KR20150023012A - (1e,6e)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도 - Google Patents

(1e,6e)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물, 약제 및 화장품을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 안드로겐 연관 증상, 안드로겐 연관 염증, 창상(상기 화합물은 창상 치유를 보조한다), 여드름, 류머티스성 관절염, 건선, 주사 및 탈모증을 포함하는 의학적 증상; 케네디 질환(척수 및 연수 근위축증 또는 SBMA), 폴리글루타민-매개된 운동 뉴론 변성, 전립선암, 방광암, 유방암, 난소암, 간세포(간)암 및 췌장암; 및 본원에 기재된 기타 의학적 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 의학적 증상의 치료는 치료 유효량의 개시된 임의의 화합물, 이들의 유도체 또는 이의 약제학적 조성물을 본원에 기재된 의학적 증상을 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

(1E,6E)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도 {COMPOUNDS WITH (1E,6E)-1,7-BIS-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-4,4-DISUBSTITUTED-HEPTA-1,6-DIENE-3,5-DIONE STRUCTURAL SCAFFOLD, THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY, AND USES THEREOF}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 2012년 6월 18일자로 출원되고 발명의 명칭이 "(치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물, 이들의 유도체, 생물학적 활성 및 이의 용도"이며 본원에서 참조로서 도입되는 미국 특허출원 제13/525,941호에 대한 우선권 이익을 주장한다. 또한, 2008년 1월 8일자로 출원되고 발명의 명칭이 "(치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물, 이들의 유도체, 생물학적 활성 및 이의 용도"인 미국 특허출원 제12/008,124호; 2010년 5월 11일자로 출원되고 발명의 명칭이 "(치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물, 이들의 유도체, 생물학적 활성 및 이의 용도"인 미국 특허출원 제12/800,251호; 2007년 1월 8일자로 출원되고 발명의 명칭이 "(치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물, 이들의 유도체, 생물학적 활성 및 이의 용도"인 미국 특허출원 제60/879,458호는 본원에서 참조로서 도입되며, 각각은 이의 전체가 본원에서 참조로서 도입된다.
본 발명은 생물학적 활성은 갖는 화합물과 이의 약제학적 및 화장학적 제형, 이의 유도체 및 이용 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로 본 발명은 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물과 이의 생물학적 활성 및 이의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 (1E,6E)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물 및 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도에 관한 것이다.
특정 천연물이 치료학적 효과를 가질 수 있다는 것은 잘 알려져 있으며, 이는 많은 문화에 걸쳐 인간 질병의 치료와 예방에 사용하도록 하였다(예를 들면, 한약과 많은 다른 민간약). 이러한 치료 효과는, 약학 산업이 이들 천연물로부터 활성 화합물을 찾아 분리하여, 다양한 질병이나 의학적 증상의 치료 및 예방을 위한 치료약 또는 예방약으로서 활성 성분을 개발하도록 유도하였다. 따라서, 많은 일반적으로 사용되는 의약이 천연물로부터 개발되거나 생겨났다. 이들 중에는, 버드나무의 껍질로부터 분리된 아스피린(아세틸살리실산); 한약재 마황으로부터 분리된 에페드린 및 슈도에페드린; 및 진균류(페니실리움 크리조게눔)로부터 분리된 페니실린이 포함된다. 그러나, 천연물로부터 분리된 화합물은 이들의 천연 숙주 내에서 특정 생리 작용(들)을 하는 것으로 알려져 있는 반면, 인간 질병에 대한 이들의 치료학적 효과는 쉽게 식별할 수 없다. 역사적으로, 이러한 치료학적 치료는 단지 인간의 축적된 경험이나 "시행 착오"에서 비롯되었다. 더욱이, 이러한 화합물들은 처음부터 인간에게 사용하기 위해 만들어진 것이 아니기 때문에, 화합물의 천연 형태는 구조 뿐만 아니라 효능에 있어서 인간의 질병을 치료하기 위한 최적 형태가 종종 아니다. 그러나, 분석 화학 및 합성 화학을 포함한 오늘날의 현대 화학 기술은, 의약 생물학의 발전과 함께, 천연물로부터 분리된 것과 같은 화합물 내부의 화학 구조를 상세히 분석하고 "약물 분자 구조"(치료학적 활성에 필수적인 코어 구조)를 배치하는 것을 가능하게 했으며, 더 나아가, 이러한 새로운 기술은 최적의 또는 훨씬 나은 치료학적 효능을 가진 약물 분자 구조에 기초하여 새로운 화합물을 합성하도록 하였다.
우리는 본 발명에서 단일 (4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물이 안드로겐 수용체(AR) 단백질의 분해를 강화하여 안드로겐 수용체(AR) 단백질의 발현을 감소시킬 수 있는 활성을 가진다는 것을 증명하였다. 이러한 발견은 천연 화합물 쿠르쿠민(curcumin, 심황 식물의 주요 색소로 존재함)의 디메틸화된 형태, 화합물 ASC-J9(1,7-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-5-하이드록시-헵타-l,4,6-트리엔-3-온)의 광범위한 연구의 부분적으로 기인하였다. 화합물 쿠르쿠민과 이들의 많은 유사체들은 시험관 내에서 항산화 활성, 항염증 활성, 항종양 활성 및 항혈관신생 활성과 같은 다수의 생물학적 활성을 갖지만, 쿠르쿠민과 유사체 어느 것도 인간의 질병을 치료하기 위하여 치료약으로 개발되지 않은 것으로 조사되었다. 이는 천연 형태의 쿠르쿠민이 아마도 치료약으로의 개발을 위한 최적 분자는 아니라는 것을 나타낸다.
우리는 앞서 화합물 ASC-J9 및 ASC-Jl5(5-하이드록시-7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-4-[3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로일]-헵타-4,6-디엔산 에틸 에스테르)(도 1)을 발견하였으며, 두 개 모두 강력한 전립선암의 억제 및 항안드로겐 활성을 가진다. 우리가 가지고 있는 이들 두 개의 화합물은, 또한 인간 전립선암을 치료하기 위해 널리 사용되는 "비-스테로이드 항-안드로겐" 약물의 부류인, 현재의 치료약 하이드록실 플루타미드(HF)보다 더 강력한 항-전립선암 활성을 나타낸다.
ASC-J9와 ASC-Jl5의 구조 및 생물활성에 대한 광범위한 추가 연구 후에, 우리는 놀랍게도 이들 두 개의 화합물에 의해 공유된 (치환된 페닐)-프로페날 잔기가 실질적으로 이들 화합물의 강력한 항-안드로겐/AR 활성에 기여하는 코어 구조(들)이지만, 전체적으로 쿠르쿠민과 같은 구조는 아니라는 것을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 우리는 화학적 합성에 의하여, (치환된-페닐)-프로페날 잔기가 이들 화합물의 약물 분자 구조라는 개념을 더 증명하기 위하여, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 (치환된-페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을 포함하는 다수의 새로운 화합물을 만들었다. 우리의 연구 결과는 화합물 구조 중의 이러한 잔기들 수의 증가에 따라 화합물의 항-안드로겐/AR 활성이 변화하거나 증가할 수 있다는 것을 보여줄 수 있다. 우리는 또한 본 명세서에서 항-안드로겐 활성이 단일의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물 내에 존재한다는 점을 증명한다. 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 우리의 새로운 화합물에 기초한 새로운 유도체는, 약물 분자 구조를 밝히기 위해서 뿐만 아니라 항-안드로겐 및 항-암 활성을 평가하기 위하여 본 발명자에 의하여 또한 합성되었다. 본 발명자에 의해 본 명세서에서 제공되는 새로운 화합물들은, 생물 활성, 생물학적 이용가능성, 수용해도 및 치료약 개발에 필수적인 다른 기준들의 현저한 개선 및 최적화를 추가로 보여준다.
본 발명은 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 생물학적 활성 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 목적은 인간의 의학적 증상과 같은 의학적 증상을 위한 치료제로 사용하기 위하여, 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, 1) R3 및 R4는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 2) X는 하이드록시, 알콕시, 에틸 프로피오네이트, 에틸 메틸 카보네이트 및 카보닐 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 단량체 1, 3, 5, 6 및 7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식을 갖는다. 이들 단량체는 하기와 같이 제공된다:
단량체들:
Figure pct00002
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb에 따른 화학식을 갖는 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 화합물이 제공된다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
상기 화학식 IIa 또는 IIb에서, 1) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 2) L은 C0-C8의 알킬렌이거나, 또는 Z가 없을 경우 불포화 알케닐렌 또는 알키닐이고; 3) Z는 -H, -OH, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR1, -CO2R1, -CONR1R2, -NR1R2 및 -CX3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1 및 R2는 -H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 4) X는 -F, -Cl 및 -Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 할로겐 원자이다. 화학식 IIa와 화학식 IIb는 디케톤의 공통 현상으로서 토우토머(tautomers) 평형을 이룬다(예를 들면, 도 9 참조). 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 II-1, II-2, II-3, II-4 및 II-5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식은 다음과 같이 제공된다:
Figure pct00005
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 IIc에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
상기 화학식 IIc에서, 1) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 2) R1 및 R2는 -H, CH3, -C2H5, 치환된 아릴 및 치환된 벤질 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 III에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00007
상기 화학식 III에서, R3, R4, R3', R4', R3" 및 R4"는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III-1 또는 III-2를 포함하며, 이는 다음과 같이 제공된다:
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 IV에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
상기 화학식 IV에서, R3, R4, R3', R4', R3", R4", R3'" 및 R4'"는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 IV-1을 포함한다:
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 V에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00011
상기 화학식 V에서, 1) 각각의 "n"은 독립적으로 1, 2 또는 3이며; 2) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 3) L-Z 측쇄는 존재하지 않을 수 있으나, 만일 L-Z 측쇄가 존재한다면 L은 C0-C8의 알킬렌이거나, 또는 Z가 없을 경우 불포화 알케닐렌 또는 알키닐이며; 4) Z는 -H, -OH, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR1, -CO2R1, -CONR1R2, -NR1R2 및 -CX3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 5) R1 및 R2는 -H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 6) X는 -F, -Cl 및 -Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 할로겐 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 V-1 또는 V-2에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00012
본 발명은 또한 4,4-이치환된 1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 구조적 골격을 갖는 생물학적 활성 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 목적은, 이로써 한정되지 않지만, 인간 의학적 증상 등의 의학적 증상에 대한 치료제로서 사용하기 위한 1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조의 C4 위치에서 2개의 적절한 치환체를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 4,4-이치환된 1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 화학식 VI에 따르는 화학식을 갖는 화합물, 또는 화학식 VII에 따르는 화학식으로서 구조적 골격 6,6-이치환된 1,11-비스(치환된 페닐)-운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00013
상기 화학식 VI 및 VII에서,
R1 및 R2는 일치환 또는 이치환된 그룹, 예를 들어 메톡시 그룹(-OCH3), 하이드록실 그룹(-OH), 또는 알킬 설포닐 그룹, 예를 들어 OSO2C2H5이고; R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
L은 카보닐, 알킬렌, 알케닐렌이거나, Z가 존재하지 않는 경우, 알키닐이고;
Z는 -H, -OH, 치환된 스티레닐, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR3, -CONR3R4 또는 -CX3이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 -H, -CH3 또는 -CnH2n +1 (n=2-4) 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이거나, R3과 R4는 함께 헤테로사이클린 환, 예를 들어 모르폴린을 형성하거나; Z는 COOR이고, 여기서 R은 -H, -CH3, -CnH2n +1(n = 2-4) 또는, Y가 H가 아닌 경우, 사이클로알킬이고;
X는 -F, -Cl 또는 -Br이고;
L이 알킬렌, 예를 들어 -CH2이고, Z가 -CONR3R4이고 R3 및 R4가 각각 -H 및 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로펜타닐인 경우, L은 H이거나; Y는 단쇄 알킬(C1-3), 예를 들어 메틸(-CH3) 또는 -F, Cl, Br이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 C4-R3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 화학식은 화학식 VIII로서 제공된다:
Figure pct00014
상기 화학식 VIII에서, R1, R2, R3 또는 R4는 도 10에 수록된 바와 같은 일련의 관능성 그룹을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 제공되는 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하고 목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 제형 또는 화장학적 제형이 개시된다. 상기 약제학적 제형 또는 화장학적 제형은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 화장학적으로 허용가능한 담체를 제공할 수 있다. 다양한 비제한적 실시형태에서, 상기 화합물은 단량체 1, 3, 5, 6 또는 7 단독 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 이들의 조합에 따른 화학식을 포함한다. 따라서, 상기 화합물은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 4,4-이치환된 1,7-비스-(치환된 페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 또는 6,6-이치환된 1,11-비스(치환된 페닐)-운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온의 구조를 갖고 목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 제형 또는 화장학적 제형이 개시된다. 상기 약제학적 제형 또는 화장학적 제형은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 화장학적으로 허용되는 담체를 제공할 수 있다. 다양한 비제한적 예에서, 상기 화합물은 화학식 VI 또는 화학식 VII 또는 화학식 VIII 또는 이들의 조합에 따른 화학식을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 목적하는 생물학적 활성을 갖거나 갖는 것으로 여겨지는 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 의학적 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 화합물은 단독 또는 조합하여 본원에서 개시된 임의의 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 연관 질환으로부터의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 개시된 화합물로 치료될 수 있는 의학적 증상들의 비제한적 예는 창상(화합물이 창상의 치유를 도움), 여드름, 류머티스성 관절염, 건선, 주사 (rosacea) 및 탈모증을 포함하는 안드로겐 연관 염증; 케네디 질환(Kennedy's disease)(척수 및 연수 근위축증 또는 SBMA), 폴리글루타민-매개된 운동 뉴런 변성; 전립선암, 방광암, 유방암, 난소암, 간세포(간)암 및 췌장암 등의 암; 및 본원에 기재된 다른 의학적 증상들이다. 이러한 의학적 증상들의 치료는, 개시된 임의의 화합물, 이들의 유도체 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 본원에 기재된 의학적 증상을 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 목적하는 생물학적 활성을 갖는 4,4-이치환된 1,7-비스-(3,4-치환된 페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 또는 6,6-이치환된 1,11-비스(치환된 페닐)-운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온 구조적 골격을 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 의학적 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 화합물은 단독 또는 조합하여 본원에서 개시된 임의의 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 및 안드로겐 수용체(AR) 연관 질환으로부터의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 개시된 화합물로 치료될 수 있는 의학적 증상들의 비제한적 예는 창상(화합물이 창상의 치유를 도움), 여드름, 류머티스성 관절염, 건선, 주사 및 탈모증을 포함하는 안드로겐 연관 염증; 케네디 질환(척수 및 연수 근위축증 또는 SBMA), 폴리글루타민-매개된 운동 뉴런 변성; 전립선암, 방광암, 유방암, 난소암, 간세포(간)암 및 췌장암 등의 암; 및 본원에 기재된 다른 의학적 증상들이다. 이러한 의학적 증상들의 치료는 개시된 임의의 화합물, 이들의 유도체 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을, 이로써 한정되지 않지만, 본원에 기재된 의학적 증상을 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 이전에 항-안드로겐 활성을 갖는 것으로 나타난, ASC-J9(l,7-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-5-하이드록시-헵타-l,4,6-트리엔-3-온) 및 ASC-J15(5-하이드록시-7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-4-[3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로일]-헵타-4,6-디엔산 에틸 에스테르)의 구조적 표현을 나타낸 것이다.
도 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 및 2f는 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 본 발명에 포함되는, 새롭게 합성된 화합물의 비제한적 목록을 이들의 구조, 화학식 및 분자량과 함께 포함하는 표를 나타낸다.
도 3은 다양한 수의 (4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물이 인간 전립선암 CWR22Rvl 세포 내에서 안드로겐 수용체(AR) 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주는 웨스턴 블롯(Western Blot) 밀도(densitometric) 데이터의 표를 나타낸다.
도 4는 적어도 하나의 (4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로페날 잔기를 갖는 새롭게 제공된 화합물이 인간 전립선암 CWR22Rvl 세포 내에서 안드로겐 수용체(AR) 단백질 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주는 웨스턴 블롯 이미지를 나타낸다.
도 5는 몇몇 선택된 ASC 화합물 및 단량체가 시험관 내에서 DHT로 자극된 인간 전립선암 세포(LNCaP 및 CWR22Rvl)의 증식을 억제할 수 있음을 보여주는 표를 나타낸다.
도 6은 다양한 농도에서 네 개의 화합물, ASC-Q49, ASC- Q103, ASC-JM12 및 ASC-JM4가 LNCaP 및 CWR22Rvl 인간 전립선암 세포 내에서 내인성 AR 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주는 웨스턴 블롯 데이터를 나타낸다.
도 7은, LNCaP 세포 내에서 실험하였을 때, 단백질 합성 억제제, 사이클로헥시미드(CHX)의 존재하에 화합물 ASC- J9 및 ASC-JM5가 AR 단백질 분해를 높인다는 것을 보여주는 웨스턴 블롯 데이터이다.
도 8은 LNCaP 및 CWR22Rvl 인간 전립선암 세포 내에서 실험하였을 때, 다양한 농도에서 내인성 AR 단백질 발현을 감소시키는 대표적인 ASC 화합물의 효능을 요약하는 두 개의 표(8a 및 8b)를 나타낸다(웨스턴 블롯 분석을 이용함).
도 9는 항-안드로겐 및 항-AR 활성을 갖는 엔올-케톤 및 디케톤 토우토머의 평과 같은 화합물 ASC-JM17 및 ASC-Q49의 구조적 묘사를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 4,4-이치환된 1,7-비스-(치환된 페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 및 6,6-이치환된 1,11-비스(치환된 페닐)-운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온 골격을 포함하는 본 발명에 포함되는 화합물의 비제한적 목록을 포함하는 표를 이들의 구조, 화학식 및 분자량과 함께 도시한다.
도 11a, 11b 및 11c는 HPLC 분석으로부터 ASC-Q49 디케톤 토우토머 피크(도 11a, RT 20.6분), 엔올 토우토머 피크(도 11b, RT 23.7분) 및 화합물 6(도 11c, RT 21.1분)의 UV 스펙트럼을 도시한다.
A. 정의
다르게 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은, 개시된 구조, 화학식, 이용 방법, 치료 방법 및 제조 방법을 포함하는 전체 내용이 참조로서 포함된다. 본 명세서에 어느 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우에는, 달리 기재되지 않는 한, 이 부분에 있는 것이 우선한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(치환된 페닐)-프로페날 잔기"는 프로페날 잔기(m이 1인 경우)에 부착되어 있는 페닐 그룹 및 알콕시 또는 하이드록시 잔기, 또는 알킬 또는 치환된 알킬 잔기를 포함하는 조성물을 나타낸다. 치환은 여기에서 사용되는 프로페날 잔기에 대하여 메타 또는 파라 또는 오르토 위치일 수 있으며, 화학식
Figure pct00015
로 나타낸다. 상기 화학식에서, n은 1, 2, 3 또는 4 중 임의의 수일 수 있고, m은 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 임의의 수일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 오직 탄소원자 및 수소원자만으로 이루어지고, 불포화는 포함하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고, 단일 결합으로 분자의 잔여 부분과 결합되는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등과 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 오직 탄소원자 및 수소원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중결합을 포함하며, 2 내지 10개의 탄소원자를 갖고, 단일결합 또는 이중결합으로 분자의 잔여 부분과 결합되는, 예를 들면, 에테닐, 프로프-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등과 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 탄소-탄소 이중결합을 포함하고, 화학식 CnH2n-2로 나타내어지며, 상기 화학식에서 수소는 추가의 탄소-탄소 이중결합 또는 1가 치환기에 의해 대체될 수 있는, 예를 들면, 에테닐렌, 프로프-1-에닐렌 등과 같은 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -OR을 갖는 라디칼을 나타내며, 상기 식에서 R은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다. "임의로 치환된 알콕시"는 화학식 -OR을 갖는 라디칼을 나타내며, 상기 화학식에서 R은 본 명세서에 기재한 바와 같이 임의로 치환된 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 오직 탄소원자 및 수소원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중결합을 포함하며, 2 내지 10개의 탄소원자를 갖고, 단일결합 또는 삼중결합으로 분자의 잔여 부분과 결합되는, 예를 들면, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등과 같은 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 카보사이클릭 환 시스템의 라디칼을 나타내며, 상기에서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴은 전부 방향족일 수 있고, 또는 비-방향족 환과 결합한 방향족 환을 포함할 수도 있다. "바이아릴 시스템"은 적어도 두 개의 아릴 그룹을 포함하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 오직 탄소원자 및 수소원자로만 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 포화되어 있고 단일결합으로 분자의 잔여 부분과 결합되는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 안정한 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "디-케톤 브릿지" 또는 "케톤-엔올 브릿지"는 각각 두 개의 케톤을 포함하거나 또는 케톤에 인접하여 위치한 엔올을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄을 나타낸다. "디-케톤 브릿지" 또는 "케톤-엔올 브릿지"는 적어도 두 개의 아릴 잔기 사이에 위치한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 하이드록시 치환된 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들면, -CH2OH, -(CH2)2OH 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안드로겐"은 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로겐 호르몬을 나타낸다. DHT는 5-알파-리덕타제 효소에 의한 테스토스테론의 전환된 생성물이다. 안드로겐은 안드로겐 수용체에 결합하여 척추동물의 남성 특성 및 기타 생리작용의 발달 및 유지를 자극하거나 조절하며, 안드로겐/AR-조절 유전자(DNA)에 결합하여, 상기 유전자를 활성화시키거나 조절한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안드로겐 수용체" 또는 "AR"은 안드로겐에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체를 나타내며, 테스토스테론 및 DHT를 포함한다. AR은 안드로겐 수용체의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체" 또는 "ER" 또는 "ER계"는 에스트라디올(주요 내인성 에스트로겐)에 특이적인 세포내 수용체를 나타낸다. 호르몬에 결합되면, 이는 전사인자와 같이 작용한다(DNA의 해독 및 단백질의 생산을 조절한다). ER은 ERα 및 ERβ를 포함한다. ER은 핵 수용체의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "글루코코르티코이드 수용체" 또는 "GR"은 코르티솔 및 기타 글루코코르티코이드에 높은 친화력을 갖는 세포내 수용체를 나타낸다. GR은 핵 수용체의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로게스테론 수용체" 또는 "PR"은 프로게스테론에 특이적으로 결합하는 세포내 스테로이드 수용체를 나타낸다. PR은 핵 수용체(NR)의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "퍼옥시좀 증식 활성화 수용체" 또는 "PPAR"은 PPARα, PPARβ 및 PPARγ를 포함하는, 모든 PPAR의 이소형을 나타낸다. PPAR은 유전자의 프로모터내 특정 뉴클레오티드 서열에 결합하여 표적 유전자의 전사를 증가시킨다. 이의 지방산 리간드에 결합될 때, PPARα는 전사를 조절하기 위하여 레티노이드 X 수용체(RXR)를 갖는 헤테로이량체 복합체를 형성한다. PPARγ는 프로스타글란딘 및 류코트리엔에 의해 활성화되며, 지방산의 축적에 관련된 단백질의 유전자 발현을 조절한다. PPARβ는 지방산, 프로스타글란딘 및 류코트리엔에 의해 약하게 활성화된다. 이의 생리학적 리간드는 밝혀지지 않았다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "레티노산 수용체" 또는 "RAR"은 다수의 레티노이드 형태에 결합하는 것으로 알려진 세포내 수용체를 나타낸다. "RAR"은 RARα, RARβ 및 RARγ를 포함하는 모든 계열(family)의 구성원을 포함한다. "RAR"은 핵 수용체(NR)의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "레티노이드 X 수용체" 또는 "RXR"은 9-시스-레티노산에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체를 나타낸다. "RXR"은 핵 수용체의 모든 포유동물의 이소형, 스플라이싱 변이체 및 다형체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "스테로이드 수용체" 또는 "스테로이드 핵 수용체"는 스테로이드 호르몬의 조절하에 DNA에 결합하여 DNA의 전사를 조절하는 세포내 수용체를 나타낸다. 다른 호르몬을 위한 수용체들은 강한 구조적 및 기능적 유사성들을 가지며, 이는 공통의 조상 유전자로부터 진화했음을 가리키고, 이에 따라 유전자 슈퍼패밀리(superfamily)로서 간주된다. 이러한 유전자 슈퍼패밀리에 속하는 대표적인 수용체는, 스테로이드 호르몬인 에스트라디올(ER), 글루코코르티코이드(GR), 안드로겐(AR), 프로게스테론(PR) 및 미네랄로코르티코이드(MR), 비스테로이드 호르몬인 트리아이오도티로닌(T3R) 및 디하이드록시비타민 D3(VDR), 및 두 종류의 레티노이드(올-트랜스 레티노산 및 9-시스 레티노산) 수용체(각각 RAR 및 RXR)에 의해 조절되는 DNA 결합 및 조절 단백질을 포함한다. 상이한 DNA 특이성, 조절 또는 호르몬 친화력을 갖는 적어도 75개의 단백질을 코딩하는 32개 이상의 유전자들은 이러한 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 것으로 밝혀졌다. 이러한 슈퍼패밀리의 새로운 구성원은 종종 보고되고 있으며, 본 명세서에서 상호 검토된 과학 논문에 공개되거나 DNA, RNA 또는 폴리펩티드 서열이든지 GenBank 및 SWISSPROT와 같은 서열 데이터베이스에 제공된 바와 같이, 이들 전체로서 참고문헌으로서 포함되는 것으로 한다. 새로운 바이오기술을 이용하여, 분자생물학자 및 생화학자들은 리간드가 아직 확인되지 않은 단백질 수용체를 밝혀냈고, 따라서 "오르판 수용체"류의 탄생을 가져왔다. "스테로이드 수용체"는 스테로이드 수용체의 모든 포유동물의 스플라이싱 변이체 및 이소형을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "서방형(extended release)"은 화합물 또는 조성물의 지연된, 소정 기간에 걸쳐 느린, 연속적, 불연속적 또는 지속된 방출을 제공하는 투여 형태를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물에, 특히 인간에게 사용하기 위하여 연방 또는 주정부 규제기관에 의해 승인되거나 승인가능하다는 것을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 화합물과 함께 투여되는, 승인되거나 승인가능한 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체에 투여되었을 때, 한 단계 또는 그 이상의 단계 또는 과정에 의하여 대사되거나, 또는 그렇지 않으면 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성 형태의 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 프로드러그를 제조하기 위하여, 약제학적 활성 화합물은 활성 화합물이 대사 과정에 의하여 재생될 수 있도록 변형된다. 프로드러그는 대사 안정성 또는 약물의 운반 특징을 조절하기 위하여, 부작용이나 독성을 감추기 위하여, 약물의 맛을 개선하기 위하여, 또는 약물의 기타 특징이나 특성을 조절하기 위해 고안될 수 있다. 전부는 아니지만 몇몇 예에서, 프로드러그는 절단가능한 에스테르를 포함하며, 이는 절단되었을 때 활성 형태를 방출한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 질병이나 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여하였을 때, 상기 질병이나 장애를 위한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병이나 장애 및 이의 정도, 및 치료받는 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 것이다. "치료학적 유효량"은 최초 투여가 효과적이었는지 아닌지에 상관없이 결과적으로 목적하는 효과를 유발하는 일련의 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유도체"는 목적하는 효과를 제공하는 코어 구조 또는 약물 분자구조의 변이체를 나타낸다. 유도체는 분자의 페닐 환, 프로페날 부분에 따라 또는 측쇄를 따라 치환기를 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 포함된 유도체들은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에서 확인된 것과 같은, 적어도 하나의 개시된 화합물로부터 형성된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 화합물을 포함한다. 용해도, 효능, 응집 등을 조절하기 위하여 특정 화합물의 유도체를 형성하는 것은 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 임의의 보호 그룹, 아미노산 및 다른 화합물들의 약어는, 달리 명시하지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 알려진 약어, 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회[참조: Biochem. 1972 11:942-944]에 따른다.
B. (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 화합물 및 조성물
본 발명의 발명자는 본 명세서에 기재된, 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 화합물이 의학적 증상의 치료나 예방에 대한 가능성을 나타낸다는 점을 밝혀냈다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물은 암의 프로파일을 갖는 것으로 여겨지거나 갖는 것으로 의심되는 세포의 증식을 감소시키는 것과 같은 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 추가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 스테로이드 수용체 모집단을 선택적으로 조절하는 능력을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 목적은 인간과 같은 포유류의 질병의 치료 또는 예방에 유용한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 의학적 증상의 치료나 예방과 같은 의학적 치료분야에서 유용성을 갖는 다양한 화합물과 이들의 유도체를 개시 및 포함하고 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 조성물은 화합물 자체로 제공되거나 투여될 수 있고, 또는 목적하는 치료 효과를 위해 적당한 담체와 함께 적용될 수도 있다. 본 명세서에 개시된 화합물을 약제학적으로 제공할 경우, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제공될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물을 화장료로 제공할 경우, 상기 화합물은 화장학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 화장학적으로 허용되는 담체는 동일할 수 있고, 의약 및 화장품 산업에서 알려진 바와 같이 서로에게서 및 기타 같은 종류의 것으로부터 기인할 수 있거나, 이로써 한정되지 않지만, 목적하는 투여 방법에 따른 변형과 같이 상이할 수 있다. 약제 또는 화장품으로 제조되기 이전 또는 이후에 화합물의 용해도, 활성 및 쌍극자 모멘트 실험을 할 수 있고, 화합물 단독으로 실험하거나 시너지 효과를 위해 본 명세서에 개시된 다른 화합물과 함께 실험할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 화합물 및 이들의 유도체를 포함하며, 이들의 친수성 또는 소수성 첨가, 치환 또는 제거를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물은 항-안드로겐/항-AR 생물학적 활성을 포함하는 생물학적 활성을 갖는다. 본 발명의 하나의 특정 실시형태에서, (치환된 페닐)-프로페날 잔기는 하기 화학식 I을 갖는다:
Figure pct00016
상기 화학식 I에서, 1) R3 및 R4는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 2) X는 하이드록시, 알콕시, 에틸 프로피오네이트, 에틸 메틸 카보네이트 및 카보닐 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물은 안드로겐 수용체의 존재를 감소시키거나 안드로겐 수용체의 분해를 유도할 수 있다. 더욱이, 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물은 암세포 성장 또는 암세포의 증식을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 억제는 암세포를 자극할 수 있는 화합물의 존재하에 일어났다. 본 명세서에 기재된 다양한 비제한적 실시형태에서, 화합물은 하기에 제공된 단량체 1, 3, 5, 6 또는 7의 단독 또는 조합으로부터 선택된 (치환된 페닐)-프로페날 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
단량체:
Figure pct00017
다양한 실시형태에서, 생물학적 활성을 갖는 상기 참조된 단량체들의 유도체가 또한 제공된다. 상기 유도체는 활성, 용해도 등과 같은 하나 또는 그 이상의 특징을 증가시키기 위하여 하나 또는 그 이상의 위치에 치환기를 가질 수 있다. 이러한 유도체는 화합물의 쌍극자 모멘트를 조절할 수 있고, 보다 더 또는 보다 덜 친수성이거나 소수성인 조성물을 초래할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb에 따른 화학식을 갖는 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 포함하는 화합물을 제공한다:
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
상기 화학식 IIa 또는 IIb에서, 1) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 2) L은 C0-C8의 알킬렌이거나, 또는 Z가 없을 경우 불포화 알케닐렌 또는 알키닐이고; 3) Z는 -H, -OH, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR1, -CO2R1, -CONR1R2, -NR1R2 및 -CX3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1 및 R2는 -H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 4) X는 -F, -Cl 및 -Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 할로겐 원자이며; 추가로 상기 화학식 IIa 및 화학식 IIb는 디케톤의 공통 현상으로서 토우토머 평형을 이룬다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4 및 II-5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 화학식들은 하기와 같이 제공된다:
Figure pct00020
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 IIc에 따른 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 화학식 IIc에서, 1) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 2) R1 및 R2는 -H, CH3, -C2H5, 치환된 아릴 및 치환된 벤질 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 III에 따른 화합물을 제공한다:
Figure pct00022
상기 화학식 III에서, R3, R4, R3', R4', R3" 및 R4"는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 비제한적 예는 하기 화학식 III-1 또는 화학식 III-2를 갖는 것들을 포함한다:
Figure pct00023
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 IV에 따른 하기 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
상기 화학식 IV에서, R3, R4, R3', R4', R3", R4", R3'" 및 R4'"는 알콕시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 하나의 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV-1을 갖는다:
Figure pct00025
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 V에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00026
상기 화학식 V에서, 1) 각각의 "n"은 독립적으로 1, 2 또는 3이며; 2) R3, R4, R3' 및 R4'는 -H, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 3) L-Z 측쇄는 존재하지 않을 수 있으나, 만일 L-Z 측쇄가 존재한다면, L은 C0-C8의 알킬렌 또는 불포화 알케닐렌이거나, 또는 Z가 없을 때 알키닐이며; 4) Z는 -H, -OH, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR1, -CO2R1, -CONR1R2, -NR1R2 및 -CX3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 5) R1 및 R2는 -H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 6) X는 -F, -Cl 및 -Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 할로겐 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 V-1 또는 V-2에 따른 화학식을 갖는다. 하기는 화학식 V-1 및 화학식 V-2를 갖는 화합물을 나타낸 것이다:
Figure pct00027
개시된 화합물의 합성은 유기 합성 기술분야에 공지된 표준 과정을 통해 알려진 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 합성된 화합물은 안드로겐 수용체와 같은 스테로이드 수용체의 분해와 같은 목적하는 활성, 암 세포주의 증식을 예방 또는 억제하는 능력, 이식된 동물 연구에서의 종양 크기의 감소 등에 대해 실험될 수 있다. 유효(hit) 또는 선도(lead)로서 확인된 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 방법 및 기술의 사용하여 추가로 적용될 수 있다. 따라서, 제공된 합성 방법의 변경은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며 이는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
실시예 1은 제공된 단량체 뿐만 아니라 이들의 유도체에 대한 다양한 합성 반응을 나타내며, 이는 또한 본 명세서에 포함된다. 몇몇 실시형태에서, 유도체는 비페닐, 트리페닐, 또는 쿼드로페닐 환 시스템 또는 그 이상을 형성하기 위한 단량체의 조합 또는 단량체의 일부의 조합으로 제공된다.
다수의 실시형태에서, 비페닐 환 시스템이 실험 및 다른 제시된 치료제와의 비교에 이용되었으나; 단일의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물이 또한 DHT로 자극된 암 세포주의 증식을 예방할 수 있는 능력 및 안드로겐 수용체를 분해할 수 있는 능력과 같은 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 문헌[참조: Pedersen et al., Liebigs Ann. Chem., 1557-1569 (1985)]에 공지된 방법에 의해 치환된 벤즈알데히드와 2,4-펜탄디온 또는 3-치환된 2,4-펜탄디온의 축합을 통해 제조되었다. 비페닐 환 및 공액 브릿지의 C4에 대한 목적하는 치환체는 축합 이전 또는 이후에 합성하였다. 두 개의 페닐 잔기 사이의 공액 브릿지의 길이는 합성전략을 통해 탄소 5개에서 11개까지 변할 수 있다. 보호 그룹의 적절한 첨가 및 제거는 개시된 화합물을 최종 합성하도록 한다.
(치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물의 몇몇 유사체 및 유도체들이 항-안드로겐 활성을 위해 새롭게 합성되고 평가되었다. 전부는 아니지만 몇몇 개시된 화합물들의 구조 정보가 도 2에 요약되어 있다.
4-일치환된-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-헵타-1,4,6-트리엔-3-온의 구조 및 생물학적 활성에 대한 광범위한 연구 후, 1,7-비스-(치환된-페닐)-5-하이드록시-헵타-1,4,6-트리엔-3-온 구조에서의 4-치환(들)이 이들 화합물의 강력한 항-안드로겐/AR 활성과 관련되는 보다 중요한 잔기라는 것을 발견한 것은 놀라운 것이다. 이러한 유형의 화합물의 또 다른 중요한 구조적 특징은 독특한 분자 고유의 형광, 즉 고밀도의 화합물 색을 제공하는 이의 디케톤 형태와 평형으로 존재하는 두 개의 페닐 그룹 사이의 엔올-케톤 브릿지이다. 이러한 분자 특성은 약제학적 제형, 예를 들면, 용매 중의 용해도 및 안정성에 어느 정도로 영향을 미친다. 고유의 형광 밀도를 감소시키기 위해 및 생물학적 활성을 희생시키지 않고서 용해도 및 안정성을 개선시키기 위해, 의약품 화학 및 유기 합성 전략은, 이전 모노 치환 이외에 C4 위치에서 플루오로 또는 메틸 그룹과 같은 제2 관능성 그룹을 도입하여 광범위한 분자 결합을 파괴하고 상기 분자를 별개의 디케톤 형태로 안정화시킴으로써 사용되었다. 이러한 전략을 사용함으로써, 일련의 4,4-이치환된 1,7-비스-(치환된 페닐)-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 및 6,6-이치환된 1,11-비스(치환된 페닐)-운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온 화합물을 합성했고, 생물학적 활성을 평가하였다(도 10). 예상외로, 이들 새롭게 합성된 디케톤 화합물은 형광 밀도를 식별가능하게 감소시킬 뿐만 아니라, 보다 중요하게는 이들의 4-일치환된 대응물에 필적하거나 일부 화합물에서는 이보다 더욱 강력한 항-안드로겐/AR 활성의 강력한 생물학적 활성을 보유한다. 이러한 구조 변형의 또 다른 진보는 대사 안정성의 개선이다. 예를 들면, C4 위치에 메틸 그룹을 도입함으로써 ASC-Q49의 구조적 변형(도 10의 화합물 6 참조)은 이의 대사 안정성을 개선시키고 생물학적 활성을 유지하면서 형광 밀도를 감소시켰다.
본 발명에서 제시된 기술혁신은 여드름, 탈모증, 창상 치유 및 본원에 언급되고 본 발명에 적용가능한 기타 질환, 장애 및 증상과 같은 피부 질환을 위한 보다 사용자 친밀한 (즉, 보다 적은 착색) 국소 치료제를 제공한다.
흥미롭게도 및 예상치 않게, 이들 새롭게 합성된 디케톤, 즉 일련의 추가 화합물, 이들의 고유 심 황색 또는 농 오렌지색(가시광하에)은 연황색/담황색 또는 백색으로 현저히 약화되거나 감소되었다. 이러한 관찰은 심 오렌지색을 갖고 HPLC 상에서 두 개의 분리된 토우토머 피크, 즉 344nm에서 UV 최대치를 갖는 하나의 디케톤 피크(도 11a) 및 429nm에서 UV 최대치를 갖는 하나의 엔올 피크(도 11b)를 보유하는 화합물 ASC-Q49의 HPLC 프로파일 및 UV 스펙트럼에 의해 입증되는 반면, "화합물 6"(ASC-Q49의 유도체)은 담황색을 나타내고, 346nm에서 UV 최대치를 나타낸 하나의 디케톤 피크만을 갖는다(도 11c). 이들 화합물의 이러한 단일 피크 특성은, 예를 들면, 다형체의 복잡성을 제거 또는 감소시킴으로써 화합물 분석 및 정량화를 현저히 단순화시켰고, 약제학적 활성 성분(API) 개발 및 API의 화학적 합성의 과정을 유리하게 할 것이다.
흥미롭게도 및 예상치 않게, 추가의 일련의 화합물 대부분은 이들의 생물학적 활성을 갖고, 즉 이들의 4-일치환된 대응물에 필적하거나 일부 경우에 이보다 더욱 강력한 항-안드로겐/AR 활성을 보유하는 것이 발견되었다(표 2). 또한, 일부 화합물은 또한 생물학적 유체(인간 및 랫트 혈장과 같은) 뿐만 아니라 산성 조건에서 현저히 개선된 이들의 대사 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다(표 3 내지 표 5). 예를 들면, ASC-Q49, 4-일치환된-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-헵타-1,4,6-트리엔-3-온 유사체는 강력한 항-안드로겐/AR 제제로서 밝혀졌다(도 5 참조). 그러나, 이것은 대사 불안정성으로 인해 다소 이상적이지 않은 약물 후보가 되었다. 그러나, 예를 들면, 화학식 VI 및 화학식 VIII에 따르는 C4 위치에 메틸 그룹의 도입에 의한 구조적 변형은 화합물 6을 생성하고(도 10), 현저히 개선된 대사 안정성을 가졌다(표 4 내지 표 5).
본 발명에서 제시된 혁신적 발견은 약물로서 상기 화합물의 유용성을 대폭적으로 증가시키고(즉, 약물능을 증가시킴), 따라서 치료학적 약물 개발에 유익하다. 상기 화합물의 고유 색의 감소는, 잠재적 피부 변색을 회피하고 이들을 보다 사용자 친밀하게 하는 국소 약물로의 이들 일련의 추가 화합물의 개발 가능성을 증가시켰다.
C. 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을 포함하는 약제 및 화장료
본 발명은 개시된 화합물 자체 뿐만 아니라, 적용 가능하다면 이들의 염과 이들의 프로드러그를 포함한다. 염 또는 프로드러그는 모 화합물(parent compound)의 목적하는 생물학적 활성 일부를 유지하거나 신체 또는 환자가 생물학적 활성 형태로 전환시킬 수 있는 형태로 제공되어야 한다. 염은, 예를 들면, 화합물 상의 양전하의 치환체(예를 들면, 아미노)와 음이온 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은, 이로써 제한되지 않지만, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 타르트레이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 이와 같이, 화합물 상의 음전하 치환체(예를 들면, 카복실레이트)는 양이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 적합한 양이온은, 이로써 제한되지 않지만, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 프로드러그의 비제한적 예는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 환자에게 투여되었을 때, 상기 개시된 화합물 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 의학적 증상의 예방이나 치료를 위한 투여용으로 제형화될 수 있다. 약제학적 제형는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 약제 제조의 기술은 본 발명의 기술분야에 잘 알려져 있으며, 일반적으로 적합한 담체의 존재하에 화합물 또는 염을 혼합하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 적합한 담체는, 의도된 투여 형태에 따라 선택되고 통상의 약제 또는 화장품 활용과 일치하는 희석액, 부형제 또는 담체 물질을 포함한다. 적합한 담체의 예는, 이로써 제한되지 않지만, 물, 생리 식염수, 인산-완충 식염수, 생리학적 상용성 완충제, 생리학적 상용성 염으로 완충된 식염수, 유중수 에멀젼 및 수중유 에멀젼, 알코올, 디메틸설폭사이드, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 하이드로클로라이드 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 담체는 또한 통상의 의약 실무[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Gennaro (ed.) and Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]와 일치하는, 적합한 약제학적으로 허용되는 항산화제 또는 환원제, 방부제, 현탁화제, 용해제, 안정화제, 킬레이트제, 착화제, 점도 조절제, 붕괴제, 결합제, 향미제, 착색제, 취기재 (ordorant), 불투명화제, 습윤제, pH 완충제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
약제 및 화장료 제형는 약제 및 화장료 기술분야에 공지된 방법을 이용하여, 목적하는 투여 방법에 따라 제공될 수 있다. 적합한 투여 방법은 경구투여, 장투여, 비경구투여, 경점막투여, 경피투여, 근육내투여, 피하투여, 직장투여, 골수내투여, 척수강내투여, 정맥내투여, 뇌실내투여, 심방내투여, 대동맥내투여, 동맥내투여 또는 복막내투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은, 이로써 제한되지 않지만, 이식가능한 장치, 생분해성 임플란트, 패치 및 펌프와 같은 의학적 장치에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 장치가 사용되는 경우, 상기 조성물은 특정 기간에 걸쳐 활성 화합물 또는 화합물들의 방출을 허용하기 위하여 용해가능한 또는 용해불가능한 매트릭스나 매질(예를 들면, 상기 의학적 장치 상의 또는 중의 코팅, 막, 필름, 포화된 매트릭스, 폴리머, 스폰지, 겔 또는 다공성 층)을 포함하도록 제형화될 수 있다.
인체와 같이 살아있는 모든 생물 내에서 사용하기 위하여, 본 발명의 조성물은 의도된 투여 형태에 적합하고 통상의 의약 실무[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Gennaro (ed.) and Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]와 일치하는 임의의 제형으로 제형화되고 제공될 수 있다. 적합한 제형의 예는 정제, 캡슐, 시럽, 엘릭서, 연고, 크림, 로션, 스프레이, 에어로졸, 흡입제, 고체, 분말, 미립자, 겔, 좌약, 농축액, 에멀젼, 리포좀, 미세구, 용해가능한 매트릭스, 무균 용액, 현탁액 또는 주사제 등을 포함한다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 이전에 통상 액체내 용액 또는 현탁액에 적합한 농축액 또는 고체의 형태, 또는 에멀젼 중 어느 하나의 통상적 형태로 제조될 수 있다.
D. 적어도 하나의 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물과 결합한 의학 치료
본 발명의 화합물은 스테로이드 수용체에 대한 효과 및 암세포 모집단에 대한 효과를 조사하였다. 본 발명의 화합물이 안드로겐 수용체 발현을 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다(도 3 및 4 참조). 추가 연구로 본 발명의 화합물이 암세포 성장을 억제시키고(도 5 참조) 암세포 중의 안드로겐 수용체의 발현을 감소시킬 수 있음(도 6 및 8 참조)을 증명하였다. 본 발명자는 또한 가능한 작용 메커니즘이나 가능한 경로를 고려하였다. 도 7은 본 발명의 화합물이 안드로겐 수용체의 분해를 유도한다는 발명자의 생각을 뒷받침한다. 따라서, 본 명세서에서 증명된 활성들은 다양한 암과 안드로겐 관련 질환과 같은 의학적 증상에 대한 치료학적 또는 예방학적 치료를 뒷받침한다.
본 발명은 약제 및 화장료 제형를 포함하는, 개시된 화합물 및 조성물을 사용한 다양한 의학적 증상의 치료, 이로부터의 증상의 개선이나 진행의 예방 방법을 포함한다. 의학적 증상은, 적어도 일부는, 스테로이드 수용체에 의해 조절될 수 있다. 특별히 관심 있는 스테로이드 수용체는, 안드로겐 수용체(AR), 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체(PPAR), 레티노산 수용체(RAR 및 RXR) 및 오르판 스테로이드 호르몬 수용체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물 또는 화합물은 안드로겐 수용체와 같은 특정 수용체를 표적화할 수 있고, 또는 스테로이드 수용체 슈퍼패밀리 중의 특정 수용체를 표적화할 수도 있다.
본 발명의 방법은, 이로써 제한되지 않지만, 전립선암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 폐암 및 유방암, 피부암, 소세포 폐암, 고환암, 림프종, 백혈병, 식도암, 위암, 결장암, 자궁내막암, 난소암, 중추신경계암 등과 같은 암으로부터의 증상을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다. 본 발명의 방법은 종양 세포에 대한 세포독성을 유도할 수 있고, 또는 종양 세포 성장을 억제할 수 있다. 상기 화합물 또는 약제가 특정 질병의 치료나 예방에 유익한지 아닌지를 결정하는 것은 시험관 내에서, 동물 모델의 생체 내에서 또는 적합한 세포주 상의 세포-기초 분석으로 화합물 또는 이들의 유도체를 실험하는 것을 포함할 수 있다. 암의 예에서, 암세포로부터 제조된 세포주와 같은 암세포의 프로파일을 갖는 세포주가 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 활성은, 선택적으로 DHT와 같은 자극제로 자극된, 암세포 성장 또는 증식을 억제할 수 있는 능력에 대해 평가되었다. 본 명세서에 개시된 화합물은 특히 전립선암 세포의 성장이나 증식을 감소시키는 것으로 나타났다.
다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 이들의 유도체, 약제학적 제형 등은 케네디 질환(Kennedy's disease)과 같은 신경 및 신경근의 질환으로부터의 증상을 예방, 치료 또는 개선하기 위하여 사용된다. 척수 및 연수 근위축증(SBMA), 또는 케네디 질환은, 남자 40,000명중 1명에게 나타나는 성-특이적 운동신경 질환이다[참조: Katsuno et al., 2004에 의해 검토됨]. SBMA 환자들은 확장된 폴리글루타민 영역(tract)을 포함하는, 변형된 안드로겐 수용체를 갖는다. 확장된 폴리글루타민 안드로겐 수용체는 세포 기능을 방해하는 응집체를 형성하며, SBMA와 관련하여 근위부 근육 위축(proximal muscle atrophy)을 초래하는 요인이 된다. 본 발명의 방법은 돌연변이체 AR의 양을, 세포의 자연적 하우스키핑 장치에 의해 더 쉽게 단속될 수 있는 수준까지 감소시켜 응집체 형성에 의해 유발된 스트레스를 완화하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 선택적으로 안드로겐 수용체를 감소시키는 것을 포함할 수 있으며, 이에 따라 SBMA를 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 안드로겐 수용체의 감소를 증가시킬 수 있는 개시된 화합물은 수용체의 정상-상태 수준을 억제할 수 있고, 이에 따라 환자 중의 심한 응집체 형성을 약화시킨다.
본 발명의 화합물과 조성물은 안드로겐 관련된 모발 장애로부터의 증상을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다. 예를 들면, 안드로겐성 탈모(androgenetic alopecia) 또는 "남성형 탈모(male pattern baldness)"는 소낭 및 인접한 세포 중의 안드로겐 수용체 상의 안드로겐 활성에 의해 유발된 탈모이다. 다른 예에서, 다모증은 여성의 모발 성장이 일반적으로 최소 또는 없는 위치에서 진한 어두운 체모가 과도하게 성장하는 것이다. 이러한 말단 체모의 남성-형 성장은 보통 얼굴, 가슴 및 유륜(areolae)과 같은 안드로겐-자극된 위치에서 발생한다. 본 발명의 방법은 화합물, 약제 또는 화장료 제형을 이러한 치료나 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물은 염증(예를 들면, 류머티스성 관절염), 여드름, 탈모증을 치료할 수 있고, 상처의 치유를 촉진할 수 있다. 여드름은 피지선(sebaceous gland)의 안드로겐-유도된 AR 활성화에 의해 유발되며, 따라서 AR 활성화를 방지하거나 감소시킬 수 있는 화합물의 투여에 의해 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 감소를 유도하는 것으로 생각되며, 이에 따라 이러한 의학적 증상에 대한 효과적 치료제를 제공할 것이다. 안드로겐성 탈모(Androgenetic alopecia) 및 다른 모발 성장 장애는 내인성 안드로겐에 의한 모발 소낭내 안드로겐 수용체(AR)의 활성화에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 특정 염증 증상 및 상처의 치료는 또한 안드로겐에 반응하는 안드로겐 수용체와 관련된 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법은 화합물, 약제 또는 화장료 제형을 이러한 치료나 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 제형의 국소 적용이 특히 관심의 대상이 될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물은 내분비 장애의 치료에 사용될 수 있다. 안드로겐 과다는 가장 일반적인 여성의 내분비 장애 중 하나이다[참조: Bulun and Adashi, 2003에 의해 검토됨]. 이러한 병리생리학적 상태는 다낭성 난소 증후군(PCOS), 하수체선종-유도된 고프로락틴 혈증, 쿠싱 증후군, 선천성 부신 과형성증, 비-정형 부신 과형성증, 난소 또는 부신 종양, 및 의원성 안드로겐 과다를 포함하는, 다양한 내분비 장애를 갖는 여성에게서 발견될 수 있다. 이러한 장애들 중에, 가임기 여성의 5-10%에서 발생하는 PCOS는, 가장 빈번하게 확인되는 안드로겐 과다증의 원인이다. 최근, 순환 에스트로겐에 대한 순환 안드로겐의 비율(안드로겐 생성능(androgenicity)이라 함)의 상대적 증가가 폐경기 여성에게서 관찰되었다[참조: Lee et al., 2004]. 안드로겐 생성능은 폐경 이후의 안드로겐 합성의 감소보다는 에스트라디올 및 에스트론 합성의 더 큰 감소로 인한 결과이며, 이의 임상적 의의는 활발히 연구중이다. 안드로겐 생성능을 나타내는 여성이 더 빈번하게 중심비만을 보이는 것으로 나타났다[참조: Peohlman et al., 1995]. 복벽 중의 지방 축적은 대사 활성적이며, 말초 조직 중의 인슐린 저항과 연관된다[참조: Evans et al., 1983]. 상기 언급한 내분비 장애 이외에도, 과안드로겐성 증상이 또한 지방이상 증후를 나타내는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)-감염된 여성에게서 발견될 수 있다[참조: Hadigan et al., 2000]. 안드로겐 과다증이 후자 그룹의 환자들에게서 관찰되는 지질변이(lipid aberration)에 관련될 수 있다는 견해가 있다.
본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 다양한 의학적 증상의 치료를 포함하거나, 스테로이드 또는 스테로이드 연관 장해의 적어도 일부분과 연관되는 것으로 여겨진다. 치료 방법은 본 발명의 화합물, 약제 제형 또는 화장료 제형을 이를 필요로 하는 개체나 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 환자들은 치료학적으로 유효한 복용량으로 치료될 수 있다. 치료학적으로 유효한 복용량은 화합물마다, 환자마다 약간씩 다를 수 있으며, 환자의 증상 및 투여 경로에 의존할 것이다. 일반적 권고사항으로, 대략 0.1 내지 50㎎/㎏의 복용량이 치료 효과를 가질 수 있는 반면에, 여전히 더 높은 복용량이 잠재적으로 사용되고 있다.
본 발명의 특징의 대다수는 하기 비제한적 실시예에 더욱 상세히 설명된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명의 다양한 양태 및 실시형태를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 여기에서 전부 기재되고 청구항에 기술된 바와 같은 발명이 하기 실시예의 상세한 사항에 의해 제한되고자 함은 아니라 할 것이다.
[실시예]
실시예 1: 적어도 하나의 (3,4-알콕시 또는 하이드록시 치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물 및 유도체의 제조
몇몇 실시형태에서, 단일의 (치환된 페닐)-프로페날 코어 구조 단위(단량체)로 구성된 화합물을 표준 및 개선된 유기합성을 통해 제조하였다. 몇몇 실시형태에서, 두 개 또는 그 이상의 (치환된 페닐)-프로페날 코어 구조 잔기로 구성된 화합물을 문헌[참조: Pedersen et al., Liebigs Ann. Chem., 1557-1569, 1985]에 공지된 방법에 의해 치환된 벤즈알데히드와 2,4-펜탄디온 또는 3-치환된 2,4-펜탄디온의 축합으로 제조하였다. 바이페닐 환 및 공액 브릿지의 C4 상의 목적하는 치환기를 축합 전 또는 축합 후에 합성하였다. 두 개의 페닐 잔기 사이의 공액 브릿지의 길이는 합성 기술을 통해 탄소원자 5개부터 11개까지 변경될 수 있었다. 보호 그룹의 적당한 첨가와 제거는 개시된 유도체의 최종 합성을 가능하게 한다. 또한, 목적하는 화합물을 수득하기 위하여 다양한 합성 단계들을 교대 순서로 수행할 수 있다.
유도체 포스페이트 프로드러그는, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 추가로 제조하였다. 수용성 염으로서 개시된 화합물의 타르트레이트는, 물속에서 (치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물을 타르타르산과 반응시킴으로써 합성하였다.
화학적 합성
융점은 피셔-존 융점 장치(Fisher- John melting point apparatus)를 사용하여 측정하였으며 교정하지 않았다. 양자 핵자기 공명(1H NMR) 및 13C NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란(TMS)를 내부 표준물질로 하여 바이안 게미니(Varian Gemini) 300 또는 이노바(Inova) 500 스펙트로미터로 측정하였다. 31P NMR은 외부 표준물질로 인산을 사용하여 500MHz 바리안 이노바(Varian Inova) 스펙트로미터로 수행하였다. 화학적 이동은 δ(ppm)으로 기록하였다. 질량 스펙트럼(MS)은 아길런트(Agilent) 1100 시리즈 LC-MSD-Trap 또는 PE-Sciex API-3000 스펙트로미터로 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(100~200 메시) 또는 알루미나(알루미늄 옥사이드, 염기성, 브록만(Brockmann) I, 표준 등급, 약 150 메시)로 수행하였다. HPLC는 시마주(Shimadzu) SCL 10A 기구로 수행하였다. HPFC는 바이오타지 시스템(Biotage system) 또는 ISCO 사의 켐플래시 크로마토그래픽 시스템(Chemflash chromatographic system)으로 수행하였다. 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60, F254, 1.00 mm) 상의 예비 박층 크로마토그래피(PTLC)는 분리 및 정제를 위해 또한 사용하였다. 프리코티드 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60, F254, 0.25mm)는 박층 크로마토그래피(TLC)의 분석을 위해 사용하였다. ASC-J9를 공개된 방법[참조: Pedersen et al., Liebigs Ann. Chem., 1557-1569, 1985]에 기초하여 3,4-디메톡시벤즈알데히드와 2,4-펜탄디온의 반응에 의해 출발물질로서 합성하였다.
단량체 1, 3, 5-7의 합성
현재 제공되는 화합물의 기본 구조인, 구조적으로 (3,4-디메톡시 또는 3-메톡시, 4-하이드록시 치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 단량체는, 3-(3',4'-디메톡시-페닐)아크릴산과 상응하는 시약의 반응(단량체 1, 3), 또는 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 또는 3-메톡시-4-하이드록시 벤즈알데히드와 에틸 레불리네이의 반응(단량체 5 및 6)에 의해 합성하였다. 단량체-7은 3-(3, 4-디메톡시페닐)프로판으로부터 출발하여 두 단계에 걸쳐 합성하였다. 보다 구체적으로, 단량체의 합성 방법은 하기에 개시되어 있으며 반응식 1에 도시되어 있다.
단량체 1, 즉 3-(3',4'-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르는, 아세틱 클로라이드의 존재하에 3-(3',4'-디메톡시-페닐)-아크릴산과 메탄올의 반응에 의해 합성하였다. 2.5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 1/3로 농축시키고, 백색 고체를 여과시키고, 진공에서 건조시켜 목적 생성물을 76%의 수율로 백색 결정질 고체(mp.74-75℃)로서 수득하였다. mp. 74-75℃, ESI MS m/z: 223.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-3), 7.11(dd, 1H, J= 6.9, 2.1 Hz, H-6'), 7.05 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H-2'), 6.85 (d, 1H, J= 8.4 Hz, H-5'), 6.32 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-2), 3.92 (s, 6H, 페닐 OCH3), 3.80 (s, 3H, 에스테르 OCH3).
단량체 3, 즉 혼합된 무수물은, Et3N의 존재하에 톨루엔/CH2Cl2(1:1) 중의 3-(3',4'-디메톡시-페닐)-아크릴산의 반응에 의해 제조하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(1.5당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 비교적 순수한 백색 고체를 수득하고, 얇은 실리카겔 패드를 통한 빠른 여과에 의해 정제시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1)로 용출시켜 목적 생성물을 다량의 백색 고체로 수득하였다. ESI MS m/z: 281.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-3), 7.15(dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz, H-6'), 7.06 (d, 1H, J= 1.8 Hz, H-2'), 6.89 (d, 1H, J= 8.4 Hz, H-5'), 6.29 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-2), 4.37 (q, 2H, J= 6.9 Hz, OCH 2 OCH3), 3.92 (d, 6H, J= 1.2 Hz, 페닐 OCH3), 1.40 (t, 3H, J= 7.2, OCH2CH 3 ).
단량체 5, 즉 6-(3',4'-디메톡시-페닐)-4-옥소-헥스-5-에노산 에틸 에스테르는, 반응식 1에 도시된 바와 같이 3,4-디메톡시-벤즈알데히드와 에틸 레불리네이트의 반응에 의해 합성하였다. 에틸 레불리네이트(1당량)를 에틸 아세테이트 내에서 보론 옥사이드(0.7당량)와 40℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물에 트리부틸 보레이트(1당량)와 3,4-디메톡시-벤즈알데히드(1당량)를 첨가하여 혼합물을 40-42℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 중의 부틸 아민(0.7당량) 용액을 천천히 첨가하여 혼합물을 밤새 40-42℃에서 추가로 교반하였다. 5%의 염산(1.3 eq)을 첨가하여 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 분배하였다. 수용성 부분은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 pH 4가 되도록 물로 세척하여, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 미정제 생성물을 PTLC로 정제하여 단량체 5를 백색 고체로 수득하였다. mp.62-63℃, ESI MS m/z: 293.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, 1H, J= 16.2 Hz, H-6), 7.14(dd, 1H, J= 9.0, 2.1 Hz, H-6'), 7.08(d, 1H, J= 1.8 Hz, H- 2'), 6.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz, H-5'), 6.65 (d, 1H, J= 16.2 Hz, H-5), 4.16 (q, 2H, J= 6.9 Hz, OCH 2 CH3), 3.93 (s, 6H, 페닐 OCH3), 3.01 (t, 2H, J= 6.6 Hz, H-3), 2.69 (t, 2H, J= 6.6 Hz, H-2), 1.27 (t, 3H, J= 6.9, OCH2CH 3 ).
단량체 6, 즉 6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-4-옥소-헥스-5-에노산 에틸 에스테르는, 단량체 5의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 바닐린과 에틸 레불리네이트의 반응에 의해 합성하였다. 목적 화합물을 황색 결정질 고체로 수득하였다. mp.55-56℃, ESI MS m/z: 279.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, 1H, J= 15.0 Hz, H-6), 7.12-7.06 (m, 2H, 방향족-H), 6.94 (d, 1H, J= 8.1 Hz, 방향족 H-5'), 6.63 (d, 1H, J= 15.0 Hz, H-5), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OCH 2 CH3), 3.94 (s, 3H, 페닐 OCH3), 3.01 (t, 2H, J= 6.9 Hz, H-3), 2.69 (t, 2H, J= 6.9 Hz, H-2), 1.27 (t, 3H, J= 7.2, OCH2CH 3 ).
단량체 7, 즉 7-(3,4-디메톡시-페닐)-헵트-6-엔-2,5-디온은 3-(3,4-디메톡시페닐)프로판에 의해 2단계를 통해 제조하였다. 3,4-디메톡시신남알데히드는 Q110(반응식 13)의 합성에 대해 기재된 방법으로 60%의 수율로 제조하였다. 건조한 EtOH에 생성된 화합물(1당량)을 용해시켜, 3-부텐-2-온(1당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 존재하에 80℃로 가열시키고, EtOH 중의 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1.3-티아졸리움클로라이드(0.1당량)와 TEA(0.4당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상기 온도에서 10시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 황색의 유성 잔사를 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시켜 0.5%의 H2SO4, 2%의 NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 미정제 생성물을 Al2O3 플래시 컬럼을 통한 크로마토그래피, 이어서 에틸 에테르 및 펜탄으로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. mp.71-73℃, ESI MS m/z: 263.0 [M+H]+ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, 1H, J= 16.2 Hz, H-6), 7.14(dd, 1H, J= 9.9, 2.1 Hz, H-6'), 7.08(d, 1H, J= 1.8 Hz, H-2'), 6.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz, H-5'), 6.64 (d, 1H, J= 16.2 Hz, H-5), 3.93 (s, 6H, 페닐 OCH3), 2.98 (t, 2H, J= 6.0 Hz, H-3), 2.83 (t, 2H, J= 6.0 Hz, H-3), 2.24 (s, 3H, COCH 3 ).
[반응식 1]
1. 단량체 1의 합성
Figure pct00028
2. 단량체 3의 합성
Figure pct00029
3. 단량체 5의 합성
Figure pct00030
4. 단량체 6의 합성
Figure pct00031
5. 단량체 7의 합성
Figure pct00032
촉매: 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸리움클로라이드
화합물 Q9 , Q44 , Q49 , Q50 , Q77 및 Q98 의 합성
AR 활성에 미치는 화합물의 C4-치환 효과를 조사하기 위하여, 상이한 관능성 그룹(예를 들면, 하이드록실, 에스테르 및 아미드 등)을 갖는 다양한 C4-치환된 화합물을 합성하였다. 이들 화합물은 반응식 2에 기재된 방법으로 합성한 1,7-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-5-하이드록시-헵타-1,4,6-트리엔-3-온(ASC-J9)을 처리하여 염기 조건에서 적당한 브로마이드 또는 클로라이드 화합물로(또는 화합물 Q9의 제조를 위한 대안으로서 에틸렌 옥사이드로) 제조하였다.
화합물 Q9는 하기와 같이 합성하였다. 0.1mmol의 테트라부틸암모늄 브로마이드(상전이 촉매, PTC)를 포함하는 1N NaOH 수용액(0.2㎖, 0.2mmol)에 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 ASC-J9(0.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 2-브로모에탄 알코올(0.2mmol) 또는 에틸렌 옥사이드(25mmol)를 첨가하였다. 화합물 Q9의 제조를 위해 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 두 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 농축시켰다. 미정제 생성물 잔사를 PTLC로 정제하고, EtOAc로 재결정하였다. 화합물 Q9의 분석 데이터는 다음과 같다.
화합물 Q9: 황색 결정질 고체 (EtOAc), mp.149-150℃. ESI MS m/z: 441.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.63 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-1), 7.53 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-7), 7.14-7.04 (m, 4H, 방향족 환 H), 6.88-6.85 (2H, 방향족 환 H), 6.65 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-2), 6.31 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-6), 4.29 (t, 2H, J= 12 및 6 Hz, CH2 CH 2 OH), 3.94-3.88 (12H, OCH3,), 2.84-2.79 (t, 1H, C4- H), 2.14-2.10 (m, 2H, CH 2 CH2OH).
화합물 Q44, Q49, Q77은 반응식 2에 도시된 바와 같이 K2CO3 및 Cs2CO3(9:1) 또는 NaH의 존재하에 CH2Cl2 또는 THF 중의 ASC-J9와 적당한 브로마이드 또는 클로라이드 화합물의 반응에 의해 합성하였다. 화합물 Q49 및 Q77의 제조예는 다음과 같다. 0℃에서 THF 중의 NaH(4당량) 용액에 ASC-J9(1당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2-클로라이드-N,N-디에틸아세트아미드(4당량)(Q49의 경우) 또는 2-클로라이드-N,N-디메틸아세트아미드(4당량)(Q77의 경우)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 10%의 H2SO4 수용액으로 세척하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, H2O 및 식염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 목적 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 EtOAc로 결정화하였다.
화합물 Q49: 황색 결정질 고체, mp.166-167℃. ESI MS m/z: 510.7[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-1,7), 7.16-7.06 (4H, 방향족 환 H), 6.87-6.84 (2H, 방향족 환 H), 6.80 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-2,6), 4.97 (t, 1H, J= 12.0 및 6.0 Hz, C4-H), 3.92-3.89 (12H, OCH3), 3.43-3.33 (m, 4H, CH2CON(CH 2 CH3)2), 3.04 (d, 2H, J= 6.6 Hz, C4-CH 2 CON(CH2CH3)2), 1.24 (t, 3H, CH2CON(CH2CH 3 )2), 1.09 (t, 3H, CH2CON(CH2CH 3 )2).
화합물 Q77: 황색 결정질 고체, mp.155-157℃. ESI MS m/z: 482.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.16-7.06 (4H, 방향족 환 H), 6.87-6.83 (2H, 방향족 환 H), 6.77 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 4.92 (t, 1H, J= 13.5 및 6.6 Hz, C4-H), 3.92-3.88 (12H, OCH3), 3.09-3.04 (m, 5H, -CH 2 CO 및 N(CH 3 )), 2.94 (s, 3H, N(CH 3 )).
화합물 Q50 및 Q98은 이들의 활성을 Q44 및 Q49와 비교하기 위하여 합성하였다(반응식 3). 건조 디클로로메탄 중의 5-하이드록시-1,7-비스-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-헵타-1,4,6-트리엔-3-온 및 3,4-디하이드로-2H-피란(20당량) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(PPTS)(0.1당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성된 화합물을 바이오타지(Biotage) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물(Q1)을 K2CO3 및 Cs2CO3(9:1)의 존재하에 에틸 브로모아세테이트(Q50) 또는 2-클로라이드-N,N-디에틸아세트아미드(4당량)(Q98)와 반응시킨 다음, PPTS/EtOΗ로 THP 보호 그룹을 제거하여 목적 생성물 Q50 및 Q98을 각각 수득하였다.
화합물 Q50: 무정형, mp.63-65℃. ESI MS m/z: 455.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-1,7), 7.19-7.04 (6H, 방향족 환 H), 6.72 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-2,6), 4.16 (2H, COOCH 2 CH3), 3.96-3.92 (6H, OCH3), 3.04 (d, 2H, J= 7.2 Hz, C4-CH 2 COOCH2CH3), 1.27-1.23 (3H, COOCH2CH 3 ).
화합물 Q98: 무정형, mp.68-71℃. ESI MS m/z: 482.10 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-1,7), 7.12-7.03 (4H, 방향족 환 H), 6.94-6.89 (2H, 방향족 환 H), 6.76 (d, 2H, J= 15.9 Hz, H-2,6), 4.96 (t, 1H, J= 13.2 및 6.9 Hz, C4-H), 3.92-3.89 (6H, OCH3), 3.44-3.33 (m, 4H, CH2CON(CH 2 CH3)2), 3.04 (d, 2H, J= 6.6 Hz, C4-CH 2 CON(CH2CH3)2), 1.25 (t, 3H, CH2CON(CH2CH 3 )2), 1.10 (t, 3H, CH2CON(CH2CH 3 )2).
[반응식 2]
Figure pct00033
[반응식 3]
Figure pct00034

화합물 Q12의 합성
이 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 치환된 벤즈알데히드와 4-아세틸-5-옥소헥사노에이트를 출발물질로 하여 합성하였다.
보다 구체적으로, 4-아세틸-5-옥소헥사노에이트를 에틸 아세테이트 중의 보론 옥사이드(0.7당량)와 40℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성되는 혼합물에 트리부틸 보레이트와 3-메틸-4-하이드록시 벤즈알데히드(둘 다 1.6-1.8당량)를 첨가하고, 혼합물을 40-42℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 중의 부틸 아민(1.5당량)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 40-42℃에서 밤새 추가로 교반하였다. 10% 염산(2.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 분할하였다. 수용성 부분을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 pH 약 4가 되도록 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 미정제 생성물을 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(HPFC)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 결정화하였다.
[반응식 4]
Figure pct00035

화합물 Q30 , Q35 및 Q70 의 합성
AR 활성에서 디-케톤 그룹의 작용을 조사하기 위하여, 케톤 중 하나를 대체하는 이민 그룹을 갖는 일련의 화합물을 합성하였다.
화합물 Q30, Q35은 BF3·OEt2의 존재하에 ASC-J9을 적당한 아민과 반응시켜 합성하였다(반응식 5). 예를 들면, 1,2-디클로로에탄 중의 ASC-J9 용액에, N,N-디에틸아민(화합물 Q30)(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -30℃로 냉각시키고, 신선한 BF3.OEt2(2당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 -30℃에서 TLC 모니터링하면서 실온까지 교반하였다. 피리딘(대략 3당량)을 첨가하여 급냉시킨 후, 혼합물을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 Q30을 수득하였다. ESI MS m/z: 452.4 [M+H]+.
화합물 Q70은 반응식 5에 도시된 바와 같이 ASC-J9(0.75mmol)를 무수 톨루엔 중의 (R)-(-)-2-페닐글리시놀(1.16mmol)과 반응시켜 합성하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 다시 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 바이오타지(Biotage) 시스템의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 Q70을 밝은 황색 고체로 수득하였다. ESI MS m/z: 516.4 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-1), 7.40-7.28 (5H, 방향족 환 H), 7.13 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-6), 7.16-7.09 (2H, 방향족 환 H), 6.95-6.80 (4H, 방향족 환 H), 6.68 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-2), 6.63 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-7), 5.63 (s, 1H, C4-H), 3.94-3.83 (m, 15H).
[반응식 5]
Figure pct00036

화합물 Q99 , Q106 , Q113 , JM2 및 JM20 의 합성
AR 활성에 대한 C4 측쇄 효과에 대한 지속적인 조사로, C4-치환을 포함하는 카보닐 그룹을 갖는 일련의 화합물을 합성하였다. 화합물 Q99는 반응식 6에 도시된 바와 같이 ASC-J9를 3-클로로-2-메톡시메톡시-프로펜과 반응시키고, 이어서 메톡시메틸 그룹을 제거하여 합성하였다. 보다 구체적으로, NaOH(2당량) 및 테트라부틸 암모늄 비설페이트(TBABS)의 수용액을 5분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1,4-디옥산 중의 ASC-J9(1당량) 용액을 실온에서 한 방울씩 첨가하고, 생성된 적색의 두 개의 상(phase)-혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1,4-디옥산 중의 3-클로로-2-메톡시메톡시-프로펜(1.5당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 건조하기 위해 농축시켰다. 생성된 잔사를 1% H2SO4/디옥산(2:1, 부피) 내에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 TLC 모니터링하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/EtOAc 혼합물로 용출시켜 목적 생성물을 황색 결정질 고체로 수득하였다. M.p. 163-166℃. ESI MS m/z: 453.1 [M+H]+.
[반응식 6]
Figure pct00037
화합물 Q106 및 Q113은 반응식 2의 화합물 Q44를 제조하기 위해 개시된 방법으로 합성하였다. Q106을 제조하기 위한 예가 하기에 개시되어 있다. 건조 CH2Cl2 (5㎖) 중의 ASC-J9(0.25mmol) 용액에 브로모-1-페닐-에타논(1.2당량), K2CO3/Cs2CO3(10:1) (약 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 TLC 모니터링하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 수득한 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc 혼합물로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 Q106, 황색 결정, mp.160-2℃. ESI MS m/z: 515.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.01 (2H, 방향족 환 H), 7.74-7.68 (2H, H-1,7), 7.65-7.46, (m, 4H, 방향족 환 H), 7.18-7.15 (1H, 방향족 환 H), 7.09-7.06 (2H, 방향족 환 H), 6.91-6.80 (m, 4H, 방향족 환 H), 6.69 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 3.92-3.90 (12H, OCH3), 3.78 (2H, -CH 2 CO).
화합물 Ql13, 황색 무른(fluffy) 고체, mp.145-7℃. ESI MS m/z: 479.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 1H, J= 15.3 Hz, H-1,7), 7.20-7.17 (2H, 방향족 환 H), 7.07-7.06 (2H, 방향족 환 H), 6.90, 6.88 (2H, 방향족 환 H), 6.86 (1H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 3.95-3.93 (12H, OCH3), 3.76 (2H, -CH 2 CO), 2.14- 2.05 (m, 1H, 사이클로프로필-H), 1.10-1.04 (m, 2H, 사이클로프로필-H), 0.93-0.86 (m, 2H, 사이클로프로필-H).
화합물 JM2은 반응식 7에 도시된 바와 같이 ASC-J9(40㎎)를 건조 아세톤 중의 요오도아세트아미드(80㎎) 및 무수 나트륨 카보네이트(40㎎)와 반응시켜 합성하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 무기 고체를 제거하기 위하여 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물 잔사를 예비 실리카겔 크로마토그래피 플레이트(에틸 아세테이트만으로)로 정제하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
화합물 JM2, 무정형; ESI MS m/z: 452.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-1,7), 7.4-6.4 (6H, 방향족 환 H), 6.33 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 3.93, 3.92 (모두 s, 둘 다 6H, OCH 3 ), 2.06 (d, J= 6.3 Hz, 2H, CH 2 CONH2).
화합물 JM10의 합성. 1.0g의 ASC-J9, 5㎖의 아세트산 무수물 및 1㎖의 트리메틸 오르토 포르메이트의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다(반응식 7). 이어서, 용액을 진공 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 재결정화하기 위하여 CH2Cl2-에탄올 내에서 재용해시켰다. 화합물 JMlO을 오렌지색-적색 결정(270㎎)으로 수득하였다; mp. 137-138℃; ESI MS m/z: 425.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.37 (s, 1H, C4-COH), 7.94, 7.71 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.6 Hz, H-1,2,6,7), 7.26 (dd, 2H, J= 1.8, 8.7 Hz, 방향족 5'-H),), 7.17 (d, 2H , J = 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.91 (d, 2H , J= 8.7 Hz, 방향족 6'-H), 3.97, 3.95 (둘 다 s, 6H 각각, OCH3).
[반응식 7]
Figure pct00038

화합물 Q100 , Q101 , JM1 , JM6 및 JM7 의 합성
화합물 Q100, Q101, JM1, JM6 및 JM7은 항-전립선암 활성을 증대시킬 목적으로 ASC-J9의 C4 위치 불포화 측쇄를 갖도록 제조하였다. 화합물 Q100은 K2CO3의 존재하에 ASC-J9를 CH2Cl2 중의 3-브로모-프로핀과 60℃에서 밤새 반응시켜 합성하였다. 화합물 Q101은 K2CO3 및 KI의 존재하에 ASC-J9를 DMF 중의 브로모프로펜과 100℃에서 2시간 동안 반응시겨 제조하였다(반응식 8). 조 화합물을 헥산 및 EtOAc 혼합물로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 QlOO, 황색 고체 무정형, mp.75-78℃. ESI MS m/z: 453.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 1H, J= 15.3 Hz, H-1), 7.69 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-7), 7.23-7.05 및 6.91-6.85 (m, 7H, 방향족 환 H 및 H-2), 6.73 (1H, J= 15.6 Hz, H-6), 3.96-3.91 (12H, OCH3), 3.46 (1H, C4-H), 2.96 (s, 1H, 아세틸렌), 2.94-2.90 (dd, 2H, -CH 2 CCH).
화합물 QlOl, 무정형, mp. 69-72℃. ESI MS m/z: 437.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-1), 7.70 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-7), 7.18-7.12 (m, 2H, 방향족 환 H), 7.06-7-7.00 (m, 2H, 방향족 환 H), 6.90-6.85 (2H, 방향족 환 H), 6.85 (1H, J= 15.6 Hz, H-2), 6.67 (1H, J= 15.6 Hz, H-6), 5.64-5.49 (m, 1H, 에틸렌 H), 5.19-5.07 (m, 2H, 에틸렌 H), 3.94-3.91 (m, 12H, OCH3), 296 (d, 2H, -CH 2 -).
[반응식 8]
Figure pct00039

화합물 JM1은 ASC-J9(40㎎)을 건조 아세톤 중의 신나밀 브로마이드 및 무수 나트륨 카보네이트와 반응시켜 합성하였다(반응식 9). 반응 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 무기 고체를 제거하기 위하여 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 예비 실리카겔 크로마토그래피 플레이트(n-헥산-에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적 생성물 JM1을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 무정형; ESI MS m/z: 513.4 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-1,7), 7.32 (d, 1H, J= 18.6 Hz, -CH2CH=CH-), 7.4-6.4 (11H, 방향족 환 H), 6.93 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 6.46 (d, 1H, J= 18.6 Hz, -CH2CH=CH-), 3.91, 3.88 (모두 s, 둘 다 6H, OCH 3 ), 3.50 (br d, 2H, -CH 2 CH=CH-).
화합물 JM6은 ASC-J9(60㎎)을 건조 아세톤 중의 브로모메틸 아세테이트(50㎎) 및 나트륨 하이드록사이드(20㎎)와 반응시켜 합성하였다(반응식 9). 반응 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후에, 무기 고체를 제거하기 위하여 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 예비 실리카겔 크로마토그래피 플레이트(n-헥산-에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 목적 생성물 JM6을 밝은 황색 고체로 수득하였다(ESI MS m/z: 467.3 [M+H]+).
[반응식 9]
Figure pct00040
전술한 JM4의 부산물로 수득한 화합물 JM7, EtOAc/헥산으로부터의 황색 미세결정; mp. 109-110℃; ESI MS m/z: 545.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H, C4에서 CH=C-), 7.79, 7.51, 6.98, 6.83 (모두 d, 1H 각각 , J= 15.5 Hz, H-1,2,6,7), 7.20, 7.15, 7.08 (모두 dd, 1H 각각, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 6.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 7.07, 7.06, 6.99 (모두 d, 1H 각각, J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 3.92, 3.88 (모두 s, 6H 각각, OCH3), 3.90, 3.83 (모두 s, 3H 각각, OCH3).
화합물 Q102-Q104, Q108, Ql14-Q115, JM12-JM14 및 JM16- JM19의 합성.
화합물 Q102-Q104, Q108, JM12-JM14, JM17은 상이한 쇄 길이, 환 크기 및 쇄 말단의 관능성 그룹(예를 들면, Q108 및 JM14)을 갖는 ASC-J9의 C4-알킬 치환 특성을 평가하기 위해 합성하였다. 화합물 Q114-Q115, JM16, JM18-19는 C4-측쇄의 작용 뿐만 아니라 바이-페닐 잔기 상의 치환의 작용을 평가하기 위해 합성하였다. 모든 화합물은 2,4-펜타디온을, 염기로서 DBU를 이용하여 벤젠 중의 적당한 알킬 또는 알킬렌(또는 치환된 알킬 또는 알킬렌) 브로마이드 또는 요오딘과 반응시켜 제조하였다. 생성된 생성물 3-치환된 2,4-펜타디온을 3,4-디메톡시벤즈알데히드 또는 4-메톡시벤즈알데히드 또는 3-메톡시-4-하이드록시벤즈알데히드와 추가로 반응시켜 목적 생성물을 수득하였다(반응식 10). Q104의 제조예는 하기에 기재되어 있다. 3㎖ 벤젠 중에 0.2g(2mmol)의 2,4-펜타디온과 30ul(1당량)의 DBU를 혼합시켰다. 이 혼합물에 1㎖ 벤젠 중의 0.48g(1당량)의 옥틸 요오딘을 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수로 세척하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, C3-옥타닐 치환된 2,4-펜타디온 및 O-옥틸 치환된 2,4-펜타디온의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 상기 언급된 방법을 통하여 3,4-메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 Q104를 수득하였다.
화합물 Q104, EtOAc/헥산(2:1)으로부터의 황색 고체, mp. 87-90℃. ESI MS m/z: 509.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71(d, 1H, J=15.6 Hz, H-1), 7.63 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-7), 7.21-7.14 (m, 2H, 방향족 H), 7.08-7.05 (m, 2H, 방향족 H), 6.95 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-2), 6.91-6.84 (m, 2H, 방향족 H), 6.73 (d, 1H, J= 15.9 Hz, H-6), 3.94-3.91 (m, 12H, -OCH3), 2.55 (t, 1H, H-4), 1.61-1.22 (m, 12H, 부틸 그룹), 0.87 (m, 3H, -CH3).
[반응식 10]
Figure pct00041
화합물 Q102, EtOAc/헥산으로부터의 적색 침상 결정, mp. 162-164℃. ESI MS m/z: 425.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-1,7), 7.23-7.19 (dd, 2H, J= 8.1, 1.8 Hz, 방향족 H), 7.09 (d, 2H, J= 1.5 Hz, 방향족 H), 6.96 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 6.90 (d, 2H, J= 8.1Hz, 방향족 환 H), 3.96 (s, 6H, OCH3), 3.94 (s, 6H, OCH3), 2.66-2.57 (m, 2H, -CH 2 CH3), 1.24 (t, 2H, J= 15.0, 6.0 Hz, -CH2CH 3 ).
화합물 Q103, EtOAc로부터의 황색 결정, mp. 125-126℃. ESI MS m/z: 453.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.74-7.61(2H, H-1,7), 7.21-7.06 (m, 4H, 방향족 H), 6.99-6.71 (4H, H-2,6 및 방향족 H), 3.94-3.92 (12H, -OCH3), 2.57 (t, 1H, H-4), 1.51-1.22 (m, 6H, -CH2CH2CH2-), 0.87 (3H, -CH3).
화합물 Q108, EtOAc로부터의 황색 고체, mp. 60-62℃. ESI MS m/z: 515.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.60 (2H, H-1,7), 7.34-7.00 (m, 8H, 방향족 H), 6.91-6.84 (3H, 방향족 H), 6.82-6.68 (2H, H-2,6), 3.95-3.92 (12H, -OCH3), 3.46 (t, 1H, H-4), 2.80-2.52 (m, 2H, 벤질 CH 2 ), 2.12-1.84 (2H, -CH 2 -), 1.68-1.50 (2H -CHCH 2 -).
화합물 JM12, EtOAc/헥산으로부터의 오렌지색 침상; mp. 138-139℃; ESI MS m/z: 451.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72, 6.99 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.3 Hz, H-1,2,6,7), 7.21 (dd, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.08 (d, 2H , J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.90 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 5.30 (br. s, 1H, OH), 3.95, 3.93 (둘 다 s, 6H 각각, OCH3), 2.65 (d, 2H , J= 6.0 Hz, C4-CH2-), 0.95 (m, 1H, 사이클로프로판의 CH), 0.95 (m, 1H, 사이클로프로판의 CH), 0.51, 0.24 (둘 다 m, 2H 각각, 사이클로프로판의 CH2).
화합물 JM13, EtOAc/헥산으로부터의 오렌지색 침상; mp. 172-174℃; ESI MS m/z: 493.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71, 6.97 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.3 Hz, H-1,2,6,7), 7.20 (dd, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.08 (d, 2H, J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.92 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 5.30 (br. s, 1H, OH), 3.95, 3.94 (둘 다 s, 6H 각각, OCH3), 2.46 (d, 2H , J= 6.9 Hz, C4-CH2-), 1.90-1.00 (m, 11H, 사이클로헥산의 1 CH 및 5 CH2).
화합물 JM14, EtOAc/헥산으로부터의 오렌지색 침상; mp. 131-132℃; ESI MS m/z: 493.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.87 (br.s, 1H, OH), 7.76, 6.90 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.3 Hz, H-1,2,6,7), 7.19 (dd, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.10 (d, 2H , J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.91 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 5.30 (br. s, 1H, OH), 3.95, 3.94 (둘 다 s, 6H 각각, OCH3), 2.86, 2.37 (둘 다 m, 2H 각각 , C4-CH2-CH2-).
화합물 JMl6, 오렌지색 무정형; ESI MS m/z: 437.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 2:1 토우토머화 현상이 관찰됨, 주요 형태에 대한 데이터가 나열됨) δ: 7.62, 6.71 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.9 Hz, H-1,2,6,7), 7.12 (dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.05 (d, 2H, J = 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.92 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 5.96 (br. s, 2H, OH X 2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 9H, OCH3 X 3), 2.68 (d, 2H , J= 6.9 Hz, C4-CH2-), 2.19-1.59 (m, 7H, 사이클로부탄의 1 CH 및 3 CH2).
화합물 JMl7, EtOAc/헥산으로부터의 오렌지색 침상, mp. 126-127℃; ESI MS m/z: 465.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72, 7.00 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.3 Hz, H-1,2,6,7), 7.21 (dd, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.09 (d, 2H, J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.92 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 3.96, 3.95 (둘 다 s, 6H 각각, OCH3), 2.70 (d, 2H , J= 6.9 Hz, C4-CH2-), 2.08 (m, 2H, 사이클로부탄의 1 CH2), 1.83 (m, 4H, 사이클로부탄의 2 CH2).
화합물 JMl8, 오렌지색 무정형; ESI MS m/z: 423.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 2:1 토우토머화 현상이 관찰됨, 주요 형태의 데이터가 나열됨) δ: 7.65, 6.73 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.9 Hz, H-1,2,6,7), 7.12 (dd, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz, 방향족 5'-H),), 7.05 (d, 2H , J= 1.8 Hz, 방향족 2'-H), 6.92 (d, 2H , J= 8.4 Hz, 방향족 6'-H), 3.93 (s, 12H, OCH3 X 4), 2.71, 2.65 (둘 다 d, 1H 각각, J= 6.0 Hz, C4-CH2-), 0.95 (m, 1H, 사이클로프로판의 CH), 0.51, 0.24 (둘 다 m, 2H 각각, 사이클로프로판의 CH2).
화합물 JM19, EtOAc/헥산으로부터의 오렌지색-적색 침상; mp. 153-154℃; ESI MS m/z: 465.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ: 7.75, 6.88 (둘 다 d, 2H 각각, J= 15.5 Hz, H-1,2,6,7), 7.17 (dd, 2H, J= 1.6, 8.5 Hz, 방향족 5'-H),), 7.07 (d, 2H , J= 1.6 Hz, 방향족 2'-H), 6.96 (d, 2H , J= 8.5 Hz, 방향족 6'-H), 5.90 (s, 2H, OH X 2), 3.96 (s, 6H, OCH3 X T), 2.86, 2.35 (둘 다 m, 2H 각각 , C4-CH2-CH2-).
화합물 Ql14, EtOAc/헥산으로부터의 황색 결정질 고체, mp. 166-167℃. ESI MS m/z: 337.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H, J = 16.1 Hz, H-1,7), 7.53-7.50 (m, 4H, 방향족 H), 6.94-6.91 (m, 4H, 방향족 H), 6.50 (d, 2H, J= 16.1 Hz, H-2,6), 5.79 (s, 1H, H-4), 3.85 (s, 6H, OCH3).
화합물 Ql15, EtOAc로부터의 황색 결정, mp. 142-143℃. ESI MS m/z: 393.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.55-7.52 (4H, 방향족 H), 6.99-6.92 (6H, H-2,6 및 방향족 H), 3.86 (6H, -OCH3), 2.55 (t, 1H, H-4), 1.53-1.40 (m, 6H, -CH2CH2CH2-), 1.01 (t, 3H, -CH3).
화합물 JM4 , JM20 및 Ql16 의 합성
화합물 JM4, JM20 및 Ql16은 구조적으로 (치환된)-트리아릴 시스템[세 개의 (치환된 페닐) 프로페날 공액]의 특성을 공유한다. 이들 화합물을 합성하는 목적 중 하나는 항-AR 및 항-전립선암 활성에 대한 다중-페닐 프로페날 잔기의 효과를 조사하는 것이다. 화합물 JM4는 반응식 11에 도시된 바와 같이 3,4-디메티옥시벤즈알데히드와 트리아세틸메탄의 축합으로부터 합성하였다.
화합물 JM20 및 Q116은 JM4에서 기재한 것과 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 JM20, 적색 분말, mp. 165-167℃; ESI MS m/z: 455.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO,) δ: 7.69 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.03 (d, 1H, J = 16.2 Hz, C4 측쇄 -COCH=CH-), 7.62-7.34 (m, 6H, 방향족 환 H), 6.67 (d, 1H, J= 15.6 Hz, C4 측쇄 -COCH=CH-), 6.90-6.72 (m, 4H, 방향족 H), 6.57(d, 2H, J= 15.9 Hz, H-2,6).
화합물 Ql16, 황색 무정형 고체, mp. 70-72℃. ESI MS m/z: 497.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 2H, J= 15.3 Hz, H-1,7), 7.60 (d, 1H, J= 15.6 Hz, C4 측쇄 -COCH=CH-), 7.54-7.51 (2H, 방향족 환 H), 7.47- 7.44 (4H, 방향족 환 H), 6.97 (d, 1H, J= 15.6 Hz, C4 측쇄 -COCH=CH-), 6.92-6.85 (6H, 방향족 H), 6.71(d, 2H, J= 15.3 Hz, H-2,6), 3.84-3.82 (9H, -OCH3).
[반응식 11]
Figure pct00042

화합물 JM5의 합성
구조적으로 네 개의 (치환된 페닐) 프로페날 잔기를 포함하는 화합물 JM5는 나트륨 카보네이트(5.0g)의 존재하에 ASC-J9(18.9g)를 무수 아세톤(250㎖) 중의 브로모메틸 아세테이트(10.0g)와 반응시켜 합성하였다(반응식 12). 80시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 목적 생성물을 수득하기 위하여 잔사를 반복적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)하였고, 출발물질 ASC-J9(15g)를 회수하였다. 수득한 생성물을 0.5㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5㎖의 헥산에 교반하면서 한 방울씩 첨가하였다. 여과 및 진공에서의 건조 후에 화합물 JM5(877㎎)를 황색 분말로 수득하였다. 화합물 JM5는 또한 ASC-J9를 무수 아세톤 중의 브로모메틸 메틸 에테르 및 나트륨 카보네이트와 반응시켜 더 짧은 시간 내에 더 높은 수율로 합성하였다.
[반응식 12]
Figure pct00043
화합물 JM5의 분석 데이터는 하기에 개시된다.
황색 무정형, mp. 111-114℃. ESI MS m/z: 804.87 [M+H]+; 500 MHz 바리안 상에서의 1H 및 13C NMR 데이터, (CDCl3)를 표 1에 나타내었다.
[표 1] ASC-JM5의 1 H 및 13 C NMR 스펙트럼의 데이터
Figure pct00044
Figure pct00045
* 메톡시 프로톤의 1H 데이터
화합물 Ql10 및 Qll1의 합성
공액 브릿지의 길이의 AR 활성에 대한 기여를 조사하기 위하여, 4개-공액-이중결합 링커를 갖는 화합물 Q110과 5개-공액-이중결합 링커를 갖는 화합물 Q111을 합성하였고, 반응식 13에 나타내었다. 화합물 Q110은 1,2-디메톡시-4-프로필-벤젠으로부터 출발하여 합성하였다. 건조 디옥산 중의 3-(3,4-디메톡시페닐) 프로판의 용액에 DDQ (3.1당량) 및 촉매량의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 TLC 모니터링하면서 초음파 분해하였다. 반응을 완결한 후, 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물, 2%의 NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 황-갈색 고체로 수득하였으며, 이를 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜 밝은 황색 고체, 3,4-디메톡시신남알데히드를 60% 수율로 수득하였다[참조: B. P. Joshi et al., Tetrahedron, 62, 2590-2593, 2006]. EtOAc 중의 2,4-펜탄디온(3당량) 및 B2O3(1당량) 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였고, 3,4-디메톡시신남알데히드(1당량) 및 트리부틸 보란(1당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. EtOAc 중의 부틸아민(1.2당량)을 상기 온도에서 한 방울씩 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 적색 반응 혼합물에 1% HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 수용액 층을 분리하고, 유기층을 pH 약 7이 되도록 물로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 8-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-옥타-3,5,7-트리엔-2-온을 회백색 고체로 수득하였다. EtOAc 중의 중간체(1당량) 및 B2O3(0.7당량)의 용액을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 3,4-디메톡시벤즈알데히드(1당량) 및 트리부틸 보란(1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. EtOAc 중의 피페리딘(1.2당량)을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 88-90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 60℃로 냉각 후, 1% HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기에 기재된 과정에 따라 후처리하고, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 Q110을 적색 고체로 수득하였다. 무정형, mp. 65-68℃, ESI MS m/z: 423.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.58 (d, 2H, H-1 및 2), 7.16-7.02 (4H, 방향족 환 H 및 트랜스 이중결합 H), 6.90-6.82 (4H, 방향족 환 H), 6.53-6.48 (1H, 트랜스 이중결합 H), 6.18- 6.12 (1H, 트랜스 이중결함 H), 5.75 (s, 1H, H-4), 3.94-3.92 (12H, -OCH3).
화합물 Q111은 Q110의 합성에서 기재된 바와 같이 8-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-옥타-3,5,7-트리엔-2-온(3)을 3,4-디메톡시신남알데히드(2)와 반응시켜 합성하였다(반응식 13). 적색 무정형 고체를 수득하였다, mp. 187-9℃. ESI MS m/z: 449.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.40 (d, 2H, H-1 및 11), 7.06-7.02 (4H, 방향족 환 H), 6.87-6.81 (2H, 방향족 환 H 및 트랜스 이중결합 H에 대한 4H), 6.17-6.12 (2H, 트랜스 이중결합 H), 5.75 (s, 1H, H-4), 3.94-3.92 (12H, -OCH3).
[반응식 13]
Figure pct00046

실시예 2: 적어도 하나의 (3,4-알콕시 또는 하이드록시 치환된 페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물의, 인간 안드로겐 수용체(AR) 및 안드로겐/AR-매개 활성에 대한 생물학적 효과의 검출
대표적인 ASC 화합물과 단량체는 안드로겐/AR-유도 작용을 차단하는 이들의 활성에 대해 실험하였다. 인간 전립선암 세포, LNCaP 또는 CWR22Rvl 중 어느 하나를 이용한 세포 성장 분석을 본 실험에 적용하였다. 기능적 AR 단백질은 두 개의 암 세포주 모두에서 발현되었다; LNCaP 세포의 성장은 DHT 의존적인 반면, 재발된 호르몬 불응성 종양으로부터 기인한 CWR22Rvl 세포의 성장은 그렇지 않았다. 또한, 적어도 하나의 (4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로페날 잔기를 갖는 화합물이 시험관 내에서 AR 단백질 발현의 수준을 낮추고 암세포의 성장을 억제시킬 수 있다는 것을 증명하기 위하여, 단량체와 몇몇 대표적인 새로운 화합물을 전립선암 세포 내에서 실험함으로써 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
인간 전립선암 세포주, LNCaP 및 CWR22Rvl를 이용한 시험관 중의 세포 성장 분석
본 발명에서는 화합물의 전립선암 세포 성장을 억제하거나 방해할 수 있는 능력을 조사하기 위하여 MTT 세포 증식 분석을 적용하였다. MTT 분석은 배양 세포의 증식을 검출하기 위해 광범위하게 사용되는 방법으로, 미토콘드리아 탈수소화효소(모든 생존가능한 세포가 가짐)에 의한 무색 기질의 환원된 테트라졸륨(tetrazolium)으로의 전환에 의존하며, 이미 다양한 조직-배양된 세포의 성장을 평가하기 위한 방법으로 증명되어 왔다[참조: Su et al, 1999]. 간단히 언급하면, 완전 배지 내에 현탁시킨 1 × 103 LNCaP 또는 CWR22Rvl 세포를 96-웰 마이크로테스트(Microtest) III 조직 배양 플레이트(Falcon, NJ)의 각 웰에 평판 배양하였다. 2일 후에, 배지를 10% 목탄/덱스트란-결핍된 FBS(호르몬-결핍된 우태아 혈청)을 포함하는 RPMI-1640 배지로 대체하였다. 실험 화합물을 지시된 농도로 1nM DHT와 함께 또는 1nM DHT 없이 배지에 첨가하고, 세포를 5일 동안 인큐베이터(37℃)에서 배양하였다. MTT 기질 용액(PBS 내에서 5㎎/㎖)의 1/10 부피를 채취 2시간 전에 각 웰 중의 세포에 첨가하였다. 2시간의 배양 후, 플레이트를 원심분리시키고(1,000rpm에서 10 분간), 각 웰로부터의 상층액을 조심스럽게 제거하였다. 100㎕의 용해 완충제 시약(50% 디메틸 포름아미드, 5% 나트륨 도데실 설페이트, 0.35M 아세트산 및 50mM HCl)을 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 테트라졸륨을 각 웰에 용해시켰다. 각 웰로부터의 효소 활성의 상대적인 양은 Bio-RAD 벤치마크 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450㎚의 파장에서 흡광도 판독을 기초로 측정하였다. MTT 분석에서 기인한 데이터는 또한 평행으로 놓인 분리 플레이트에서의 실제 세포수 측정 및 세포 형태로 입증하였다. 이 평행 플레이트로부터의 데이터는 효소 활성의 양과 웰 중의 생존가능한 세포의 수 사이에 긍정적인 관계가 있음을 증명하였다.
전립선암 세포 내에서의 AR 단백질 발현 수준의 웨스턴 블롯 분석
광범위하게 사용되는 웨스턴 블롯 분석은 AR 단백질 발현 수준을 측정하기 위해 사용하였다. 인간 전립선암 세포, LNCaP 및 CWR22Rvl은, 두 개 모두 높은 수준의 AR 단백질을 발현하고, 본 분석에 사용하였다. 본 발명에서 대표적인 ASC 화합물은 AR 발현을 감소시키는 이들의 활성을 평가하기 위해 웨스턴 블롯 분석으로 실험하였으며, 분석은 디하이드로테스토스테론(DHT, 1nM)의 존재하에 또는 부재하에 수행하였다. 지정된 시간 동안 세포를 실험 화합물과 함께 배양시킨 후, 생화학 기술에서 공지된 웨스턴 블롯 기술에 따라 이들을 채취하여 용해시켰다. 웨스턴 블롯 분석 방법의 상세한 설명은 이미 공지되어 왔다[참조: Su et al., 1999]. 간단히 말하면, 세포를 2 × 나트륨 도데실 설페이트/폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS/PAGE) 부하 완충제 또는, 10㎍/㎖의 벤즈아미딘, 10㎍/㎖의 트립신 억제제 및 1mM의 페닐메틸설포닐 플루오라이드로 강화된 방사능-면역 침강 분석(RIPA) 용해 완충제 중 하나의 내에서 채취하였다. 각 세포의 용해물로부터의 총 단백질(대략 40㎍) 시료를 SDS/PAGE 겔 상의 전기영동으로 분리하였다. 전기영동으로 분리한 후, 표준 과정에 따라 상기 단백질을 겔로부터 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. 이어서, 막을, 0.1%의 트윈-20(PBST)으로 보충시킨 포스페이트-완충된 식염수 중의 10% 탈지 우유로 1시간 동안 배양시킨 다음, 밤새 1차 인간 AR-특이적 항체(BD-PharMingen으로부터 구입함)와 4℃에서 배양시켰다. 배양 후에, 막을 PBST 완충제로 3회, 매회 10분씩 세정하고, 이어서 알칼리성 포스파타제-결합의 2차 항체를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 배양시켰다. 2차 항체의 반응 후, 막을 다시 PBST 세정하고, 알칼리성 포스파타제 기질, 브로모클로로인돌릴 포스페이트 및 니트로 블루 테트라졸륨을 상기 막에 첨가하여 막 중의 AR 단백질 신호를 시각화하였다. 각 시료로부터 동일한 양의 단백질이 분석되었음을 확인하기 위하여, 막의 일부에 하우스키핑 단백질 β-액틴(Santa Cruz Biotechnology)에 특이적인 항체를 염색시키고, 상기에 기재한 바와 같이 2차 항체로 액틴 신호를 밝혀냈다. 단백질 신호 감도(막 상의 컬러 밴드로 나타남)는 밀도계를 사용하여 측정하고, NIH 이미지 J 소프트웨어(NIH 1.33)를 사용하여 분석하였다. AR 단백질의 양은 각 시료 내 β-액틴의 양에 대한 AR의 양을 표준화하여 계산하였고, 데이터는 상대적인 양으로 나타내었다.
사이클로헥스이미드 추적 분석법을 사용한 AR 분해의 분석
전립선암 세포 중의 AR 단백질 "분해"는 사이클로헥스이미드(단백질 합성 억제제) 추적 분석법으로 측정하였다. 간단하게 언급하면, LNCaP 세포를 실험 ASC 화합물과 지정된 농도로 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 새로운 단백질의 합성을 막기 위해 15㎍/㎖ 농도로 사이클로헥스이미드를 세포에 첨가하였다. 배양 후에, 지정된 시간에 세포를 채취하고, 상기에 기재한 바와 같이 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 AR 단백질 수준에 대한 생성된 변화를 분석하였다.
실시예 3: (1E,6E)-1,7-비스-(치환된 페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 또는 (1E,10E)-1,11-비스(치환된 페닐)-6,6-이치환된 운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온 구조적 골격을 갖는 화합물 및 유도체의 제조
화학적 합성:
융점은 보정 없이 피셔-존(Fisher-John) 융점 장치를 사용하여 측정하였다. 프로톤 핵 자기 공명(1H NMR) 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 이노바(Inova) 400 스펙트로미터로 측정하였다. 화학 이동은 δ(ppm)으로 보고하였다. 질량 스펙트럼(MS)은 시마주(Shimadzu) LCMS-2010으로 수득하였다. 콤비플래시(CombiFlash) 크로마토그래피 시스템은 일반 분리 및 정제를 위해 그레이스 실리카겔 카트리지 상에서 수행하였다. 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60, F254, 1.00mm)를 사용한 예비 박층 크로마토그래피는 또한 분리 및 정제에 사용하였다. 예비코팅된 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60, F254, 0.25mm)는 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 사용하였다. 모든 시약 및 용매는 알드리히(Aldrich), 피셔(Fisher), VWR 또는 기타 공급업자로부터 구입하였다.
화합물 1-8, 22, 24, 28, 29, 31의 합성
화합물 1-8 및 22는 반응식 14에 설명된 바와 같은 일반 공정으로 합성하였다. 화합물 2를 제조하는 예는 하기에 기재되어 있다. 건조 아세톤(50mL) 중의 JM17(5.0g)의 용액에 메틸 요오다이드(2.5ml) 및 K2CO3(5.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, TLC 모니터링하면서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 무기 분말을 제거한 다음, 진공 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 24는 1,2-디클로로메탄 중의 트리메틸주석 하이드록사이드(10당량)로 화합물 22의 가수분해에 의해 합성하였다. 혼합물은 TLC 모니터링하면서 80℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 용매의 제거 후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5% HCl 수용액(×3)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 염수(×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 예비 TLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
[반응식 14]
Figure pct00047

화합물 1, 연황색 무정형. ESI MS m/z: 465.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.66 (d, 2H. J = 15.6 Hz, H-1,7), 7.10 (dd. 2H, J= 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.97 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.63 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 3.87 (12H, OCH3 X 4), 1.97 (d, 2H, J = 6.4 Hz, CH2-C4), 1.53 (s, 3H, CH3-C4), 0.6-0.03 (m, 사이클로프로판의 5H).
화합물 2, 백색-황색 결정, mp 161 - 162℃. ESI MS m/z: 479.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J= 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.96 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.59 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-2,6), 3.87 (12H, OCH3 X 4), 3.0-1.6 (m, 사이클로부탄의 7H), 1.39 (s, 3H, CH3-C4), 1.22 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2-C4).
화합물 4, 연황색 무정형. ESI MS m/z: 493.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J= 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.96 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5"), 6.59 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-2,6), 3.87 (12H, OCH3 X 4), 3.0-1.6 (m, 사이클로펜탄의 7H), 1.39 (s, 3H, CH3-C4), 1.22 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH2-C4).
화합물 5, 연황색 결정, mp 128-129℃. ESI MS m/z: 507.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.10 (dd, 2H, J= 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.97 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.81 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.65 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 3.87 (12H, OCH3 X 4), 1.97 (d, 2H, J= 5.6 Hz, CH2-C4), 1.65-0.85 (m, 사이클로헥산의 1H), 1.46 (s, 3H, CH3-C4).
화합물 6, 회백색 결정, ESI MS m/z: 524.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J= 2.0, 8.0 Hz, 방향족 H-6'), 6.98 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 6.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 방향족 H-5'), 3.85 (12H, OCH3 X 4), 3.39-3.28 (m, 4H, -N(CH2CH3)2, 3.12 (s, 2H, C4-CH2CO), 1.62 (s, 3H, CH3-C4), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz, -N(CH2CH3)2), 1.04 (t, 3H, J= 7.2 Hz, -N(CH2CH3)2.
화합물 7, 회백색 결정, ESI MS m/z: 496.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.97 (s, 2H, 방향족 H-2'), 6.81 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 6.80 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.85 (12H, OCH3 X 4), 3.17 (s, 2H, C4-CH2CO), 3.06 (s, 3H, -N(CH3)2), 2.88 (s, 3H, -N(CH3)2), 1.64 (s, 3H, CH3-C4).
화합물 8, 밝은 황색 결정, ESI MS m/z: 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.09 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.98 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.63 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 3.86 (12H, OCH3 X 4), 2.00-1.96 (m, 2H, -CH2(CH2)2CH3), 1.42 (s, 3H, CH3-C4), 1.34-1.27 (m, 2H, CH2(CH2)2CH3), 1.16-1.10 (m, 2H, -CH2(CH2)2CH3), 0.85 (t, 3H, J= 6.8 Hz, -CH2(CH2)2CH3).
화합물 22, 황색 무정형, ESI MS m/z: 511.2 [M+H]+, 533.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J= 2.0, 8.0, Hz, 방향족 H-6'), 6.96 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.79 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.61 (d, 2H, J = 15.2 Hz, H-2,6), 4.10-4.05 (m, 2H, OCH 2 CH3), 3.85 (s, 12H, OCH3 X 4). 2.36-2.19 (m, 4H, C4-CH 2 CH 2 CO-), 1.42 (s, 3H, CH3-C4), 1.20 (t, 3H, J= 7.6 Hz, OCH2 CH 3 ).
화합물 24, 황색 무정형, ESI MS m/z: 483.18 [M+H]+, 505.15 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J= 1.6, 8.0 Hz, 방향족 H-6'), 6.97 (d. 2H, J= 1.6 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 방향족 H-5'), 6.61 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 3.86 (s, 12H, OCH3 X 4), 2.36-2.24 (m, 4H, C4-CH 2 CH 2 CO-), 1.43 (s, 3H, CH3-C4).
화합물 28은 상기 기재된 바와 같이 탄산칼륨을 사용하여 아세톤 중의 메틸 요오다이드로 화합물 Q1230의 메틸화에 의해 합성하였다(반응식 1). 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드(3당량)로 화합물 28의 메틸화 및 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제는 화합물 29를 제공하였다. 트리에틸 아민의 존재하에 에탄설포닐 클로라이드(3당량)을 사용한 화합물 29의 처리는 화합물 31을 제공하였다.
화합물 28, 밝은 황색 무정형, ESI MS m/z: 419.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.24 (t, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H), 7.07 (d, 2H, J= 7.6 Hz, 방향족 H), 6.98 (d, 2H, J= 2.4 Hz, 방향족 H), 6.89 (dd, 2H, = 2.8, 8.4 Hz, H-2,6), 6.71 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2.6), 3.78 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.28-2.21 (m, 1H, 사이클로부탄), 2.13 (d, 2H, 11.6 Hz, C4-CH2), 1.99-1.93 (m, 2H, 사이클로부탄), 1.80-1.60 (m, 4H, 사이클로부탄), 1.39 (s, 3H, C4-CH3).
화합물 29, 황색 무정형, ESI MS m/z: 391.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.19 (t, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H), 7.08-6.96 (m, 4H, 방향족 H), 6.89-6.83 (m, 2H, 방향족 H), 6.89 (dd, 2H, J= 2.8, 8.4 Hz, H-2.6). 6.70 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 2.27-2.19 (m, 1H, 사이클로부탄), 2.13-2.11 (m, 2H, C4-CH2), 1.97-1.91 (m, 2H, 사이클로부탄), 1.79-1.54 (m, 4H, 사이클로부탄), 1.39 (s, 3H, C4-CH3).
화합물 31, 밝은 황색 무정형, ESI MS m/z: 575.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-1), 7.64 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-7), 7.51 -7.35 (m, 6H, 방향족-H,), 7.27 (d, br, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H), 7.11 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-2), 6.73 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-6), 3.34-3.25 (m, 4H, OS02 CH 2 CH3 x 2), 2.28-2.21 (m, 1H, 사이클로부탄), 2.17 (m, 2H, C4-CH2), 1.99-1.93 (m, 2H, 사이클로부탄), 1.82-1.60 (m, 4H, 사이클로부탄), 1.57-1.51 (m, 6H, OSO2CH2 CH 3 x 2), 1.40 (s, 3H, C4-CH3).
화합물 9-12의 합성
화합물 9 내지 12는 반응식 15에 설명된 바와 같은 일반 공정으로 합성하였다.
클로로아세트산(2당량)을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 DCC(1당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 DMAP(0.5당량) 및 적절한 아민의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 또는 TLC 모니터링하면서 교반시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 물, 6N HCl, 6N NaOH 및 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한 후, 목적하는 아민 생성물을 추가의 정제 없이 수득하였다. 실온에서 DBU(1당량)의 존재하에 아세토니트릴 중에서 아미드(1당량)와 2,4-펜탄디온(1.5당량)의 반응은 반응식 2에 설명된 바와 같이 상응하는 생성물 3-아세틸-4-옥소펜탄아미드를 수득하였다. 이어서, 생성되는 생성물(1당량)을 DMA 중의 B3O2(0.5당량), (BuO)3B(2당량) 및 NH2Bu(0.4당량)의 존재하에 3,4-디메톡시벤즈알데히드(2당량)과 혼합하고, 혼합물을 TLC 모니터링하면서 65℃에서 3 내지 5시간 동안 교반시켰다. 1% HCl 수용액을 반응 완결시에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 65℃에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 또는 pH 약 5로 될 때까지 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터의 결정화 또는 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9 또는 10과 같은 목적 생성물을 수득하였다. 반응식 1에 기재된 공정에 따라 화합물 9 또는 10의 반응은 화합물 11 및 12를 수득하였다.
[반응식 15]

화합물 9, 밝은 황색 결정질 고체, ESI MS m/z: 524.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.11 (dd, 2H, J = 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.02 (d, 2H, J= 1.6 Hz, 방향족 H-2'), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.76 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 3.87 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.84 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.70-3.65 (m, 4H, 모르폴린-H), 3.63-3.59 (m, 4H, 모르폴린-H), 3.57-3.52 (m, 1H, C4-H), 3.00 (d, 2H, J= 6.8 Hz, C4-CH2CO).
화합물 10, 적색-오렌지색 결정질 고체, ESI MS m/z: 551.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.43 (d, 1H, J= 4.0 Hz, 티아졸-H), 7.15 (dd, 2H, J= 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.01 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.90 (d, 1H, J= 4.0 Hz, 티아졸-H), 6.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 6.78 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 3.87 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.85 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.98 (s, 2H, C4-CH2CO).
화합물 11, 밝은 황색 결정질 고체, ESI MS m/z: 538.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J = 15.2 Hz, H-1,7), 7.09 (dd, 2H, J = 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.98 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.80 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-2,6), 6.80 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.87 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.82 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.68-3.60 (m, 4H, 모르폴린-H), 3.56-3.53 (m, 4H, 모르폴린-H), 3.15 (s, 2H, C4-CH2CO), 1.64 (s, 3H, CH3-C4).
화합물 12, 밝은 황색 결정질 고체, ESI MS m/z: 551.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,7), 7.45 (d, 1H, J = 4.0 Hz, 티아졸-H), 7.12 (dd, 2H, J= 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 6.99 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.93 (d, 1H, J= 4.0 Hz, 티아졸-H), 6.81 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-2,6), 6.81 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.87 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.85 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.46 (s, 2H, C4-CH2CO), 1.72 (s, 3H, CH3-C4).
화합물 13-19, 23, 25, 27의 합성
화합물 13 내지 19 및 23은 반응식 16에 설명된 바와 같은 일반 방법으로 합성하였다. 화합물 14를 제조하기 위한 예는 하기에 기재되어 있다. 아세토니트릴(20mL) 중의 JM17(2.2g)의 용액에 N-플루오로디벤젠설폰이미드(1.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 모니터링하면서 1일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 수득된 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc 혼합물에 의해 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 25는 화합물 22로부터 화합물 24를 제조하는 방법을 통해 화합물 23의 전환에 의해 제조하였다.
화합물 27은 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하여 화합물 Q15M을 제조하기 위한 일반 MOM 보호(클로로-메톡시 메탄) 및 축합 반응을 통해 합성하였다. 화합물 Q15M의 플루오르화로부터 생성되는 화합물(0.06mM)은 메틸렌 클로라이드 중의 브롬화아연(ZnBr)(1.5당량) 및 프로필티올(3당량)과 실온에서 30분 동안 탈보호 반응시켰다. 이 시간 동안, 적색 용액이 생성되었다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 용액을 10분 동안 빙욕에서 교반시켰다. 포화 NaHCO3(0.3-0.5mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 차가운 상태로 교반시켰다. 셀라이트를 통한 여과, CH2Cl2(x2)에 의한 추출 및 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, 목적 생성물을 수득하였다.
[반응식 16]
Figure pct00049

화합물 13, 연황색 결정, mp 104-105℃. ESI MS m/z: 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1.7), 7.18 (dd, 2H, J= 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.09 (dd, 2H, JH -F = 2.4, 15.6 Hz, H-2,6), 7.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91, 3.90 (둘 다 s, 각각 6H, OCH3 X 4), 2.20 (dd, 2H, J= 7.0, 24.4 Hz, CH2-C4), 0.8-0.1 (m, 사이클로프로판의 5H).
화합물 14, 연황색 결정, mp 98-100℃. ESI MS m/z: 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, J = 16 Hz, H-1,7), 7.17 (dd, 2H, J = 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.05 (dd, 2H, JH-F = 2.8, 16 Hz, H-2,6), 6.84 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91, 3.89 (둘 다 s, 각각 6H, OCH3 X 4), 2.5-1.7 (m, 메틸사이클로부탄의 9H).
화합물 15, 연황색 무정형. ESI MS m/z: 497.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, J= 16 Hz, H-1,7), 7.17 (dd, 2H, J = 2.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.05 (dd, 2H, JH-F = 2.8, 16 Hz, H-2,6), 6.84 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91, 3.89 (둘 다 s, 각각 6H, OCH3 X 4), 2.5-1.7 (m, 메틸사이클로펜탄의 9H).
화합물 16, 연황색 무정형. ESI MS m/z: 511.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.17 (dd, 2H, J= 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.09 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.08 (dd, 2H, JH-F = 2.0, 16 Hz, H-2,6), 6.84 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91, 3.89 (둘 다 s, 각각 6H, OCH3 X 4), 2.19 (dd, 2H, J= 6.4, 24.8 Hz, CH2-C4), 1.8-0.9 (m, 사이클로헥산의 11H).
화합물 17, 회백색 결정, ESI MS m/z: 528.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1,7), 7.24 (dd, 2H, J= 2.4, 15.6 Hz, H-2,6), 7.19 (dd, 2H, J= 1.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.12 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91 (s, 12H, OCH3 X 4), 3.48 (d, 2H, J= 24.4 Hz, C4-CH2CO), 3.40-3.29 (m, 4H, -N(CH2CH3)2, 1.21 (t, 3H, J= 7.2 Hz, -N(CH2CH3)2), 1.10 (t, 3H, J= 12 Hz, -N(CH2CH3)2.
화합물 18, 회백색 결정, ESI MS m/z: 500.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,7), 7.20 (dd, 2H, J= 2.4, 15.2 Hz, H-2,6), 7.17 (d, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H-6'), 7.11 (s, 2H, 방향족 H-2'), 6.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.89 (s, 12H, OCH3 X 4), 3.47 (d, 2H, J= 25.2 Hz, C4-CH2CO), 3.01 (s, 3H, -N(CH3)2), 2.92 (s, 3H, -N(CH3)2).
화합물 19, 밝은 황색 결정, ESI MS m/z: 471.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1,7), 7.17 (dd, 2H, J= 1.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.06 (dd, 2H, J= 2.8, 15.6 Hz, H-2,6), 6.84 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.91 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.90 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.29-2.19 (m. 2H, -CH2(CH2)2CH3), 1.40-1.30 (m, 4H, CH2(CH2)2CH3), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz, -CH2(CH2)2CH3).
화합물 23, 황색-오렌지색 무정형, ESI MS m/z: 515.17 [M+H]+, 537.15 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1,7), 7.17 (dd, 2H, J= 2.0, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.07 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.03 (dd, 2H, J = 2.8, 16.8 Hz, H-2,6), 6.84 (d, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H-5'), 4.13-4.06 (m, 2H, OCH 2 CH3), 3.90 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.89 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.65-2.55 (m, 2H, C4-CH2 CH 2 CO-), 2.43-2.39 (m, 2H, C4-CH 2 CH2CO-), 1.21 (t, 3H, J= 6.4 Hz, OCH2 CH 3 ).
화합물 25, 황색 무정형, ESI MS m/z: 487.17 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-1.7), 7.16 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.07 (s, 2H, 방향족 H-2'), 7.02 (d, 2H, J = 16.8 Hz, H-2,6), 6.83 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.90 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.89 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.64-2.48 (m, 4H, C4-CH 2 CH 2 CO-).
화합물 27, 황색-오렌지색 무정형, ESI MS m/z: 487.28 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,7), 7.15 (dd, 2H, J= 1.6, 8.4 Hz, 방향족 H-6'), 7.06 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 7.01 (dd, 2H, J= 2.4, 15.6 Hz, H-2,6), 6.89 (d, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H-5'), 5.95 (s, 2H, 페놀 OH), 4.13-4.07 (m, 2H, OCH 2 CH3), 3.92 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.62-2.55 (m, 2H, C4-CH2 CH 2 C0-), 2.43-2.39 (m, 2H, C4-CH 2 CH2CO-), 1.21 (t, 3H, J= 7.2 Hz, OCH2 CH 3 ).
화합물 20-21의 합성
화합물 20 및 21은 반응식 17에 설명된 바와 같은 방법으로 합성하였다. THF 중의 화합물 Q49 또는 Q77(1당량)의 용액에 Et3N(1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, THF 중의 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(1당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(1시간)에서 교반한 다음, 5시간 동안 또는 TLC 모니터링하면서 50℃로 가열시켰다. 반응은 빙수 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 급냉시켰다. 물 및 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 후, 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 용출시키는 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
[반응식 17]
Figure pct00050

화합물 20, 회백색 결정, ESI MS m/z: 545.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, J = 15.6 Hz. H-1,7), 7.15 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,6), 7.15-7.13 (m, 2H, 방향족 H-6'), 7.04 (br, 2H, 방향족 H-2'), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.88 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.82 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.60 (s, 2H, C4-CH2CO), 3.38-3.33 (m, 4H, -N(CH2CH3)2, 1.22 (t, 3H, J = 6.8 Hz, -N(CH2CH3)2), 1.08 (t, 3H, J = 6.8 Hz, -N(CH2CH3)2.
화합물 21, 회백색 결정, ESI MS m/z: 516.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1,7), 7.18 (d, 2H, J= 15.6 Hz, H-2,6), 7.14 (dd, 2H, J= 3.6, 10.0 Hz, 방향족 H-6'), 7.04 (d, 2H, J = 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz, 방향족 H-5'), 3.89 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.82 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.62 (s, 2H, C4-CH2CO), 3.07 (s, 3H, -N(CH3)2), 2.92 (s, 3H, -N(CH3)2).
화합물 26의 합성
화합물 26은 메틸화 및 탈보호를 통해 화합물 Q15M으로부터 합성하였다(반응식 18). 공정은 화합물 27의 제조로서 상기 기재되어 있다. ESI MS m/z: 483.2 [M+H]+, 506.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,7), 7.05 (dd, 2H, J= 2.0, 8.4, Hz, 방향족 H-6'), 6.96 (d, 2H, J= 2.0 Hz, 방향족 H-2'), 6.85 (d, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H-5'), 6.59 (d, 2H, J= 16.0 Hz, H-2,6), 5.89 (s, 2H, 페놀 OH), 4.11-4.05 (m, 2H, OCH 2 CH3), 3.88 (s, 6H, OCH3 X 2), 2.38-2.19 (m, 4H, C4-CH 2 CH 2 CO-), 1.42 (s, 3H, CH3-C4), 1.21 (t, 3H, J= 7.2 Hz, OCH2 CH 3 ).
[반응식 18]
Figure pct00051

화합물 30의 합성
화합물 30, 3-((1E,6E)-4-(사이클로메틸)-7-(3-메톡시페닐)-4-메틸-3,5-디옥소헵타-1,6-디엔-1-일)페닐 에탄설포네이트는 문헌[참조: U. Peterson, Liebigs Ann. Chem. 1995, 1557-1569]에 기재된 방법에 의해 3-메톡시벤즈알데히드의 반응으로부터 출발하여 합성하여 화합물 Q1(반응식 19)을 수득하였다. 상기 기재된 방법을 통해 C4 위치에서의 메틸화로 화합물 Q2를 수득하였다. 50% HOAc 중의 화합물 Q2를 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하고 PTLC로 정제하여 화합물 Q3을 수득하였다. 목적 생성물 30은 상기한 바와 같이 에탄 설포닐 그룹(3시간 동안 CH2Cl2에서 3당량의 에탄 설포닐 클로라이드 및 트리에틸 아민과의 반응)을 도입함으로써 수득하였다. 밝은 황색 무정형, ESI MS m/z: 497.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-1), 7.63 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-7), 7.43 (d, br, 1H, J= 7.6 Hz, 방향족 H), 7.37(t, 1H, J = 8.0 Hz, 방향족 H), 7.34 (t, 1H, J= 1.6 Hz, 방향족-H), 7.28-7.23 (m, 3H, 방향족 H), 7.09 (d, br, 1H, J = 7.6 Hz, 방향족 H), 6.99 (t, 1H, J= 1.6 Hz, 방향족 H), 6.90 (dd, 1H, J= 2.4, 8.0 Hz, 방향족 H), 6.73 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-2), 6.71 (d, 1H, J= 15.6 Hz, H-6), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.27 (q, 2H, J= 7.2 Hz, OSO2 CH 2 CH3), 2.28-2.18 (m, 1H, 사이클로부탄), 2.14 (s, 1H, C4-CH2), 2.12 (d, 1H, J= 2.4 Hz, C4-CH2), 1.99-1.92 (m, 2H, 사이클로부탄), 1.81-1.61 (m, 4H, 사이클로부탄), 1.52 (t, 3H, OSO2CH2 CH 3 ), 1.40 (s, 3H, C4-CH3).
[반응식 19]
Figure pct00052

화합물 32-33의 합성
화합물 32 및 33은 1,2-디메톡시-4-프로필벤젠으로부터 출발하여 초음파 처리하에 1,4-디옥산 중에서 DDQ와의 반응에 의해 합성하였다(반응식 7). 생성되는 알데히드(>70% 수율)를 적절한 3-치환된 디온[참조: U. Peterson: Liebigs Ann. Chem. 1985, 1557-1569]과 추가로 반응시켜 화합물 JM49Z6 및 JM17Z6을 수득하였다. 상기한 바와 같이 환류 아세톤 중에서 메틸 요오다이드(1.2당량)를 사용한 화합물 JM49Z6의 메틸화로 화합물 32을 수득하였다. 상기한 바와 같이 실온에서 화합물 JM17Z6와 아세토니트릴 중의 N-플루오로디벤젠설폰이미드와의 반응으로 목적 생성물 33을 수득하였다.
화합물 32, 황색-오렌지색 무정형, ESI MS m/z: 576.6[M+H|+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, 1H, J= 15.0 Hz, H-3), 7.43 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-9), 6.99-6.95 (m, 4H, 방향족 H), 6.86 (d, 2H, J = 15.2 Hz, H-1,11), 6.80 (d, 2H, J= 8.0 Hz, 방향족 H), 6.72 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H-2), 6.69 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H-10), 6.45 (d, 2H, J= 15.0 Hz, H-4,8), 3.84 (12H, OCH3 X 4), 3.36-3.29 (m, 4H, -N(CH 2 CH3)2, 3.09 (s, 2H, C4-CH 2 CO), 1.54 (s, 3H, CH3-C4), 1.23-1.13 (m, 6H, -N(CH2 CH 3 )2).
화합물 33, 황색-오렌지색 무정형, ESI MS m/z: 535.6[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, 1H, J= 14.8 Hz, H-3), 7.49 (d, 1H, J = 14.8 Hz, H-9), 7.03-6.98 (m, 4H, 방향족 H), 6.94 (d, 2H, J= 15.2 Hz, H-1,11), 6.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 방향족 H), 6.79 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H-2), 6.76 (d, 1 H, J= 15.2 Hz, H-10), 6.68 (dd, 2H, J= 2.4, 14.8 Hz, H-4,8), 3.90 (6H, OCH3 X 2), 3.88 (6H, OCH3 X 2), 2.47-2.38 (m, 1H, 사이클로부탄), 2.31 (d, 1H, J= 7.2, C4-CH2), 2.25 (d, 1H, J= 7.2, Hz, C4-CH2), 2.00-1.85 (m, 2H, 사이클로부탄), 1.83-1.64 (m, 4H, 사이클로부탄).
[반응식 20]
Figure pct00053

실시예 4: (1E,6E)-1,7-비스-(치환된 페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 또는 (1E,10E)-1,11-비스(치환된 페닐)-6,6-이치환된 운데카-1,3,8,10-테트라엔-5,7-디온 구조적 골격을 갖는 화합물 및 유도체의 생물학적 활성 검출
본 실시예에 사용된 재료 및 방법은, 이로써 한정되지 않지만, 실시예 2와 같이 본원에서 상기 기재되어 있다. 하기 검정 및 실험의 결과는 표 2에 제공되어 있다.
AR 감소의 경우, 지시된 화합물은 인큐베이션 후 24시간 또는 48시간에서 웨스턴 블롯에 의한 분석 및 측정된 바와 같이 암 세포에서 AR 단백질 발현을 유도하였다. AR 발현의 50% 감소를 유도하는 각 화합물의 복용량이 제시되어 있다.
종양 세포 성장의 억제를 위해, 시험관내에서 5일 동안 실험 화합물의 존재 하에 세포를 성장시키고, 표준 MTT 분석에 의해 세포 성장을 분석하였다. 50 % 성장 억제를 유도하는 각 화합물의 투여량을 제시한다.
[표 2] (1E,6E)-1,7- 비스 -(3,4- 디메톡시페닐 )-4,4- 이치환된 - 헵타 -1,6- 디엔 -3,5- 디온 또는 (1E,10E)-1,11- 비스 (치환된 페닐 )-6,6- 이치환된 운데카 -1,3,8,10- 테트라엔 -5,7-디온 구조적 골격을 갖는 화합물 및 유도체의 생물학적 활성
Figure pct00054
Figure pct00055
ND = 수행하지 않음.
실시예 5: 변형된 화합물의 개선된 안정성
표 3 내지 표 5에 제시된 바와 같이, 2개 벤젠 환의 링커 상에 하나의 엔올 및 하나의 케톤 그룹을 보유하는 화합물 JM49 및 JM77은 (i) 산성 조건(0.1N HCl); (ii) 랫트 혈장 및 (iii) 인간 혈장하에 37℃에서 화학적으로 불안정하다. 이들 조건하에, 화합물 JM49 및 JM77의 경우, 이들의 상대 농도는 인큐베이션 시간의 기간에 따라 신속하게, 즉 산성 조건하에 1시간과 같이 조기에 감소하였다(표 3 중의 JM77). 그러나, JM49가 화합물 6으로 변형되고 JM77이 화합물 7로 변형된 화학식 VI에 따르는 화학적 유도체, 즉 이들 신규 유도체(화합물 6 및 화합물 7)의 안정성은 모든 3개 인큐베이션 조건하에 예상치 않게 및 현저하게 개선되었다. 표 3에 제시된 바와 같이(산 조건), JM77의 안정성은 1시간에서 8%였고, 안정성은 화합물 7에서 99%까지 개선되었다. 또한, JM49의 안정성이 단지 4%인 24시간에서, 이의 유도체 화합물 6은 79%로 개선되었다. 안정성의 유사한 개선(6 내지 24시간)은 또한 랫트 혈장(표 4) 및 인간 혈장(표 5)의 조건하에 관찰되었다. 이들 데이터는, 화학적 변형을 통한 링커 상에서 엔올-케톤 그룹 내지 디-케톤 잔기를 갖는 화학식 VI에 따르는 화합물의 변형의 경우, 대사 안정성 뿐만 아니라 이들의 화학적 안정성은 예상치 않게 및 현저하게 개선되었음을 나타낸다.
[표 3] 산성 조건하에 상대 화합물 농도 변화(안정성)
Figure pct00056

[표 4] 랫트 혈장에서 상대 화합물 농도 변화(안정성)
Figure pct00057

[표 5] 인간 혈장에서 상대 화합물 농도 변화(안정성)
Figure pct00058

본원 및 임의의 참조문헌 및 부속물에서 지칭되는 특허 문헌 및 과학 논문을 포함하는 모든 간행물은, 각각의 개개 간행물이 개별적으로 참조로서 도입되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이들의 전체가 참조로서 원용된다.
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Claims (25)

  1. 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물을 포함하고, 추가로 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는, 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure pct00059

    상기 화학식 VI 및 VII에서,
    R1 및 R2는 일치환 또는 이치환된 그룹, 예를 들어 메톡시 그룹(-OCH3), 하이드록실 그룹(-OH), 또는 알킬 설포닐 그룹, 예를 들어 OSO2C2H5이고; R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    L은 카보닐, 알킬렌, 알케닐렌이거나, Z가 존재하지 않는 경우, 알키닐이고;
    Z는 -H, -OH, 치환된 스티레닐, 방향족 환, 사이클로알킬, -COR3, -CONR3R4 또는 -CX3이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 -H, -CH3 또는 -CnH2n +1 (n=2-4) 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이거나, R3과 R4는 함께 헤테로사이클린 환, 예를 들어 모르폴린을 형성하거나; Z는 COOR이고, 여기서 R은 -H, -CH3, -CnH2n +1(n = 2-4) 또는, Y가 H가 아닌 경우, 사이클로알킬이고;
    X는 -F, -Cl 또는 -Br이고;
    L이 알킬렌, 예를 들어 -CH2이고 Z가 -CONR3R4이고 R3 및 R4가 각각 -H 및 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로펜타닐인 경우, L은 H이거나; Y는 단쇄 알킬(C1-3), 예를 들어 메틸(-CH3) 또는 -F, Cl, Br이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 정상 또는 이상 안드로겐 수용체에 의해 유도, 유발 또는 매개되는 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 염증인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 여드름인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 탈모증인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 다모증인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 창상인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 척수 및 연수 근위축증(SBMA, 케네디 질환)인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 암인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 전립선암인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 방광암인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 간암인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 유방암인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 췌장암인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 난소암인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 VI에 따르는 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 비-인간인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 환자인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 바람직하지 않은 면역 반응인, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상이 면역 장해인, 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 치료 유효량으로 제공되는, 약제학적 조성물.
  23. 화학식 VIII의 화합물을 포함하고, 추가로 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는, 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 조성물:
    Figure pct00060

    상기 화학식 VIII에서,
    R1 및 R2는 일치환 또는 이치환된 그룹, 예를 들어 메톡시 그룹(-OCH3), 하이드록실 그룹(-OH), 또는 알킬 설포닐 그룹, 예를 들어 OSO2C2H5이고; R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R3은
    Figure pct00061

    Figure pct00062
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 CH3, H, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  24. a) 대상체를 제공하는 단계 및
    b) 제1항에 따르는 치료 유효량의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
  25. a. 대상체를 제공하는 단계 및
    b. 제23항에 따르는 치료 유효량의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 연관 의학적 증상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
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