CN101594882A - 干扰素α诱导的药代动力学标记物 - Google Patents

干扰素α诱导的药代动力学标记物 Download PDF

Info

Publication number
CN101594882A
CN101594882A CNA2007800452295A CN200780045229A CN101594882A CN 101594882 A CN101594882 A CN 101594882A CN A2007800452295 A CNA2007800452295 A CN A2007800452295A CN 200780045229 A CN200780045229 A CN 200780045229A CN 101594882 A CN101594882 A CN 101594882A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ifn
type
induction type
gene
marker representation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800452295A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·姚
B·加莱
R·西波蒂
A·科伊尔
P·基纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MedImmune LLC
MedImmune Vaccines Inc
Original Assignee
MedImmune Vaccines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MedImmune Vaccines Inc filed Critical MedImmune Vaccines Inc
Publication of CN101594882A publication Critical patent/CN101594882A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明包括I型IFN和IFNα－诱导的PD标记物表达概况，鉴定这种IFNα诱导的PD标记物表达概况的试剂盒和方法。所述I型IFN和IFNα诱导的PD标记物表达概况也可用于，例如，治疗I型IFN或IFNα介导疾病的患者的方法、监测结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法，将患者鉴定为可接受结合和中和IFNα活性的治疗剂的候选者、并用于诊断IFNα诱导疾病的患者或为其提供预测。

Description

干扰素α诱导的药代动力学标记物
发明领域
本发明涉及干扰素(IFN)α诱导的药代动力学(PD)标记物、检测该PD标记物的探针和试剂盒及其使用方法。
发明背景
本发明包括IFNα诱导的PD标记物。所述PD标记物可用于利用结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗患者的方法，将患者鉴定为结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者的方法，将患者诊断为患有与IFNα水平升高相关联的疾病的方法，监测利用结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法和鉴定可以治疗IFNα-介导的疾病的候选者的方法。
发明概述
本发明的一个实施方式包括将患者鉴定为结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者的方法。检测来自患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括治疗患有I型IFN或IFNα介导的疾病或失调的患者的方法。将结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂给予患者。该药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括一种治疗自身免疫性疾病患者的方法，所述方法包括中等或强的I型IFN或IFNαPD标记物概况。将结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂给予患者。该药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括为需要的患者中和I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的方法。将结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂给予患者。该药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括诊断患者患有与IFNα水平提高有关的疾病的方法。检测来自患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括监测利用结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法。由患者的第一个样品获得第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况。将结合和调节IFNα活性的治疗剂给予患者。由患者的第二个样品获得第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况。比较所述第一和第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
本发明另一实施方式包括鉴定可以治疗IFNα-介导的疾病的候选者的方法。将包含IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞与药剂相接触。检测该细胞的IFNα-诱导型PD标记物表达概况中出现或不出现改变。
本发明另一实施方式包括一组探针。
本发明又一实施方式是包括该探针的试剂盒。
本发明另一实施方式包括检测样品中IFN活性的方法。将包含多核苷酸序列的细胞与样品一起孵育，所述多核苷酸包含IFN-刺激的效应元件控制下的报道基因。检测该报道基因的表达。
附图简述
图1：IFNα-刺激的健康捐献者全血的TaqMan qPCR IFI44基因表达分析。
图2：IFNα-刺激的健康捐献者全血的TaqMan qPCR IRF2基因表达分析。
图3：IFNα-刺激的健康捐献者全血的TaqMan qPCR RSAD2基因表达分析。
图4：IFNα-刺激的健康捐献者全血的TaqMan qPCR G1P3基因表达分析。
图5：IFNα-刺激的健康捐献者全血的TaqMan qPCR HERC5基因表达分析。
图6：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的RAB8B基因表达。
图7：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的IRF7基因表达。
图8：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的MARCKS基因表达。
图9：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的IL6ST基因表达。
图10：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的Ly6E基因表达。
图11：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的IFIT3基因表达。
图12：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的IFIT1基因表达。
图13：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的HERC5基因表达。
图14：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的OAS1基因表达。
图15：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的OAS3基因表达。
图16：MEDI-545中和健康捐献者全血中IFN-α诱导的RSAD2基因表达。
图17：全血离体刺激鉴定I型IFN诱导型基因。
图18：在狼疮患者个体的全血中，MEDI-545中和前25种I型IFN诱导型基因。
图19：使用MEDI-545处理前和处理后患者1541全血中前25种上调的I型IFN诱导型探针组的靶调节热图(Heatmap)和PCA图。
图20：根据MEDI-545处理前和处理后患者1449全血中前25种上调的I型IFN诱导型基因得到的靶调节热图和PCA图。
图21：根据用0.3mg/kg MEDI-545处理的一位患者的全血中165种上调的I型IFN诱导型基因计算的靶调节热图。
图22：使用169种I型IFN诱导型探针组的PCA-24/35SLE患者的全血中出现具有统计学显著性的I型IFN特征。
图23：MEDI-545能中和狼疮患者的前25种上调程度最高的I型IFN诱导型探针组。在第1、4、7、14、28和84天测定各患者中前25种上调程度最高的I型IFN诱导型基因的靶中和。MEDI-545的剂量范围是1(安慰剂)至3mg/kg。
图24：MEDI-545能中和狼疮患者的前25种上调程度最高的I型IFN诱导型探针组。在第1、4、7、14和28天测定各患者中前25种上调程度最高的I型IFN诱导型基因的靶中和。MEDI-545的剂量范围是0(安慰剂)至30mg/kg。
图25a和b：热图(a)和PCA(b)显示，在给药后0、1、4、7和14天，用30mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的全血中前25种I型IFN诱导型探针组的中和。
图26a和b：给予安慰剂对照之前(a)和之后(b)狼疮患者的PCA图显示I型IFN诱导型基因签名(gene signature)没有出现改变趋势。利用25种上调程度最高的I型IFN诱导型探针组进行PCA分析。
图27：狼疮患者个体的全血中I型IFNα亚型上调。
图28：狼疮患者个体的全血中前25种I型IFN诱导型探针组的平均改变倍数的分布图。
图29a-c：成对倍数改变秩检验证明，在临床试验中MEDI-545中和I型IFN基因。显示了(a)MEDI-545治疗后14天出现I型IFN基因签名的SLE患者；(b)MEDI-545治疗后14天未出现I型IFN基因签名的SLE患者；和(c)安慰剂治疗14天后的SLE患者中中和的前若干种基因。用黄色明显标出的基因是鉴定为具有I型IFN特征的基因。
图30：在离体刺激的全血中IFNα亚型、IFNβ、IFNγ和TNFα差异调节的1384种探针组的分级群聚图。各行对应于单个探针组，而各列对应于单个样品。分支长度(branch length)表明探针组/样品联系的相关性，较长分支表明相关性较弱。颜色代表与未处理对照的平均表达水平相比单个探针组的相对表达水平。红色表明与对照相比上调；绿色表明与对照相比下调；黑色表明无改变。
图31a-31b：a.用各种IFNα亚型IFNβ、IFNγ和TNFα离体刺激的全血中过度表达程度最高的前25种I型IFN诱导型探针组的相对表达的分级群聚图。b.与未处理对照相比，在用IFNα2a、IFNβ、IFNγ和TNFα离体刺激的角质形成细胞中25种探针组的相对表达的热图。红色表明与未处理对照相比基因表达上调；绿色表明与未处理对照相比基因表达下调；黑色表明与对照相比刺激样品的基因表达无显著改变。
图32a-32c：与未损伤皮肤相比，26对损伤皮肤中过度表达程度最高的前25种I型IFN诱导型探针组的改变倍数的平均值(a)和中值(b)的分布。在26对损伤和未损伤皮肤中过度表达程度最高的前25种I型IFN诱导型探针组的改变倍数的平均值(a)和中值(b)的平均值。
图33a-33d：根据微阵列数据，在银屑病患者中，与未损伤皮肤(NS)相比损伤皮肤(LS)中和与正常皮肤(NN)相比未损伤皮肤中所选的I型IFN诱导型基因((a)HPSE、(b)OASL和(c)HERC6)和非IFN型诱导型基因((d)SERPINB4)的相对表达。将LS中这些基因的改变倍数与其配对的NS相比，而将NS与21种正常皮肤对照的平均值作比较。HPSE、OASLHERC6和SERPINB4的p值是NS和NN之间、LS和NS之间的的比较，它们是(成对列出)：0.468，＜0.00001；0.376，＜0.00001；0.03，＜0.00001；0.0002，＜0.00001。
图34a-34b：(a)用与配对程度最高的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中164种上调的I型IFN诱导型探针组进行概况分析的银屑病样品的分级群聚图(21个正常样品(蓝色柱)、来自24位银屑病患者26个配对的未损伤皮肤样品(黑色柱)和损伤皮肤样品(红色柱)，以及来自配对未损伤皮肤未产生足够cRNA用于杂交或扫描阵列分析的换算系数超过平均值三倍的3个银屑病患者的3个损伤皮肤样品(红色柱))。各行对应于单个探针组，而各列对应于单个样品。分支长度表明样品联系的相关程度，较长分支表明相关性较弱。颜色代表与21个正常样品的平均表达水平相比单个探针组的相对表达水平。红色代表与对照相比上调，绿色代表与对照相比下调。(b)用与配对程度最高的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中164种上调的I型IFN诱导型探针组进行概况分析的所有银屑病样品的PCA。(用Spotfire计算PCA并观察数据)。各圆圈代表一个样品(蓝色圆圈＝正常皮肤；黑色圆圈＝未损伤皮肤；红色圆圈＝损伤皮肤)。
图35：根据利用福路德姆公司(Fluidigm)的BioMarkTM 48.48动态阵列进行的taqMan QRT-PCR测定，所选I型IFN诱导型基因在来自18位银屑病患者的18对损伤和未损伤皮肤中过度表达。
图36a-36b：在taqMan和阵列结果之间银屑病患者损伤皮肤中过度表达基因的相关系数分布。根据taqMan QRT-PCR和微阵列测定的相关系数对基因进行分组。(a)taqMan QRT-PCR验证的损伤皮肤中所有40种上调基因的相关系数分布；(b)29种IFN型诱导型基因的相关系数分布。
图37a-37d：所选I型IFN诱导型基因ISG15和MX1的基于taqManQRT-PCR的测定和艾菲美特(Affymetrix)□基因芯片结果的比较，所述基于taqMan QRT-PCR的测定是利用BioMarkTM 48.48动态阵列进行的。
图38：用TaqMan QRT-PCR验证I型IFN诱导型基因IFI27和CXCL10过度表达的艾菲美特
Figure A20078004522900311
基因芯片结果。
图39a-39f：用白细胞IFN和IFNα2a离体刺激正常角质形成细胞，用IFNα抗体剂量依赖性中和I型IFN诱导的基因。(a)响应于350I.U./mL IFNα2a的ISG15过度表达的中和，(b)响应于150I.U./mL白细胞IFN的ISG15过度表达的中和，(c)响应于350I.U./mL IFNα2a的USP18过度表达的中和，(d)响应于150I.U./mL白细胞IFN的USP18过度表达的中和，(e)响应于350I.U./mLIFNα2a的IFIT2过度表达的中和，和(f)响应于150I.U./mL白细胞IFN的IFIT2过度表达的中和。以三次技术重复产生各剂量滴定曲线。将无IFNα抗体时各基因的过度表达标准化至1。
图40a-40c：与健康正常对照(NN)皮肤相比损伤皮肤(LS)或未损伤皮肤(NS)中I型IFNα亚型(图40a)、I型IFN的其它成员(图40b)和IFNα受体(图40c)的mRNA的相对表达和改变倍数中值。根据利用应用生物科学公司(Applied Biosciences)的TLDA进行的taqMan QRT-PCR测定，将两位健康捐献者的正常皮肤中这些细胞因子和其受体的相对mRNA水平的平均值调整为1。黑色：与正常皮肤(NS/NN)相比未损伤皮肤的mRNA的相对改变倍数；红色：与正常皮肤(LS/NS)相比损伤皮肤的mRNA的相对改变倍数。与健康正常皮肤相比这些单个基因在未损伤皮肤或损伤皮肤中过度表达的p值(成对列出)如下：分别为IFNα1，0.303，＜0.001；IFNα2，0.389，0.072；IFNα5，＜0.001，0.002；IFNα6，0.664，0.093；IFNα7，0.586，0.077；IFNα8，0.430，0.049；IFNα14，0.224，0.049；IFNα17，0.552，0.0203；IFNα21，0.113，0.003；IFNβ，0.255，0.022；IFNκ，0.03，＜0.001；IFNω，0.516，0.049；IFNAR1，0.192，＜0.001；IFNAR2，＜0.001，＜0.001。
图41：与健康正常对照(NN)皮肤相比损伤皮肤(LS)或未损伤皮肤(NS)中IFNγ、TNFα和IFNγ受体的mRNA的相对表达和改变倍数中值。根据利用应用生物科学公司(Applied Biosciences)的TLDA进行的taqManQRT-PCR测定，将两位健康捐献者的正常皮肤中这些细胞因子和其受体的相对mRNA水平的平均值调整为1。黑色：与正常皮肤相比未损伤皮肤的mRNA的相对改变倍数；红色：与正常皮肤相比损伤皮肤的mRNA的相对改变倍数。与健康正常皮肤相比这些单个基因在未损伤皮肤或损伤皮肤中过度表达的p值(成对列出)如下：分别为IFNγ，0.02，＜0.001；IFNGR1，＜0.001，＜0.001；IFNGR2，＜0.001，＜0.001；TNFα，＜0.001，＜0.001。
图42：说明在离体刺激过程中I型IFN、IFNγ和TNFα改变的探针组和与未损伤皮肤相比损伤皮肤中改变的探针组的数量的Venn图。红色数目：显示细胞因子处理或与未损伤皮肤基线相比表达增加的探针组；绿色数字：显示细胞因子处理或与未损伤皮肤基线相比表达减少的探针组。相交区域代表两种比较中同时出现的探针组。
图43a和43b：根据艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522900321
结果检测银屑病患者的损伤/未损伤皮肤中I型IFN、II型IFN和TNF诱导型基因共同过度表达。根据离体刺激实验选择I型IFN、II型IFN和TNFα诱导型基因(实施例10和16)。与未损伤皮肤相比损伤皮肤改变至少2倍的探针组被认为过度表达。(a)损伤皮肤中上调的I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型基因的数目显示出强烈相关性。(b)在配对比较中损伤皮肤中I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型基因的数目明显不同。
图44：来自银屑病皮肤、未损伤皮肤和正常捐献者皮肤的活检样品的免疫组化分析。BDCA2是pDC的特异性标记，它在损伤皮肤中的数量比未损伤皮肤中多，在正常皮肤中根本不存在。CD83是mDC的标记物，CD4出现在T细胞和树突细胞上。在损伤皮肤表皮(细胞核和胞质)和皮肤单核炎性细胞中观察到STAT1蛋白质染色，而在非损伤或正常皮肤中没有观察到这种染色。在银屑病皮肤中观察到ISG15蛋白增加，在未损伤皮肤中增加程度较低，但在正常皮肤中未观察到这种蛋白增加。
图45：显示与未损伤皮肤相比损伤皮肤中，或与银屑病患者的正常皮肤相比未损伤皮肤中mRNA水平的表达改变的探针组数目的Venn图。红色阴影表示的数值表明显著上调的探针组的数目，而绿色阴影表示的数值表明显著下调的探针组的数目。相交区域代表两种比较中同时出现的探针组。
图46：在银屑病患者的损伤皮肤中激活的IFN型信号传导途径的图示。利用GeneGo’s MetaCore集成软件包产生通路图。图中单个符号代表良好鉴定的蛋白质或蛋白质复合物。连接蛋白质的箭头代表蛋白质对靶蛋白的刺激作用、抑制作用或相互作用。与单个符号相邻的温度计代表包含特定通路中的蛋白质(或蛋白质复合物)的转录物的相对表达水平(红色代表过度表达，而绿色表明欠表达)。
图47a和47b：提供在银屑病中，与未损伤皮肤相比损伤皮肤中上调的前100种探针组的改变倍数(fc；转化为log2)和q值(通过FDR计算)的表格。也列出将未损伤皮肤与健康正常皮肤对照相比时，这些基因的转化为log2的改变倍数和q值。用粗体表示I型IFN诱导型基因。
图48：未损伤皮肤和正常皮肤与孙祥皮肤的显著区别-利用全基因组阵列(艾菲美特全基因组U133加v2.0阵列)上所有基因的转录物概况对所有样品进行的分级群聚分析。
图49：通过图42中的重叠鉴定为IFNγ诱导型的探针组。
图50：通过图42中的重叠鉴定为TNFα诱导型的探针组。
图51：通过图42中的重叠鉴定为I型IFN诱导型的探针组。
图52：对安慰剂治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测pDC、mDC和T细胞浸润。
图53：对安慰剂治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测HERC5、ISG15和IP10蛋白，它们是I型IFN诱导型基因表达的蛋白质。
图54：对10mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测pDC、mDC和T细胞浸润。
图55：对10mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测HERC5、ISG15和IP10蛋白，它们是I型IFN诱导型基因表达的蛋白质。
图56：对10mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测pDC、mDC和T细胞浸润。
图57：对10mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的皮肤损伤的活检样品进行免疫组化分析，以检测HERC5、ISG15和IP10蛋白，它们是I型IFN诱导型基因表达的蛋白质。
图58a和58b：热图(a)和PCA(b)显示，在给药后0和7天，用10mg/kgMEDI-545治疗的SLE患者的皮肤活检样品中前25种I型IFN诱导型基因的中和。
图59a-d：在IFN生物测定中检测I型和II型IFN活性。
图60a和60b：在IFN生物测定中检测MEDI-545(a)和MEDI-546(b)-介导的IFNα活性中和。
图61：在IFN生物测定中检测抗-IFNγ介导的IFNγ活性中和。
图62：在IFN生物测定中检测抗-IFNω介导的IFNω活性中和。
图63：在IFN生物测定中检测抗-IFNβ介导的IFNβ活性中和。
图64：显示IFNγ、TNFα或IFNα/β离体刺激的健康捐献者全血中的基因表达调节的热图。阴性对照(NT)。
图65：在SLE患者全血中，I型IFN-诱导型基因是上调程度最高的基因。
图66：在狼疮患者全血中IFNγ、IFNω、IFNAR1和IFNAR2 mRNA上调。
图67：显示狼疮患者血清离体刺激的健康捐献者PBMC中基因表达的调节的热图。
图68a和68b：(A)显示具有强烈/中等I型IFN诱导型特征的狼疮患者(约占这次采样中的66％)聚集在一起的PCA图。(b)提供用于PCA分析的25种基因的表格。
图69：根据使用福路德姆公司的BioMarkTM 48.48动态阵列的taqManQRT-PCR测定，确认狼疮患者中所选I型IFN诱导型基因过度表达。
图70a和70b：(a)在报道基因实验中四位不同SLE患者血清样品诱导I型IFN活性的能力。(b)用四位不同SLE患者的血清样品共同孵育4小时后，在健康人PBMC中诱导至少3倍的转录物的数目。
图71a和71b：SLE患者血清和健康人PBMC共同培育4小时后抗-IFNα抗体中和的大部分基因是I型IFN基因，而SLE患者血清和健康人PBMC共同培育18小时后抗-IFNα抗体中和的大部分基因是非I型IFN基因，如(a)热图分析所示和(b)直方图所代表。
图72a和71b：提供SLE患者血清和健康人PBMC共同孵育18小时后抗-IFNα抗体上调和中和、但在SLE患者血清和健康人PBMC共同孵育4小时后未上调的(a)I型IFN基因和(b)非I型IFN基因。
图73：提供SLE患者血清和健康人PBMC共同孵育18小时后抗-IFNα抗体中和的途径和细胞过程。
图74a和74b：检测狼疮患者血清中特定蛋白质的水平(a)升高和(b)降低。
图75：用20IU/mL IFNα2b刺激的5位健康捐献者全血的IFN-诱导型基因签名的QGP(QuantiGenePlex)1.0分析。
图76：用多种浓度IFNα2b处理的单一健康捐献者的血液中基因表达的剂量依赖性改变
图77：在具有和不具有可检测血清IFNα活性的SLE对象的PAX基因-保存的全血样品中检测IFN诱导型转录物。
图78：在SLE PAX基因-保存在全血样品中QGP(QuantiGenePlex)和福路德姆技术之间的相关性。
图79：给予抗-IFNα单克隆抗体后SLE样品的纵向试验：比较QGP 2.0和福路德姆技术。
图80：观察(降序)与24位健康捐献者的全血(在热图下方用蓝色柱表示)相比，46位SLE患者全血(在热图下方用红色柱表示)中I型IFN基因签名过度表达；粒细胞特征过度表达；T细胞特征欠表达、NK细胞特征欠表达和B细胞特征欠表达的代表性热图，IFN＝干扰素；SLE＝系统性红斑狼疮。
图81a-81c：可利用SLE患者全血中的I型IFN-诱导型基因将具有I型IFN基因签名的SLE患者与健康正常对照区分开。(a)采用与24位健康捐献者相比，SLE患者全血中上调的114种I型IFN诱导型探针组构建的46个SLE样品全血的三维PCA图。(b)在采用114种上调的I型IFN诱导型探针组进行的远景研究中，54位SLE患者全血的PCA图，证实SLE患者中I型IFN基因签名过度表达。(c)采用与24位健康捐献者相比SLE患者中上调的21种I型IFN诱导型基因谱进行的发现和远景研究中，100个SLE样品的全血的PCA图。各点代表一个样品(蓝色点，健康正常捐献者；红色点，SLE患者)。IFN＝干扰素；PCA＝主成份分析；SLE＝系统性红斑狼疮。
图82：与健康对照相比SLE患者全血中TNF-α、IFN-γ和IFN-γ受体的mRNA相对表达和改变倍数中值(横线)(P均小于0.05)。根据TaqManQRT-PCR测定，将24位健康捐献者全血中这些细胞因子和其受体的相对mRNA水平的平均值标定为1。IFN＝干扰素；QRT-PCR＝定量实时逆转录酶聚合酶链反应；SLE＝系统性红斑狼疮；TNF＝肿瘤坏死因子。
图83a-83c：TaqMan QRT-PCR确认在SLE患者全血中I型IFN诱导型基因过度表达。(a)将SLE患者和健康捐献者中15种I型IFN诱导型基因(一般标记为1 15)的相对改变倍数作比较(p均小于0.05)。根据TaqManQRT-PCR测定，将24位健康捐献者总RNA中基因的相对mRNA水平的平均值标定为1。横线代表平均改变倍数。(b和c)TaqMan QRT-PCR验证经全基因组阵列测定的SLE患者全血中I型IFN诱导型基因的21-基因谱过度表达。通过微阵列(左)和TaqMan(右)测定证明，2位SLE患者中21种I型IFN诱导型基因相对过表达。对患者X和Y而言，TaqMan QRT-PCR和微阵列的相关系数分别为0.9861和0.9888。IFN＝干扰素；QRT-PCR＝定量实时逆转录酶聚合酶链反应；SLE＝系统性红斑狼疮。
图84：通过测定单个SLE患者中25种过度表达程度最高的I型IFN诱导型基因的改变倍数中值或I型IFN基因签名评分，确定SLE患者全血中I型IFN基因签名过度表达的程度。横线代表中值。I型IFN基因签名评分≥10的患者被认为具有强I型IFN基因签名；评分在4至10之间的患者被认为具有中等I型IFN基因签名，而评分≤4的患者被认为具有弱I型IFN基因签名。IFN＝干扰素；SLE＝系统性红斑狼疮。
图85a-85c：根据I型IFN诱导型基因的21-基因谱的倍数改变中值将35位SLE患者分为具有低(a；绿色)、中(b；灰色)和高(c；红色)I型IFN基因签名的三组。计算各SLE患者的密度，并用各SLE患者中21种基因各自的改变倍数的log2数值对该密度作图，以代表21种基因改变倍数数值的分布。垂直的虚线将特征评分分隔为三组：7位患者具有弱I型IFN基因签名＝改变倍数中值＜1.91(log2标度为0.93)，8位患者具有中等I型IFN基因签名＝改变倍数中值介于1.91和5.53之间，20位患者具有强I型IFN基因签名＝改变倍数中值＞5.53(log2标度为2.47)。IFN＝干扰素；SLE＝系统性红斑狼疮。
图86：MEDI-545剂量依赖性中和SLE患者中21种上调的IFN-α/β-诱导型基因。
图87a和87b：热图(a)和PCA(b)显示，在给药后0、1、4、7和14天，用30mg/kg MEDI-545治疗的SLE患者的全血中21种上调的IFN-α/β诱导型基因的中和。
图88a和88b：在安慰剂治疗的患者中，利用21种上调的IFN-α/β-诱导型探针组制备的PCA图不显示IFN特征中和。
图89：用0.3、1.0、3.0、10.0和30.0mg/kg MEDI-545治疗的患者中21种上调的IFN-α/β-诱导型探针组的中和。
图90：计算图89的靶中和的方法。
发明详述
本发明包括鉴定、诊断、治疗和监测患者的疾病进展的方法。患者包括患有I型IFN或IFNα诱导型疾病、失调或病症的任何动物。患者可能因为实验性研究而患上所述疾病、失调或病症，例如，它可能是开发的所述疾病、失调或病症的实验模型。或者，患者可能在没有实验性操作的情况下患上所述疾病、失调或病症。患者包括人、小鼠、大鼠、马、猪、猫、犬和用于研究的任何动物。
患者可能具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况可以是强概况、中等概况或弱概况。相对于对照样品或对照患者测定患者中I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况调节异常的倍数(如患者中上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达增加的倍数)，并将患者的调节异常的倍数与具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的其它患者作比较，从而容易地将I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况分为强、中或弱型。可通过本领域熟知方法计算调节异常倍数，并进行比较。参见例如，实施例8。
I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括任何基因群或表19、20、21、22、23、24、26、28或30所列探针所检测的任何基因群的上调。所述基因群或表19、20、21、22、23、24、26、28或30所列探针检测的基因群可包括所述基因或所述表中所列探针鉴定的基因中的任何至少2种、任何至少3种、任何至少4种、任何至少5种、任何至少6种、任何至少7种、任何至少8种、任何至少9种、任何至少10种、任何至少11种、任何至少12种、任何至少13种、任何至少14种、任何至少15种、任何至少16种、任何至少17种、任何至少18种、任何至少19种、任何至少20种、任何至少21种、任何至少22种、任何至少23种、任何至少24种、任何至少25种、任何至少26种、任何至少27种、任何至少28种、任何至少29种、任何至少30种、任何至少40种或任何至少50种基因。
患者I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况所包括的基因群可以是MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RASD2和IFI44。基因或探针检测到的基因可包括IFI44、IFI27、IFI44L、DNAPTP6、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、SIGLEC1、OAS2、USP18、RTP4、IFIT1、MX1、OAS1、EPSTI1、PLSCR1和IFRG28。
基因可包括LAMP3、DNAPTP6、FLJ31033、HERC6、SERPING1、EPST11、RTP4、OASL、FBXO6、IFIT2、IFI44、OAS3、BATF2、ISG15、IRF7、RSAD2、IFI35、OAS1、LAP3、IFIT1、IFIT5、PLSCR1、IFI44L、MS4A4A、GALM、UBE2L6、TOR1B、SAMD9L、HERC5、TDRD7、TREX1、PARP12和AXUD1中的任何至少2种、任何至少3种、任何至少4种、任何至少5种、任何至少6种、任何至少7种、任何至少8种、任何至少9种、任何至少10种、任何至少11种、任何至少12种、任何至少13种、任何至少14种、任何至少15种、任何至少16种、任何至少17种、任何至少18种、任何至少19种、至少20种、任何至少21种、任何至少22种、任何至少23种、任何至少24种、任何至少25种、任何至少26种、任何至少27种、任何至少28种、任何至少29种、任何至少30种基因。
I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括整个基因群或表19、表20、表21、表22、表23、表24、表26、表28或表30中任一表格所列探针检测到的基因群，或者可以是图72中鉴定的任何一种或多种基因的上调。I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括表24列出的所有基因的上调。I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括图72A或图72b，或者图72a和图72b中所列基因的上调。
具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的患者还可具有下调的I型IFN或IFNαPD标记物。下调的PD标记物可包括表31所列基因中的任何一种、任何两种、任何三种、任何四种、任何五种、任何六种、任何七种、任何八种、任何九种、任何十种、任何15种、任何20种、任何25种、任何30种、任何35种、任何40种、任何45或任何50种基因，或者CYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3和RGS2中的任何基因。
具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的患者还可出现任何数量的IFNα或I型IFN亚型的表达上调。IFNα或I型IFN亚型可包括任何一种以上、二种以上、三种以上、四种以上、五种以上、六种以上、七种以上、八种以上、九种以上或十种以上IFNα或I型IFN亚型。这些亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、
Figure A20078004522900391
、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω。患者可出现IFN亚型IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14表达上调。
或者，用本发明方法治疗的患者只可以是鉴定为具有任何数量的IFNα或I型IFN亚型表达上调的基因表达概况的患者。IFNα或I型IFN亚型可包括任何一种以上、二种以上、三种以上、四种以上、五种以上、六种以上、七种以上、八种以上、九种以上或十种以上IFNα或I型IFN亚型。这些亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、
Figure A20078004522900392
IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω。这些亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14。
具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的患者还可出现IFNα受体、IFNAR1或IFNAR2或二者、TNFα、IFNγ或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2或IFNGR1和IFNGR2)的表达上调。患者只可以被鉴定为出现IFNα受体、IFNAR1或IFNAR2或二者、TNFα、IFNγ或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2或者IFNGR1和IFNGR2)表达上调的患者。
在患者表达概况中I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物的上调或下调可以是相对于对照样品(可以是来自患者非患病组织(如银屑病患者的未损伤皮肤)或未患所述疾病或失调的健康人的样品)的任何程度。上调或下调程度可以是对照或对照样品的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少100％、至少125％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
而且，与对照相比，患者可以过度表达或具有过度表达I型IFN亚型至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少100％、至少125％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％的组织。I型IFN亚型可以是IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、
Figure A20078004522900401
、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω中的任何一种。I型IFN亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14。
此外，或或者，患者的血清蛋白质水平发生改变。患者的某些蛋白质，如脂连蛋白(adiponectin)、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1或vWF的血清水平可能升高。患者中这些蛋白质中任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1314、15、16、17、18、19、20、21、o22、23、24、25或26种蛋白的血清水平可能升高。上升水平可以是对照，如健康对象的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少100％、至少125％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。改变可以是某些蛋白质，如BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素的血清水平降低。患者中任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11种或这些蛋白质的血清水平可能降低。降低食品可以是对照，如健康对象的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％或至少100％。PD标记物概况可以包括这些蛋白质血清水平升高或降低中的一种或多种现象。
患者还可包括结合以下自身抗原中任何一种的自身抗体：(a)粘液病毒(流感病毒)抗性1、干扰素诱导型蛋白p78；(b)丝非特5(surfeit 5)，转录物变体c；(c)蛋白酶体(posome，macropain)激活物亚基3(PA28γ；Ki)transc；(d)视黄酸受体α；(e)热激10kDa蛋白1(侣伴蛋白10)；(f)原肌球蛋白3；(g)血小板-白细胞C激酶底物同源样结构域，家族A，成员1；(h)细胞骨架相关蛋白1；(i)舍格伦综合征抗原A2(60kDa，核蛋白自身抗原SS-A/Ro)；(j)NADH脱氢酶(泛醌)1，α/β亚复合物1，8kDa；(k)NudE核分布基因E同源物1(构巢曲霉(A.nidulans))；(l)MutL同源物1，结肠癌，2型非息肉病(大肠杆菌(E.coli))；(m)富亮氨酸重复(FLII中)作用蛋白2；(n)原肌球蛋白1(α)；(o)痉挛性截瘫20，斯巴廷(spartin)(特伊耳综合征(Troyersyndrome))；(p)着床前蛋白，转录物变体1；(r)线粒体核糖体蛋白L45；(s)Lin-28同源物(秀丽新小杆线虫)；(t)热激90kDa蛋白1α；(u)dom-3同源物Z(秀丽新小杆线虫)；(v)动力蛋白，胞质，轻中间多肽(light intermediatepolypeptide)2；(w)Ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白)；(x)滑膜肉瘤，X断点2，转录物变体2；(y)膜突蛋白；(z)寻靶蛋白(homer)同源物(果蝇)，转录物变体1；(aa)氨基酸合成5-样2的GCN5通用控制(酵母)；(bb)真核翻译延伸因子1γ；(cc)真核翻译延伸因子1，δ；(dd)DNA-损伤诱导的转录物3；(ee)CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)γ；和2007年5月3日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-antibodymarkers of autoimmune disease)的临时申请或2007年9月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-antibody markers of autoimmunedisease)的临时申请所述的任何其它自身抗原(例如但不限于，表2、4、5和9所述的那些)。患者可包含结合于任何数量的这些自身抗原，例如任何至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少20种、至少25种的自身抗体。
I型IFN或IFNα-诱导型疾病、失调或病症是出现I型IFN或IFNαPD标记物表达概况或基因签名的任何疾病、失调或病症。应理解，PD标记物表达概况和基因签名是等同的。这些疾病、失调或病症包括具有自身免疫组分的疾病、失调或病症，例如系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和乳糜泻)、多发性硬化、银屑病、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、皮肌炎、多肌炎和结节病。其它疾病、失调或病症包括移植物抗宿主病和移植物排斥。
患者也可能出现任何数量的症状，如2007年4月16日提交的临时专利申请“系统性红斑狼疮治疗方法”(Methods of Treating Systemic LupusErythematosis)所述，或者可能具有七种所述的临床SLEDAI评分或BILAG评分。这些症状可包括疲劳、器官损伤、面颊疹和脱发。可利用已知临床评分系统，如SLEDAI对患者进行评分，SLEDAI是最后十天测定和评估的SLE疾病活性的指数(Bombardier C，Gladman D D，Urowitz M B，CaronD，Chang C H和SLE预后研究委员会(Committee on Prognosis Studies inSLE)：用于狼疮患者的SLEDAI的产生(Derivation of the SLEDAI for LupusPatients).Arthritis Rheum 35：630-640，1992)。SLEDAI评分系统下的疾病活性的范围可以是0至105。已确定SLEDAI活性的以下分类：无活性(SLEDAI＝0)；轻微活性(SLEDAI＝1-5)；中等活性(SLEDAI＝6-10)；高活性(SLEDAI＝11-19)；非常高活性(SLEDAI＝20或更高)。(Griffiths，等，系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮病活性指数的应用(Assessment of Patientswith Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease ActivityIndices))。另一疾病评分指数是BILAG指数，它是基于八个器官系统的具体临床表现的SLE活性指数，即：总体、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸、肾和血液结果。评分基于字母系统，但也可将加权的数值评分分配给每个字母，使得可能在0-72的范围内计算BILAG评分。(Griffiths，等，系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮病活性指数的应用(Assessment ofPatients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus DiseaseActivity Indices))。其它评分指数包括PGA评分、复合应答指数(CRI)和ANAM4测试。本文所述的治疗自身免疫性疾病的方法可用于以本领域已知的任何分类方法鉴定为具有任何疾病活性水平(如轻微、中等、高或非常高)的任何对象。本文所述的治疗自身免疫性疾病的方法可导致患者症状减轻，或可导致患者的患者的I型IFN或IFNα诱导型疾病、失调或病症的疾病评分提高。
可将治疗剂给予患者，或者患者可鉴定温给予药剂或治疗剂的候选者。治疗剂是结合和调节I型IFN或IFNα活性的任何分子。治疗剂可以是小分子或生物试剂。如果治疗剂是小分子，那么它可以是合成，或者从天然来源鉴定和分离的。
如果治疗剂是生物试剂，那么它可能对I型IFN或IFNα的任何亚型特异。例如，抗体可以对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、
Figure A20078004522900431
、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω中任何一种特异性。或者，抗体可以对IFNα亚型中任何两种、任何三种、任何四种、任何五种、任何六种、任何七种、任何八种、任何九种、任何十种、任何十一种、任何十二种I型IFN特异。如果抗体对一种以上I型IFN亚型特异，那么抗体可以对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、
Figure A20078004522900432
和IFNα21特异；或者可以对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8和
Figure A20078004522900433
特异；或者可以对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8和IFNα21特异；或者可以对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、和IFNα21特异。I型IFN或IFNα的特异性抗体包括MEDI-545、除MEDI-545以外的任何生物试剂或抗体，2004年12月10日提交的美国专利申请11/009,410和2005年6月20日提交的11/157,494所述的抗体，9F3和美国专利号7,087,726(如实施例1和实施例2，表3和表4，和/或第56栏第25-54行题为“材料保藏”(Deposit of Material)章节)所述的其它抗体、NK-2和YOK5/19(WO84/03105)，LO-22(美国专利4,902,618)，144BS(美国专利4,885,166)，以及EBI-1、EBI-2和EBI-3(EP 119476)。调节IFNα活性的治疗剂可中和IFNα活性。本领域技术人员了解这些生物制剂的制备和配方，以及它们的给药方法。
抗体可以是合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组产生的抗体、细胞内抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、BiTE分子、单链抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)或上述分子的表位结合片段。该抗体可以是免疫球蛋白分子或免疫球蛋白分子的免疫活性部分。而且，抗体可以是任何同种型。例如，它可以是以下任何同种型：IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。抗体可以是含有可变区和恒定区的全长抗体，或其抗原结合片段，例如单链抗体、或Fab或Fab’2片段。抗体也可偶联或连接于治疗剂，如细胞毒素或放射性同位素。
在治疗方法中，可将除结合和调节IFNα活性的药剂外的第二种药剂给予患者。第二种药剂包括但不限于非-类固醇抗炎药，如布洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸和奥沙普秦、吲哚美辛；抗疟药如羟基氯喹；皮质类固醇激素，如氯泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙和地塞米松；甲氨蝶呤；免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；和靶向(例如)T细胞的生物制剂，如阿法赛特(alefacept)和依法利珠单抗(efalizumab)，或靶向TNFα的生物制剂，如依坦西普，英利昔单抗(Remicade)和休米拉(Humira)。
用药剂治疗可导致中和I型IFN或IFNα诱导型概况。用药剂治疗可导致I型IFN或IFNα介导的疾病或失调的一种或多种症状减轻。用药剂治疗可导致与I型IFN或IFNα介导的疾病或失调有关的疾病加剧减少。用药剂治疗可导致具有I型IFN或IFNα介导的疾病或失调的患者预后改善。用药剂治疗可导致患者的生活质量提高。用药剂治疗可减少对共同给予第二种药剂的需求，或可降低给予患者的第二种药剂的剂量。用药剂治疗可降低与I型IFN或IFNα介导的疾病或失调有关的患者的入院治疗数。
结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可中和I型IFN或IFNα-诱导型概况。中和I型IFN或IFNα-诱导型概况可能是I型IFN或IFNα上调的至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种、至少十种、至少十二种、至少十五种、至少二十种、至少二十五种、至少三十种、至少三十五种、至少四十种、至少四十五种或至少五十种基因下调。I型IFN或IFNα上调的基因可以是上述表19、20、21、22、23、24、26、28或30中的任何基因群。I型IFN或IFNα诱导型概况的中和是任何I型IFN或IFNα诱导型概况中上调的至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种、至少十种、至少十二种、至少十五种、至少二十种、至少二十五种、至少三十种、至少三十五种、至少四十种、至少四十五种或至少五十种基因下调至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。或者，I型IFN或IFNα诱导型概况的中和指与对照样品中I型IFN或IFNα诱导型基因的表达水平相比、上调的I型IFN或IFNα诱导型基因表达水平降低至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％。如果结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该试剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可中和I型IFN或IFNα概况。
中和I型IFN或IFNα-诱导型概况可能是I型IFN或IFNα下调其表达的至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种、至少十种、至少十二种、至少十五种、至少二十种、至少二十五种、至少三十种、至少三十五种、至少四十种、至少四十五种或至少五十种基因表达增加。I型IFN或IFNα下调其表达的基因可以是表30中的任何基因群。I型IFN或IFNα诱导型概况中下调基因的中和是任何I型IFN或IFNα诱导型概况中表达下调的任何至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种、至少十种、至少十二种、至少十五种、至少二十种或至少二十五种基因增加至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少100％、至少125％、至少130％、至少140％、至少150％、至少175％、至少200％、至少250％、至少300％或至少500％。或者，I型IFN或IFNα诱导型概况的中和指与对照样品中I型IFN或IFNα诱导型(下调)基因的表达水平相比、I型IFN或IFNα诱导型基因表达水平上升至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％。如果结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该试剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可中和I型IFN或IFNα概况。
此外或或者，结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可中和一种或多种I型IFN或IFNα亚型的表达。IFNα或I型IFN亚型可包括任何一种以上、二种以上、三种以上、四种以上、五种以上、六种以上、七种以上、八种以上、九种以上或十种以上IFNα或I型IFN亚型。这些亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、
Figure A20078004522900461
、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω。这些亚型可包括全部IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14。或者，这些亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、、IFNα21。IFNα或I型IFN亚型的中和可以是任何至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种或至少10十种亚型降低至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。IFNα或I型IFN亚型的中和可以是与对照样品的IFNα或I型IFN亚型的表达水平相比，IFNα或I型IFN亚型基因表达水平降低至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％。如果结合和调节IFNα活性或I型IFN活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该试剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可中和IFNα或I型IFN亚型。
此外或或者，结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可中和IFNα受体IFNAR1、IFNAR2或二者，或者TNFα、IFNγ或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2或IFNGR1和IFNGR2)的表达。IFNα受体IFNAR1、IFNAR2或二者，或者TNFα、IFNγ或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2或IFNGR1和IFNGR2)表达的中和可以是这些基因中任何至少一种、至少两种、至少三种、至少五种或至少六种的表达降低至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。IFNα受体IFNAR1或IFNAR2，或者TNFα、IFNγ或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2或IFNGR1和IFNGR2)的表达中和是与这些基因在对照样品中的表达水平相比，表达降低至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％。如果结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该试剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可中和IFNα受体IFNAR1或IFNAR2，或者TNFα、IFNγ或IFNγ受体IFNGR1或IFNGR2的表达。
此外或或者，结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可中和血清中蛋白质水平的改变，例如提高血清水平下调的蛋白质的水平或降低血清水平上调至接近对照对象的蛋白质的水平。可通过将至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十二种、至少十五种、至少二十种或至少25种血清蛋白质调节到健康对象血清蛋白质水平的至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％以内，而中和血清蛋白质，如脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素的表达。如果结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该药剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可中和血清蛋白质，如脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素的水平。
此外或或者，结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可降低结合以下自身抗原中任何一种、任何至少2种、任何至少3种、任何至少4种、任何至少5种、任何至少6种、任何至少7种、任何至少8种、任何至少9种、任何至少10种、任何至少15或任何至少20种的自身抗体的数目或水平：(a)粘液病毒(流感病毒)抗性1、干扰素诱导型蛋白p78；(b)丝非特5，转录物变体c；(c)蛋白酶体(posome，macropain)激活物亚基3(PA28γ；Ki)transc；(d)视黄酸受体α；(e)热激10kDa蛋白1(侣伴蛋白10)；(f)原肌球蛋白3；(g)血小板-白细胞C激酶底物同源样结构域，家族A，成员1；(h)细胞骨架相关蛋白1；(i)舍格伦综合征抗原A2(60kDa，核蛋白自身抗原SS-A/Ro)；(j)NADH脱氢酶(泛醌)1，α/β亚复合物1，8kDa；(k)NudE核分布基因E同源物1(构巢曲霉(A.nidulans))；(l)MutL同源物1，结肠癌，2型非息肉病(大肠杆菌(E.coli))；(m)富亮氨酸重复(FLII中)作用蛋白2；(n)原肌球蛋白1(α)；(o)痉挛性截瘫20，斯巴廷(spartin)(特伊耳综合征(Troyersyndrome))；(p)着床前蛋白，转录物变体1；(r)线粒体核糖体蛋白L45；(s)Lin-28同源物(秀丽新小杆线虫)；(t)热激90kDa蛋白1α；(u)dom-3同源物Z(秀丽新小杆线虫)；(v)动力蛋白，胞质，轻中间多肽(light intermediatepolypeptide)2；(w)Ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白)；(x)滑膜肉瘤，X断点2，转录物变体2；(y)膜突蛋白；(z)寻靶蛋白(homer)同源物(果蝇)，转录物变体1；(aa)氨基酸合成5-样2的GCN5通用控制(酵母)；(bb)真核翻译延伸因子1γ；(cc)真核翻译延伸因子1，δ；(dd)DNA-损伤诱导的转录物3；(ee)CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)γ；和2007年5月3日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-antibodymarkers of autoimmune disease)的临时申请所述的任何其它自身抗原或2007年9月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-antibodymarkers of autoimmune disease)的临时申请所述的任何其它自身抗原(例如但不限于，表2、4、5和9所述的那些)。自身抗体水平降低可以是在任何自身抗体存在下降低至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。如果结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂是生物试剂，如抗体，那么该试剂在剂量为0.3-30mg/kg、0.3-10mg/kg、0.3-3mg/kg、0.3-1mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg、10-30mg/kg、1-10mg/kg、3-10mg/kg或1-5mg/kg时可降低自身抗体的数目或水平。
结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂可能不中和干扰素诱导型特征或PD标记物概况中不包含的基因的表达。
也可利用本发明方法又患者获得样品。样品包括任何生物液体或组织，如全血、唾液、尿液、滑膜液、骨髓、脑脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支气管肺泡灌洗液、外周血单核细胞、全白细胞、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞或皮肤。也通过本领域已知的任何方式获得样品。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括接触高于基线水平的IFNα的细胞中基因的表达或活性上调。基因的表达或活性上调包括由基因表达的mRNA增加、基因编码的蛋白质表达增加或基因编码的蛋白质活性增加。基因表达或活性的上调可能是对IFNα的直接或间接应答。
探针或试剂盒探针检测的样品的IFNα-诱导型PD标记物表达概况中任何基因的上调的表达或活性可能相当于对照细胞，如健康志愿者细胞或对照动物细胞或在培养物中未接触IFNα的细胞的基线水平的至少1.2倍、至少1.25倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少6.0倍、至少7.0倍、至少8.0倍、至少9.0倍、至少10.0倍、至少15.0倍、至少20.0倍、至少25.0倍或至少50.0倍。IFNα-诱导型PD标记物表达概况中所有基因的表达或活性的上调倍数可能相同。或者，PD标记物表达概况中的基因的表达或活性的上调水平可以不同。
探针或试剂盒探针检测的样品的IFNα-诱导型PD标记物表达概况中任何基因的下调的表达或活性可能相当于对照细胞，如健康志愿者细胞或对照动物细胞或在培养物中未接触IFNα的细胞的基线水平的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。IFNα-诱导型PD标记物表达概况中所有基因的表达或活性的下调倍数可能相同。或者，PD标记物表达概况中的基因的表达或活性的下调水平可以不同。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况中包含的基因数量可以是至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少10种、至少20种、至少25至少30种、至少50种、至少75种、至少100种、至少150种、至少200种、至少250种、至少300种、至少400种、至少500种、至少750种、至少1000种、至少1500种、至少2000种、至少2500种、至少5000种、至少10000或至少15000基因。这些基因可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30和/或31所列的基因和/或图72、74、75或77中鉴定的任何基因。IFNα-诱导型PD标记物表达概况中包含的基因可以是上调基因、下调基因、或者是上调和下调基因的组合。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况包含的基因可以是表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30和/或31提供的基因，和/或图72、74、75或77中鉴定的任何基因。IFNα-诱导型PD标记物表达概况包含的基因可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30和/或31提供的基因和/或图72、74、75或77中鉴定的任何基因的至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少75％、至少80％、至少85％至少90％、至少95％或至少100％，或者由其组成。
表达概况中IFNα-诱导型PD标记物可包括任何至少5种基因，例如：MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44L；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、ISG15；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LAMP3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OASL；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、RSAD2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OAS3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、USP18；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、HERC5；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、DNAPTP6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LOC129607；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、EPSTI1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、BIRC4BP；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、探针229450_at检测的基因；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、探针235276_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LAMP3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607；或LLY6E、IFI27、OAS 1、IFIT1、EPSTI1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、探针229450at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、探针235276at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针229450_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针235276_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC 129607；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针229450_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针235276_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针229450_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针229450_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针229450_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针235276_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针229450_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针235276_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针229450_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针235276_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针229450_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针235276_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针229450_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针235276_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针229450_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针235276_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针229450_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针235276_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针229450_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针235276_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针229450_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针235276_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针229450_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针235276_at检测的基因；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针229450_at检测的基因；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针235276_at检测的基因；或DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针235276_at检测的基因；或LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因、探针235276_at检测的基因。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中IFNα-诱导型PD标记物可包括任何至少6种基因，例如：MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS 1、IFIT1、LAMP3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、EPSTI1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、探针229450_at检测的基因；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、探针235276_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针229450_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针235276_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针229450_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针235276_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1；或OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP；或OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针229450_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针235276_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针229450_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针229450_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针235276_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针229450_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针235276_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针229450_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针235276_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针229450_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针235276_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针229450_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针235276_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针229450_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针235276_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针229450_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针235276_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针229450_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针235276_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针229450_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针235276_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针229450at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针235276_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针229450_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针235276_at检测的基因；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针235276_at检测的基因；或DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因、探针235276_at检测的基因。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中IFNα-诱导型PD标记物可包括任何至少7种基因，例如：MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针229450_at检测的基因；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、探针235276_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针229450_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针235276_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针229450_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针235276_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1；或OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针229450_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针235276_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针229450_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针229450_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针235276_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针229450_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针235276_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针229450_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针235276_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针229450_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针235276_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针229450_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针235276_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针229450_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针235276_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针229450_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针235276_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针229450_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针235276_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针229450_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针235276_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针229450_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针235276_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针235276_at检测的基因；或HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因、探针235276_at检测的基因。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中IFNα-诱导型PD标记物可包括任何至少8种基因，例如：MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针229450_at检测的基因；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、探针235276_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2；或LLY6E、IFI27、OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针229450_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、探针235276_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针229450_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、探针235276_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2；或OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1；或OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针229450_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、探针235276_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针229450_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针229450_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针235276_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针229450_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针235276_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针229450_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针235276_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针229450_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针235276_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针229450_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针235276_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针229450_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针235276_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针229450_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针235276_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针229450_at检测的基因；或IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针235276_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针229450_at检测的基因；或OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针235276_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针235276_at检测的基因；或SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因、探针235276_at检测的基因。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中IFNα-诱导型PD标记物可包括任何至少12种基因，例如：MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针229450_at检测的基因；或MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、探针235276_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针229450_at检测的基因；或LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、探针235276_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5；或IFI27、OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1；或IFI27、OAS 1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针229450_at检测的基因；或IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、探针235276_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针229450_at检测的基因；或OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、探针235276_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针229450_at检测的基因；或IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、探针235276_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针229450_at检测的基因；或IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、探针235276_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针229450_at检测的基因；或IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、探针235276_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针229450_at检测的基因；或ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、探针235276_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针229450_at检测的基因；或LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、探针235276_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针229450_at检测的基因；或OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、探针235276_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因；或IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、探针229450_at检测的基因探针235276_at检测的基因。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1。这种表达概况中的IFN α-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2。这种表达概况中的IFN α-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1。这种表达概况中的IFN α-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、EPSTI1和RSAD2。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因BCL2、BAK1、BAD、BAX和BCL2L1。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、LY6E、SIGLEC1和USP18。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI6、RSAD2、IF144、IFI44L、IFI27、MX1和IFIT1。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因IFI27、IL-121Rβ2、IL-15Rα、IL-15、细胞因子信号转导抑制物1(SOCS1)、詹纳斯激酶2、CXCL11(T-TAC)、TNFSF13B(BAFF)、TRAF-型结构域1(TRAFD1)、SERPING1、CD274(PD1-L)、吲哚胺-2，3-双加氧酶(INDO)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)和胱冬酶5。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物至少可包括基因补体因子B、胰岛素样生长因子(IGF2BP3)、细胞周期蛋白A1、神经毡蛋白2、补体1qB、补体1qC、CD80、CD47、MMP14、toll-样受体3(TLR3)、TLR衔接分子2(TICAM2)、巨噬细胞清除剂受体-1(MSR1)、桥粒斑蛋白、PDGR受体、CCL13(MCP-4)、CXCL13(BCA-1)、CCL19(CCR7)、IL-1家族5、嘌呤能受体P2X7、IRS1、胱冬酶3和细胞周期蛋白依赖性激酶样蛋白1(CDKL1)。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物可包括以下一种或多种蛋白质的血清水平的改变：脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物可包括以下一种或多种蛋白质的血清水平的改变：脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1或vWF。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
表达概况中的IFNα诱导型PD标记物可包括以下一种或多种蛋白质的血清水平的改变：BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素。这种表达概况中的IFNα-诱导型PD标记物还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30所列的至少一种或多种基因。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况还可包括接触非基线IFNα水平的细胞中表达或活性下调的基因。表达或活性下调的基因可以是表31中鉴定的任何基因。所述基因可包括以下一种或多种：SLC4A1、PRSS33、FCER1A、BACH2、KLRB1、D4S234E、T细胞受体α基因座/T细胞受体δ基因座、FEZ1、AFF3、CD160、ABCB1、PTCH1、OR2W3、IGHD、NOG、NR3C2、TNS1、PDZK1IP1、SH2D1B、STRBP、ZMYND11、TMOD1、FCRLA、DKFZp761P0423、EPB42、NR6A1、LOC341333、MS4A1、IGHM、SIGLECP3、KIR2DS2、PKIA、BLR1、C5orf4、MYLK、LOC283663、MAD1L1、CXCL5、D4S234E、FCRLA、KRT1、c16orf74、ABCB4或GPRASP1。任意数量的这些基因可用作IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的PD标记物。例如，IFNα-诱导型PD标记物表达概况中可包括至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12至少15种、至少20种、至少25种、至少30种、至少35种、至少40种、至少45或至少50种下调的基因。IFNα-诱导型PD标记物表达概况还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28所列的基因。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括基因FEZ1，或可包括基因FEZ1和NOG，或可包括基因NOG，或可包括基因FEZ1、NOG和SLC4A1，或可包括基因SLC4A1，或可包括基因NOG和SLC4A1，或可包括基因FEZ1、NOG、SLC4A1和D4S234E，或可包括基因FEZ1、NOG、SLC4A1、D4S234E和PRSS33。IFNα-诱导型PD标记物表达概况还可包括表19和/或20和/或21和/或22和/或23和/或24和/或26和/或28和/或30和/或31所列的基因。
下调基因的下调的表达或活性可能相当于对照细胞，如健康志愿者细胞或对照动物细胞或在培养物中未接触IFNα的细胞的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
可通过本领域已知的任何方式测定IFNα-诱导型PD标记物的基因表达或活性的上调或下调。例如，可通过测定mRNA水平检测基因表达的上调或下调。可通过northern印迹、狭线印迹法、定量逆转录酶聚合酶链反应或基因芯片杂交技术测定mRNA表达。参见美国专利5,744,305和5,143,854中(例如)制备用于基因芯片杂交技术的核酸阵列的方法。
可通过检测蛋白质水平测定IFNα-诱导型PD标记物的基因表达或活性的上调或下调。检测其蛋白质水平的上调或下调的基因可以是以下蛋白中的任何1种、任何2种、任何3种种、任何4种、任何5种、任何6种、任何7种、任何8种、任何9种、任何10种、任何12种、任何15种、任何20种、任何25种、任何30种、任何35种或更多种：脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、β-2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、FABP、因子VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TIMP-1、TNFRII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、补体3、CD40配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或血小板生成素。检测蛋白质表达水平的方法包括基于免疫的测定，如酶联免疫吸附测定、Western印迹、蛋白质阵列和银染。
IFNα-诱导型PD标记物表达概况可包括蛋白质活性概况。可通过检测蛋白质活性，包括但不限于：可检测磷酸化活性、去磷酸化活性或切割活性测定IFNα诱导型PD标记物的基因表达或活性的上调或下调。而其，可通过检测这些基因的表达水平或活性的任何组合测定IFNα-诱导型PD标记物的基因表达或活性的上调或下调。
可通过本发明包括的方法鉴定治疗IFNα介导疾病的候选治疗剂。候选治疗剂可以是任何类型的分子，包括小分子或生物试剂。通过本发明包括的方法鉴定的候选治疗剂可立即鉴定为可用作疾病、失调或病症的治疗剂。或者，本发明包括的方法鉴定的候选治疗剂可能需要进一步检验和/或修饰，然后选择用于治疗患者。或者，进一步检测后，可取消本发明方法鉴定的候选治疗剂作为治疗患者的分子的选定。
在鉴定候选治疗剂的方法中，使具有IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞与药剂相接触。细胞可以是任何类型的细胞，如市售的具有IFNα-诱导型PD标记物表达概况的永生化细胞系、市售的经IFNα处理以诱导IFNα-诱导型PD标记物表达概况的永生化细胞系、由具有IFNα-诱导型PD标记物表达概况的患者分离的细胞、或由健康患者分离并经IFNα处理以诱导IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞。
使细胞接触药剂后，检测细胞的IFNα-诱导型PD标记物表达概况是否出现改变。出现改变可以是IFNα-诱导型PD标记物表达概况的任何改变，包括IFNα-诱导型PD标记物表达概况中至少1种基因的上调的表达或活性降低至少10％、至少1种上调基因降低至少20％、至少1种上调基因降低至少30％、至少1种上调基因降低至少40％、至少1种上调基因降低至少50％、至少1种上调基因降低至少60％、至少1种上调基因降低至少70％、至少1种上调基因降低至少75％、至少1种上调基因降低至少80％、至少1种上调基因降低至少85％、至少1种上调基因降低至少90％、至少1种上调基因降低至少95％、至少1种上调基因降低至少96％、至少1种上调基因降低至少97％、至少1种上调基因降低至少98％、至少1种上调基因降低至少99％、至少1种上调基因降低100％。或者或此外，出现改变可以是IFNα-诱导型PD标记物表达概况的任何改变，包括IFNα-诱导型PD标记物表达概况中至少1种下调基因的表达或活性升高至少10％、至少1种下调基因上升至少20％、至少1种下调基因上升至少30％、至少1种下调基因上升至少40％、至少1种下调基因上升至少50％、至少1种下调基因上升至少60％、至少1种下调基因上升至少70％、至少1种下调基因上升至少75％、至少1种下调基因上升至少80％、至少1种下调基因上升至少85％、至少1种下调基因上升至少90％、至少1种下调基因上升至少95％、至少1种下调基因上升至少96％、至少1种下调基因上升至少97％、至少1种下调基因上升至少98％、至少1种下调基因上升至少99％、至少1种下调基因上升100％。
在监测患者疾病进展的方法中，可以在给予药剂，例如，结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂、结合但不调节I型IFN或IFNα活性的药剂、或可能包括或不包括结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂的药剂组合之前或之后由患者获得样品。获得(给予药剂之前和之后)样品的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况。比较样品的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况。可以对样品中出现的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量或样品中出现的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的含量，或其任何组合进行比较。如果与给予治疗剂之前获得的样品相比，给予治疗剂后获得的样品中上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量或水平(或其任何组合)下降，则指出表明治疗剂功效的变化。上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可减少至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。任何给定的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平可降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。水平下降的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量减少和水平下降的任何组合可表明具有功效。如果与给予治疗剂之前获得的样品相比，给予治疗剂后获得的样品中下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量或水平(或其任何组合)下降，则指出表明治疗剂功效的变化。下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可减少至少1个个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。任何给定的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平可上升至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。水平上升的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量增加和水平升高的任何组合可表明具有功效。
可以在第一次给予药剂前由患者获得样品，即该患者未曾接触过该药剂。或者，可以在疗程中给予该药剂后由患者获得样品。例如，可以在启动监测方案之前给予该药剂。给予该药剂后，可由患者获得其它样品，并比较样品的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物。样品可以是相同或不同类型，例如，所得各样品可以是血液样品，或所得各样品可以是血清样品。各样品中检测到的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物可以相同、可以基本重叠或可以相似。
可以在给予治疗剂之前和之后的任何时间获得样品。可以在给予治疗剂后至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少12天或至少14天，获得给予治疗剂后获得的样品。可以在给予治疗剂后至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周获得给予治疗剂后获得的样品。可以在给予治疗剂后至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月获得给予治疗剂后获得的样品。
可以在给予治疗剂后由患者获得其它样品。可以从患者获得至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少15个、至少20个、至少25个样品，以监测疾病或失调随时间的进展或消退。可以在至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年或患者终生的时间期间监测疾病进展。可以规则间隔，例如每个月、每连个月、每三个月、每半年或每年的间隔由患者获得其它样品。可以在给予药剂后以规则间隔由患者获得样品。例如，可以在每次给予药剂一周后、在每次给予药剂两周后、在每次给予药剂三周后、在每次给予药剂一个月后、或在每次给予药剂两个月后由患者获得样品。或者，一次或每次给予药剂后，可由患者获得多个样品。
在不给予药剂的情况下，可通过相似方式监测患者的疾病进展。可定期由患有疾病或失调的患者获得样品。如果相对于较早获得的样品，较晚获得的样品中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量增加，则鉴定为疾病进展。I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可增加至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。如果任何给定的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平上升至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定为疾病进展。如果任何给定的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定为疾病进展。水平上升的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。水平降低的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量增加和水平升高的任何组合可表明疾病进展。或者，或组合来看，下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量减少和水平下降的任何组合可表明疾病进展。也可在患有疾病或失调，但未经药剂治疗的患者中鉴定疾病进展。在这种情况下，如果相对于较早获得的样品，较晚获得的样品中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量减少，则鉴定为消退。I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可减少至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。如果任何给定的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定为疾病消退。如果任何给定的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的水平升高至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定为疾病消退。水平下降的上调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。水平上升的下调的I型IFN或IFNα诱导型PD标记物的数量可以是至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。可通过在任何时间期间以任何间隔获得样品来监测疾病进展或疾病消退。可通过在至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年或患者终生的时程上获得样品来监测疾病进展或疾病消退。可通过至少每月、每两个月、每三个月、每半年或每年获得一次样品来监测疾病进展或疾病消退。不必以严格的间隔获得样品。
本发明也包括药盒和探针。探针可以是检测IFNα-诱导型PD标记物表达概况中可包括的任何基因的表达或活性的任何分子。
本发明也包括检测IFN活性的方法。这些方法可采用包含某多核苷酸序列的细胞，该多核苷酸序列含有干扰素刺激的效应元件控制下的报道基因。所述包含多核苷酸序列的细胞可以是适合用多核苷酸序列转染或转化并可以培养维持的任何细胞。这些细胞包括动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞或植物细胞。这些细胞可以是贴壁或悬浮生长的细胞。如果细胞是动物细胞，那么它们可以来自已知细胞系，如HeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CHO、Huh-7、HUVEC、MCF-7、C6、BHK-21、BNLCL2、C2C12、HepG2和ATDC5。本领域技术人员已知且可获得无数其它细胞系。或者，细胞可以是经过或未经永生化的原代细胞。
细胞可包含某多核苷酸序列，该多核苷酸序列含有干扰素刺激的效应元件控制下的报道基因。该多核苷酸序列可以稳定整合到细胞DNA中，或者可以是稳定或瞬时进入细胞的染色体外元件。可将多核苷酸作为裸露的多核苷酸分子、与脂质或其它分子复合的多核苷酸分子或病毒颗粒中的多核苷酸导入细胞中。
如果多核苷酸作为裸露的多核苷酸分子导入，那么该多核苷酸可以是线性或环状分子。环状多核苷酸分子的非限制性例子包括质粒和人工染色体。可用酶切割这些载体，例如，以产生线性多核苷酸分子。
而且，如果多核苷酸作为裸露的多核苷酸导入，那么可通过本领域熟知的许多技术将其导入细胞。这些技术包括但不限于：电穿孔、显微注射和生物射弹颗粒递送。也参见，例如Loeffler和Behr，1993，Meth.Enzymol.217：599-618；Cohen等，1993，Meth.Enzymol.217：618-644；Clin.Pharma.Ther.29：69-92(1985)，Sambrook，等，《分子克隆：实验室手册》(Molecular Cloning：A LaboratoryManual).第2版，冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，纽约州冷泉港(Cold SpringHarbor，N Y.)，1989和Ausubel等编，《新编分子生物学实验指南》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，约翰韦利森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约州纽约(N.Y.，N.Y.)(1987-2001)。
如果多核苷酸作为与脂质或脂质体的复合物导入，那么它也可通过本领域技术人员熟知的许多技术导入。脂质或脂质体包含结合DNA或RNA的脂肪颗粒或脂质的混合物，以提供疏水性包被递送运载体。合适的脂质体可包含任何常规的合成或天然来源的磷脂脂质体物质，包括天然来源，如蛋、植物或动物来源的磷脂，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。也可采用合成磷脂，如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂胆碱和响应的合成磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油。本领域技术人员也可购得可与载体偶联的脂质或脂质体。本领域技术人员已知的市售脂质或脂质体转染试剂的例子包括LIPOFECTAMINETM(英杰(Invitrogen))、GENEJUICE？诺瓦基(Novagen))、GENEJAMMER？司查塔基(Straagene))、FUGENE瓾D(罗氏(Roche))、MEGAFECTINTM(秋百集(Qbiogene))、SUPERFECT？凯杰(Qiagen))和EFFECTENE？凯杰)。
如果多核苷酸作为与其它分子的复合物导入，那么可将其压缩或放在纳米球中导入。压缩的多核苷酸复合物参见美国专利5,972,901、6,008,336和6,077,835。纳米球参见美国专利5,718,905和6,207,195。这些与核酸复合的压缩的多核苷酸复合物和纳米球利用聚合物阳离子。典型的聚合物阳离子包括明胶、聚-L-赖氨酸和壳聚糖。或者，多核苷酸可与DEAE-右旋糖苷复合，或利用诸如磷酸钙共沉淀或氯化钙共沉淀等技术转染。
如果多核苷酸与病毒联合导入，那么病毒可以是任何熟知的适合递送多核苷酸的病毒。可用作载体的病毒的例子包括腺病毒、腺伴随病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒(如单纯疱疹病毒)、牛痘病毒、乳多空病毒(papovirus)、仙台病毒、SV40病毒、呼吸道合胞病毒等。
多核苷酸序列可包含报道基因和干扰素-刺激的效应元件。报道基因可以是萤光素酶、氯霉素乙酰转移酶、β-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白、β-葡糖醛酸糖苷酶或分泌型胎盘碱性磷酸酶中的任何一种。已知许多这些报道基因，如绿色荧光蛋白和萤光素酶的变化，本领域技术人员不难鉴定和/或生产它们。除了上述基因以外，本领域技术人员还了解并可利用其它报道基因。干扰素刺激的效应元件也是本领域技术人员已知的。它们可由商业来源，如司查塔基、克隆泰克(Clonetech)和百密克斯(Biomyx)获得。它们也记载在，例如Alcantara等(Nuc.Acid.Res.30(2002)：2068-2075和Kirchhoff等(Oncogene 18(1999)：3725-3736)中。
该测定所用细胞可与样品一起孵育。样品可获自患者，获自患者样品出售者，或者是用于校准或用作对照的对照样品。如果样品获自患者，那么它可以是任何生物液体或组织，如全血、唾液、尿液、滑膜液、骨髓、脑脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支气管肺泡灌洗液、外周血单核细胞、全白细胞、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞或皮肤。
可通过本领域熟知的任何方式检测报道基因的表达。表达(即使是“0”)表明样品中的IFN活性。本领域技术人员还可定量测定报道基因的表达水平，然后与样品中的IFN活性水平相关联。
申请人提供了一组非限制性实施方式，以描述本发明的一些方面。
实施方式
实施方式1.一种治疗患有I型IFN或IFNα介导的疾病或失调的患者的方法，所述方法包括：
给予结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述患者具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
其中所述药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式2.如实施方式1所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
实施方式3.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式4.如实施方式1所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
实施方式5.如实施方式4所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
实施方式6.如实施方式5所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
实施方式7.如实施方式5所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
实施方式8.如实施方式1所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
实施方式9.如实施方式5所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
实施方式10.如实施方式9所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
实施方式11.如实施方式10所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
实施方式12.如实施方式9-11中任一项所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
实施方式13.如实施方式12所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
实施方式14.如实施方式13所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
实施方式15.如实施方式14所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
实施方式16.如实施方式15所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
实施方式17.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎之一。
实施方式18.如实施方式17所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是狼疮。
实施方式19.如实施方式17所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是银屑病。
实施方式20.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
实施方式21.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因转录物。
实施方式22.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因表达的多肽。
实施方式23.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式24.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式25.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式26.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式27.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式28.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式29.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式30.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式31.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式32.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式33.如实施方式32所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
实施方式34.如实施方式33所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括OAS2和OAS1的表达或活性上调。
实施方式35.如实施方式3或23-33中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式36.如实施方式1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式37.如实施方式22所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平升高。
实施方式38.如实施方式37所述的方法，其中，所述多肽包括癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3。
实施方式39.如实施方式22所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平降低。
实施方式40.如实施方式39所述的方法，其中，所述多肽包括EGF、血小板生成素和CD40配体。
实施方式41.一种治疗具有中等或强的I型IFN或IFNαPD标记物概况的自身免疫性疾病患者的方法，所述方法包括：
给予结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式42.如实施方式41所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
实施方式43.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式44.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式45.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式46.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式47.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式48.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式49.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式50.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式51.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式52.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式53.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44和IFI27的表达或活性上调。
实施方式54.如实施方式53所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
实施方式55.如实施方式41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
实施方式56.如实施方式41所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
实施方式57.如实施方式41所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
实施方式58.如实施方式57所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
实施方式59.如实施方式57所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
实施方式60.如实施方式41所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
实施方式61.如实施方式57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
实施方式62.如实施方式57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
实施方式63.如实施方式57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
实施方式64.如实施方式41所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
实施方式65.如实施方式64所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
实施方式66.如实施方式65所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
实施方式67.如实施方式66所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
实施方式68.如实施方式67所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
实施方式69.如实施方式41所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病患者是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎患者。
实施方式70.如实施方式69所述的方法，其中，所述患者是狼疮患者。
实施方式71.如实施方式69所述的方法，其中，所述患者是银屑病患者。
实施方式72.一种在需要的患者中中和I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的方法，所述方法包括：
给予患者结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述药剂能中和该患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式73.如实施方式72所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
实施方式74.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式75.如实施方式72所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
实施方式76.如实施方式75所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
实施方式77.如实施方式76所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
实施方式78.如实施方式76所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
实施方式79.如实施方式72所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
实施方式80.如实施方式76所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
实施方式81.如实施方式80所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
实施方式82.如实施方式81所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
实施方式83.如实施方式80-82中任一项所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
实施方式84.如实施方式83所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
实施方式85.如实施方式84所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
实施方式86.如实施方式85所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
实施方式87.如实施方式86所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
实施方式88.如实施方式72所述的方法，其中，所述患者是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎患者。
实施方式89.如实施方式88所述的方法，其中，所述患者是狼疮患者。
实施方式90.如实施方式88所述的方法，其中，所述患者是银屑病患者。
实施方式91.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
实施方式92.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因转录物。
实施方式93.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因表达的多肽。
实施方式94.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式95.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式96.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式97.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式98.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式99.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式100.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式101.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式102.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式103.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式104.如实施方式103所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
实施方式105.如实施方式74或94-104中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式106.如实施方式72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式107.如实施方式93所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平升高。
实施方式108.如实施方式107所述的方法，其中，多肽包括癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3。
实施方式109.如实施方式93所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平降低。
实施方式110.如实施方式109所述的方法，其中，所述多肽包括EGF、血小板生成素和CD40配体。
实施方式111.一种监测或预测患者的自身免疫性疾病进展的方法，所述方法包括：
由患者的第一个样品获得第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式112.如实施方式111所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是强概况，且对所述患者的预测是疾病进展。
实施方式113.如实施方式112所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是SLE且所述进展是SLE加剧。
实施方式114.如实施方式111所述的方法，其中所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是弱概况，且对所述患者的预测是疾病消退。
实施方式115.如实施方式111所述的方法，该方法还包括：
由患者的第二个样品获得第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
其中与所述第一表达概况相比所述第二表达概况中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量增加或水平升高则预测疾病进展；或
其中与所述第一表达概况相比所述第二表达概况中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量减少或水平下降则预测疾病消退。
实施方式116.一种监测用结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法，所述方法包括：
由所述患者的第一个样品获得第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
给予结合和调节IFNα活性的治疗剂；
由所述患者的第二个样品获得第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况；和
比较所述第一和第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中所述第一和第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的变化表明结合和调节IFNα活性的治疗剂的功效水平。
实施方式117.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式118.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式119.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、L1LRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式120.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式121.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式122.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式123.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS 1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式124.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式125.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式126.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式127.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式128.如实施方式116所述的方法，其中，所述变化是所述基因的上调的表达或活性水平下降。
实施方式129.如实施方式116所述的方法，其中，所述疾病是狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病和银屑病。
实施方式130.如实施方式131所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
实施方式131.如实施方式116所述的方法，其中，所述治疗剂是小分子或生物试剂。
实施方式132.如实施方式131所述的方法，其中，所述生物试剂是抗体。
实施方式133.如实施方式132所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
实施方式134.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是在给予所述治疗剂之前获得的。
实施方式135.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是在给予所述治疗剂时获得的。
实施方式136.如实施方式116所述的方法，其中，所述第一个和第二个样品是全血或血清。
实施方式137.如实施方式116所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第三个样品获得第三IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式138.如实施方式137所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第四个样品获得第四IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式139.如实施方式138所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第五个样品获得第五IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式140.如实施方式139所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第六个样品获得第六IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
实施方式141.如实施方式116所述的方法，其中，所述第二个样品是在给予所述治疗剂之后至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
实施方式142.如实施方式137所述的方法，其中，所述第三个样品是在获得所述第二个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
实施方式143.如实施方式138所述的方法，其中，所述第四个样品是在获得所述第三个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
实施方式144.如实施方式139所述的方法，其中，所述第五个样品是在获得所述第四个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
实施方式145.如实施方式116所述的方法，其中，所述变化是所述基因的上调的表达或活性下降。
实施方式146.如实施方式145所述的方法，其中，所述下降是至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
实施方式147.一种将患者鉴定为结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者的方法，所述方法包括：
检测来自所述患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中如果检测到存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况则将所述患者鉴定温结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者。
实施方式148.如实施方式147所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式149.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式150.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式151.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式152.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式153.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式154.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式155.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式156.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式157.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式158.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式159.如实施方式147所述的方法，其中，所述患者已被诊断为患有选自下组的疾病：狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病和银屑病。
实施方式160.如实施方式159所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
实施方式161.如实施方式147所述的方法，其中，所述治疗剂是小分子或生物试剂。
实施方式162.如实施方式161所述的方法，其中，所述生物试剂是抗体。
实施方式163.如实施方式162所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
实施方式164.如实施方式148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达升高至少2倍。
实施方式165.如实施方式148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达升高至少3倍。
实施方式166.如实施方式148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的mRNA水平升高。
实施方式167.如实施方式148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的蛋白质水平升高。
实施方式168.如实施方式148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因表达的蛋白质的酶活性升高。
实施方式169.如实施方式147所述的方法，其中，所述样品是全血。
实施方式170.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式171.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高。
实施方式172.如实施方式147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降。
实施方式173.一种将患者诊断为患有与IFNα水平升高有关的疾病的方法，所述方法包括：
检测来自所述患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中如果检测到存在所述IFNα-诱导的PD标记物表达概况，则将所述患者鉴定温患有与IFNα水平升高有关的疾病。
实施方式174.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式175.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
实施方式176.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式177.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式178.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式179.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式180.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式181.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式182.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式183.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式184.如实施方式173所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式185.如实施方式173所述的方法，其中，所述疾病是狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病或银屑病。
实施方式186.如实施方式185所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
实施方式187.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达或活性升高至少2倍。
实施方式188.如实施方式187所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达或活性升高至少3倍。
实施方式189.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的mRNA水平升高。
实施方式190.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的蛋白质水平升高。
实施方式191.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因表达的蛋白质的酶活性升高。
实施方式192.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
实施方式193.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高。
实施方式194.如实施方式174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降。
实施方式195.一种鉴定治疗IFNα介导疾病的候选治疗剂的方法，所述方法包括：
将包含IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞与药剂相接触；和
检测该细胞的IFNα-诱导型PD标记物表达概况中出现或不出现改变。
其中出现包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况的基因上调水平降低在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
实施方式196.如实施方式195所述的方法其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
实施方式197.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5和OAS1的表达或活性上调。
实施方式198.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
实施方式199.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
实施方式200.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
实施方式201.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
实施方式202.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式203.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式204.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
实施方式205.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
实施方式206.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
实施方式207.如实施方式195所述的方法，其中，所述细胞获自患有与IFNα水平升高有关的疾病的患者。
实施方式208.如实施方式195所述的方法，其中，所述细胞是用IFNα处理以诱导IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞。
实施方式209.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调是所述概况中一种或多种基因表达增加至少2倍。
实施方式210.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调是所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因表达增加至少3倍。
实施方式211.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因的mRNA水平增加。
实施方式212.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因的蛋白质水平增加。
实施方式213.如实施方式195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因表达的蛋白质的酶活性增加。
实施方式214.如实施方式196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调；和
其中出现包括下调基因的表达或活性升高在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
实施方式215.如实施方式196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高；和
其中出现包括所述多肽的血清水平降低在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
实施方式216.如实施方式196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降；
其中出现包括所述多肽的血清水平升高在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
实施方式217.一组探针，其包括：
特异性检测下组基因中任一基因的表达的多核苷酸：
(a)MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44；或
(b)IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1；或
(c)IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2；或
(d)SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1；或
(e)RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15；或
(f)LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27；或
(g)DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18；或
(h)SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1；或
(i)SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1；或
(j)IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18；或
(k)IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27；或
(l)NOGSLC4A1、PRSS33和FEZ1。
实施方式218.一种试剂盒，其包括实施方式217中所述的任何探针组。
实施方式219.一种检测样品中IFN活性的方法，所述方法包括：
将包含多核苷酸序列的细胞与样品一起孵育，所述多核苷酸包含干扰素刺激的效应元件控制下的报道基因；和
检测所述报道基因的表达，
其中所述报道基因表达表明所述样品中存在IFN活性。
实施方式220.如实施方式219所述的方法，其中，所述细胞是HEK293H细胞。
实施方式221.如实施方式219所述的方法，其中，所述报道基因是萤光素酶、氯霉素乙酰转移酶、β-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白、β-葡糖醛酸糖苷酶或分泌型胎盘碱性磷酸酶。
实施方式222.如实施方式221所述的方法，其中，所述报道基因是萤光素酶。
实施方式223.如实施方式222所述的方法，其中，所述萤光素酶是桡脚虫(Gaussia princeps)萤光素酶。
实施方式224.如实施方式219所述的方法，还包括定量测定所述报道基因的表达水平。
实施方式225.如实施方式224所述的方法，还包括将所述报道基因的表达水平与所述样品中的IFN活性水平相关联。
将本说明书中提及的所有发表物、专利和专利申请纳入本说明书作参考，就好像特别和单独将各篇发表物、专利或专利申请纳入本文作参考的那样。
本申请要求2006年12月6日提交的美国临时申请序列号60/873,008，2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,762，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,219，2007年5月21日提交的美国临时申请序列号60/924,584，2007年9月19日提交的美国临时申请序列号60/960,187和2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,176的优先权，通过引用将它们纳入本文用于所有目的。本申请还要求2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,220、2007年11月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-Antibody Markers ofAutoimmune Disease)的美国临时申请(律师案卷号IA201P2)和2007年12月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标记物”(Auto-AntibodyMarkers of Autoimmune Disease)的美国临时申请(律师案卷号IA201P3)的优先权，通过引用将它们纳入本文用于所有目的。本申请还要求2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,767，2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,174和2007年12月6日提交的题为“治疗系统性红斑狼疮的方法”(Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosus)的PCT申请(律师案卷号IA210PCT)的优先权，通过引用将它们纳入本文用于所有目的。
提供下组实施例的目的仅为说明，不应认为本发明仅限于这些实施例。
实施例
实施例1a：狼疮患者中上调基因的初始鉴定
用艾菲美特全基因组阵列技术和qPCR验证分析5位(2位皮肤和3位严重)狼疮患者和5位健康志愿者的全血中的基因表达概况。通过计算单个狼疮患者样品的log2信号强度和5位健康捐献者样品的平均log2信号强度之差确定基因表达改变倍数值。经鉴定，相对于健康志愿者，所有5位狼疮患者的全血中118种基因上调至少2倍。
表1提供了经鉴定在所有5位狼疮患者中上调至少2倍的118种注释基因中71种基因的小结。表2提供相对于健康志愿者，5位狼疮患者样品中，所述118种基因某亚组的基因表达上调倍数。表2也比较了两个独立平台(Affy GeneChip和TaqMan(即qPCR))上测定的改变倍数值。
表1：经鉴定在狼疮患者全血中上调至少2倍的基因
Figure A20078004522901131
表2：五位狼疮患者中一组基因的基因表达的上调
探针编号 基因标识符   I29KHR.SLE(TaqMan)   I29KHR.SLE(Affy)   RH33XR.SLE(TaqMan)   RH33XR.SLE(Affy) OJ9SSR(Ta OJ9SSR(A 4499R(Ta I4499R(A MI26CR(Ta MI26CR(A
  228220_at   FCHO2   3.24   39.86   3.30   76.15   33.05   84.86   22.36   35.07   17.77   10.61
  205483_s_at   G1P3   86.13   146.74   80.55   92.15   4.45   7.83   2.90   5.45   5.06   12.71
  212195_at   IL6ST   3.87   9.18   3.63   27.52   6.60   9.73   4.95   10.70   2.35   6.14
  203275_at   IRF2   8.10   6.46   5.00   4.80   5.07   6.54   4.12   4.32   2.44   4.66
  1555643_s_at   LILRA5   16.43   12.00   27.25   14.64   11.22   6.66   6.82   7.44   4.86   6.49
  205170_at   STAT2   11.55   8.67   9.74   2.25   8.08   2.16   6.37   2.92   4.12   2.62
实施例1a：鉴定为狼疮患者中的上调基因的基因的验证
为了进一步鉴定在SLE中进行抗-IFN-αmAb临床试验的候选PD标记物，利用艾菲美特人基因组U133 Plus 2.0基因芯片
Figure A20078004522901141
阵列平台分析46位SLE患者的WB和24位年龄性别匹配的健康捐献者的WB的概况。与健康对照捐献者相比，在SLE患者WB中分别观察到245个和77个探针组被上调和下调。
在SLE患者的WB中上调的245个探针组中，114个探针组是I型IFN诱导型的。表30列出了这些SLE患者的WB中上调程度最高的50个探针组；其中76％是I型IFN诱导型的。表30也列出了SLE患者WB中这些基因过度表达的普遍性。在65-80％进行概况分析的患者中，大部分这些基因过度表达至少2倍。SLE患者中大量I型IFN诱导型基因强烈和普遍地过度表达说明它们可能是适合研究SLE的抗IFN-α单抗治疗的临床试验的PD标记物。
表30：SLE患者全血种50种上调程度最高的探针组
  探针编号   基因名称   基因标志符 log2fc   q值(FDR)   普遍性
  202411_at   干扰素α诱导型蛋白27   IFI27 4.60   8.41E-07   73.91
  219519_s_at   结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素   SIGLEC1 3.52   7.28E-07   65.22
  214059_at   干扰素-诱导的蛋白44   IFI44 3.51   8.04E-07   73.91
  213797_at   含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2 3.29   9.86E-06   71.74
  204415_at   干扰素α诱导型蛋白6   IFI6 3.21   2.25E-09   82.61
  242625_at   含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2 3.19   1.55E-06   69.57
  204439_at   干扰素诱导的蛋白44-样   IFI44L 3.14   4.99E-06   71.74
  219211_at   泛素特异性肽酶18   USP18 2.84   2.23E-06   67.39
  214453_s_at   干扰素诱导的蛋白44   IFI44 2.72   1.07E-05   71.74
  202145_at   淋巴细胞抗原6复合物，基因座E   LY6E 2.53   7.28E-07   63.04
  207329_at   基质金属肽酶8(嗜中性粒细胞胶原酶)   MMP8 2.51   0.00111   60.87
  202869_at   2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   OAS1 2.33   1.66E-06   69.57
  222154_s_at   DNA聚合酶-转移活化的蛋白6   DNAPTP6 2.32   1.14E-05   65.22
  44673_at   结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素   SIGLEC1 2.31   2.23E-06   58.70
  242234_at   XIAP相关因子-1   BIRC4BP 2.31   8.41E-07   65.22
  203153_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1   IFIT1 2.25   9.53E-05   67.39
  218400_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa   OAS3 2.24   1.23E-05   67.39
  212768_s_at   嗅球蛋白4   OLFM4 2.23   0.00608   60.87
  241869_at   载脂蛋白L，6   APOL6 2.22   0.00045   80.43
  235643_at   含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L 2.22   1.37E-06   84.78
  231688_at   转录基因座   --- 2.22   0.00248   63.04
  208470_s_at   触珠蛋白///触珠蛋白相关蛋白   HP///HPR 2.20   2.48E-05   80.43
  239979_at   上皮基质相互作用1(乳房)   EPSTI1 2.20   5.44E-06   65.22
  206697_s_at   触珠蛋白   HP 2.19   2.96E-05   73.91
  205552_s_at   2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   OAS1 2.18   4.98E-07   65.22
  205483_s_at   ISG15泛素样修饰物   ISG15 2.16   2.73E-06   65.22
  227609_at   上皮基质相互作用蛋白1(乳房)   EPSTI1 2.15   4.99E-06   67.39
  1555643_s_at   白细胞免疫球蛋白-样受体，亚家族A   LILRA5 2.14   8.41E-07   76.09
  222816_s_at   锌指，含有CCHC结构域的蛋白2   ZCCHC2 2.09   5.43E-05   80.43
  205569_at   溶酶体相关的膜蛋白3   LAMP3 2.08   2.74E-06   65.22
  226702_at   假拟蛋白LOC129607   LOC 129607 2.07   5.96E-05   67.39
  215838_at   白细胞免疫球蛋白-样受体，亚家族A   LILRA5 2.07   1.87E-05   71.74
  219863_at   Hect结构域和RLD 5   HERC5 2.03   1.53E-05   67.39
  204747_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白3   IFIT3 2.01   1.55E-06   67.39
200986_at   丝抑蛋白肽酶抑制剂，进化支G(C1抑制剂)，成员1 SERPING 1 1.98 0.00013 67.39
  224225_s_at   ets变异基因7(TEL2癌基因)   ETV7 1.98   2.48E-05   58.70
  219684_at   受体(化学感受性)转运蛋白4   RTP4 1.96   2.74E-06   63.04
  206133_at   XIAP相关因子-1   BIRC4BP 1.96   7.28E-07   65.22
  206871_at   弹性蛋白酶2，嗜中性粒细胞   ELA2 1.95   0.00316   54.35
  217502_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2   IFIT2 1.95   4.86E-06   71.74
  237340_at   溶质载体家族26，成员8   SLC26A8 1.93   6.68E-06   60.87
  235276_at   ---   --- 1.93   6.44E-06   65.22
  203757_s_at   癌胚抗原相关性细胞粘着分子6   CEACAM6 1.91   0.00124   47.83
202086_at   粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白p78(小鼠)///粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白p78(小鼠) MX1 1.90 2.66E-05 67.39
  241916_at   磷脂爬行酶1   PLSCR1 1.89   4.86E-06   73.91
  203595_s_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白5   IFIT5 1.89   2.81E-08   69.57
  205660_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样   OASL 1.89   1.94E-05   65.22
  219352_at   Hect结构域和RLD 6   HERC6 1.87   9.79E-06   63.04
  211657_at   癌胚抗原相关性细胞粘着分子6   CEACAM6 1.86   0.00667   60.87
  228439_at   碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样蛋白2   BATF2 1.86   2.63E-05   63.04
在R中用SAM和FDR由46位SLE患者和24位健康对照产生数据(参见方法章节)。I型IFN诱导型基因用粗体突出显示。FDR＝假发现率；SAM＝微阵列的显著性分析；SLE＝系统性红斑狼疮；WB＝全血。
图80(上图)显示SLE患者和健康对照中114种上调的I型IFN诱导型探针组的表达的热图。进行概况分析的46位SLE患者中，共32位患者的I型IFN基因签名明显过度表达。为了验证I型IFN诱导型基因在SLE患者WB中过度表达的观察结果，在远景研究中由54位SLE患者获得WB。图81A显示在采用114种过度表达的I型IFN诱导型探针进行的第一项研究中46位SLE患者的PCA图。在具有与健康捐献者明显不同的I型IFN基因签名过度表达的SLE患者和WB的I型IFN基因签名弱或不可检测的SLE患者之间观察到明显差异。图81B显示在采用与上述相同的114种I型IFN诱导型探针组进行的远景研究中54位SLE患者的PCA图。相似地，也可根据如图81A的I型IFN基因签名区分SLE患者。远景研究中I型IFN基因签名评分的分布也与第一项研究相似(数据未显示)。使用所鉴定的过度表达的I型IFN诱导型基因将SLE患者分为两组-具有或不具有I型IFN基因签名的患者-的能力验证了对SLE患者WB中I型IFN基因签名过度表达的准确鉴定。
除了过度表达I型IFN基因签名以外，也观察到表明SLE患者WB中粒细胞激活的基因签名的过度表达。粒细胞基因签名包括(但不限于)以下基因：AZU、DEFA1、DEFA4、ELA2、MMP8、MMP9、RNAS2、MPO、CAMP、FCAR和CYBB(图80，第二幅图)。在进行概况分析的SLE患者中，约50％患者出现粒细胞基因签名。
在SLE患者WB中观察到的50种下调程度最高的探针组见表31。在SLE患者的WB中观察到T、NK和B细胞基因签名的下调(图80，分别见图三、四和五)；这与以前文献中报道的SLE患者的淋巴细胞减少的观察结果相一致(Bennett L，Palucka AK，Arce E等：系统性红斑狼疮血液中的干扰素和粒细胞生成特征(Interferon and granulopoiesis signatures in systemiclupus erythematosus blood).J Exp Med.197(6)，711-723(2003)，Rivero SJ，Diaz-Jouanen E和Alarcon-Segovia D：系统性红斑狼疮中的淋巴细胞减少.临床、诊断和预后重要性(Lymphopenia in systemic lupus erythematosus.Clinical，diagnostic，and prognostic significance).Arthritis Rheum.21(3)，295-305(1978)。
表31：SLE患者全血中前50种下调程度最高的转录物
  探针编号  基因名称   基因标志符   log2fc   q值(FDR)   普遍性
1552713_a_at  溶质载体家族4，阴离子交换蛋白，成员1(红细胞膜蛋白条带3，迪埃戈血型) SLC4A1 -1.82 0.00021 69.57
  1552348_at  蛋白酶，丝氨酸，33   PRSS33   -1.71   0.00046   63.04
211734_s_at  IgE的Fc片段，高亲和力I，受体；α多肽///IgE的Fc片段，高亲和力1，受体；α多肽 FCER1A -1.59 0.00083 54.35
236307_at  BTB和CNC同源物1，碱性亮氨酸拉链转录因子2 BACH2 -1.51 0.00012 54.35
214470_at  杀伤细胞凝集素-样受体超家族B，成员1///杀伤细胞凝集素-样受体超家族B，成员1 KLRB1 -1.50 0.00000 58.70
  209570_s_at  染色体4的DNA区段(独特)234表达序列   D4S234E   -1.46   0.00000   65.22
  217143_s_at  T细胞受体α基因座///T细胞受体δ基因座   TRA@///TRD@   -1.38   0.00001   58.70
  203562_at  肌束震颤和延长蛋白ζ1(zygin I)   FEZ1   -1.36   0.00028   89.13
  227198_at  AF4/FMR2家族，成员3   AFF3   -1.35   0.00046   45.65
  207840_at  CD160分子   CD160   -1.34   0.00079   47.83
  232286_at  AF4/FMR2家族，成员3   AFF3   -1.34   0.00003   56.52
  209993_at  ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1   ABCB1   -1.32   0.00002   63.04
  209815_at  补丁同源物1(果蝇)   PTCH1   -1.29   0.00003   54.35
  241881_at  嗅觉受体，家族2，亚家族W，成员3   OR2W3   -1.29   0.01736   50.00
  213674_x_at  免疫球蛋白重链恒定区δ   IGHD   -1.29   0.01801   50.00
  231798_at  头蛋白   NOG   -1.28   0.00234   73.91
  239673_at  核受体超家族3，C组，成员2   NR3C2   -1.27   0.00004   56.52
  221748_s_at  张力蛋白1///张力蛋白1   TNS1   -1.23   0.00953   50.00
  218864_at  张力蛋白1   TNS1   -1.22   0.00718   50.00
  219630_at  PDZK1相互作用蛋白1   PDZK1IP1   -1.20   0.00528   56.52
  1553177_at  含SH2结构域的蛋白1B   SH2D1B   -1.20   0.00187   47.83
  229513_at  精细胞核周RNA结合蛋白   STRBP   -1.20   0.00017   58.70
  243054_at  锌指，含MYND结构域的蛋白11   ZMYND11   -1.20   0.00101   60.87
  236796_at  BTB和CNC同源物1，碱性亮氨酸拉链转录因子2   BACH2   -1.20   0.00004   56.52
  203661_s_at  原肌球调节蛋白1   TMOD1   -1.19   0.00675   50.00
  239278_at  CDNA克隆IMAGE：5301129   ---   -1.17   0.00002   65.22
  235400_at  Fc受体-样A   FCRLA   -1.17   0.00099   52.17
240690_at Rnd2的大鼠附注(pragma)的同源物   DKFZp761P0423 -1.17 0.00012 52.17
  210746_s_at  红细胞膜蛋白条带42///红细胞膜蛋白条带4.2   EPB42   -1.16   0.00552   45.65
  232478_at  核受体超家族6，A组，成员1   NR6A1   -1.15   0.00004   47.83
243810_at  类似于异源核的核糖核蛋白A1(螺旋失稳蛋白)(单链RNA结合蛋白)(hnRNP核心蛋白A1) LOC341333 -1.15 0.00014 47.83
  228599_at  跨膜4-结构域，亚家族A，成员1   MS4A1   -1.14   0.00454   45.65
212827_at  免疫球蛋白重链恒定区？//免疫球蛋白重链恒定区μ IGHM -1.14 0.00324 45.65
  1552349_a_at  蛋白酶，丝氨酸，33   PRSS33   -1.13   0.02357   47.83
216191_s_at  T细胞受体α基因座///T细胞受体δ基因座///B-细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白)   TRA@///TRD@///BCL11B -1.12 0.01073 50.00
  232686_at  结合唾液酸的Ig-样凝集素3，假基因3   SIGLECP3   -1.12   0.00003   58.70
  211532_x_at  杀伤细胞免疫球蛋白样受体，双结构域，短胞质尾，2   KIR2DS2   -1.10   0.04011   54.35
  1563217_at  蛋白激酶(cAMP-依赖性，催化性)抑制剂α   PKIA   -1.10   0.00024   58.70
243798_at  伯基特淋巴瘤受体1，GTP结合蛋白(趋化因子(C-X-C基序)受体5) BLR1 -1.10 0.00044 54.35
  220751_s_at  染色体5开放阅读框4   C5orf4   -1.09   0.00531   50.00
  202555_s_at  肌球蛋白，轻链激酶///肌球蛋白，轻链激酶   MYLK   -1.09   0.00149   52.17
  230245_s_at  假拟蛋白LOC283663   LOC283663   -1.09   0.00977   47.83
  233921_s_at  MAD1有丝分裂阻滞缺陷型-样蛋白1(酵母)   MAD1L1   -1.08   0.00001   41.30
  214974_x_at  趋化因子(C-X-C基序)配体5   CXCL5   -1.08   0.00717   54.35
  209569_x_at  染色体4的DNA区段(独特)234表达序列   D4S234E   -1.08   0.00005   58.70
  235401_s_at  Fc受体-样A   FCRLA   -1.08   0.00173   50.00
  205900_at  角蛋白1(表皮松解性角化过度症)   KRT1   -1.08   0.04518   43.48
  242509_at  染色体16开放阅读框74   C16orf74   -1.08   0.00016   47.83
209994_s_at  ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1///ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员4   ABCB1///ABCB4 -1.08 0.00000 56.52
  204793_at  G蛋白偶联受体相关性分选蛋白1   GPRASP1   -1.08   0.00026   45.65
在R中用SAM和FDR由46位SLE患者和24位健康对照产生数据(参见方法章节)。FDR＝假发现率；SLE＝系统性红斑狼疮；SAM＝微阵列的显著性分析；WB＝全血。
为了进一步确认I型IFN和粒细胞特征过度表达的观察结果并鉴定SLE中可能改变的其它信号传导途径，用GeneGo软件进行通路和网络分析(参见方法)。总体来说，在SLE中，此通路分析确认了I型IFN通路的激活，以及粒细胞特征的激活和T-细胞信号传导途径的欠表达。此外，在进行概况分析的患者中，IL-10信号传导途径的激活是在发现改变的其它显著途径中。这可能提示B细胞激活，并表明在SLE患者中观察到的T细胞亚组异常凋亡。(Diaz-Alderete A，Crispin JC，Vargas-Rojas MI和Alcocer-Varela J：在系统性红斑狼疮患者中B细胞产生IL-10仅限于CD 154+细胞(IL-10 production in B cells is confined to CD 154+cells inpatients with systemic lupus erythematosus).J Autoimmun.23(4)，379-383(2004)，Wang H.，Xu J，Ji X等：T细胞亚组的异常凋亡和IL-10可能参与系统性红斑狼疮(The abnormal apoptosis of T cell subsets and possibleinvolvement of IL-10 in systemic lupus erythematosus).Cell Immunol.235(2)，117-121(2005))。
I型IFN诱导型基因过度表达的确认：为了确认在微阵列分析中观察到的SLE中I型IFN诱导型基因的过度表达，利用BioMarkTM 48.48动态阵列对40种I型IFN诱导型基因(根据其在SLE患者全血中过度表达的程度和普遍性选择的)进行高通量(HTP)TaqMan QRT-PCR。TaqMan QRT-PCR测定验证，在最初概况分析的46位SLE患者中，35位患者全血中所有40中基因均过度表达。利用TaqMan分析测定的40种I型IFN诱导型基因中15种基因的过度表达见图83A。这些基因平均上调8-92倍，它们均显著地过度表达(P＜0.05)。这些观察结果证明，I型IFN诱导型基因在SLE患者中显著过度表达。在2例SLE患者(图83B和C)中，21种IFN诱导型基因的微阵列和TaqMan测定结果的一致性以及微阵列和TaqMan测定结果的强烈相关性(相关系数＞0.98)支持将它们用作研究治疗SLE的抗IFN-α方法的临床试验中的PD和诊断标记物。
实施例2：选自狼疮患者中上调的基因的潜在PD标记物
采用如实施例1a所述的完整基因组概况分析数据，选择一组候选PD标记物。这些候选标记物见表3。
表3：候选PD标记物
  探针编号   基因标识符   组
  204415_at   HERC5   1
  202411_at   IFI27   1
  214453_s_at   IFI44   1
  229450_at   IFIT3   1
  1555643_s_at   LILRA5   1
  205483_s_at   G1P2   1
  204439_at   IFI44L   1
  203153_at   IFIT1   1
  202145_at   LY6E   1
  202869_at   OAS1   1
  218400_at   OAS3   1
  242625_at   RSAD2   1
  228220_at   FCHO2   2
  205483_s_at   G1P3   2
  212195_at   IL6ST   2
  203275_at   IRF2   2
  1555643_s_at   LILRA5   2
  205170_at   STAT2   2
  208436_s_at   IRF7   3
  211967_at   PORIMIN   3
  226312_at   AVO3   3
  201669_s_at   MARCKS   3
  222846_at   RAB8B   3
实施例3：候选PD标记物在健康捐献者中变化很小
对所选组的候选PD标记物进行qPCR，以确定它们在健康志愿者全血中的基线水平是否有变化。qPCR表明基线变化很小。见表4，该表提供了基线qPCR数据(阴影列表示健康志愿者)。
表4：候选PD标记物的基线变化
  基因   102-PAX   129-PAX   129KHR-SLE   RH33XR-SL
  CDC42SE1   0.589   1.000   2.622   1.996
  FCHO2   0.872   1.000   3.235   3.298
  GIP3   2.059   1.000   86.130   80.545
  HERC5   3.638   1.000   638.073   159.621
  IFI27   0.246   1.000   508.346   14.012
  IFI44   5.194   1.000   636.965   338.921
  IFIT3   1.413   1.000   104.166   59.344
  IL6ST   0.337   1.000   3.873   3.628
  IRF2   1.486   1.000   8.096   4.998
  LILRA5   1.48177   1.000   16.433182   27.248745
  BAFF   0.433   1.000   2.478   4.679
  GIP2   0.571   1.000   22.168   13.634
  IFI44L   2.581   1.000   407.035   259.517
  IFIT1   4.018   1.000   128.164   151.301
  LY6E   0.442   1.000   10.095   5.181
  OAS1   0.817   1.000   16.650   10.379
  OAS3   2.517   1.000   75.542   32.355
  RSAD2   2.425   1.000   310.575   217.885
  STAT2   1.526   1.000   11.551   9.735
实施例4.IFNα刺激健康志愿者全血中候选PD标记物的表达上调
进行研究以测定IFNα可否刺激健康志愿者全血中候选PD标记物的表达。将健康志愿者全血收集到含肝素试管中，转移到6孔培养板的合适孔中，用剂量为3、30、100和300I.U.的白细胞IFN培育，然后于37℃、5％CO2培育4小时。利用凯杰RNAeasy试剂盒由PBMC(外周血单核细胞)分离的RNA测定候选PD标记物基因IFI44、IRF2、RSAD2、G1P3和HERC5的表达的诱导倍数。如表5(IFI44和IRF2)、表6(RSAD2)和表7(G1P3和HERC5)所示，白细胞IFN引起这些候选PD标记物各自表达上调。这些候选PD标记物表达结果的图形分析也参见图1(IFI44)、图2(IRF2)、图3(RSAD2)、图4(G1P3)和图5(HERC5)。
图17小结了利用由不同实验获得的1型IFN、2型IFN或
Figure A20078004522901201
差异调节的1384种基因对所有样品进行的分级群聚分析。也提供1型IFN、2型IFN或
Figure A20078004522901202
离体刺激的健康捐献者全血样品上所用的689种I型IFN诱导型探针组的热图和分级群聚分析小结。参见图64。
表5：白细胞IFN刺激健康志愿者全血后诱导的IFI44和IRF2表达
  样品   基因   平均FC   标准差
  63A培养基   IFI44   1.00
  63A IFN3   IFI44   8.58   0.16
  63A IFN30   IFI44   8.27   0.07
  63A IFN100   IFI44   15.12   0.50
  63A IFN300   IFI44   12.42   0.04
  样品   基因   平均FC   标准差
  63A培养基   IRF2   1.00
  63A IFN3   IRF2   2.25   0.08
  63A IFN30   IRF2   1.96   0.06
  63A IFN100   IRF2   2.19   0.06
  63A IFN300   IRF2   3.75   0.10
表6：白细胞IFN刺激健康志愿者全血后诱导的RSAD2表达
  样品   基因   平均FC   标准差
  63A培养基   RSAD2   1.00
  63A IFN3   RSAD2   10.88   0.11
  63A IFN30   RSAD2   11.14   0.21
  63A IFN100   RSAD2   14.96   0.12
  63A IFN300   RSAD2   25.50   0.50
表7：白细胞IFN刺激健康志愿者全血后诱导的G1P3和HERC5表达
  样品   基因   平均FC   标准差
  63A培养基   G1P3   1.00
  63A IFN3   G1P3   42.88   1.03
  63A IFN30   G1P3   25.76   0.10
  63A IFN100   G1P3   21.72   0.48
  63A IFN300   G1P3   16.02   0.06
  样品   基因   平均FC   标准差
  63A培养基   HERC5   1.00
  63A IFN3   HERC5   14.17   0.12
  63A IFN30   HERC5   13.74   0.12
  63A IFN100   HERC5   18.51   0.58
  63A IFN300   HERC5   23.55   0.54
实施例5.IFNα抗体中和健康志愿者全血中IFNα-诱导的候选PD标记 物的表达
干扰素的来源＝IFNα2a
因为IFNα处理健康志愿者全血能诱导候选PD标记物表达，所以测定IFNα抗体MEDI-545可否中和对这些标记物表达的诱导。
由三位捐献者抽出血液保存至含肝素的试管中。将2.5ml抽出血液的等份加入6孔或24孔处理平板的4个孔中。对这4各孔进行处理，标记如下：(a)血液+运载体，(b)血液+100IU IFNα2a，(c)血液+100IU IFNα2a+MEDI-545(IFNαAb)和(d)血液+100IU IFNα2a+R347(对照抗体)。
含有准备用抗体处理的血液的孔首先与MEDI-545(IFNα抗体；孔(c))或R347(对照抗体；孔(d))一起培育30分钟。抗体处理后，将运载体(孔(a))或IFNα2a(孔(b)、(c)和(d))加入合适孔中，然后再于37℃、5％CO2下培育4小时。然后，将样品转移到PAX基因(PAXgene)试管中，室温培育2小时。培育2小时后，将该试管转移至-80℃保存。
至少在-80℃培育过夜后，按照PAX基因方案制备细胞的总RNA。通过Affy GRP方法制备cDNA的第一条和第二条链，对cDNA样品进行TaqMan。
在IFNα2a-刺激的全血中，可通过MEDI-545中和曾鉴定为在狼疮患者中上调的至少11种候选PD标记物的表达。表8(RAB8B)、表9(IRF7)、表10(MARCKS)、表11(IL6ST)、表12(LY6E)、表13(IFIT3)、表14(IFIT1)、表15(HERC5)、表16(OAS1)、表17(OAS3)和表18(RSAD2)提供3位健康志愿者全血中这11种基因的定量基因表达分析。
表8：MEDI-545中和IFNα2a诱导的RAB8B基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   RAB8B   1.00
  107IFN   RAB8B   3.45   0.31
  107IFN+545   RAB8B   1.30   0.04
  107IFN+R347   RAB8B   3.15   0.03
  163VEH   RAB8B   0.70   0.01
  163IFN   RAB8B   2.20   0.04
  163IFN+545   RAB8B   1.18   0.01
  163IFN+R3437   RAB8B   3.71   0.02
  175VEH   RAB8B   0.64   0.01
  175IFN   RAB8B   2.63   0.04
  175IFN+545   RAB8B   1.15   0.02
  175IFN+R347   RAB8B   2.51   0.05
表9：MEDI-545中和IFNα2a诱导的IRF7基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   IRF7   1.00
  107IFN   IRF7   18.53   3.32
  107IFN+545   IRF7   3.42   0.33
  107IFN+R347   IRF7   19.48   1.67
  163VEH   IRF7   0.91   0.02
  163IFN   IRF7   17.16   1.39
  163IFN+545   IRF7   2.92   0.22
  163IFN+R3437   IRF7   23.28   1.46
  175VEH   IRF7   1.25   0.10
  175IFN   IRF7   24.65   0.80
  175IFN+545   IRF7   2.43   0.08
  175IFN+R347   IRF7   26.34   8.61
表10：MEDI-545中和IFNα2a诱导的MARCKS基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   MARCKS   1.00
  107FN   MARCKS   3.97   0.09
  107IFN+545   MARCKS   1.30   0.08
  107IFN+R347   MARCKS   2.99   0.10
  163VEH   MARCKS   0.56   0.01
  163IFN   MARCKS   2.59   0.12
  163IFN+545   MARCKS   1.55   0.05
  163IFN+R3437   MARCKS   4.42   0.07
  175VEH   MARCKS   0.41   0.01
  175IFN   MARCKS   2.59   0.06
  175IFN+545   MARCKS   0.55   0.02
  175IFN+R347   MARCKS   3.38   0.05
表11：MEDI-545中和IFNα2a诱导的IL6ST基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   IL6ST   1.00
  107IFN   IL6ST   3.54   0.60
  107IFN+545   IL6ST   2.62   0.16
  107IFN+R347   IL6ST   8.19   0.54
  163VEH   IL6ST   2.50   0.58
  163IFN   IL6ST   7.69   0.47
  163IFN+545   IL6ST   4.18   0.44
  163IFN+R3437   IL6ST   13.24   0.12
  175VEH   IL6ST   1.37   0.09
  175IFN   IL6ST   7.62   0.56
  175IFN+545   IL6ST   2.95   0.38
  175IFN+R347   IL6ST   23.91   2.77
表12：MEDI-545中和IFNα2a诱导的LY6E基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   LY6E   1.00
  107IFN   LY6E   19.09   0.03
  107IFN+545   LY6E   3.50   0.15
  107IFN+R347   LY6E   12.54   0.20
  163VEH   LY6E   1.02   0.04
  163IFN   LY6E   13.52   0.35
  163IFN+545   LY6E   4.80   0.18
  163IFN+R3437   LY6E   22.56   0.35
  175VEH   LY6E   1.61   0.15
  175IFN   LY6E   19.32   0.68
  175IFN+545   LY6E   3.74   0.00
  175IFN+R347   LY6E   15.57   0.44
表13：MEDI-545中和IFNα2a诱导的IFIT3基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   IFIT3   1.00
  107IFN   IFIT3   38.43   0.78
  107IFN+545   IFIT3   6.78   0.14
  107IFN+R347   IFIT3   42.59   0.75
  163VEH   IFIT3   0.62   0.01
  163IFN   IFIT3   25.94   0.57
  163IFN+545   IFIT3   4.58   0.08
  163IFN+R3437   IFIT3   44.83   0.44
  175VEH   IFIT3   1.32   0.02
  175IFN   IFIT3   35.02   0.48
  175IFN+545   IFIT3   5.28   0.05
  175IFN+R347   IFIT3   29.71   0.79
表14：MEDI-545中和IFNα2a诱导的IFIT1基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   IFIT1   1.00
  107IFN   IFIT1   80.21   3.44
  107IFN+545   IFIT1   13.14   0.02
  107IFN+R347   IFIT1   86.44   0.57
  163VEH   IFIT1   0.92   0.03
  163IFN   IFIT1   51.65   1.21
  163IFN+545   IFIT1   7.60   0.05
  163IFN+R3437   IFIT1   86.63   2.67
  175VEH   IFIT1   1.47   0.17
  175IFN   IFIT1   82.98   2.94
  175IFN+545   IFIT1   8.40   0.24
  175IFN+R347   IFIT1   58.50   1.47
表15：MEDI-545中和IFNα2a诱导的HERC5基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   HERC5   1.00
  107IFN   HERC5   41.12   2.87
  107IFN+545   HERC5   6.29   0.49
  107IFN+R347   HERC5   55.04   0.69
  163VEH   HERC5   1.05   0.07
  163IFN   HERC5   75.81   0.50
  163IFN+545   HERC5   7.83   0.00
  163IFN+R3437   HERC5   95.44   7.79
  175VEH   HERC5   1.19   0.06
  175IFN   HERC5   74.58   5.79
  175IFN+545   HERC5   6.89   0.13
  175IFN+R347   HERC5   98.15   19.40
表16：MEDI-545中和IFNα2a诱导的OAS1基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   OAS1   1.00
  107IFN   OAS1   15.11   4.27
  107IFN+545   OAS1   3.45   1.03
  107IFN+R347   OAS1   17.82   3.93
  163VEH   OAS1   0.77   0.22
  163IFN   OAS1   14.19   3.14
  163IFN+545   OAS1   3.05   0.75
  163IFN+R3437   OAS1   22.44   3.49
  175VEH   OAS1   1.62   0.38
  175IFN   OAS1   22.09   0.97
  175IFN+545   OAS1   4.04   0.45
  175IFN+R347   OAS1   15.22   4.48
表17：MEDI-545中和IFNα2a诱导的OAS3基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   OAS3   1.00
  107IFN   OAS3   49.04   13.74
  107IFN+545   OAS3   7.03   0.84
  107IFN+R347   OAS3   76.88   13.69
  163VEH   OAS3   0.49   0.06
  163IFN   OAS3   42.01   10.01
  163IFN+545   OAS3   14.60   4.53
  163IFN+R3437   OAS3   52.60   7.04
  175VEH   OAS3   1.27   0.14
  175IFN   OAS3   37.87   3.57
  175IFN+545   OAS3   3.92   0.06
  175IFN+R347   OAS3   34.91   2.07
表18：MEDI-545中和IFNα2a诱导的RSAD2基因表达
  样品   基因   平均   标准差
  107VEH   RSAD2   1.00
  107IFN   RSAD2   109.64   36.65
  107IFN+545   RSAD2   9.88   0.32
  107IFN+R347   RSAD2   107.32   35.38
  163VEH   RSAD2   0.56   0.11
  163IFN   RSAD2   71.47   21.17
  163IFN+545   RSAD2   4.39   0.60
  163IFN+R3437   RSAD2   114.51   28.63
  175VEH   RSAD2   1.88   0.43
  175IFN   RSAD2   126.27   22.95
  175IFN+545   RSAD2   8.43   0.36
  175IFN+R347   RSAD2   90.97   7.42
这11种基因各自的基因表达数据的图示也参见图6(RAB8B)、图7(IRF7)、图8(MARCKS)、图9(IL6ST)、图10(LY6E)、图11(IFIT3)、图12(IFIT1)、图13、(HERC5)、图14(OAS1)、图15(OAS3)和图16(RSAD2)。
干扰素来源＝SLE患者血清
(a)在用狼疮患者血清刺激的健康志愿者全血中，也可观察到MEDI-545中和I型IFN诱导的基因。血清样品获自曾接受IFN生物测定检验的SLE患者。将健康捐献者的全血采集到含肝素的真空收集管中，用菲可(Ficoll)梯度离心法分离PBMC。以1×107个细胞/毫升的密度，将PBMC重悬于含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基中，将125μL细胞等份加入24孔平底板的各孔中(1.25×106个细胞/孔)。将SLE患者的血清与MEDI-545(0.1、1、10μg/mL)、抗-IFN-γ抗体(1μg/mL)或对照抗体(10μg/mL)预孵育1小时。将SLE血清加入PBMC中，终浓度25％(每孔62.5卫生)。将额外体积的RPMI+10％FBS加入孔中，以使得每孔的最终体积为250微升。37℃培育平板4或18小时。培育后，通过向各孔中加入750μL Trizol LS收获RNA。将样品冷冻于-70℃，直到进行RNA分离。表21说明在用SLE患者血清离体刺激的健康志愿者全血中MEDI-545阻断74种I型IFN基因。
表21：在狼疮患者血清离体刺激的健康志愿者全血中MEDI-545阻断I型IFN基因的过度表达
探针编号     D1_002_545.10    D1_004_545.10    D1_17021_545.10    独特基因编号    基因标志符
219211_at    -3.1949          -4.9995          -4.0543            Hs.38260        USP18
217502_at    -3.1886          -4.2648          -3.0247            Hs.437609       IFIT2
218400_at    -3.1235          -4.3204          -3.9594            Hs.528634       OAS3
213797_at    -3.0752          -3.3250          -2.5795            Hs.17518        RSAD2
203153_at    -2.8862          -4.6545          -4.7890            Hs.20315        IFIT1
242625_at    -2.8104          -2.9506          -2.2214            Hs.17518        RSAD2
204747_at    -2.7900          -3.6590          -2.9676            Hs.47338        IFIT3
205483_s_at    -2.5237    -2.9955    -3.1566    Hs.458485    ISG15
204439_at      -2.5133    -3.5887    -3.5926    Hs.389724    IFI44L
202145_at      -2.4809    -3.0198    -3.5950    Hs.521903    LY6E
202869_at      -2.4582    -3.5402    -3.2304    Hs.524760    OAS1
235643_at      -2.4535    -3.3586    -2.9115    Hs.489118    SAMD9L
219352_at      -2.4496    -3.5983    -3.8692    Hs.529317    HERC6
204415_at      -2.4417    -2.5228    -2.3149    Hs.523847    IFI6
219684_at      -2.4167    -2.8965    -2.1421    Hs.43388     RTP4
236156_at      -2.4160    -2.5440    -2.8885    Hs.127445    LIPA
205552_s_at    -2.3880    -3.3679    -2.7561    Hs.524760    OAS1
206133_at      -2.3139    -3.0772    -2.4787    Hs.441975    BIRC4BP
214453_s_at    -2.2965    -3.1707    -3.3204    Hs.82316     IFI44
1556643_at     -2.2666    -2.0429    -1.7120    Hs.515243    LOC93343
228607_at      -2.2597    -2.1659    -2.3234    Hs.414332    OAS2
218943_s_at    -2.2563    -2.4118    -2.6600    Hs.190622    DDX58
242020_s_at    -2.2542    -2.6436    -1.7975    Hs.302123    ZBP1
204959_at      -2.2501    -1.3731    -1.5559    Hs.153837    MNDA
226757_at      -2.2481    -2.9288    -2.3984    Hs.437609    IFIT2
219863_at      -2.2465    -3.0980    -3.8114    Hs.26663     HERC5
229450_at      -2.2281    -3.2200    -2.2151    ---          ---
214059_at                 -3.2929    -3.5281    Hs.82316     IFI44
232517_s_at    -2.1925    -2.2750    -2.4569    Hs.517180    PRIC285
232666_at      -2.1925    -1.9206    -1.4938    Hs.528634    OAS3
230036_at      -2.1654    -3.0256    -2.4879    Hs.489118    SAMD9L
227609_at      -2.1548    -2.5608    -1.1577    Hs.546467    EPSTI1
226702_at      -2.1420    -3.0150    -3.0155    Hs.7155      LOC129607
226603_at      -2.1183    -2.8672    -2.4103    Hs.489118    SAMD9L
210397_at      -2.1095    -0.5687    -2.0322    Hs.32949     DEFB1
204994_at      -2.0685    -3.2727    -3.6132    Hs.926       MX2
202086_at      -2.0661    -3.2741    -3.6406    Hs.517307    MX1
228617_at      -2.0596    -2.5832    -2.3139    Hs.441975    BIRC4BP
219364_at      -2.0583    -2.3774    -2.4651    Hs.55918     LGP2
209417_s_at    -2.0364    -2.5262    -2.4132    Hs.632258    IFI35
222154_s_at    -2.0330    -2.4542    -2.6425    Hs.120323    DNAPTP6
228230_at      -2.0323    -2.9621    -3.0255    Hs.517180    PRIC285
242234_at      -2.0161    -3.0047    -3.1633    Hs.441975    BIRC4BP
219519_s_at    -2.0077    -0.2596    -3.1621    Hs.31869     SIGLEC1
207713_s_at    -1.9940    -1.0134    -1.6345    Hs.247280    C20orf18
218974_at      -1.8904    -2.5122    -2.5244    Hs.445244    FLJ10159
1552309_a_at   -1.8820    -2.4284    -2.7221    Hs.632387    NEXN
210873_x_at    -1.8424    -1.2891    -1.2710    Hs.348983    APOBEC3A
243271_at      -1.8388    -2.2657    -2.0595    Hs.489118    SAMD9L
202411_at      -1.8385    -0.1345    -2.4757    Hs.532634    IFI27
222793_at      -1.8137    -2.4540    -2.6576    Hs.190622    DDX58
235276_at      -1.8007    -2.6121    -1.4780    ---          ---
203236_s_at    -1.7926    -1.9069    -2.6425    Hs.81337     LGALS9
225291_at      -1.7801    -2.0167    -2.4613    Hs.388733    PNPT1
44673_at       -1.7547    -0.1337    -2.3913    Hs.31869     SIGLEC1
213294_at      -1.7361    -2.4393    -2.5907    Hs.546523    ---
211122_s at    -1.7296    -3.0816    -1.5743    Hs.632592    CXCL11
224701_at      -1.6827    -1.7880    -1.2356    Hs.583792    PARP14
230314_at      -1.6795    -2.2159    -2.3476    Hs.112420    ---
218986_s_at    -1.6648    -2.1615    -2.0204    Hs.591710    FLJ20035
205569_at      -1.6647    -2.5741    -2.6878    Hs.518448    LAMP3
219691_at      -1.6420    -1.8434    -1.8310    Hs.65641     SAMD9
204211_x_at    -1.6244    -2.0612    -2.3379    Hs.131431    EIF2AK2
220146_at      -1.6033    -2.7419    -1.7471    Hs.443036    TLR7
241916_at      -1.6026    -1.5906    -1.3802    Hs.130759    PLSCR1
229350_x_at    -1.5906    -1.7395    -1.3577    Hs.348609    PARP10
1555464_at     -1.5866    -1.7397    -1.3101    Hs.163173    IFIH1
204972_at      -1.5822    -2.8402    -2.8355    Hs.414332    OAS2
204698_at      -1.5277    -1.5978    -1.6553    Hs.459265    ISG20
203595_s_at    -1.4853    -1.8724    -1.5442    Hs.252839    IFIT5
220576_at      -1.4834    -1.7834    -1.0040    Hs.229988    PGAP1
1555491_a_at   -1.4739    -1.0165    -1.4991    ---          FLJ11286
1565752_at     -1.4418    -0.0040    -1.0835    Hs.509664    FGD2
203596_s_at    -1.4389    -2.0356    -1.9284    Hs.252839    IFIT5
对18小时时间点上独特激活的基因的分析揭示出，参与先天免疫应答(TLR，NFκB)、适应性免疫应答(NFAT、IL-1/IL-6)、补体激活以及白细胞趋化性和粘附的基因上调。IFN型途径的中和可能改变可显著影响SLE发病的下游途径。
也进行热图分析，以检测SLE患者血清在健康捐献者PBMC中诱导的I型IFN特征和MEDI-545对I型IFN特征的中和。见图67。抗IFN-α单抗处理(泳道46)能强烈中和用SLE患者血清刺激的大量基因。而且，抗IFN-α单抗的中和具有剂量依赖性，这表明这些基因可以是良好的候选PD。参比单抗本身能抑制用SLE患者血清刺激时上调的一些基因的过度表达；一些基因被鉴定为I型IFN诱导型基因。然而，抗IFN-α单抗的作用更广泛，在参比单抗或抗IFN-γ单抗均无任何显著作用的大量基因中观察到强烈中和(泳道2；泳道46)。应该注意到，用抗IFN-αR单抗处理(泳道7)诱导的中和作用强于抗IFN-α单抗，这表明除IFN-α外，SLE患者血清中存在其它I型IFN家族成员。
(b)进行进一步研究，以便在SLE患者血清刺激的健康捐献者PBMC中鉴定早期和晚期转录反应。在本研究中，利用四个IFNα活性水平不同的SLE患者血清样品刺激由健康捐献者分离的PBMC。在如实施例20所述的萤光素酶报道基因试验中测定四个SLE血清样品中不同的IFNα活性水平。简要说，用IFN-刺激的效应元件(ISRE)控制下的萤光素酶构建物桡脚虫(Gaussia princeps)稳定转染HEK293H细胞。用50％患者血清培育转染细胞，24小时后，在培养物上清中检测到萤光素酶活性。产生大于1.5X阴性对照孔(正常人血清)的信号的样品被认为呈阳性。为了测定哪种类型的I型IFN负责阳性反应，用抗-I型和抗-II型IFN单抗处理细胞。图70a显示四个SLE患者血清样品中I型IFN活性水平的范围。
将四个SLE患者血清样品与分离自健康志愿者的PBMC一起培育。用菲可梯度离心分离来自健康志愿者(以前测定为IFN特征阴性)的PBMC。将分离的PBMC与25％SLE患者血清或25％自体患者血清(作为阴性对照)一起培育。培育后，用Trizol LS收获细胞，储存于-70℃以便分离RNA。提取总RNA，用分光光度法测定RNA纯度和浓度(260/280＞1.9)。按照生产商说明书(艾菲美特，加州圣克拉拉(Santa Clara，CA))产生和杂交生物素标记的扩增的互补RNA(cRNA)。通过在SLE血清刺激与自体血清对照样品之间实施3倍(上调)表达截止值(q值≤0.05)产生数据。图70b显示经检测四个SLE患者血清样品使健康志愿者PBMC中上调3倍或更多倍的探针数目。随着SLE血清样品中检测的I型IFN活性水平增加，经检测SLE患者血清样品使其上调3倍或更多倍的探针数目相应地增加。
接着研究I型IFN在诱导SLE患者血清样品使探针上调3倍或更多倍中的作用。在存在或不存在IFN-α的中和抗体或无关单抗时，用25％SLE患者血清将上述分离自健康志愿者的PBMC培育4或18小时。作为阴性对照，用25％自体患者血清培育PBMC。培育后，用Trizol LS收获细胞，储存于-70℃以便分离RNA。提取总RNA，用分光光度法测定RNA纯度和浓度(260/280＞1.9)。按照生产商说明书(艾菲美特，加州圣克拉拉(Santa Clara，CA))产生和杂交生物素标记的扩增的互补RNA(cRNA)。用阵列助手(ArrayAssist)？Lite软件由阵列细胞强度文件计算探针水平概要，利用R软件包(R package)鉴定差异调节的基因(与自体血清对照样品相比SLE血清刺激的表达上调3被或更多倍(q值≤0.05)；新西兰的R开发核心小组(RDevelopment Core Team，New Zealand))。然后，通过计算用或不用抗IFNα抗体处理的各上调探针的改变百分数，确定中和百分数。图71a提供抗-IFNα处理4和18小时后，被鉴定为上调的I型IFN基因(689种探针)和非I型IFN基因(I型IFN基因列表以外的SLE血清诱导的探针)的探针的中和百分数的热图。图71b显示对四个SLE患者血清样品各自而言，培育4和18小时后抗-IFNα处理中和的I型IFN基因签名或非I型IFN基因签名探针的百分数。似乎培育4小时后抗-IFNα处理经SLE血清处理的健康志愿者PBMC中和的大部分基因是I型IFN基因，而培育18小时后抗-IFNα处理经SLE血清处理的健康志愿者PBMC中和的大部分基因是非I型IFN基因。
利用每个SLE患者血清样品，均鉴定到在18小时被抗-IFNα处理上调和中和、但在4小时未上调的基因(即“独特基因(unique gene)”)，无论I型IFN基因或非I型IFN基因。图72提供鉴定为独特基因的(a)I型IFN基因和(b)非I型IFN基因。阴影区域表明该患者样品中抗-IFNα中和50％以上。
在18小时时间点抗IFNα处理中和的细胞途径和过程参与细胞因子和趋化因子信号传导途径、免疫调节、细胞粘附和细胞存活。图73提供对18小时时间点改变的基因和蛋白质进行通路分析的表格。在SLE血清样品中，黄色突出显示的通路也发生显著改变。利用鉴定的独特基因，通过GG公司(GeneGo，Inc.)的MetaCore集成软件包分析在18小时时间点抗IFNα处理中和的细胞途径和过程。只有p值≤0.05的通路被认为具有显著性(改变)。在4个SLE血清样品的至少2个样品中，所示通路发生改变。
实施例6：将MEDI-545给予狼疮患者中和IFNα诱导的候选PD标记 物表达模式
在28天过程中，分析接受安慰剂、0.3mg/kg、1.0mg/kg和3.0mg/kgMEDI-545的狼疮患者的全血中IFNα诱导型PD标记物的表达。将全血(～2.5mL)抽到PAX基因RNA试管中，如上所述进行加工。用剂量逐步递增的MEDI-545中和前25种PD标记物的上调的表达。图18、图23和图24提供给予不同浓度的MEDI-545IFNα抗体后不同时间这前25种PD标记物的中和的图示。本研究中测定的前25种PD标记物见表19。
表19：狼疮患者中前25种IFN诱导的PD标记物
探针编号     独特基因编号     基因名称                                                基因标志符
                              粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白p78(小鼠)///
202086_at    Hs.517307        粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白p78(小鼠)      MX1
202145_at    Hs.521903        淋巴细胞抗原6复合物，基因座E                            LY6E
202411_at    Hs.532634        干扰素α诱导型蛋白27I                                   F127
202869_at    Hs.524760        2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa                      OAS1
                              具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1///具有三角形四
203153_at    Hs.20315         肽重复的干扰素诱导蛋白1                                 IFIT1
204415_at    Hs.523847        干扰素α诱导型蛋白6                                     IF16
204439_at    Hs 389724        干扰素诱导的蛋白44-样                                   IFI44L
205483_s_at  Hs.458485        ISG15泛素样修饰物                                       ISG15
205569_at    Hs.518448        溶酶体相关的膜蛋白3                                     LAMP3
205660_at    Hs.118633        2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样                               OASL
213797_at    Hs.17518         含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2                         RSAD2
214059_at    Hs.82316         干扰素诱导的蛋白44                                      IFI44
217502_at    Hs.437609        具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2                     IFIT2
218400_at    Hs.528634        2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa                         OAS3
219211_at    Hs.38260         泛素特异性肽酶18                                        USP18
                              结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素///结合唾液酸
219519_s_at  Hs.31869         的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素                            SIGLEC1
219863_at    Hs.26663         Hect结构域和RLD5                                        HERC5
222154_s_at  Hs.120323        DNA聚合酶-转移活化的蛋白6                               DNAPTP6
226702_at    Hs.7155          假拟蛋白LOC129607                                       LOC129607
227609_at    Hs.546467        上皮基质相互作用蛋白1(乳房)                             EPSTI1
229450_at    ---              ---                                                     ---
235276_at    ---              ---                                                     ---
239979_at    Hs.546467        上皮基质相互作用1(乳房)                                 EPSTI1
242234_at    Hs.441975        XIAP相关因子-1                                          BIRC4BP
44673_at     Hs.31869         结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素                  SIGLEC1
在几个单独的狼疮患者中，检测MEDI-545对IFN诱导的PD标记物的中和，参见图19-21。图19和20是显示两个单独的狼疮患者(图19，患者1541；图20，患者1449)中前25种PD标记物中和的热图(参见表19)。这些狼疮患者接受3mg/kg MEDI-545。各自在MEDI-545处理后7和14天出现前25种诱导型PD标记物的中和。
也检测在高剂量(30mg/kg)MEDI-545治疗的SLE患者的全血中前25种I型IFN诱导型基因的中和。给予MEDI-545后1、4、7和14天，前25种I型IFN诱导型基因的中和的热图见图25(a)。给予MEDI-545后，可观察到所有基因的中和。图25(b)是基于前25种I型IFN诱导型基因的靶调节的PCA。该PCA图显示治疗的SLE患者从给予MEDI-545之前与正常健康捐献者恰好相对的位置进展到给予MEDI-545后与健康捐献者群聚的位置。
在进一步给予较低剂量0.3mg/kg的抗体的狼疮患者中检测MEDI-545对165种PD标记物的中和。见图21。在这个狼疮患者中，MEDI-545能中和这165种候选PD标记物中的大部分。这165种候选PD标记物记载在表20的前165条记录中。
在用安慰剂对照治疗的SLE患者中未观察到I型IFN诱导型探针组的中和。在图26中比较给予安慰剂之前(a)和之后(b)的SLE患者的PCA图。因此，I型IFN PD标记物的中和是由MEDI-545抗体引起的。
表22提供了狼疮患者全血中上调且在给药后第7天、第14天或第28天被MEDI-545或安慰剂中和至少30％的63种I型IFN诱导型探针的列表。各组纵列提供在给药后7、14和28天所示基因的中和数据。第一组纵列提供具有I型IFN特征且用MEDI-545治疗的狼疮患者的所示基因的中和百分数。可注意到，就每种所示基因而言，在给药后第7天中和百分数范围为30％至68％。同时，在安慰剂治疗组，给药后第7天，同一基因的中和百分数范围为0％至27％。
表22：在狼疮患者全血中MEDI-545中和63种I型IFN诱导型探针
表33提供测定MEDI-545治疗7天后SLE患者全血中中和的前50种基因的单独研究结果。这50种基因中，只有三种基因，即ZCCHC2、REC8L1和GCLM不是IFN-α/β-诱导型的。
表33：接受MEDI-545治疗的SLE患者中给药7天后中和的前50种探针
探针编号 独特基因编号 基因名称 基因标志符   平均探针秩(以％中和计) 最终探针秩
  219352_at   Hs.529317  Hect结构域和RLD 6   HERC6   2277.0   1
  208436_s_at   Hs.166120  干扰素调节因子7   IRF7   2497.5   2
  210797_s_at   Hs.118633  2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样   OASL   2708.2   3
  205483_s_at   Hs.458485  ISG15泛素样修饰物   ISG15   2735.7   4
  204439_at   Hs.389724  干扰素诱导的蛋白44-样   IFI44L   3194.9   5
  219211_at   Hs.38260  泛素特异性肽酶18   USP18   3458.6   6
  218543_s_at   Hs.12646  聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员12   PARP12   3472.3   7
  205241_at   Hs.567405  SCO细胞色素氧化酶缺陷型同源物2(酵母)   SCO2   3825.7   8
  204747_at   Hs.47338  具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白3   IFIT3   3987.2   9
  219519_s_at   Hs.31869  结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素   SIGLEC1   4207.2   10
  228230_at   Hs.517180  过氧化物酶体增殖体活化受体A相互作用复合物285   PRIC285   4373.1   11
  235276_at  ---   ---   4438.7   12
  214059_at   Hs.82316  干扰素诱导的蛋白44   IFI44   4477.4   13
  222154_s_at   Hs.120323  DNA聚合酶-转移活化的蛋白6   DNAPTP6   4531.3   14
  202145_at   Hs.521903  淋巴细胞抗原6复合物，基因座E   LY6E   4618.6   15
  223849_s_at   Hs.514941  Mov10，莫洛尼白血病病毒10，同源物(小鼠)   MOV10   4691.0   16
  219364_at   Hs.55918  可能是小鼠D111gp2的直向同源物   LGP2   4717.4   17
  224503_s_at   Hs.114191  锌指，含有CCHC结构域的蛋白2   ZCCHC2   4926.5   18
  228617_at   Hs.441975  XIAP相关因子-1   BIRC4BP   4942.0   19
  53720_at  假拟蛋白FLJ11286   FLJ11286   5046.2   20
  218400_at   Hs.528634  2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa   OAS3   5136.7   21
  235508_at   Hs.526464  前髓细胞性白血病   PML   5328.7   22
  232155_at   Hs.514554  KIAA1618   KIAA1618   5344.5   23
  202086_at   Hs.517307  粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白p78(小鼠)   MX1   5484.4   24
  242625_at   Hs.17518  含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2   5522.4   25
  209417_s_at   Hs.632258  干扰素诱导的蛋白35   IFI35   5529.4   26
  228439_at   Hs.124840  碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2   BATF2   5563.0   27
  221766_s_at   Hs.10784  具有序列相似性的家族46，成员A   FAM46A   5607.1   28
  202446_s_at   Hs.130759  磷脂爬行酶1   PLSCR1   5911.3   29
  205660_at   Hs.118633  2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样   OASL   6001.3   30
  205875_s_at   Hs.344812  3修复外切核酸酶1   TREX1   6062.0   31
  34689_at   Hs.344812  3修复外切核酸酶1   TREX1   6097.0   32
  202869_at   Hs.524760  2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   OAS1   6101.5   33
  214453_s_at   Hs.82316  干扰素诱导的蛋白44   IFI44   6210.4   34
  1555491_a_at  假拟蛋白FLJ11286   FLJ11286   6235.7   35
  230036_at   Hs.489118  含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L   6254.1   36
  222217_s_at   Hs.438723  溶质载体家族27(脂肪酸转运蛋白)，成员3   SLC27A3   6257.9   37
  201641_at   Hs.118110  骨髓基质细胞抗原2   BST2   6371.4   38
  218599_at238327_at   Hs.419259Hs.531314  REC8-样1(酵母)谷氨酸-半胱氨酸连接酶，修饰物亚基   REC8L1GCLM   6423.36500.4   3940
  225291_at   Hs.388733  多核糖核苷酸核苷酸转移酶1   PNPT1   6537.6   41
  208581_x_at   Hs.374950  金属硫蛋白1X   MT1X   6541.4   42
  212380_at   Hs.520102  KIAA0082   KIAA0082   6547.1   43
  227347_x_at   Hs.154029  生毛蛋白和断裂增强子4(果蝇)   HES4   6557.3   44
  1557116_at   Hs.257352  载脂蛋白L，6   APOL6   6571.1   45
  231769_at   Hs.464419  F-盒蛋白6   FBXO6   6683.0   46
  200986_at   Hs.384598  丝抑蛋白肽酶抑制剂，进化支G(C1抑制剂)，成员1(血管性水肿，遗传性)   SERPING1   6688.7   47
  33304_at   Hs.459265  干扰素刺激的外切核酸酶基因20kDa   ISG20   6853.8   48
  209593_s_at   Hs.252682  耐扭蛋白(torsin)家族1，成员B(耐扭蛋白B)   TOR1B   6866.4   49
  202307_s_at   Hs.352018  转运蛋白1，ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)   TAP1   6909.0   50
实施例7：大多数狼疮患者出现I型IFN诱导型PD标记物表达模式
使用169个探针组检测多种PD标记物的表达时，利用PCA(主成分分析)分析35位狼疮患者的全血样品中的基因表达。主成分分析是通过减少多维数据集以降低分析的维度(dimension)而简化数据集的统计学技术。利用Spotfire统计学工具对过滤的数据组(169个探针组)进行PCA。PCA测定，24/35位狼疮患者出现统计学显著性的PD标记物特征。PCA分析结果参见图22。用于此种PCA分析的169个探针组见表20。
表20：通过169个探针组在35位SLE患者中检测的基因表达
探针编号        独特基因编号基因名称                                基因标志符
1552772_at      Hs.351811     C-型凝集素结构域家族4，成员D          CLEC4D
1554343_a_at    Hs.435579     BCR下游信号转导1                      BRDG1
1555464_at      Hs.163173     解旋酶C结构域1诱导的干扰素            IFIH1
1555728_a_at    Hs.325960     跨膜4-结构域，亚家族A，成员4          MS4A4A
1556643_at      Hs.515243     假拟蛋白BC011840                      LOC93343
1557236_at      Hs.257352     载脂蛋白L，6                          APOL6
1559585_at      Hs.535011     假拟蛋白FLJ31033                      FLJ31033
200887_s_at     Hs.565365     信号转导蛋白和转录激活蛋白1，91kDa    STA T1
200923_at       Hs.514535     结合半乳糖苷的可溶性凝集素，3结合蛋白 LGALS3BP
                              丝抑蛋白肽酶抑制剂，进化支G(C1抑制剂)，
200986_at       Hs.384598     成员1(血管性水肿，遗传性)             SERPING1
201015_s_at     Hs.514174     连接盘状球蛋白                        JUP
201324_at       Hs.436298     上皮膜蛋白1                           EMP1
201641_at       Hs.118110     骨髓基质细胞抗原2                     BST2
201646_at       Hs.349656     B类清除剂受体，成员2                  SCARB2
                              亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖性)2，甲川
201761_at       Hs.469030     四氢叶酸环式水解酶                    MTHFD2
                              粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导型蛋白
                              p78(小鼠)///粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素
202086_at       Hs.517307     诱导型蛋白p78(小鼠)                   MX1
202145_at       Hs.521903     淋巴细胞抗原6复合物，基因座E          LY6E
                              鸟苷酸结合蛋白1，干扰素诱导型，67kDa///鸟
202270_at       Hs.62661      苷酸结合蛋白1，干扰素诱导型，67kDa    GBP1
202411_at       Hs.532634     干扰素α诱导型蛋白27                  IFI27
202430_s_at     Hs.130759     磷脂爬行酶(scramblase)1               PLSCR1
202446_s_at     Hs.130759     磷脂爬行酶1                           PLSCR1
                                                                    AKAP2///
                              A激酶(PRKA)锚定蛋白2///PALM2-AKAP2蛋PALM2-AK
202759_s_at     Hs.591908     白                                    AP2
202863_at       Hs.369056     SP100核抗原                           SP100
202869_at       Hs.524760     2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa    OAS1
                              具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1///具
203153_at       Hs.20315      有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1I    FIT1
203595_s_at     Hs.252839     具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白5   IFIT5
203596_s_at     Hs.252839     具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白5   IFIT5
203771_s_at     Hs.488143     胆绿素还原酶A                         BLVRA
204211_x_at     Hs.131431     真核翻译启动因子2-α激酶2             EIF2AK2
204224_s_at     Hs.86724      GTP环式水解酶1(多巴反应性肌张力不全)  GCH1
204326_x_at     Hs.374950     金属硫蛋白1X                          MT1X
204415_at     Hs.523847    干扰素α诱导型蛋白6                      IFI6
204439_at     Hs.389724    干扰素诱导的蛋白44-样                    IFI44L
204533_at     Hs.632586    趋化因子(C-X-C基序)配体10                CXCL10
204747_at     Hs.47338     具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白3      IFIT3
204972_at     Hs.414332    2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa        OAS2
204994_at     Hs.926        粘液病毒(流感病毒)抗性2(小鼠)           MX2
205098_at     Hs.301921    趋化因子(C-C基序)受体1                   CCR1
205099_s_at   Hs.301921    趋化因子(C-C基序)受体1                   CCR1
205170_at     Hs.530595    信号转导蛋白和转录激活蛋白2，113kDa      STAT2
205241_at     Hs.567405    SCO细胞色素氧化酶缺陷型同源物2(酵母)     SCO2
205483_s_at   Hs.458485    ISG15泛素样修饰物                        ISG15
205552_s_at   Hs.524760    2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa       OAS1
205569_at     Hs.518448    溶酶体相关的膜蛋白3                      LAMP3
205660_at     Hs.118633    2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样                OASL
206025_s_at   Hs.437322    肿瘤坏死因子α-诱导的蛋白6               TNFAIP6
206026_s_at   Hs.437322    肿瘤坏死因子α诱导的蛋白6                TNFAIP6
206133_at     Hs.441975    XIAP相关因子-1                           BIRC4BP
206332_s_at   ---          干扰素γ诱导型蛋白16                     IFI16
206513_at     Hs.281898    黑色素瘤中不存在的蛋白2                  AIM2
206553_at     Hs.414332    2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa        OAS2
206576_s_at   Hs.512682    癌胚抗原相关性细胞粘着分子1(胆汁糖蛋白)  CEACAM1
206715_at     Hs.125962    转录因子EC                               TFEC
208087_s_at   Hs.302123    Z-DNA结合蛋白1///Z-DNA结合蛋白1          ZBP1
208436_s_at   Hs.166120    干扰素调节因子7                          IRF7
208581_x_at   Hs.374950    金属硫蛋白1X                             MT1X
208653_s_at   Hs.591335    CD164分子，唾液粘蛋白                    CD164
208966_x_at   ---          干扰素γ-诱导型蛋白16                    IFI16
209417_s_at   Hs.632258    干扰素诱导的蛋白35                       IFI35
209498_at     Hs.512682    癌胚抗原相关性细胞粘着分子1(胆汁糖蛋白)  CEACAM1
209593_s_at   Hs.252682    耐扭蛋白家族1，成员B(耐扭蛋白B)          TOR1B
210001_s_at   Hs.50640     细胞因子信号转导抑制蛋白1                SOCS1
210705_s_at   Hs.370515    含三联基序的蛋白5                        TRIM5
210797_s_at   Hs.118633    2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样                OASL
210873_x_at   Hs.348983    载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化性多肽-样3A    APOBEC3A
210985_s_at   Hs.369056    SP100核抗原                              SP100
                                                                    PML   ///
                                                                    LOC161527
                           前髓细胞性白血病///假拟蛋白LOC161527//////
211012_s_at   Hs.498345    类似于前髓细胞性白血病蛋白质同种型9      LOC652671
211456_x_at   ---          假拟蛋白LOC650610                        LOC650610
211889_x_at   Hs.512682    癌胚抗原相关性细胞粘着分子1(胆汁糖蛋白)  CEACAM1
212185_x_at   Hs.534330    金属硫蛋白2A                             MT2A
212657_s_at   Hs.81134     白介素1受体拮抗剂                        IL1RN
212659_s_at   Hs.81134     白介素1受体拮抗剂                        IL1RN
212845_at     Hs.98259     含有无菌α基序结构域的蛋白4A             SAMD4A
213293_s_at   Hs.501778    含三联基序的蛋白22                       TRIM22
                           HeLa细胞Cot 25的全长cDNA克隆
213294_at     Hs.546523    CS0DK002YF13-智人(Homo sapiens)(人)标准化---
213361_at     Hs.193842    含tudor结构域的蛋白7                     TDRD7
213469_at     Hs.229988    GPI脱酰酶                                PGAP1
213797_at     Hs.17518     含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2          RSAD2
214059_at     Hs.82316     干扰素诱导的蛋白44                       IFI44
214329_x_at   Hs.478275    肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10///肿瘤坏死TNFSF10
                             因子(配体)超家族，成员10
214453_s_at     Hs.82316     干扰素诱导的蛋白44                         IFI44
                                                                        FCGR1A///
                                                                        LOC440607
                             IgG的Fc片段，高亲和力Ia，受体(CD64)///Fc-γ///
214511_x_at     Hs.534956    受体I B2///类似于Fc-γ受体I B2同种型b      LOC652758
216243_s_at     Hs.81134     白介素1受体拮抗剂                          IL1RN
216598_s_at     Hs.303649    趋化因子(C-C基序)配体2                     CCL2
217165_x_at     Hs.513626    金属硫蛋白1F(功能性)                       MT1F
217502_at       Hs.437609    具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2        IFIT2
217933_s_at     Hs.570791    亮氨酸氨基肽酶3                            LAP3
218400_at       Hs.528634    2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa            OAS3
218543_s_at     Hs.12646     聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员12             PARP12
218943_s_at     Hs.190622    DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽58              DDX58
218986_s_at     Hs.591710    假拟蛋白FLJ20035                           FLJ20035
219062_s_at     Hs.631682    锌指，含有CCHC结构域的蛋白2                ZCCHC2
219209_at       Hs.163173    解旋酶C结构域1诱导的干扰素                 IFIH1
219211_at       Hs.38260     泛素特异性肽酶18                           USP18
219352_at       Hs.529317    Hect结构域和RLD 6                          HERC6
219364_at       Hs.55918     可能是小鼠D111gp2的直向同源物              LGP2
                             结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素///
219519_s_at     Hs.31869     结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素     SIGLEC1
219607_s_at     Hs.325960    跨膜4-结构域，亚家族A，成员4               MS4A4A
219684_at       Hs.43388     受体转运蛋白4                              RTP4
219691_at       Hs.65641     含有不育α基序区的蛋白9                    SAMD9
219863_at       Hs.26663     Hect结构域和RLD 5                          HERC5
219885_at       ---          戊巴比妥(schlafen)家族成员12               SLFN12
220059_at       Hs.435579    BCR下游信号转导1                           BRDG1
220576_at       Hs.229988    GPI脱酰酶                                  PGAP1
221680_s_at     Hs.272398    ets变异基因7(TEL2癌基因)                   ETV7
221816_s_at     Hs.369039    PHD指蛋白11                                PHF11
222154_s_at     Hs.120323    DNA聚合酶-转移活化的蛋白6                  DNAPTP6
222631_at       Hs.443733    2β型磷脂酰肌醇4-激酶                      PI4K2B
222793_at       Hs.190622    DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽58              DDX58
222816_s_at     Hs.631682    锌指，含有CCHC结构域的蛋白2                ZCCHC2
223167_s_at     Hs.473370    泛素特异性肽酶25                           USP25
223220_s_at     Hs.518200    聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员9              PARP9
223434_at       ---          鸟苷酸结合蛋白3                            GBP3
223501_at       ---          ---                                        ---
223849_s_at     Hs.514941    Mov10，莫罗尼白血病病毒10，同源物(小鼠)    MOV10
224225_s_at     Hs.272398    ets变异基因7(TEL2癌基因)                   ETV7
224701_at       Hs.583792    聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14             PARP14
225291_at       Hs.388733    聚核糖核苷酸核苷酸转移酶1                  PNPT1
225415_at       Hs.518201    deltex 3-样(果蝇)                          DTX3L
225636_at       Hs.530595    信号转导蛋白和转录激活蛋白2，113kDa        STAT2
                                                                        LOC652689
                             假拟蛋白LOC652689///具有序列相似性的家族//////FAM72A
                             72，成员A///类似于具有序列相似性的家族72， LOC653594
                             成员A///类似于具有序列相似性的家族72，成   ///
225834_at       Hs.599880    员A                                        LOC653820
225869_s_at     Hs.502989    unc-93同源物B1(秀丽新小杆线虫(C.elegans))  UNC93B1
226103_at       Hs.632387    nexilin(F肌动蛋白结合蛋白)                 NEXN
226603_at      Hs.489118       含有不育α基序区的蛋白9-样              SAMD9L
226702_at      Hs.7155         假拟蛋白LOC129607                       LOC129607
226757_at      Hs.437609       具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2     IFIT2
227458_at      ---             ---                                     ---
227609_at      Hs.546467       上皮基质相互作用蛋白1(乳房)             EPSTI1
227697_at      Hs.527973       细胞因子信号转导的抑制物3               SOCS3
228152_s_at    Hs.535011       假拟蛋白FLJ31033                        FLJ31033
                               过氧化物酶体增殖体活化受体A相互作用复合
228230_at      Hs.517180       物285                                   PRIC285
228439_at      Hs.124840       碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2         BATF2
228531_at      Hs.65641        含有不育α基序区的蛋白9                 SAMD9
228607_at      Hs.414332       2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa       OAS2
228617_at      Hs.441975       XIAP相关因子-1                          BIRC4BP
229450_at      ---             ---                                     ---
230036_at      Hs.489118       含有不育α基序区的蛋白9-样              SAMD9L
                               转录基因座，与XP_511805.1预测：假拟蛋白
230314_at      Hs.112420       XP_511805[黑猩猩(Pan troglodytes)]强烈相似。---
231769_at      Hs.464419       F-框蛋白6                               FBXO6
232034_at      Hs.599821       假拟蛋白LOC203274                       LOC203274
232155_at      Hs.514554       KIAA1618                                KIAA1618
232375_at      Hs.565365       信号转导蛋白和转录激活蛋白1，91kDa      STAT1
232666_at      Hs.528634       2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa         OAS3
233425_at      Hs.631682       锌指，含有CCHC结构域的蛋白2             ZCCHC2
233880_at      Hs.195642       染色体17开放阅读框27                    C17orf27
235061_at      Hs.291000       蛋白磷酸酶1K(含PP2C结构域)              PPM1K
235112_at      Hs.533491       KIAA1958                                KIAA1958
235157_at      Hs.583792       聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14          PARP14
235276_at      ---             ---                                     ---
235643_at      Hs.489118       含有不育α基序区的蛋白9-样              SAMD9L
236156_at      Hs.127445       脂肪酶A，溶酶体酸，胆固醇酯酶(沃尔曼病) LIPA
236692_at      ---             ---                                     ---
238439_at      Hs.217484       锚蛋白重复结构域22                      ANKRD22
238581_at      Hs.513726       鸟苷酸结合蛋白5                         GBP5
                               HeLa细胞Cot 25的全长cDNA克隆
238743_at      Hs.546523       CS0DK002YF13-智人(Homo sapiens)(人)标准化---
239196_at      Hs.217484       锚蛋白重复结构域22                      ANKRD22
239277_at      ---             ---                                     ---
239979_at      Hs.546467       上皮基质相互作用1(乳房)                 EPSTI1
241812_at      Hs.120323       DNA聚合酶-转移活化的蛋白6               DNAPTP6
241916_at      Hs.130759       磷脂爬行酶1                             PLSCR1
242020_s_at    Hs.302123       Z-DNA结合蛋白1                          ZBP1
242234_at      Hs.441975       XIAP相关因子-1                          BIRC4BP
242625_at      Hs.17518        含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2         RSAD2
242898_at      ---             ---                                     ---
243271_at      Hs.489118       含有不育α基序区的蛋白9-样              SAMD9L
44673_at       Hs.31869        结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素  SIGLEC1
AFFX-HUMISGF3A
/M97935_3_at   Hs.565365       信号转导蛋白和转录激活蛋白1，91kDa      STAT1
AFFX-HUMISGF3A
/M97935_5_at   Hs.565365       信号转导蛋白和转录激活蛋白1，91kDa      STAT1
AFFX-HUMISGF3A
/M97935_MB_at  Hs.565365       信号转导蛋白和转录激活蛋白1，91kDa      STAT1
相似地，采用25种高度上调的IFN诱导型基因时，通过PCA(主成分分析)分析狼疮患者和正常健康捐献者的全血样品中的表达。PCA测定，约66％的狼疮患者具有强烈/中等的I型IFN诱导型特征。PCA分析结果参见图68a，PCA分析中所用的25种基因参见图68b。
表23说明在更大数量的SLE患者中利用艾菲美特全基因组阵列测定的患者全血的I型IFN基因的过度表达。表23和图65进一步证明，大量SLE患者中各单独I型IFN基因过度表达至少2倍。
表23：狼疮患者全血中过度表达的I型IFN基因
  探针编号   基因名称   基因标志符 出现A改变倍数＞＝2的样品数量   样品的％   平均log2改变倍数
  222816_s_at   锌指，含有CCHC结构域的蛋白2   ZCCHC2 70   79.55   2.124
  204415_at   干扰素α诱导型蛋白6   IFI6 67   76.14   3.007
  217502_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2   IFIT2 65   73.86   1.913
  235643_at   含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L 65   73.86   2.020
  213797_at   含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2 62   70.45   2.978
  214059_at   干扰素诱导的蛋白44   IFI44 61   69.32   3.050
  202411_at   干扰素α诱导型蛋白27   IFI27 60   68.18   3.937
  204439_at   干扰素诱导的蛋白44-样   IFI44L 60   68.18   2.847
  242625_at   含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2 59   67.05   2.861
  214453_s_at   干扰素诱导的蛋白44   IFI44 59   67.05   2.463
  203153_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1///int   IFIT1 59   67.05   2.034
  242234_at   XIAP相关因子-1   BIRC4BP 59   67.05   2.066
  203595_s_at202086_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白5粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导蛋白   IFIT5MX1 5958   67.0565.91   1.6031.777
  206133_at   XIAP相关因子-1   BIRC4BP 58   65.91   1.803
  216243_s_at   白介素1受体拮抗剂   IL1RN 58   65.91   1.278
  219863_at202869_at   Hect结构域和RLD 52′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   HERC5OAS1 5756   64.7763.64   1.7952.057
  226702_at   假拟蛋白LOC129607   LOC129607 56   63.64   1.797
  205483_s_at   ISG15泛素样修饰物   ISG15 56   63.64   1.979
  204747_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白3   IFIT3 56   63.64   1.675
  1555464_at   解旋酶C结构域1诱导的干扰素   IFIH1 56   63.64   1.532
  218400_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa   OAS3 55   62.50   1.932
  227609_at   上皮基质相互作用蛋白1(乳房)   EPSTI1 55   62.50   1.788
200986_at   丝抑蛋白肽酶抑制剂，进化支G(C1抑制剂)，成员1(a   SERPING1 55   62.50   1.503
  202145_at   淋巴细胞抗原6复合物，基因座E   LY6E 54   61.36   2.242
  239979_at   上皮基质相互作用1(乳房)   EPSTI1 54   61.36   1.895
  205552_s_at   2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   OAS1 54   61.36   1.945
  225929_s_at   染色体17开放阅读框27   C17orf27   54   61.36   1.054
  222154_s_at   DNA聚合酶-转移活化的蛋白6   DNAPTP6   53   60.23   2.030
  205569_at   溶酶体相关的膜蛋白3   LAMP3   53   60.23   1.813
  205660_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样   OASL   53   60.23   1.677
  219352_at   Hect结构域和RLD 6   HERC6   52   59.09   1.663
  210797_s_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶-样   OASL   52   59.09   1.548
  241916_at   磷脂爬行酶1   PLSCR1   52   59.09   1.396
  208087_s_at   Z-DNA结合蛋白1///Z-DNA结合蛋白1   ZBP1   52   59.09   1.438
  243271_at   含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L   52   59.09   1.126
219519_s_at   结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素///唾液酸结合 SIGLEC1 51   57.95   3.019
  228617_at   XIAP相关因子-1   BIRC4BP   51   57.95   1.473
  202446_s_at   磷脂爬行酶1   PLSCR1   51   57.95   1.307
  232095_at   SLIT-ROBO Rho GTP酶活化蛋白2   SRGAP2   50   56.82   1.155
  232666_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa   OAS3   49   55.68   1.862
  204972_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa   OAS2   49   55.68   1.642
  202430_s_at   磷脂爬行酶1   PLSCR1   49   55.68   1.209
  224701_at   聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14   PARP14   49   55.68   1.098
  219211_at206553_at   泛素特异性肽酶182′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa   USP18OAS2   4848   54.5554.55   2.3651.582
  219684_at   受体转运蛋白4   RTP4   48   54.55   1.534
  230000_at   染色体17开放阅读框27   C17orf27   47   53.41   0.936
44673_at   结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素 SIGLEC1 47   53.41   1.975
  203596_s_at   具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白5   IFIT5   47   53.41   1.327
  218986_s_at   假拟蛋白FLJ20035   FLJ20035   47   53.41   1.091
  242020_s_at   Z-DNA结合蛋白1   ZBP1   47   53.41   1.195
  212659_s_at   白介素1受体拮抗剂   IL1RN   47   53.41   1.196
  228439_at   碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2   BATF2   46   52.27   1.180
  226757_at   具有二角形四肽重复的干扰素诱导蛋白2   IFIT2   46   52.27   0.882
  225291_at   聚核糖核苷酸核苷酸转移酶1   PNPT1   46   52.27   0.957
  206026_s_at   肿瘤坏死因子α诱导蛋白6   TNFAIP6   46   52.27   0.942
  222858_s_at   dual adaptor of磷酸酪氨酸和3-磷酸肌醇的双衔接蛋白   DAPP1   46   52.27   1.055
  208436_s_at   干扰素调节因子7   IRF7   45   51.14   1.146
  217933_s_at   亮氨酸氨基肽酶3   LAP3   45   51.14   0.807
  228152_s_at   假拟蛋白FLJ31033   FLJ31033   45   51.14   0.834
  230036_at   含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L   44   50.00   1.097
  228607_at   2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa   OAS2   44   50.00   1.113
  218543_s_at   聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员12   PARP12   44   50.00   1.111
  226603_at   含有不育α基序区的蛋白9-样   SAMD9L   44   50.00   1.033
  204211_x_at   真核翻译启动因子2-α激酶2   EIF2AK2   44   50.00   1.050
  235157_at   聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14   PARP14   44   50.00   0.940
  209417_s_at   干扰素诱导的蛋白35   IFI35   44   50.00   0.957
根据上述SLE患者中不同过度表达的I型IFN基因的观察结果，将狼疮患者全血中的一组21种I型IFN基因鉴定为可能有用。参见表24。
表24：可能用作PD标记物的21种过度表达的I型IFN基因
Figure A20078004522901411
通过福路德姆动态阵列验证最初用艾菲美特阵列测定的这些基因的过度表达，证实其过度表达。见图69。
实施例8：MEDI-545显著中和具有强至中等I型IFN基因签名的SLE 患者的I型IFN基因签名
临床试验中的患者被鉴定为具有强/中等I型IFN基因签名、弱I型IFN基因签名，或无I型IFN基因签名。根据149种基因，将这些患者分为以下组。表25显示临床试验中分为上述三组的狼疮患者的数量，且表明它们接受的治疗方案。
表25：基于治疗前I型IFN基因签名的患者分布
  组   强和中等特征   弱特征   无特征
  PBO   10   5   2
  0.3mpk   5   0   1
  1mpk   2   2   2
  3mpk   3   2   1
  10mpk   4   3   0
  30mpk   3   2   1
  总计   27   14   7
分为具有强和中等I型IFN基因签名的SLE患者均具有：前25种上调程度最高的I型IFN基因表达水平平均升高4倍；前50种上调程度最高的I型IFN基因表达水平平均升高2倍；和所检测的全部疾病基因中I型IFN诱导型占3.8％。对具有强/中等I型IFN特征或弱特征的各患者而言，试验中前25种I型IFN诱导型基因的平均增加倍数见图28。
对这些不同SLE患者组的治疗证明，MEDI-545对I型IFN基因签名的中和是药物特异性的。图29(a)显示，在具有I型IFN基因签名的SLE患者组中，MEDI-545治疗后14天中和的前39种基因基本上都是I型IFN特征基因(参见黄色突出显示的基因；I型IFN特征基因的抑制百分数为30.5-64.7)。相反，接受安慰剂的SLE患者中前39种中和基因都不是I型IFN特征基因。参见图29(c)。缺少I型IFN特征并用MEDI-545治疗的SLE患者显示出中等中和模式，一些I型IFN特征基因被中和。(参见图29(b)；黄色突出显示的是I型IFN特征基因，它们的中和百分数为19％-44.9％)。
进一步将SLE患者分成强、中等和弱I型IFN基因签名。简要说，选择用SLE患者血清离体刺激健康捐献者WB产生的单个SLE患者中25种过度表达程度最高的I型IFN诱导型基因，利用这25种基因的改变倍数中值构建各SLE患者的I型IFN基因签名评分。图84显示概况分析的46位SLE患者中I型IFN基因签名评分的分布。根据I型IFN基因签名评分，将这些SLE患者分成3组：高I型IFN基因签名(评分＞10)；中等I型IFN基因签名(评分4-10)；和弱I型IFN基因签名(评分＜4)。
选择SLE患者WB中一组21种I型IFN诱导型基因
为了选择可开发成HTP测定的一小组强效的I型IFN诱导型基因，将该基因组压缩至21种基因。为了鉴定这21种潜在的PD和诊断标记物，用10种IFN-α亚型(2a、4b、5、6、7、8、10、14、16和17)和IFN-β离体刺激健康捐献者WB鉴定的807种IFN-α/β诱导型探针被用作候选标记物起点。利用来自商业来源的总共46位SLE患者和24位健康正常对照的WB样品测定SLE患者WB中上调的I型IFN诱导型探针。经SAM和FDR鉴定，SLE患者WB中鉴定的114种过度表达的探针(q≤0.05；改变倍数≥2)是I型IFN诱导型。
为了研究SLE患者WB中这些过度表达的I型IFN诱导型基因可否被抗-IFN-α单抗中和，用六位单独SLE患者的血清离体刺激一个健康捐献者PBMC。预筛选健康捐献者，以排除可能发生病毒感染的捐献者。≥1SLE患者血清刺激后，健康捐献者PBMC中161种I型IFN诱导型探针上调≥2倍，其中这些基因的过度表达分别被抗-IFN-α单抗和抗-IFN-αR单抗抑制≥50％和≥70％。
161种探针的列表和以前测定的114种探针的列表的交集是80种探针。根据所有SLE患者上的平均改变倍数和改变≥2倍的患者百分数对这80种探针进行排序。通常，将此排序中这21种过度表达最普遍的I型IFN诱导型基因(使用艾菲美特U1332.0plus阵列的NetAffx注释文件代表独特基因；排除EST)保留为静态探针列表，用于测定PD。然后，通过这21种基因的中值确定I型IFN特征评分。
使用这21种基因时，必须重新计算以前鉴定用于将SLE患者分为强、中等或弱I型IFN基因签名反应(根据艾菲美特平台)的阈值，以适合较低密度的平台(基于TaqMan的测定)。需要一种比例法将根据艾菲美特平台上前25种差异表达基因(在各SLE患者中不同)的I型IFN特征评分转化为根据选择用于基于TaqMan的测定的21种基因的I型IFN特征评分。实施此种方法，以补偿2个平台之间的3种基本差异：(1)用于I型IFN特征的探针数目(艾菲美特平台上对各患者动态测定的25种基因与基于TaqMan的测定上21种静态基因列表)，(2)两个平台之间的灵敏度差异和(3)各平台的动态范围的数值范围。首先，计算(log2刻度)与一组正常对照的平均值相比，35位随机选择的SLE患者中155种I型诱导型探针的改变倍数值。在艾菲美特平台上测定每位患者的前25个改变倍数值的基因(允许此组基因在不同患者之间出现差异，这取决于哪种I型IFN诱导型基因的表达程度最高)。接着，计算每个SLE患者的前25种基因的改变倍数中值。在基于TaqMan的测定上利用此组静态21种基因，对同一患者进行相同计算。对于每位患者此组基因相同，根据21种基因，而非25种动态基因计算改变倍数中值，正如在艾菲美特平台上进行的那样。然后，用这两种等长的向量计算简单回归模型(35个改变倍数中值)，利用模型系数计算反应阈值的转化因子(从艾菲美特平台转化至基于TaqMan的测定)，以便将SLE患者分成强(艾菲美特＞10；TaqMan＞5.53)、中等(艾菲美特4-10；TaqMan 1.91至5.53)或弱(艾菲美特＜4；TaqMan＜1.91)I型IFN基因签名类型。使用这些标定的(scaled)阈值时，出于将SLE患者分类的目的，对来自基于TaqMan测定的21种基因计算的特征(即改变倍数中值)与前25种上调的I型IFN诱导型基因相当。
111位SLE患者全血中21种IFNα/β诱导型基因的普遍性和改变倍数(基于log2)见下表32。
表32：在SLE患者全血中21种IFNα/β诱导型基因的表达的普遍性和改变倍数
  探针   Q值   倍数   普遍性  基因名称   基因标志符
  204415_at   qv＜1e-16   9.38   78.20  干扰素α诱导型蛋白6   IFI6
  213797_at   2.67E-12   8.27   71.80  含原子团S-腺苷甲硫氨酸域的蛋白2   RSAD2
  214059_at   7.18E-14   7.93   70.90  干扰素诱导的蛋白44   IFI44
  204439_at   5.85E-12   6.45   69.10  干扰素诱导的蛋白44-样   IFI44L
  202411_at   6.35E-12   14.42   67.30  干扰素α诱导型蛋白27   IFI27
  202086_at   1.09E-09   3.26   66.40  粘液病毒(流感病毒)抗性1，干扰素诱导的蛋白p78(小鼠)   MX1
  203153_at   3.90E-07   3.52   65.50  具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白1   IFIT1
  219863_at   8.05E-11   3.27   64.50  Hect结构域和RLD 5   HERC5
  205483_s_at   1.23E-13   3.71   63.60  ISG15泛素样修饰物   ISG15
  205569_at   qv＜1e-16   3.91   62.70  溶酶体相关的膜蛋白3   LAMP3
  218400_at   1.01E-10   3.65   62.70  2′-5′-寡腺苷酸合成酶3，100kDa   OAS3
  202869_at   4.95E-11   3.77   61.80  2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa   OAS1
  227609_at   7.41E-10   3.16   60.90  上皮基质相互作用蛋白1(乳房)   EPSTI1
  204747_at   9.78E-11   3.04   60.90  具有三角形四肽重复的干扰素诱导蛋白3   IFIT3
  202145_at   qv＜1e-16   4.65   60.90  淋巴细胞抗原6复合物，基因座E   LY6E
  204972_at   qv＜1e-16   3.06   58.20  2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa   OAS2
  241916_at   6.29E-07   2.46   56.40  磷脂爬行酶1   PLSCR1
  44673_at   qv＜1e-16   3.91   55.50  结合唾液酸的Ig-样凝集素1，唾液酸粘附素   SIGLEC1
  219211_at   2.54E-13   4.83   55.50  泛素特异性肽酶18   USP18
  219684_at   2.75E-07   2.47   50.00  受体(化学感受性)转运蛋白4   RTP4
  241812_at   5.25E-07   1.84   38.20  DNA聚合酶-转移活化的蛋白6   DNAPTP6
用MEDI-545以剂量依赖性方式中和这21种基因。参见图86和89。采用这21种基因的热图(图87a)和PCA计算(图87b)证明，在用30mg/kgMEDI-545治疗的SLE患者中，而不是在安慰剂治疗的SLE患者中，上调的IFNα/β基因签名被中和(图88)。因此，有证据证明，这些基因可用作PD标记物组。
通过21种基因的I型IFN基因签名的强度对35位患者进行分类
图85显示，根据所有21种I型IFN诱导型基因的改变倍数值(基于log2)的分布，将35位SLE患者分成高(20位患者)、中等(8位患者)和弱(7位患者)I型IFN基因签名的患者组，并通过每位患者中这21种基因分布的改变倍数中值(垂直虚线)分成各组，如福路德姆动态阵列所测定。从图85中明显看出，根据所选的21种IFN型诱导型基因，每位患者的分布的偏度和基本形状略有差异，这表明各种SLE严重性水平中的多样性。在本研究中采用21种I型IFN诱导型基因进行概况分析的所有SLE患者(n＝100)和24位健康对照样品的PCA图中，观察到具有过度表达的I型IFN基因签名的SLE患者和具有弱或无法检测到的I型IFN基因签名的SLE患者之间的明显区别(图82C)。而且，具有弱或无法检测到的I型IFN基因签名的SLE患者与健康捐献者群聚在一起。重要的是，采用一组21种I型IFN诱导型基因区分这些患者群体的结果类似于使用一组更多的114种基因(图81A和81B)。
实施例9：SLE患者全血中多种I型IFN亚型上调
为了鉴定负责诱导SLE患者的I型IFN特征的I型IFN亚型，测定SLE患者全血中I型IFN基因的mRNA水平。
利用应用生物系统公司(Applied Biosystems)的TaqMan低密度阵列(TLDA)进行基因表达分析。监测SLE患者和健康志愿者的全血中的I型IFNα亚型1、2、5、6、7、8、14、17和21的表达，并进行比较。
利用TaqMan PreAmp主混合试剂盒(应用生物系统公司)预扩增各患者样品的双链cDNA。利用合并的引物溶液、阵列上分析的各基因的一对(引物)，对各患者样品进行10个PCR循环，以便预扩增cDNA。用TE 1∶5稀释预扩增的cDNA。将50礚体积稀释的预扩增cDNA加入50礚体积2×TaqMan通用PCR主混合物(应用生物系统公司)中并进行混合。利用标准方法，将该混合物加载到阵列上，在7900HT快速实时PCR系统(应用生物系统公司)上运行该加载的阵列。用SDSv2.2.2软件工具(应用生物系统公司)对得到的Ct值进行数据分析。
图27显示，相对于健康志愿者，狼疮患者全血中9种IFNα亚型的mRNA相对过度表达。SLE患者全血中，这些IFNα亚型中的多数mRNA水平上调。
图66显示，相对于健康志愿者，狼疮患者全血中IFNβ、IFNω和IFNAR1和IFNAR2基因也过度表达。
图82显示，SLE患者WB中TNF-α、IFN-γ、IFN-γR1和IFN-γR2转录物也上调(图82)。然而，这些转录物的过度表达的相对程度低于I型IFN家族成员，特别是IFN-α亚型。
实施例10：相对于银屑病，用IFN离体刺激健康个体的全血和角质形 成细胞能鉴定一组I型IFN诱导型基因
为了鉴定银屑病患者损伤中角质形成细胞中过度表达的I型IFN诱导型基因，用一组IFNα亚型，以及IFNβ、IFNγ和TNFα离体刺激健康捐献者的全血和角质形成细胞。
全血
由健康捐献者采集全血并装入含有肝素的试管中。将由各捐献者残基的全部血液汇集到单个培养瓶中，将总体积3mL等份分入6孔培养板的单个孔中。然后，对单个血液孔进行各种处理，包括：运载体(1×PBS)，一组IFNα亚型(IFNα2a、-4b、-5、-6、-7、-8、-10、-16、-17)、IFNβ、IFNω、IFNλ、IFNγ、白细胞IFN或TNFα。处理后，通过吹打温和地混合血液，37℃、5％CO2温育4小时(TNFα处理进行2小时和4小时)。温育后，将2.5mL血液转移到PAX基因RNA试管中，颠倒8-10次。PAX基因试管在室温下温育2小时，然后冷冻(-20℃过夜，-70℃长期保存)，直到需要进行进一步加工。利用艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901461
人基因组U133plus v2.0阵列通过接触各处理条件诱导基因表达。
各种IFNα亚型和IFNβ使900-1200个探针组上调至少2倍。其中，在所有捐献者中所有10种IFNα亚型和IFNβ使689个探针组(约占艾菲美特人基因组U133 plus v2.0阵列上所有探针组的1.3％)一致地上调至少2倍。采用相同方法，在离体刺激的全血中，鉴定到IFNα/β使336个探针组下调。
TNFα刺激的健康患者全血中，在两小时和四小时时间点上，也观察到基因表达的改变。在所有捐献者中，总共分别有234个和72个探针组上调和下调至少2倍。而且，IFNγ刺激全血4小时诱导304个探针组上调和52个探针组下调至少2倍。在IFNα/β和TNFα上调的探针组(40种探针)中，观察到略有重叠。相反，在IFNα/β和IFNγ上调的探针组中观察到更多重叠。198种探针被IFNα/β和IFNγ上调至少2倍。在被IFNα/β和IFNγ上调至少2倍的198种探针中，对大于约2/3的探针而言IFNα/β的上调程度高于IFNγ(p值小于0.05)。
图30提供在离体刺激的全血中受IFNα/β、IFNγ或TNFα差异调节的1384个探针组的分级群聚图。由此分级群聚图不难观察到，全血对IFNα亚型和IFNβ的刺激反应相似，还可看出IFNγ与IFNα/β的作用虽然相似但明显不同，而TNFα与IFNα/β的作用明显不同。
图31a提供离体刺激的全血中鉴定的前25种I型IFN诱导型探针组的相对表达的分级群聚图。
角质形成细胞
在无血清条件下按照生产商说明书培养正常人角质形成细胞(ED系统，MT公司(EpiDerm system，MatTek，Inc.))。简要说，在组织培养插片的气-液界面上维持角质形成细胞，以维持多层化、完全分化的上皮表型。利用人白细胞IFN(15、50、150IU/mL，PBL生物医学实验室(PBL BiomedicalLabs))、人IFNα2a(15-350IU/ml，PBL生物医学实验室)、重组人TNFα(0.1ng/ml，R+D系统公司(R+D Systems))或重组人IFNγ(3ng/ml，R+D系统公司)刺激角质形成细胞。在处理前2、4或18小时收获表皮培养物，以便进行转录物分析。超过100个探针组被鉴定为在用人IFNα2a和白细胞IFN刺激的角质形成细胞培养物中过度表达。
图31b提供离体刺激的角质形成细胞中25种I型IFN诱导型基因的相对表达的分级群聚图。用于制备该分级群聚图的这25种I型IFN诱导型探针组是离体刺激的全血中鉴定到的前25种I型IFN诱导型探针(如图31a所示)。离体刺激的角质形成细胞中也诱导离体刺激的全血中前25种I型IFN诱导型探针组中的许多探针组。参见例如，MX1、IFI27、OAS1、IFI6、IF144L等。
此外，许多这些基因是银屑病患者损伤皮肤中过度表达程度最高的基因。讨论参见下述实施例11。
实施例11：全基因组阵列概况分析将IFNα/β信号传导途径鉴定为银屑 病患者损伤皮肤中活化程度最显著的途径
来自健康捐献者的皮肤样品和来自银屑病患者的成对的非损伤/损伤皮肤样品的基因表达概况进行比较，以鉴定与银屑病皮肤损伤有关的I型干扰素诱导的基因表达特征。简要说，获得21位正常健康对照捐献者的皮肤样品(5个样品获自生物链公司(Biochain)，14个获自ILS生物(ILSbio)，2个获自James Krueger博士的实验室)和24位银屑病患者的26个成对的非损伤/损伤皮肤样品(21对获自Asterand和5对获自James Krueger博士的实验室)。由3位银屑病患者获得额外3个损伤皮肤样品。这3个额外的损伤皮肤样品缺少配对的未损伤皮肤样品，因为未损伤皮肤样品未产生足以杂交的cRNA或该未损伤皮肤样品的扫描阵列的比例因数高于平均值的3倍。
利用凯杰(Qiagen)RNAeasy-小抽试剂盒(德国希尔敦(Hilden，Germany))提取样品的总RNA。用分光光度法测定提取RNA的纯度和浓度(260/280＞1.9)。在安捷伦(Agilent)2100生物分析仪上，用RNA 6000纳米实验室芯片(Nano LabChip)
Figure A20078004522901481
评估RNA质量。利用艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901482
单循环cDNA合成试剂盒和艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901483
IVT标记试剂盒由2礸总RNA产生生物素标记的扩增的cRNA。用分光光度法测定cRNA产物的浓度和纯度。
将生物素标记的cRNA各20微克片段化，以便在艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901484
人基因组U133 plus v2.0阵列上杂交。制备片段化的cRNA，以便如艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901485
手册所述进行杂交。在设定为45℃的320型旋转杂交炉上杂交过夜。所有基因芯片洗涤步骤和染色步骤均在艾菲美特450型流控台(Fluidics station)上进行。在艾菲美特基因芯片
Figure A20078004522901487
扫描仪3000上扫描阵列。用基因芯片操作软件(GCOS)工具进行数据采集和初步阵列质量评价。
利用司查塔基公司(加利福尼亚州拉霍亚)的阵列助手(ArrayAssist)
Figure A20078004522901488
Lite软件由阵列CEL文件计算探针水平概要(GC-RMA标准化算法)。利用R包(R开发核心组)samr和q值产生差异调节的基因。利用SpotFire和R(R开发核心组)进行PCA和分级群聚分析。利用SAM和FDR选择差异调节的基因(在损伤和未损伤皮肤、损伤和正常皮肤以及非损伤和正常皮肤之间进行成对比较)。改变倍数至少为2且q值小于或等于0.05的探针组被认为是差异调节的。利用SpotFire和生物导体(bioconductor)R进行PCA和分级群聚。
总之，与未损伤皮肤相比，损伤皮肤中1408个探针组被上调，1465个探针组被下调。虽然损伤皮肤中下调基因的数量超过上调基因的数量，但总体来看上调基因的差异调节的程度高得多。例如，损伤皮肤中318个探针组被上调至少4倍，而损伤皮肤中只有84个探针组被下调至少4倍。其中，损伤皮肤中96个探针组被上调至少8倍，而只有6个探针组被下调至少8倍。
与正常皮肤相比，未损伤皮肤中463个探针组上调，489个探针组下调。图45提供相对于正常健康皮肤，损伤皮肤和未损伤皮肤中上调(下调)的探针组的Venn图。损伤皮肤中上调的1408个探针组中，只有70个探针组也在未损伤皮肤中上调。同时，损伤皮肤中下调的1465个探针组中，只有43个也在未损伤皮肤中下调。这些数据表明，未损伤皮肤至损伤皮肤的分子事件和生物学改变与正常皮肤至未损伤皮肤的分子事件和生物学改变完全不同。
为了鉴定银屑病中改变的最具统计学显著性的信号传导途径，将差异调节的基因列表提交给GG公司，以便进行通路和网络分析。简要说，用GG公司(密歇根州圣约瑟夫市(St.Joseph，MI))的MetaCoreTM集成软件包进行通路和网络分析。假定某特定通路或网络，显著性大约为超几何分布，其中如果给定通路图上所有基因的组合的基因数量、特定通路图上的基因和实验中的基因，p值主要代表偶然产生的特定基因的组作图的概率。
与未损伤皮肤相比，损伤皮肤中57种信号传导途径显著改变，其中大多数参与免疫应答和细胞周期。损伤皮肤中最显著改变的是IFNα/β信号传导途径其p值为3.8×10-13。与未患病皮肤相比，损伤皮肤中IFNα/β信号传导途径成员如IFNα、IFNβ、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL、ISG15、IFI6均显著地过度表达。
总体来看，与未损伤皮肤相比，损伤皮肤中22种信号传导途径被激活，37种信号传导途径被抑制(p＜0.05)。所有推定激活的信号传导途径是细胞因子和趋化因子介导的信号传导途径，或者参与免疫应答。例如，银屑病患者的损伤皮肤中IFNγ、TNFα和制瘤素M信号传导途径被激活。在损伤和未损伤皮肤中改变的所有信号传导途径中，IFNα/β信号传导途径居首位，其p值为6.6×10-26(图46)。与银屑病患者的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中通路组分IFNα亚型、IFN β、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL、ISG15、IFI6均显著地过度表达。
使用在全血和角质形成细胞离体刺激研究(实施例10)中鉴定为I型IFN诱导型的探针组列表，相对于未损伤皮肤，损伤皮肤中上调的1408个探针组中164个(约11.7％)被鉴定为I型IFN诱导型。菲希尔精确检验计算的p值(单尾t检验)小于0.0001，这表明观察到的银屑病患者损伤皮肤中I型IFN基因的过度表达具有统计学显著性。相对于未损伤银屑病皮肤，损伤皮肤中上调程度最高的基因中许多是I型IFN诱导型基因。相对于未损伤皮肤，损伤皮肤中前100种和200种上调程度最高的探针组中19％是I型IFN基因。损伤皮肤中前100种上调的探针组参见图47a和b。这些基因包括STAT1，形成ISGF3复合物的关键组分；IRF7，IFNα/β介导的免疫应答的主要调节物；MYD88，其控制用IRF7诱导CD8+T细胞应答；IRF1，I型IFN基因的转录激活物；OAS家族成员OAS1、OAS2、OAS3，病毒感染抗性的介导物；ISG15，IFNα/β激活后偶联于许多细胞蛋白的泛素样蛋白；和ISG15信号传导途径成员，如USP18、UBE2L6和HERC5。这种I型IFN基因的富集表明它们是银屑病患者损伤皮肤中过度表达程度最高的基因。
表26以降序列出与银屑病患者的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中前50种IFN诱导型探针。表26不仅比较相对于银屑病患者的未损伤皮肤，损伤皮肤中50种上调程度最高的I型IFN诱导型基因的基于log2的改变倍数(log2 fc)和q值，还比较相对于健康对照患者，银屑病患者的未损伤皮肤中这50种基因的基于log2的改变倍数和q值。
表26：相对于银屑病患者未损伤皮肤，损伤皮肤中前50种I型IFN诱导探针的上调频率
Figure A20078004522901511
去除多探针组鉴定的EST、假拟蛋白和重复基因产生表27。表27以降序提供与未损伤皮肤相比，损伤皮肤中前50中上调程度最高的I型IFN基因。对于一个以上探针组鉴定的基因，只提供检测为上调程度最高的探针组。
表27：相对于银屑病患者的未损伤皮肤，损伤皮肤中前50种I型IFN诱导型基因
Figure A20078004522901521
根据配对的损伤皮肤和未损伤皮肤之间的相对转录物水平计算改变倍数(log2 fc)。根据FDR计算Q值。普遍性是将表中所列基因过度表达至少2倍的26个成对的损伤和未损伤皮肤的百分数制表。
相对于银屑病患者的未损伤皮肤，所述前50种I型IFN诱导基因在损伤皮肤中过度表达平均3.2倍(CCL2和BLNK)至24倍(HPSE)。此外，除了CCL2和AIM2，表格中的所有基因在至少84％(26对中的23对)来自银屑病患者的成对的损伤/未损伤皮肤活检样品中上调。这种与银屑病患者的未损伤皮肤样品相比，损伤皮肤中大量I型IFN基因强烈上调为将其用作PD标记物提供强大的理论支持。
如上文所简述，在不同银屑病患者中观察到I型干扰素诱导型基因的一致上调。表28提供各对损伤/未损伤皮肤样品中前25种上调程度最高的I型IFN探针组的改变倍数平均值和改变倍数中值。一致地观察前25种上调程度最高的I型IFN探针组，以监测与各牛皮线患者的未损伤皮肤相比损伤皮肤中上调的基因表达。
表28：前25种上调程度最高的I型IFN诱导型基因在26对损伤皮肤/非损伤皮肤中的改变倍数平均值和改变倍数中值
图32提供不同损伤和未损伤皮肤对之间改变倍数平均值和改变倍数中值的分布图。银屑病患者损伤皮肤中过度表达程度最高的I型IFN基因的普遍和均一上调验证了它们可用作PD标记物。
也观察到17个探针组在损伤皮肤中欠表达，在实施例10所述的离体刺激研究中它们也被IFNα/β下调。这些基因包括CYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3和RGS2。
实施例12：相对于银屑病患者的未损伤皮肤，正常皮肤中I型IFN基 因的表达未显著改变
虽然实施例11获得的阵列数据证明相对于未损伤皮肤多种I型IFN诱导型基因在损伤皮肤中过度表达，但它仅鉴定到5个探针组相对于正常对照皮肤在未损伤皮肤中过度表达。菲希尔精确检验(双尾t检验)的p值为0.581，这表明与正常皮肤相比，银屑病患者的未损伤皮肤中I型IFN基因的过度表达不具有统计学显著性。
如表26(实施例11)所示，鉴定为相对于未损伤皮肤，损伤皮肤中的前50种I型IFN诱导基因的大多数基因相对于正常皮肤对照，在未损伤皮肤中表达相当(与正常皮肤相比，未损伤皮肤中几种基因，如RGS1、SPTLC2下调)。图33提供(a)损伤皮肤相对于未损伤皮肤中和(b)未损伤皮肤相对于正常皮肤中，3种I型IFN诱导型基因(HPSE、OASL和HERC6；作为相对于未损伤皮肤，损伤皮肤中前50种I型IFN诱导探针组)和1种非I型IFN诱导基因(SERPINB4)的相对表达的图示。相对于未损伤皮肤基因HPSE、OASL和HERC6在损伤皮肤中的过度表达具有统计学显著性(如非常小的p值所证明)且幅度较大(过度表达倍数平均为12-250倍)。与正常皮肤相比，未损伤皮肤中SERPINB4过度表达约3-4倍，但与未损伤皮肤相比，损伤皮肤中上调200倍以上。
利用实施例11中鉴定为I型IFN诱导型的164个探针组对正常健康皮肤样品、损伤银屑病皮肤样品和非损伤银屑病皮肤样品进行分析表明，损伤银屑病样品群聚，非损伤银屑病和正常健康皮肤样品群聚。图34a提供利用与银屑病患者的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中的164种I型IFN诱导型探针组进行概况分析的所有损伤、非损伤和正常皮肤样品的非监督分级群聚的热图。也观察到，几乎所有(除三个以外)损伤皮肤样品均群聚在一起，而几乎所有非损伤和正常皮肤样品群聚在一起。图34b提供利用相同的164种上调的I型IFN诱导型探针组分析皮肤样品的PCA图。再一次，正常皮肤样品和未损伤皮肤样品大部分群聚在一起，这表明这164种基因表达水平相似。同时，大多数损伤皮肤样品分离自正常和未损伤皮肤样品，这表明损伤样品中I型IFN诱导型基因的过度表达明显不同于正常和未损伤皮肤样品的基因表达水平。
通过基因通路分析进一步证明这些观察结果。GG(GeneGo)分析证明，相对于正常皮肤，银屑病患者未损伤皮肤的IFNα/β信号传导途径发生改变的可能性的p值接近1。根据整个基因组阵列的转录物概况群聚样品时，观察到损伤皮肤样品与未损伤皮肤样品和正常皮肤样品的明显区别。参见图47。
实施例13：利用基于taqMan的测定验证银屑病损伤皮肤中I型IFN 诱导型基因上调
利用福路德姆公司的BioMarkTM48.48动态阵列(基于taqMan的测定)验证艾菲美特基因芯片人基因组U133 plus v2.0阵列的结果，结果表明，相对于非损伤银屑病或正常皮肤样品，损伤银屑病皮肤样品中I型IFN基因上调。
将来自18位银屑病患者的18对损伤和未损伤皮肤样品用于基因表达分析。这些基因中29种是I型IFN诱导型基因，而11种在损伤皮肤中高度上调但不是IFN诱导型基因，如S100A9、S100A12、SERPINGB4和KLK13。根据损伤皮肤中过度表达的普遍性和显著性选择这些基因。通过taqMan qRT-PCR证实损伤皮肤中所有基因的过度表达，其中大部分基因在微阵列和taqMan测定之间显示出非常良好的相关性。图35提供的taqMan数据说明，在18对损伤/非损伤样品中，10种(OAS2、OASL、EPSTI1、MX1、IFI44L、IFI44、HERC6、HPSE、ISG15和STAT1)I型IFN诱导型基因在损伤皮肤中过度表达。
总体来看，基于taqMan的测定和艾菲美特阵列结果相关性良好，这确认了所选基因是损伤银屑病皮肤中过度表达的I型IFN诱导型基因。图36a提供40种过度表达基因在基于taqMan的测定和艾菲美特阵列中的相关系数的分布。其中19种过度表达的基因的相关系数大于0.85，这表明微阵列和基于taqMan的测定之间良好相关。另外17种基因在微阵列和基于taqMan的测定中相关系数很高，为0.5-0.85。图36b提供18位银屑病患者的29种I型IFN诱导型基因在基于taqMan的测定和艾菲美特阵列之间的相关系数分布。再一次，许多基因具有大于0.90的高相关系数。这些基因包括IFI27、CXCL10、ISG15和MX1等。
图37a-37d和38提供通过对成对的损伤/非损伤样品中几种I型IFN诱导型基因进行分析的微阵列和基于taqMan的测定获得的详细的基因表达数据。这些数据证明，在taqMan和阵列测定中检测到的I型IFN诱导型基因在损伤银屑病皮肤中的过度表达水平相似，因此具有高相关系数，如上所述。图37a和37b显示经taqMan(37a)和微阵列(37b)分析测定，18对损伤/未损伤皮肤样品中ISG15的过度表达水平相似。图37c和37d显示经taqMan(37c)和微阵列(37d)分析测定，18对损伤/未损伤皮肤样品中MX1的过度表达水平相似。对于ISG15和MX1，taqMan和微阵列的相关系数分别为0.9735和0.9836。图38显示在18对损伤/未损伤皮肤样品的taqMan和微阵列分析中，I型IFN诱导型基因IFI27和CXCL10的过度表达相似的测定结果。对IFI27和CXCL10而言，taqMan和微阵列结果的相关系数分别是0.9456和0.9455。
实施例14：在离体刺激的健康志愿者的角质形成细胞中IFNα抗体中 和I型IFNα诱导的基因表达
分离健康志愿者的角质形成细胞，用剂量递增的IFNα2a和白细胞IFN离体刺激，以诱导递增的I型IFNα诱导型基因表达模式。抗-IFNα抗体能够以剂量依赖性方式中和I型IFNα诱导型基因表达模式。
在无血清条件下按照生产商说明书培养正常人角质形成细胞(ED系统，MT公司(EpiDerm system，MatTek，Inc.))。简要说，在组织培养插片上、气-液界面上维持角质形成细胞，以维持多层化、完全分化的上皮表型。利用人白细胞IFN(15-150IU/ml，PBL生物医学实验室(PBL BiomedicalLabs))和人IFNα2a(15-350IU/ml，PBL生物医学实验室)刺激角质形成细胞。在一些孔中，将人源化抗-人IFNα单克隆抗体(0.01-100礸/ml；MEDI-545，米迪缪尼公司(MedImmune，Inc))或同种型匹配的具有无关特异性的对照抗体(R347，米迪缪尼公司)与细胞因子刺激同时加入。在处理前2、4或18小时收获表皮培养物，以便进行转录物分析。利用BioMarkTM 48.48动态阵列测定I型IFN诱导型基因的表达。
大多数I型IFN诱导型基因的表达在IFNα2a和白细胞干扰素刺激的角质形成细胞中以剂量依赖方式上调。IFNα2a或白细胞干扰素对I型IFN诱导型基因的上调可能被IFNα单克隆抗体(MEDI-545)以剂量依赖方式抑制。对照抗体R347对I型IFN诱导型基因的中和无显著影响。
图39说明在IFNα2a或白细胞IFN刺激的角质形成细胞中MEDI-545剂量依赖性中和三种I型IFN诱导基因(ISG15、USP18和IFIT2)。图39(a)、(c)和(e)分别显示，在350IU/mL IFNα2a刺激的角质形成细胞中MEDI-545中和I型IFN诱导基因ISG15、USP18和IFIT2的过度表达。这些基因各自被MEDI-545100％中和。图39(b)、(d)和(F)分别显示，在150I.U./mL白细胞IFN刺激的角质形成细胞中MEDI-545中和I型IFN诱导基因ISG15、USP18和IFIT2的过度表达。MEDI-545能使这些基因中和70-100％，这并不令人惊讶，因为白细胞IFN含有IFNα和IFNβ。MEDI-545能有效中和大多数IFNα亚型，但不能中和IFNβ。这些中和数据进一步证明，离体刺激的全血和角质形成细胞中鉴定的I型IFN诱导型基因(实施例10)是I型IFN诱导型基因。也进一步支持以下观点：相对于未损伤皮肤，这些基因在损伤银屑病皮肤中表达上调的原因是I型IFN诱导。
实施例15：银屑病患者的损伤皮肤中多种I型IFN亚型上调
为了鉴定负责诱导银屑病患者损伤皮肤中的I型IFN特征的I型IFN亚型，测定银屑病损伤中I型IFN基因的mRNA水平。
利用应用生物系统公司(Applied Biosystems)的TaqMan低密度阵列(TLDA)进行基因表达分析。监测和比较18位银屑病患者的成对的损伤和未损伤皮肤中23种基因的表达，所述基因包括I型IFNα亚型1、2、5、6、7、8、14、17和21；I型IFN IFNβ、κ和ω；IFNγ；IFNα受体IFNAR1和IFNAR2；IFNγ受体IFNGR1和IFNGR2；I型IFNα诱导型基因RSAD2、OAS3、IFI44、MX1和CXCL10；TNFα。
利用TaqMan PreAmp主混合试剂盒(应用生物系统公司)预扩增各患者样品的双链cDNA。利用合并的引物溶液、阵列上分析的各基因的一对(引物)，对各患者样品进行10个PCR循环，以便预扩增cDNA。用TE 1∶5稀释预扩增的cDNA。将50礚体积稀释的预扩增cDNA加入50礚体积2×TaqMan通用PCR主混合物(应用生物系统公司)中并进行混合。利用标准方法，将该混合物加载到阵列上，在7900HT快速实时PCR系统(应用生物系统公司)上运行该加载的阵列。用SDSv2.2.2软件工具(应用生物系统公司)对得到的Ct值进行数据分析。
图40a显示相对于未损伤皮肤或正常皮肤，损伤皮肤中9种IFNα亚型的mRNA相对过度表达。除了IFNα5(上调约4.6倍；改变倍数中值，p＜0.001)，与正常皮肤相比，未损伤皮肤中IFNα亚型的mRNA水平均未发生显著改变(p＜0.05)。然而，与正常皮肤(或未损伤皮肤)相比，损伤皮肤中所有这些IFNα亚型的mRNA水平均上调，IFNα1、IFNα5、IFNα8、IFNα14、IFNα17、IFNα21的过度表达最具统计学显著性(p＜0.05)。图40b显示，与未损伤皮肤或正常皮肤相比损伤皮肤中I型IFN家族的其它成员IFNβ、-κ和-ωmRNA过度表达。未损伤皮肤中IFNβ和IFNωmRNA的改变不显著。然而，与正常皮肤相比，损伤皮肤中这些mRNA的上调是显著的(p值分别为0.022和0.049)。未损伤皮肤中IFNκmRNA上调约1.6倍(改变倍数中值，p＝0.03)，与正常皮肤相比，损伤皮肤中IFNκmRNA急剧上调62.6倍(改变倍数中值)(p＜0.001)。此外，在银屑病患者的损伤皮肤中，I型IFN受体IFNAR1和IFNAR2在转录水平上显著过度表达(p值＜0.001；图40c)。虽然未损伤皮肤中IFNAR2显著上调，但IFNAR1不显著上调(图40c)。总之，这些数据强烈证明，未损伤皮肤和健康正常皮肤中I型IFN家族成员的mRNA水平相当(除IFNα5和IFNκ外)，在银屑病患者的损伤皮肤中一致地过度表达。
表29列出与银屑病患者的未损伤皮肤相比，损伤皮肤中I型IFN家族成员(I型IFNα亚型1、2、5、6、7、8、14、17和21；以及IFNβ、IFNκ和IFNω)mRNA过度表达的相关系数。在所测定的12种I型IFN家族成员中，IFNα1、2、8和14在损伤皮肤中的过度表达与I型IFN家族其它成员的过度表达最一致，例外是IFNα5，它与其它I型IFN家族成员相关性最弱。
表29：银屑病患者损伤皮肤中I型IFN家族成员过度表达的相关系数
Figure A20078004522901581
实施例16：I型IFN、II型IFN和TNFα的共同表达和它们在损伤皮肤 或银屑病患者中的基因签名
也评价IFNγ和TNFαmRNA信号传导途径在成对的损伤/非损伤银屑病和正常皮肤样品中的概况。如上述实施例15所述，利用应用生物科学公司的TLDA测定银屑病患者损伤和未损伤皮肤以及正常健康皮肤中IFNγ、IFNGR1、IFNGR2和TNFαmRNA。
与I型IFN mRNA表达水平的观察结果不同，与健康正常皮肤相比，未损伤皮肤中IFNγ、IFNGR1、IFNGR2和TNFαmRNA显著过度表达(图41；p值分别为0.02、＜0.001、＜0.001和＜0.001)。与正常皮肤相比，TNFαmRNA上调约5.7倍，而IFNγ、IFNGR1和IFNGR2mRNA上调约1.5、2.2和2.8倍(改变倍数中值；图41)。然而，类似于I型IFN，与未损伤皮肤(p值分别为0.04、0.01、0.001和0.007)或正常皮肤(p值均＜0.001；图41)相比，损伤皮肤中这些基因上调。与正常皮肤相比，损伤皮肤中TNFα、IFNγ、IFNGR1和IFNGR2mRNA上调约33.5、116.7、11.6和8.4倍。这些观察结果表明，IFNγ和TNFα的mRNA表达模式不同于I型IFN家族成员，在健康皮肤和未损伤皮肤(除IFNα5和IFNκ外)中相当，但与银屑病患者的损伤皮肤相比在损伤皮肤中上调。
实施例17：离体刺激的全血中II型IFN和TNFα诱导的以及银屑病患 者的皮肤损伤中诱导的基因的鉴定
如实施例10所述，用一组IFNα亚型以及IFNβ、IFNγ和TNFα离体刺激健康捐献者的全血。用IFNγ或TNFα离体刺激全血鉴定到与潜在IFNγ-或TNFα诱导型基因有关的探针组。在刺激后4小时，鉴定到304个探针组被IFNγ上调至少2倍。刺激后2小时和4小时，鉴定到234个探针组被TNFα上调至少2倍。
将鉴定为与离体IFNγ或TNFα诱导有关的探针组与发现相对于银屑病患者的未损伤皮肤在损伤皮肤中上调的总计1408个探针组(实施例11)作比较。使用这种方法，损伤皮肤中上调的总计1408个探针组中，分别有106和35个探针组被鉴定为IFNγ或TNFα诱导型(图42)。图49提供鉴定为IFNγ诱导型的这106个探针组。图50提供鉴定为TNFα诱导型的这35个探针组。图51提供图42所示被鉴定为I型IFN诱导型的164个探针组。菲希尔精确检验表明，损伤皮肤中IFNγ或TNFα诱导型基因的过度表达的p值(单尾t检验)均小于0.0001。IFNγ和TNFα诱导型基因的过度表达具有显著性。
另外，利用由离体研究鉴定为I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型的探针组列表，鉴定到相对于未损伤皮肤样品各损伤皮肤样品中上调至少2倍的I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型基因。图43显示26对损伤和未损伤皮肤中上调的I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型基因的数量。具体损伤皮肤活检样品中上调的I型IFN诱导型基因数量越多，通常导致相同损伤皮肤活检样品中过度表达的IFNγ和TNFα诱导型基因数量越多。这种观察结果被这三组基因共同激活的强相关性证实，使用双尾成对t检验比较相对于未损伤皮肤、损伤皮肤中I型IFN和IFNγ、I型IFN和TNFα以及IFNγ和TNFα诱导型基因的上调的相关系数分别为0.9811、0.9179和0.9372(图43a)。
对相对于银屑病患者的未损伤皮肤，损伤皮肤中下调的基因进行类似的分析(图42)。在相对于未损伤皮肤，损伤皮肤中下调的总计1465个探针组中，只有17、5和5个为I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型。
虽然发现于健康正常皮肤相比银屑病患者的未损伤皮肤中IFNγ和TNFαmRNA上调，但似乎未损伤皮肤中IFNγ和TNFα诱导型基因并未出现显著的过度表达(图42)。相对于正常皮肤，即便在未损伤皮肤中IFNγ和TNFαmRNA过度表达时，未损伤皮肤中也不存在I型IFN、IFNγ和TNFα诱导型基因签名，这表明IFNγ和TNFα蛋白不是在未损伤皮肤中产生的，或其它信号转导分子可能对银屑病患者的未损伤皮肤中的IFNγ和TNFα通路具有抑制作用。
实施例18：来自损伤银屑病皮肤、未损伤银屑病皮肤和正常捐献者皮 肤的生物活检样品的免疫组织化学分析显示I型IFN诱导型基因的蛋白质 水平升高
为了测定银屑病皮肤中一些高度过度表达的I型IFN诱导型基因是否引起蛋白质表达的相似改变，进行免疫组化分析以评价皮肤中STAT1和ISG15蛋白的存在。而且，对细胞浸润物(pDC、mDC和CD4-阳性细胞)进行分析，以比较损伤与未损伤和正常皮肤的活检样品中产生IFN的细胞类型和炎性细胞的数量。
将速冻的损伤银屑病皮肤、非损伤银屑病皮肤和正常皮肤活检样品分成两半。将各样品的一半包埋到O.C.T.中，以5礛切片，放置在“+”玻片上，用冰冷丙酮固定。用第一抗体(BDCA2、CD83、CD4、STAT1和ISG15特异性)培育切片样品4小时，用TBS洗涤。然后，利用偶联于山羊抗-小鼠免疫球蛋白抗体的过氧化物酶标记的聚合物(Envision+；加州卡朋特里亚的DC公司(Dakocytomation，Carpenteria，CA))培育该玻片30分钟，用Tris-缓冲盐水，pH 7.2洗涤。利用四盐酸3，3-二氨基联苯胺(DAB+；DC公司)作为发色剂进行检测。用dH2O洗涤玻片，用苏木精复染，脱水，盖上盖玻片。
在可评估其成对的损伤/未损伤样品的所有银屑病患者中，与未损伤生物活检样品相比，损伤皮肤中含有更多数量的pDC和/或mDC，更多数量的CD4+细胞，表皮和真皮中STAT-1和ISG15蛋白显著上调。相反，正常捐献者的皮肤活检样品中不含可检测数量的pDC、mDC，未见STAT-1和ISG15染色。示范性免疫组化玻片参见图44。
实施例19：SLE患者皮肤损伤处的生物活检样品的免疫组化和基因表 达分析显示MEDI-545处理后I型IFN诱导基因在蛋白质和转录物水平表 达下降
为了测定SLE患者皮肤损伤中的前25种I型IFN诱导型基因的转录物是否被MEDI-545中和，检测10mg/kg MEDI-545处理的患者活检样品。图58(a)提供处理后0天和14天皮肤损伤中前25种I型IFN诱导型基因中和的热图。给予MEDI-545后14天，所述前25种基因均被中和。图58(b)提供基于所述前25种I型IFN诱导型基因的靶调节的PCA图。该PCA图显示治疗的SLE患者从给予MEDI-545之前与正常健康捐献者恰好相对的位置进展到给予MEDI-545后14天接近健康捐献者的位置。
为了测定由这些高度过度表达的I型IFN诱导型基因表达的一些蛋白质的水平是否也被10mg/kg MEDI-545治疗所降低，进行免疫组化分析以检测MEDI-545和安慰剂治疗的SLE患者皮肤损伤中的HERC5、ISG15和IP10蛋白。而且，对细胞浸润物(pDC、mDC和CD4-阳性细胞)进行分析，以比较MEDI-545治疗患者和安慰剂治疗患者的SLE皮肤损伤的活检样品中产生IFN的细胞类型和炎性细胞的数量。
将MEDI-545治疗的SLE患者和安慰剂治疗的SLE患者的速冻皮肤损伤样品分成两半。将各样品的一半包埋到O.C.T.中，以5礛切片，放置在“+”玻片上，用冰冷丙酮固定。用第一抗体(BDCA2、CD83、CD4、IP10和ISG15特异性)培育切片样品4小时，用TBS洗涤。然后，利用偶联于山羊抗-小鼠免疫球蛋白抗体的过氧化物酶标记的聚合物(Envision+；加州卡朋特里亚的DC公司(Dakocytomation，Carpenteria，CA))培育该玻片30分钟，用Tris-缓冲盐水，pH 7.2洗涤。利用四盐酸3，3-二氨基联苯胺(DAB+；DC公司)作为发色剂进行检测。用dH2O洗涤玻片，用苏木精复染，脱水，盖上盖玻片。
对安慰剂治疗的SLE患者而言，在14天疗程中，细胞浸润物和过度表达的I型IFN诱导型基因表达的蛋白质水平提高(或恶化)。图52显示皮肤损伤中的mDC(CD83染色)和T细胞(CD4染色)浸润增加(恶化)。图52也显示在14天中安慰剂治疗的SLE患者皮肤损伤中pDC(BDCA2染色)浸润无变化。也参见图53，其显示过度表达的I型IFN诱导型基因HERC和IP10表达的蛋白质染色增加。未观察到ISG15染色的变化。
相反，在10mg/kg MEDI-545治疗的患者中，浸润物水平和过度表达的I型IFN诱导型基因表达的蛋白质水平出现不同程度的下降。图54和55提供用MEDI-545治疗的第一位SLE患者的免疫组化数据，图56和57提供用MEDI-545治疗的第二位SLE患者的免疫组化数据。
实施例20：灵敏检测I型和II型IFN的试验
为了设计灵敏检测I型和II型IFN的试验，克隆含有在干扰素刺激的效应元件(ISRE)(TAGTTTCACTTTCCC)5(加州圣地亚哥百密克斯公司)控制下的分离自海洋生物桡脚虫(Gaussia princeps)的萤光素酶基因(加州桑提的靶向系统公司(Targeting Systems；Santee，CA))的构建物。用该构建物稳定转染HEK293H细胞，将这些细胞用于检测IFN的试验。
每个测定孔含有50礚细胞培养基，接种25,000个稳定转染的HEK293H细胞，在CO2培养箱中培养过夜。第二天，通过在含有接种细胞的测定孔中加入50礚未稀释的患者或刺激血清(孔中终浓度为50％患者血清，孵育24小时)，筛选患者血清样品(或利用各种亚型的IFNα或IFN-β、IFN-ω、IFN-γ刺激的汇集的正常人血清)以检测各种IFN亚型。在第二天通过观察培养物上清液中的化学发光检测IFN诱导的萤光素酶活性。观察化学发光的方法为：将50礚上清液从孔中转移到黑白细胞培养板(B&WIsoplate)中，加入50礚化学发光底物，6分钟后检测发光。各测定平板上产生的信号比阴性对照孔高1.5倍的样品被分类为IFN活性阳性。图59a-d提供在患者血清和经刺激对照血清处理的细胞的不同平板中，IFN生物试验检测的I型和II型IFN活性水平。图a-d各自显示测定中IFN剂量越高，导致检测到的IFN活性越高。
在检测到IFN活性的样品中，特异性中和各种I型和II型IFN的抗体随后可用于确定哪种IFN负责阳性反应。将抗IFN-型特异性抗体与阳性血清样品(在本身结合IFN配体的MEDI545、抗-IFNβ、抗-IFNγ和抗-IFNω的情况下)或细胞(在结合HEK293H细胞上I型干扰素受体的MEDI546的情况下)预孵育，然后将样品加入细胞中，如上所述检测化学发光。经特定抗体处理后化学发光水平较低的刺激样品被认为其中存在IFN-特异性抗体中和的特定IFN。
图60(a)显示处理孔中MEDI-545剂量越高，对IFN活性的中和活性越高，MEDI-546也是如此(图60(b))。图61-63显示，正如所料，IFNγ、IFNω和IFNβ分别被IFNγ、IFNω和IFNβ的特异性抗体所中和。
实施例21：狼疮患者血清中可溶性蛋白质的水平改变
采集SLE(n＝40)和CLE(n＝5)患者的血清，这些患者在11个阳性ACR分类标准中至少曾满足4个并且在采集样品时呈现活动疾病表现。95％为女性，平均年龄盨D为41？5岁。76％目前接受口服皮质类固醇，剂量范围是1mg/d至30mg/d氯泼尼松，其中2位SLE患者也接受静脉内脉冲给予的类固醇。59％接受至少1种皮质类固醇以外的可能缓解病情的药物。利用Luminex xMAP技术检测89个分析物中的改变，该技术是通过RBM(Rules Based Medicine)进行的(参见域名为rulesbasedmedicine.com的网址)。将每种分析物的结果与一组正常人血清(n＝17)的平均值作比较，利用成对t检验测定显著性。图74显示与正常血清的平均值相比其水平显著(a)提高或(b)降低(p值≥0.05)的分析物。检测到狼疮患者血清中的细胞因子、趋化因子、代谢性蛋白质和其它可溶性介导物的水平显著改变。
实施例22：利用替代性试验---Panomics QGP测定验证IFN诱导的基 因表达分析结果
首先进行QGP测定，以评估QGP检测IFNα2b刺激全血中22种IFN诱导型转录物水平的能力。根据SLE患者中的一致上调选择这种初始QGP测定检测的22种IFN诱导型转录物，它们显示在图75和76所示图表的x轴上。
将新鲜抽取的5位健康捐献者的Na-EDTA全血与20IU/mL IFNα2b一起培育4小时，以便刺激全血。培育后，将2.5mL经刺激的全血加入PAX基因试管中，混合并在室温下保温过夜。培育过夜后，将样品冷冻于-80℃。选择这些样品处理程序，以模拟临床试验中所用的步骤。
分析PAX基因血液中IFN诱导型转录物的表达水平。将PAX基因血液(500μL)离心，然后按照QGP PAX基因血液裂解方案用139μL缓冲液进行裂解。将经加工的各捐献者的血液分入两复孔中，与22种IFN诱导型基因的复合探针组杂交过夜。第二天，利用伯乐BP软件(BioRad BioPlexsoftware)，在Luminex 100设备上评价基因表达。根据在IFN刺激和PBS刺激的对照孔之间观察到的信号增量评估个体的改变倍数。图75显示5位健康志愿者全血样品经IFN刺激后，22种IFN诱导型基因各自的表达改变倍数。虚线表明与PBS刺激的对照样品相比改变2倍。
利用剂量范围为0.2至200IU/mL的IFNα2b进一步刺激单个志愿者的全血，以测定IFNα2b对IFN诱导型基因的上调作用是否为剂量依赖性和可否用QGP试验进行检测。对22种转录物而言，观察到剂量依赖性诱导作用。图76提供各IFNα2b剂量下22种转录物各自的表达改变倍数。在RSAD2、IFIT3和MX1中观察到最大转录物诱导接近100倍。采用相对于基线增加2倍作为截止标准，在2IU/mL IFN刺激的样品中检测到19/22种基因，在0.2IU/mL IFN刺激的样品中检测到5/22种基因。IFNα2b刺激对SIGLEC1、LY6E、SERPING1、OAS3和IFI27转录物表达的诱导作用很小。这些低水平诱导可表明该试验对这些靶点或实际SLE疾病(从中选择了这组转录物)和单一IFNα亚型IFNα2b离体刺激之间的基因表达差异的灵敏度不高。虚线表明与PBS刺激的对照样品相比改变2倍。
接下来，利用QGP试验检测SLE患者全血中的IFN诱导型转录物水平。图75和76中鉴定的原始QGP试剂盒22种探针中的20种探针保留在QGP测定中，用于进行数据分析。两种探针HSXIAPAF1和GIP3被不同探针XAF1和IFI6替换。使用这组22种探针，根据10位健康捐献者的全血样品确定基线基因签名(各图中的蓝色柱)。将基于健康捐献者全血样品的基线基因签名与(1)具有可检测IFN血清活性的SLE患者的基因签名和(2)不具有可检测IFN血清活性的SLE患者的基因签名作比较。利用实施例20所述的试验检测SLE患者血清样品中的IFN血清活性。图77a显示相对于基线基因签名(蓝色柱)不具有可检测血清IFNα活性(即血清IFN活性＜2.5IU/mL)的SLE患者的基因签名(红色柱)的比较。除LAMP3以外，检测到没有IFN血清活性的SLE患者血液中所有转录物水平均升高。图77b显示相对于基线基因签名(蓝色柱)具有高水平血清IFNα活性的SLE患者的基因签名(红色柱)的比较。具有高IFN血清活性水平的患者血液中所有转录物水平至少提高2倍，对IFI27的最大诱导接近80倍。
接下来，评价获自QGP试验的数据与获自福路德姆实时PCR试验的数据的可比性。利用QGP和福路德姆方法，相对于10位健康捐献者的基因平分的综合中值，分析和比较PAX基因保存的参与I期临床试验(IFNα单克隆抗体的临床试验的16位SLE患者的全血样品的转录物水平。利用TaqMan基因表达试验的混合物进行福路德姆分析，其中包括利用TaqManPreAmp主混合试剂盒(应用生物系统公司)制备的4种参比对照基因。利用NanoFlex 4-IFC控制器(福路德姆公司)加载动态阵列，利用BioMark实时PCR系统进行实时反应。采用BioMark实时PCR分析软件分析结果。利用4个参比基因(GAPDH、TFRC、b2M和18S)和校准样品计算δ-δCt(DDCt)。利用SLE患者的全血样品获得的结果证明，QGP和实时PCR方法在检测疾病相关基因表达概况方面高度相关。图78显示皮尔逊相关性分析(Pearson’s correlation analysis)计算和比较的该组所有基因的(a)综合中值和(b)平均改变倍数。比较该组基因的改变倍数中值(p＝0.0002)和平均值(p＜0.0001)时，观察到QGP和福路德姆之间显著相关。
进一步比较QGP和福路德姆实时PCR试验获得的数据检测临床试验疗程中SLE患者样品的转录物水平改变的能力。在这种比较中，在第0天(给药前)以及给予单个剂量的抗-IFNα单克隆抗体或安慰剂后多个后续时间点上，将SLE患者样品直接收集到PAX基因试管中。对各样品而言，该组22种基因计算集合改变倍数中值，并与该患者的给药前样品作比较。图79a显示利用福路德姆技术检测的安慰剂或抗体治疗的SLE患者的基因签名改变。图79b显示利用QGP技术检测的安慰剂或抗体治疗的SLE患者的基因签名改变。对各非安慰剂对象而言，在给药后24小时内观察到IFN基因签名降低，此观察结果在福路德姆和QGP方法中一致。QGP和福路德姆技术检测的给药后转录物水平的后续改变也高度相似。

Claims (225)

1.一种治疗患有I型IFN或IFNα介导的疾病或失调的患者的方法，所述方法包括：
给予结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述患者具有I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
其中所述药剂能中和所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
2.如权利要求1所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
7.如权利要求5所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
8.如权利要求1所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
9.如权利要求5所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎之一。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是狼疮。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα介导的疾病或失调是银屑病。
20.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
21.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因转录物。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因表达的多肽。
23.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
24.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
25.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
26.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFN α诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
27.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
28.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
29.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
30.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
31.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
32.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括OAS2和OAS1的表达或活性上调。
35.如权利要求3或23-33中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
36.如权利要求1所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
37.如权利要求22所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平升高。
38.如权利要求37所述的方法，其中，所述多肽包括癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3。
39.如权利要求22所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平降低。
40.如权利要求39所述的方法，其中，所述多肽包括EGF、血小板生成素和CD40配体。
41.一种治疗具有中等或强的I型IFN或IFNαPD标记物概况的自身免疫性疾病患者的方法，所述方法包括：
给予结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述药剂能中和所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
42.如权利要求41所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
43.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
44.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
45.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
46.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
47.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
48.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
49.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
50.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
51.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
52.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
53.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44和IFI27的表达或活性上调。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
55.如权利要求41所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
56.如权利要求41所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
57.如权利要求41所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
58.如权利要求57所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
59.如权利要求57所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
60.如权利要求41所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
61.如权利要求57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
62.如权利要求57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
63.如权利要求57所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
64.如权利要求41所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
65.如权利要求64所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
66.如权利要求65所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
67.如权利要求66所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述药剂将所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
69.如权利要求41所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病患者是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎患者。
70.如权利要求69所述的方法，其中，所述患者是狼疮患者。
71.如权利要求69所述的方法，其中，所述患者是银屑病患者。
72.一种在需要的患者中中和I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的方法，所述方法包括：
给予患者结合和调节I型IFN或IFNα活性的药剂；
其中所述药剂能中和所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
73.如权利要求72所述的方法，还包括检测患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况的中和。
74.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
75.如权利要求72所述的方法，其中，所述药剂是生物试剂。
76.如权利要求75所述的方法，其中，所述药剂是抗体。
77.如权利要求76所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
78.如权利要求76所述的方法，其中，所述抗体对一种或多种I型IFN或IFNα亚型特异，但不是MEDI-545。
79.如权利要求72所述的方法，其中，给予所述药剂缓解所述疾病或失调的一种或多种症状。
80.如权利要求76所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量约为0.03至30mg/kg。
81.如权利要求80所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.3至3mg/kg。
82.如权利要求81所述的方法，其中，所述抗体的给药剂量为0.03至1mg/kg。
83.如权利要求80-82中任一项所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少10％。
84.如权利要求83所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少20％。
85.如权利要求84所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少30％。
86.如权利要求85所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少40％。
87.如权利要求86所述的方法，其中，所述药剂将所述患者的I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况中和至少50％。
88.如权利要求72所述的方法，其中，所述患者是狼疮、银屑病、血管炎、结节病、舍格伦综合征或特发性炎性肌炎患者。
89.如权利要求88所述的方法，其中，所述患者是狼疮患者。
90.如权利要求88所述的方法，其中，所述患者是银屑病患者。
91.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括至少IFNα亚型1、2、8和14的表达或活性上调。
92.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因转录物。
93.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括PD标记基因表达的多肽。
94.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
95.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
96.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
97.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
98.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
99.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
100.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
101.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
102.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
103.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
104.如权利要求103所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括MX1和IFIT1的表达或活性上调。
105.如权利要求74或94-104中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
106.如权利要求72所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
107.如权利要求93所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平升高。
108.如权利要求107所述的方法，其中，多肽包括癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3。
109.如权利要求93所述的方法，其中，检测到所述多肽的血清水平降低。
110.如权利要求109所述的方法，其中，所述多肽包括EGF、血小板生成素和CD40配体。
111.一种监测或预测患者的自身免疫性疾病进展的方法，所述方法包括：
由患者的第一个样品获得第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
112.如权利要求111所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是强概况，且对所述患者的预测是疾病进展。
113.如权利要求112所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是SLE且所述进展是SLE加剧。
114.如权利要求111所述的方法，其中所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是弱概况，且对所述患者的预测是疾病消退。
115.如权利要求111所述的方法，所述方法还包括：
由患者的第二个样品获得第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
其中与所述第一表达概况相比所述第二表达概况中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量增加或水平升高则预测疾病进展；或
其中与所述第一表达概况相比所述第二表达概况中I型IFN或IFNα诱导型PD标记物数量减少或水平下降则预测疾病消退。
116.一种监测用结合和调节IFNα活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法，所述方法包括：
由所述患者的第一个样品获得第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况；
给予结合和调节IFNα活性的治疗剂；
由所述患者的第二个样品获得第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况；和
比较所述第一和第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中所述第一和第二IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的变化表明结合和调节IFNα活性的治疗剂的功效水平。
117.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
118.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
119.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
120.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
121.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
122.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
123.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
124.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
125.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
126.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
127.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
128.如权利要求116所述的方法，其中，所述变化是所述基因的上调的表达或活性水平下降。
129.如权利要求116所述的方法，其中，所述疾病是狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病和银屑病。
130.如权利要求131所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
131.如权利要求116所述的方法，其中，所述治疗剂是小分子或生物试剂。
132.如权利要求131所述的方法，其中，所述生物试剂是抗体。
133.如权利要求132所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
134.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是在给予所述治疗剂之前获得的。
135.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一IFNα-诱导型PD标记物表达概况是在给予所述治疗剂时获得的。
136.如权利要求116所述的方法，其中，所述第一个和第二个样品是全血或血清。
137.如权利要求116所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第三个样品获得第三IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
138.如权利要求137所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第四个样品获得第四IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
139.如权利要求138所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第五个样品获得第五IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
140.如权利要求139所述的方法，其中，所述方法还包括由所述患者的第六个样品获得第六IFNα-诱导型PD标记物表达概况。
141.如权利要求116所述的方法，其中，所述第二个样品是在给予所述治疗剂之后至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
142.如权利要求137所述的方法，其中，所述第三个样品是在获得所述第二个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
143.如权利要求138所述的方法，其中，所述第四个样品是在获得所述第三个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
144.如权利要求139所述的方法，其中，所述第五个样品是在获得所述第四个样品之后至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月获得的。
145.如权利要求116所述的方法，其中，所述变化是所述基因的上调的表达或活性下降。
146.如权利要求145所述的方法，其中，所述下降是至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
147.一种将患者鉴定为结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者的方法，所述方法包括：
检测来自所述患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中如果检测到存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况则将所述患者鉴定温结合和调节IFNα活性的治疗剂的候选者。
148.如权利要求147所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
149.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
150.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
151.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
152.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
153.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
154.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
155.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
156.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
157.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
158.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
159.如权利要求147所述的方法，其中，所述患者已被诊断为患有选自下组的疾病：狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病和银屑病。
160.如权利要求159所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
161.如权利要求147所述的方法，其中，所述治疗剂是小分子或生物试剂。
162.如权利要求161所述的方法，其中，所述生物试剂是抗体。
163.如权利要求162所述的方法，其中，所述抗体是MEDI-545。
164.如权利要求148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达升高至少2倍。
165.如权利要求148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达升高至少3倍。
166.如权利要求148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的mRNA水平升高。
167.如权利要求148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的蛋白质水平升高。
168.如权利要求148-158中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因表达的蛋白质的酶活性升高。
169.如权利要求147所述的方法，其中，所述样品是全血。
170.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
171.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高。
172.如权利要求147所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降。
173.一种将患者诊断为患有与IFNα水平升高有关的疾病的方法，所述方法包括：
检测来自所述患者的样品中存在或不存在IFNα-诱导型PD标记物表达概况，
其中如果检测到存在所述IFNα-诱导的PD标记物表达概况，则将所述患者鉴定温患有与IFNα水平升高有关的疾病。
174.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
175.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1的表达或活性上调。
176.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
177.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
178.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
179.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
180.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
181.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
182.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
183.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
184.如权利要求173所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
185.如权利要求173所述的方法，其中，所述疾病是狼疮、特发性炎性肌炎、舍格伦综合征、血管炎、结节病或银屑病。
186.如权利要求185所述的方法，其中，所述疾病是狼疮。
187.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达或活性升高至少2倍。
188.如权利要求187所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的表达或活性升高至少3倍。
189.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的mRNA水平升高。
190.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因的蛋白质水平升高。
191.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述上调的表达或活性包括一种或多种所述基因表达的蛋白质的酶活性升高。
192.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调。
193.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高。
194.如权利要求174-184中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降。
195.一种鉴定治疗IFNα介导疾病的候选治疗剂的方法，所述方法包括：
将包含IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞与药剂相接触；和
检测所述细胞的IFNα-诱导型PD标记物表达概况中出现或不出现改变。
其中出现包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况的基因上调水平降低在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
196.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括以下基因的表达或活性上调：MX1、LY6E、IFI27、OAS1IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44。
197.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5和OAS1的表达或活性上调。
198.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2的表达或活性上调。
199.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1的表达或活性上调。
200.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15的表达或活性上调。
201.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27的表达或活性上调。
202.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
203.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
204.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1的表达或活性上调。
205.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα诱导型PD标记物表达概况包括基因IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18的表达或活性上调。
206.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况包括IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27的表达或活性上调。
207.如权利要求195所述的方法，其中，所述细胞获自患有与IFNα水平升高有关的疾病的患者。
208.如权利要求195所述的方法，其中，所述细胞是用IFNα处理以诱导IFNα-诱导型PD标记物表达概况的细胞。
209.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调是所述概况中一种或多种基因表达增加至少2倍。
210.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调是所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因表达增加至少3倍。
211.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因的mRNA水平增加。
212.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因的蛋白质水平增加。
213.如权利要求195所述的方法，其中，所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中的基因上调包括所述IFNα-诱导型PD标记物表达概况中一种或多种基因表达的蛋白质的酶活性增加。
214.如权利要求196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括NOG、SLC4A1、PRSS33和FEZ1的表达或活性下调；和
其中出现包括下调基因的表达或活性升高在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
215.如权利要求196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽癌抗原125、铁蛋白、组织因子和MMP-3的血清水平升高；和
其中出现包括所述多肽的血清水平降低在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
216.如权利要求196-206中任一项所述的方法，其中，所述I型IFN或IFNα-诱导型PD标记物表达概况还包括多肽EGF、血小板生成素和CD40配体的血清水平下降；
其中出现包括所述多肽的血清水平升高在内的改变表明该药剂是候选治疗剂。
217.一组探针，其包括：
特异性检测下组基因中任一基因的表达的多核苷酸：
(a)MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2和IFI44；或
(b)IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1；或
(c)IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2和FCHO2；或
(d)SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1和EPSTI1；或
(e)RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2和ISG15；或
(f)LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15和IFI27；或
(g)DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1和USP18；或
(h)SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1；或
(i)SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1和MX1；或
(j)IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1和USP18；或
(k)IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L和IFI27；或
(l)NOGSLC4A1、PRSS33和FEZ1。
218.一种试剂盒，其包括权利要求217中所述的任何探针组。
219.一种检测样品中IFN活性的方法，所述方法包括：
将包含多核苷酸序列的细胞与样品一起孵育，所述多核苷酸包含干扰素刺激的效应元件控制下的报道基因；和
检测所述报道基因的表达，
其中所述报道基因表达表明所述样品中存在IFN活性。
220.如权利要求219所述的方法，其中，所述细胞是HEK293H细胞。
221.如权利要求219所述的方法，其中，所述报道基因是萤光素酶、氯霉素乙酰转移酶、β-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白、β-葡糖醛酸糖苷酶或分泌型胎盘碱性磷酸酶。
222.如权利要求221所述的方法，其中，所述报道基因是萤光素酶。
223.如权利要求222所述的方法，其中，所述萤光素酶是桡脚虫萤光素酶。
224.如权利要求219所述的方法，还包括定量测定所述报道基因的表达水平。
225.如权利要求224所述的方法，还包括将所述报道基因的表达水平与所述样品中的IFN活性水平相关联。
CNA2007800452295A 2006-12-06 2007-12-06 干扰素α诱导的药代动力学标记物 Pending CN101594882A (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87300806P 2006-12-06 2006-12-06
US60/873,008 2006-12-06
US60/907,767 2007-04-16
US60/907,762 2007-04-16
US60/924,219 2007-05-03
US60/924,220 2007-05-03
US60/924,584 2007-05-21
US60/960,187 2007-09-19
US60/996,174 2007-11-05
US60/996,176 2007-11-05
US60/996,219 2007-11-06
USPCT/US2007/024941 2007-12-06
US60/996,820 2007-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101594882A true CN101594882A (zh) 2009-12-02

Family

ID=41409127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800452295A Pending CN101594882A (zh) 2006-12-06 2007-12-06 干扰素α诱导的药代动力学标记物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101594882A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011085653A1 (zh) * 2010-01-12 2011-07-21 中国科学院上海生命科学研究院 用于鉴定和治疗葛瑞夫兹氏病的方法和试剂盒
CN104603152A (zh) * 2012-06-13 2015-05-06 米迪缪尼有限公司 针对抗i型干扰素受体(ifnar)抗体的固定剂量方案
CN105316404A (zh) * 2015-02-27 2016-02-10 中南大学湘雅二医院 系统性红斑狼疮生物标志物及其诊断试剂盒
CN106456677A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 全球免疫股份有限公司 基于酵母的免疫疗法和i型干扰素敏感性
CN108699608A (zh) * 2015-10-09 2018-10-23 基因前沿公司 用于预测和诊断人巨细胞病毒(hCMV)先天性传播的方法和试剂盒
CN111351946A (zh) * 2020-03-19 2020-06-30 中南大学湘雅二医院 用于红斑狼疮分型的AIM2+CD4+Trm细胞检测试剂盒及其应用
CN114113630A (zh) * 2021-11-24 2022-03-01 中南大学湘雅医院 Serpinb3/b4作为靶点在玫瑰痤疮等炎症性皮肤病治疗药物中的应用

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011085653A1 (zh) * 2010-01-12 2011-07-21 中国科学院上海生命科学研究院 用于鉴定和治疗葛瑞夫兹氏病的方法和试剂盒
CN104603152A (zh) * 2012-06-13 2015-05-06 米迪缪尼有限公司 针对抗i型干扰素受体(ifnar)抗体的固定剂量方案
CN108310375A (zh) * 2012-06-13 2018-07-24 米迪缪尼有限公司 针对抗i型干扰素受体（ifnar）抗体的固定剂量方案
CN111494624A (zh) * 2012-06-13 2020-08-07 阿斯特拉捷利康股份公司 针对抗i型干扰素受体（ifnar）抗体的固定剂量方案
CN106456677A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 全球免疫股份有限公司 基于酵母的免疫疗法和i型干扰素敏感性
US10799567B2 (en) 2014-04-11 2020-10-13 Globeimmune, Inc. Yeast-based immunotherapy and type I interferon sensitivity
US11304996B2 (en) 2014-04-11 2022-04-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Yeast-based immunotherapy and type I interferon sensitivity
CN105316404A (zh) * 2015-02-27 2016-02-10 中南大学湘雅二医院 系统性红斑狼疮生物标志物及其诊断试剂盒
CN108699608A (zh) * 2015-10-09 2018-10-23 基因前沿公司 用于预测和诊断人巨细胞病毒(hCMV)先天性传播的方法和试剂盒
CN111351946A (zh) * 2020-03-19 2020-06-30 中南大学湘雅二医院 用于红斑狼疮分型的AIM2+CD4+Trm细胞检测试剂盒及其应用
CN111351946B (zh) * 2020-03-19 2023-08-18 中南大学湘雅二医院 用于红斑狼疮分型的AIM2+CD4+Trm细胞检测试剂盒及其应用
CN114113630A (zh) * 2021-11-24 2022-03-01 中南大学湘雅医院 Serpinb3/b4作为靶点在玫瑰痤疮等炎症性皮肤病治疗药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170121771A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers and uses thereof
AU2008247398B2 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
CN101999001B (zh) 疾病标志物及其用途
AU2010289383B2 (en) Type 1 interferon diagnostic
CN101594882A (zh) 干扰素α诱导的药代动力学标记物
CN102459651A (zh) 测定对免疫调节组合物治疗的应答的方法
US20110287022A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
JP2022512796A (ja) Ｉ型インターフェロンシグネチャー及び使用方法
US20100261172A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
WO2009155559A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
AU2014200127A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
AU2014200128A1 (en) Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
Carrie et al. RNA tape sampling in cutaneous lupus erythematosus discriminates affected from unaffected and healthy volunteer skin Joseph F Merola
Merola Appendix 1 Supplementary materials and methods

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1140406

Country of ref document: HK

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1140406

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20091202