KR20150010326A - 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 바이아릴아마이드를 포함한 유도체 화합물 - Google Patents

비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 바이아릴아마이드를 포함한 유도체 화합물 Download PDF

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박민
윤일주
정윤화
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강건욱
임채민
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Abstract

본 발명은 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 주요 지방분화 촉진 인자 억제제 또는 바이아릴아마이드(biarylamide)를 포함한 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명에 따른 조성물은 주요 지방분화 촉진인자들을 억제하고 Wnt10b를 증가시킴으로서 지방세포의 분화를 제어할 수 있으며, 인슐린 저항성과 글루코스 저항성을 개선시켜 효과적으로 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.

Description

비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 바이아릴아마이드를 포함한 유도체 화합물{The biarylamide product derived compounds for preventing or treating obesity or type 2 diabetes or liver steatosis}
본 발명은 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 바이아릴아마이드(biarylamide)를 포함한 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
비만은 몸에 지방이 필요이상으로 축적되어 있는 상태를 말한다. 국제 보건기구(WHO) 기준에서는 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 체중 질량 지수(Body Mass Index, BMI)가 30 이상인 사람을 비만이라고 하고, 25~30이면 과체중이라고 정의한다.
대표적인 비만 발생의 원인으로는 에너지 섭취량과 소모량의 불균형에서 시작되는데, 서구화된 고칼로리의 식습관에 의해 현대인들의 내장지방형 비만이 증가하면서 인슐린 저항성을 동반한 제 2형 당뇨 및 고혈압과 같은 심혈관질환 등의 대사증후군(metabolic syndrome)의 발병이 급증하고 있다. 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키며, 노화, 스트레스, 염증 발생 및 면역기능저하 등의 합병증을 수반한다.
비만은 고혈압, 당뇨병, 퇴행성 질환, 심장순환계질환 및 각종 암과 같이 사망률이 높은 질병들을 유발시키는 원인이 되며, 선진국의 경우 총 국민 의료비의 2~7%가 과체중 및 비만에 의해 발생하고 있다. 우리나라의 경우 보건의료체계 내외부에서 지출된 비만의 사회경제적 비용은 1998년 기준으로 약 1조 17억 원, 2005년에는 약 1조 8천억 원으로 증가하였으며, 보건복지 가족부의 보고에 따르면 1998년부터 현재까지 꾸준히 증가하는 추세를 보인다 (2008 국민건강영양조사).
비만치료에 사용되는 약물요법은 대체로 식욕을 억제하며 음식섭취를 줄이거나, 탄수화물이나 지방흡수를 억제시켜 신진대사를 촉진시키는 제제 등이 있다. 미국 FDA에서 승인받고 국내외에서 판매되는 대표적인 비만치료제로는 오르리스타트(orlistat)를 주원료로 하는‘제니칼’(한국로슈)과 시부트라민(sibutramine)을 주원료로 하는‘리덕틸’(일성신약, 최근 부작용연구결과로 국내판매금지)이 있으며, 이 외에도 프랑스에서 개발된 비처방의약품으로 녹차‘카테콜’ 성분을 주원료로 하는‘엑소리제’(구주제약) 등이 판매되고 있다.
상기의 비만 치료제들에서 부작용을 유발하는 보고가 증가하고 있는데, 제니칼의 경우 소장에서 리파아제의 작용을 억제하는 기전 때문에 지방변, 장내가스발생, 복부팽만감, 지용성비타민 흡수 저하 등의 위장계 부작용을 일으킨다. 리덕틸은 교감신경계의 세로토닌과 노르아드레날린 농도를 증가시킴으로 인해 두통, 구갈, 식욕부진, 불면, 변비 등의 부작용이 알려져 있다. 또한 오리스타트는 비타민 E와 비타민 D의 흡수를 억제하고, 펜터민(phentermine)과 시부트라민(sibutramine)은 심박수 증가/심계항진을 초래하며, 현기증을 초래하는 부작용이 있으며 일부 항정신성 의약품의 경우도 중추신경계를 자극하고 마약류로 분류되는 등의 부작용이 보고되고 있다(비만치료제 소비자행태조사 및 효율적 사용방안 연구. 식품의약안전청). 따라서, 합성의약품의 부작용과 만성질환의 극복에 서양의학이 한계를 보임에 따라 천연물신약에 대한 가치가 새롭게 부각되고 있으며, 천연물에서 유래된 체지방 감소효과를 가지는 물질의 규명과 개발 및 이의 효과를 입증하는 노력은 전 세계 의약시장의 큰 관심사가 되고 있다.
우리나라의 경우 인슐린 비의존형의 2형 당뇨환자가 전체 당뇨환자의 90 내지 95%를 차지하고 있으며 대부분 약물요법으로 혈당을 조절하고 있으나 시간이 경과함에 따라 점점 많은 양의 약물 복용이 요구되므로 부작용이 많기 때문에 이를 예방하기 위해 당뇨 개선 기능을 가진 활성 물질의 발굴과 제품 개발의 중요성이 강조되고 있다(성인형 당뇨병 환자의 예방과 치료를 위한 운동요법. 경남대학교 교육문제 연구소 12(2): 325-333, 2002).
비만으로 인해 혈중에 과다하게 존재하는 유리지방산(free fatty acids, 이하 FFA)이 간세포에 흡수되고 중성지방(triglycerides)으로 축적됨으로써 지방간 혹은 간지방증(liver steatosis, hepatic steatosis)이 일어나게 된다. 지방이 축적된 간세포에 지방의 과산화, 염증 세포의 침윤, 활성산소를 생성하여 간세포막의 지질과산화를 유도하며, 산화적 스트레스의 증가는 TNF-α를 증가시켜 간세포의 아팝토시스(apoptosis)를 유도하고 간손상을 진행시킨다. 이렇게 음주와는 관계없이 간 내에 중성지방이 축적되는 질환을 통틀어 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD)이라고 하며 여기에는 단순 지방간 혹은 간 지방증 (liver steatosis, hepatic steatosis)과 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)이 포함된다. 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD)환자의 69 내지 100%는 비만환자이고, 비만환자의 20 내지 40%는 비알콜성 지방간을 동반하며, 특히, 남성 비만환자의 간질환 유병율이 여성비만자에 비해 더 높게 나타난다. 서구사회에서는 비만환자뿐만 아니라 정상체중 성인의 3% 내지 30%가 비알콜성 지방간병변을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 비알콜성 지방간은 성인 뿐 아니라 비만아동에서도 문제가 되는데, 10 ~ 19세 한국 청소년의 3%가 비알콜성 지방간의 주요지표인 ALT수치가 높게 나타나고 있으며, 우리와 식생활이 비슷한 일본의 경우에도 4 ~ 12세의 아동에서 비알콜성 지방간의 유병율이 2.6%에 달한다. 비만아동(유럽, 미국 및 아시아 거주)의 10 내지 77%가 비알콜성 지방간 병변을 보였는데, 이는 비알콜성 간질환의 가장 중요한 위험인 자가 비만이기 때문이다. 지방간은 임상적으로 예후가 양호한 양성 질환으로 생각되고 있으 나비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD) 혹은 간경변으로 진행될 가능성이 있다. 특히 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)은 지방간과 함께 염증 혹은 섬유화를 동반하는 것이 특징이며, 진행성 간질환으로 간경변이나 간암을 유발하는 전구 질환으로 인지되고 있어 앞으로 점차 심각한 간질환으로 생각되고 있다.
한편, TREM-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2; Genbank Accession No. AK039477)는 DAP12라는 어댑터 단백질을 통해 신호전달을 수행하는 고아수용체로서 골수 세포(myeloid cell) 기능을 조절하고 염증반응과 파골세포의 분화에 관여하는 것으로 알려져 있다. 미생물로부터 생산이 유도된 TREM-2는 시험관 내(in vitro) 실험에서 사이토카인의 발현을 억제하여 염증반응을 억제하는 것으로 나타나, TREM-2가 면역조절에 관여하는 것이 보고된 바 있다. 또한, TREM-2는 일본공개특허 제2004-073182호에 TREM-2에 대한 인슐린 저항성 저해제 및 당뇨병의 예방·치료제에 대하여 보고 된 바 있으나 비만에 대하여 생체 내(in vivo) 실험을 통해 TREM-2가 비만에서 어떠한 역할을 하는지는 정확히 밝혀진 바 없으며, 지방세포의 분화나 비만의 메커니즘에서 TREM-2의 역할은 아직까지 보고된 바가 없다.
지방전구세포가 지방세포로 분화할 때 다양한 전사조절인자가 관여하는데 그중에서도 CCAAT/enhancer-binding proteins α(C/EBPα) 와 peroxisome proliferator -activated receptor γ(PPARγ)가 가장 핵심적인 조절인자로, C/EBPα와 PPARγ의 상호작용으로 지방생성과 관련된 유전자의 발현과 지방세포로의 분화를 촉진시킨다.
또한, Wnt는 세포로부터 분비되는 당 단백질로서, 주변세포의 수용체와 결합하여 활성화된 수용체를 통해서 여러 가지 유전자의 발현을 조절함으로써 다양한 생명 현상을 조절한다. 최근 들어서 Wnt 신호전달체계와 다양한 질병과의 연관성이 밝혀지고 있다. 특히 지방전구세포에서 Wnt10b 신호전달을 통해 β-catenin이 증가하게되고 이로인해 지방세포 분화에 중요 전사인자인 C/EBPα와 PPARγ의 발현을 억제함으로써 지방세포 특이 유전자들이 발현되지 못해 지방세포 형성을 막는다.
한편, 레스베라트톨(resveratrol)은 적포도주에 존재하는 파이토알렉신(phytoalexin)의 일종으로 Vitis sinifera, Polygonum cuspidatum 등에서 유래한 trans-stilbene 계열의 천연물질이다. 이 화합물은 지질 과산화(lipid peroxydation)를 억제하여 항비만 활성이 있으며, 이 외에도 항염증, 항암, 에스트로겐(estrogenic) 작용 등 다양한 생리활성을 나타낸다고 알려져 있다. 그러나 천연물에서 추출할 수 있는 양이 한계가 있고, 합성하기에 불안정하며 극성이 높아 체내 이용률이 매우 낮은 단점이 있어 합성적으로 간단하며 안정한 구조를 가지는 유도체로의 변형이 필요한 실정이다. 그 중 하나가 레스베라트롤의 이중결합을 아마이드로 변형한 바이아릴아마이드(biarylamide) 화합물이며 이 골격을 갖는 화합물들의 PPARγ에 대한 억제 활성이 보고 된 바 있다.
일본공개특허 제2004-073182 대한민국 공개특허공보 2007-0009686
이에 본 발명은 신규한 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 이용하여 TREM-2를 포함한 주요 지방분화 촉진 인자들(PPARγ, C/EBPα, Perillipin1, Perillipin4)을 억제하고 지방분화 억제인자인 Wnt10b를 증가시킴으로서 효과적으로 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간을 억제하는 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 제공하고자 함에 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 (1)의 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
화학식 (1)
Figure pat00001
(여기서, R1, R2는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고;, R3는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이고;n은 0 또는 1의 정수이다.)
또한 본 발명은 하기 화학식 (2)의 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
화학식 (2)
Figure pat00002
(여기서 R4, R5는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고; R6는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이며;n은 0 또는 1의 정수이다.)
본 발명에 따른 약학 조성물은 (N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA 162) 또는 (N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
상기 (N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA 162)는 하기 화학식 (3)으로 표현될 수 있고, 상기 (N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165은 하기 화학식 (4)로 표현될 수 있다.
화학식 (3)
Figure pat00003
화학식 (4)
Figure pat00004
또한, 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 지방분화 촉진 인자들을 억제하고, 지방분화 억제 인자들을 증가시키는 것을 특징으로 하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지방분화 촉진 인자는 TREM-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ), C/EBPα(CCAAT/enhancer-binding proteins α), 퍼릴리핀1(Perilipin1) 및 퍼릴리핀4(Perilipin4)인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 지방분화 억제 인자는 Wnt10b인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
상기와 같이 본 발명은 상기 화학식 (1) 또는 상기 화학식 (2), 바람직하게는 상기 화학식 (3) 또는 상기 화학식(4)를 유효성분으로 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체는 주요 지방분화 촉진 인자들(TREM-2, PPARγ, C/EBPα, Perillipin1, Perillipin4)을 억제하고, 지방분화 억제인자인 Wnt10b를 증가시킴으로서 지방세포 분화를 억제하며 세포 내 지방 함유량을 감소시킨다.
또한 전 임상 실험에서 인슐린 및 글루코스 대사를 조절하고 지방간을 감소시킴으로서 비만 및 제 2형 당뇨 또는 지방간을 치료하는데 효과적으로 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 (1)과 (2)로 표시되는 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체의 NMR 그래프에 관한 것이다.
도 2의 (a)는 본 발명에 따른 3T3-L1 지방전구세포에서 천연물 유래 화합물들에 의한 지방세포 분화 억제효과를 보여주기 위해 Oil-red-O 염색을 실시하여 비교한 사진이고, (b)는 (a)의 분화된 세포에서 지방 축적 정도를 분광광도계로 측정한 사진의 일례를 도시한 것이다.
도 3의 (a)는 지방전구세포에서 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체들에 의하여 지방세포분화와 지방생성경로에 관련된 유전자발현의 변화를 보여주는 결과이며, (b)는 지방분화와 관련된 신호전달물질의 활성화변화를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 4의 (a)는 고지방 사료를 식이 하였을 때 마우스의 체적을 비교한 사진이며, (b)는 고지방 사료를 식이 하였을 때 몸무게 증가량을 대조군과 비교한 결과이며, (c)는 고지방 사료의 식이량을 대조군과 비교한 결과의 일례를 도시한 것이다.
도 5의 (a)는 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 경구 투여한 마우스가 대조군에 비해 비만이 억제가 되어 지방조직의 크기가 작고 간의 상태가 양호함을 보여주는 사진이며, (b)는 각 조직의 무게를 비교한 결과의 일례를 도시한 것이다.
도 6는 도 4에서 보여 진 마우스를 희생시키기 전에 당과 인슐린의 민감성을 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 7의 (a)는 도 4에서 보여 진 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 경구 투여한 마우스의 지방조직에서 지방세포분화와 지방생성경로에 관련된 유전자발현이 억제되는 현상을 보여주는 결과이며, (b)는 지방분화와 관련된 신호전달물질의 활성화 억제 현상을 확인한 결과의 일례를 도시한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 유효성분으로 포함되어 있는 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체는 하기 화학식 (1) 또는 하기 화학식 (2)로 표현될 수 있다.
화학식 (1)
Figure pat00005
(여기서, R1,R2는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬기 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고; R3는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이며;n은 0 또는 1의 정수일 수 있다.)
화학식 (2)
Figure pat00006
(여기서, R4, R5는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고, R6는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이며;n은 0 또는 1의 정수일 수 있다.)
본 발명자는 상기 화학식 (1) 및 상기 화학식 (2)의 신규한 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 유효성분으로 하여 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료효과가 있는 약학 조성물을 도출할 수 있게 되었다.
상기 화학식 (1) 또는 상기 화학식 (2)의 비제한적인 일례로써, 하기 화학식 (3)의 (N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA 162) 또는 하기 화학식(4)의 (N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165에 따른 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 (3)
Figure pat00007
화학식 (4)
Figure pat00008
상기 조성물을 제조하는 방법은 통상적인 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 제조하기 위한 모든 방법이 포함될 수 있다.
비 제한적인 일례로써, 산염화물 유도체와 아릴아민 또는 벤질아민을 트리에틸아민(triethylamine), DMAP(4-dimethylaminopyridine) 및 지라드 시약(Girard's reagent) T 등의 존재하에 반응시켜 제조합성 할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 산염화물 유도체는 카르복시기안에 있는 하이드록시기를 염소로 치환한 구조를 가지는 모든 물질을 포함할 수 있으며 비 제한적인 일례로써, 하기 화학식 (5) 또는 하기 화학식(6)으로 표현될 수 있다.
화학식 (5)
Figure pat00009
(여기서 R7은 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기일 수 있다.)
화학식(6)
Figure pat00010
(여기서 R8는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기 일 수 있다.)
보다 구체적인 일례로서 상기 산염화물 유도체는 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride), 3-메틸벤조일 클로라이드(3-methylbenzoyl chloride) 2-푸로일 클로라이드(2-furoyl chloride) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하기 위해 사용되는 아민은 아릴아민 또는 벤질아민일 수 있으며 비 제한적인 일례로써, 하기 화학식 (7)로 표현될 수 있다.
Figure pat00011
(여기서 R9, R10은 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬기 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이며;n은 0 또는 1의 정수일 수 있다.)
보다 구체적으로 상기 아민은 3,5-비스(트리플루오르메틸)아닐린)[3,5-bis(trifluoromethyl) aniline]일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 지방분화의 촉진인자들을 억제하고, 지방분화 억제 인자들을 증가시키는 역할을 수행할 수 있으며 이를 통해 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다.
상기 지방분화 촉진인자들은 제한이 없으나, TREM-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ), C/EBPα(CCAAT/enhancer-binding proteins α), 퍼릴리핀1(Perilipin1), 퍼릴리핀4(Perilipin4) 등 일 수 있고, 상기 지방분화 억제 인자는 제한이 없으나, Wnt10b일 수 있다.
이하 본 발명에 따른 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체의 제조방법에 관한 일 실시예와 제조된 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료효과에 관한 실시예에 관하여 살펴본다.
하기 실시예는 본 발명의 일례에 불과하고, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 기술적 사상이 제한되는 것이 아님은 물론이며, 이 기술분야의 당업자가 용이하게 도출할 수 있는 실시범위를 포함할 수 있다.
[ 실시예 1] 바이아릴아마이드 ( biarylamide ) 유도체의 제조 방법
상기 반응식에 도시된 바와 같이, 시판되는 산염화물 유도체와 아릴아민 또는 벤질아민으로부터 본 발명에 따른 화합물을 합성했다.
화학식 (3) (N-(3,5- 비스(트리플루오르메틸)페닐 )-3- 메틸벤즈아마이드 , SA 162)의 제조:
3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린[3,5-bis(trifluoromethyl) aniline] 0.2 mmol을 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 1 mL에 녹인 후, 3-메틸벤조일 클로라이드(3-methylbenzoyl chloride) 0.3 mmol, 트리에틸아민(triethylamine) 0.4 mmol, DMAP(4-Dimethylaminopyridine) 0.02 mmol을 첨가하였다. 혼합물은 5시간 동안 섞은 후 아세트산에 0.5 M 농도로 녹아 있는 지라드 시약(Girard`s reagent) T((Carboxymethyl)trimethylammonium chloride hydrazide) 0.5 mL을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 에틸아세테이트 3 mL로 희석하였다. 반응물은 이후 1N HCl(2 mL, 2회), brine(2 mL), 수 포화 탄산수소나트륨(saturated aqueous NaHCO2)(2 mL, 2회), brine(2 mL)로 세척하여 정제하였다. 유기층을 건조제(Na2SO4)로 수분을 제거하고 농축하여 화학식 (3)로 표시되는 본 발명의 화합물을 수득하였다.
화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)의 제조:
화학식 (3)과 같은 방법으로 제조하나, 산염화물을 3-메틸벤조일 클로라이드(3-methylbenzoyl chloride)대신에 2-푸로일 클로라이드(2-furoyl chloride) 를 사용하여 제조한다.
[ 실시예 2] 천연물 유래 바이아릴아마이드 ( biarylamide ) 유도체가 처리된 지방전구세포에서 Oil - Red -O 염색과 지방함유량 비교
본 발명에 따른 지방세포분화 및 지방축적을 억제시키는 효과를 확인하기 위해서 지방전구세포를 분화시킨 후 Oil-Red-O 지방염색방법을 수행하였다. 3T3-L1 지방전구세포를 12well plate에 confluent한 상태가 될 때까지 배양한 후, 화학식 (3)과 화학식 (4)로 표시되는 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 처리하고 지방분화 배양액(10% FBS를 포함한 high-glucose Dulbecco’s modified Eagle’s medium, 250 μM/ml 메틸아이소부틸크산텐(methyisobutylxanthine), 0.25 ng/ml 덱사메타손(dexamethasone), 5 ㎍/ml insulin이 혼합된 배양액, 이하 MDI 배양액)에서 분화를 유도한다. 3일 후에 10% FBS DMEM에 0.25 ng/ml 덱사메타손(dexamethasone), 5 ㎍/ml 인슐린(insulin)이 포함되어 있는 배지로 교체하고, 이틀 간격으로 배지를 교체하며 10일간 분화시킨다. 분화된 세포는 10% 포르말린(formalin)이 혼합된 PBS에서 1 시간동안 고정시키고 이를 60% 아이소프로파놀(isopropanol)이 포함된 PBS로 두 번 세척한 후 Oil-Red-O 용액으로 15분 동안 염색 한 후 흐르는 물로 세척한다. 염색이 완료되면 사진을 찍은 후 100% 아이소프로파놀(isopropanol)로 10분간 탈 염색을 시키고, 그 용액을 96well plate에 200ul 씩 담고 500nm의 파장에서 OD값을 측정하여 지방함유량을 비교하였다.
그 결과 [도 2]에서 확인할 수 있듯이, 화학식 (3)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA162)과 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 처리한 군에서 지방세포 분화가 현저하게 억제되어 있음을 확인할 수 있었다. 세포내 지방함량을 측정한 결과 역시 대조군에 비해 화학식 (3)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA162)과 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 처리한 경우 지방축적 역시 감소되어 있음을 확인하였다.
상기의 결과로부터 기존에 보고되어 있지 않은 화학식 (3)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드, SA162)과 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)가 지방분화 억제 역할을 함을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 3] 지방전구세포에서 TREM -2의 발현과 비만 관련 유전자들의 발현 측정
실시예 2의 방법으로 지방전구세포를 분화시키고 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 처리한 실험군과 대조군 사이에 지방세포 분화에 중추적인 역할을 담당하고 있는 유전자의 발현이 차이가 있는지를 RT-PCR을 이용해 확인하였다.
이를 위하여, 분화시킨 지방전구세포를 수확하여 비만 관련 유전자의 특이적인 프라이머; TREM-2[센스 프라이머: 5'-ATG GGA CCT CTC CAC CAG TT-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-GGG TCC AGT GAG GAT CTG AA-3'], PPARg[센스 프라이머: 5'-ACT GCC TAT GAG CTC TTC AC-3') 및 안티센스 프라이머: 5'-CAA TCG GAT GGT TCT TCG GA-3'], C/EBPa[센스 프라이머: 5'-TGG ACA AGA ACA GCA ACG AG-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-AAT CTC CTA GTC CTG GCT TG-3'], Perillipin1[센스 프라이머: 5'-ATG AGA GCC ATG ACG ACC AGA-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-CTG CTG AAG GGT TAT CGA TGT CT-3'], Perillipin4[센스 프라이머: 5'-GTC TTC GGA GGC AGG TAG TGA-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-GGA CGC GTG ATG CTT CTT TAC T-3'], LEF1[센스 프라이머: 5'-ACA TCC CGT CAG AGG TCA AC-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-TAG CTG CGC TCT CCT TTA GC-3'], TCF4[센스 프라이머: 5'-GCA CTT ACC AGC TGA CGT AGA C-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-GGG CTA GCT CGT AGT ACT TTG C-3'], Wnt10b[센스 프라이머: 5'-TCA GTC GGG CTC TAA GCA AT-3' 및 안티센스 프라이머: 5'-TGG TGC TGA CAC TCG TGA AC-3']를 이용하여 RT-PCR을 수행하였다. PCR의 조건은 95℃에서 1 분간 변성, 54℃에서 1 분간 어닐링 및 72℃에서 1 분간 연장하는 주기를 35회 반복하여 수행하였다.
그 결과 도 3의 A에서 확인할 수 있듯이, 화학식 (3)과 화학식 (4)로 표시되는 바이아릴아마이드(biarylamide)유도체를 처리한 실험군에서는 대조군에 비해 지방세포 분화에 중추적인 역할을 담당하고 있는 TREM-2, PPARγ가 감소하였고, 지방구의 크기를 증가시키는 퍼릴리핀1(perillipin1)과 퍼릴리핀4(perillipin4)의 유전자의 발현이 감소되었으며, 지방세포분화를 억제시킨다고 알려져 있는 Wnt10b 유전자의 발현이 증가되었으며 Wnt10b의 표적 전사인자인 LEF1과 TCF4의 발현 또한 증가됨을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 4] 지방전구세포에서 Wnt 신호전달물질들의 활성화 측정
실시예 2와 동일한 조건으로 분화시킨 후 수확한 지방전구세포에서 얻은 단백질을 western blotting assay를 통하여 신호전달물질들의 활성화 변화를 확인하였다. 그 결과 [도 2]의 B에서 확인할 수 있듯이, 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 처리한 실험군에서 TREM-2 억제제인 TREM-2-Ig를 처리한 것과 같이 대조군보다 TREM-2 와 p-ERK 의 발현 및 활성도가 낮아짐을 확인할 수 있었으며, p-GSK3β 와 β-catenin 이 증가함을 확인함으로서 Wnt/β-catenin 신호전달과정을 통하여 [도3 ]의 A에 표시된 유전자들의 발현을 조절하여 지방세포분화 및 지방생성을 억제함을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 5] 천연물 유래 바이아릴아마이드 ( biarylamide ) 유도체를 경구 투여한 야생형 마우스와 TREM -2 형질전환 마우스의 고지방 사료 식이에 따른 비만 유도 측정
생후 8주령 23 내지 24 g의 Wild-type C57BL/6 마우스(이하 WT)와 TREM-2 형질전환 마우스 웅성을 이용하여 10주 동안 고지방 사료(Research Diets, USA)를 자유식이하면서 물을 충분히 공급하고, 실온 24±2℃를 유지하여 실험에 사용하였다. 고지방 사료의 조성의 내용과 분량은 하기 [표 1]과 같다. 화학식 (4)로 표시되는 바이아릴아마이드(biarylamide)유도체 (N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 3일 간격으로 10주 동안 경구 투여하였으며, 체중은 7일 간격으로 0.1g 단위까지 측정하였고, 사료 식이량은 7일 간격으로 측정하였다. 고지방 사료 식이 10주 후 각각의 마우스에서 지방 및 간 조직을 분리하여 그 크기와 무게를 확인하였다.
< 고지방 사료 조성 >
Ingredient mg% kcal %
Protein 24 20
Carbohydrate 41 35
Fat 24 45
Total kcal/gm 4.73 100
그 결과를 도 4에서도 확인할 수 있듯이, 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 경구 투여한 실험군에서 사료 식이량에 관계없이 체중증가가 저해되었음을 확인할 수 있었다. TREM-2 형질전환 마우스의 경우 TREM-2가 과발현되어 있어 WT에 비해 더 체중이 증가하는 특징을 보이는데, 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)에 의해 체중이 더 많이 감소되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 도 5의 A에서 확인할 수 있듯이, 지방 조직인 Epididymal white adipose tissue (EWAT)와 Retroperitoneal white adipose tissue (RWAT)의 크기와 간의 크기가 감소됨을 확인할 수 있었고, B에서 확인할 수 있듯이 지방 조직과 간의 무게 또한 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)에 의하여 감소되어 있음을 확인할 수 있었다. 특히 TREM-2 형질전화 마우스의 간에서는 비만으로 인한 지방간의 양상(간 크기 비대 및 지방 침착으로 인한 색 변화)이 관찰됨에 반해 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 투여한 경우는 크기가 감소하고 간의 색 또한 정상적인 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)는 체중저하 효과 및 지방간의 개선 효과가 있었고, 이와 같은 체중감소 효능은 식욕억제에 기인한 것이 아님을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 6] 바이아릴아마이드 ( biarylamide ) 유도체를 경구 투여한 야생형 마우스와 TREM -2 형질전환 마우스에서 인슐린과 당 민감성 변화 확인
공복상태의 실시예 5의 마우스에 인슐린 또는 글루코스를 복강주사하고 꼬리 끝을 절단하여 30분 간격으로 혈액을 채취해 혈당을 측정하였다. 그 결과 도 6에서 확인할 수 있듯이, 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 경구 투여한 WT과 TREM-2 형질전환 마우스 모두 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)에 의해 인슐린 저항성이 개선되어 대조군보다 빠른 시간에 혈당이 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 글루코스를 복강주사하고 혈당을 측정하였을 때에도 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)에 의해 글루코스 저항성이 개선되었기 때문에 혈당 증가 폭이 대조군보다 작고 일반수준으로의 회복도 빠른 시간에 진행됨을 확인할 수 있었다.
상기의 결과로부터 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)가 체중 증가를 감소시키고 인슐린 및 글루코스 저항성을 개선시킴으로써, 궁극적으로 비만 및 제 2형 당뇨를 예방 또는 치료활성을 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한 비만으로 인해 지방간이 진행될 경우에도 간의 대사능력이 저하되어 인슐린 및 글루코스 저항성이 나타나게 되는데 도5의 결과와 도6의 결과를 종합하여 볼 때 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)가 지방간의 예방 및 개선에도 탁월한 효과를 보일 가능성을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 7] 천연물 유래 바이아릴아마이드 ( biarylamide ) 유도체를 경구 투여한 야생형 마우스와 TREM -2 형질전환 마우스의 지방 조직에서 TREM -2의 발현과 비만 관련 유전자들의 발현 및 신호전달물질 변화 측정
실시예 5의 WT 마우스와 TREM-2 형질전환 마우스로부터 분리한 EWAT 지방조직에서 지방세포 분화에 중추적인 역할을 담당하고 있는 유전자 및 세포신호 전달이 조직 특이적으로 발현이 조절되는지를 확인하였다.
이를 위하여, 분리된 지방조직에서 실시예 3에서 언급한 비만 관련 유전자의 특이적인 프라이머들을 이용하여 같은 방법으로 PCR을 수행하였다. 또한 분리된 지방조직에서 얻은 단백질을 이용하여 western blotting assay를 통해 실시예 4에서 언급한 신호전달물질들의 활성화 변화를 확인하였다.
그 결과 도 7의 A에서 확인할 수 있듯이, WT 마우스와 TREM-2 형질전화 마우스 모두 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 처리한 실험군에서는 대조군에 비해 지방세포 분화에 중추적인 역할을 담당하고 있는 TREM-2와 PPARγ, 그리고 C/EBPα가 감소함을 보였다. 또한 지방세포분화를 억제시킨다고 알려져 있는 Wnt10b 유전자의 발현이 증가되었으며, 그 표적 전사인자인 LEF1은 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 처리한 실험군에서 증가되어 있음을 확인하였다. 신호전달물질들의 변화는 [도 7]의 B에서 확인할 수 있듯이, 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체인 화학식 (4)(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카복사마이드, SA165)를 처리한 실험군에서 대조군보다 p-ERK 의 발현 및 활성도가 낮아져 있으며, p-GSK3β 와 β-catenin 이 증가함을 확인하였다.
상기의 결과로부터, 체외(in-vitro) 결과([도 2] 및 [도 3])와 더불어 체내(in-vivo) 결과([도 4] 내지 [도 7])에서도 천연물 유래 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체들에 의해 Wnt/β-catenin 신호전달과정을 통하여 지방분화와 관련된 유전자들이 저해되며, 이에 따라 지방세포 분화 및 지방생성이 억제되어 체중이 감소하게 되고, 궁극적으로 인슐린 및 글루코스 저항성과 지방간 또한 개선하는 효과를 보임을 확인할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (1)의 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    화학식 (1)
    Figure pat00012

    (여기서, R1,R2는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬기 또는 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고;, R3는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이고;n은 0 또는 1의 정수이다.)
  2. 하기 화학식 (2)의 바이아릴아마이드(biarylamide) 유도체를 포함하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    화학식 (2)
    Figure pat00013

    (여기서, R4,R5는 서로 같거나 다른 C1 내지 C4의 알킬기 할로겐화탄화수소(Halocarbon)이고, R6는 수소, C1 내지 C4의 알킬, 에스테르기 또는 케톤기이며;n은 0 또는 1의 정수이다.)
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 (N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-메틸벤즈아마이드) 또는 (N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)퓨란-2-카복사마이드)인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 조성물은 지방분화 촉진 인자들을 억제하고, 지방분화 억제 인자들을 증가시키는 것을 특징으로 하는 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 지방분화 촉진 인자는 TREM-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ), C/EBPα(CCAAT/enhancer-binding proteins α), 퍼릴리핀1(Perilipin1), 퍼릴리핀4(Perilipin4)인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 지방분화 억제 인자는 Wnt10b인 비만, 제 2형 당뇨 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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