い局所解を有した。すべてのシミュレーション間の最良適合は、全パラメータについての値の小近傍を形成し、パラメータ推定プロセスが、この患者の血液サンプルについての明確に定義された最適近傍に達したことを示す。
健常者および貧血患者についての適合パラメータが図２に示され、中央値適合パラメータが表２に挙げられる。
Figure 0005868982
健常者から得た最良適合パラメータと貧血患者から得た最良適合パラメータとの間には明白な差があり、異なる貧血疾患は異なる特性パラメータ集合を有した。例えば、健常者およびＡＣＤ患者は、高いβｖおよびβｈと低いαとを有し、すなわち、低速相中よりも高速相中に体積およびヘモグロビンが比較的多く失われた。これに対して、ＴＴおよびＩＤＡ患者は、高速相中よりも低速相中に体積およびヘモグロビンが比較的多く失われた。ＡＣＤ患者は、健常者に対してわずかに高いＤｖとわずかに低いＤｈとを示したが、ＴＴはＤｈの実質的な減少に伴うより大きなＤｖの増加に関連した。ＩＤＡ患者は健常者と同様のＤｖを有し、大部分の患者が健常者の１０倍を超える、Ｄｈの劇的な増加を示した。健常者およびＡＣＤ患者の正規化臨界体積ｖｃは、
Figure 0005868982
 の約８０％、または約７２ｆＬである。ＴＴまたはＩＤＡ患者の大半は、通常、
Figure 0005868982
 および
Figure 0005868982
 が減少した。図２は、
Figure 0005868982
 および
Figure 0005868982
 の絶対的な減少に加えて、これらの患者のｖｃがさらに減少下し、異なる患者によってはるかに大きなばらつきがあったことを示す。
鉄欠乏性貧血の予測
本実施例は、平均よりも起点に近いＭＣＨＣ線に沿って投影する赤血球の拡大母集団に基づいて、代償性または潜伏ＩＤＡを、場合によっては、現在可能であるよりも少なくとも９０日早く予測することができるという仮説を検査した。投影動作を図５に示す。まず、体積（ｖ）およびヘモグロビン（ｈ）を有する各赤血球のＭＣＨＣ線に沿った投影位置（ｕ）が判定された。
Figure 0005868982
ＭＣＨＣ線に沿った閾値は、平均投影位置の比率（φ）
Figure 0005868982
 として定義された。次に、起点とこの閾値との間に位置する投影された赤血球分画が以下のように計算された。式中、ｆＭＣＨＣは、ＭＣＨＣ線上の位置の関数としての投影された赤血球の確率密度である。
Figure 0005868982
図２で使用された定常状態ＣＢＣについての異なる閾値の識別効率を比較することにより、φ＝８５％の閾値が選択された。図８Ａ〜Ｂに示す８５％の閾値は、他の閾値（７０％、７５％（図８Ｃに示す）、８０％、９０％（図８Ｄ）、および１００％を含む）と比較したときに最大の分離を生じさせた。Ｐ０．８５の閾値０．１２１が、この訓練集合に基づいて選択された。
すべて正常な、新しい独立した患者の４０のＣＢＣが特定された。これらの正常ＣＢＣの２０が、３０〜９０日後にさらなる正常ＣＢＣを有した患者からのものであり、これらの正常ＣＢＣの２０が、９０日未満の後にＩＤＡを発症した患者からのものである。２つのＣＢＣ間に急性出血または鉄補給のある患者は除外された。ＩＤＡの定義は、実施例１で前述した。図３Ａ〜Ｄは、Ｐ０．８５の閾値０．１２１が、この独立した被験群の中で７５％の感度および１００％の特異性を有するＩＤＡを予測することができることを示す。
小球性貧血の鑑別診断
小球性貧血の最も一般的な２つの原因を区別する際のＤｈの診断精度を評価するために、図４に示すように、パラメータを１０の訓練ケース、すなわちＩＤＡの５ケース、ＴＴの５ケースに適合させた。ケースの定義は、実施例２で前述した。ＴＴの訓練集合は、１．７×１０−１５〜２．３×１０−１５のＤｈを有した。ＩＤＡの訓練集合は、０．００９〜０．０４３のＤｈを有した。０．００４５に等しい閾値、ＩＤＡ訓練集合の最小ＤｈおよびＴＴの訓練集合の最大Ｄｈの平均が選択された。新しい独立した５０のケース、すなわちＩＤＡの２２ケース、ＴＴの２８ケースがこれにより特定された。２２のＩＤＡケースすべてが正確に分類され、２８のＴＴケースのうち２７ケースが正確に分類され、総合診断精度は９８％であった。この精度は、４つの通常挙げられる判別関数の精度よりも優れている（２０）。すなわち、Ｇｒｅｅｎ＆Ｋｉｎｇ式の精度は９２％、Ｍｉｃｒｏ／Ｈｙｐｏは８４％、Ｍｅｎｔｚｅｒは６８％、およびＥｎｇｌａｎｄ＆Ｆｒａｓｅｒは５７％である。このような他の判別関数のさらなる詳細については参考文献（２０）を参照されたい。
（参考文献）
Figure 0005868982
Figure 0005868982
他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに説明したが、前述した説明は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。その他の態様、利点、変更が、以下の特許請求の範囲に含まれる。
７００、７５０ コンピューティング装置
７０２、７４２、７５２ プロセッサ
７０４、７６４ メモリ
７０６ 記憶装置
７０８ 高速ユーザインターフェース
７１０ 高速拡張ポート
７１２ 低速ユーザインターフェース
７１４ 低速バス
７２０ 標準サーバ
７２２ ラップトップコンピュータ
７２４ ラックサーバシステム
７５４ ディスプレイ
７５６ ディスプレイユーザインターフェース
７５８ 制御ユーザインターフェース
７６０ 音声コーデック
７６２ 外部ユーザインターフェース
７６６ 通信ユーザインターフェース
７６８ トランシーバ
７７２ 拡張ユーザインターフェース
７７４ 拡張メモリ
７８０ 携帯電話
７８２ スマートフォン

Claims (11)

  1. 被験者が鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を発症する危険を判定する方法であって、
    前記被験者の赤血球を含むサンプル中で、母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を判定するステップと、
    赤血球体積およびヘモグロビン含有量をＭＣＨＣ線上に投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップと、
    変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が前記ＭＣＨＣ線上の平均投影位置の閾値百分率よりも低い前記サンプル中の赤血球分画を判定して、サンプル分画を提供するステップと、
    前記サンプル分画を基準分画と比較するステップとを含み、
    前記基準分画よりも高いサンプル分画があれば、前記被験者がＩＤＡを発症する危険があることを示す方法。
  2. 消化器（ＧＩ）疾患をスクリーニングするために被験者をスクリーニングまたは選択する方法であって、
    前記被験者の赤血球を含むサンプル中で、母平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を判定するステップと、
    赤血球体積およびヘモグロビン含有量をＭＣＨＣ線上に投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップと、
    変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が前記ＭＣＨＣ線上の平均投影位置の閾値百分率よりも低い前記サンプル中の赤血球分画を判定するステップと、
    前記サンプル分画を基準分画と比較するステップと、
    前記サンプル分画が前記基準分画よりも低い場合、ＧＩ評価のために前記被験者を選択するか、またはさらにスクリーニングするステップとを含む方法。
  3. 前記閾値百分率が、前記ＭＣＨＣ線上の前記母平均投影の７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記基準分画が、約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、または０．１５である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記サンプルは、前記被験者の全血を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 命令を記憶するためのメモリと、
    動作を行う旨の前記記憶された命令を実行可能な１または複数のプロセッサまたは処理装置と
    を有するコンピューティング装置を備え、前記動作が、
    サンプル中の各赤血球の体積およびヘモグロビン濃度または含有量を表すデータを受信するステップと、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す線上に赤血球体積およびヘモグロビン含有量を投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップと、
    変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が平均投影の閾値百分率よりも低い前記サンプル中の赤血球分画を計算するステップと、
    前記分画を表す出力を提供するステップとを含む、システム。
  7. 前記サンプル中の平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表すデータを受信する旨の命令をさらに含む、請求項６に記載のシステム。
  8. 赤血球（ＲＢＣ）の赤血球体積（ＣＶ）、平均赤血球体積（ＭＣＶ）、血球ヘモグロビン濃度（ＣＨＣ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および平均赤血球ヘモグロビン含有量（ＭＣＨ）の１または複数、例えば、すべてと、これらの母集団統計とを検出するように構成された検出モジュールをさらに備える、請求項６に記載のシステム。
  9. １または複数のプロセッサまたは処理装置により実行可能な動作を行う旨の命令を格納するように構成された、１または複数の機械読取可能な記憶装置であって、前記動作が、
    各赤血球の体積およびヘモグロビン濃度を表すデータを受信するステップと、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表す線上に赤血球体積およびヘモグロビン含有量を投影することにより、各赤血球体積およびヘモグロビン含有量を指標に変換するステップと、
    変換された体積およびヘモグロビン含有量指標が平均投影の閾値百分率よりも低い前記サンプル中の赤血球分画を計算するステップと、
    前記分画を表す出力を提供するステップとを含む記憶装置。
  10. 前記サンプル中の平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を表すデータを受信する旨の命令をさらに含む、請求項９に記載の機械読取可能な記憶装置。
  11. （ｉ）ヘモグロビン含有量減少率（Ｄｈ）の変動の大きさ、
    （ｉｉ）赤血球体積減少率（Ｄｖ）の変動の大きさ、
    （ｉｉｉ）正規化臨界体積またはクリアランス閾値（ｖｃ）、
    （ｉｖ）低速相体積およびヘモグロビン含有量の平均減少率（α）、
    （ｖ）高速相体積の平均減少率（βｖ）、ならびに
    （ｖｉ）高速相ヘモグロビン含有量の平均減少率（βｈ）
    のうちの１または複数を計算する旨の命令をさらに含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載のシステム、または請求項９または１０に記載の機械読取可能な記憶装置。
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