KR102288201B1 - 관상동맥질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 관상동맥질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 혈관 석회화를 억제하여 관상동맥질환을 예방, 개선 또는 치료하는 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제할 수 있고, 혈관 석회화 촉진 인자들의 발현을 억제함으로써 혈관 석회화를 효과적으로 억제할 수 있어, 혈관 석회화와 관련된 관상동맥질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제할 수 있고, 혈관 석회화 촉진 인자들의 발현을 억제함으로써 혈관 석회화를 효과적으로 억제할 수 있어, 혈관 석회화와 관련된 관상동맥질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 관상동맥질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관 석회화(Vascular Calcification, VC)는 혈관 내 칼슘이 체내에서 정상적으로 이용되지 않고 각종 노폐물과 함께 혈관 벽이나 장기 세포에 침착해서 생기는 증상이다. 예전에는 단순한 칼슘과 인의 과잉으로 인한 물리화학적 현상으로 인식되었으나, 최근 여러 연구에서 혈관에 발생하는 석회화의 양상이 골/연골의 무기질화와 유사하다는 것이 밝혀지고 골다공증과 혈관 석회화의 연관성이 관찰됨으로써, 두 기관의 조절 기전의 유사한 점들이 보고되고 있다.
혈관 석회화는 발생에 따라 내막 석회화와 중막 석회화로 분류되는데, 내막의 경우는 죽상 경화 병소 부위에 직접 칼슘이 침착되어 발생되고, 중막의 경우는 당뇨, 칼슘 대사기전 이상 또는 신장 질환 등으로 인하여 골 형성 촉진 인자들이 혈관에 발현되어 발생되어, 심혈관계 질환, 만성신부전, 진성당뇨 등과 같은 심각한 질환들을 악화시키고 이로 인한 여러 가지 합병증을 유발한다. 혈관 석회화 현상을 수반하는 환자의 경우, 심혈관 질환의 위험도가 정상인에 비해서 약 4배 정도 높은 것으로 많은 연구에서 발표된 바 있으며, 특히 동맥 또는 판막의 직접적인 석회화는 관상동맥질환의 발병률 및 사망률을 크게 높이는 것으로 알려지면서 혈관 석회화는 심혈관 질환의 독립된 위험요소로 분류되고 있다. 최근에는 이러한 점을 이용하여 관상동맥석회화지수(Coronary Artery Calcium Score; CACS) 평가를 통해 관상동맥질환의 사전 진단 및 예측이 가능하다는 연구 결과도 보고되었다. 그러나 혈관 석회화 조절과 이러한 질환과의 상관관계를 밝혀 줄 새로운 타겟 물질에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다.
관상동맥질환(Coronary Artery Disease, CAD)은 일반적으로 심장 근육에 산소와 혈액을 공급하는 혈관인 관상동맥에 동맥경화로 인한 협착이 생겨 심근의 혈류 공급에 장애가 생기는 병변이다. 관상동맥질환은 서구에서는 이미 오래 전부터 가장 흔한 사망 원인으로 알려져 있다. 우리나라를 포함한 동양에서는 아직 이와 같이 빈발하고 있지는 않지만, 최근 식이습관의 변화와 함께 비만, 고지혈증 등이 증가하고 있으며 이들에 의해 생기는 미세한 염증이 치유되는 과정에서 발생하는 혈관 석회화 등에 의해 관상동맥질환 또한 점점 증가하는 추세이다. 이에 보다 효과적인 관상동맥질환의 예방 또는 치료 방법이 필요한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 혈관 석회화를 억제하여 관상동맥질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 혈관 석회화 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 관상동맥질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 관상동맥질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 혈관 석회화 억제용 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 혈관 석회화를 효과적으로 억제할 수 있어, 혈관 석회화와 관련된 관상동맥질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis) 억제 및 혈관 석회화 촉진 인자들의 발현 억제에 효과적으로 작용함으로써, 혈관 석회화 억제용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 만성신부전(CKD) 마우스 모델에 본 코사 염색(Von kossa staining)을 시행한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 석회화 레트 모델에 본 코사 염색(Von kossa staining)을 수행한 결과이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 혈관 평활근 세포에 알리자린 적색 염색(Alizarin red staining)을 수행한 결과이다.
도 3b는 도 3a에 따라 알리자린 적색 염색 후 흡광도를 측정하여 혈관 평활근 세포의 석회화에서 화합물 1의 효과를 정량화한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 터널 에세이(TUNEL assay)를 수행한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 면역세포화학(Immunocytochemistry)을 수행한 결과이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 분리된 RNA의 PCR 결과이다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 웨스턴 블랏(Western blot) 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 석회화 레트 모델에 본 코사 염색(Von kossa staining)을 수행한 결과이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 혈관 평활근 세포에 알리자린 적색 염색(Alizarin red staining)을 수행한 결과이다.
도 3b는 도 3a에 따라 알리자린 적색 염색 후 흡광도를 측정하여 혈관 평활근 세포의 석회화에서 화합물 1의 효과를 정량화한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 터널 에세이(TUNEL assay)를 수행한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 면역세포화학(Immunocytochemistry)을 수행한 결과이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 분리된 RNA의 PCR 결과이다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 웨스턴 블랏(Western blot) 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 명세서에서 "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 관상동맥질환 또는 관상동맥질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서 "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 관상동맥질환 또는 관상동맥질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 관상동맥질환 또는 관상동맥질환의 적어도 하나 이상의 증상이 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 관상동맥질환 또는 관상동맥질환의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "건강기능식품"이란, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품으로, 영양 공급 외에도 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미하며 기능성 식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 관상동맥질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다.
염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 혈관 석회화를 억제할 수 있다. 상기 혈관 석회화는 관상동맥, 대동맥 등의 혈관의 석회화를 포함할 수 있다. 상기 혈관 석회화에 의해 유연하고 탄력 있는 혈관이 딱딱해져 혈액 흐름을 방해하고 이에 의해 관상동맥질환 등이 발병할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 생체 내(in vivo) 마우스 만성신부전(chronic kidney disease; CKD) 모델에서 상기 화학식 1의 화합물(이하, 화합물 1)을 주기적으로 주사한 그룹은 칼슘 침착이 현저히 억제되었고, 생체 외(ex vivo) 레트(rat) 대동맥 석회화 모델에서도 상기 화합물 1을 처리한 경우에는 칼슘 침착이 현저히 저해되었다. 이러한 결과를 통해, 상기 화합물 1은 생체 내/외에서 혈관 석회화를 효과적으로 억제함을 확인할 수 있었다.
상기 조성물은 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cells, VSMCs)의 아폽토시스(apoptosis)를 억제할 수 있고, 이를 통해 혈관 석회화를 억제할 수 있다. 아폽토시스는 세포가 유전자에 의해 제어되어 죽는 세포 사멸의 한 형태로, 혈관 석회화의 대표적인 현상이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 레트 대동맥 혈관 평활근 세포를 이용한 인비트로(in vitro) 실험에서, 무기 인산(inorganic phosphate; 이하, Pi)에 의해 유도된 혈관 평활근 세포의 석회화가 상기 화합물 1에 의해 현저히 저해되었고, 터널 에세이(TUNEL assay)를 통해 Pi에 의해 증가된 아폽토시스가 상기 화합물 1에 의해 저해됨을 확인함으로써, 석회화 과정에서 동반되는 아폽토시스를 상기 화합물 1이 억제시킴으로써 혈관 석회화를 억제함을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 조성물은 혈관 평활근 세포의 칼포닌(calponin)을 증가시킬 수 있다. 칼포닌은 척추동물 평활근의 주요한 액틴결합단백질로, 평활근액틴필라멘트에 트로포미오신과 1:1의 몰비로 존재하며, 인산화된 칼포닌은 미오신 ATP가수분해효소 활성(myosin ATPase activity)을 저해한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, Pi에 의해 평활근 세포의 석회화가 유도될 때 칼포닌이 감소하였으나, 상기 화합물 1에 의해 다시 증가되었다. 이는 혈관 석회화로 인해 세포 표현형 전환(phenotype conversion)이 유도되었지만 상기 화합물 1에 의해 회복될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 p-SMAD1/5(phosphorylated-SMAD1/5), Runx2(Runt-related transcription factor 2) 및 ALP(alkaline phosphatase)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현을 억제할 수 있다.
혈관 석회화는 우리 몸의 석회화된 대표적인 조직인 뼈의 석회화와 유사한 발생기전을 가진다. 조골세포의 분화에 관계하는 조절인자 중에서도 탁월한 골 유도능이 있는 것으로 알려진 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein; 이하,BMP), 특히 BMP-2에 의한 발생기전을 가져, 이에 관여하는 전사인자도 많은 부분에서 일치한다.
SMAD는 세포 발달 및 성장을 조절하는데 중요한 형질전환생산인자β(transforming growth factor β; 이하, TGF-β) 상과(superfamily)의 세포내 신호를 전달하는 단백질로, SMAD1, SMAD5는 BMP에 의해 활성화되고, 인산화되어 조골세포로의 분화를 촉진함으로써 석회화를 발생시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 석회화가 유도된 혈관 평활근 세포를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행했을 때, 상기 화합물 1을 처리한 경우에 인산화된 SMAD1/5(phosphorylated-SMAD1/5; 이하, p-SMAD1/5)의 발현이 억제되는 것으로 나타나, SMAD1/5의 인산화가 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
SMAD의 활성화는 조골세포 분화의 핵심 전사인자인 Runx2의 발현을 촉진할 수 있다. Runx2(Runt-related transcription factor 2)는 조골세포의 분화를 조절하는 골-특이적 전사인자로, Runx2 발현의 촉진은 조골세포 분화의 표지인자인 ALP(alkaline phosphatase)의 발현을 증가시키면서 석회화에 이를 수 있다.
알칼리성 인산분해효소(Alkaline phosphatase; 이하, ALP)는 알칼리조건 하에서 인산 화합물을 분해할 수 있는 효소로, 혈관의 석회화를 억제하는 유기 피로인산염의 분해를 촉진시켜 혈관의 석회화에 기여한다. ALP의 발현이 증가할수록 관상동맥이 딱딱하게 굳어지는 석회화가 심화될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 석회화가 유도된 혈관 평활근 세포에 상기 화합물 1을 처리한 경우, Runx2 및 ALP의 발현이 현저히 감소되는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 관상동맥질환은 혈관 석회화와 관련하여 발생한 동맥경화증(arteriosclerosis), 협심증(angina pectoris) 및 심근경색증(myocardial infarction)으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있고, 이에 제한되지 않고, 혈관 석회화에 의해 상기 질환에 동반되는 합병증을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "동맥경화증(arteriosclerosis)"이란, 동맥 혈관벽의 석회화 등에 의해 동맥의 탄력이 떨어지고 동맥에 혈전 등이 생기는 등 기타의 이유로 동맥이 좁아지는 질환이다.
본 명세서에서, "협심증(angina pectoris)"이란, 관상동맥 협착으로 인한 심근허혈로 무산소대사가 일어난 결과로 생긴 흉통을 의미한다.
본 명세서에서, "심근경색증(myocardial infarction)"이란, 일반적으로 동맥경화성 협착이 있는 관상동맥에서 갑자기 혈전이 생겨 심근 혈류가 완전히 차단됨으로써 발생하는 질환이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한"이란, 상기 약학 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미하고, 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D3 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 관상동맥질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 관상동맥질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 조성물은 혈관 석회화를 억제함으로써 관상동맥질환을 예방 또는 개선시킬 수 있다. 상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제할 수 있고, 이를 통해 혈관 석회화를 억제할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 칼포닌(calponin)을 증가시킬 수 있으며, p-SMAD1/5(phosphorylated-SMAD1/5), Runx2(Runt-related transcription factor 2) 및 ALP(alkaline phosphatase)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현을 억제할 수 있어, 관상동맥질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있고, 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 화합물 또는 이의 염의 유효 용량은 상기 약학 조성물의 유효 용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 예방, 건강 또는 치료적 처치 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 관상동맥질환의 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
상기 관상동맥질환은 동맥경화증(arteriosclerosis), 협심증(angina pectoris) 및 심근경색증(myocardial infarction)으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있고, 이에 제한되지 않고, 혈관 석회화에 의해 상기 질환에 동반되는 합병증을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 혈관 석회화 억제용 조성물은 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제할 수 있고, 이를 통해 혈관 석회화를 억제할 수 있다. 상기 조성물은 혈관 평활근 세포의 칼포닌(calponin)을 증가시킬 수 있으며, p-SMAD1/5(phosphorylated-SMAD1/5), Runx2(Runt-related transcription factor 2) 및 ALP(alkaline phosphatase)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 석회화 관련 인자의 발현을 억제할 수 있다. 이에 상기 조성물은 약학 조성물, 건강기능식품 조성물 및 시약 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 생체 내(in vivo) 마우스 만성신부전(chronic kidney disease; CKD) 모델에서 화합물 1의 혈관 석회화 억제능 확인
C57BL/6 수컷 6주령 마우스에 0.2% 아데닌(adenine), 2% 말토스(maltose), 덱스트린(dextrin)이 포함된 사료를 14주간 섭취시켜 만성신부전(CKD) 모델을 제작하였다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(이하, 화합물 1, 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich))은 1 마리당 10㎍, 주 3회 주사하였으며, 대조군은 동일한 조건으로 세일린(saline, 0.9% NaCl)을 주사하였다. 14주 후, 마우스를 안락사 시켜 혈액을 채취하고 신장과 대동맥을 각각 적출하였다. 채취한 혈액을 이용한 신장 기능검사(BUN, Creatinine)를 통해 만성신부전 모델이 제대로 확립되었는지 확인하고, 분리한 대동맥은 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde; PFA)에 고정하여 파라핀 몰드 제작 후, 본 코사 염색(Von kossa staining)을 진행하였다. 본 코사 염색은 침착된 칼슘을 염색하는 것으로, 침착된 칼슘의 양이 혈관 석회화의 진행 정도를 판단하는 기준이 된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 만성신부전(CKD) 마우스 모델에 본 코사 염색(Von kossa staining)을 시행한 결과이다.
도 1을 참조하면, 대조군(control)에 비해 CKD 그룹에서 칼슘의 침착 정도가 증가된 것으로 나타났으며, 화합물 1을 주기적으로 주사한 그룹에서는 칼슘 침착이 현저히 억제되어 있는 것으로 나타났다. 따라서 화합물 1이 혈관 석회화를 효과적으로 억제함을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> 생체 외(ex vivo) 레트(rat) 대동맥 석회화 모델에서 화합물 1의 효과
6주된 레트(Sprague Dawley 흰쥐)로부터 획득한 대동맥을 24-웰(well) 플레이트에 위치시키고, 2.6mM 무기 인산(inorganic phosphate; 이하, Pi)이 함유된 석회화 유도 배지에 5μM 가스트린 방출 펩타이드(Gastrin-releasing peptide; 이하, GRP)와 1μM 화합물 1을 각각 첨가해서 7일간 배양하였다. 대동맥 배양 배지는 2~3일에 한번 새것으로 교체해주었으며, 7일 뒤 석회화가 유도된 대동맥을 4% PFA에 고정하여 파라핀 몰드를 제작하였다. 칼슘의 침착 정도를 확인하기 위해 본 코사 염색(Von kossa staining)을 수행하였다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 석회화 레트 모델에 본 코사 염색(Von kossa staining)을 수행한 결과이다.
도 2를 참조하면, 2.6mM Pi에 의해 증가된 칼슘의 침착이 화합물 1의 처리에 의해 현저히 억제되는 것으로 나타났다. 이를 통해, 화합물 1이 생체 외(ex vivo) 혈관 석회화 실험에서도 동일한 억제능이 있음을 확인할 수 있으며, 생체 내(in vivo) 실험 결과를 뒷받침해주었다.
<실시예 3> 레트 대동맥 혈관 평활근 세포의 석회화에서 화합물 1의 효과
상기 실시예들의 결과를 토대로, 혈관 평활근 세포를 이용한 인비트로(in vitro) 실험을 수행하고자 3주된 Sprague Dawley 흰쥐로부터 혈관 평활근 세포를 분리하였고, RT-PCR로 표적 유전자가 검증된 패시지(passage) 3~5 사이의 세포를 사용하였다. 1×105 혈관 평활근 세포를 48-웰 플레이트에 시딩(seeding) 후, 2.6mM Pi가 함유된 석회화 유도 배지에 1μM GRP와 100nM, 1μM의 화합물 1을 각각 첨가해서 5일간 배양하였다. 혈관 평활근 세포의 석회화를 확인하기 위해 알리자린 적색 염색(Alizarin red staining)을 수행하였다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 대동맥 혈관 평활근 세포에 알리자린 적색 염색(Alizarin red staining)을 수행한 결과이고, 도 3b는 도 3a에 따라 알리자린 적색 염색 후 흡광도를 측정하여 혈관 평활근 세포의 석회화에서 화합물 1의 효과를 정량화한 것이다.
도 3a 및 3b를 참조하면, Pi에 의해 유도된 혈관 평활근 세포의 석회화가 화합물 1에 의해 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다.
<실시예 4> 혈관 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis)에서 화합물 1의 효과
24-웰 플레이트에 0.2% 젤라틴(gelatin)으로 코팅된 커버 글라스(cover glass)를 넣고, 그 위에 5×104 혈관 평활근 세포를 시딩(seeding) 하였다. 2.6mM Pi가 함유된 석회화 유도 배지에 1μM 화합물 1을 처리한 뒤 5일간 배양하였다. 5일 후 배지를 제거하고 4% PFA 고정액에 고정한 뒤, 터널 에세이(TUNEL assay)를 수행하였다. 터널 에세이는 아폽토시스(apoptosis)를 일으키는 세포의 특징 중 하나인 단편화된 염색질(chromatin) DNA를 말단 표식법에 의해 조직화학적으로 검출이 가능한 키트(kit)로써, 세포의 아폽토시스 정도를 형광으로 즉각 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 터널 에세이(TUNEL assay)를 수행한 결과이다.
도 4를 참조하면, 2.6mM Pi에 의해 증가된 아폽토시스가 1μM 화합물 1에 의해 억제됨을 확인할 수 있었고, 이는 석회화 과정에서 동반되는 아폽토시스를 화합물 1이 억제시킴으로써 혈관 석회화를 억제함을 나타낸다.
<실시예 5> 혈관 평활근 세포의 세포 표현형 전환(phenotype conversion)에서 화합물 1의 효과
24-웰 플레이트에 0.2% 젤라틴(gelatin)으로 코팅된 커버 글라스(cover glass)를 넣고, 그 위에 5×104 혈관 평활근 세포를 시딩(seeding) 하였다. 2.6mM Pi가 함유된 석회화 유도 배지에 1μM 화합물 1을 처리한 뒤 5일간 배양하였다. 5일 후 배지를 제거하고 4% PFA 고정액에 고정한 뒤, 면역세포화학(Immunocytochemistry)을 수행하였다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포에 면역세포화학(Immunocytochemistry)을 수행한 결과이다.
도 5를 참조하면, 정상적인 혈관 평활근 세포에서 높게 발현되는 칼포닌(calponin)이 2.6mM Pi에 의해 감소되고, 1μM 화합물 1에 의해 다시 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 혈관 석회화로 인해 세포 표현형 전환(phenotype conversion)이 유도되었지만 화합물 1에 의해 회복될 수 있음을 의미한다.
<실시예 6> 화합물 1이 석회화 관련 유전자들의 발현과 신호 전달에 미치는 효과
1×106 혈관 평활근 세포를 60mm 디쉬(dish)에 시딩(seeding) 후 Pi가 함유된 석회화 유도 배지에 1μM 화합물 1을 처리하여 5일간 배양한 뒤, RNA와 단백질을 각각 분리하였다. 분리된 RNA는 cDNA로 합성한 뒤, 표지인자인 ALP와 타겟 유전자인 Runx2의 발현을 real-time PCR을 통해 확인하고, 웨스턴 블랏(Western blot)을 수행하였다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 분리된 RNA의 PCR 결과이다.
도 6a를 참조하면, Pi에 의해 증가되었던 ALP와 Runx2의 발현이 화합물 1의 처리에 의해 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 평활근 세포의 웨스턴 블랏(Western blot) 결과이다.
도 6b를 참조하면, 웨스턴 블랏을 통해 타겟 유전자의 단백질 발현과 석회화 관련 신호전달물질의 인산화를 확인한 결과, Pi에 의해 증가되었던 Runx2의 발현과 SMAD1/5의 인산화가 화합물 1에 의해 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
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- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, p-SMAD1/5(phosphorylated-SMAD1/5), Runx2(Runt-related transcription factor 2) 및 ALP(alkaline phosphatase)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 석회화 관련 인자 발현 억제용 시약 조성물.
[화학식 1]
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| KR1020190066066A KR102288201B1 (ko) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | 관상동맥질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102288201B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050101660A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-12 | The Skinny Drink Company | Composition for prevention and treatment of obesity, cardiovascular and coronary artery disease |
-
2019
- 2019-06-04 KR KR1020190066066A patent/KR102288201B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AM. J. Nephrol., 34, pp.211-219(2011) 1부.* |
| BMB Reports, 50(12), pp.628-633(2017) 1부.* |
| British Journal of Cancer, 90, pp.245-252(2004) 1부.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200139489A (ko) | 2020-12-14 |
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