JP6392752B2 - (1e,6e)−1,7−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジ置換−ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用 - Google Patents
(1e,6e)−1,7−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジ置換−ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用 Download PDFInfo
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Description
モノマー:
R1およびR2は、モノまたはジ置換基、たとえばメトキシ基(−OCH3)、ヒドロキシル基(−OH)、またはアルキルスルホニル基、例えば−OSO2C2H5であり、R1およびR2は同じものあるいは異なるものであり得;
Lは、Zが存在しない場合、カルボニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニルであり;
Zは、−H、−OH、置換スチレニル、芳香環、シクロアルキル、−COR3、−CONR3R4、または−CX3であり、ここでR3およびR4は各々−H、−CH3または−CnH2n+1、(n=2〜4)あるいは複素環またはヘテロアリール部分であるか、またはR3およびR4は共に複素環、例えばモルホリンを形成し;あるいはZはCOORであって、ここでRは、YがHでない場合、−H、−CH3、−CnH2n+1、(n=2〜4)、またはシクロアルキルであり;
Xは−F、−ClまたはBrであり;
Yは、Lがアルキレン、例えば−CH2であり、Zが−CONR3R4であり、R3およびR4が各々−Hおよび複素環またはヘテロアリールであるかシクロアルキル例えばシクロペンタニルである場合、Hであるか;またはYは短アルキル(C1〜3)、例えばメチル(−CH3)、または−F、Cl、Brである。
別段の定義づけのないかぎり、本明細書中で使用されている全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。言及されている全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、開示されている構造、式、使用方法、治療方法および生産方法を含め、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中の用語に複数の定義が存在する場合、別段の記述のないかぎり、本節中の定義が優先する。
本発明の発明者らは、少なくとも1つの(置換フェニル)−プロぺナール部分を伴うものを含めた本明細書に記載の化合物が、医学的身体条件の治療または予防のために有望なものであることを発見した。その上、本明細書中で開示されている化合物は、癌性プロファイルを有するまたは有する疑いがあると考えられている細胞の増殖の削減などの活性を有するものと考えられている。さらに、本明細書中で開示されている化合物は、ステロイド受容体の集団を選択的に変調させる能力を示す。したがって、本発明の目的は、ヒトなどの哺乳動物における疾患の治療または予防において有用である生物活性を有する化合物を提供することにある。
モノマー:
本発明は、開示された化合物自体ならびに該当する場合にはその塩およびプロドラッグを含む。塩またはプロドラッグは、親化合物の所望の生物活性の一部分を保持するかあるいは、身体つまり対象が生物活性のある形態へと変換できる形態で提供されなければならない。例えば、塩は、化合物上の正に帯電した置換基(例えばアミノ)とアニオンの間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、ヨウ化物、硫化物、窒化物、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。同様にして、化合物上の負に帯電した置換基(例えばカーボキシレート)は、カチオンと1つの塩を形成することができる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが含まれるがこれらに限定されない。プロドラッグの非限定的例としては、対象に投与した時点で上述の化合物誘導体を提供することのできるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
本発明の化合物は、ステロイド受容体に対するその効果および癌細胞集団に対するその効果について試験された。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体発現を減少させることができることが発見された(図3および図4を参照)。さらなる調査により、本発明の化合物は、癌細胞の成長を阻害し(図5参照)、癌細胞内のアンドロゲン受容体の発現を減少させることができる(図6および図8参照)ことが実証された。発明者らは同様に、潜在的な作用機序または潜在的経路をも考慮した。図7は、本発明の化合物が、アンドロゲン受容体の分解を誘発するという発明人らの総意を裏づけている。こうして、本明細書中で実証された活性は、さまざまな癌およびアンドロゲン関連障害などの医学的身体条件に対する治療的または予防処置を裏づけている。
一部の実施形態において、単一の(置換フェニル)プロペナールコア構造単位(モノマー)で構成された化合物を、標準的および高度有機合成を通して調製した。一部の実施形態において、2つ以上の(置換フェニル)プロペナールコア構造部分で構成された化合物を、文献中で公知の方法による置換ベンズアルデヒドおよび2,4−ペンタンジオンまたは3−置換−2,4−ペンタンジオンの縮合によって調製した。Pedersenら、(Liebigs Ann.Chem.、1557−1569、1985)。縮合の前後いずれかで、接合架橋のC4上およびビフェニル環上の所望の置換基を合成した。2つのフェニル部分の間の接合架橋の長さは、合成戦略を通して炭素5個から炭素11個まで変動させることができると考えられる。保護基を適切に付加し除去することで、開示された誘導体の究極的合成が可能となる。さらに、さまざまな合成ステップを、代替的順序で実施して所望の化合物を得ることも可能である。
Fisher−John融点測定装置上で融点を測定し、補正しなかった。内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、Varian Gemini300またはInova500分光計上で、プロトン核磁気共鳴(1H NMR)および13C NMRスペクトルを測定した。外部標準としてリン酸を用いて500MHzのVarian Inova分光計上で31P NMRを行なった。化学シフトは、δ(ppm)で報告されている。Agilent 1100シリーズLC−MSD−TrapまたはPE−SciexAPI−3000分光計上で、質量スペクトル(MS)を得た。シリカゲル(100〜200メッシュ)またはアルミナ(酸化アルミニウム、塩基性、Brockmann I、標準グレード、〜150メッシュ)上で、フラッシュカラムクロマトグラフィを実施した。HPLCは、Shimadzu SCL 10A計器上で実施した。HPFCは、BiotageシステムまたはISCO Inc.のChemflashクロマトグラフィシステム上で実施した。分離および精製のためには、シリカゲルプレート(Kieselgel 60、F254、1.00mm)上の分取薄層クロマトグラフィ(PTLC)も使用した。薄層クロマトグラフィ(TLC)分析のためには、予備コーティングしたシリカゲルプレート(Kieselgel 60、F254、0.25mm)を使用した。公開された方法(Pedersenら、Liebigs Ann.Chem.、1557〜1569、1985)に基づいて2,4−ペンタンジオンと3,4−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、出発材料としてASC−J9を合成した。
ここで提供されている化合物の基本構造である(3,4−ジメトキシまたは3−メトキシ,4−ヒドロキシ置換フェニル)−プロぺナール部分を構造的に伴うモノマーを、3−(3’,4’−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸と対応する試薬(モノマー1、3)との反応あるいは3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒドまたは3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドとレブリン酸エチル(モノマー5および6)との反応によって合成した。3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンから出発して2つのステップを通してモノマー7を合成した。より具体的に、モノマーの合成方法を以下に記載し、スキーム1の中で例示する。
AR活性に対する化合物のC4−置換の効果を研究するため、異なる官能基(例えばヒドロキシル、エステルおよびアミドなど)を伴うさまざまなC4‐置換化合物を合成した。これらの化合物は、塩基性条件で適切な臭化物または塩化物化合物(または化合物Q9を作製するためには代替として酸化エチレン)を用いてスキーム2に記された方法を通して合成された1,7−ビス−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン(ASC−J9)を処理することによって調製された。
この化合物は、スキーム4に示されている通り市販の置換ベンズアルデヒドと4−アセチル−5−オキソヘキサノエートから出発して合成された。
AR活性におけるジケトン基の機能を研究するため、ケトンの1つがイミン基で置換えられた一連の化合物を合成した。
AR活性に対するC4側鎖の効果を継続的に研究するにあたり、C4置換を含むカルボニル基を伴う一連の化合物を合成した。化合物Q99は、スキーム6に示される通り、ASCJ−9と3−クロロ−2−メトキシメトキシ−プロペンの反応とそれに続くメトキシメチル基の除去によって合成した。より具体的には、NaOH(2当量)とテトラブチルアンモニウムビスルフェート(TBABS)の水溶液を5分間撹拌した。反応溶液に対し、室温で1,4−ジオキサン中のASCJ−9(1当量)の溶液を滴下により添加し、結果として得た赤色の二相混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物に対して、1,4−ジオキサン中の3−クロロ−2−メトキシメトキシ−プロペン(1.5当量)を添加し、結果として得た溶液を室温で5分間撹拌し、次に70℃で一晩撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を乾燥に至るまで濃縮した。結果として得た残渣を1%のH2SO4/ジオキサン(2:1、体積比)中に懸濁させ、懸濁液をTLC監視しながら室温で4時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン/EtOAc混合物で溶出して、所望の生成物を黄色の結晶性固体として得た。融点163〜166℃。ESI MS m/z:453.1[M+H]+。
抗前立腺癌活性を増強することを意図したASC−J9のC4位に不飽和側鎖を伴う化合物Q100、Q101、JM1、JM6、およびJM7を作製した。化合物Q100は、K2CO3の存在下で60℃で一晩CH2Cl2中において3−ブロモ−プロピンとASC−J9とを反応させることによって合成した。化合物Q101は、K2CO3およびKIの存在下で2時間100℃でDMF中においてブロモプロペンとASC−J9を反応させることによって作製した(スキーム8)。粗製化合物を、ヘキサンおよびEtOAc混合物により溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た。
鎖長、環サイズ、および鎖末端における官能基(例えばQ108およびJM14)に差異があるASC−J9上のC4−アルキル置換の特性を評価するために、化合物Q102〜Q104、Q108、JM12〜JM14、JM17を合成した。C4側鎖のみならずビフェニル部分上の置換の機能を評価するために、化合物Q114〜Q115、JM16、JM18〜19を合成した。全ての化合物を、塩基としてDBUを有するベンゼン中で適切なアルキルまたはアルキレン(または置換アルキルまたはアルキレン)臭化物またはヨウ素と2,4−ペンタジオンを反応させることにより調製した。結果として得た生成物3−置換2,4−ペンタジオンをさらに3,4−ジメトキシベンズアルデヒドまたは4−メトキシベンズアルデヒドまたは3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、所望の生成物を得た(スキーム10)。Q104の作製例を、以下に示した。2,4−ペンタジオン0.2g(2mmol)とDBU30μl(1当量)をベンゼン3mL中で混合する。この溶液に対して、室温で、1mLのベンゼン中のオクチルヨウ素0.48g(1当量)を滴下により添加した。結果として得た溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製してC3−オクタニル置換−2,4−ペンタジオンおよびO−オクチル置換−2,4−ペンタジオンの混合物を得た。上述の方法を通して3,4−メトキンベンズアルデヒドとこの混合物を反応させることで、化合物Q104を得た。
化合物JM4、JM20、Q116は構造的に、(置換)−トリアリール系[3(置換フェニル)プロペナール接合]の特性を共有する。これらの化合物を合成する目的の1つは、抗−ARおよび抗前立腺癌活性に対するマルチ−フェニルプロペナール部分の効果を研究することにある。化合物JM4を、スキーム11に示される通りトリアセチルメタンと3,4−ジメトキシベンズアルデヒドの縮合から合成した。
炭酸ナトリウム(5.0g)の存在下で無水アセトン(250mL)中で酢酸ブロモメチル(10.0g)とASC−J9(18.9g)を反応させることによって、構造的に4つの(置換フェニル)プロぺナール部分を含む化合物JM5を合成した(スキーム12)。加熱して80時間還流させた後、固体を濾過し、真空下で濾液を濃縮した。残渣を、反復的シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、所望の生成物と回収された出発材料ASC−J9(15g)を得た。得られた生成物を0.5mLの酢酸エチル中に溶解させ、撹拌しながら5mLのヘキサンに滴下により添加した。濾過し真空下で乾燥させた後、黄色粉末として化合物JM5(877mg)を得た。同様に、無水アセトン中でのブロモメチルメチルエーテルと炭酸ナトリウムとASC−J9の反応によってもより短時間かつより高収量で化合物JM5が合成された。
AR活性に対する接合架橋の長さの寄与を研究するために、4接合2重結合リンカーを伴う化合物Q110および5接合2重結合リンカーを伴う化合物Q111を合成し、スキーム13に示した。化合物Q110を、1,2−ジメトキシ−4−プロピル−ベンゼンから出発して合成した。ドライジオキサン中の3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンの溶液に対して、DDQ(3.1当量)および触媒量の酢酸を添加した。混合物を2時間、TLC監視を伴って超音波処理した。反応の完了後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、水、2%のNaHCO3および食塩水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して黄褐色の固体として粗製物を得、この粗製物を中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して浅黄色の固体、3,4−ジメトキシ桂皮アルデヒドを60%の収量で得た(B.P.Joshiら、Tetrahedron、62、2590〜2593、2006)。EtOAc中の2,4−ペンタジオン(3当量)およびB2O3(1当量)の溶液を40℃で0.5時間撹拌し、3,4−ジメトキシ桂皮アルデヒド(1当量)およびトリブチルボラン(1当量)を添加した。結果として得た反応混合物を40℃で0.5時間撹拌した。EtOAc中のブチルアミン(1.2当量)をその温度で滴下により添加し、40℃で16時間撹拌した。赤色反応混合物に対して、1%のHCl水溶液を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、水性部分を分離し、有機部分を水でpH〜7まで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、中間生成物8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−オクタ−3,5,7−トリエン−2−オンを、オフホワイトの固体として得た。EtOAc中の中間生成物(1当量)およびB2O3(0.7当量)の溶液を70℃で0.5時間撹拌した。3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1当量)およびトルブチルボラン(1当量)を添加し、反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。EtOAc中のピペリジン(1.2当量)を滴下により添加し、反応混合物を88〜90℃で1時間撹拌した。60℃まで冷却した後、1%のHCl水溶液を添加し、混合物を60℃で0.5時間撹拌した。上述の手順にしたがって反応混合物を得、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、赤色固体として所望の生成物Q110を得た。非晶質、融点65〜68℃、ESI MS m/z:423.1[M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.64〜7.58(d,2H、H−1および2)、7.16〜7.02(4H、芳香環Hおよびトランス二重結合H)、6.90〜6.82(4H、芳香環H)、6.53〜6.48(1H、トランス二重結合H)、6.18〜6.12(1H、トランス二重結合H)、5.75(s、1H、H−4)、3.94〜3.92(12H、−OCH3)。
代表的なASC化合物およびモノマーを、アンドロゲン/AR誘発型機能を遮断するその活性について試験した。ヒト前立腺癌細胞、LNCaPまたはCWR22Rv1を用いた細胞成長アッセイを、研究中で応用した。両方の癌細胞株において機能的ARタンパク質が発現されている;一方、LNCaP細胞の成長はDHT依存性であるが、再発性ホルモン抵抗性腫瘍に由来するCWR22Rv1細胞の成長はそうではなかった。さらに、モノマーおよび前立腺癌細胞内の一部の新規化合物を試験することによりウェスタンブロット分析を実施して、少なくとも1つの(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−プロぺナール部分を伴う化合物が、インビトロでARタンパク質発現レベルを減少させ癌細胞成長を阻害できることを実証した。
本発明では、MTT細胞増殖アッセイを応用して、前立腺癌細胞の成長を抑制または阻害する化合物の能力を検出した。培養細胞の増殖を検出するために広く使用されている方法であり、無色の基質から還元テトラゾリウムへのミトコンドリアデヒドロゲナーゼ(全ての生存細胞が有しているもの)による変換に基づくものであるMTTアッセイは、以前に(Suら、1999)さまざまな組織培養細胞の成長を査定するものであることが実証されてきた。簡単に言うと、完全培地中に懸濁した1×103個のLNCaPまたはCWR22Rv1細胞を、96−ウェルのMicrotestIII組織培養プレート(Falcon、NJ)の各ウェル内にプレートした。2日後に、培地を、10%の木炭/デキストラン由来のFBS(ホルモン由来ウシ胎仔血清)を含有するRPMI−1640培地と交換した。試験用化合物を、1nMのDHTを伴ってまたはDHTを伴わずに、指示された濃度で培地に添加し、細胞をインキュベータ(37℃)内で5日間培養した。1/10体積のMTT基質溶液(PBS中5mg/ml)を、収穫より2時間前に各ウェル内の細胞に加えた。2時間のインキュベーション後、プレートを遠心分離し(1000rpmで10分間)、各ウェルからの上清を入念に除去した。100μlの溶解緩衝液(50%のジメチルホルムアミド、5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.35Mの酢酸、および50mMのHCl)を各ウェルに添加して、細胞および各ウェル内の溶解したテトラゾリウムを溶解した。各ウェルからの酵素活性の相対的数量を、Bio−RAD BenchMarkマイクロプレート読取り機を用いて450nmの波長で読取られた吸光度に基づいて測定した。MTTアッセイ由来のデータを同様に、平行に配置された別個のプレート上での細胞形態学および実際の細胞計数により確認した。この平行プレートからのデータは、ウェル内の生存細胞の数と酵素活性の数量との間の正の関係を実証した。
広く用いられているウェスタンブロッティング分析を利用して、ARタンパク質発現レベルを測定した。ヒト前立腺癌細胞、LNCaPおよびCWR22Rv1は、両方共高レベルのARタンパク質を発現し、この研究においてはこれらを使用した。本発明においては、ウェスタンブロットアッセイにおいて代表的ASC化合物を試験して、AR発現を減少させる上でのそれらの活性を評価し;ジヒドロテストステロン(DHT、1nM)の存在下または不在下のいずれかでアッセイを実施した。試験用化合物を用いて指定の時間細胞をインキュベートした後、細胞を収穫し、生化学技術分野では公知のウェスタンブロット技術にしたがって溶解させた。ウェスタンブロッティング分析法の詳細は、以前に公開されている(Suら、1999)。簡単に言うと、2倍のドデシル硝酸ナトリウム/ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS/PAGE)ローディング緩衝液中または10μg/mlのベンズアミジン、10μg/mlのトリプシン阻害剤、および1mMのフッ化フェニルメチルスルホニルで強化された放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)溶解緩衝液中のいずれかで細胞を収穫した。各細胞溶解物からの全タンパク質試料(およそ40μg)を、SDS/PAGEゲル上での電気泳動によって分離した。電気泳動による分離の後、標準的手順にしたがってタンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移した。その後、膜を、0.1%のTween−20(PBST)で補完されたリン酸緩衝生理食塩水中で10%の脱脂乳と共に1時間インキュベートし、その後ヒトAR特異的一次抗体(BD−Phar Mingenより購入)と共に4℃で一晩インキュベートした。インキュベーションの後、膜をPBST緩衝液で3回(毎回10分間)洗い流し;次にアルカリホスファターゼ接合二次抗体を添加し、室温で1時間インキュベートした。第2の抗体インキュベーションの後、膜を再びPBSTで洗い流し、アルカリホスファターゼ基質、リン酸ブロモクロロインドリルおよびニトロブルーテトラゾリウムを膜に加えることによって、膜内のARタンパク質シグナルを視覚化した。各試料から同量のタンパク質が確実に分析されているようにするため、ハウスキーピングタンパク質β−アクチン(Santa Cruz Biotechnology)のための特異的抗体で膜の一部分を染色し、上述の通り第2の抗体を用いてアクチンシグナルを明らかにした。デンシトメータを用いてタンパク質シグナル強度(膜上にカラーバンドとして示される)を測定し、NIH Image Jソフトウェア(NIH1.33)を用いて分析した。各試料内のβアクチンの数量に対しARの数量を正規化することによって、ARタンパク質の数量を計算し、データを相対的数量で表現した。
シクロヘキシミド(タンパク質合成阻害物質)追跡アッセイ方法を用いることによって、前立腺癌細胞中のARタンパク質の「分解」を測定した。簡単に言うと、試験用ASC化合物と共に、LNCaP細胞を指定の濃度で24時間インキュベートした。その後、シクロヘキシミドを、15μg/mlの濃度で細胞に添加して、新規のタンパク質合成を遮断した。インキュベーションの後、指定された時間にわたり細胞を収穫し、結果としてのARタンパク質レベルの変化を、上述の通りウェスタンブロット分析を用いて分析した。
化学的合成:
較正無しでFisher−John融点測定装置を用いて融点を測定した。内部標準としてテトラメチルシランを用い、Inova400分光計上でプロトン核磁気共鳴(1H NMR)および13C NMRスペクトルを測定した。化学シフトは、δ(ppm)で報告された。Shimadzu LCMS−2010上で、質量スペクトル(MS)を得た。一般的分離及び精製のためGraceシリカゲルカートリッジ上でコンビフラッシュ(CombiFlash)クロマトグラフィシステムを実施した。分離および精製のためには、シリカゲルプレート(Kieselgel 60、F254、1.00mm)を用いた分取薄層クロマトグラフィも使用した。薄層クロマトグラフィ(TLC)分析のためには、予備コーティングしたシリカゲルプレート(Kieselgel 60、F254、0.25mm)を使用した。全ての試薬及び溶媒は、Aldrich、Fisher、VWR、または他の供給メーカーから購入した。
スキーム14に示されている一般的手順を用いて、化合物1〜8、22を合成した。化合物2を作製するための一例を以下に記載した。ドライアセトン(50mL)中のJM17(5.0g)の溶液に対し、ヨウ化メチル(2.5ml)およびK2CO3(5.0g)を添加した。反応混合物を還流させ、TLC監視しながら2日間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して、無機粉末を除去し、次に真空蒸発させた。ヘキサンおよびEtOAc混合物により溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、得られた粗製物を精製して、所望の生成物を得た。
スキーム15に示されている一般的手順を用いて、化合物9〜12を合成した。
化合物13〜19、23を、スキーム16中に示された一般的方法で合成した。化合物14を作製する一例を以下に記載した。アセトニトリル(20mL)中のJM17(2.2g)の溶液に対して、N−フルオロジベンゼンスルホンイミド(1.5g)を添加した。反応混合物をTLC監視しながら室温で1日撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、得られた粗製物を、ヘキサンおよびEtOAcの混合物によって溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
スキーム17の中で示されている方法を用いて、化合物20および21を合成した。THF中のQ49またはQ77(1当量)の溶液に対して、Et3N(1.5当量)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、THF中のトリフルオロメタンスルホニルクロリド(1当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、50℃まで5時間かけて、またはTLC監視しながら加熱した。反応を、氷水および酢酸エチルを添加することによって急冷した。水そして続いて酢酸エチルで抽出した後、粗製物を、塩化メチルおよび酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフにより精製した。
メチル化および脱保護を通してQ15Mから化合物26を合成した(スキーム18)。手順は、化合物27の作製として以上に記載されている。ESI MS m/z:483.2[M+H]+、506.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.65(d、2H、J=16.0Hz、H−1,7)、7.05(dd、2H、J=2.0Hz、8.4、Hz、芳香族H−6’)、6.96(d、2H、J=2.0Hz、芳香族H−2’)、6.85(d、2H、J=8.0Hz、芳香族H−5’)、6.59(d、2H、J=16.0Hz、H−2,6)、5.89(s、2H、フェノールOH)、4.11〜4.05(m、2H、OCH 2 CH3)、3.88(s、6H、OCH3 X 2)、2.38〜2.19(m、4H、C4−CH 2 CH 2 CO−)、1.42(s、3H、CH3−C4)、1.21(t、3H、J=7.2Hz、OCH2 CH 3 )。
化合物Qを得るためのU.Peterson(Liebigs Ann.Chem.1985、1557〜1569)によって記述された方法により、3−メトキシベンズアルデヒドの反応から出発して、化合物30、3−((1E,6E)−4−(シクロブチルメチル)−7−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−3,5−ジオキソヘプタ−1,6−ジエン−1−イル)フェニルエタンスルホネートを合成した(スキーム19)。上述の方法を通したC4位でのメチル化により、化合物Q2が生成された。50%のHOAc中でQ2を80℃で5時間撹拌することにより保護基を除去しその後EtOAcで抽出しPTLCで精製して、Q3を得た。上述の通り、エタンスルホニル基を導入すること(CH2Cl2中での3当量の塩化エタンスルホニルおよびトリエチルアミンとの3時間の反応)により、所望の生成物30を得た。浅黄色非晶質、ESI MS m/z:497.4[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.66(d、1H、J=15.6Hz、H−1)、7.63(d、1H、J=15.6Hz、H−7)、7.43(d、br、1H、J=7.6Hz、芳香族H)、7.37(t、1H、J=8.0Hz、芳香族H)、7.34(t、1H、J=1.6Hz、芳香族H,)、7.28〜7.23(m、3H、芳香族H)、7.09(d、br、1H、J=7.6Hz、芳香族H)、6.99(t、1H、J=1.6Hz、芳香族H)、6.90(dd、1H、J=2.4、8.0Hz、芳香族H)、6.73(d、1H、J=15.6Hz、H−2)、6.71(d、1H、J=15.6Hz、H−6)、3.79(s、3H、OCH3)、3.27(q、2H、J=7.2Hz、OSO2 CH 2 CH3)、2.28〜2.18(m、1H、シクロブタン)、2.14(s、1H、C4−CH2)、2.12(d、1H、J=2.4Hz、C4−CH2)、1.99〜1.92(m、2H、シクロブタン)、1.81〜1.61(m、4H、シクロブタン)、1.52(t、3H、OSC2CH2 CH 3 )、1.40(s、3H、C4−CH3)。
1,2−ジメトキシ−4−プロピルベンゼンから出発して超音波処理の下で1,4−ジオキサン中のDDQとの反応により化合物32〜33を合成した(スキーム7)。結果として得たアルデヒド(>70%収量)をさらに、適切な3−置換ジオンと反応させ(U.Peterson:Liebigs Ann.Chem.1985、1557〜1569)て、化合物JM49Z6およびJM17Z6を得た。上述の通りの還流アセトン中でのヨウ化メチル(1.2当量)を用いたJM49Z6のメチル化により、化合物32を得た。上述の通りのアセトニトリル中のN−フルオロジベンゼンスルホンイミドとJM17Z6との室温での反応により、所望の生成物33を得た。
この実施例で使用される材料および方法は、例えば実施例2(ただしこれに限定されない)など、本願中の以上において説明されてきた。以下のアッセイおよび実験の結果が表2に提供されている。
表3〜表5に示されている通り、2つのベンゼン環のリンカー上に1つのエノールと1つのケトン基を有する化合物JM49およびJM77は、37℃の温度で(i)酸性条件(0.1N HCl)中;(ii)ラット血漿中および(iii)ヒト血漿中において化学的に不安定である。これらの条件下では、化合物JM49およびJM77について、その相対濃度は、インキュベーション時間と共に急速に、すなわち酸性条件下では1時間という速さで減少した(表3中のJM77)。しかしながら、JM49が化合物6に修飾されJM77が化合物7に修飾された式VIにしたがった化学的誘導体について、これらの新規誘導体(化合物6および化合物7)の安定性は、3つのインキュベーション条件全ての下で、予想外にかつ劇的に改善した。表3に示されている通り(酸性条件)、1時間で8%であったJM77の安定性は、化合物7において99%まで改善した。同様に、JM49の安定性が4%にすぎなかった24時間の時点で、その誘導体化合物6の安定性は79%まで改善した。ラット血漿(表4)およびヒト血漿(表5)の条件においても同様に、安定性の類似の改善(6〜24時間後)が観察された。これらのデータは、式VIにしたがって化学的修飾を通してエノール−ケトン基を有する化合物をリンカー上のジ−ケトン部分へと修飾することで、それらの化学的ならびに代謝的安定性が予想外かつ劇的に改善したということを示している。
Claims (29)
- アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬組成物において、下記式VIまたはVII
を含み、式中
R1およびR2は、メトキシ基(−OCH3)、またはアルキルスルホニル基、例えば−OSO2C2H5、から選らばれるモノまたはジ置換基であり、R1およびR2は同じものあるいは異なるものであり得;
Lは、カルボニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニルであり、ただし、Zが存在しない場合のみ、Lはアルキニルであり;
Zは、−OH、置換スチレニル、芳香環、シクロアルキル、−COR3、−CONR3R4、または−CX3であり、ここでR3およびR4はそれぞれ−CH 3 または−C n H 2n+1 (n=2〜4)、または複素環またはヘテロアリール部分であるか、またはR3およびR4は共に複素環、例えばモルホリンを形成し;
Xは−F、−ClまたはBrであり;
Yは、短アルキル(C1〜3)、例えばメチル(−CH3)、F、ClまたはBr、から選ばれ;
さらに、前記医薬組成物は前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う前記対象を治療する、医薬組成物。 - 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、正常なまたは異常なアンドロゲン受容体により誘発される、またはそれを原因とする、またはそれを媒介とするアンドロゲン受容体関連の医学的身体条件である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が炎症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件がにきびである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が脱毛症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が多毛症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が創傷である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が球脊髄性筋萎縮症(SBMA、ケネディ病)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が前立腺癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が膀胱癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が肝癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が乳癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が膵臓癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が卵巣癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式VIにしたがった化合物が薬学的に許容される担体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトでない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が患者である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、望ましくない免疫応答である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が免疫障害である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量で提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 下記式VI
式中
R1およびR2は、それぞれ独立に、メトキシ基およびアルキルスルホニル基から選ばれ;
Lは、カルボニル、アルキレン、またはアルケニレン、あるいはZが存在しない場合、アルキニルであり;
Zは、−OH、置換スチレニル、シクロアルキル、−COR3、−CONR3R4、または−CX3であり、ここでR3およびR4は、それぞれ−H、−CH3、−CnH2n+1(n=2〜4)、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、あるいはR3およびR4は共に複素環を形成し、ここでXはハロゲンであり;そして
Yは、アルキルであり、
ここで、前記化合物のそれぞれのフェニルはR1またはR2でモノ置換またはジ置換されている。 - 下記式VII
式中
R1およびR2は、それぞれ独立に、メトキシ基およびアルキルスルホニル基から選ばれ;
Lは、カルボニル、アルキレン、またはアルケニレン、あるいはZが存在しない場合、アルキニルであり;
Zは、−OH、置換スチレニル、シクロアルキル、−COR3、−CONR3R4、または−CX3であり、ここでR3およびR4は、それぞれ−H、−CH3、−CnH2n+1(n=2〜4)、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、あるいはR3およびR4は共に複素環を形成し、ここでXはハロゲンであり;そして
Yは、アルキルであり、
ここで、前記化合物のそれぞれのフェニルはR1またはR2でモノ置換またはジ置換されている。 - アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項24〜27のいずれか一つの化合物を含み、アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、炎症、にきび、脱毛症、多毛症、創傷、球脊髄性筋萎縮症(SBMA、ケネディ病)、望ましくない免疫応答、免疫障害および癌から選択される、前記医薬組成物。
- アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬であって、アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、炎症、にきび、脱毛症、多毛症、創傷、球脊髄性筋萎縮症(SBMA、ケネディ病)、望ましくない免疫応答、免疫障害および癌から選択される前記医薬を製造するための、請求項24〜27のいずれか一つの化合物の使用。
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