KR20150035825A - 항-i형 인터페론 수용체(ifnar) 항체에 대한 고정 투여 계획 - Google Patents
항-i형 인터페론 수용체(ifnar) 항체에 대한 고정 투여 계획 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 항 인터페론 알파 수용체 항체를 고정 용량으로 투여하는 것을 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 대상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 출원은 또한 대상에 있어서 I형 인터페론(IFN) 유전자 시그니처(GS)를 억제하기 위한 방법도 제공한다. 뿐만 아니라, 본 출원은 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 대상에 있어서 질병의 진행을 예후 또는 모니터링하는 방법, 투여 계획을 예측하는 방법, 후보 치료제를 확인하는 방법, 치료제에 대한 후보로서의 환자를 확인하는 방법, 및 개인 맞춤형 치료법을 설계하는 방법을 제공한다.
Description
본 개시 내용은, 고정 용량의 항 인터페론 수용체 항체를 이용한 자가 면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창, 경피증, 낭창성 신염 및 근염의 치료 방법을 제공한다.
I형 인터페론(IFN)은 14개의 IFN-α 아형들, IFN-β, -ω 및 -κ(이것들은 모두 항바이러스 또는 항종양 기능에 관여함)를 비롯한 시토킨의 하나의 군이다. 몇몇 자가 면역 질환들, 예를 들어 전신 경피증(SSc, 경피증), 전신 홍반성 낭창(SLE), 원발성 쇼그렌증, 류머티즘성 관절염 및 근염과 같은 질병의 발병에 있어서 I형 IFN는 잠재적 원인이 된다.
SLE는, 다수의 자기 항원을 표적화하여 염증, 조직 및 장기 손상을 유발하는 자가 반응성 항체를 특징으로 하는 만성 류머티즘성 질환이다. I형 IFN의 역할은 SLE를 발병시키는 것과 관계되어 있다. SSc는 다수의 계, 예를 들어 피부, 근육 및 내부 장기에 발병하는, 결합 조직의 류머티즘성 질환이다. SLE에서와 같이, 증가한 I형 IFN 활성은 SSc가 발병하는데 한 몫을 하는데, 이는 I형 IFN 유도성 유전자의 과발현과, SSc 환자들의 혈액 및/또는 피부 중 형질 세포 유사 수지상 세포의 농축으로써 확인되는 바이다[Fleming et al., PLoS One 3:e1452 (2008); Coelho et al., Arch. Dermatol. Res. 299:259-262 (2007); Tan et al., Rheumatology (Oxford) 45:694-702 (2006); Duan et al., Arthritis Rheum. 58:1465-1474 (2008)]. 이와 같은 관찰 결과들은 I형 IFN 신호 전달이, 동물 모델 연구 결과를 비롯한 기타 데이터와 함께, SLE와 SSc 둘다에서 실용적인 치료 표적임을 암시하고 있다[Tan et al., Rheumatology (Oxford) 45:694-702 (2006); 28. Crow, Rheum. Dis. Clin. North Am. 36:173-186 (2010); York et al., Arthritis Rheum. 56:1010-1020 (2007)].
혈청 또는 혈장 중 I형 IFN은 쉽게 측정되지 않는다. 다른 한편, I형 IFN 유도성 유전자는 개선된 감수성과 특이성으로 편리하게 측정될 수 있다[Bengtsson et al., Lupus 9:664-671 (2000); Dall'era et al., Ann. Rheum. Dis. 64:1692-1697 (2005); Kirou et al., Arthritis Rheum. 50:3958-3967 (2004)]. 정의가 잘 되어있는 몇 가지 I형 IFN 시그니처(type I IFN signature)들은 I형 IFN 활성을, SLE 또는 SSc와 같은 질병의 발병(Eloranta et al., Ann. Rheum. Dis. 69:1396-1402 (2010)), 질병 활성도(Bilgic et al., Arthritis Rheum. 60:3436-3446 (2009)), 그리고 SLE에 있어서 항 IFN-α 치료법의 약물-표적 상호 작용 평가(즉 약력학, PD)(Yao et al., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Yao et al., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009); Yao et al., Arthritis Res. Ther. 12 (Suppl 1):S6 (2010))와 상관시키는데 사용되고 있다. SLE 및 SSc 둘다에 있어 말초 혈액과 질환 조직들 사이에서 I형 IFN 경로의 활성화와 일치 둘다를 보이는 하위 집단을 확인하기 위해 I형 IFN 시그니처가 개발된 바(Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 70:2029-2036 (2011)), 이는 I형 IFN 시그니처가 상기 두 질병에서 PD 마커로서 사용되는 것에 대한 잠재적 실용성을 입증하였다.
신규 약물의 임상 개발은 시간이 오래 걸리고 비용도 많이 들며 성공 확률이 낮은 과정인데, 보통의 생각과는 대조적으로, 생물 치료제, 특히 모노클로날 항체의 임상 개발은 소 분자 약물의 임상 개발보다 시간이 짧게 걸린다거나 비용이 저렴하다거나 하지 않다[DiMasi et al ., Clin. Pharmacol. Ther. 87:272-277 (2010)]. 생물 치료제의 초기 임상 개발 단계, 특히 1단계는 소 분자 약물의 경우보다 더 오래 걸린다. 환자를 대상으로 행하여진 초기 단계 연구에서는 찾아볼 수 없는 한정적인 효능 신호로서, 감수성이고 질병과 관련되어 있으며 공고한, 생물 마커는 임상 결과를 분석하는데 많은 도움을 줄 수 있다.
I형 IFN 매개 질병들, 예를 들어 SLE는 질병의 다양한 발현 양상, 매우 가변적인 질병의 진행 과정, 급진행(flare) 및 소강을 보인다. 이와 같은 불 균질성으로 말미암아, 상이한 환자 하위세트에 가장 적당한 치료법들을 결정하기 위해 유사한 경로 활성화 매개 변수들로 환자들을 확인하는 것은 중요한 일이다. 임상 개발을 진척시키고 성공 확률을 높이기 위하여 환자에 있어서 용이하게 추적 또는 모니터링될 수 있는 PD 마커들의, 관련되어 있고 감수성이며 공고한 세트들은, 초기 임상 개발 단계에서 용량을 확인하는데 그 가치가 매우 크다. 이와 같은 PD 마커 세트를 활용하는 방법들은, 상이한 질병들에서 표적 발현과 경로 활성화의 차이점들을 설명하고, 상이한 징후들을 보이는 임상 실험들 간 가교 역할을 촉진하는 매우 유용한 도구가 될 것이다.
본 출원은, 항 인터페론 알파 수용체 항체를 고정 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 출원은 또한, 대상 내 I형 인터페론(IFN) 유전자 시그니처(Gene Signature; GS)를 억제하는 방법도 제공한다. 또한, 본 출원은 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 질병의 진행을 예상하고 모니터링하는 방법, 투여 계획을 예상하는 방법, 후보 치료제를 확인하는 방법, 해당 치료제에 대한 후보가 되는 환자를 확인하는 방법 및 개인 맞춤형 치료법을 설계하는 방법을 제공한다. 또한 본 출원에는 이와 같은 방법들에 따라서 선택된 투여 계획 및 개인 맞춤형 치료법이 개시되어 있기도 하다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) 기준(baseline) I형 IFN GS 스코어에 대한, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플 내 I형 인터페론 유전자 시그니처(I형 IFN GS) 스코어를 측정하는 단계; 및 (b) 만일 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하면 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료함]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계; (b) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 그리고 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료 효능에 대한 지표가 됨]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; (b) 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료함]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계; (b) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; (c) 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료 효능에 대한 지표가 됨]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료함]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계; (b) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위하여 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료 효능에 대한 지표가 됨]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자(healthcare provider)에게 지시하는 단계[여기서, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료함]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자가, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받았을 경우에, 상기 환자로부터 취한 샘플을 얻는 단계; (b) 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가, 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킬 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계[여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료 효능을 나타내는 지표임]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플에서의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; (b) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 측정한 결과를 확인하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; (b) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 측정한 결과들을 확인하는 단계; 및 (d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계[여기서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; (b) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자가 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받았을 경우, 상기 환자로부터 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킬 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계[여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제함]를 포함하는, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플에서 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계; (c) 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 (d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계[여기서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타냄]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 출원은 (a) 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; (b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계; (c) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 (d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계[여기서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타냄]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 (a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; (b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계; (c) 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 (d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계[여기서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타냄]를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 고정 용량이 투여된 후 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 후속되는 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위하여, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 후속되는 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위하여 환자로부터의 샘플을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키도록 건강 관리자에게 지시하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법과, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법도 제공하는데, 여기서 상기 고정 용량은 상기 질환을 치료하는데 유효한 양이다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성은 IFN-α 활성이다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 이상의 약력학(PD) 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 다른 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFN 수용체에 특이적으로 결합한다. 다른 양태에서, IFN 수용체는 IFN 알파 수용체이다. 몇몇 양태에서, IFN 알파 수용체는 IFNAR1이다. 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFNAR1의 서브유닛 1과 특이적으로 결합한다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론이다. 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 MMEDI-546 또는 이의 항원 결합 단편이다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 질환 조직 내 I형 IFN GS를 억제한다.
몇몇 양태에서, 고정 용량은 약 300∼약 1000 ㎎이다. 다른 양태에서, 고정 용량은 약 300 ㎎ 미만이다. 다른 양태에서, 고정 용량은 약 100 ㎎이다. 특정 양태에서, 고정 용량은 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 약 900 ㎎ 및 약 1000 ㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 질환 조직은 피부이다. 몇몇 구체예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 말초 혈액에서 I형 IFN GS를 억제한다. 다른 양태에서, 억제는 전체 억제(full suppression)이다. 특정 양태에서, 억제는 부분 억제(partial suppression)이다.
몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2회 이상의 용량으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 치료제는 매월 투여된다. 몇몇 양태에서, 치료제는 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 이들의 조합으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 질병은 자가 면역 질환이다. 몇몇 양태에서, 자가 면역 질환은 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 또는 낭창성 신염이다.
몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 I형 IFN GS를, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여되기 전의 대상의 I형 IFN GS에 비하여, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 억제한다. 몇몇 양태에서, 치료제는 I형 IFN GS를, 집단 내 평균 I형 IFN GS 시그니처에 비하여, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 억제한다.
본 출원은 또한 환자 샘플에서 차등적으로 조절되는 약력학(PD) 표지 유전자를 측정할 수 있는 진단 분석 세트를 포함하는, 발병이 I형 IFN에 의해 매개되는 두 질환에 공통된 I형 IFN 유전자 시그니처(IFN GS)를 검출하기 위한 키트도 제공하는데, 여기서 I형 IFN GS는 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여됨으로써 억제된다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택된 4 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 다른 양태에서, I형 IFN GS는 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 환자 샘플은 혈액 또는 이의 분획, 근육, 피부 또는 이들의 조합이다. 다른 양태에서, 진단 분석은 환자 샘플 중 mRNA와 혼성화하는 핵산 프로브를 포함한다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 최적의 투여 계획을 예측하기 위한, 컴퓨터 실행(computer-implemented) 방법도 제공한다. 본 방법은 (a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻은 PK/PD 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 약동학-약력학(PK/PD) 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계[여기서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용됨]; (b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에 적용하는 단계; 그리고 (c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 최적인, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 확인하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 컴퓨터 실행 방법도 제공한다. 본 방법은 (a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 수치를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계[여기서, 입력된 PD/PK 데이터로서 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용됨]; (b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 상기 입력된 데이터로서 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 데이터에 적용하는 단계; 그리고 (c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서의 환자를 확인하는 컴퓨터 실행 방법도 제공한다. 이 방법은 (a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계[여기서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질병으로부터의 PD/PK 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용됨]; (b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터에 적용하는 단계; 그리고 (c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질병에 대해 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서 두 번째 질병을 앓는 환자를 확인하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하는 컴퓨터 실행 방법도 제공한다. 이 방법은 (a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 한 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계[여기서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용됨]; (b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터에 적용하는 단계; 그리고 (c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 대해 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 확인하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에서 I형 IFN 활성은 IFN-α 활성이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 공통된 I형 IFN GS를 공유한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 차등적으로 조절된다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD 표지 유전자 4개 이상의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFN 수용체와 특이적으로 결합한다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 IFN 수용체는 IFN 알파 수용체이다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 IFN 알파 수용체는 IFNAR1이다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFNAR1의 서브유닛 1에 특이적으로 결합한다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론이다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함한다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체는 MEDI-546이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 자가 면역 질환이다. 몇몇 기타 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 자가 면역 질환은 류머티즘성 질환이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 류머티즘성 질환은 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 및 낭창성 신염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 양태에 있어서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SLE이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 근염이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 낭창성 신염이다.
다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 결합 친화도 데이터를 포함한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 결합 친화도 데이터는 IFN 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합에 상응한다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-546이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법에 있어서 IFN 수용체는 IFNAR1이다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 역학 데이터를 포함한다. 다른 양태에서, 역학 데이터는 세포에 의한 항원-항체 복합체의 내재화 역학에 상응한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항원은 IFNAR1이다. 다른 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 항체는 MEDI-546이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 세포는 THP-1 세포이다.
몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 I형 IFN GS 억제 데이터를 포함한다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS 억제는 전체 억제이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS 억제는 부분 억제이다. 몇몇 양태에서, 컴퓨터 실행 방법의 I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다.
몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델은 구획을 2개 포함한다. 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델의 구획 2개는 중앙 구획(central compartment)과 주변 구획(peripheral compartment)이다. 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델은 스킨 구획을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델은 2개의 제거 경로(elimination pathway)를 포함한다. 몇몇 양태에서, 2개의 제거 경로는 클리어런스 경로(clearance pathway) 및 표적 매개 처분 경로(target mediated disposition pathway)를 포함한다. 하나의 특정 양태에서, PK/PD 확률론적 모델의 클리어런스 경로는 세망 내피계 경로이다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 최적의 투여 계획을 예측하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체도 제공하는데, 여기서 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의해 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서는, (a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계; (b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률적 모델을 조정하는 단계; 그리고 (c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계[여기서 모의 실험의 출력값은 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에서 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최적 용량을 확인함]를 수행하게 된다.
본 출원은 또한 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 찾기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체도 제공하는데, 여기서 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의해 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서는, (a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계; (b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률적 모델을 조정하는 단계; 그리고 (c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계[여기서 모의 실험의 출력값은 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인함]를 수행하게 된다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서의 환자를 확인하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체도 제공하는데, 여기서 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의하여 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서는, (a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계; (b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 사용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는 단계; 및 (c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계[여기서, 모의 실험의 출력값은 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서 두 번째 I형 IFN 매개 질병을 앓는 환자를 확인함]를 수행하게 된다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체도 제공하는데, 여기서, 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의하여 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서는, (a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계; (b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 사용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로하는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는 단계; 및 (c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계[여기서, 모의 실험의 출력값은 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 확인함]를 수행하게 된다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN 활성은 I형 IFN-α 활성이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 다른 양태에 있어서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 공통된 IFN GS를 공유한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS는 차등적으로 조절된다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD 표지 유전자 4개 이상의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS는 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함한다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFN 수용체에 특이적으로 결합한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, IFN 수용체는 IFN 알파 수용체이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, IFN 알파 수용체는 IFNAR1이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFNAR1의 서브유닛 1에 특이적으로 결합한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체는 MEDI-546이다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 자가 면역 질환이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 자가 면역 질환은 류머티즘성 질환이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 류머티즘성 질환은 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 및 낭창성 신염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SLE이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 근염이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 낭창성 신염이다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 결합 친화도 데이터를 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 결합 친화도 데이터는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 IFN 수용체의 결합에 상응한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-546이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, IFN 수용체는 IFNAR1이다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 역학 데이터를 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 역학 데이터는 세포에 의한 항원-항체 복합체의 내재화 역학에 상응한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항원은 IFNAR1이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 항체는 MEDI-546이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 세포는 THP-1 세포이다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 I형 IFN GS 억제 데이터를 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS 억제는 전체 억제이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, I형 IFN GS 억제는 부분 억제이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다.
컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, PK/PD 확률론적 모델은 2개의 구획을 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에 있어서, PK/PD 확률론적 모델의 구획 2개는 중앙 구획 및 주변 구획이다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델은 스킨 구획을 추가로 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델은 2개의 제거 경로를 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델에 있어서 2개의 제거 경로로서는 클리어런스 경로 및 표적 매개 처분 경로가 있다. 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 몇몇 양태에서, PK/PD 확률론적 모델의 클리어런스 경로는 세망 내피계 경로이다.
도 1은, 혈액 및 피부 표본 둘다에 있어서 SLE 환자(전혈, WB: 262, 피부: 17), SSc 환자(전혈, WB: 28, 피부: 16) 및 건강한 대조군 환자(전혈, WB: 54, 피부: 30)에 대한 I형 IFN 유전자 시그니처(I형 IFN GS) 기준 스코어를 도시한다. 가로 요약 선은 I형 IFN GS 스코어의 각각의 분포에 대한 평균과 표준 오차를 나타낸다.
도 2a∼2d는, MI-CP180 실험에서 채취된 전혈 표본(도 2a 및 도 2c) 또는 피부 표본(도 2b 및 도 2d)에 있어서, MEDI-546이 1회 또는 복수 회 IV 투여된 후 미만성 SSc 환자의 I형 IFN GS 프로필 중앙값(도 2a 및 도 2b) 및 잔류하는 I형 IFN GS%(도 2c 및 도 2d)를 보여주는 것이다. 그래프들의 각 쌍에 있어서, 1회 및 복수 회 투여 치료된 집단들은 각각 자신들의 그래프로 나누어졌다. X-축은 연구 개시 시점으로부터의 경과 시간(일)을 나타내는데, 이때 제0일은 전 처리일이다. 각각의 투여 집단에 대한 목표 조절률은 100%로부터의 개시시 수치의 백분율인 것으로 보고되어 있으므로, 각각의 집단에 대한 각각의 처리 후 시점은 잔류하는 GS의 백분율 중앙값을 나타낸다. 오로지 기준 GS0 스코어가 "+"인 SSc 환자들만을 대상으로 그래프가 작성되었다. 정상의 건강한 대조군 풀 중 최소 및 평균 GS 스코어는 각각 검은색 점선과 회색 점선으로 나타냈다(도 2a 및 도 2b).
도 3은, 공 초점 형광 영상화 연구에 의한, THP-1 세포 중 MEDI-546 내재화 역학 측정 결과를 보여주는 것이다. 세포들은 CFSE(세포 기질) 및 MEDI-546-알렉사(Alexa)647로 염색되었다. 내재화는 세포를 얼음으로부터 37℃로 옮겨 담음으로써 개시되었다. 내재화 개시 전(도 3a) 및 내재화 개시 후 40분 경과시(도 3b) CFSE 및 MEDI-546-알렉사647 형광 영상의 오버레이가 제시되어 있다. 세포질에서의 MEDI-546-알렉사647 형광 신호는 총 형광도에 대해 정규화되었으며, 시간에 대해 그래프로 작성되었다(도 3c). 각각의 데이터 점은 하나의 실험에서 3회 측정한 수치들의 평균을 나타낸다. 그래프는 독립된 4회의 실험으로부터 얻어진 데이터들을 하나로 합하여 작성되었다.
도 4는, MEDI-546 PK/PD 모델 구조를 보인다. Ab, Abp 및 Ab피부는 각각 중앙, 주위 및 스킨 구획 내 MEDI-546이다. Q는 구획 간 청소율(clearance)이다. 혈액(혈청)으로부터 피부에 이르기까지에서 MEDI-546의 분할은 kbs 및 ksb로 표시된다. CLRES는 세망 내피계에 의한 청소율을 나타낸다. MEDI-546(Ab)은 IFNAR1(R)에 결합하고, 추후 복합체(Ab.R)는 세포 내에 내재화된 다음, 여기에서 분해된다. GSIFN , wb 및 GSIFN ,피부는 각각 전혈 및 피부에서의 I형 IFN GS를 나타낸다. Imax는 MEDI-546에 의한 I형 IFN GS 생산 억제에 관한 최대 분도(maximum fractional extent)이고, IC50은 역가(I형 IFN GS 생산의 최대 억제율의 절반에서의 MEDI-546 농도)이다. kin 및 kout은 IFN 유전자의 생산 속도 상수 및 제거 속도 상수이다. 스킨 구획은 오로지 모의실험을 위해서 포함된다. 피부 조직으로의 분할로 말미암아 중앙 구획으로부터의 MEDI-546 질량 손실은 일어나지 않는다.
도 5a∼5d는, MI-CI180 임상 실험으로부터 얻어진, 미만성 SSc 환자들에 있어 각각의 개별 MEDI-546 PK 및 I형 IFN GS 프로필을 보여주는 것이다. 도 5a 및 5b는 각각 1회 투여 단계에서의 PK 및 PD에 해당한다. 도 5c 및 5d는 각각 복수 투여 단계에서의 PK 및 PD에 해당한다. 각각의 투여 단계에 대해서 환자들 2명이 선택되었는데, 이들 중 한 명은 저 용량 군에서, 그리고 다른 한 명은 고 용량 군에서 선택되었다. 복수 투여 집단 내 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 정맥 내 투여받았는데; 마지막 투여는 제28일에 이루어졌다. ○는 말초 혈액 중 MEDI-546의 혈청 중 실측 농도, 즉 I형 GS를 나타낸다. 회색 선들은 집단 예측치인 반면에, 흑색 선들은 집단 PK-PD 모델에 의한 개별 예측치이다. SD: 1회 투여 계획, MD: 복수 투여 계획, SID: 대상 ID.
도 6a 및 6b는, 4주에 한 번씩 MEDI-546이 (고정 용량으로) 복수 회 IV 투여될 때, SLE 환자의 말초 혈액 내에서의 모의 실험된 I형 IFN GS 프로필(도 6a)과 피부 조직 내에서 모의 실험된 I형 IFN GS 프로필(도 6b)을 보여주는 것이다. 실선들은 1000개의 모의 실험 프로필들의 중앙값을 나타내는 반면에, 점선들은 최저 또는 최고 4 분위수를 나타낸다. 건강한 공여자들의 혈액 및 피부 내 I형 IFN GS의 실측 상한치(평균 + 표준 편차 2개)는 각각 2.9 및 1.8이었다.
도 7은, MI-CP180 임상 실험으로부터 구하여진, 7명의 SSc 환자들(기준 GS0 > 13)의 혈액 중 목표 조절 프로필을 보여주는 것이다. 흑색 선들과 회색 선들은 각각 1회 투여(0.3, 1, 10 또는 20 ㎎/㎏) 또는 복수 투여(1 ㎎/㎏) 계획을 나타내는 것이고; 회색 점선들은 정상의 건강한 대조군 풀의 I형 IFN GS 스코어의 평균 수치(1.1)을 나타낸다. Mpk = ㎎/㎏.
도 8a 및 도 8b는, MEDI-546과 THP-1 세포의 특이적 결합을 보여주는 것이다. 세포는 CFSE(세포 기질)과, IgG-알렉사647(도 8a) 또는 MEDI-546-알렉사647(도 8b)로 염색되었다. 각 실험으로부터의 CSFE와 알렉사647 형광 이미지들의 오버레이가 제시되어 있다.
도 9a 및 도 9b는, 미만성 SSc 환자들의 실측 및 모델 예측 MEDI-546 PK 프로필을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 실선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 MEDI-546 농도(㎍/㎖)를 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는, 미만성 SSc 환자들의 실측 및 모델 예측 혈액 중 I형 IFN GS 프로필을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 직선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 I형 IFN GS 스코어를 나타낸다.
도 11a 및 도 11b는, 미만성 SSc 환자들로부터 유래하는 말초 혈액 중 실측 및 모델 예측 목표 조절률을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 실선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 (100% - 목표 조절률)(%)을 나타낸다.
도 12는, 성인 SSc 환자들에서 MEDI-546 PK 프로필의 가시적 예측 검열 결과들을 보여주는 것이다. 기호들은 MEDI-546의 혈청 중 실측 농도를 나타낸다. 실선들은 1000회 반복 수행된 모의 실험 결과들의 중앙값이다. 점선들은 집단 PK-PD 모델을 이용한 1000회의 모의 실험으로부터 구하여진 5번째/95번째 또는 10번째/90번째 백분위를 나타낸다.
도 13은, MEDI-546 투여 후 성인 SSc 환자들에서의 I형 IFN GS 반응의 가시적 예측 검열 결과를 보여주는 것이다. 기호들은 말초 혈액 중 실측 I형 IFN GS를 나타낸다. 실선들은 1000회 반복 수행된 모의 실험 결과들의 중앙값이다. 점선들은 집단 PK-PD 모델을 이용한 1000회의 모의 실험으로부터 구하여진 5번째/95번째 또는 10번째/90번째 백분위를 나타낸다.
도 14는, MEDI-546에 대한 FTIH 연구에 등록된 SSc 환자들로부터 유래하는 피부 조직들의 실측 및 모의 실험 I형 IFN GS 스코어를 보여주는 것이다. 기준 스코어들(도 14a) 및 투여 후 스코어들(도 14b)이 제시되어 있다. 피부 I형 IFN GS 데이터는 표본화(modelling)되지 않았다(곡선 적합은 수행되지 않았음).
도 2a∼2d는, MI-CP180 실험에서 채취된 전혈 표본(도 2a 및 도 2c) 또는 피부 표본(도 2b 및 도 2d)에 있어서, MEDI-546이 1회 또는 복수 회 IV 투여된 후 미만성 SSc 환자의 I형 IFN GS 프로필 중앙값(도 2a 및 도 2b) 및 잔류하는 I형 IFN GS%(도 2c 및 도 2d)를 보여주는 것이다. 그래프들의 각 쌍에 있어서, 1회 및 복수 회 투여 치료된 집단들은 각각 자신들의 그래프로 나누어졌다. X-축은 연구 개시 시점으로부터의 경과 시간(일)을 나타내는데, 이때 제0일은 전 처리일이다. 각각의 투여 집단에 대한 목표 조절률은 100%로부터의 개시시 수치의 백분율인 것으로 보고되어 있으므로, 각각의 집단에 대한 각각의 처리 후 시점은 잔류하는 GS의 백분율 중앙값을 나타낸다. 오로지 기준 GS0 스코어가 "+"인 SSc 환자들만을 대상으로 그래프가 작성되었다. 정상의 건강한 대조군 풀 중 최소 및 평균 GS 스코어는 각각 검은색 점선과 회색 점선으로 나타냈다(도 2a 및 도 2b).
도 3은, 공 초점 형광 영상화 연구에 의한, THP-1 세포 중 MEDI-546 내재화 역학 측정 결과를 보여주는 것이다. 세포들은 CFSE(세포 기질) 및 MEDI-546-알렉사(Alexa)647로 염색되었다. 내재화는 세포를 얼음으로부터 37℃로 옮겨 담음으로써 개시되었다. 내재화 개시 전(도 3a) 및 내재화 개시 후 40분 경과시(도 3b) CFSE 및 MEDI-546-알렉사647 형광 영상의 오버레이가 제시되어 있다. 세포질에서의 MEDI-546-알렉사647 형광 신호는 총 형광도에 대해 정규화되었으며, 시간에 대해 그래프로 작성되었다(도 3c). 각각의 데이터 점은 하나의 실험에서 3회 측정한 수치들의 평균을 나타낸다. 그래프는 독립된 4회의 실험으로부터 얻어진 데이터들을 하나로 합하여 작성되었다.
도 4는, MEDI-546 PK/PD 모델 구조를 보인다. Ab, Abp 및 Ab피부는 각각 중앙, 주위 및 스킨 구획 내 MEDI-546이다. Q는 구획 간 청소율(clearance)이다. 혈액(혈청)으로부터 피부에 이르기까지에서 MEDI-546의 분할은 kbs 및 ksb로 표시된다. CLRES는 세망 내피계에 의한 청소율을 나타낸다. MEDI-546(Ab)은 IFNAR1(R)에 결합하고, 추후 복합체(Ab.R)는 세포 내에 내재화된 다음, 여기에서 분해된다. GSIFN , wb 및 GSIFN ,피부는 각각 전혈 및 피부에서의 I형 IFN GS를 나타낸다. Imax는 MEDI-546에 의한 I형 IFN GS 생산 억제에 관한 최대 분도(maximum fractional extent)이고, IC50은 역가(I형 IFN GS 생산의 최대 억제율의 절반에서의 MEDI-546 농도)이다. kin 및 kout은 IFN 유전자의 생산 속도 상수 및 제거 속도 상수이다. 스킨 구획은 오로지 모의실험을 위해서 포함된다. 피부 조직으로의 분할로 말미암아 중앙 구획으로부터의 MEDI-546 질량 손실은 일어나지 않는다.
도 5a∼5d는, MI-CI180 임상 실험으로부터 얻어진, 미만성 SSc 환자들에 있어 각각의 개별 MEDI-546 PK 및 I형 IFN GS 프로필을 보여주는 것이다. 도 5a 및 5b는 각각 1회 투여 단계에서의 PK 및 PD에 해당한다. 도 5c 및 5d는 각각 복수 투여 단계에서의 PK 및 PD에 해당한다. 각각의 투여 단계에 대해서 환자들 2명이 선택되었는데, 이들 중 한 명은 저 용량 군에서, 그리고 다른 한 명은 고 용량 군에서 선택되었다. 복수 투여 집단 내 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 정맥 내 투여받았는데; 마지막 투여는 제28일에 이루어졌다. ○는 말초 혈액 중 MEDI-546의 혈청 중 실측 농도, 즉 I형 GS를 나타낸다. 회색 선들은 집단 예측치인 반면에, 흑색 선들은 집단 PK-PD 모델에 의한 개별 예측치이다. SD: 1회 투여 계획, MD: 복수 투여 계획, SID: 대상 ID.
도 6a 및 6b는, 4주에 한 번씩 MEDI-546이 (고정 용량으로) 복수 회 IV 투여될 때, SLE 환자의 말초 혈액 내에서의 모의 실험된 I형 IFN GS 프로필(도 6a)과 피부 조직 내에서 모의 실험된 I형 IFN GS 프로필(도 6b)을 보여주는 것이다. 실선들은 1000개의 모의 실험 프로필들의 중앙값을 나타내는 반면에, 점선들은 최저 또는 최고 4 분위수를 나타낸다. 건강한 공여자들의 혈액 및 피부 내 I형 IFN GS의 실측 상한치(평균 + 표준 편차 2개)는 각각 2.9 및 1.8이었다.
도 7은, MI-CP180 임상 실험으로부터 구하여진, 7명의 SSc 환자들(기준 GS0 > 13)의 혈액 중 목표 조절 프로필을 보여주는 것이다. 흑색 선들과 회색 선들은 각각 1회 투여(0.3, 1, 10 또는 20 ㎎/㎏) 또는 복수 투여(1 ㎎/㎏) 계획을 나타내는 것이고; 회색 점선들은 정상의 건강한 대조군 풀의 I형 IFN GS 스코어의 평균 수치(1.1)을 나타낸다. Mpk = ㎎/㎏.
도 8a 및 도 8b는, MEDI-546과 THP-1 세포의 특이적 결합을 보여주는 것이다. 세포는 CFSE(세포 기질)과, IgG-알렉사647(도 8a) 또는 MEDI-546-알렉사647(도 8b)로 염색되었다. 각 실험으로부터의 CSFE와 알렉사647 형광 이미지들의 오버레이가 제시되어 있다.
도 9a 및 도 9b는, 미만성 SSc 환자들의 실측 및 모델 예측 MEDI-546 PK 프로필을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 실선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 MEDI-546 농도(㎍/㎖)를 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는, 미만성 SSc 환자들의 실측 및 모델 예측 혈액 중 I형 IFN GS 프로필을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 직선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 I형 IFN GS 스코어를 나타낸다.
도 11a 및 도 11b는, 미만성 SSc 환자들로부터 유래하는 말초 혈액 중 실측 및 모델 예측 목표 조절률을 보여주는 것이다. 복수 투여 집단에 등록된 환자들은 MEDI-546을 매주 총 4회 IV 투여받았다. 기호들은 실측치들을 나타낸다. 회색의 실선들은 집단 예측치이고, 흑색의 실선들은 개별 예측치이다. SD: 1회 투여, MD: 복수 투여, SID: 대상 ID. X축은 경과일을 나타낸다. Y축은 (100% - 목표 조절률)(%)을 나타낸다.
도 12는, 성인 SSc 환자들에서 MEDI-546 PK 프로필의 가시적 예측 검열 결과들을 보여주는 것이다. 기호들은 MEDI-546의 혈청 중 실측 농도를 나타낸다. 실선들은 1000회 반복 수행된 모의 실험 결과들의 중앙값이다. 점선들은 집단 PK-PD 모델을 이용한 1000회의 모의 실험으로부터 구하여진 5번째/95번째 또는 10번째/90번째 백분위를 나타낸다.
도 13은, MEDI-546 투여 후 성인 SSc 환자들에서의 I형 IFN GS 반응의 가시적 예측 검열 결과를 보여주는 것이다. 기호들은 말초 혈액 중 실측 I형 IFN GS를 나타낸다. 실선들은 1000회 반복 수행된 모의 실험 결과들의 중앙값이다. 점선들은 집단 PK-PD 모델을 이용한 1000회의 모의 실험으로부터 구하여진 5번째/95번째 또는 10번째/90번째 백분위를 나타낸다.
도 14는, MEDI-546에 대한 FTIH 연구에 등록된 SSc 환자들로부터 유래하는 피부 조직들의 실측 및 모의 실험 I형 IFN GS 스코어를 보여주는 것이다. 기준 스코어들(도 14a) 및 투여 후 스코어들(도 14b)이 제시되어 있다. 피부 I형 IFN GS 데이터는 표본화(modelling)되지 않았다(곡선 적합은 수행되지 않았음).
본 출원은 환자에 있어서 질병의 진행을 확인, 진단, 치료 및 모니터링하는 방법을 제공한다. MEDI-546(미국 특허 출원 제2011-0059078호 참조(본원에 전체가 참고 문헌으로 인용됨)), 즉 모든 I형 IFN을 차단하는 IFNAR1의 서브유닛 1에 대해 생성된 전 인간 IgG1 카파 모노클로날 항체는 미만성 전신 경피증(SSc)에 대해서 인간을 대상으로 처음 실시된 실험(Fisrt Time In Human trial)을 통해 테스트되었다. 전신 홍반성 낭창(SLE) 및 SSc에 공통되는 I형 IFN 유전자 시그니처(I형 IFN GS)는, 약력학적 프로필을 평가하고, 나아가 잠재적으로는 MEDI-546의 임상학적 이익을 예측하기 위해 개발되었다.
정의
본원의 명세서와 이에 첨부된 특허 청구의 범위에 사용되는 단수를 나타내는 관사 "하나", "하나의" 및 "상기"는 내용 중 명백히 달리 언급되어 있지않은 한 복수를 나타내는 의미도 포함함이 주목되어야 한다. 용어 "하나"(또는 "하나의"), 그리고 용어 "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상"은 본원에서 호환되어 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, "및/또는"은 본원에 사용될 경우 2개의 지정된 특징들 또는 구성 요소들 각각이 서로 함께 또는 서로에 대해 독립하여 구체적으로 개시되어 있다는 의미를 가질 것이다. 그러므로 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 이와 유사하게, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음과 같은 각각의 구체예들을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에서 구체예들이 표현 "∼를 포함하는"과 함께 사용되는 경우라면 언제나 "∼으로 이루어진" 및/또는 "본질적으로 ∼으로 이루어진"과 같은 표현에 관하여 기술된 유사한 구체예들도 제공됨이 이해된다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어들과 과학 용어들은 본 출원이 관련된 기술 분야의 당업자에 의해 보통 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 예를 들어 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 당업자에게 본 출원에 사용된 다수의 용어들의 일반적인 사전으로서의 역할을 한다.
단위, 접두어 및 기호는 자체의 국제 단위 체계(Systeme International de Unites; SI) 허용 규격으로서 표시되어 있다. 수치 범위들은 해당 범위를 한정하는 수치들을 포함한다. 달리 지정되지 않은 한, 아미노산 서열은 좌측에서 우측으로(즉 아미노 말단에서 카복시 말단 방향으로) 기재되어 있다. 본원에 제공된 표제들은 본 출원에 개시된 사항의 다양한 양태들 또는 구체예들을 제한하는 것은 아니며, 대체로 명세서를 참고로 하여 파악될 수 있는 것이다. 그러므로 바로 아래에 정의된 용어들은 본 출원의 명세서를 참고로 하였을 때 그 자체로서 완전히 정의된다. 본원에서 아미노산은, 일반적으로 알려진 3문자 기호 또는 1문자 기호(IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권고됨)에 의해 표시된다. 이와 유사하게, 뉴클레오티드는 일반적으로 허용되는 자체의 1 문자 암호들에 의해 표시된다.
본원에 사용된 용어 "자가 면역 질환"이란, 환자 자신의 세포와 반응을 하여 항원-항체 복합체를 형성하는 자기 항체들이 생성되는 것과 연관된 질환, 병상 또는 병태를 말한다. 용어 "자가 면역 질환"은 병태, 예를 들어 전신 홍반성 낭창과, 특이적 외부 요인, 예를 들어 급성 류머티즘 열에 의해 촉발되는 질환을 포함한다. 자가 면역 질환의 예로서는 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역성 간염, 버거씨병, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유 근육통, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판감소 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류머티즘 열, 류머티즘성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 자가 면역 질환으로서는 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 또는 낭창성 신염이 있다.
용어 "인터페론 알파 수용체-1", "IFNAR1" 및 "IFNAR"은 호환되어 사용되는 것으로서, 인간 IFNAR1의 변이체, 동형체, 종 상동체와, IFNAR1과 공통된 에피토프를 하나 이상 가지는 유사체를 포함한다. 예를 들어 문헌[de Weerd et al., J. Biol. Chem. 282:20053-20057 (2007)]을 참조하라. 그러므로, 임의의 경우 인간 IFNAR1에 특이적인 인간 항체들은 인간 이외의 종으로부터 유래하는 IFNAR1, 또는 구조상 인간 IFNAR1과 관련된 기타 단백질(예를 들어 인간 IFNAR1 상동체)과 교차 반응을 한다. 다른 경우에 있어서, 항체는 인간 IFNAR1에 대해 완전히 특이적이어서, 종간 교차 반응성 또는 기타 유형의 교차 반응성을 나타낼 수 없다. 인간 IFNAR1의 전체 cDNA 서열은 유전자 은행 승인 번호가 NM_000629이다.
본원에 사용된 용어 "I형 인터페론" 또는 "I형 IFN"이란, IFNAR1에 대한 리간드인 분자들의 I형 인터페론 군의 일원(즉 IFNAR1과 결합할 수 있는 분자들의 I형 인터페론 군의 일원)을 말한다. I형 인터페론 리간드의 예로서는 인터페론 알파 1, 2a, 2b, 4, 5, 6, 7, S, 10, 14, 16, 17, 21, 인터페론 베타 및 인터페론 오메가가 있다.
용어 "I형 IFN 매개 질환 또는 질병"이란, I형 IFN PD 마커 발현 프로필 또는 유전자 시그니처(I형 IFN GS)를 나타내는 임의의 I형 IFN 또는 IFNα 유도성 질병, 질환 또는 병태를 말한다. PD 마커 발현 프로필과 유전자 시그니처는 동일한 것으로 이해될 것이다. 이와 같은 질병, 질환 또는 병태로서는, 자가 면역 성분을 동반하는 것들, 예를 들어 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증, 낭창성 신염, o 근염을 포함한다. I형 IFN 매개 질환 또는 질병은, 소 분자 또는 생물 제제, 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여됨으로써 치료될 수 있다. 만일 치료제가 생물 제제이면, 이 치료제는 I형 IFN 또는 IFNα의 임의의 아형(들)에 특이적인 항체일 수 있다. 예를 들어 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ 또는 IFNω 중 임의의 것에 특이적일 수 있다. 대안적으로, 항체는 IFNα 아형의 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개, 임의의 5개, 임의의 6개, 임의의 7개, 임의의 8개, 임의의 9개, 임의의 10개, 임의의 11개, 임의의 12개 I형 IFN에 특이적일 수 있다. 만일 항체가 하나 이상의 I형 IFN 아형에 특이적이면, 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, IFNα10 및 IFNα21에 특이적일 수 있거나; 아니면 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8 및 IFNα10에 특이적일 수 있거나; 아니면 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8 및 IFNα21에 특이적일 수 있거나; 아니면 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα10 및 IFNα21에 특이적일 수 있다. IFNα 활성을 조절하는 치료제는 IFNα 활성을 상쇄할 수 있다. I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 또한 I형 IFN 수용체, 예를 들어 IFNAR1에 특이적인 항체로 치료될 수도 있다. 몇몇 양태에서, 항IFNAR1 항체는 인간 이외의 종으로부터 유래하는 IFNAR1과 교차 반응을 할 수 있다. 다른 양태에서, 항IFNAR1 항체는 오로지 IFNAR1에만 특이적이어서, 종간 교차 반응성 또는 기타 유형의 교차 반응성을 나타낼 수 없다. 몇몇 양태에서, 항IFNAR1 항체는 FC 리간드에 대한 감소된 결합 친화성을 나타내고, 비 변형 항체의 경우에 비하여 감소 또는 소멸된 효과기 기능(ADCC 및/또는 CDC), 감소 또는 소멸된 Fc 리간드와의 결합성이나, 감소 또는 소멸된 독성을 가진다.
용어 "MEDI-546"이란, 미국 특허 제7,662,381호에 기술된 항IFNAR 9D4 항체의 Fc 변형체를 말한다. MEDI-546의 서열은 미국 특허 출원 제2011-0059078호에 개시되어 있다. MEDI-546은, 인간 IgG1의 하부 힌지 및 CH2 도메인에 도입되어 인간 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32A), FcγRIII(CD16) 및 C1q와의 자체 결합 능을 감소시키는 돌연 변이들 3개의 조합을 포함한다: L234F, L235E 및 P331S[여기서, 번호 매김은 캐벗(Kabat)에 제시된 EU 지수에 따른 것임]. 예를 들어 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 출원 제2011/0059078호 및 문헌[Oganesyan et al. Acta Crystallographica D 64:700-704 (2008)]을 참조하라. MEDI-546의 VH 및 Vk 서열들은 이하 표 1에 제시되어 있다.
| MEDI-546 VH (서열 번호 1) |
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKC LESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKAS DTAMYYCARHDIEGFDYWGRGTLVTVSS |
| MEDI-546κ (서열 번호 2) |
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFFAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRATGIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQ QYDSSAITFGQGTRLEIK |
용어 "I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편"이란, 최 광의로는 환자에 있어서 I형 IFN 활성을 조절할 수 있는 항체(이하 참조)를 말한다. 본원에 사용된 용어 "∼를 조절하는"은 I형 IFN 활성을 저하 또는 억제하는 것뿐만 아니라, I형 IFN 활성을 유도 또는 강화하는 것도 포함한다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성은 IFNα 활성이다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS 억제는 I형 IFN 활성의 억제이다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론이다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 I형 IFN 수용체, 예를 들어 IFNAR1에 특이적으로 결합한다. 몇몇 특정 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IFNAR1의 서브유닛 1에 특이적으로 결합한다.
용어 "항체"는 본원에서 최 광의로 사용되었으며, 예를 들어 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다가 항체, 다중 특이적 항체, 키메라 항체 및 인간화된 항체를 포함한다. 용어 "항체"는 전 항체를 포함한다. 용어 "항체"는 또한 2개 이상의 면역 글로불린 중쇄(H)와 2개 이상의 면역 글로불린 경쇄(L)가 이황화 결합에 의해 서로 연결되어 포함된 단백질 또는 이의 항원 결합부를 말한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변부(본원에서는 VH라고 축약되어 표시됨) 및 중쇄 불변부로 이루어져 있다. 중쇄 불변부는 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3로 이루어져 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변부(본원에서는 VL이라고 축약되어 표시됨) 및 경쇄 불변부로 이루어져 있다. 경쇄 불변부는 하나의 도메인, 즉 CL로 이루어져 있다. VH부들 및 VL부들은 그 사이에 더욱 많이 보존된 부(구조 틀 부(Framework Region; FR)라고 칭하여짐)가 배치되어 있는, 상보성 결정부(CDR)라고 칭하여지는 과 변이부들로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 순서로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 배열되어 있는 CDR 3개와 FR 4개로 이루어져 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변부들은 항원과 상호 작용을 하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변부들은 면역 글로불린과, 숙주 조직 또는 인자들, 예를 들어 면역계의 다양한 세포들(예를 들어 효과기 세포들) 및 전통적 상보체 계의 제1 구성 성분(C1q)의 결합을 매개할 수 있다.
용어 "항원 결합 단편"이란, 항원(예를 들어 IFNAR)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편 하나 이상을 말한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 발휘될 수 있음이 규명된 바 있다. 용어 항체의 "항원 결합 단편"에 포함되는 결합 단편들의 예들로서는, (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 이루어진 Fab 단편(1가 단편); (ii) 2개의 Fab 단편들이 힌지 부에서 이황화 가교에 의해 연결되어 포함되어 있는 F(ab')2 단편(2가 단편); (iii) VH 도메인 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 팔(arm) 하나의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[Ward et al ., (1989) Nature 341:544-546]; 그리고 (vi) 분리된 상보성 결정부(CDR)를 포함한다. 뿐만 아니라, Fv 단편의 도메인 2개, 즉 VL과 VH는 독립된 유전자들에 의해 암호화되지만, 이 도메인들은, 재조합 방법을 통해 그 자체들이, VL부와 VH부가 쌍을 이루어 1가 분자[단일 사슬 Fv(scFv)라고 알려짐; 문헌(Bird et al . (1988) Science 242:423-426; and Huston et al . (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883) 참조]를 형성한 단일 단백질 사슬로서 생산될 수 있도록 만드는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일 사슬 항체들은 또한 용어 항체의 "항원 결합 단편"에 포함되는 것으로 의도된다. 이와 같은 항체 단편은 당업자에게 알려진 통상의 기술을 이용하여 제조되며, 이 단편은 비 변형 항체의 경우와 동일한 방식으로 그 유용성에 대해 스크린된다.
본원에 사용된 "분리된 항체"는, 상이한 항원 특이성을 가지는 다른 항체들과 실질적으로 유리된 항체를 말하는 것으로 의도된다[예를 들어 IFNAR에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 IFNAR 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체들과 실질적으로 유리됨]. 그러나, IFNAR에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 항원, 예를 들어 다른 종으로부터 유래하는 IFNAR 분자와의 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이 분리된 항체는 다른 세포성 물질 및/또는 화학 물질과 실질적으로 유리될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"란, 단일 분자 조성을 가지는 항체 분자 제제를 말한다. 모노클로날 항체는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성과 친화성을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"란, 구조 틀 부 및 CDR 부 둘다가 인간 생식 계통 면역 글로불린 서열들로부터 유래하는 가변부들을 가지는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 뿐만 아니라, 만일 항체가 불변부를 포함하면, 이 불변부는 또한 인간 생식 계통 면역 글로불린 서열로부터 유래한다. 본 출원의 인간 항체들은, 인간 생식 계통 면역 글로불린 서열들에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기들(시험관 내 무작위 또는 위치 특이적 돌연 변이 유발법에 의해 도입되었거나 생체 내 체세포 돌연 변이를 통해 도입된 돌연 변이)을 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는, 다른 포유동물 종, 예를 들어 마우스의 생식 계통으로부터 유래하는 CDR 서열들이 인간 구조 틀 서열에 이식된 항체들을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "인간 모노클로날 항체"란, 구조 틀 부 및 CDR 부 둘다가 인간 생식 계통 면역 글로불린 서열들로부터 유래하는 가변 부를 가지는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 말한다. 하나의 구체예에서, 인간 모노클로날 항체는, 인간 중쇄 이식 유전자 및 경쇄 이식 유전자가 무한 증식 세포에 융합되어 포함되어 있는 게놈을 가지는, 인간 이외의 유전자 이식 동물(예를 들어 유전자 이식 마우스)로부터 채취된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는, 재조합 방법에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함하며, 그 예로서는 (a) 인간 면역 글로불린 유전자가 유전자 이식되었거나 염색체 이식된 동물(예를 들어 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마(이하 더욱 자세히 기술됨)로부터 분리된 항체, (b) 예를 들어 형질 감염종(transfectoma)으로부터 인간 항체를 발현하도록 형질 전환된 숙주 세포로부터 분리된 항체, (c) 재조합 조합형 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 그리고 (d) 인간 면역 글로불린 유전자 서열들을 기타 DNA 서열들에 스플라이싱하는 단계를 포함하는 기타 임의의 방법에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리된 항체가 있다. 이러한 재조합 인간 항체들은 구조 틀 부들과 CDR 부들이 인간 생식 계통 면역 글로불린 서열들로부터 유래하는 가변부들을 가진다. 그러나 임의의 구체예에서, 이와 같은 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연 변이 유발법(또는 인간 Ig 서열이 유전자 이식된 동물이 사용되는 때에는 생체 내 체세포 돌연 변이 유발법)의 대상이 될 수 있으므로, 재조합 항체의 VH 부들 및 VL 부들의 아미노산 서열들은 생체 내 인간 항체 생식 계통 레퍼토리 내에 자연적으로는 존재할 수 없으며, 인간 생식 계통 VH 및 VL 서열들로부터 유래하며 이것들과 관련되어 있는 ㅅ서열이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 또한 항체들이 원하는 생물 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 항체 군 또는 종속 군에 속하는 항체 또는 특정 종으로부터 유래하는 항체 내 상응하는 서열들과 동일하거나 이 서열들과 상동성임과 아울러, 사슬(들)의 나머지 부분은 다른 항체 군 또는 종속 군에 속하는 항체 또는 다른 종으로부터 유래하는 항체 내 상응하는 서열들과 동일하거나 이 서열들과 상동성인 "키메라" 항체, 그리고 이와 같은 항체의 단편도 포함한다[미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌(Morrison et al , Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81:6851-6855 (1984))].
척추 동물 계의 기본 항체 구조는 비교적 널리 이해되어 있다. 예를 들어 문헌[Harlow et al . (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press)]을 참조하라.
당업계에서 사용되고/사용되거나 허용되는 용어의 정의들이 2개 이상 존재하는 경우, 본원에 사용되는 용어의 정의는 반대되는 것으로 명백히 언급되지 않는 한 그러한 의미들을 전부 포함하는 것으로 의도된다. 구체적인 예로서는, 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드 둘다의 가변부 내에서 발견되는 비 인접 항원 결합 위치들을 설명하는데 있어서 "상보성 결정부(CDR)"라는 용어가 사용되는 것을 들 수 있다. 이와 같은 특정 부는 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 문헌[Kabat et al . (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" 및 Chothia and Lesk, J. Mol . Biol . 196:901-917 (1987)]에 기술되어 있는데, 여기서 내려진 정의는 서로에 대해 비교될 때 중첩하는 아미노산 잔기들이나 아미노산 잔기들의 하위 세트들을 포함한다. 그럼에도 불구, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 뜻하는 정의를 사용하는 것은 본원에 정의되어 사용되는 용어들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참고 문헌들 각각에 의해 정의된 CDR들을 포함하는 적당한 아미노산 잔기들이 비교 기준으로서 이하 표 2에 제시되어 있다. 특정 CDR을 포함하는 잔기의 정확한 수는 CDR의 서열과 그 크기에 따라서 달라질 것이다. 당업자는 통상 어느 잔기들이 항체의 가변부 아미노산 서열이 주어지는 특정 CDR을 포함하는지를 결정할 수 있다.
| CDR 정의1 | ||
| 캐벗(Kabat) | 초티아(Chothia) | |
| VH CDR1 | 31∼35 | 26∼32 |
| VH CDR2 | 50∼65 | 52∼58 |
| VH CDR3 | 95∼102 | 95∼102 |
| VL CDR1 | 24∼34 | 26∼32 |
| VL CDR2 | 50∼56 | 50∼52 |
| VL CDR3 | 89∼97 | 91∼96 |
| 1표 1의 모든 CDR을 정의함에 있어서 번호 매김은 캐벗 외 다수에 의하여 제시되는 번호 매김 관례에 의함(하기 참조) | ||
캐벗 외 다수는 또한 어떠한 항체에도 적용 가능한, 가변 도메인 서열에 대한 번호 매김 체계도 정의 내렸다. 당업자는 서열 자체를 벗어나는 어떠한 실험 데이터에도 의존하지 않고 "캐벗 번호 매김" 체계를 임의의 가변 도메인 서열에 분명히 적용할 수 있다. 본원에 사용된 "캐벗 번호 매김"이란, 캐벗 외 다수에 의해 제시된 번호 매김 체계를 말한다[Kabat et al . (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest." ]. 달리 특정되지 않는 한, 본원에 개시된 사항의 항IFNAR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 내 특정 아미노산 잔기 위치들의 번호 매김에 관한 참조 부호는 캐벗 번호 매김 체계에 따르는 것이다.
본원에 사용된 용어 "∼를 치료하다" 또는 "치료"란, 그 목적이 원치 않는 생리적 변화나 질환, 예를 들어 자가 면역성 병태, 예를 들어 류머티즘 병태의 진행을 예방 또는 지연(완화)하는 것인, 치료 차원에서의 치료 및 예방 또는 보호 차원에서의 처치 둘다를 말하는 것이다. 유리하거나 원하는 임상 결과들로서는, 그것들이 확인 가능하건 확인 불가능하건 간에, 증상들의 완화, 질병 심각성의 감소, 안정화된(즉 더 이상 악화하지 않는) 병상, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 병상의 완화 또는 경감, 그리고 소강(부분적이거나 전체적인 소강)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한 생존율을, 치료를 받지 않았을 때의 예상 생존율에 비하여 증가시키는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상으로서는, 이미 해당 병태 또는 질환이 발생한 대상들 뿐만 아니라, 해당 병태 또는 질환의 발생 소인을 가지는 대상들, 또는 해당 병태 또는 질환이 예방되어야 하는 대상들을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "∼에 유효한 양" 또는 "치료학적 유효량"은, 원하는 결과를 얻기에 충분한 치료제의 용량에 대한 언급을 포함한다.
"대상" 또는 "환자"란, 진단, 예후 또는 치료법이 요망되는 임의의 대상, 특히 포유동물 대상을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "대상" 또는 "환자"는 임의의 인간 또는 인간 이외의 동물을 포함한다. 용어 "인간 이외의 동물"은 모든 척추 동물, 예를 들어 포유동물 및 포유동물 이외의 동물, 예를 들어 인간 이외의 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 곰, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 본원에 사용된 어구, 예를 들어 "I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자"는, 예를 들어 검출, 영상화 또는 기타 진단 방법을 수행하기 위해 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여함으로써 이익을 얻고/얻거나, 치료, 즉 상기와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 질병을 경감 또는 예방함으로써 이익을 얻을 대상, 예를 들어 포유동물 대상을 포함한다.
용어, 예를 들어 "치료하는 것" 또는 "치료" 또는 "∼를 치료하기 위해"는, (1) 진단된 병리학적 병태 또는 질환의 증상들을 치유, 진행 지연, 완화하고/완화하거나, 이 병태 또는 질환의 진행을 중지시키는 치료 차원의 처치와, (2) 목표로 하는 병리학적 병태나 질환의 발생을 예방 및/또는 지연시키는 예방 또는 보호 차원의 처치 둘다를 말한다. 그러므로 치료를 필요로 하는 대상들로서는, 해당 질환이 이미 발병한 대상들; 해당 질환이 발병할 소인이 있는 대상들; 그리고 해당 질환이 예방되어야 하는 대상들을 포함한다.
약동학적 모델 및 변환 적용
1기 임상 실험(MI-CP180; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00930683)에서, MEDI-546이 이용되는 치료가 행하여진 결과, SSc 환자들로부터 유래하는 말초 혈액 및 피부 생검편 중 I형 IFN GS는 용량 의존적 방식으로 완전히 상쇄되었다. 본 출원인들이 아는 바에 따르면, 이는 해당 질병의 발병에 I형 IFN이 관여하는 말초 혈액 및 질환 조직 내 I형 IFN GS가 정상화됨을 입증하는 최초의 연구이다.
제2기 임상 실험에 대비하여 임상학적 징후들을 SLE에 신속하게 연관시키기 위해서, (1) SSc 환자에서의 MEDI-546의 약동학(PK) 및 약력학(PD), (2) 공 초점 영상화 연구로부터 측정되는, MEDI-546/IFNAR 복합체의 내재화 역학, 그리고 (3) SSc 및 SLE 환자들 간 혈액 및 피부 중 I형 IFN GS 차이의 규모를 통합하는 변환 모델이 개발되었다. 이 모델은 처음에 SSc 환자에 있어서 MEDI-546의 소실 특성과 I형 IFN 시그니처의 억제를 특성 규명하는데 사용되었다[이를 위해 임상 데이터가 이용 가능함]. 이후, PK/PD 모델은 SSc 환자들 및 SLE 환자들 간 I형 IFN GS 차이의 규모를 설명하도록 조정되었으며, 확률론적 PK-PD 모의 실험들은, 가상 SLE 환자들에 있어서 MEDI-546이 복수 회 투여될 때 혈액 및 피부 표본 내 I형 IFN GS 반응을 예측하기 위해 수행되었다. 이와 같은 접근법은 MEDI-546의 임상 개발의 신속한 진행과 SLE를 대상으로 하는 제2기 임상 연구의 최적 디자인을 가속화하였다. 확률론적 모의 실험들은, MEDI-546이 100 ㎎, 300 ㎎ 또는 1000 ㎎의 고정 용량으로 4주에 한 번씩 정맥 내 투여되면 SLE 환자의 혈액 중 I형 IFN GS는, 건강한 정상 대상의 수준(평균 ± 2 표준)으로 억제될 수 있을 것으로 예측하였다.
그러므로, 본 출원의 개시 사항은 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 대한 약동학상/약력학상(PK/PD) 확률론적 모델을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 PK/PD 확률론적 모델은 2개의 구획을 포함한다. 이와 같은 2개의 구획은 중앙 구획과 주위 구획일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 PK/PD 확률론적 모델은 부가의 구획들, 예를 들어 스킨 구획을 포함할 수 있다. 상기 PK/PD 확률론적 모델은 또한 하나 이상의 제거 경로도 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 PK/PD 확률론적 모델은 2개의 제거 경로를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 2개의 제거 경로는 클리어런스 경로와 표적 매개 처분 경로이다. 몇몇 양태에서, 상기 PK/PD 확률론적 모델의 클리어런스 경로는 세망 내피계 경로이다.
PK/PD 확률론적 모델은, 예를 들어 변환의 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 관점에서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 확립하는데 사용될 수 있으며, 이후 이 PK/PD 확률론적 모델은 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻어진 입력 PK/PD 데이터를 이용하여 조정될 수 있다. 이후 이와 같이 조정된 모델은 모의 실험을 수행하고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 정보를 추론하는데 사용될 수 있는데, 예를 들어 최적의 투여 계획을 결정하거나, 후보 치료제가 환자를 치료하기 위한 것으로 선택되었는지 여부를 결정하거나, 치료법에 대한 후보 환자를 선택하거나 또는 개인 맞춤형 치료법을 설계하는데 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 조정된 모델은, 예를 들어 임상 연구용 후보 대상을 선택하는데 사용될 수 있다.
첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 대한 PK/PD 데이터는 결합 친화도 데이터를 포함할 수 있다. 예를 들어 결합 친화도 데이터는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 I형 IFN 수용체의 결합에 상응할 수 있다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-546이다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 수용체는 IFNAR1이다.
몇몇 양태에서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SLE이다. 기타 몇몇 양태에서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 근염이다. 몇몇 양태에서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 낭창성 신염이다. 일반적으로 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병은 류머티즘성 질환일 수 있다. 당업자는, I형 IFN 매개 관련 질환 또는 질병의 다른 쌍들이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 역학적 데이터, 예를 들어 항원-항체 복합체의 세포에 의한 내재화 역학을 포함한다. 몇몇 양태에서, 항원은 IFNAR1이다. 다른 양태에서, 항체는 MEDI-546이다. 몇몇 양태에서, 세포는 THP-1 세포이다. 당업자는 상이한 항체들, 항원들 그리고 세포주들이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터는 I형 IFN GS 억제 데이터(예를 들어 전체 억제 또는 부분 억제)를 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 IFI6을 추가로 포함한다. 당업자는, 이하에 기술된 바와 같이 다른 I형 IFN GS가 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
고정 용량의 투여
본 출원은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편을 고정 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 용량은 질환을 치료하는데 효과적이다. 몇몇 양태에서, 항체는 항 IFNAR 항체이다. 몇몇 특정 양태에서, 항체는 항 IFNAR1 항체, 예를 들어 MEDI-546이다.
본원에 사용된 "고정 용량"이란, 환자의 체중(WT) 또는 체 표면적(BSA)이 고려되지 않은 채 환자에게 투여되는 용량을 말한다. 그러므로, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편, 예를 들어 MEDI-546의 고정 용량은 용량 ㎎/㎏ 또는 ㎎/㎡로 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량으로 제공된다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 약 100∼약 1000 ㎎의 고정 용량으로 투여된다. 다른 양태에서, 고정 용량은 약 300∼약 1000 ㎎이다. 몇몇 양태에서, 고정 용량은 약 300 ㎎ 미만이다. 몇몇 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 MEDI-546이다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 약 10 ㎎, 또는 약 20 ㎎, 또는 약 30 ㎎, 또는 약 40 ㎎, 또는 약 50 ㎎, 또는 약 60 ㎎, 또는 약 70 ㎎, 또는 약 80 ㎎, 또는 약 90 ㎎, 또는 약 100 ㎎의 고정 용량으로 투여된다. 다른 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 약 100 ㎎, 또는 약 150 ㎎, 또는 약 200 ㎎, 또는 약 300 ㎎, 또는 약 400 ㎎, 또는 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎, 또는 약 700 ㎎, 또는 약 800 ㎎, 또는 약 900 ㎎, 또는 약 1000 ㎎, 또는 약 1100 ㎎, 또는 약 1200 ㎎, 또는 약 1300 ㎎, 또는 약 1400 ㎎, 또는 약 1500 ㎎, 또는 약 1600 ㎎, 또는 약 1700 ㎎, 또는 약 1800 ㎎, 또는 약 1900 ㎎, 또는 약 2000 ㎎의 고정 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, 고정 용량은 약 100 ㎎이다. 다른 특정 양태에서, 고정 용량은 약 300 ㎎이다. 또 다른 양태에서, 고정 용량은 약 1000 ㎎이다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 정맥 내 투여 경로, 근육 내 투여 경로, 피하 투여 경로 또는 이 경로들이 조합되어 투여될 수 있다. I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 또한 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 투여될 수도 있다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 약 100 ㎎, 또는 약 300 ㎎, 또는 약 1000 ㎎의 고정 용량으로 정맥 내 투여된다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 약 100 ㎎, 또는 약 300 ㎎, 또는 약 1000 ㎎의 고정 용량으로 피하 투여된다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편이 부하 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 고정 용량 약 100 ㎎, 또는 약 300 ㎎, 또는 약 1000 ㎎으로 한 달에 한번 정맥 내 투여된다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 피하 투여될 수 있다.
I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량이 연속으로 투여될 때, 이와 같은 용량은, 예를 들어 거의 매주, 거의 2주마다, 거의 3주마다, 또는 거의 4주마다 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 거의 매일, 거의 2일마다, 거의 3일마다, 거의 4일마다, 거의 5일마다, 거의 6일마다, 또는 거의 7일마다 투여된다.
특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 매달 투여되는 용량 100 ㎎이다. 다른 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 매달 투여되는 용량 300 ㎎이다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 매달 투여되는 용량 1000 ㎎이다. 특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 MEDI-546의 매달 투여되는 용량 100 ㎎, 300 ㎎ 또는 1000 ㎎이다.
특정 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편의 고정 용량은 매달 투여될 수 있다. 연속으로 투여되는 용량들은 매달 연속하여 투여될 수 있다. 이와 같은 고정 용량은, 예를 들어 약 1개월, 또는 약 2개월, 또는 약 3개월, 또는 약 4개월, 또는 약 5개월, 또는 약 6개월 동안 투여될 수 있다. 이러한 고정 용량은, 예를 들어 건강 관리자에 의해 측정되는 바와 같이 질병의 진행, 부 반응 또는 기타 매개 변수가 발생할 때까지, 예를 들어 I형 IFN GS가 억제 또는 억제되지 않을 때까지 계속해서 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 환자들은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편을 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상, 12회 이상, 13회 이상, 14회 이상 또는 15회 이상 고정 용량으로 투여받을 수 있다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 고정 용량으로 동일한 시간 간격을 두고 투여된다. 다른 구체예에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편은 고정 용량으로 다양한 간격을 두고 투여된다. 몇몇 양태에서, 투여된 모든 고정 용량은 본질적으로 동일하다. 다른 양태에서, 하나 이상의 고정 용량은, 예를 들어 용적, 농도, 투여 경로 및 제형 등에 있어서 다른 용량과 상이하다.
자가 면역 질환, 예를 들어 SLE, SSc, 근염 또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항체 단편, 예를 들어 MEDI-546의 고정 용량은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 치료 대상 질병의 유형, 질병의 심각성과 경과, 항체가 예방의 목적으로 투여되는지 아니면 치료의 목적으로 투여되는지 여부, 선행 치료법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응성, 그리고 참여하는 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 사항은 환자에 있어서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병, 예를 들어 자가 면역 질환(예를 들어 SLE, SSc, 낭창성 신염, 근염)을 치료하는 방법으로서, 항 IFNAR 항체, 예를 들어 MEDI-546을 고정 용량으로 환자에게 1회 이상 정맥 내 투여 또는 피하 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다[여기서, 상기 고정 용량은 약 100 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 1000 ㎎임].
I형 인터페론 유전자 시그니처(
IFN
GS
)
본 출원은 또한 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자가 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 고정 용량만큼으로 치료될 때, 특이적으로 억제될 수 있는 I형 인터페론 유전자 시그니처(I형 IFN GS)도 제공한다.
하나의 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편고정 용량만큼으로 억제될 수 있는 I형 IFN GS는, 전술된 바와 같이 SLE에서 항 IFN-α 모노클로날 치료법의 시팔리무맵에 대한 약력학적(PD) 마커들로서 사용되는 유전자 21개의 하위세트이다[Yao et al ., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Yao et al ., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009); Yao et al ., Arthritis Res. Ther. 12 (Suppl 1):S6 (2010)].
몇몇 양태에서, 이와 같은 유전자 21개(표 3 참조)로서는 다음과 같은 것들이 있다: IFI27(인터페론 알파 유도성 단백질 27)(서열 번호 3), IFI44(인터페론 유도 단백질 44)(서열 번호 4), IFI44L(인터페론 유도 단백질 44, 유사체)(서열 번호 5), RSAD2(라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 함유 단백질 2)(서열 번호 6), IFI6 (인터페론, 알파 유도성 단백질 6)(서열 번호 7), MX1(믹소바이러스(인플루엔자 바이러스) 내성 1, 인터페론 유도성 단백질 p78)(서열 번호 8), IFIT1(테트라트리코펩티드 반복부 1들을 포함하는 인터페론 유도된 단백질)(서열 번호 9), HERC5(hect 도메인 및 RLD 5)(서열 번호 10), ISG15(ISG15 유비쿼틴 유사 개질 인자)(서열 번호 11), LAMP3(리소좀 결합 막 단백질 3)(서열 번호 12), OAS3(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 3, 100kDa)(서열 번호 13), OAS1(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 1, 40/60kDa)(서열 번호 14), EPST1(상피 기질 상호 작용 1(유방))(서열 번호 15), IFIT3(테트라트리코펩티드 반복부 3들을 포함하는 인터페론 유도 단백질)(서열 번호 16), LY6E(림프구 항원 6 복합체, E 위치)(서열 번호 17), OAS2(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 2, 69/71kDa)(서열 번호 18), PLSCR1(인지질 스크램블라아제 1)(서열 번호 19), SIGLEC1(시알산 결합 Ig-유사 렉틴 1, 시알로어드헤신)(서열 번호 20), USP18(유비쿼틴 특이적 펩티다아제 18)(서열 번호 21), RTP4(수용체 (화학적 감각) 운반 단백질 4)(서열 번호 22) 및 DNAPTP6(DNA 중합 효소-전이 활성화된 단백질 6)(서열 번호 23). 전체가 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 PCT 공개 공보 WO 제2008/070137호를 참조하라.
[표 3a]
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 3e]
[표 3f]
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 억제될 수 있는 I형 IFN GS는, PD 마커 4개 이상의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 PD 마커 5개 이상의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN GS는 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 억제될 수 있는 I형 IFN GS 중 유전자들은 다음과 같은 주요 기준 3가지를 바탕으로 선택된다: (i) 건강한 대조군들의 경우에 비하여 환자들에 있어서 과발현된 규모 및 유병률; (ii) 생체 외에서 건강한 공여자로부터 유래하는 전혈 중 I형 IFN에 의해 유도되는 특질; 그리고 (iii) SLE 혈청에 의한 자극 이후 건강한 공여자 말초 혈액 단핵구 중 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어 MEDI-546에 의해 생체 외에서 실질적으로 억제되는 특질[예를 들어, 문헌(Yao et al ., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009)) 참조].
몇몇 양태에서, 환자의 혈액 및 병변성 피부 중 I형 IFN GS의 상향 조절된 발현에 상응하는 I형 IFN GS 스코어는, I형 IFN GS 중 유전자의 발현 수준으로부터 산정될 수 있다. 치료 후 상기 I형 IFN GS의 스코어 및 억제율은, 예를 들어 환자로부터 유래하는 전혈(예를 들어 말초 혈액) 또는 피부 샘플 중에서 측정될 수 있다.
I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시되어 있는 I형 IFN GS를 억제 또는 상쇄할 수 있다. 이와 같은 억제는, I형 IFN GS 중 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상 또는 21개 이상의 상향 조절된 유전자의 발현 수준을 감소시킬 수 있다. 몇몇 특정 양태에서, 억제는 I형 IFN GS 중 상향 조절된 유전자 4개의 발현 수준이 감소하는 것이다. 다른 특정 양태에서, 억제는 I형 IFN GS 중 상향 조절된 유전자 5개의 발현 수준이 감소하는 것이다. 억제는 I형 IFN GS 중 유전자 발현의 부분 억제 또는 전체 억제일 수 있다.
I형 IFN GS의 상향 조절된 발현의 억제는, I형 IFN GS 중 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상 또는 21개 이상의 상향 조절된 유전자들 중 임의의 것의 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상이 감소하는 것일 수 있다.
대안적으로, I형 IFN GS의 상향 조절된 발현의 억제란, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상 또는 21개 이상의 유전자의 발현 수준이, 대조군 또는 참고군의 유전자 발현 수준의 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하로 감소하는 것을 말한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어 항 IFNAR 항체, 예를 들어 MEDI-546은 고정 용량 약 100 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 1000 ㎎으로 I형 IFN GS를 상쇄할 수 있다.
다수의 대조군 또는 참고 샘플은, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료되기 전 또는 치료된 후 I형 IFN GS가 억제되는 정도를 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 제제의 고정 용량으로 치료된 후 I형 IFN GS는, 고정 용량이 투여되기 전 대상의 I형 IFN GS와 비교될 수 있다. 다른 양태에서, 치료 목적의 투여가 이어지는 동안 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료된 후의 I형 IFN GS는, 고정 용량이 투여되기 전 분석된 환자의 I형 IFN GS와 비교될 수 있다. 다른 양태에서, 다른 참고 기준들, 예를 들어 집단 중 평균 I형 IFN GS, 무반응 환자에 있어서의 I형 IFN GS 또는 재발 환자에 있어서의 I형 IFN GS는 비교 목적으로 사용될 수 있다.
I형 IFN GS에서 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 조절 또는 하향 조절은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어 유전자 발현의 상향 조절 또는 하향 조절은 mRNA 수준을 측정함으로써 확인될 수 있다. mRNA 발현은, 예를 들어 노던 블럿팅(northern blotting), 슬럿 블럿팅(slot blotting), 정량적 역 전사 효소 중합 효소 연쇄 반응 또는 유전자 칩 혼성화 기술에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어 유전자 칩 혼성화 기술용으로 핵산 어레이를 제조하는 것에 관한 문헌, 예를 들어 미국 특허 제5,744,305호 및 동 제5,143,854호를 참조하라. 또한, 예를 들어 유전자 발현 분석용 택맨(TAQMAN)® 방법을 이용하는 것에 관한 문헌[Hrovat et al ., Cell. Mol. Biol. Lett. 1: 55-69 (2010), Svec et al ., Int. J. Exp. Pathol. 1: 44-53 (2010); 및 Kurokawa et al ., Cancer Chemother. Pharmacol. 3: 427-436 (2010)]도 참조하라.
중합 효소 연쇄 반응(PCR)에서 표적에 선택적으로 결합하는 프라이머는, PCR 반응에서 혼성화하여, 백그라운드 속 표적을 검출하기에 충분한 신호를 발생시키는, 실험을 통해 확인되는 프라이머를 바탕으로 선택될 수 있거나, 아니면 문헌[Maniatis et al . Molecular Cloning, Second Edition, Section 11.46 (1989)]에 기술된 바와 같이 프라이머:표적 이중체의 용융점을 이용하여 예측될 수 있다. 이와 유사하게, 택맨® 또는 이와 관련된 방법에서 PCR 생성물을 검출하기 위한 핵산 프로브는, 실험을 통하여 선택 또는 예측될 수 있다. 이와 같은 핵산 프라이머 및 프로브(통틀어 "올리고뉴클레오티드")는 그 길이가 10∼30 뉴클레오티드 또는 이 이상의 뉴클레오티드일 수 있다.
I형 IFN GS에서 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 조절 또는 하향 조절은 또한 단백질 수준을 검출함으로써 확인될 수도 있다. 단백질 발현 수준을 검출하는 방법으로서는, 예를 들어 면역계 분석법, 예를 들어 효소 결합 면역 흡착 분석법, 웨스턴 블럿팅, 단백질 어레이 및 은 염색법을 포함한다. I형 IFN GS에서 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 조절 또는 하향 조절은 또한 단백질 활성, 예를 들어 검출 가능한 인산화 활성, 탈 인산화 활성 또는 절단 활성(이에 한정되는 것은 아님)을 검출함으로써 확인될 수도 있다. 뿐만 아니라, I형 IFN GS에서 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 조절 또는 하향 조절은, 이와 같은 유전자 발현 수준 또는 활성의 임의의 조합을 측정함으로써 확인될 수도 있다. I형 IFN GS에서 PD 마커의 감소한 수 및 감소한 수준의 임의의 조합은 효능을 나타낼 수 있다.
본 출원은 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 구체적인 방법들을 제공한다. 예를 들어 I형 IFN GS는, 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플 중 I형 IFN GS 스코어를 측정한 다음; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여함으로써 억제될 수 있는데, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 IFN GS는 억제된다.
I형 IFN GS는 또한, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여한 후; IFN GS 기준 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정한 다음; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킴으로써 억제될 수도 있는데; 여기서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 IFN GS는 억제된다.
몇몇 양태에서, I형 IFN GS는, I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공한 다음; 측정 결과로부터 해당 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정한 후; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여함으로써 억제될 수 있는데; 여기서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 IFN GS는 억제된다.
환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 또 다른 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 상기 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 그리고 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 포함하는데; 여기서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 I형 IFN GS는 억제된다.
다른 양태에서, I형 IFN GS는, I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공한 후; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여함으로써 억제될 수 있는데; 여기서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 I형 IFN GS는 억제된다.
특정 양태에서, I형 IFN GS는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여한 후; I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, 환자로부터 취한 샘플을 제공한 다음; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킴으로써 억제될 수 있는데; 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 I형 IFN GS는 억제된다.
다른 양태에서, 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 그리고 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 건강 관리자에게 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 증가시킬 것을 지시하는 단계를 포함하는데; 여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 I형 IFN GS는 억제된다. 특정 양태에서, 환자에 있어서 I형 IFN GS를 억제하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 샘플을 얻는 단계[여기서, 환자는 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받음]; 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가, 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 건강 관리자에게 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킬 것을 지시하는 단계를 포함하는데; 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되면 환자의 I형 IFN GS는 억제된다.
당업자는 이하 섹션들에 논의된 바와 같이, 예를 들어 샘플들은 당업계에 알려진 상이한 방법들에 의해 채취될 수 있다는 것, 샘플들은 상이한 조직들로부터 채취될 수 있다는 것, 샘플들은 상이한 시간에 채취될 수 있다는 것, 그리고 상이한 개체들과 실체들은 전술된 방법들의 상이한 단계들을 수행할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
치료, 모니터링 및 예후 방법
본 출원에 개시된 사항은 또한 I형 IFN 활성을 조절하고, 고정 용량으로 I형 IFN GS를 억제함으로써, I형 IFN 매개 질환 또는 질병의 증상들 하나 이상을 완화할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료 방법도 제공한다.
I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병과 관련된 갑작스러운 재발(flare-up)을 줄여줄 수 있거나, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 대한 예후를 개선할 수 있거나, 환자의 삶의 질을 더욱 높일 수 있거나, 제2 치료제(예를 들어 스테로이드)가 보조 투여될 필요를 줄여줄 수 있거나, 환자에게 투여되는 제2 제제의 투여 용량을 줄여줄 수 있거나, 또는 I형 IFN 매개 질환 또는 질병과 관련하여, 환자의 입원 횟수를 감소시킬 수 있다.
환자를 치료하기 위해서, 환자로부터 유래하는 샘플은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 이전 또는 이후에 채취될 수 있다. 몇몇 경우에서, 일련의 샘플들은 치료가 개시된 후 또는 치료가 중단된 후 환자로부터 채취될 수 있다. 샘플은, 예를 들어 건강 관리자(예를 들어 의사) 또는 의료 혜택 제공자에 의해 요구될 수 있거나, 동일하거나 상이한 건강 관리자(예를 들어 간호사, 병원) 또는 임상 실험실에 의해 채취될 수 있으며/있거나 처리될 수 있으며, 처리 후 그 결과들은 또 다른 건강 관리자, 의료 혜택 제공자 또는 환자에게 발송될 수 있다. 이와 유사하게, I형 IFN GS 스코어의 측정/확인, I형 IFN GS 스코어들 간 비교는 I형 IFN GS 스코어의 평가일 수 있으며, 치료법의 결정은 1명 이상의 건강 관리자, 의료 혜택 제공자 및/또는 임상 실험실측에 의해 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "건강 관리자"란, 살아있는 대상, 예를 들어 인간인 환자와 직접 대화하고 환자들을 처치하는 개인 또는 기관을 말한다. 건강 관리자의 비 제한적인 예로서는 의사, 간호사, 연구원, 치료사, 약사, 상담사, 대체 의료 실무자, 의료 시설, 진료실, 병원, 응급실, 클리닉, 긴급 치료 센터, 대체 의료 클리닉/시설, 그리고 일반적이고/일반적이거나 특화된 임의의 실체로서, 환자의 건강 상태 전반 또는 임의의 부분과 관련된 처치, 평가, 조리, 치료, 약물 및/또는 조언, 예를 들어 일반 의료, 특화 의료, 수술 및/또는 기타 임의의 유형의 처치, 평가, 조리, 치료, 약물 및/또는 조언(이에 한정되는 것은 아님)을 제공하는 기타 임의의 실체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임상 실험실"이란, 살아있는 대상, 예를 들어 인간으로부터 유래하는 물질들을 검사 또는 처리하기 위한 시설을 말한다. 처리에 관한 비 제한적인 예로서는 정보를 제공하기 위한 목적, 예를 들어 살아있는 대상, 예를 들어 인간에 발병한 임의의 질병 또는 손상을 진단, 예방 또는 치료하거나, 상기 대상의 건강 상태를 평가하기 위한 목적으로 인간의 몸에서 유래하는 물질들을 검사하는 생물학적, 생화학적, 혈청학적, 화학적, 면역 혈액학적, 혈액학적, 생물 물리학적, 세포학적, 병리학적, 유전학적 검사 또는 기타 검사를 포함한다. 이와 같은 검사들은 또한 살아있는 대상, 예를 들어 인간의 몸이나, 살아있는 대상, 예를 들어 인간의 몸으로부터 채취된 샘플을 수집, 채취 또는 준비하거나, 또는 상기와 같은 대상 또는 샘플 중 다양한 물질의 존부를 확인, 측정 또는 설명하기 위한 방법을 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "의료 혜택 제공자"는 전체적으로나 부분적으로 환자에게 의료 혜택, 혜택 플랜, 건강 보험 및/또는 의료 비용 회계 프로그램 중 하나 이상을 제공, 제시, 공급, 지불하거나, 아니면 이러한 것들에 대한 접근 수단을 제공하는 것과 관련된 독립된 집단, 조직 또는 그룹을 포함한다.
몇몇 양태에서, 건강 관리자는 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 수 있거나, 아니면 다른 건강 관리자에게 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 지시할 수 있다. 건강 관리자는 다음과 같은 행동들을 실행할 수 있거나, 아니면 다른 건강 관리자나 환자에게 다음과 같은 행동들을 실행에 옮기도록 지시할 수 있다: 샘플 채취, 샘플 처리, 샘플 제출, 샘플 수령, 샘플 운반, 샘플 분석 또는 측정, 샘플 정량, 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과들의 제공, 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과들의 수령, 하나 이상의 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과들의 비교/스코어 책정, 하나 이상의 샘플 비교/스코어 책정, 하나 이상의 샘플 비교 결과 획득/스코어 책정, 치료제(예를 들어 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편) 투여, 치료제 투여 개시, 치료제 투여 중단, 치료제 투여 지속, 치료제 투여의 일시 중단, 치료제 투여량 증가, 치료제 투여량 감소, 특정 량의 치료제의 투여 지속, 치료제 투여 횟수 증가, 치료제 투여 횟수 감소, 치료제 투여 횟수의 동일함 유지, 특정 치료제의 하나 이상의 다른 치료제로의 대체, 하나의 치료제와 하나 이상의 다른 치료법 또는 추가 치료제의 병용/병행.
몇몇 양태에서, 의료 혜택 제공자는, 예를 들어 샘플 수집, 샘플 처리, 샘플 제출, 샘플 수령, 샘플 운반, 샘플 분석 또는 측정, 샘플 정량, 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과 제공, 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과 전송, 하나 이상의 샘플 분석/측정/정량 후 얻어진 결과들 비교/스코어 책정, 하나 이상의 샘플의 비교/스코어 책정 결과의 전송, 치료제 투여, 치료제 투여 개시, 치료제 투여 중단, 치료제 투여 지속, 치료제 투여의 일시 중단, 치료제 투여량 증가, 치료제 투여량 감소, 특정 량의 치료제 투여 지속, 치료제 투여 횟수 증가, 치료제 투여 횟수 감소, 치료제 투여 횟수의 동일함 유지, 특정 치료제의 하나 이상의 다른 치료제로의 대체, 또는 하나의 치료제와 하나 이상의 다른 치료법 또는 추가 치료제의 병용/병행을 승인하거나 거절할 수 있다. 또한, 의료 혜택 제공자는, 예를 들어 치료법의 처방을 승인 또는 거절할 수 있거나, 치료 범위를 승인 또는 거절할 수 있거나, 치료 비용의 상환을 승인 또는 거절할 수 있거나, 치료에 대한 적격성을 판단 또는 거절할 수 있다.
몇몇 양태에서, 임상 실험실은, 예를 들어 샘플을 수집 또는 채취할 수 있거나, 샘플을 처리할 수 있거나, 샘플을 제공할 수 있거나, 샘플을 수령할 수 있거나, 샘플을 운반할 수 있거나, 샘플을 분석 또는 측정할 수 있거나, 샘플을 정량할 수 있거나, 샘플을 분석/측정/정량한 후 얻어진 결과들을 제공할 수 있거나, 샘플을 분석/측정/정량한 후 얻어진 결과들을 수령할 수 있거나, 하나 이상의 샘플을 분석/측정/정량한 후 얻어진 결과들을 비교/스코어 책정할 수 있거나, 하나 이상의 샘플을 비교/스코어 책정할 수 있거나, 하나 이상의 샘플의 비교/스코어 책정 결과를 얻을 수 있다.
상기 나열된 행동들은 (예를 들어 웹 서비스 또는 자립형 컴퓨터 시스템을 통한) 컴퓨터 실행 방법을 이용하여 자동으로 건강 관리자, 의료 혜택 제공자 또는 환자에 의해 실행될 수 있다.
환자 샘플들은 임의의 생물학적 유체나 조직, 예를 들어 전혈, 혈청, 근육, 타액을 포함한다. 샘플은 임의의 생물학적 유체나 조직, 예를 들어 전혈, 혈청, 근육, 타액, 소변, 활액, 골수, 뇌척수액, 비강 분비물, 객담, 양수, 기관지 폐포 세척액, 말초 혈액 단핵구, 전 백혈구, 림프절 세포, 비장 세포, 편도 세포 또는 피부를 포함한다. 몇몇 특정 양태에서, 환자 샘플은 혈액이나 이의 분획, 근육, 피부 또는 이들의 조합이다. 환자 샘플은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 채취될 수 있다.
그러므로 본 출원은 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 상기 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플에서의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데; 여기서 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료한다. I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 만일 환자의 IFN GS 스코어가 증가하면, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 포함하는 방법도 제공되는데, 여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료의 효능을 말해주는 것이다.
몇몇 양태에서, 본 출원은 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 그리고 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데, 여기서 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료한다.
다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 그리고 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 포함하는데; 여기서, 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료의 효능을 말해준다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법은, I형 IFN GS 스코어를 측정하고, 그 결과를 IFN GS 기준 스코어와 비교하기 위하여, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는데; 여기서 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료한다. 다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자의 치료 방법은, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계; I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위하여, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 그리고 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 포함하는데, 여기서 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료의 효능을 말해주는 것이다.
몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 건강 관리자에게 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하도록 지시하는 단계를 포함하는데, 여기서 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 샘플을 얻는 단계[여기서, 환자는 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받은 환자임]; 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 건강 관리자에게 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키도록 지시하는 단계를 포함하는데; 여기서 환자의 I형 IFN GS 억제는 치료 효능을 말해주는 것이다.
I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 질병의 진행을 모니터링 또는 예후하는 방법에서, 샘플들은 치료제가 투여되기 전이나 후에 환자로부터 채취될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 치료제는 상이한 항체 또는 기타 생물 분자(예를 들어 융합 단백질 또는 접합체) 또는 소 분자일 수 있다. 이러한 측면에서, 본 출원에 제공된 방법들은 처음 치료가 진행중인 환자에게 적용될 수 있고, I형 IFN GS 스코어를 측정하는데, 그리고 I형 IFN GS 스코어에 따라서 처음 치료를 계속할 것인가 말 것인가 여부를 결정하는데에 적용될 수 있다. 본 출원에 제공된 방법들은 처음 치료가 진행중인 환자에게 적용될 수 있고, I형 IFN GS 스코어를 측정하는데, 그리고 I형 IFN GS 스코어에 따라서 처음 치료를, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 소 분자의 고정 용량을 투여하는 것으로 대체할 것인지 아니면 이것들을 병행할 것인지를 결정하는데에 적용될 수 있다.
환자로부터 채취된 샘플은 치료제, 예를 들어 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 소 분자를 처음으로 투여하기 전에 채취될 수 있다. 이와 같은 상황에 있는 환자는 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받은 적이 없다고 할 수 있다. 대안적으로, 환자로부터 채취된 샘플은 치료 과정 중에 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후에 채취될 수 있다. 예를 들어 치료제는 모니터링 프로토콜이 개시되기 전에 투여될 수 있다. I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후, 추가 샘플들이 환자로부터 채취될 수 있으며, I형 IFN GS 측정 결과들이 비교될 수 있다. 샘플들은 동일한 종류의 것이거나 상이한 종류의 것일 수 있다. 예를 들어 채취된 각각의 샘플은 혈액 샘플일 수 있거나, 아니면 채취된 각각의 샘플은 피부 또는 근육 샘플일 수 있다. 각각의 샘플에서 검출된 I형 IFN GS는 동일할 수 있거나, 실질적으로 중첩될 수 있거나, 또는 유사할 수 있다.
샘플은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여되기 전이나 후 임의의 시간에 채취될 수 있다. I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후에 채취된 샘플은, 이와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되고 나서 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상, 7일 이상, 8일 이상, 9일 이상, 10일 이상, 12일 이상 또는 14일 이상이 지났을 때 채취될 수 있다.
I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후에 채취된 샘플은, 이와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되고 나서 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상 또는 8주 이상이 지났을 때 채취될 수 있다. I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후에 채취된 샘플은, 이와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된 후 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상 또는 6개월 이상 지났을 때 채취될 수 있다.
I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후의 환자로부터 추가의 샘플이 채취될 수 있다. 시간이 경과함에 따라서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병의 진행 또는 퇴행을 모니터링하기 위하여, 환자로부터 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 12개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상의 샘플이 채취될 수 있다. I형 IFN 매개 질환 또는 질병의 진행은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상, 10년 이상의 시간에 걸쳐 모니터링될 수 있거나, 또는 환자의 생애 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있다.
추가의 샘플들은 규칙적인 간격, 예를 들어 1개월에 한번, 2개월에 한번, 3개월에 한번, 1년에 두 번 또는 매년 환자로부터 채취될 수 있다. 샘플들은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후 규칙적인 간격으로 환자로부터 채취될 수 있다. 예를 들어 샘플들은, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 투여된 후 1주일, 또는 2주일, 또는 3주일, 또는 1개월, 또는 2개월 경과시 환자로부터 채취될 수 있다. 대안적으로, 다수의 샘플은 각각의 투여 후 환자로부터 채취될 수 있다.
환자에 있어서의 질병 진행은, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여되지 않은 상태에서도 유사하게 모니터링될 수 있다. 샘플은 상기 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 정기적으로 채취될 수 있다. 만일 I형 IFN GS 스코어가 처음에 채취된 샘플보다 나중에 채취된 샘플에서 더 높으면, 질병이 진행된 것으로 볼 수 있다. I형 IFN GS 스코어는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상 또는 10 이상까지 증가할 수 있다. 만일 I형 IFN GS 스코어가 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 증가하면, 질병이 진행된 것으로 볼 수 있다. 만일 I형 IFN GS 중 임의의 소정 PD 마커 수준이 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 증가하면, 질병이 진행된 것으로 볼 수 있다. 그 수준이 증가함에 따라서 I형 IFN GS 중 상향 조절된 PD 마커의 수는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 15개 이상 또는 20개 이상일 수 있다. I형 IFN GS의 상향 조절 수준의 증가와 그 수의 증가를 임의로 조합한 것은 질병의 진행을 나타낼 수 있다.
질병의 퇴행 역시 상기 질환 또는 질병을 앓는 환자로서, 치료제에 의해 치료받지 않은 환자에서 확인될 수 있다. 이와 같은 경우, 만일 I형 IFN GS 스코어가, 처음에 채취된 샘플에서보다 나중에 채취된 샘플에서 감소하면, 퇴행이 일어난 것으로 볼 수 있다. 만일 I형 IFN GS 중 상향 조절된 임의의 소정 PD 마커 수준이 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 감소하였으면, 질병이 퇴행한 것으로 볼 수 있다. 그 수준이 감소함에 따라서 I형 IFN GS 중 상향 조절된 PD 마커 수는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 15개 이상 또는 20개 이상일 수 있다. 임의의 기간에 걸쳐서 임의의 간격으로 샘플을 채취함으로써 질병의 진행 또는 질병의 퇴행이 모니터링될 수 있다.
질병의 진행 및 질병의 퇴행은, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상, 10년 이상의 시간에 걸치거나, 또는 환자의 생애 전반에 걸쳐 샘플을 채취함으로써 모니터링될 수 있다. 질병의 진행 또는 질병의 퇴행은, 1개월 이상, 2개월에 한번, 3개월에 한번, 1년에 두 번 또는 매년 샘플을 채취하여 모니터링될 수 있다. 샘플들의 채취 간격은 엄격할 필요까지는 없다.
I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여된 후의 샘플들간 I형 IFN GS 스코어의 분산은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병의 치료 전략을 이끌 수 있다. 치료 전략은, 예를 들어 특정 치료제의 투여 용량을 증가 또는 감소시키는 것일 수 있거나, 특정 치료제의 투여 횟수를 증가 또는 감소시키는 것일 수 있거나, 환자에게 투여된 특정 치료제를 생략 또는 추가하는 것, 치료를 개시 또는 연기하는 것 등일 수 있다. 그러므로 본 출원은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어서 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 구체적인 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 채취한 샘플 중 처음 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계; 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 비교하는 단계를 포함하며; 여기서 첫 번째 I형 IFN GS 스코어 및 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 예후가 좋음을 말해주는 것이다.
하나의 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법은, 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에 투여하는 단계; 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계를 포함하며; 여기서 첫 번째 IFN GS 스코어 및 두 번째 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 예후가 좋음을 말해주는 것이다. 다른 양태에서, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 있어 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법은, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계; 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계를 포함하며; 여기서 첫 번째 I형 IFN GS 스코어 및 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 예후가 좋음을 말해주는 것이다.
몇몇 구체적인 양태에서, 치료 효능을 모니터링하는 방법은, 예를 들어 다음과 같은 단계들을 추가로 포함한다:
(a) 고정 용량 투여 후 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 환자의 처음 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 또는 이것들 둘다를 측정하는 단계;
(b) 후속되는 고정 용량 투여 후 IFN GS 기준 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 환자의 처음 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 또는 이것들 둘다를 측정하는 단계;
(c) 고정 용량 투여 후 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 환자의 처음 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 또는 이것들 둘다를 측정하기 위해서, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(d) 후속되는 고정 용량 투여 후 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 환자의 처음 I형 IFN GS 스코어에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어, 또는 이것들 둘다를 측정하기 위해서, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(e) 상기 단계들 중 2개 이상을 조합하여 수행하는 단계.
다른 양태에서, 치료 효능을 모니터링하는 방법은, 예를 들어 다음과 같은 단계들을 추가로 포함한다:
(a) 만일 환자의 IFN GS 스코어가 증가한 채로 유지되면, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가/감소시키는 단계;
(b) 만일 환자의 IFN GS 스코어가 증가한 채로 유지되면, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가/감소시키는 단계;
(c) 만일 환자의 IFN GS 스코어가 증가한 채로 유지되면, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가/감소시키는 단계;
(d) 상기 단계들 중 2개 이상을 조합하여 수행하는 단계.
키트
본 출원에는 병인이 I형 IFN에 의해 매개되는 2가지 질병에 공통된 I형 IFN 유전자 시그니처(IFN GS)를 검출하기 위한 키트가 제공되어 있기도 하다. 키트는 본원에 개시된 PD 마커들을 암호화하는 핵산(예를 들어 mRNA) 또는 이의 단편을 혼성화할 수 있는 핵산 프로브(예를 들어 올리고뉴클레오티드)로 채워진 용기들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 출원은 병인이 I형 IFN에 의해 매개되는 2가지 질병, 예를 들어 SSc 및 SLE에 공통된 I형 IFN 유전자 시그니처(I형 IFN GS)를 검출하기 위한 키트로서, 환자 샘플 중 차등 조절되는 약력학(PD) 표지 유전자를 확인할 수 있는 진단 분석 장치 한 세트를 포함하는 키트를 제공하는데, 여기서 I형 IFN GS는, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정 용량으로 투여됨으로써 억제된다.
몇몇 양태에서, 키트는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD 표지 유전자 하나 이상에 대한 올리고뉴클레오티드 프로브를 포함한다. 다른 양태에서, 키트는 전술된 PD 표지 유전자들을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, PD 표지 유전자는 2개 이상의 올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 검출될 수 있다. 올리고뉴클레오티드 프로브는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 형광 표지 또는 방사성 표지가 이용되는 방법에 의해 표지화될 수 있다. 키트 내 올리고뉴클레오티드 프로브는 표지화되지 않을 수 있다. 몇몇 양태에서, 키트는 또한 대조군 및/또는 교정 기준을 포함한다.
다른 양태에서, 키트는 PD 표지 유전자들, 예를 들어 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 중 5개 이상에 대한 올리고뉴클레오티드 프로브를 포함한다. 몇몇 양태에서, 키트는 또한 IFI6에 대한 올리고뉴클레오티드 프로브도 포함한다.
몇몇 양태에서, 키트는 환자 샘플, 예를 들어 혈액 또는 이의 분획, 근육, 피부 또는 이들의 조합을 대상으로 진단 목적이나 연구의 목적으로 사용될 수 있다. 키트는 DNA 및/또는 RNA에 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 DNA 및/또는 RNA는 전 유전자 핵산일 수 있거나, 아니면 단편이나 분해 생성물에 상응할 수 있다. 몇몇 양태에서, 키트에서는 본원에 개시된 PD 마커나 이의 단편(바람직하게는 정제된 형태의 것)이 사용될 수 있다.
임의로, 약학 제품 또는 생물 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 양식의 고지[이 고지는 인간에 투여되는 제품의 제조, 사용 또는 판매에 대한 정부 기관의 승인을 반영함]가 키트의 용기(들)와 결합할 수도 있다.
컴퓨터 실행 방법 및 컴퓨터 판독가능한 매체
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 최적의 투여 계획을 예측하기 위하여 컴퓨터 실행 방법, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료함에 있어서 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 방법, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는 치료법에 있어서 환자를 후보로서 확인하는 방법, 그리고 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하는 방법도 제공한다.
이와 같은 방법들에서, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻어진 PK/PD 데이터는, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 한 약동학-약력학(PK/PD) 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력되는데, 이때 입력 PK/PD 데이터로서, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻어진 PK/PD 데이터는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용된다. 조정된 PK/PD 확률론적 모델은, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에 적용될 수 있다. 조정된 PK/PD 확률론적 모델이, 입력된 PK/PD로서, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻어진 PK/PD에 적용되는 것을 바탕으로 하였을 때, 후보 치료제, 치료법에 대한 후보 환자 또는 개인 맞춤형 치료법이 정해질 수 있다.
본 출원은 또한 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는 최적의 투여 계획을 예측하기 위한 프로그램 명령, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서 확인하기 위한 프로그램 명령, 환자를 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는 치료법에 대한 후보로서 결정하기 위한 지시, 그리고 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하기 위한 지시를 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체도 제공한다. 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의해 프로그램 명령들이 실행되면, 하나 이상의 프로세서는 (a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계; (b) 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을, 처리된 PK/PD 데이터로서, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터 얻어진 PK/PD 데이터로 조정하는 단계; 그리고 (c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에 적용시키는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계를 수행하게 된다. 모의 실험의 출력값은, 예를 들어 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에서 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최적 용량, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이용되는 치료법에 대한 후보로서의 두 번째 I형 IFN 매개 질병을 앓는 환자, 또는 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 결정한다.
본원에 개시된 컴퓨터 실행 방법과 컴퓨터 판독가능한 매체는, 자립형 툴로서 또는 서버를 통해서 건강 관리자에 의해 사용될, 툴로서 실행될 수 있다. 상기 툴은 컴퓨터 판독가능한 부품, 입력/출력 시스템, 그리고 하나 이상의 처리 유닛을 포함할 수 있다. 상기 입력/출력 시스템은, 데이터 및 기타 정보의 입력 및 출력을 위하고, 하나 이상의 처리 유닛과의 운영 가능한 상호 작용을 위한 사용자와 컴퓨터 시스템 간 임의의 적당한 인터페이스일 수 있다. 하나의 양태에서, 툴에 입력될 데이터는 시험관 내 또는 생체 내 소스로부터 유래할 수 있다. 몇몇 양태에서, 사용자는 시스템 매개 변수들 중 하나 이상과 시스템 상수들을 바꾸어 줌으로써 대안들을 평가할 수 있다. 운영의 전진 방식(forward mode)에 있어서, 사용자는 흡수, 흡수에 관한 개별 매개 변수들, 그리고 비교적 적은 수의 입력 변수들로부터 유래하는 컴파운드(compound)의 기타 생체 이용성 매개 변수들 하나 이상을 예측할 수 있다. 뿐만 아니라, 사용자는 시스템 매개 변수들 중 임의의 것과 시스템 상수들을 바꾸어 줌으로써 대안들을 평가할 수도 있으며, 또한 기타 모든 매개 변수들 중 하나 이상의 매개 변수에 변화가 일어나게 됨에 따른 파급 효과를 관찰할 수 있다. 예를 들어 사용자는 시스템의 임의의 매개 변수가 이용되는 분석으로서, "민감도 분석(what if analysis)"이 이용되는 대안적 흡수 프로필을 평가할 수 있다.
운영의 후진 방식(backward mode)에 있어서, 사용자는 관심 있는 공식화의 목적 매개 변수 하나 이상과 툴을 결정할 수 있으며, 본 출원의 방법은 이 목적을 만족시키는 대안을 도출해낼 것이다. 사용자는 또한 "민감도 분석"을 위하여 입력된 투여 매개 변수 및 공식화 매개 변수에도 변화를 가할 수 있다. 이후, 모의 실험된 흡수 프로필은 적당한 공식화 및/또는 투여 계획을 마련하기 위해 활용될 수 있다. 용해도, 투과도, 생체 이용성 및 투여 용량 등도 운영의 후진 방식으로 평가될 수 있다.
몇몇 양태에서, 입력/출력 시스템은 직접 입력 형태의 측정 장비를 제공할 수 있다. 입력/출력 시스템은 데이터 프로세서, 메모리 및 디스플레이를 가지는 자립형 컴퓨터 또는 통합형 다원 부품 컴퓨터 시스템에 대한 인터페이스를 제공하는 것이 바람직하다. 데이터는 숫자, 즉 생리적 매개 변수 또는 약동학적 매개 변수를 나타내는 그래프나 산술적 표현으로서 입력될 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허와 공보들은 전체가 참고 문헌으로서 명백히 인용되어 있다.
실시예
재료 및 방법
환자 집단 및 연구 디자인
헬싱키 선언(1996), 임상 수행 지침(토픽 E6)에 대한 일치화 가이드라인에 관한 국제 회의(International Conference on Harmonisation Guidelines for Good Clinical Practice(Topic E6)), 기관 윤리 심의기구(Institutional Review Boards(21 CFR Part 56)) 및 임상 시험 신청(Investigational New Drug Application(21 CFR Part 312))에 따라서, MEDI-546, 즉 I형 인터페론 수용체의 서브유닛 1에 대해 생성된 전 인간 모노클로날 항체의 1회 및 복수 회 정맥 내 투여의 안전성, 관용성, 약동학적 성질(PK), 면역원성 및 약력학적 성질(PD)을 평가하기 위해, 미만성 경피증(SSc) 성인 환자(ClinicalTrials.gov identifier NCT00930683)에 있어서의 공개 수준 지정 집단 용량 증가 1기 연구를 수행하였다. 프로토콜은 연구를 개시하기 전 각각의 참여 센터의 기관 윤리 심의기구 또는 독립 윤리 위원회에 의해 검토 및 승인되었다. 임의의 프로토콜에 고유한 작업을 수행하거나 또는 연구에 들어가기에 앞서 각각의 참여자들로부터 사전 동의에 관한 서면을 얻었다.
총 34명의 미만성 SSc 성인 환자들(반복 생검에 적당한 부위에 피부 비후화가 일어난 환자들)을, MEDI-546을 1회 투여(0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0 또는 20.0 ㎎/㎏) 또는 복수 회 투여(0.3, 1.0 또는 5.0 ㎎/㎏, 1주일에 한 번씩 총 4회)받는 것으로 등록하였으며, 이때 상기 MEDI-546은 30분 이상에 걸쳐서 정맥 내(IV) 주입으로 투여되었다. 시작 용량 0.1 ㎎/㎏은, 영장류의 약학적 활성 용량(PAD)의 인간 등용량(human equivalence dose; HED)과, 변환 모의 실험으로부터 예측되는, 인간 내 MEDI-546에 의한 IFNAR 점유의 짧은 지속 기간을 바탕으로 정하였다. 집단의 명칭, 환자의 인구 통계, 그리고 I형 IFN GS 기준 상태(baseline type I IFN GS status)를 이하 표 4에 요약하였다.
| SSc 성인 환자에 있어서 인간을 대상으로 처음 행하여지는(FTIH) MEDI-546 연구에 대한 환자의 인구 통계 요약. 수치는 중앙값(범위) 또는 계수(백분율)로서 보임. | |||||||
| N | 연령, y | 체중, kg |
성별,
여성 |
인종,
백인 |
GS
IFN
혈액,
양성 |
GS
IFN
,
피부, 양성 |
|
| 1회 투여시 용량 (㎎/㎏) |
|||||||
| 0.1 | 1 | 41 (41-41) | 64 (64-64) | 1 (100%) | 1 (100%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| 0.3 | 4 | 59.5 (45-69) | 60 (50-61) | 3 (75%) | 3 (75%) | 4 (100%) | 2 (50%) |
| 1 | 4 | 44 (38-54) | 71 (42-103) | 4 (100%) | 2 (50%) | 2 (50%) | 2 (50%) |
| 3 | 4 | 34.5 (19-44) | 66 (48-112) | 3 (75%) | 2 (50%) | 3 (75%) | 1 (25%) |
| 10 | 4 | 46 (35-65) | 65 (50-114) | 4 (100%) | 2 (50%) | 3 (75%) | 2 (50%) |
| 20 | 4 | 46.5 (35-54) | 70 (54-81) | 3 (75%) | 3 (75%) | 3 (75%) | 1 (25%) |
| 복수 회 투여시 용량 (㎎/㎏, 1주일에 한번, 총 4회) |
|||||||
| 0.3 | 4 | 46 (27-51) | 86 (78-102) | 2 (50%) | 4 (100%) | 1 (25%) | 0 (0%) |
| 1.0 | 4 | 46.5 (42-62) | 65 (50-124) | 3 (75%) | 4 (100%) | 3 (75%) | 2 (50%) |
| 5.0 | 4 | 55 (43-77) | 66 (48-107) | 4 (80%) | 4 (80%) | 3 (60%) | 1 (20%) |
| 합계 | 34 | 46 (19-77) | 65 (42-124) | 27 (79%) | 25 (74%) | 22 (65%) | 11 (32%) |
PK
샘플 수집 및 생물 분석학적 분석
메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD) 플랫폼상에서 유효 전기 화학 발광(ECL) 분석법을 이용하여 MEDI-546 농도를 측정하기 위해서, 제84일(1회 투여 집단) 또는 제105일(복수 투여 집단)에 이르기까지 미리 지정된 시점들에 예비 투여된 모든 환자들로부터 혈청의 PK 샘플을 채취하였다. 요약하면, 스트렙타비딘 코팅된 MSD 평판들에 결합한 바이오틴화 가용성 인터페론 알파 수용체(sIFNAR1)에 의해 MEDI-546을 포착하였다. 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포 독성(CDC)이 제거되도록 돌연 변이되었던 MEDI-546의 Fc 영역 내에 존재하는 변별적 아미노산들을 특이적으로 표적화하는 설포-TAG 표지화 모노클로날 항체를 이용하여, 포착된 MEDI-546을 검출하였다. ECL 신호를 발생시켜 측정하기 위해서, MSD 판독 완충액을 첨가하고 난 다음, 평판을 MSD 섹터(MSD Sector)™ 영상화 장치(모델 6000) 판독기 상에 놓아두었다. 본 분석법의 측정 범위는 인간 혈청 중 MEDI-546이 20∼1,280ng/㎖이었다.
전체
RNA
추출 및
마이크로어레이
처리
I형 IFN 유도성 유전자에 대한 mRNA의 수준을 측정하기 위하여, 스크리닝 및 예정된 PK 방문시 모든 환자들로부터 전혈 샘플을 수집하였다. 투여 전(제0일) 및 제7일 경과시(1회 투여) 또는 제28일 경과시(복수 투여) 피부 생검편들도 수집하였다. 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이 플랫폼(캘리포니아 산타 클라라 소재, 아피메트릭스(Affymetrix))을 사용하여, 매칭된 SSc 환자 표본들(이 표본들로부터 피부 생검 샘플들을 수집함)로부터 전혈 및 병변성 피부 중 MEDI-546의 효과를 평가하였다. 샘플 처리를 위한 일반적인 절차들과 마이크로어레이 연구를 위한 데이터 분석에 관하여는 이미 알려져 있다[Yao et al., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009); Yao et al., PLoS One 3:e2737 (2008)].
I형 인터페론(
IFN
) 유전자 시그니처(
GS
)의 산정
I형 IFN GS 스코어, 즉 한 개체에서 보이는 I형 IFN 활성의 양을 나타내는데 사용되는 정량적 표현을 전혈 또는 피부를 대상으로 측정하였다. 각각의 대상에 대해 5개 유전자(IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6)로 이루어진 세트를 사용하여 I형 IFN GS 스코어를 산정하였다. log2 스케일을 적용하여, 24개의 정상 대조군 샘플들로 이루어진 세트 내 각각의 유전자에 대한 산술적 평균을 산정하였으며, 개별 질병이 발병한 각각의 대상와 정상 대조군 샘플의 평균 벡터 간 각각의 유전자에 대한 차이를 산정하였다.
I형 IFN 유도성 유전자 5개를 사용하여 앞서 산정한 배수 변화(Fold Change; FC) 데이터 매트릭스의 하위세트를 생성하였다(치수 = X * n (여기서 n은 대상 샘플들의 총 수임)). 각각의 대상에 있어서, 5개 유전자에 대한 중앙값을 FC 스코어로서 산정하였다. 그 다음, 식 2FC를 이용하여 FC 수치를 선형 눈금에 전치하고 나서, 이를 I형 IFN GS 스코어로서 표시하였다. 각각의 대상에 있어서, 기준시와 투여 후 각각의 시점 둘다에서 I형 IFN GS 스코어를 산정하였다. 이후, 각각의 투여 집단에 대한 I형 IFN GS 스코어 중앙값으로 시간에 대한 그래프를 작성하여, 상이한 투여 수준에서의 I형 IFN 활성의 억제 정도를 보였다.
그 다음, 투여 후 I형 IFN GS 스코어 대 투여 전 I형 IFN GS 스코어(GS0)의 비율로서 목표 조절률(target modulation)을 산정하였다. 이 양은 각각의 투여 집단에 대해 GS0 수치까지 눈금이 정해져 백분율로서 나타내었다. 그 다음, 상기 양을 100%에서 공제하여 I형 IFN GS의 잔여 백분율(residual percentage)을 표시하였는데, 이때 제0일(투여 전)에서의 모든 환자들은 목표 조절률 100%로 시작하였다.
기준시에 I형 IFN GS 스코어가 "+"이었던 환자들만이 전술된 두 방법들을 이용하여 산정된 PD 데이터를 가졌다. 기준시에서의 I형 IFN GS 스코어 분포는 질병의 상이한 징후들과 표본 소스에 따라 다양하였다. 예를 들어 SLE 환자 혈액 표본의 기준 I형 IFN GS 스코어의 중앙값은, SSc 환자 혈액 표본의 기준 I형 IFN GS 스코어의 중앙값보다 컸다(도 1). 이와 같은 동일 패턴은 상기 두 가지 질병이 발병한 피부 표본들에서 더욱 두드러졌다. SLE 환자에 있어서, 피부의 기준 I형 IFN GS 스코어의 중앙값은 혈액 표본의 기준 I형 IFN GS 스코어의 중앙값보다 약간 컸다. SSc 환자에 있어서, 혈액의 I형 IFN GS 스코어 중앙값은 피부 표본의 I형 IFN GS 스코어 중앙값보다 컸다. 건강한 정상 대조군과 비교되게, I형 IFN GS 스코어는 상기 질병과 표본 소스 분포 둘다에서 높았다.
수용체 내재화 역학
MEDI-546이 IFNAR1과 결합할 때의 MEDI-546의 내재화를 생 세포 공 초점 형광 영상화 기술을 이용하여 평가하였다. 인비트로겐(Invitrogen)(캘리포니아 칼스배드 소재, 라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corp.))의 염료 접합 키트(A-20186)을 사용하여 MEDI-546 및 동 기준 대조군 IgG를 알렉사647로 형광 태깅(tagging)하였다. 상기 키트 내에 존재하는 크기 배제 미니 컬럼을 이용하여 비 통합 형광 분자들로부터 반응 혼합물을 정제하였다. IFNAR1 발현 THP-1 세포를, RPMI 생장 배지(10% FBS 함유)가 포함된 현탁액 중에 유지시킨 다음, 이를 실험 실시 전 새로 마련한 생장 배지 중에 밤새도록 접종하였다(2×105 세포/㎖). 실험 당일, THP-1 세포들을 세정한 다음, 농도 3×106 세포/㎖가 될 때까지 재현탁하였다.
처음에 세포 현탁액을, 37℃의 CO2 항온 처리기 내에서 세포 기질 염료인 CFSE(인비트로겐(캘리포니아 칼스배드 소재, 라이프 테크놀로지스 코포레이션))로 10∼20분 동안 염색하였다. 상기 현탁액을 1×PBS로 2회 세정함으로써 과량의 CFSE를 제거하였다. 그 다음 세포를 미리 냉각해두었는데, 이때 이 세포를 FcR 차단제로 차단하여, FcR 매개 결합이 일어나는 것을 막았으며, 얼음 상에서 MEDI-546-알렉사647 또는 IgG-알렉사647 1㎍/㎖로 1∼2시간 동안 염색하였다. 원심 분리에 의해결합하지 않은 항체들을 제거한 후, 세포를 처음 용적이 되도록 재현탁하였으며, 이후에는 384웰 영상화 평판의 웰들에 분배하였다.
그 다음, 세포를 공 초점 형광 영상화 장치인 오페라(Opera)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer); 매사추세츠 월섬 소재)의 환경 제어 챔버(37℃, CO2 5% 및 습도 70%)에 옮겨넣었는데, 이때 지정된 시점에서 MEDI-546-알렉사647 내재화 역학을 모니터링하기 위해 개구 수 0.9인 40 배율 대물 렌즈를 이용하여 형광 영상들을 획득하였다. 내부적으로 개발된 알고리즘으로서, 세포의 막과 세포질 구획들 내에서의 형광 세기를 정량하는 알고리즘을 이용하여 상기와 같이 획득된 동적 영상들을 분석하였다. 세포질 영역 내 MEDI-546-알렉사647 형광도의 경시적 축적률을, 총 형광도(막에서의 형광도 + 세포질에서의 형광도)에 의해 정규화하였으며, 이와 같이 정규화된 데이터를 사용하여 내재화 역학을 평가하였다.
PK
-
PD
모델 구조
SSc 환자에서 MEDI-546의 실측 혈청 농도 프로필을 묘사하기 위해, 평행 1차 및 IFNAR 매개 제거 경로를 포함하는 2 구획 PK 모델을 개발하였다(도 4). 1차 제거 경로는 내인성 IgG에 대한 방법과 동일한 방법에서 세망 내피계에 의한 MEDI-546의 청소율(CLres)을 나타내었다. 비선형 제거 경로는 아마도 IFNAR 매개 청소율(항원 감쇄 효과(antigen sink effect))과 연관되어 있을 것이다. R은 표적 수용체(IFNAR1)를 나타냈으며, AbR은 항체-수용체 복합체였다.
이후, 수용체에 결합한 MEDI-546(kon, koff)과, 항체-수용체 복합체를 내재화한 후 세포 내부에서 분해하였다(kint). 매개 변수들 ksyn 및 kdeg는 각각 IFNAR1의 내부 생산율 및 분해율을 나타내었다.
준 정상상태 근사법에 의한 1차 제거율 및 표적 매개 약물 소실률을 보이는 2 구획 PK 모델을 다음과 같은 미분 방정식들의 세트에 의해 표현하였다:
[상기 식 중,
A조직은, 주변 조직 구획 내 MEDI-546의 양이고;
C는, 중앙 구획 내 유리(미결합) MEDI-546의 농도이며;
Ctot는, 중앙 구획 내 전체(유리 및 결합) MEDI-546의 농도이고;
RC는, 약물-수용체 복합체(Ab·R)의 농도이며;
Rtot는, 전체(유리 및 결합) 수용체, 즉 R + Ab·R의 농도이고;
ke1은, 1차 제거 상수이며;
kint는, 내재화(복합체 제거) 속도 상수이고;
kdeg는, 분해(유리 수용체 제거) 속도 상수이며;
ksyn은, 수용체 생성률이고;
kon은, 결합 속도 상수이며;
koff는, 해리 속도 상수이고;
Ks는, 정상 상태 속도 상수이며;
k혈청조직, k조직혈청은, 중앙 혈청 구획과 주변 조직 구획 간 내부 구획 이동에 대한 속도 상수이고
"입력"은, 정맥 내 주입 속도이며;
V는, MEDI-546의 중앙 분포 용적임].
중앙 및 주변 구획 내 유리된 약물의 경시적 농도 변화는 상기 식 6과 7에 의해 표현되었다. 상기 식 8은 유리 약물 및 Rtot의 측면에서 수용체의 총 농도 변화를 나타내었다.
모델의 과모수화를 피하기 위해, 속도 상수 kdeg 및 kint는 동일한 것으로 가정하였으며, 또한 공 초점 영상화 연구에 의해 실험으로 측정된 수치에 대해 조정하였다.
각각의 구획에 대한 초기 조건들은 다음과 같았다:
변환 모의 실험을 위해서, 피부 조직을 나타내는 부가 구획을 PK-PD 모델에 포함시켰다(도 4). MEDI-546의 스킨 구획으로의 분할율은 다음과 같은 식에 의해 표현되었다.
중앙 구획으로부터 피부로의 MEDI-546 분할은, 피부 대 혈액 속도 상수(ksb)가 0.27d-1인 것을 특징으로 하였는데, 이는 건강한 지원자들의 CAT-354, 즉 IL-13에 대한 모노클로날 항체의 어림잡은 흡수율(Oh et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 69:645-655 (2010))와, 분포 속도 상수(혈액 대 피부, kbs)가 0.25·ksb인 것과 일치한다. kbs 속도 상수는 평형 조건에서 피부:혈청 MEDI-546 농도 비율이 0.25인 것을 반영하도록 눈금이 정해졌다. 이 모델에서 중앙 구획 내 질량 손실은 없었던 것으로 추측되었는데, 이는 MEDI-546의 피부로의 분할로 인한 것이었을 것이다.
MEDI-546은 인터페론들과 IFNAR1의 상호 작용을 차단하였고, 다음과 같은 식에 의한 I형 IFN 유전자 생산(kin)을 억제하였다:
[식 중,
GS는 I형 IFN 유전자 시그니처 스코어이고;
Imax는 억제의 최대 분도이며;
IC50은 역가, 즉 GS 생산의 최대 억제율의 절반에서의 MEDI-546의 농도이고;
kin은 내인성 GS 발현율이며;
kout은 GS 제거 속도 상수임]
PD 구획에 대한 0시에서의 초기 조건(말초 혈액 중 GS)은 GS(0) = kin/kout이었다.
피부 조직에서의 I형 IFN GS 반응을 모의 실험하기 위해, I형 IFN 유전자는 유사한 방식으로 국소 생산되어 MEDI-546에 의해 억제된 것으로 가정하였다. 전혈 중 I형 IFN GS보다 작거나 동일한, 기준 수치를 반영시키기 위해서 피부 IFN 유전자 시그니처의 발현율(kin , skin)을 조정하였다.
SSc
환자에 있어서
MEDI
-546의 집단
PK
-
PD
표본화 작업
약리 상호 통계적 소프트웨어 패키지인 논멘(NONMEN)(7.1 버전; 매릴랜드 엘리엇 시티 소재, ICON 디벨롭번트 솔루션스(ICON Development Solutions))을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 본 모델의 개발은 논멘 목적 함수 수치(가능도 로그값의 -2배) 및 가중된 잔차의 무작위성을 기반으로 하였다. 상호 작용이 이용되는 1차 조건부 추정(FOCEI) 방법을 사용하여 모델을 개발하였다.
대상의 체중을 기준으로 한 용량( ㎎/㎏)과 대상의 기록된 체중에 따라서 각각의 대상이 투여받은 총 용량( ㎎)을 산정하였다. 개체간 변산도를 승산식 무작위 효과(multiplicative random effect)로서 표본화하였다: θ·exp(η) [식 중, θ는 구조적 매개 변수의 통상 수치를 나타내고, η는 개체 특이적인 정상 분포 무작위 효과임]. 잔차 변산도는 다음과 같이 표본화하였다:
[식 중, Y는 PK 또는 PD의 실측치이고, F는 상응하는 모델 예측 수치임]
잔차인 ε은, 보통 추정될 미지의 분산도와 평균 0으로 정규 분포되는 것으로 가정하였다. 체중이 CLres 및 Vc에 미치는 영향을 평가하기 위해 예비적 공변 분석법을 수행하였다. 상기 매개 변수들은 둘다 통상의 체중 70㎏에 대해 상대 성장 측정학적으로 눈금이 정하여졌는데(체중/70)θ, 이때 θ는 출력 계수를 나타내었다.
가시적 예측 검열 방법(Holford, in 14th meeting of the Population Approach Group in Europe. (Pamplona, Spain, 2005)) 및 부트스트랩 재샘플링 기술(Ette, J. Clin. Pharmacol. 37:486-495 (1997))[PsN-툴키트(Lindbom et al ., Comput Methods Programs Biomed. 79:241-257 (2005)) 사용]에 의하여 모델의 안정도와 성취도를 평가하였다. VPC를 위하여 원래의 데이터세트(모의 실험 템플리트)와 함께 최종적인 조정 및 무작위 효과 모델 매개 변수들을 사용하여, 1000회 모의 실험 프로필의 90% 구간을 생성하였다. 각각의 시점에서 모의 실험으로 측정된 농도들의 중앙값, 5 분위, 10 분위, 90 분위 및 95 분위를 산정하여 그래프를 작성하였다.
모의 실험에서 얻어진 프로필로부터 유래하는 실측 데이터와 예측 구간들 사이에서 그래픽을 통한 비교를 수행하였다. 부트스트랩 재샘플링 기술을 사용하여 매개 변수의 산정 치들을 유효화하였다. 이 모델 평가는, 모델을, 1000회 재현되는 데이터세트 부트스트랩에 반복적으로 적합(fitting)시키는 것으로 이루어져 있다. 원래 데이터세트에 있어서 환자의 총 수에 못 미치는 횟수만큼 교체하여 환자의 데이터를 무작위로 샘플링함으로써 데이터세트를 재현하였다. 1000개의 매개 변수 추정치들의 중앙값을, 원래 데이터 세트로 얻어진 추정치와 비교하였다. 각각의 매개 변수의 95% 신뢰 구간(CI)을, 부트스트랩된 매개 변수 추정치들의 2.5∼97.5 백분위 범위로서 연산하였다.
SLE
환자에 있어서
MEDI
-546에 대한 확률론적 모의 실험
추후 SSc를 위해 개발된 PK-PD 모델을 사용하여, MEDI-546 복수 투여시 SLE 환자 내 I형 IFN GS 및 목표 조절 프로필의 모의 실험을 수행하였다. 피부 조직을 나타내는 부가 구획을 PK-PD 모델에 부가하였다. SLE가 발병한 환자에 있어서 MEDI-546의 PK는 SSc 환자에서의 MEDI-546의 PK와 동일한 것으로 가정하였다. IFN 관련 GS 스코어의 발현율(kin)은 SLE 환자의 경우 증가하였는데, 이는 SLE 환자에서의 기준 수치는 SSc 환자에서의 기준 수치보다 크다는 것을 반영하는 것이다. SLE 환자[항IFNα mAb에 대한 이전의 임상 연구에서 참여 등록된 환자]의 재샘플링된 실제 관측 GS 기준 스코어와 체중을 이용하여 확률론적 모의 실험을 수행하였다[(Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 70:2029-2036 (2011); Yao et al., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Yao et al., PLoS One 3:e2737 (2008); Yao et al., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009); Yao et al., Arthritis Res. Ther. 12 (Suppl 1):S6 (2010); Merrill et al., Ann. Rheum. Dis. 70:1905-1913 (2011))]. 피부 조직의 GS 스코어를 모의 실험하기 위해서, 혈청에서 조직으로의 MEDI-546의 분할률은 25%인 것으로 가정하였다[Paquet et al., Exp. Dermatol. 15:381-386 (2006)].
실시예
1
PD
마커로서
I형
IFN
시그니처
SLE 및 SSc에 공통된 5개 유전자의 I형 IFN GS를 이용하여 혈액 및 질환 조직(피부) 둘다에서의 복합 PD 생물 마커를 개발하였다. 상기 5개 유전자의 I형 IFN GS는, 혈액 중 I형 IFN 활성뿐만 아니라 SLE 및 SSc에 있어서 질병의 기준 활성도와의 상관성에 대한 대리 지표로서 신뢰성이 있는 지표이다. 또한 SLE 환자나 SSc 환자로부터 유래하는 혈액 표본과 피부 표본 간 GS 스코어는 매우 많이 일치하였는데[Higgs et al ., Ann. Rheum. Dis. 70:2029-2036 (2011)], 이로 말미암아 혈액 중 I형 IFN 시그니처가, MEDI-546의 약리 효과를 측정하기 위한 PD 생물 마커로서 사용될 수 있는 것이다.
MEDI-546의 PD를 측정하는데 사용되는 5개의 I형 IFN 유도성 유전자들(IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6)은, 시팔리무맵[이미 기술된 바와 같은, SLE의 항IFNα mAb 치료법에서 사용됨]에 대한 PD 마커로서 사용되는 21개 유전자의 하위세트였다[Yao et al ., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Yao et al ., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009); Yao et al ., Arthritis Res. Ther. 12 (Suppl 1):S6 (2010)]. 이와 같은 21개의 유전자는 다음과 같은 것들이었다: IFI6(인터페론 알파 유도성 단백질 6), RSAD2(라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 함유 단백질 2), IFI44(인터페론 유도 단백질 44), IFI44L(인터페론 유도 단백질 44 유사체), IFI27(인터페론 알파 유도성 단백질 27), MX1(믹소바이러스(인플루엔자 바이러스) 내성 1, 인터페론 유도성 단백질 p78), IFIT1(테트라트리코펩티드 반복부 1들을 포함하는 인터페론 유도 단백질), HERC5(hect 도메인 및 RLD 5), ISG15(ISG15 유비쿼틴 유사 개질 인자), LAMP3(리소좀 연관 막 단백질 3), OAS3(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 3, 100kDa), OAS1(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 1, 40/60kDa), EPST1(상피 기질 상호 작용 1(유방)), IFIT3(테트라트리코펩티드 반복부 3들을 포함하는 인터페론 유도 단백질), LY6E(림프구 항원 6 복합체, 위치 E), OAS2(2'-5' 올리고아데닐레이트 신타아제 2, 69/71kDa), PLSCR1(인지질 스크램블라아제 1), SIGLEC1(시알산 결합 Ig-유사 렉틴 1, 시알로어드헤신), USP18(유비쿼틴 특이적 펩티다아제 18), RTP4(수용체 (화학적 감각) 운반 단백질 4) 및 DNAPTP6(DNA 중합 효소-전이 활성화된 단백질 6)[전체가 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 PCT 공개 공보 WO 제2008/070137호를 참조하라].
제1a기 임상 실험중인 경증→중등증 SLE 환자에 있어서, 시팔리무맵으로 처리된 후 21개의 I형 IFN 유전자 시그니처(GS)가 용량 의존적 방식으로 상쇄되는 것이 확인되었다[Yao et al ., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Merrill et al ., Ann. Rheum. Dis. 70:1905-1913 (2011)]. SLE에 있어서 5개 유전자의 I형 IFN 유전자 시그니처 및 21개 유전자의 I형 IFN 유전자 시그니처 사이에는 강력한 상관 관계가 있었다[Higgs et al ., Ann. Rheum. Dis. 70:2029-2036 (2011)]. 상기 두 개의 I형 IFN 유전자 시그니처들은 SLE에 있어서 MEDI-546에 적당한 PD 마커였으며, 5개 유전자 PD 마커들은 SSc에서 MEDI-546 실험에 사용되었다.
요약하면, I형 IFN GS에 있어서 5개 유전자는 다음과 같은 주요 기준 3가지를 바탕으로 선택되었다:
(1) 건강한 대조군의 경우와 비교되는, SSc 및 SLE 환자에 있어서의 유병률 및 과발현 규모;
(2) I형 IFN에 의하여 생체 외에서 건강한 공여자로부터 유래하는 전혈 중에서 유도되는 특질; 및
(3) SLE 혈청에 의해 자극된 후 건강한 공여자의 말초 혈액 단핵구 세포 중 MEDI-546에 의해 생체 외에서 실질적으로 억제되는 특질[Yao et al ., Hum. Genomics Proteomics 2009:374312 (2009)].
SLE 및 SSc 환자들의 혈액 및 병변성 피부 내 I형 IFN GS 스코어의 과발현 규모를, 전술된 5개 유전자의 발현 수준(모든 경우 통계적으로 유의성을 가짐)에 의해 산정하였다(도 1). I형 IFN GS 스코어의 기준치 수준은 SLE 및 SSc 환자들 둘다의 혈액과 병변성 피부 간 일치하였다[예를 들어 문헌(Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 70:2029-2036 (2011))을 참조하라].
실시예
2
MEDI
-546은 용량 의존적 방식으로
SSc
환자에 있어 I형
IFN
시그니처를 완전히 억제함
SSc를 대상으로 하는 MEDI-546에 대한 FTIH 연구에서는 전술된 I형 IFN GS를 사용하였다. 본 연구는 용량 의존적 PD 효과를 관찰하는 것 이외에, I형 IFN 신호 전달 경로를 표적화하는 항체가, I형 IFN이 질병의 발생에 한 역할을 할 수 있었던 질병에 있어서 질병이 발병한 조직과 혈액 둘다에서 I형 IFN 시그니처를 정상화하는 능력을 가지게 되었다는 것을 처음으로 보여주었다. 더욱이 SLE에서의 I형 IFN 시그니처 수준과 거의 동일한 I형 IFN 시그니처 수준을 나타내는 몇몇 SSc 환자들에 있어서, MEDI-546 처리 후에는 I형 IFN 시그니처는 거의 완전히 억제되었음이 관찰되었다(억제 지속 기간은 용량에 가하여진 변화에 따라서 달라짐).
상기 표 4는, SSc 환자들이 MEDI-546 처리받기 전(GS0; 기준시; 전처리) FTIH 연구(MI-CP180)에 참여 등록된 SSc 환자들에 대한 I형 IFN GS 스코어에 의해 측정되는 기준 인구 통계 및 I형 IFN GS의 상태를 요약한 것을 보여주고 있다. SSc 환자의 혈액과 피부 중 I형 IFN GS 명료성에 대한 컷오프(cutoff)는 각각 GS0 > 2.9 및 GS0 > 1.8이었다. 이와 같은 I형 IFN GS 역치들은 건강한 공여자 54명 및 30명의 혈액과 피부에서의 I형 IFN GS 분포에 관한 평균 ± 표준 편차 2개의 상한치를 나타내었다(1.2 ± 1.7(혈액 중) 및 1.0 ± 0.8(피부); 도 1). 1회 투여 또는 복수 투여 집단에 대하여 관찰된 I형 IFN GS 스코어의 중앙값을 산정하여, 혈액과 피부 둘다에 있어서 기준시의 I형 IFN GS 스코어가 "+"이었던 모든 SSc 환자들에 대한 경시적 그래프를 작성하였다(도 2). 이와 같이 연구 기간 중 I형 IFN GS가 건강한 공여자의 혈액과 피부에 대한 평균치 또는 이 이하의 값으로 조절된 투여 집단들은 각각 I형 IFN GS의 전체 억제를 달성하였다.
3개의 고 용량 노출 집단[20.0 ㎎/㎏(1회 투여), 그리고 1.0 ㎎/㎏ 및 5.0 ㎎/㎏(복수 투여)]의 SSc 환자(혈액)에 있어서 I형 IFN GS가 영속적이면서 거의 완전하게 조절되는 것을 관찰하였다. 2개 집단[20.0 ㎎/㎏(1회 투여), 그리고 1.0 ㎎/㎏(복수 투여)]에서 피부의 I형 IFN GS가 완전히 억제되는 것을 관찰하였다. 5.0 ㎎/㎏ 복수 투여 집단 중 GS0가 "+"인 환자는 오직 한 명뿐이었다. 도 2d에 보인, 상기 환자의 I형 IFN GS 억제 백분율은 전체적인 성향과 일치하였으나, 상기와 같은 집단 내 작은 양의 샘플은 PD 효과의 정확한 평가를 제공할 수 없었다.
(도 2a 및 2b에서) 점선으로 보인 건강한 대조군들의 풀 중 최소 I형 IFN GS 스코어는, 건강한 대조군 집단의 I형 IFN GS 수치의 하한치를 나타내는 것으로서, 여기서 MEDI-546 처리된 집단 중 I형 IFN GS가 "+"인 환자들의 수는 감소하지 않았다. 전반적으로, SSc 환자에 있어서 I형 IFN GS의 MEDI-546 용량 의존적 목표 조절 효과(즉 PD 효과)(상기 "방법"편 참조)가 전혈 및 피부 둘다에서 관찰되었다.
0.3 ㎎/㎏ 투여 집단(1회 투여 집단 및 복수 투여 집단)의 경우를 제외하고, 2주 이하의 기간 동안에는 다른 모든 집단의 혈액 중 I형 IFN GS는 정상화되는 것이 관찰되었다. 전술된 바와 같이, 최고 용량에 노출된 3개 집단은 더욱 지속적인 PD 효과를 나타냈다. 임상 실험에서 몇몇 SSc 환자들은 I형 IFN 기준 GS가 높았음(SLE 환자들의 경우와 거의 동일)이 주목되어야 할 것이다. MEDI-546 처리 후, 처음 투여 환자들에서는 목표 조절률이 거의 완전하게 달성되는 것이 관찰되었으며, 반응 지속 기간은 투여 스케쥴을 바탕으로 달라졌다(도 7).
실시예
3
수용체 내재화 역학
생 세포 공 초점 형광 영상화 기술을 이용하여 IFNAR1 발현 THP-1 세포 내에서의 MEDI-546 내재화 역학을 정량적으로 평가하였다(도 3). IgG-알렉사647과는 결합하지 않고 THP-1 세포와는 결합한 형광 표지화 MEDI-546(MEDI-546-알렉사647), 즉 MEDI-546의 동종 대조군이 관찰되었다. 이러한 결과는 MEDI-546과 THP-1 세포가 특이적으로 결합함을 입증하는 것이다(도 8). 공 초점 형광 영상 장치를 사용하여 세포 표면으로부터 세포질로의 MEDI-546-알렉사647의 이동을 경시적으로 모니터링하였다. MEDI-546-알렉사647의 내재화 전과 후, 세포질(CFSE)과 항체(알렉사647) 신호에 대한 형광 영상 오버레이들을 각각 도 3a와 도 3b에 보였다.
처음에 MEDI-546 관련 형광도는 세포 표면상 어느 한 부위에서 현저하게 나타났지만(도 3a), 40분이 경과 하자 MEDI-546-알렉사647 신호는 세포질 내에 위치하는 불연속 지점들에서 보였다(도 3b). 정량적 알고리즘을 이용하여 경시적으로 기록된 동적 영상들을 분석하였다. 4회의 독립된 실험들로부터 얻어진 데이터를 이용하여, MEDI-546-알렉사647의 세포질로의 내재화에 따른 시간 경과를 구성하였다(도 3c). 내재화 반감기는 12.9±1.2(표준 편차) 분인 것으로 추정되었다.
실시예
4
SSc
환자에 있어
MEDI
-546의 집단
PK
-
PD
표본화
공 초점 영상화 연구로부터 측정된, PD 생물 마커 데이터와 표적 수용체 내재화 역학은, SLE에서 항IFNα mAb을 평가하는 이전의 임상 연구로부터 얻어진 선행 지식과 함께[Yao et al., Arthritis Rheum. 60:1785-1796 (2009); Merrill et al., Ann. Rheum. Dis. 70:1905-1913 (2011)], SLE에 대한 확률론적 모의 실험 및 MEDI-546 SSc 데이터의 집단 분석을 위한 PK-PD 모델에 통합되었다.
MEDI-546에 대한 기계적 PK-PD 모델을 확립하였다(도 4 참조). 이 모델에 따르면, 정맥 내(IV) 투여 후 IFNAR1(R)과 결합한 MEDI-546(Ab), 그리고 항체-수용체 복합체는 추후 세포 내에 내재화된 다음, 여기에서 분해되었다고 한다(kint). MEDI-546의 PD(I형 IFN GS 스코어)는 간접 반응 모델[여기서, I형 IFN 유도성 유전자 생산(kin)은 MEDI-546에 의해 억제됨]에 의해 가장 잘 설명되었다. MEDI-546을 투여받은 34명의 환자들 모두로부터 얻어진 정량 가능 PK 관찰 결과들 202개 모두와, I형 IFN GS가 "+"인 환자 22명으로부터 채취한 말초 혈액 내 I형 IFN GS 스코어 관찰 결과들 147개를 본 표본화 데이터세트에 포함시켰다. 모델 개발 시 과장된 가중 잔차 수치(5 이상인 절대 수치)로 확인된, 상이한 환자들로부터 얻어진 4개의 이상치 PD 관찰 결과들은 최종 분석으로부터 배제시켰다.
추정된 PK-PD 구조 매개 변수 및 분산 매개 변수를 이하 표 5에 요약하였다.
| 추정된 집단 PK-PD 매개 변수들, 1회 IV 투여 후 SSc 환자 중 MEDI-546의 개별 오차 및 잔차 분산 요약 | |||
| 매개 변수 | 원 추정치 (RSE, %)a |
부트스트랩(n = 1,000) | |
| 중앙값 | 95% CI | ||
| 고정 효과 | |||
| CLRES (L/d) | 0.198 (14) | 0.192 | 0.141-0.234 |
| Vc (L) | 3.46 (8.3) | 3.46 | 3.19-3.83 |
| Q (L/d) | 0.926 (16) | 0.919 | 0.327-1.18 |
| Vp (L) | 2.52 (18) | 2.54 | 2.18-3.24 |
| Kss (nM) | 1.17 (16) | 1.30 | 0.555-3.08 |
| R0 (nM) | 0.0882 (10) | 0.0907 | 0.0758 0.107 |
| kint (d-1) | 77.4 고정(NA) | N.E. | N.E. |
| Imax | 0.939 (1.3) | 0.938 | 0.920-0.966 |
| IC50 (nM) | 0.978 (52) | 0.772 | 0.248-1.96 |
| GS0 | 7.30 (21) | 7.66 | 5.96-10.1 |
| kGS (d-1) | 1.92 (9.4) | 2.00 | 1.65-2.57 |
| GS바닥 | 0.764 (4.4) | 0.746 | 0.521-0.874 |
| 개별 변산도b | |||
| ηCLRES | 29.1 (23) | 27.8 | 12.6-64.0 |
| ηVc | 19.6 (16) | 18.7 | 12.6-24.4 |
| ηR0 | 18.9 (28) | 17.6 | 7.21-39.5 |
| ηIC50 | 93.8 (48) | 98.6 | 85.5-270 |
| ηGS0 | 55.8 (3.6) | 51.2 | 29.8-58.6 |
| 잔여 변산도 | |||
| PK 비례 오차 (%CV) |
15.6 (12) | 15.2 | 11.4-18.3 |
| PK 부가 오차' (SD, ㎎/㎖) |
0.0263 SD (10) | 0.0257 | 0.0023- 0.0305 |
| PD 비례 오차 (%CV) |
40.5 (4.5) | 39.0 | 32.7-46.8 |
| a 매개 변수 추정치의 상대적 표준 편차 b분산 계수 %로 표시(CV%). NA = 입수 불가; 및 N.E. = 추정되지 않음 |
|||
표에 포함된 매개 변수들은 다음과 같았다:
CLRES = 1차 제거 경로에 상응하는 MEDI-546 청소율; Vc = 중앙 분포 용적; Q = 중앙 혈청 구획과 주변 조직 구획 사이 마브릴리무맵의 이동에 상응하는 구획 간 청소율; Vp = 주변 분포 용적; Kss = 정상 상태 상수, 겉보기 평형 해리 상수; R0 = 기준 IFNAR1 수준; kint = 내재화 역학 상수; Imax = 최대 억제 분도; IC50 = 역가, 즉 GS 발현의 최대 억제율의 절반에서의 MEDI-546 농도; GS0 = 기준 I형 IFN GS; kGS = GS 제거(분해) 속도 상수; 및 GS바닥 = GS 측정치의 이론상 최저 한계치.
1차적 청소율(CLRES, 0.198ℓ/d)은 항원 감쇄 효과의 영향을 받지 않는 내인성 IgG의 청소율에 가까웠다. 중앙 분포 용적(Vc, 3.46ℓ)은 인간의 혈청 용적보다 약간 컸던 반면에, 주변 분포 용적(Vp, 2.52ℓ)은 이보다 더욱 작았는데, 이는 모노클로날 항체에서 예상되는 바와 같이 MEDI-546의 혈관 외 분포는 제한됨을 암시하는 것이다. MEDI-546/IFNAR1 복합체의 내재화 역학(kint)는 시험관 내 공 초점 영상화 실험으로부터 측정된 수치에 대해 조정하였다. 말초 혈액 중 집단 기준 I형 IFN GS(GS0)는 7.30이었으며, 이때 IC50(역가)은 0.978nM였다. I형 IFN GS 스코어의 제거 상수(kout)는 1.92d-1이었는데, 이는 전혈 중 IFNAR 연관 mRNA에 대한 반감기 8.7시간에 상응하는 수치였다. 바닥 매개 변수(floor parameter) fGS(0.764)는, PD 분석법의 이론상 분석 최저치를 나타내었다.
IV 투여 후 SSc 환자들에서의 개별 PK 변산도는 그리 크지 않았다. 체중에 따라서 CLRES 및 Vc는 둘다 증가하였다. 약리 상호 통계적 평가 결과로 판단하건대 PK에 대한 중량의 공변 효과는 IgG에 대한 통상의 수치와 유의적으로 상이하지는 않았던 것으로 보아, 최종 PK 모델에서 체중 효과에 상응하는 지수들은 디폴트값 0.75(CLRES) 및 1.0(Vc)에 대해 조정하였다. 체중 효과가 합하여졌을 때, 개별 변산도는 CLRES의 경우 54.1%에서 29.1%로 감소하였고, Vc의 경우에는 35.1%에서 19.6%로 감소하였다. MEDI-546 농도에 대한 비례 오차의 추정 분산도는 0.0242였는데, 이는 분석법의 정밀도 15.6% CV에 상응하는 수치였다. 부가 잔여 구성 요소의 추정 표준 오차는 0.0263㎍/㎖였는데, 이는 정량의 분석 하한치(0.02㎍/㎖)에 가까운 수치였다.
MEDI-546 PK와 비교하였을 때, I형 IFN GS 데이터는 더욱 가변적이었다. 개체 간 변산도(%CV)는, IC50에 대해서는 93.8%였고, 기준 GS 스코어에 대해서는 55.8%였다. PD 분석법에 대한 추정 비례 잔차는 40.5%CV였다.
환자 대표들 4명(2명은 1회 투여 집단 소속이고, 나머지 2명은 복수 투여 집단 소속)으로부터 유래하는 PK 및 PD 프로필들을 도 5에 제시하였다. ○들은 말초 혈액에서 관찰되었던 PK 또는 I형 IFN GS 스코어를 나타내는 것인 반면에, 실선은 각각 집단(회색선)과 개체(흑색선) 모델 예측 결과들을 나타내는 것이다. 실측 및 모델 예측된 개별 PK 및 PD 프로필 전부를 도 9a, 9b, 10a 및 10b에 보였다. 모델 예측 I형 IFN GS 스코어들로부터 목표 조절률을 산정하였으며, 그 결과들을 실측 수치들과 비교하였다(도 11a 및 11b). 용량이 1.0 ㎎/㎏이거나 또는 이 이상일 때, SSc 환자들에서는 완전한 목표 조절률이 달성되었다. 목표로 하는 조절 반응의 지속 기간은 용량 의존적이었는데: 용량이 클수록 완전한 목표 조절의 지속 기간은 길었다.
PK-PD 모델의 성능은 관찰 결과들을 1000회의 반복 실험에서 얻어진 모의 실험 프로필들과 오버레이하는 가시적 예측 검열을 통해 평가하였다(도 12 및 13). 대부분의 관찰 결과들은 모의 실험된 프로필의 중앙값 주변에 모였으며, 5 백분위 및 95 백분위 내에 함축되어 포함되었는데, 이는 곧 약리 통계학적 모델이 MEDI-546의 PK 및 PD 특성들과 개별 변산도를 충분히 포착하였음을 입증하는 것이다.
MI-CP80 임상 실험에서, 피부 생검편은 오로지 투여 전, 그리고 투여 후 어느 한 시점(1회 투여 집단의 경우 제7일, 복수 투여 집단의 경우 제28일)에만 수집하였다. 피부에서의 I형 IFN 시그니처에 관한 제한된 정보가 주어졌을 때, GS 스코어들을 SSc 환자들의 이와 같은 1기 연구에 대해 표본화하였다. 이러한 데이터는 MEDI-546 처리 후 피부 조직 내 GS 반응을 예측하는 PK-PD 모델의 실용성을 평가하는데 사용하였다. IgG의 조직:혈청 비율 분포를 25%라 가정하고(Paquet et al ., Exp. Dermatol. 15:381-386 (2006)), 피부 대 혈액 속도 상수를 0.27d-1[투여 부위에 피하 투여된 IgG가 흡수됨에 있어 통상적임](Oh et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 69:645-655 (2010))이라 가정함으로써 피부의 GS 예측 결과들을 구하였다.
독성 표피 괴사 용해 환자에 있어서, 진피 수포액 중 IgG 농도의 중앙값은 혈청 중 IgG 농도의 약 24%에 해당하였다(Paquet et al ., Exp. Dermatol. 15:381-386 (2006)). IgG의 피하 흡수율은 건강한 지원자를 대상으로 집중 PK 샘플링 스케쥴을 진행시켜 실시한 1기 연구를 통해 잘 규명되었다(Oh et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 69:645-655 (2010)). 두 개의 가정들이 기계적 모델에 합하여졌을 때, MEDI-546 투여 후 SSc 환자에서 실측되는 피부 GS 반응의 성향과 규모는 모델에 의해 충분히 포착되었다.
회귀 또는 곡선 적합이 수행되지 않았으며, 주요 관심사는 PK-PD 모델이 피부 조직 내 I형 IFN GS 반응의 성향과 범위를 충분히 포착하였는지 여부를 평가하는 것이었다(도 14).
비록 피부의 기준 GS 데이터는 매우 가변적이었지만, MEDI-546 처리 후 피부의 모의 실험된 I형 GS는 실제 관찰 결과들과 매우 유사하였는데, 용량이 ≥ 1 ㎎/㎏인 SSc 환자의 경우가 특히 그러하였다. 집단 2에 속하는 대상 1명(0.3 ㎎/㎏, SID = 2)의 말초 혈액 중 I형 IFN 기준 GS는 비교적 뚜렷하였으므로, 이 대상에 있어서 피부의 I형 IFN GS 예측 스코어는 높았다. MEDI-546 투여 후 SSc 환자에 있어서 피부 I형 IFN GS 반응의 성향과 정도는 PK-PD 모델, 특히 용량이 ≥ 1 ㎎/㎏(SID≥6)인 PK-PD 모델에 의해 충분히 예측되었다. 이는, MEDI-546를 복수 투여하였을 때 SLE 환자에 있어서 피부 IFN GS 반응을 모의 실험 및 예측하기 위한 PK-PD 모델의 적용 가능성에 대한 부가적 증거를 제공하였다. 그러므로, 약리 통계학적 모델을 추후 SLE에서 MEDI-546의 PK 및 PD 프로필들을 모의 실험하는데 사용하였다. 건강한 공여자들(n = 30)에서, I형 IFN GS의 실측 상한치(평균 + 표준 편차 2개)는 피부의 경우 1.8이었다.
MEDI-546의 항원은 대부분의 유핵 세포에 광범위하게 발현되는 세포막 결합 수용체(IFNAR1)이다. 시험관 내 공 초점 영상화 연구로부터, MEDI-546이 IFNAR1에 결합할 때 항체-수용체 복합체는 통상의 반감기 12.9분에 걸쳐 신속하게 내재화되었음을 알 수 있었다(도 3). 그러므로 MEDI-546의 PK는 표적-수용체 매개 청소 또는 항원 상쇄 효과의 주요 요인이었다(농도의 수준이 낮을 때 약물 청소는 더욱 신속하게 이루어짐). 세망 내피계에 의한 1차 청소율과 추정 분포 용적은 항원 상쇄 효과에 영향을 받지 않는 IgG에 통상적이었다[Oh et al ., Br. J. Clin. Pharmacol. 69:645-655 (2010); Tabrizi et al., Inflamm. Allergy Drug Targets 9:229-237 (2010)].
이와 같이 1기 연구의 샘플 규모는 작았음에도 불구하고, CLRES 및 Vc 둘다는 다른 IgG를 이용하여 관찰되었던 바와 같이, 체중에 따라서 증가하였음이 밝혀졌다. SSc 환자에 있어서 IFNAR1의 전신 발현 수준은 88pM이었다. PK 매개 변수 추정치들이 표 5에 보인 복수 회 부트스트랩의 중앙값과 가까웠던 것으로 보아, 전체적으로 모델은 공고한 것으로 보였다.
실시예
5
SLE
환자들에 대한 확률론적 모의 실험
SSc 환자에 있어서의 FTIH 연구로부터 SLE 환자에 있어서의 대규모 개념 증명(PoC) 연구로의 프로그램 이행을 지원하기 위하여, 본 출원의 출원인들은 SLE를 대상으로 실시한 부가 1기 임상 실험이 진행중인 환자 집단 2개를 서로 연결해주는 변환 모의 실험을 이용하였다. 시팔리무맵에 관한 임상 연구로부터 유래하는 I형 IFN 기준 GS 및 기록된 SLE 환자의 체중을, MEDI-546 복수 투여시 가상 SLE 환자들에 있어서 I형 IFN GS 반응의 모의 실험에 대한 기초로서 사용하였다.
SLE 환자에서 PoC 연구를 위해 이론상 용량 오차를 줄이고, 용량의 준비를 용이하게 하기 위하여, MEDI-546의 투여를 중량 기반( ㎎/㎏) 변환 모의 실험에서 고정 용량( ㎎) 기반 변환 모의 실험으로 전환하였다. 확률론적 모의 실험으로부터 결정된 고정 용량 300 ㎎씩을 매달 한 번씩 통상의 SLE 대상에 투여하면, 말초 혈액 GS는 정상 수준(≤2.9)까지 억제된 상태로 유지되었지만(도 6a, 중간), 특히 I형 IFN GS가 기준치로부터 실질적으로 상승하게 된 SLE 환자에 있어서 피부 내 약물 노출과 GS 억제를 충분히 보장하기 위해 PoC 임상 실험에서는 큰 용량(1000 ㎎)이 또한 추천되었다.
더욱이, 용량 1000 ㎎은 SLE 모의 실험 가정의 잠재적 발산을 보장하였다[예를 들어 SLE에 있어서 MEDI-546의 역가와 효능은 SSc에서와 상이하였다]. 차선 용량, 즉 300 ㎎ 이하는 PoC 임상 실험에서는 추천되지 않았는데, 그 이유는 상기 차선 용량은, 만일 실질적 목표 조절률이 임상학적 혜택을 관찰함에 있어 필수적이라고 가정하였을 때 SLE 환자들은 다량의 MEDI-546 처리 혜택을 받을 것으로 보이지 않았기 때문이었다. 다른 한편, 용량이 1000 ㎎ 이상으로 증가하게 되면 효능은 개선될 것으로 예측되었다. 상기 고려 사항들을 바탕으로 하였을 때, 매달 투여되는 용량 300 ㎎ 및 1000 ㎎은 둘다 SLE에 있어서의 PoC 임상 실험에 추천되었다.
그러므로, 4주에 한 번씩 반복하여 MEDI-546를 300 ㎎ 또는 1000 ㎎의 고정 용량 수준으로 IV 투여한 후, 전혈에서의 I형 IFN GS의 조절(도 6a) 및 피부 조직에서의 I형 IFN GS의 조절(도 6b)을 가상 SLE 환자들(각각의 용량에 대해 n = 1200)에서 모의 실험하였다.
시팔리무맵(즉 항IFNα mAb)에 관한 연구에 미리 참여 등록한 SLE 환자들의 기록된 I형 IFN 기준 GS와 체중으로 반복하여 샘플링함으로써 가상 SLE 환자들을 만들었다. SLE 환자에서 전혈 GS 기준 스코어의 중앙값은 37이었다(GS0 범위: 3∼86; 도 1). SLE 환자들의 체중의 중앙값은 74㎏이었는데, 이때 체중 범위는 39.4∼141㎏였다. 도 6a 및 6b는, 이러한 환자들에서 모의 실험된 I형 IFN GS 반응의 중앙값(실선), 하위 백분위 및 상위 백분위(점선)를 보여주는 것이다.
모의 실험에 의하면, SLE 환자의 전혈 I형 IFN GS 스코어는, MEDI-546이 매달 투여되었을 때 1∼5(중앙값 2∼3)의 범위로 상쇄될 수 있었다. 이는, MEDI-546 처리량이 정상 상태일 때 I형 IFN 시그니처의 억제율이 기초 수준으로부터 약 94%로 증가하였음을 나타내는 것이었다. 용량이 커지면(1000 ㎎) 조직의 MEDI-546에의 노출도 증가할 수 있을 것이고, 이로써 이때의 피부 조직에서의 I형 IFN GS 억제는 용량이 작을 때(300 ㎎)보다 훨씬 많이 달성되었다. 뿐만 아니라, 전혈과 피부 조직 내 모의 실험된 I형 IFN GS 반응은 용량 300 ㎎이 매달 투여되었을 때 변화가 심하였던 반면에, 치료기간 중 용량 1000 ㎎이 매달 투여되었을 때에는 비교적 일정하게 유지되었다.
6개월 동안 MEDI-546을 처리한 후 전체 목표 조절률을 산정하기 위해 더욱 많은 수의 SLE 환자들(각각의 용량 수준에 대해 n = 12000)을 대상으로 모의 실험을 수행하였다. 1000 ㎎으로 투여되었을 때 모의 실험 대상 SLE 환자들 중 68%(용량 수준이 300 ㎎일 때에는 모의 실험 대상 환자들 중 53%)의 말초 혈액 중 I형 IFN GS는, 건강한 정상 대상의 말초 혈액 중 I형 IFN GS의 수준(≤2.9; 전술된 바와 같이 정상 대조군 54명으로부터 얻어진 평균 ± 표준 편차 2개의 상한치)으로 억제되었다. 피부 조직에 있어서, IFN GS 억제율이 90% 이상인 SLE 환자들의 예상 백분율은 용량 수준이 300 ㎎ 및 1000 ㎎일 때 각각 20% 및 30%였다.
실시예
6
변환 모의 실험을 이용하여 결정된 고정 용량 계획을 이용한
SLE
, 근염 및 낭창성
신염
환자의 치료
SSc 임상 데이터를 바탕으로 전환 모의 실험을 이용하여 SLE, 근염 또는 낭창성 신염 환자들을 치료하기 위한 유효 용량을 확인하고 투여 계획을 디자인하였다. SSc 및 SLE, SSc 및 근염, 또는 SSc 및 낭창성 신염에 공통된 I형 IFN GS 시그니처를 확인했다. 전술된 바와 같이 SSc 데이터를 기반으로 한 PK/PD 모델을 확립하고 나서, SLE, 근염 또는 낭창성 신염에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 상기 모델을 조정하였다. 가상의 환자들에 대한 확률론적 모의 실험을, 상기와 같이 조정된 SSc/SLE, SSc/근염, 또는 SSc/낭창성 신염 PK/PD 모델을 대상으로 수행하였다.
모의 실험을 통해, 가상의 환자들에서 I형 IFN GS를 억제하는 것으로 예측되는 고정 용량을 확인했다. 치료제를 모의 실험들에서 확인한 고정 용량으로 실제 SLE, 근염 또는 낭창성 신염 환자들에게 투여하였다. 치료제의 고정 용량이 투여되었을 때, 이 고정 용량은 실제 환자들에서도 I형 IFN GS를 효과적으로 억제하였고, SLE, 근염 또는 낭창성 신염을 효과적으로 치료하였다.
전술된 특정 양태들에 관한 설명은, 본원에 개시된 사항의 일반적 성질, 즉 과도한 실험이 수행되지 않고, 또한 본 출원에 제공된 일반적인 개념들로부터 벗어나지 않은 채, 당업계의 기술 범위에 속하는 지식이 적용됨으로써 이러한 구체적인 양태들이 다양한 분야에 적용되고/적용되거나 용이하게 변형될 수 있다는 점을 명백히 보여줄 것이다. 그러므로 이와 같은 적용 및 변형은, 본원에 제시된 교시 사항과 지도를 바탕으로, 본원에 개시된 양태들의 균등 범위 및 그 의미들에 포함되는 것으로 의도된다. 본원의 어법 또는 전문 용어들은 본 발명을 예시하기 위한 목적을 갖는 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니므로, 본 명세서의 전문 용어 또는 어법은 본원의 교시 사항들과 지도에 비추어 당업자에 의해 해석될 것임이 이해될 것이다.
본원에 개시된 사항의 폭과 범위는 전술된 예시적 양태들 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안 될 것이며, 오로지 이하 첨부된 특허 청구 범위와 이의 균등 범위에 의해서만 한정되어야 할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> MEDIMMUNE, LLC.
<120> FIXED DOSAGE REGIMENS FOR ANTI-TYPE I INTERFERON RECEPTOR
(IFNAR) ANTIBODIES
<130> IFNAR-310WO1
<140> PCT/US2013/045327
<141> 2013-06-12
<150> 61/659,138
<151> 2012-06-13
<160> 23
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Glu Ala Ser Ala Leu Thr Ser Ser Ala Val Thr Ser Val Ala Lys
1 5 10 15
Val Val Arg Val Ala Ser Gly Ser Ala Val Val Leu Pro Leu Ala Arg
20 25 30
Ile Ala Thr Val Val Ile Gly Gly Val Val Ala Val Pro Met Val Leu
35 40 45
Ser Ala Met Gly Phe Thr Ala Ala Gly Ile Ala Ser Ser Ser Ile Ala
50 55 60
Ala Lys Met Met Ser Ala Ala Ala Ile Ala Asn Gly Gly Gly Val Ala
65 70 75 80
Ser Gly Ser Leu Val Ala Thr Leu Gln Ser Leu Gly Ala Thr Gly Leu
85 90 95
Ser Gly Leu Thr Lys Phe Ile Leu Gly Ser Ile Gly Ser Ala Ile Ala
100 105 110
Ala Val Ile Ala Arg Phe Tyr
115
<210> 4
<211> 444
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Val Thr Thr Arg Leu Thr Trp Leu His Glu Lys Ile Leu Gln
1 5 10 15
Asn His Phe Gly Gly Lys Arg Leu Ser Leu Leu Tyr Lys Gly Ser Val
20 25 30
His Gly Phe Arg Asn Gly Val Leu Leu Asp Arg Cys Cys Asn Gln Gly
35 40 45
Pro Thr Leu Thr Val Ile Tyr Ser Glu Asp His Ile Ile Gly Ala Tyr
50 55 60
Ala Glu Glu Ser Tyr Gln Glu Gly Lys Tyr Ala Ser Ile Ile Leu Phe
65 70 75 80
Ala Leu Gln Asp Thr Lys Ile Ser Glu Trp Lys Leu Gly Leu Cys Thr
85 90 95
Pro Glu Thr Leu Phe Cys Cys Asp Val Thr Lys Tyr Asn Ser Pro Thr
100 105 110
Asn Phe Gln Ile Asp Gly Arg Asn Arg Lys Val Ile Met Asp Leu Lys
115 120 125
Thr Met Glu Asn Leu Gly Leu Ala Gln Asn Cys Thr Ile Ser Ile Gln
130 135 140
Asp Tyr Glu Val Phe Arg Cys Glu Asp Ser Leu Asp Glu Arg Lys Ile
145 150 155 160
Lys Gly Val Ile Glu Leu Arg Lys Ser Leu Leu Ser Ala Leu Arg Thr
165 170 175
Tyr Glu Pro Tyr Gly Ser Leu Val Gln Gln Ile Arg Ile Leu Leu Leu
180 185 190
Gly Pro Ile Gly Ala Gly Lys Ser Ser Phe Phe Asn Ser Val Arg Ser
195 200 205
Val Phe Gln Gly His Val Thr His Gln Ala Leu Val Gly Thr Asn Thr
210 215 220
Thr Gly Ile Ser Glu Lys Tyr Arg Thr Tyr Ser Ile Arg Asp Gly Lys
225 230 235 240
Asp Gly Lys Tyr Leu Pro Phe Ile Leu Cys Asp Ser Leu Gly Leu Ser
245 250 255
Glu Lys Glu Gly Gly Leu Cys Arg Asp Asp Ile Phe Tyr Ile Leu Asn
260 265 270
Gly Asn Ile Arg Asp Arg Tyr Gln Phe Asn Pro Met Glu Ser Ile Lys
275 280 285
Leu Asn His His Asp Tyr Ile Asp Ser Pro Ser Leu Lys Asp Arg Ile
290 295 300
His Cys Val Ala Phe Val Phe Asp Ala Ser Ser Ile Gln Tyr Phe Ser
305 310 315 320
Ser Gln Met Ile Val Lys Ile Lys Arg Ile Arg Arg Glu Leu Val Asn
325 330 335
Ala Gly Val Val His Val Ala Leu Leu Thr His Val Asp Ser Met Asp
340 345 350
Leu Ile Thr Lys Gly Asp Leu Ile Glu Ile Glu Arg Cys Glu Pro Val
355 360 365
Arg Ser Lys Leu Glu Glu Val Gln Arg Lys Leu Gly Phe Ala Leu Ser
370 375 380
Asp Ile Ser Val Val Ser Asn Tyr Ser Ser Glu Trp Glu Leu Asp Pro
385 390 395 400
Val Lys Asp Val Leu Ile Leu Ser Ala Leu Arg Arg Met Leu Trp Ala
405 410 415
Ala Asp Asp Phe Leu Glu Asp Leu Pro Phe Glu Gln Ile Gly Asn Leu
420 425 430
Arg Glu Glu Ile Ile Asn Cys Ala Gln Gly Lys Lys
435 440
<210> 5
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Val Thr Thr Arg Leu Thr Trp Asn Asp Glu Asn His Leu Arg
1 5 10 15
Lys Leu Leu Gly Asn Val Ser Leu Ser Leu Leu Tyr Lys Ser Ser Val
20 25 30
His Gly Gly Ser Ile Glu Asp Met Val Glu Arg Cys Ser Arg Gln Gly
35 40 45
Cys Thr Ile Thr Met Ala Tyr Ile Asp Tyr Asn Met Ile Val Ala Phe
50 55 60
Met Leu Gly Asn Tyr Ile Asn Leu His Glu Ser Ser Thr Glu Pro Asn
65 70 75 80
Asp Ser Leu Trp Phe Ser Leu Gln Lys Lys Asn Asp Thr Thr Glu Ile
85 90 95
Glu Thr Leu Leu Leu Asn Thr Ala Pro Lys Ile Ile Asp Glu Gln Leu
100 105 110
Val Cys Arg Leu Ser Lys Thr Asp Ile Phe Ile Ile Cys Arg Asp Asn
115 120 125
Lys Ile Tyr Leu Asp Lys Met Ile Thr Arg Asn Leu Lys Leu Arg Phe
130 135 140
Tyr Gly His Arg Gln Tyr Leu Glu Cys Glu Val Phe Arg Val Glu Gly
145 150 155 160
Ile Lys Asp Asn Leu Asp Asp Ile Lys Arg Ile Ile Lys Ala Arg Glu
165 170 175
His Arg Asn Arg Leu Leu Ala Asp Ile Arg Asp Tyr Arg Pro Tyr Ala
180 185 190
Asp Leu Val Ser Glu Ile Arg Ile Leu Leu Val Gly Pro Val Gly Ser
195 200 205
Gly Lys Ser Ser Phe Phe Asn Ser Val Lys Ser Ile Phe His Gly His
210 215 220
Val Thr Gly Gln Ala Val Val Gly Ser Asp Ile Thr Ser Ile Thr Glu
225 230 235 240
Arg Tyr Arg Ile Tyr Ser Val Lys Asp Gly Lys Asn Gly Lys Ser Leu
245 250 255
Pro Phe Met Leu Cys Asp Thr Met Gly Leu Asp Gly Ala Glu Gly Ala
260 265 270
Gly Leu Cys Met Asp Asp Ile Pro His Ile Leu Lys Gly Cys Met Pro
275 280 285
Asp Arg Tyr Gln Phe Asn Ser Arg Lys Pro Ile Thr Pro Glu His Ser
290 295 300
Thr Phe Ile Thr Ser Pro Ser Leu Lys Asp Arg Ile His Cys Val Ala
305 310 315 320
Tyr Val Leu Asp Ile Asn Ser Ile Asp Asn Leu Tyr Ser Lys Met Leu
325 330 335
Ala Lys Val Lys Gln Val His Lys Glu Val Leu Asn Cys Gly Ile Ala
340 345 350
Tyr Val Ala Leu Leu Thr Lys Val Asp Asp Cys Ser Glu Val Leu Gln
355 360 365
Asp Asn Phe Leu Asn Met Ser Arg Ser Met Thr Ser Gln Ser Arg Val
370 375 380
Met Asn Val His Lys Met Leu Gly Ile Pro Ile Ser Asn Ile Leu Met
385 390 395 400
Val Gly Asn Tyr Ala Ser Asp Leu Glu Leu Asp Pro Met Lys Asp Ile
405 410 415
Leu Ile Leu Ser Ala Leu Arg Gln Met Leu Arg Ala Ala Asp Asp Phe
420 425 430
Leu Glu Asp Leu Pro Leu Glu Glu Thr Gly Ala Ile Glu Arg Ala Leu
435 440 445
Gln Pro Cys Ile
450
<210> 6
<211> 361
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Trp Val Leu Thr Pro Ala Ala Phe Ala Gly Lys Leu Leu Ser Val
1 5 10 15
Phe Arg Gln Pro Leu Ser Ser Leu Trp Arg Ser Leu Val Pro Leu Phe
20 25 30
Cys Trp Leu Arg Ala Thr Phe Trp Leu Leu Ala Thr Lys Arg Arg Lys
35 40 45
Gln Gln Leu Val Leu Arg Gly Pro Asp Glu Thr Lys Glu Glu Glu Glu
50 55 60
Asp Pro Pro Leu Pro Thr Thr Pro Thr Ser Val Asn Tyr His Phe Thr
65 70 75 80
Arg Gln Cys Asn Tyr Lys Cys Gly Phe Cys Phe His Thr Ala Lys Thr
85 90 95
Ser Phe Val Leu Pro Leu Glu Glu Ala Lys Arg Gly Leu Leu Leu Leu
100 105 110
Lys Glu Ala Gly Met Glu Lys Ile Asn Phe Ser Gly Gly Glu Pro Phe
115 120 125
Leu Gln Asp Arg Gly Glu Tyr Leu Gly Lys Leu Val Arg Phe Cys Lys
130 135 140
Val Glu Leu Arg Leu Pro Ser Val Ser Ile Val Ser Asn Gly Ser Leu
145 150 155 160
Ile Arg Glu Arg Trp Phe Gln Asn Tyr Gly Glu Tyr Leu Asp Ile Leu
165 170 175
Ala Ile Ser Cys Asp Ser Phe Asp Glu Glu Val Asn Val Leu Ile Gly
180 185 190
Arg Gly Gln Gly Lys Lys Asn His Val Glu Asn Leu Gln Lys Leu Arg
195 200 205
Arg Trp Cys Arg Asp Tyr Arg Val Ala Phe Lys Ile Asn Ser Val Ile
210 215 220
Asn Arg Phe Asn Val Glu Glu Asp Met Thr Glu Gln Ile Lys Ala Leu
225 230 235 240
Asn Pro Val Arg Trp Lys Val Phe Gln Cys Leu Leu Ile Glu Gly Glu
245 250 255
Asn Cys Gly Glu Asp Ala Leu Arg Glu Ala Glu Arg Phe Val Ile Gly
260 265 270
Asp Glu Glu Phe Glu Arg Phe Leu Glu Arg His Lys Glu Val Ser Cys
275 280 285
Leu Val Pro Glu Ser Asn Gln Lys Met Lys Asp Ser Tyr Leu Ile Leu
290 295 300
Asp Glu Tyr Met Arg Phe Leu Asn Cys Arg Lys Gly Arg Lys Asp Pro
305 310 315 320
Ser Lys Ser Ile Leu Asp Val Gly Val Glu Glu Ala Ile Lys Phe Ser
325 330 335
Gly Phe Asp Glu Lys Met Phe Leu Lys Arg Gly Gly Lys Tyr Ile Trp
340 345 350
Ser Lys Ala Asp Leu Lys Leu Asp Trp
355 360
<210> 7
<211> 130
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Arg Gln Lys Ala Val Ser Leu Phe Leu Cys Tyr Leu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Cys Ser Gly Val Glu Ala Gly Lys Lys Lys Cys Ser Glu Ser Ser
20 25 30
Asp Ser Gly Ser Gly Phe Trp Lys Ala Leu Thr Phe Met Ala Val Gly
35 40 45
Gly Gly Leu Ala Val Ala Gly Leu Pro Ala Leu Gly Phe Thr Gly Ala
50 55 60
Gly Ile Ala Ala Asn Ser Val Ala Ala Ser Leu Met Ser Trp Ser Ala
65 70 75 80
Ile Leu Asn Gly Gly Gly Val Pro Ala Gly Gly Leu Val Ala Thr Leu
85 90 95
Gln Ser Leu Gly Ala Gly Gly Ser Ser Val Val Ile Gly Asn Ile Gly
100 105 110
Ala Leu Met Gly Tyr Ala Thr His Lys Tyr Leu Asp Ser Glu Glu Asp
115 120 125
Glu Glu
130
<210> 8
<211> 662
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Val Val Ser Glu Val Asp Ile Ala Lys Ala Asp Pro Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ser His Pro Leu Leu Leu Asn Gly Asp Ala Thr Val Ala Gln Lys Asn
20 25 30
Pro Gly Ser Val Ala Glu Asn Asn Leu Cys Ser Gln Tyr Glu Glu Lys
35 40 45
Val Arg Pro Cys Ile Asp Leu Ile Asp Ser Leu Arg Ala Leu Gly Val
50 55 60
Glu Gln Asp Leu Ala Leu Pro Ala Ile Ala Val Ile Gly Asp Gln Ser
65 70 75 80
Ser Gly Lys Ser Ser Val Leu Glu Ala Leu Ser Gly Val Ala Leu Pro
85 90 95
Arg Gly Ser Gly Ile Val Thr Arg Cys Pro Leu Val Leu Lys Leu Lys
100 105 110
Lys Leu Val Asn Glu Asp Lys Trp Arg Gly Lys Val Ser Tyr Gln Asp
115 120 125
Tyr Glu Ile Glu Ile Ser Asp Ala Ser Glu Val Glu Lys Glu Ile Asn
130 135 140
Lys Ala Gln Asn Ala Ile Ala Gly Glu Gly Met Gly Ile Ser His Glu
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Leu Ile Thr Leu Glu Ile Ser Ser Arg Asp Val Pro Asp Leu Thr Leu
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Ile Asp Leu Pro Gly Ile Thr Arg Val Ala Val Gly Asn Gln Pro Ala
180 185 190
Asp Ile Gly Tyr Lys Ile Lys Thr Leu Ile Lys Lys Tyr Ile Gln Arg
195 200 205
Gln Glu Thr Ile Ser Leu Val Val Val Pro Ser Asn Val Asp Ile Ala
210 215 220
Thr Thr Glu Ala Leu Ser Met Ala Gln Glu Val Asp Pro Glu Gly Asp
225 230 235 240
Arg Thr Ile Gly Ile Leu Thr Lys Pro Asp Leu Val Asp Lys Gly Thr
245 250 255
Glu Asp Lys Val Val Asp Val Val Arg Asn Leu Val Phe His Leu Lys
260 265 270
Lys Gly Tyr Met Ile Val Lys Cys Arg Gly Gln Gln Glu Ile Gln Asp
275 280 285
Gln Leu Ser Leu Ser Glu Ala Leu Gln Arg Glu Lys Ile Phe Phe Glu
290 295 300
Asn His Pro Tyr Phe Arg Asp Leu Leu Glu Glu Gly Lys Ala Thr Val
305 310 315 320
Pro Cys Leu Ala Glu Lys Leu Thr Ser Glu Leu Ile Thr His Ile Cys
325 330 335
Lys Ser Leu Pro Leu Leu Glu Asn Gln Ile Lys Glu Thr His Gln Arg
340 345 350
Ile Thr Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Gly Val Asp Ile Pro Glu Asp Glu
355 360 365
Asn Glu Lys Met Phe Phe Leu Ile Asp Lys Val Asn Ala Phe Asn Gln
370 375 380
Asp Ile Thr Ala Leu Met Gln Gly Glu Glu Thr Val Gly Glu Glu Asp
385 390 395 400
Ile Arg Leu Phe Thr Arg Leu Arg His Glu Phe His Lys Trp Ser Thr
405 410 415
Ile Ile Glu Asn Asn Phe Gln Glu Gly His Lys Ile Leu Ser Arg Lys
420 425 430
Ile Gln Lys Phe Glu Asn Gln Tyr Arg Gly Arg Glu Leu Pro Gly Phe
435 440 445
Val Asn Tyr Arg Thr Phe Glu Thr Ile Val Lys Gln Gln Ile Lys Ala
450 455 460
Leu Glu Glu Pro Ala Val Asp Met Leu His Thr Val Thr Asp Met Val
465 470 475 480
Arg Leu Ala Phe Thr Asp Val Ser Ile Lys Asn Phe Glu Glu Phe Phe
485 490 495
Asn Leu His Arg Thr Ala Lys Ser Lys Ile Glu Asp Ile Arg Ala Glu
500 505 510
Gln Glu Arg Glu Gly Glu Lys Leu Ile Arg Leu His Phe Gln Met Glu
515 520 525
Gln Ile Val Tyr Cys Gln Asp Gln Val Tyr Arg Gly Ala Leu Gln Lys
530 535 540
Val Arg Glu Lys Glu Leu Glu Glu Glu Lys Lys Lys Lys Ser Trp Asp
545 550 555 560
Phe Gly Ala Phe Gln Ser Ser Ser Ala Thr Asp Ser Ser Met Glu Glu
565 570 575
Ile Phe Gln His Leu Met Ala Tyr His Gln Glu Ala Ser Lys Arg Ile
580 585 590
Ser Ser His Ile Pro Leu Ile Ile Gln Phe Phe Met Leu Gln Thr Tyr
595 600 605
Gly Gln Gln Leu Gln Lys Ala Met Leu Gln Leu Leu Gln Asp Lys Asp
610 615 620
Thr Tyr Ser Trp Leu Leu Lys Glu Arg Ser Asp Thr Ser Asp Lys Arg
625 630 635 640
Lys Phe Leu Lys Glu Arg Leu Ala Arg Leu Thr Gln Ala Arg Arg Arg
645 650 655
Leu Ala Gln Phe Pro Gly
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<210> 9
<211> 478
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Ser Thr Asn Gly Asp Asp His Gln Val Lys Asp Ser Leu Glu Gln
1 5 10 15
Leu Arg Cys His Phe Thr Trp Glu Leu Ser Ile Asp Asp Asp Glu Met
20 25 30
Pro Asp Leu Glu Asn Arg Val Leu Asp Gln Ile Glu Phe Leu Asp Thr
35 40 45
Lys Tyr Ser Val Gly Ile His Asn Leu Leu Ala Tyr Val Lys His Leu
50 55 60
Lys Gly Gln Asn Glu Glu Ala Leu Lys Ser Leu Lys Glu Ala Glu Asn
65 70 75 80
Leu Met Gln Glu Glu His Asp Asn Gln Ala Asn Val Arg Ser Leu Val
85 90 95
Thr Trp Gly Asn Phe Ala Trp Met Tyr Tyr His Met Gly Arg Leu Ala
100 105 110
Glu Ala Gln Thr Tyr Leu Asp Lys Val Glu Asn Ile Cys Lys Lys Leu
115 120 125
Ser Asn Pro Phe Arg Tyr Arg Met Glu Cys Pro Glu Ile Asp Cys Glu
130 135 140
Glu Gly Trp Ala Leu Leu Lys Cys Gly Gly Lys Asn Tyr Glu Arg Ala
145 150 155 160
Lys Ala Cys Phe Glu Lys Val Leu Glu Val Asp Pro Glu Asn Pro Glu
165 170 175
Ser Ser Ala Gly Tyr Ala Ile Ser Ala Tyr Arg Leu Asp Gly Phe Lys
180 185 190
Leu Ala Thr Lys Asn His Lys Pro Phe Ser Leu Leu Pro Leu Arg Gln
195 200 205
Ala Val Arg Leu Asn Pro Asp Asn Gly Tyr Ile Lys Val Leu Leu Ala
210 215 220
Leu Lys Leu Gln Asp Glu Gly Gln Glu Ala Glu Gly Glu Lys Tyr Ile
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Glu Glu Ala Leu Ala Asn Met Ser Ser Gln Thr Tyr Val Phe Arg Tyr
245 250 255
Ala Ala Lys Phe Tyr Arg Arg Lys Gly Ser Val Asp Lys Ala Leu Glu
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Leu Leu Lys Lys Ala Leu Gln Glu Thr Pro Thr Ser Val Leu Leu His
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Ala Thr Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gln Asn Arg Glu Lys Leu Asp Lys
305 310 315 320
Met Ile Arg Ser Ala Ile Phe His Phe Glu Ser Ala Val Glu Lys Lys
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His Tyr Leu Lys Ala Ile Lys Ile Glu Gln Ala Ser Leu Thr Arg Asp
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Lys Ser Ile Asn Ser Leu Lys Lys Leu Val Leu Arg Lys Leu Arg Arg
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Lys Ala Leu Asp Leu Glu Ser Leu Ser Leu Leu Gly Phe Val Tyr Lys
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Glu Gly Glu Gln Phe Val Glu Glu Ala Leu Glu Lys Ser Pro Cys Gln
225 230 235 240
Thr Asp Val Leu Arg Ser Ala Ala Lys Phe Tyr Arg Arg Lys Gly Asp
245 250 255
Leu Asp Lys Ala Ile Glu Leu Phe Gln Arg Val Leu Glu Ser Thr Pro
260 265 270
Asn Asn Gly Tyr Leu Tyr His Gln Ile Gly Cys Cys Tyr Lys Ala Lys
275 280 285
Val Arg Gln Met Gln Asn Thr Gly Glu Ser Glu Ala Ser Gly Asn Lys
290 295 300
Glu Met Ile Glu Ala Leu Lys Gln Tyr Ala Met Asp Tyr Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Glu Lys Gly Leu Asn Pro Leu Asn Ala Tyr Ser Asp Leu Ala
325 330 335
Glu Phe Leu Glu Thr Glu Cys Tyr Gln Thr Pro Phe Asn Lys Glu Val
340 345 350
Pro Asp Ala Glu Lys Gln Gln Ser His Gln Arg Tyr Cys Asn Leu Gln
355 360 365
Lys Tyr Asn Gly Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Gln His Gly Leu Glu
370 375 380
Gly Leu Ser Ile Ser Lys Lys Ser Thr Asp Lys Glu Glu Ile Lys Asp
385 390 395 400
Gln Pro Gln Asn Val Ser Glu Asn Leu Leu Pro Gln Asn Ala Pro Asn
405 410 415
Tyr Trp Tyr Leu Gln Gly Leu Ile His Lys Gln Asn Gly Asp Leu Leu
420 425 430
Gln Ala Ala Lys Cys Tyr Glu Lys Glu Leu Gly Arg Leu Leu Arg Asp
435 440 445
Ala Pro Ser Gly Ile Gly Ser Ile Phe Leu Ser Ala Ser Glu Leu Glu
450 455 460
Asp Gly Ser Glu Glu Met Gly Gln Gly Ala Val Ser Ser Ser Pro Arg
465 470 475 480
Glu Leu Leu Ser Asn Ser Glu Gln Leu Asn
485 490
<210> 17
<211> 86
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Met Lys Ile Phe Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Leu Leu Gly Val Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ser Ser Leu Met Cys Phe Ser Cys Leu Asn Gln Lys Ser Asn
20 25 30
Leu Tyr Cys Leu Lys Pro Thr Ile Cys Ser Asp Gln Asp Asn Tyr Cys
35 40 45
Val Thr Val Ser Ala Ser Ala Gly Ile Gly Asn Leu Val Thr Phe Gly
50 55 60
His Ser Leu Ser Lys Thr Cys Ser Pro Ala Cys Pro Ile Pro Glu Gly
65 70 75 80
Val Asn Val Ala Ala Ser
85
<210> 18
<211> 172
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Gly Asn Gly Glu Ser Gln Leu Ser Ser Val Pro Ala Gln Lys Leu
1 5 10 15
Gly Trp Phe Ile Gln Glu Tyr Leu Lys Pro Tyr Glu Glu Cys Gln Thr
20 25 30
Leu Ile Asp Glu Met Val Asn Thr Ile Cys Asp Val Leu Gln Glu Pro
35 40 45
Glu Gln Phe Pro Leu Val Gln Gly Val Ala Ile Gly Gly Ser Tyr Gly
50 55 60
Arg Lys Thr Val Leu Arg Gly Asn Ser Asp Gly Thr Leu Val Leu Phe
65 70 75 80
Phe Ser Asp Leu Lys Gln Phe Gln Asp Gln Lys Arg Ser Gln Arg Asp
85 90 95
Ile Leu Asp Lys Thr Gly Asp Lys Leu Lys Phe Cys Leu Phe Thr Lys
100 105 110
Trp Leu Lys Asn Asn Phe Glu Ile Gln Lys Ser Leu Asp Gly Phe Thr
115 120 125
Ile Gln Val Phe Thr Lys Asn Gln Arg Ile Ser Phe Glu Val Leu Ala
130 135 140
Ala Phe Asn Ala Leu Ser Lys His Cys Trp Val Ser Gly Glu Lys Ser
145 150 155 160
Gln Arg Ser Gly Cys Gln Thr Ala Leu Cys Asn Leu
165 170
<210> 19
<211> 318
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Met Asp Lys Gln Asn Ser Gln Met Asn Ala Ser His Pro Glu Thr Asn
1 5 10 15
Leu Pro Val Gly Tyr Pro Pro Gln Tyr Pro Pro Thr Ala Phe Gln Gly
20 25 30
Pro Pro Gly Tyr Ser Gly Tyr Pro Gly Pro Gln Val Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Pro Pro Ala Gly His Ser Gly Pro Gly Pro Ala Gly Phe Pro Val Pro
50 55 60
Asn Gln Pro Val Tyr Asn Gln Pro Val Tyr Asn Gln Pro Val Gly Ala
65 70 75 80
Ala Gly Val Pro Trp Met Pro Ala Pro Gln Pro Pro Leu Asn Cys Pro
85 90 95
Pro Gly Leu Glu Tyr Leu Ser Gln Ile Asp Gln Ile Leu Ile His Gln
100 105 110
Gln Ile Glu Leu Leu Glu Val Leu Thr Gly Phe Glu Thr Asn Asn Lys
115 120 125
Tyr Glu Ile Lys Asn Ser Phe Gly Gln Arg Val Tyr Phe Ala Ala Glu
130 135 140
Asp Thr Asp Cys Cys Thr Arg Asn Cys Cys Gly Pro Ser Arg Pro Phe
145 150 155 160
Thr Leu Arg Ile Ile Asp Asn Met Gly Gln Glu Val Ile Thr Leu Glu
165 170 175
Arg Pro Leu Arg Cys Ser Ser Cys Cys Cys Pro Cys Cys Leu Gln Glu
180 185 190
Ile Glu Ile Gln Ala Pro Pro Gly Val Pro Ile Gly Tyr Val Ile Gln
195 200 205
Thr Trp His Pro Cys Leu Pro Lys Phe Thr Ile Gln Asn Glu Lys Arg
210 215 220
Glu Asp Val Leu Lys Ile Ser Gly Pro Cys Val Val Cys Ser Cys Cys
225 230 235 240
Gly Asp Val Asp Phe Glu Ile Lys Ser Leu Asp Glu Gln Cys Val Val
245 250 255
Gly Lys Ile Ser Lys His Trp Thr Gly Ile Leu Arg Glu Ala Phe Thr
260 265 270
Asp Ala Asp Asn Phe Gly Ile Gln Phe Pro Leu Asp Leu Asp Val Lys
275 280 285
Met Lys Ala Val Met Ile Gly Ala Cys Phe Leu Ile Asp Phe Met Phe
290 295 300
Phe Glu Ser Thr Gly Ser Gln Glu Gln Lys Ser Gly Val Trp
305 310 315
<210> 20
<211> 1688
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Gly Phe Leu Pro Lys Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Phe Pro Ala
1 5 10 15
Gly Gln Ala Ser Trp Gly Val Ser Ser Pro Gln Asp Val Gln Gly Val
20 25 30
Lys Gly Ser Cys Leu Leu Ile Pro Cys Ile Phe Ser Phe Pro Ala Asp
35 40 45
Val Glu Val Pro Asp Gly Ile Thr Ala Ile Trp Tyr Tyr Asp Tyr Ser
50 55 60
Gly Gln Arg Gln Val Val Ser His Ser Ala Asp Pro Lys Leu Val Glu
65 70 75 80
Ala Arg Phe Arg Gly Arg Thr Glu Phe Met Gly Asn Pro Glu His Arg
85 90 95
Val Cys Asn Leu Leu Leu Lys Asp Leu Gln Pro Glu Asp Ser Gly Ser
100 105 110
Tyr Asn Phe Arg Phe Glu Ile Ser Glu Val Asn Arg Trp Ser Asp Val
115 120 125
Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Glu Glu Pro Arg Val Pro Thr Ile
130 135 140
Ala Ser Pro Val Glu Leu Leu Glu Gly Thr Glu Val Asp Phe Asn Cys
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Ser Thr Pro Tyr Val Cys Leu Gln Glu Gln Val Arg Leu Gln Trp Gln
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Gly Gln Asp Pro Ala Arg Ser Val Thr Phe Asn Ser Gln Lys Phe Glu
180 185 190
Pro Thr Gly Val Gly His Leu Glu Thr Leu His Met Ala Met Ser Trp
195 200 205
Gln Asp His Gly Arg Ile Leu Arg Cys Gln Leu Ser Met Ala Asn His
210 215 220
Arg Ala Gln Ser Glu Ile His Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Arg Gly
225 230 235 240
Val Lys Ile Leu Leu Ser Pro Ser Gly Arg Asn Ile Leu Pro Gly Glu
245 250 255
Leu Val Thr Leu Thr Cys Gln Val Asn Ser Ser Tyr Pro Ala Val Ser
260 265 270
Ser Ile Lys Trp Leu Lys Asp Gly Val Arg Leu Gln Thr Lys Thr Gly
275 280 285
Val Leu His Leu Pro Gln Ala Ala Trp Ser Asp Ala Gly Val Tyr Thr
290 295 300
Cys Gln Ala Glu Asn Gly Val Gly Ser Leu Val Ser Pro Pro Ile Ser
305 310 315 320
Leu His Ile Phe Met Ala Glu Val Gln Val Ser Pro Ala Gly Pro Ile
325 330 335
Leu Glu Asn Gln Thr Val Thr Leu Val Cys Asn Thr Pro Asn Glu Ala
340 345 350
Pro Ser Asp Leu Arg Tyr Ser Trp Tyr Lys Asn His Val Leu Leu Glu
355 360 365
Asp Ala His Ser His Thr Leu Arg Leu His Leu Ala Thr Arg Ala Asp
370 375 380
Thr Gly Phe Tyr Phe Cys Glu Val Gln Asn Val His Gly Ser Glu Arg
385 390 395 400
Ser Gly Pro Val Ser Val Val Val Asn His Pro Pro Leu Thr Pro Val
405 410 415
Leu Thr Ala Phe Leu Glu Thr Gln Ala Gly Leu Val Gly Ile Leu His
420 425 430
Cys Ser Val Val Ser Glu Pro Leu Ala Thr Leu Val Leu Ser His Gly
435 440 445
Gly His Ile Leu Ala Ser Thr Ser Gly Asp Ser Asp His Ser Pro Arg
450 455 460
Phe Ser Gly Thr Ser Gly Pro Asn Ser Leu Arg Leu Glu Ile Arg Asp
465 470 475 480
Leu Glu Glu Thr Asp Ser Gly Glu Tyr Lys Cys Ser Ala Thr Asn Ser
485 490 495
Leu Gly Asn Ala Thr Ser Thr Leu Asp Phe His Ala Asn Ala Ala Arg
500 505 510
Leu Leu Ile Ser Pro Ala Ala Glu Val Val Glu Gly Gln Ala Val Thr
515 520 525
Leu Ser Cys Arg Ser Gly Leu Ser Pro Thr Pro Asp Ala Arg Phe Ser
530 535 540
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545 550 555 560
Leu Leu Pro Ala Ala Ser Ser Thr Asp Ala Gly Ser Tyr His Cys Arg
565 570 575
Ala Arg Asp Gly His Ser Ala Ser Gly Pro Ser Ser Pro Ala Val Leu
580 585 590
Thr Val Leu Tyr Pro Pro Arg Gln Pro Thr Phe Thr Thr Arg Leu Asp
595 600 605
Leu Asp Ala Ala Gly Ala Gly Ala Gly Arg Arg Gly Leu Leu Leu Cys
610 615 620
Arg Val Asp Ser Asp Pro Pro Ala Arg Leu Gln Leu Leu His Lys Asp
625 630 635 640
Arg Val Val Ala Thr Ser Leu Pro Ser Gly Gly Gly Cys Ser Thr Cys
645 650 655
Gly Gly Cys Ser Pro Arg Met Lys Val Thr Lys Ala Pro Asn Leu Leu
660 665 670
Arg Val Glu Ile His Asn Pro Leu Leu Glu Glu Glu Gly Leu Tyr Leu
675 680 685
Cys Glu Ala Ser Asn Ala Leu Gly Asn Ala Ser Thr Ser Ala Thr Phe
690 695 700
Asn Gly Gln Ala Thr Val Leu Ala Ile Ala Pro Ser His Thr Leu Gln
705 710 715 720
Glu Gly Thr Glu Ala Asn Leu Thr Cys Asn Val Ser Arg Glu Ala Ala
725 730 735
Gly Ser Pro Ala Asn Phe Ser Trp Phe Arg Asn Gly Val Leu Trp Ala
740 745 750
Gln Gly Pro Leu Glu Thr Val Thr Leu Leu Pro Val Ala Arg Thr Asp
755 760 765
Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Arg Ile Leu Thr Glu Ala Gly Ala Gln Leu
770 775 780
Ser Thr Pro Val Leu Leu Ser Val Leu Tyr Pro Pro Asp Arg Pro Lys
785 790 795 800
Leu Ser Ala Leu Leu Asp Met Gly Gln Gly His Met Ala Leu Phe Ile
805 810 815
Cys Thr Val Asp Ser Arg Pro Leu Ala Leu Leu Ala Leu Phe His Gly
820 825 830
Glu His Leu Leu Ala Thr Ser Leu Gly Pro Gln Val Pro Ser His Gly
835 840 845
Arg Phe Gln Ala Lys Ala Glu Ala Asn Ser Leu Lys Leu Glu Val Arg
850 855 860
Glu Leu Gly Leu Gly Asp Ser Gly Ser Tyr Arg Cys Glu Ala Thr Asn
865 870 875 880
Val Leu Gly Ser Ser Asn Thr Ser Leu Phe Phe Gln Val Arg Gly Ala
885 890 895
Trp Val Gln Val Ser Pro Ser Pro Glu Leu Gln Glu Gly Gln Ala Val
900 905 910
Val Leu Ser Cys Gln Val Pro Thr Gly Val Pro Glu Gly Thr Ser Tyr
915 920 925
Arg Trp Tyr Arg Asp Gly Gln Pro Leu Gln Glu Ser Thr Ser Ala Thr
930 935 940
Leu Arg Phe Ala Ala Ile Thr Leu Thr Gln Ala Gly Ala Tyr His Cys
945 950 955 960
Gln Ala Gln Ala Pro Gly Ser Ala Thr Thr Ser Leu Ala Val Pro Ile
965 970 975
Ser Leu His Val Ser Tyr Ala Pro Arg His Val Thr Leu Thr Thr Leu
980 985 990
Met Asp Thr Gly Pro Gly Arg Leu Gly Leu Leu Leu Cys Arg Val Asp
995 1000 1005
Ser Asp Pro Pro Ala Gln Leu Arg Leu Leu His Gly Asp Arg Leu
1010 1015 1020
Val Ala Ser Thr Leu Gln Gly Val Gly Gly Pro Glu Gly Ser Ser
1025 1030 1035
Pro Arg Leu His Val Ala Val Ala Pro Asn Thr Leu Arg Leu Glu
1040 1045 1050
Ile His Gly Ala Met Leu Glu Asp Glu Gly Val Tyr Ile Cys Glu
1055 1060 1065
Ala Ser Asn Thr Leu Gly Gln Ala Ser Ala Ser Ala Asp Phe Asp
1070 1075 1080
Ala Gln Ala Val Asn Val Gln Val Trp Pro Gly Ala Thr Val Arg
1085 1090 1095
Glu Gly Gln Leu Val Asn Leu Thr Cys Leu Val Trp Thr Thr His
1100 1105 1110
Pro Ala Gln Leu Thr Tyr Thr Trp Tyr Gln Asp Gly Gln Gln Arg
1115 1120 1125
Leu Asp Ala His Ser Ile Pro Leu Pro Asn Val Thr Val Arg Asp
1130 1135 1140
Ala Thr Ser Tyr Arg Cys Gly Val Gly Pro Pro Gly Arg Ala Pro
1145 1150 1155
Arg Leu Ser Arg Pro Ile Thr Leu Asp Val Leu Tyr Ala Pro Arg
1160 1165 1170
Asn Leu Arg Leu Thr Tyr Leu Leu Glu Ser His Gly Gly Gln Leu
1175 1180 1185
Ala Leu Val Leu Cys Thr Val Asp Ser Arg Pro Pro Ala Gln Leu
1190 1195 1200
Ala Leu Ser His Ala Gly Arg Leu Leu Ala Ser Ser Thr Ala Ala
1205 1210 1215
Ser Val Pro Asn Thr Leu Arg Leu Glu Leu Arg Gly Pro Gln Pro
1220 1225 1230
Arg Asp Glu Gly Phe Tyr Ser Cys Ser Ala Arg Ser Pro Leu Gly
1235 1240 1245
Gln Ala Asn Thr Ser Leu Glu Leu Arg Leu Glu Gly Val Arg Val
1250 1255 1260
Ile Leu Ala Pro Glu Ala Ala Val Pro Glu Gly Ala Pro Ile Thr
1265 1270 1275
Val Thr Cys Ala Asp Pro Ala Ala His Ala Pro Thr Leu Tyr Thr
1280 1285 1290
Trp Tyr His Asn Gly Arg Trp Leu Gln Glu Gly Pro Ala Ala Ser
1295 1300 1305
Leu Ser Phe Leu Val Ala Thr Arg Ala His Ala Gly Ala Tyr Ser
1310 1315 1320
Cys Gln Ala Gln Asp Ala Gln Gly Thr Arg Ser Ser Arg Pro Ala
1325 1330 1335
Ala Leu Gln Val Leu Tyr Ala Pro Gln Asp Ala Val Leu Ser Ser
1340 1345 1350
Phe Arg Asp Ser Arg Ala Arg Ser Met Ala Val Ile Gln Cys Thr
1355 1360 1365
Val Asp Ser Glu Pro Pro Ala Glu Leu Ala Leu Ser His Asp Gly
1370 1375 1380
Lys Val Leu Ala Thr Ser Ser Gly Val His Ser Leu Ala Ser Gly
1385 1390 1395
Thr Gly His Val Gln Val Ala Arg Asn Ala Leu Arg Leu Gln Val
1400 1405 1410
Gln Asp Val Pro Ala Gly Asp Asp Thr Tyr Val Cys Thr Ala Gln
1415 1420 1425
Asn Leu Leu Gly Ser Ile Ser Thr Ile Gly Arg Leu Gln Val Glu
1430 1435 1440
Gly Ala Arg Val Val Ala Glu Pro Gly Leu Asp Val Pro Glu Gly
1445 1450 1455
Ala Ala Leu Asn Leu Ser Cys Arg Leu Leu Gly Gly Pro Gly Pro
1460 1465 1470
Val Gly Asn Ser Thr Phe Ala Trp Phe Trp Asn Asp Arg Arg Leu
1475 1480 1485
His Ala Glu Pro Val Pro Thr Leu Ala Phe Thr His Val Ala Arg
1490 1495 1500
Ala Gln Ala Gly Met Tyr His Cys Leu Ala Glu Leu Pro Thr Gly
1505 1510 1515
Ala Ala Ala Ser Ala Pro Val Met Leu Arg Val Leu Tyr Pro Pro
1520 1525 1530
Lys Thr Pro Thr Met Met Val Phe Val Glu Pro Glu Gly Gly Leu
1535 1540 1545
Arg Gly Ile Leu Asp Cys Arg Val Asp Ser Glu Pro Leu Ala Ser
1550 1555 1560
Leu Thr Leu His Leu Gly Ser Arg Leu Val Ala Ser Ser Gln Pro
1565 1570 1575
Gln Gly Ala Pro Ala Glu Pro His Ile His Val Leu Ala Ser Pro
1580 1585 1590
Asn Ala Leu Arg Val Asp Ile Glu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Gln
1595 1600 1605
Gly Glu Tyr Ile Cys Ser Ala Ser Asn Val Leu Gly Ser Ala Ser
1610 1615 1620
Thr Ser Thr Tyr Phe Gly Val Arg Ala Leu His Arg Leu His Gln
1625 1630 1635
Phe Gln Gln Leu Leu Trp Val Leu Gly Leu Leu Val Gly Leu Leu
1640 1645 1650
Leu Leu Leu Leu Gly Leu Gly Ala Cys Tyr Thr Trp Ser Ser Leu
1655 1660 1665
Ile Leu Met Gln Pro His Val Arg Pro Gln Pro Val Pro His Pro
1670 1675 1680
Trp Ala Glu Val Ile
1685
<210> 21
<211> 372
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Ser Lys Ala Phe Gly Leu Leu Arg Gln Ile Cys Gln Ser Ile Leu
1 5 10 15
Ala Glu Ser Ser Gln Ser Pro Ala Asp Leu Glu Glu Lys Lys Glu Glu
20 25 30
Asp Ser Asn Met Lys Arg Glu Gln Pro Arg Glu Arg Pro Arg Ala Trp
35 40 45
Asp Tyr Pro His Gly Leu Val Gly Leu His Asn Ile Gly Gln Thr Cys
50 55 60
Cys Leu Asn Ser Leu Ile Gln Val Phe Val Met Asn Val Asp Phe Thr
65 70 75 80
Arg Ile Leu Lys Arg Ile Thr Val Pro Arg Gly Ala Asp Glu Gln Arg
85 90 95
Arg Ser Val Pro Phe Gln Met Leu Leu Leu Leu Glu Lys Met Gln Asp
100 105 110
Ser Arg Gln Lys Ala Val Arg Pro Leu Glu Leu Ala Tyr Cys Leu Gln
115 120 125
Lys Cys Asn Val Pro Leu Phe Val Gln His Asp Ala Ala Gln Leu Tyr
130 135 140
Leu Lys Leu Trp Asn Leu Ile Lys Asp Gln Ile Thr Asp Val His Leu
145 150 155 160
Val Glu Arg Leu Gln Ala Leu Tyr Met Ile Arg Val Lys Asp Ser Leu
165 170 175
Ile Cys Val Asp Cys Ala Met Glu Ser Ser Arg Asn Ser Ser Met Leu
180 185 190
Thr Leu Pro Leu Ser Leu Phe Asp Val Asp Ser Lys Pro Leu Lys Thr
195 200 205
Leu Glu Asp Ala Leu His Cys Phe Phe Gln Pro Arg Glu Leu Ser Ser
210 215 220
Lys Ser Lys Cys Phe Cys Glu Asn Cys Gly Lys Lys Thr Arg Gly Lys
225 230 235 240
Gln Val Leu Lys Leu Thr His Leu Pro Gln Thr Leu Thr Ile His Leu
245 250 255
Met Arg Phe Ser Ile Arg Asn Ser Gln Thr Arg Lys Ile Cys His Ser
260 265 270
Leu Tyr Phe Pro Gln Ser Leu Asp Phe Ser Gln Ile Leu Pro Met Lys
275 280 285
Arg Glu Ser Cys Asp Ala Glu Glu Gln Ser Gly Gly Gln Tyr Glu Leu
290 295 300
Phe Ala Val Ile Ala His Val Gly Met Ala Asp Ser Gly His Tyr Cys
305 310 315 320
Val Tyr Ile Arg Asn Ala Val Asp Gly Lys Trp Phe Cys Phe Asn Asp
325 330 335
Ser Asn Ile Cys Leu Val Ser Trp Glu Asp Ile Gln Cys Thr Tyr Gly
340 345 350
Asn Pro Asn Tyr His Trp Gln Glu Thr Ala Tyr Leu Leu Val Tyr Met
355 360 365
Lys Met Glu Cys
370
<210> 22
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Val Val Asp Phe Trp Thr Trp Glu Gln Thr Phe Gln Glu Leu Ile
1 5 10 15
Gln Glu Ala Lys Pro Arg Ala Thr Trp Thr Leu Lys Leu Asp Gly Asn
20 25 30
Leu Gln Leu Asp Cys Leu Ala Gln Gly Trp Lys Gln Tyr Gln Gln Arg
35 40 45
Ala Phe Gly Trp Phe Arg Cys Ser Ser Cys Gln Arg Ser Trp Ala Ser
50 55 60
Ala Gln Val Gln Ile Leu Cys His Thr Tyr Trp Glu His Trp Thr Ser
65 70 75 80
Gln Gly Gln Val Arg Met Arg Leu Phe Gly Gln Arg Cys Gln Lys Cys
85 90 95
Ser Trp Ser Gln Tyr Glu Met Pro Glu Phe Ser Ser Asp Ser Thr Met
100 105 110
Arg Ile Leu Ser Asn Leu Val Gln His Ile Leu Lys Lys Tyr Tyr Gly
115 120 125
Asn Gly Thr Arg Lys Ser Pro Glu Met Pro Val Ile Leu Glu Val Ser
130 135 140
Leu Glu Gly Ser His Asp Thr Ala Asn Cys Glu Ala Cys Thr Leu Gly
145 150 155 160
Ile Cys Gly Gln Gly Leu Lys Ser Cys Met Thr Lys Pro Ser Lys Ser
165 170 175
Leu Leu Pro His Leu Lys Thr Gly Asn Ser Ser Pro Gly Ile Gly Ala
180 185 190
Val Tyr Leu Ala Asn Gln Ala Lys Asn Gln Ser Ala Glu Ala Lys Glu
195 200 205
Ala Lys Gly Ser Gly Tyr Glu Lys Leu Gly Pro Ser Arg Asp Pro Asp
210 215 220
Pro Leu Asn Ile Cys Val Phe Ile Leu Leu Leu Val Phe Ile Val Val
225 230 235 240
Lys Cys Phe Thr Ser Glu
245
<210> 23
<211> 558
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ala Glu Leu Asn Thr His Val Asn Val Lys Glu Lys Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Val Arg Ser Val Val Pro Asn Lys Ser Asn Asn Glu Ile Val Leu Val
20 25 30
Leu Gln Gln Phe Asp Phe Asn Val Asp Lys Ala Val Gln Ala Phe Val
35 40 45
Asp Gly Ser Ala Ile Gln Val Leu Lys Glu Trp Asn Met Thr Gly Lys
50 55 60
Lys Lys Asn Asn Lys Arg Lys Arg Ser Lys Ser Lys Gln His Gln Gly
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Pro Arg Glu Lys Lys Ile Ser Ile Leu Glu Glu Pro Ser Lys Ala Leu
130 135 140
Arg Gly Val Thr Glu Gly Asn Arg Leu Leu Gln Gln Lys Leu Ser Leu
145 150 155 160
Asp Gly Asn Pro Lys Pro Ile His Gly Thr Thr Glu Arg Ser Asp Gly
165 170 175
Leu Gln Trp Ser Ala Glu Gln Pro Cys Asn Pro Ser Lys Pro Lys Ala
180 185 190
Lys Thr Ser Pro Val Lys Ser Asn Thr Pro Ala Ala His Leu Glu Ile
195 200 205
Lys Pro Asp Glu Leu Ala Lys Lys Arg Gly Pro Asn Ile Glu Lys Ser
210 215 220
Val Lys Asp Leu Gln Arg Cys Thr Val Ser Leu Thr Arg Tyr Arg Val
225 230 235 240
Met Ile Lys Glu Glu Val Asp Ser Ser Val Lys Lys Ile Lys Ala Ala
245 250 255
Phe Ala Glu Leu His Asn Cys Ile Ile Asp Lys Glu Val Ser Leu Met
260 265 270
Ala Glu Met Asp Lys Val Lys Glu Glu Ala Met Glu Ile Leu Thr Ala
275 280 285
Arg Gln Lys Lys Ala Glu Glu Leu Lys Arg Leu Thr Asp Leu Ala Ser
290 295 300
Gln Met Ala Glu Met Gln Leu Ala Glu Leu Arg Ala Glu Ile Lys His
305 310 315 320
Phe Val Ser Glu Arg Lys Tyr Asp Glu Glu Leu Gly Lys Ala Ala Arg
325 330 335
Phe Ser Cys Asp Ile Glu Gln Leu Lys Ala Gln Ile Met Leu Cys Gly
340 345 350
Glu Ile Thr His Pro Lys Asn Asn Tyr Ser Ser Arg Thr Pro Cys Ser
355 360 365
Ser Leu Leu Pro Leu Leu Asn Ala His Ala Ala Thr Ser Gly Lys Gln
370 375 380
Ser Asn Phe Ser Arg Lys Ser Ser Thr His Asn Lys Pro Ser Glu Gly
385 390 395 400
Lys Ala Ala Asn Pro Lys Met Val Ser Ser Leu Pro Ser Thr Ala Asp
405 410 415
Pro Ser His Gln Thr Met Pro Ala Asn Lys Gln Asn Gly Ser Ser Asn
420 425 430
Gln Arg Arg Arg Phe Asn Pro Gln Tyr His Asn Asn Arg Leu Asn Gly
435 440 445
Pro Ala Lys Ser Gln Gly Ser Gly Asn Glu Ala Glu Pro Leu Gly Lys
450 455 460
Gly Asn Ser Arg His Glu His Arg Arg Gln Pro His Asn Gly Phe Arg
465 470 475 480
Pro Lys Asn Lys Gly Gly Ala Lys Asn Gln Glu Ala Ser Leu Gly Met
485 490 495
Lys Thr Pro Glu Ala Pro Ala His Ser Glu Lys Pro Arg Arg Arg Gln
500 505 510
His Ala Ala Asp Thr Ser Glu Ala Arg Pro Phe Arg Gly Ser Val Gly
515 520 525
Arg Val Ser Gln Cys Asn Leu Cys Pro Thr Arg Ile Glu Val Ser Thr
530 535 540
Asp Ala Ala Val Leu Ser Val Pro Ala Val Thr Leu Val Ala
545 550 555
Claims (148)
- I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고정 용량의 항체 또는 이의 단편이 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) 기준(baseline) I형 인터페론 유전자 시그니처(Interferon Gene Signature: IFN GS) 스코어에 대한, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플 내의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편이 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 환자의 I형 IFN GS 억제가 치료 효능을 나타내는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(b) 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편이 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(c) 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 환자의 I형 IFN GS 억제가 치료 효능을 나타내는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편은 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위하여 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 환자의 I형 IFN GS 억제가 치료 효능을 나타내는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자(healthcare provider)에게 지시하는 단계
를 포함하며, 고정 용량의 항체 또는 이의 단편이 상기 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 샘플을 얻는 단계로서, 상기 환자가 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받은 것인 단계;
(b) 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가, 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킬 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계
를 포함하며, 환자의 I형 IFN GS 억제가 치료 효능을 나타내는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플에서의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) 기준 I형 IFN GS 스코어에 대한, 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(b) 측정한 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(c) 측정 결과로부터 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계;
(b) I형 IFN GS 스코어를 측정하고 기준 I형 IFN GS 스코어와 비교하기 위해, 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(b) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 환자가 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - 환자에서 I형 IFN GS를 억제하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 샘플을 얻는 단계로서, 상기 환자가 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여받은 것인 단계;
(b) 상기 샘플로부터 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(c) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 기준 I형 IFN GS 스코어에 비하여 증가하였는지 여부를 결정하는 단계; 및
(d) 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가하는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시킬 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계
를 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 환자의 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에서, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플에서 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계;
(c) 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계
를 포함하며, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타내는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에서, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서,
(a) 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계;
(b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계;
(c) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위해서 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플을 제공하는 단계; 및
(d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계
를 포함하며, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타내는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에서, I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서,
(a) I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 취한 샘플로부터 첫 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계;
(b) I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여할 것을 건강 관리자에게 지시하는 단계;
(c) 항체 투여 후, 환자로부터 취한 샘플에서 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계; 및
(d) 두 번째 I형 IFN GS 스코어를 첫 번째 I형 IFN GS 스코어와 비교하는 단계
를 포함하며, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN GS 스코어 간의 감소는 효능 또는 우수한 예후를 나타내는 것인 방법. - 제1항, 제7항, 제9항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제2항, 제8항, 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 후속되는 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제3항, 제5항, 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위하여, 환자로부터의 샘플을 제공하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제4항, 제6항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 후속되는 고정 용량이 투여된 후, 기준 I형 IFN GS 스코어, 환자의 초기 I형 IFN GS 스코어 또는 둘다에 대한 환자의 I형 IFN GS 스코어를 측정하기 위하여 환자로부터의 샘플을 제공하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키도록 건강 관리자에게 지시하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 환자의 I형 IFN GS 스코어가 증가되어 있는 경우, 후속되는 고정 용량의 양 또는 빈도를 증가시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서,
I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
상기 고정 용량이 상기 질환의 치료에 유효한 것인 방법. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 활성이 IFN-알파 활성인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 이상의 약력학(pharmacodynamic: PD) 표지 유전자의 상향 조절된(up-regulated) 발현 또는 활성을 포함하는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFN 수용체에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, IFN 수용체가 IFN 알파 수용체인 방법.
- 제34항에 있어서, IFN 알파 수용체가 IFNAR1인 방법.
- 제35항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFNAR1의 서브유닛(subunit) 1에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단일클론인 방법.
- 제37항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 MEDI-546 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 약 300 ㎎∼약 1000 ㎎ 범위인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 약 300 ㎎ 미만인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 약 100 ㎎인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량이 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 약 900 ㎎ 및 약 1000 ㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 질환 조직에서 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 질환 조직이 피부인 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 말초 혈액에서 I형 IFN GS를 억제하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 억제가 전체 억제인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 억제가 부분 억제인 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2회 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 매월 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 내, 근육 내, 피하, 또는 이들의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 자가 면역 질환인 방법.
- 제52항에 있어서, 자가 면역 질환이 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 또는 낭창성 신염인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 I형 IFN GS를, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되기 전의 대상의 I형 IFN GS에 비하여 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 억제하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 I형 IFN GS를, 집단 내 평균 I형 IFN GS 시그니처에 비하여 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 억제하는 것인 방법.
- 발병이 I형 IFN에 의해 매개되는 두 질환에 공통된 I형 IFN 유전자 시그니처(IFN GS)를 검출하기 위한 키트로서, 환자 샘플에서 차등적으로 조절되는 약력학(PD) 표지 유전자를 측정할 수 있는 진단 분석 세트를 포함하며, I형 IFN GS가 I형 IFN 활성을 조절하는, 고정 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여에 의해 억제되는 것인 키트.
- 제56항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택된 4 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 키트.
- 제57항에 있어서, I형 IFN GS가 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 키트.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 키트.
- 제59항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 더 포함하는 것인 키트.
- 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 환자 샘플이 혈액 또는 이의 분획, 근육, 피부 또는 이들의 조합인 키트.
- 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 진단 분석이 환자 샘플 중 mRNA와 혼성화하는 핵산 프로브를 포함하는 것인 키트.
- I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 최적의 투여 계획을 예측하는 컴퓨터 실행(computer-implemented) 방법으로서,
(a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 약동학-약력학(PK/PD) 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계로서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터가 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용되는 것인 단계;
(b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에 적용하는 단계; 및
(c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 대한, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최적 용량을 확인하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 컴퓨터 실행 방법으로서,
(a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 수치를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계로서, 입력된 PD/PK 데이터로서 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터가 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용되는 것인 단계;
(b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 데이터에 적용하는 단계; 및
(c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 단계
를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법. - I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서의 환자를 확인하는 컴퓨터 실행 방법으로서,
(a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계로서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질병으로부터의 PD/PK 데이터가 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용되는 것인 단계;
(b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터에 적용하는 단계; 및
(c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질병에 대해 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서 두 번째 질병을 앓는 환자를 확인하는 단계
를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법. - I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하는 컴퓨터 실행 방법으로서,
(a) 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터를, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 포함하는 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계로서, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 데이터가 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는데 사용되는 것인 단계;
(b) 조정된 PK/PD 확률론적 모델을, 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PD/PK 데이터에 적용하는 단계; 및
(c) 조정된 PK/PD 확률론적 모델의 출력값으로부터, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 대해 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 확인하는 단계
를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법. - 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 활성이 IFN-α 활성인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이, 공통된 I형 IFN GS를 공유하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제68항에 있어서, I형 IFN GS가 차등적으로 조절되는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 이상의 약력학(PD) 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제72항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 더 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFN 수용체에 특이적으로 결합하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제74항에 있어서, IFN 수용체가 IFN 알파 수용체인 컴퓨터 실행 방법.
- 제75항에 있어서, IFN 알파 수용체가 IFNAR1인 컴퓨터 실행 방법.
- 제76항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFNAR1의 서브유닛 1에 특이적으로 결합하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단일클론인 컴퓨터 실행 방법.
- 제78항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 MEDI-546인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 자가 면역 질환인 컴퓨터 실행 방법.
- 제81항에 있어서, 자가 면역 질환이 류머티즘성 질환인 컴퓨터 실행 방법.
- 제82항에 있어서, 류머티즘성 질환이 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 및 낭창성 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SLE인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 근염인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 낭창성 신염인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 결합 친화도 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 결합 친화도 데이터가 IFN 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합에 상응하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제88항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 MEDI-546인 컴퓨터 실행 방법.
- 제88항에 있어서, 상기 IFN 수용체가 IFNAR1인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 역학 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제91항에 있어서, 역학 데이터가 세포에 의한 항원-항체 복합체의 내재화 역학(internalization kinetics)에 상응하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제92항에 있어서, 항원이 IFNAR1인 컴퓨터 실행 방법.
- 제92항에 있어서, 항체가 MEDI-546인 컴퓨터 실행 방법.
- 제92항에 있어서, 세포가 THP-1 세포인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 I형 IFN GS 억제 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제96항에 있어서, I형 IFN GS 억제가 전체 억제인 컴퓨터 실행 방법.
- 제96항에 있어서, I형 IFN GS 억제가 부분 억제인 컴퓨터 실행 방법.
- 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, PK/PD 확률론적 모델이 2개의 구획(compartment)을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제100항에 있어서, 2개의 구획이 중앙 구획 및 주변 구획인 컴퓨터 실행 방법.
- 제100항에 있어서, 스킨 구획을 더 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, PK/PD 확률론적 모델이 2개의 제거 경로를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
- 제103항에 있어서, 2개의 제거 경로가 클리어런스(clearance) 경로와 표적 매개 처분(target-mediated disposition) 경로인 컴퓨터 실행 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 클리어런스 경로가 세망 내피계 경로인 컴퓨터 실행 방법.
- I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 최적의 투여 계획을 예측하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체로서, 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의해 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서가,
(a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계;
(b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률적 모델을 조정하는 단계; 및
(c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계
를 수행하게 되며, 모의 실험의 출력값이 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최적 용량을 확인하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체. - I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체로서, 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의해 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서가,
(a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계;
(b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률적 모델을 조정하는 단계; 및
(c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계
를 수행하게 되며, 모의 실험의 출력값이 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 후보 치료제로서의, I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 확인하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체. - I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서의 환자를 확인하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체로서, 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의하여 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서가,
(a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계;
(b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는 단계; 및
(c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계
를 수행하게 되며, 모의 실험의 출력값이 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 치료법에 대한 후보로서 두 번째 I형 IFN 매개 질병을 앓는 환자를 확인하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체. - I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 설계하기 위한 프로그램 명령을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체로서, 컴퓨터 시스템의 하나 이상의 프로세서에 의하여 프로그램 명령이 실행되면 하나 이상의 프로세서가,
(a) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 처리하는 단계;
(b) 처리된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터를 이용하여, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터를 기반으로 하는 PK/PD 확률론적 모델을 조정하는 단계; 및
(c) 입력된 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병으로부터의 PK/PD 데이터에, 조정된 PK/PD 확률론적 모델을 적용하는 확률론적 모의 실험을 수행하는 단계
를 수행하게 되며, 모의 실험의 출력값이 I형 IFN 활성을 조절하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하여 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병을 치료하는 개인 맞춤형 치료법을 확인하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체. - 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 활성이 IFN-α 활성인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 공통된 I형 IFN GS를 공유하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제111항에 있어서, I형 IFN GS가 차등적으로 조절되는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제111항 또는 제112항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 4 이상의 약력학(PD) 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제111항 또는 제112항에 있어서, I형 IFN GS가 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLEC1, USP18, RTP4 및 DNAPTP6로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 이상의 PD 표지 유전자의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제113항 또는 제114항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제115항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 더 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFN 수용체에 특이적으로 결합하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제117항에 있어서, IFN 수용체가 IFN 알파 수용체인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제118항에 있어서, IFN 알파 수용체가 IFNAR1인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제119항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IFNAR1의 서브유닛 1에 특이적으로 결합하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단일클론인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제121항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 면역 글로불린 IgG Fc 영역을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 MEDI-546인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째와 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 자가 면역 질환인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제124항에 있어서, 자가 면역 질환이 류머티즘성 질환인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제125항에 있어서, 류머티즘성 질환이 전신 홍반성 낭창(SLE), 경피증(SSc), 근염 및 낭창성 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SLE인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 근염인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 SSc이고, 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병이 낭창성 신염인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 결합 친화도 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제130항에 있어서, 결합 친화도 데이터가 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 IFN 수용체에의 결합에 상응하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제131항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 MEDI-546인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제131항에 있어서, IFN 수용체가 IFNAR1인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 역학 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제134항에 있어서, 역학 데이터가 세포에 의한 항원-항체 복합체의 내재화 역학에 상응하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제135항에 있어서, 항원이 IFNAR1인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제135항에 있어서, 항체가 MEDI-546인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제135항에 있어서, 세포가 THP-1 세포인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 또는 두 번째 I형 IFN 매개 질환 또는 질병에 상응하는 PK/PD 데이터가 I형 IFN GS 억제 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제139항에 있어서, I형 IFN GS 억제가 전체 억제인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제139항에 있어서, I형 IFN GS 억제가 부분 억제인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN GS가 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2 및 IFI6의 상향 조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, PK/PD 확률론적 모델이 2개의 구획을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제143항에 있어서, 2개의 구획이 중앙 구획 및 주변 구획인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제144항에 있어서, 스킨 구획을 더 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, PK/PD 확률론적 모델이 2개의 제거 경로를 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제146항에 있어서, 2개의 제거 경로가 클리어런스 경로 및 표적 매개 처분 경로인 컴퓨터 판독가능한 매체.
- 제147항에 있어서, 상기 클리어런스 경로가 세망 내피계 경로인 컴퓨터 판독가능한 매체.
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