KR20150005972A - 천연 또는 합성 중합체들을 포함하는 겔형 부정형체 및 상기 겔형 부정형체를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

천연 또는 합성 중합체들을 포함하는 겔형 부정형체 및 상기 겔형 부정형체를 제조하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난, 적어도 하나의 가교화제 및 추가의 성분들을 포함하는 겔형 부정형체에 있어서, 본 발명에 따르면 적어도 하나의 가교화제가 양친매성 코어-쉘 나노입자로 이루어진다는 것이 의도된다. 본 발명은 또한 겔형 부정형체를 생산하기 위한 방법, 천연 또는 합성의 중합체, 바람직하게는 폴리갈락토만난 및 양친매성 코어-쉘 나노입자를 포함하는 겔형 부정형체 및 국소 투약을 위한 약물 전달 시스템으로서의 겔형 부정형체의 용도에 대하여 언급한다.

Description

천연 또는 합성 중합체들을 포함하는 겔형 부정형체 및 상기 겔형 부정형체를 제조하기 위한 방법{Gel-like mass comprising natural or synthetic polymers and method for producing the gel-like mass}
본 발명은 천연 또는 합성 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난(polygalactomannans), 적어도 하나의 가교화제 및 추가의 성분들을 포함하는 겔형 부정형체(gel-like mass)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 겔형 부정형체를 제조하기 위한 방법, 겔형 부정형체를 제조하기 위한 조성물 및 겔형 부정형체의 용도를 언급한다.
상표명 슬리미(Slimy) 및 메가 슬리미(Mega Slimy) 겔형 완구제품들(gel-like toy products)이 공지되어 있으며, 이들은 천연 폴리갈락토만난들 또는 합성 중합체들에 기초하고 있다. 상기 제품들은 연질의, 쉽게 변형가능한, 약간 점착성의 겔형 부정형체가 되도록 하는 방법으로 제형화된다.
국제특허 공개공보 제WO 02/055642호는 또한 표면들로부터 고체 입자들을 제거하기 위한 천연의 폴리갈락토만난 또는 합성 중합체들에 기초하는 겔형 부정형체를 기술하고 있다. 상기 겔형 부정형체는 쉽게 변형가능하고 그리고 표면의 모든 윤곽에 적용된다. 그의 점조도(consistency), 그의 구성(constitution) 및 그의 화학적 구조로 인하여, 상기 겔형 부정형체는 조각내어질 수 있거나 또는 크기에 있어서 감소될 수 있고 그리고 또한 다시 "하나로 결합(grow together)"될 수 있다.
또한 구아란(guaran)이라고도 불리우는 구아검(guar gum)은 갈락토오스(galctose)와 만노오스(mannose) 단위들로 이루어지는 다당류인, 폴리갈락토만난의 일족이다. 이는 종종 유화제(emulsifier), 증점제(thickener), 안정화제(stabilizer)로서 사용되고, 그리고 광범위한 음식, 화장품 및 제약(pharmaceuticals)에서 사용되도록 승인되었다.
상기 언급된 겔형 부정형체를 수득하기 위하여, 상기 폴리갈락토만난들은 붕사(Borax) 또는 붕산(boric acid) 등과 같은 붕소-함유 화합물들(boron-containing compounds)로 가교화되어 최종 화합물/부정형체 내의 0.05중량%(500ppm) 이상의 붕소 함량을 갖는 겔형 부정형체의 결과를 가져온다.
그러나, 비록 붕소가 많은 제품들에서 그 용도들이 발견되기는 하였으나, 고농도들에서의 붕소 사용은 인류 건강에 대하여 일부 염려들을 야기하였다. 유럽연합집행위원회는 액체 또는 점착성(완구) 제품들로부터의 붕소 이행(용탈가능한)을 300㎎/㎏(0.03%) 이하로 제한하는 새로운 법률[유럽의회(European Parliament) 및 완구의 안전성에 대한 2009년 6월 18일자 심의(Council)의 지침 2009/48/EC]을 제기한다. 따라서, 대체로 이들 제품들에서의 붕소 함량을 감소시키는 데 대한 동기(incentive)가 존재한다.
본 발명의 하나의 목적은 용탈가능한 붕소 함량의 감소로 인하여 건강상의 위험이 감소된 가교화된 천연 또는 합성 중합체들을 포함하는 겔형 부정형체를 제공하는 것이다. 그럼에도 불구하고, 상기 겔형 부정형체는 양호한 기계적 강도 및 연신 강도와 함께 소정의 연질의 그리고 쉽게 변형가능한 특성들을 나타낸다. 절단 이후에도 이는 다시 "하나로 결합"되어 응집 덩어리를 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 목적은 청구항 제1항에 따른 겔형 부정형체에 의해 달성된다. 따라서 본 발명에 따르면, 천연 또는 합성 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난, 적어도 하나의 가교화제 및 추가의 성분들을 포함하는 천연 또는 합성 중합체들을 포함하는 상기 겔형 부정형체는 상기 적어도 하나의 가교화제가 양친매성 코어-쉘 나노입자들(amphiphilic core-shell nanoparticles)로 구성된다는 점에 특징이 있다. 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들은 수소결합(hydrogen bonding), 상호침투 네트워크(interpenetration network), 정전 상호작용 및/또는 착체화 상호작용(electrostatic and/or complexation interactions) 등과 같은 여러 형태들의 상호작용들을 통하여 상기 중합체들과 안정한 겔형 부정형체를 형성하는 가교화제로서 작용하고, 그리고 가교화제로서 적어도 부분적으로 붕소를 대체할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 유의미하게 감소된 붕소 함량을 가지면서도 여전히 경도(hardness), 응집성(cohesiveness), 탄성(elasticity) 및 점착성(adhesiveness)의 여러 일차적인 매개변수들(parameters) 및 파열성(취성)[fracturability(brittleness)] 및 검성(gumminess)의 이차적인(또는 파생) 매개변수들에서 바람직한 기계적인 특성들을 나타낸다.
상기 나노입자들의 다른 효과는 이들이 상기 중합체 단위들의 현탁액을 최적화하고 그리고 그에 의하여 붕소가 부가의 가교화제로서 사용되는 경우 상기 중합체 단위들이 가교화(cross-link)되도록 붕소의 접근성을 증가시킨다는 점이다.
본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 예를 들면 그의 감소된 붕소 함량으로 인하여 엔터테인먼트용(entertainment), 치료용(therapeutical), 의료용(medicinial), 화장용(cosmetic), 산업용(industrial) 및 농업용(agricultural use)으로 사용하기에 적절하다. 이는 활성의 약제학적 성분들을 전달하는 약물전달계 플랫폼(drug delivery system platform)으로서 사용될 수 있거나 또는 화장품용, 예를 들면, 약물의 국소 투여(topical administration of medicine)용 또는 상기 활성성분들의 방출 시간 제어(time-controlled release)용의 매질(media)로 작용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 상기 코어는 소수성의, 비닐계 분지 공중합체(hydrophobic vinylic grafted copolymers) 및 소수성 비닐 공중합체(hydrophobic vinylic polymer)를 포함하고, 그리고 상기 소수성 비닐 공중합체가 분지되는(grafted) 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 상기 쉘은 친수성 함-질소 중합체(hydrophilic, nitrogen-containing polymer)이다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에 있어서, 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 상기 코어는 폴리(메틸메타크릴레이트)[PMMA: poly(methyl methacrylate)]를 포함하며 그리고/또는 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 상기 쉘은 키토산(chitosan: CTS)을 포함한다.
또한 그렇지 않으면, 상기 나노입자들은 키토산 쉘을 수반하는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)[poly(N-isopropyl acrylamide)] 코어(PNIPAm-CTS), 또는 4차화 키토산 쉘(quaternized chitosan shell)을 수반하는 PMMA 코어(PMMA-qCTS)를 포함한다.
본 발명의 모든 구체예들에 있어서, 상기 겔형 부정형체는 바람직하게는 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%의 양친매성 코어-쉘 나노입자들을 포함한다. 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 평균 직경은 바람직하게는 100 내지 1000㎚, 보다 바람직하게는 100 내지 500, 가장 바람직하게는 150 내지 250㎚의 범위 이내이다.
바람직하게는, 상기 겔형 부정형체는 5'000 내지 250'000mPa.s(밀리파스칼.초), 바람직하게는 120'000 내지 200'000mPa.s, 가장 바람직하게는 150'000mPa.s의 점도를 갖는다. 상기 점도는 브룩필드 DVII+ 점도계(Brookfield DVII+ viscometer)로 S64 스핀들을 사용하여 22.5℃에서 측정하였다.
본 발명의 모든 구체예들에 있어서, 구아란(guaran)이라고도 불리우는 구아검(guar gum)은 바람직하게는 폴리갈락토만난들로서 사용된다. 바람직하게는, 상기 구아(guar)는 하이드록시프로필 구아(hydroxypropyl guar: HPG) 또는 카르복시메틸화 구아(carboxymehtylated guar: CMG) 또는 이들 두 구아들의 조합이다. 상기 겔형 부정형체는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 게말 II(Germal II), 질산은(silver nitrate), PHMB(염산폴리헥사메칠렌비구아니드), BTC, 클로르헥시딘(chlorhexidine) 및 이들의 조합 등과 같은(그러나 이들로 제한되지 않는) 곰팡이(mould) 및 박테리아 성장에 대한 보존제를 포함할 수 있다. 부가적으로, 상기 겔형 부정형체는 끈적임(stickiness) 및 보수능(water retention ability)을 조정하도록 글리세린을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 관점에서 끈적임(stickiness)은 표면에 달라붙는 특성이다. 속성 상인간 피부가 친수성이기 때문에, 상기 겔형 부정형체의 표면이 과도하게 친수성인 경우, 이는 끈적이는 촉감(sticky hand feel)을 야기할 수 있다. 따라서, 끈적임의 감소가 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 겔형 부정형체는 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들로 안정화된 활성 화합물 또는 성분, 바람직하게는 약물(drug) 또는 약품(medicine)을 더 포함한다. 계속해서, 상기 겔형 부정형체는 느린 약물 또는 약품의 방출 프로파일(release profiling)을 허용하며, 이는 특히 피부에의 약물 또는 약품들의 국소 적용에 적절하다. 이러한 겔형 부정형체는 또한 화장품의 활성 화합물 또는 성분의 국소 적용에 적절하다. 상기 활성 화합물 또는 성분은 바람직하게는 살리실산메틸(methyl salicylate); 살리실산글리콜(glycol salicylate); 멘톨(menthol); 장뇌(camphor); 실리실산트롤라민(trolamine salicylate); 캡사이신(capsaicin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium); 테레빈유(turpentine oil); 유칼리유(eucalyptus oil); 및 박하유(peppermint oil)의 군(그러나 이들로 제한되는 것은 아님)으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 관점은 (i) 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난을 포함하는 수성 용액을 제공하는 단계; (ii) 양친매성 코어-쉘 나노입자들을, 바람직하게는 현탁액(suspension)으로 첨가하는 한편으로 상기 수성 용액을 교반하여 균질한 현탁액을 수득하는 단계; 및 (iii) 일정한 시간 동안, 바람직하게는 몇 시간 동안, 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 천연 또는 합성의 폴리갈락토만난과 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 현탁 혼합물을 정치(standing)시켜 겔형 부정형체를 수득하는 단계;를 포함하는, 상기 기술된 상기 구체예들 중의 하나에 따른 겔형 부정형체를 제조하는 방법에 대하여 언급한다. 상기 정치 동안, 상기 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난들과 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 가교화가 일어날 것이다. 바람직하게 상기 교반은 균질기(homogenizer) 내에서, 또는 300 내지 700rpm의 교반속도의 기계식 교반기를 사용하는 것에 의하여 수행된다.
상기 방법의 보다 바람직한 구체예에 있어서, 상기 중합체, 바람직하게는 폴리갈락토만난은 단계 (i) 이전에 메틸파라벤, 프로필파라벤, 게말 II, 질산은, PHMB, BTC, 클로르헥시딘 및 이들의 조합 등과 같은(그러나 이들로 제한되지 않는) 곰팡이 및 박테리아 성장에 대한 보존제와 혼합된다.
바람직하게는, 단계 (ii)와 단계 (iii) 사이에서 상기 현탁액에 2 내지 7%의 글리세린, 보다 바람직하게는 3.5 내지 5.6%를 첨가하는 한편으로 상기 현탁액을 지속적으로 교반시켜 상기 겔형 부정형체의 끈적임 및 보수능을 조정한다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에 있어서, 상기 현탁액의 상기 pH는 단계 (iii) 이전에 6.8 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.6으로 조정된다.
필요한 경우, 소량의 붕산 또는 붕사가 단계 (i) 이전에 상기 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난과 혼합되어, 상기 겔형 부정형체 내의 최종 붕소 농도가 0.017중량% 이하가 되게 수득되도록 하여 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들에 의한 가교화를 뒷받침하도록 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 본 발명에 따른 겔형 부정형체를 제조하기 위한 조성물을 언급한다. 상기 조성물은 중량%로 3 내지 7%의 천연 또는 합성의 중합체, 바람직하게는 폴리갈락토만난, 0.5 내지 3.0%의 양친매성 코어-쉘 나노입자, 2 내지 7%의 글리세린, 0 내지 1%의 보존제 및 0 내지 0.017%의 붕소를 포함한다. 물(H2O)이 첨가되어 총 100중량%의 겔형 부정형체가 수득된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 65중량% 이상, 바람직하게는 82중량% 이상, 보다 바람직하게는 86중량% 이상의 물을 포함한다. 바람직하게는 상기 폴리갈락토만난은 구아, 바람직하게는 하이드록시프로필 구아(HPG) 및/또는 카르복시메틸화 구아(CMG), 보다 바람직하게는 1 : 1 내지 10 : 1(중량비), 바람직하게는 9 : 1의 HPG/CMG 비율의 하이드록시프로필 구아(HPG)와 카르복시메틸화 구아(CMG)의 혼합물이다. 나노입자의 양은 바람직하게는 0.75 내지 2.5중량%, 보다 바람직하게는 1.25중량%이다. 염화알루미늄(aluminium chloride), 황산바륨(barium sulfate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 규산나트륨(sodium silicate), 안료(pigments), 착색제(colorants), 황산칼슘(calcium sulfate), 인산수소이나트륨(sodium hydrogen phosphate), 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate), 소르빈산칼륨(potassium sorbate), 염화칼슘(calcium chloride), 염산(hydrochloric acid), 수산화나트륨(sodium hydroxide) 및 수산화칼륨(potassium hydroxide)으로부터 선택되는 추가의 성분들이 첨가될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들로 안정화되고 캡슐화된(encapsulated) 활성 화합물 또는 성분, 바람직하게는 약물(drug) 또는 약품(medicine) 또는 화장품에 사용되는 활성의 화합물 또는 성분을 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 예를 들면 근육통 및 관절통을 관리하고 그리고 재활을 향상시키기 위한 국소 투약(topical medication)을 위한 약물전달계로서의 본 발명에 따른 겔형 부정형체의 용도이다. 따라서, 약물, 예를 들면, 살리실산메틸 또는 디클로페낙 및 코어-쉘 나노입자들이 균질화되어 나노입자-안정화 약물 에멀젼이 수득될 수 있다. 계속해서 상기 에멀젼은 본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체를 생산하는 데 사용될 수 있다. 더욱이 본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 또한 화장용 화합물의 국소 투여를 위한 전달계로서 사용될 수 있다.
감소된 붕소 함량을 갖는 본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 더욱이 엔터테인먼트용, 치료용, 의료용, 화장용, 산업용 및 농업용으로 사용하기에 적절하다.
본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 의료진단(medical diagnostics)에서 사용하기 위한 초음파 접촉 매질(ultrasound coupling medium)로 사용될 수 있다. 접촉 매질로서 사용되는 경우, 상기 겔형 부정형체는 바람직하게는 적어도 90중량%의 물을 포함하는 것이 바람직하고 그리고 바람직하게는 반-액체(semi-liquid)이다. 이는 1/10㎜ 두께의 필름으로 압출(extracted)될 수 있고 그리고 찢어짐 없이 30kp의 압력을 견딜 수 있다. 이러한 겔형 부정형체는 초음파 검사도(sonogram)의 질을 희생시킬 수 있는 어떠한 유의미한 공기주머니(air pockets)를 야기함이 없이 피부의 표면에 적용될 수 있다. 상기 겔형 부정형체는 바람직하게는 피부로부터 제거되는 경우에 어떠한 잔류물(residue)도 남기지 않도록 특히 완류의 응집성 점조도(slow-flowing cohesive consistency)를 가지며 "점-탄성"(visco-elastic)이다.
상기 접촉 매질(coupling medium)은 얇고 그리고 연성인 필름으로 압출될 수 있으며, 이는 절단되어 임의의 크기들로 될 수 있고, 상기 매질의 서로 다른 조각들이 매질의 하나의 집합적인 조각으로 재생될(remolded) 수 있다.
상기 접촉 매질의 상기 천연 또는 합성의 중합체는 구아씨 분쇄물(guar seed meal), 캐롭씨 분쇄물(carob seed meal) 등과 같은 다당류, 바람직하게는 갈락토만난; 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol: PVA) 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
갈락토만난은 많은 콩과 식물들(leguminous plants)의 씨에서 저장 탄수화물(reserve carbohydrates)로 발견되는 식물성 섬유의 한 군이다. 구아검은 시아몹시스 테트라고놀로바 엘(Cyamopsis tetragonoloba L.) 또는 시아몹시스 소랄로이데스 디씨(Cyamopsis psoraloides DC) 등과 같은 구아콩(guar bean)의 분쇄된 내배유에 대한 일반 용어이다. 상기 식물 거대분자(vegetable macromolecules)는 갈락토스 측쇄(galactose side chains)를 수반하는 폴리만노오스 주쇄(polymannose main chains)를 포함한다. 일반적인 기술적 과정들의 분야에서의 갈락토만난의 응용 가능성들은 매우 다양하다. 거래 제품으로서, 이들 하이드로콜로이드(hydrocolloids)들은 주로 겔화제 및 증점제로서 적용된다. 양친매성 코어-쉘 나노입자 및 상기 기술된 바와 같은 다른 가교화제들과 함께 상기 갈락토만난은 거의 불용성의 착체들을 형성하고, 이는 또한 초음파 접촉 매질로서 사용될 수 있다.
폴리비닐알코올(PVA)은 얼굴 마스크(facial masks) 및 피부 보호 연고 등과 같은 약제학적 에멀젼, 연고 및 화장품의 제조를 위하여 주로 사용된다. 폴리비닐알코올이 비닐알코올의 중합체들이기 때문에, 이들은 유리 형태로 존재할 수 없다. 따라서, 본 발명의 초음파 접촉 매질을 제형화하기 위한 기본 물질(base substance)로서 폴리비닐알코올이 사용되는 구체예들에 있어서, 제형 공정은 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate)의 가수분해(비누화(saponification))를 포함한다. 또한, 본 발명을 제형화하는 데 사용되는 상기 폴리비닐알코올은 대체로 순도와 관련하여 법적 요건들을 만족한다. 상기 폴리비닐알코올 쇄의 규칙적으로 배열된 하이드록실기들은 또한 화학적으로 안정한 착화합물들을 형성하거나 또는 상기 기술된 양친매성 코어-쉘 나노입자들 및 다른 가교화제들과 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 또한 상처 피복(wound covering)을 위하여 사용될 수 있다. 상처 피복으로 사용되는 경우, 상기 겔형 부정형체는 바람직하게는 소독 물질 및/또는 통증완화 물질들을 포함한다. 이들 활성 물질들은 상기 기술된 바와 같은 상기 양친매성 나노입자들로 안정화되고 그리고 캡슐화될 수 있다. 더욱이, 상기 겔형 부정형체는 세포-재생 물질을 포함하여 상기 겔형 부정형체로 피복된 상처의 치료를 촉진시킬 수 있다. 상기 겔형 부정형체는 또한 지혈 물질(haemostatic substances)을 포함할 수 있으며, 이는 상기 겔형 부정형체를 수술 동안의 상처 피복으로 사용하는 경우에 유리하다.
상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들을 포함하는 본 발명에 따른 상기 겔형 부정형체는 특히 하기의 이점들을 갖는다:
- 양친매성 코어-쉘 입자들은 상기 중합체를 가교화시켜 겔형 부정형체를 형성하는 가교화제로서 작용할 수 있다. 따라서 원치 않는 붕소 기반 가교화제의 양이 상당히 감소될 수 있다.
- 양친매성 코어-쉘 입자들은 수불용성 약물 분자들의 캡슐화가 가능하여 유성의 약물들(oily drugs)이 상기 친수성 구아검과 혼화가능하게 되도록 한다.
- 양친매성 코어-쉘 입자들은 또한 경질의 PMMA 코어들의 존재로 인하여 상기 겔의 기계적 특성을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 이하에서 도면들에 도시된 구체예들을 참조하여 보다 상세하게 기술된다. 도면들은 하기와 같이 나타난다:
도 1은 1% PMMA-CTS 나노입자들의 첨가를 수반하거나(a); 수반하지 않는(b) 0.017% 붕소-가교화된 HPG/CMG 겔형 부정형체의 사진들이고;
도 2는 다양한 PMMA-CTS 나노입자 함량 즉: 0.75%; 1.0%; 1.5%; 1.75%; 2.0%; 2.5%를 포함하는 본 발명에 따른 겔형 부정형체의 사진들이며; 그리고
도 3은 (a) 0.008%(좌측 영상: 2.5% PMMA-CTS 나노입자들을 수반; 우측 영상: 나노입자들을 수반하지 않음) 및 (b) 0.005%(좌측 영상: 2.5% PMMA-CTS 나노입자들을 수반; 우측 영상: 나노입자들을 수반하지 않음)의 붕소 가교화 백분율을 수반하는 5.3% HPG/CMG 겔형 부정형체의 사진들이다.
코어-쉘 나노입자들의 합성 및 특정:
PMMA-CTS, PNIPAm-CTS, PMMA-qCTS를 포함하여 3가지 형태들의 코어-쉘 나노입자들이 본 발명자들의 앞서 개발된 그라프트공중합법(graft copolymerization method)에 따라 합성되었다[문헌 Li P, Zhu J, Harris FW . Amphiphilic core - shell latexes . U.S Patent 6,573,313 (2003); Li P, Zhu J, Sunintaboon P, Harris FW . New route to amphiphilic core-shell polymer nanospheres: Graft copolymerization of methyl methacrylate from water-soluble polymer chains containing amino groups. Langmuir . 2002;18(22):8641-6. Leung MF , Zhu J, Harris FW , Li P. New route to smart core-shell polymeric microgels : synthesis and properties . Macromol Rapid Commun. 2004;25(21):1819-23.]. 키토산이 고유의 항균 특성들을 수반한 비독성, 생체적합성 및 생분해성의 천연 중합체이기 때문에, 키토산이 쉘로 사용되었다. 표 1은 생산된 코어-쉘 나노입자들의 특성들을 나타내고 있다. 합성된 나노입자들 모두가 높은 단량체 전환율(>90%)을 가졌고, 이는 반응 이후 90%의 단량체가 중합체로 전환되었다는 것을 의미한다. 잔류 단량체들을 제거하기 위하여, 상기 나노입자들을 회전증발기(rotary evaporation)를 사용하여 더욱 정제시켰다. PMMA-CTS 코어-쉘 나노입자들이 200 내지 400㎚의 범위의 평균 직경을 갖는 반면에, PNIPAm-CTS 마이크로겔은 400 내지 800㎚의 범위의 평균 크기로서 보다 큰 크기를 갖는다. PMMA-qCTS 나노입자들은 200 내지 400㎚의 범위의 평균 크기를 갖는다. 입자 크기 측정은 또한, 생산된 상기 코어-쉘 나노입자들 모두가 그들의 낮은 다분산지수(PDI)값(< 0.15)으로 표시된 바와 같이 좁은 크기 분포를 갖는다는 것을 나타내었다. 상기 나노입자들 모두는 상청액(supernatants)의 전도도(conductivity)가 탈이온수와 유사하게 될 때까지 반복되는 원심분리 및 재분산 사이클(centrifugation and re-dispersion cycle)을 통하여 정제되었다. 수중에 분산된 PMMA-qCTS 나노입자들을 제외하고는, PMMA-CTS 나노입자들과 PNIPAm-CTS 마이크로겔들은 후속의 용도를 위하여 산성 용액(pH 약 5) 내에 분산되었다.
표 1은 합성된 코어-쉘 나노입자들의 특성들을 나타내고 있다. (*) 다분산지수값은 입자들의 다분산도(polydispersity)를 나타낸다. 만일 상기 다분산지수값이 0.15 보다 낮은 경우, 상기 입자들은 공급업자로부터의 명세(specification)에 따라 좁은 크기 분포로 거의 일정한 직경을 갖는 것으로 고려된다.
코어-쉘 나노입자들의 형태들 단량체 전환율
(%)		 정제 후
분산액의 pH		 Dh
(㎚)		 PDI*
PMMA-CTS 92 내지 99 4 내지 6 200 내지 400 < 0.15
PNIPAm-CTS 90 내지 99 4 내지 6 400 내지 800 < 0.15
PMMA-qCTS 90 내지 99 6 내지 8 200 내지 400 < 0.15
(*) 상기 다분산지수값은 상기 입자들의 다분산도를 나타낸다.
겔형 부정형체의 제조:
HPG, 또는 HPG와 CMG의 혼합물을 붕산 또는 붕사와 혼합시키고 그리고 후속하여 균질화기를 사용하여 수중에 용해시키는 것에 의하여 샘플들을 제조하였다. 균질화된 용액에 나노입자들을 첨가하였다. 가교화를 위하여 그 결과의 혼합물을 20 내지 30℃의 온도에서 24시간 동안 수욕(water bath) 내에 위치시켰다.
도 1a는 1% PMMA-CTS 나노입자들을 수반하는 0.017%의 붕소-가교화된 HPG/CMG(5%)를 갖는 겔형 부정형체를 나타내고 있다. 상기 샘플은 양호한 연신 강도 및 탄성 강도를 나타낸다. 도 1b는 나노입자들을 수반하지 않는 0.017% 붕소-가교화된 구아(5% 구아 함량을 갖는)를 갖는 겔형 부정형체를 나타내고 있다. 나노입자들을 함유하는 샘플은 양호한 연신 강도를 나타낸다. 비교해 보면, 나노입자들이 첨가되지 않은 샘플들은 상대적으로 낮은 연신능(elongation ability)을 갖는다. 게다가, 이는 과도하게 끈적이고 그리고 연질이다. 나노입자들을 함유하는 상기 겔형 부정형체의 양호한 연신 강도는 나노입자들과 구아 간의 수소 결합 및 정전 착체화(electrostatic complexation) 둘 다의 존재에 기여될 수 있다.
표 2는 나노입자들을 수반하거나 수반하지 않는 샘플들이다. 모든 수치들은 중량%로 주어졌다.
도 1a의 샘플 도 1b의 샘플
변성 구아(HPG, CMG) 5% 5%
붕소 0.017% 0.017%
나노입자 1% 0%
다른 성분들 7.47% 7.47%
물 87.43% 88.43%
낮은 붕소 함량을 수반하는 소정의 겔형 부정형체를 수득하기 위하여, 대조 샘플(중량%로: HPG 4.8%, 글리세린 7.2%, 붕소 0.067% 및 물 71.6%; 나노입자 불포함)의 붕소의 대부분을 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA)를 포함하는 코어 및 키토산(CTS)을 포함하는 쉘을 갖는 양친매성 코어-쉘 나노입자들(NP)로 대체하는 것에 의하여 성공되었다. 상기 나노입자들은 부가의 가교화제로서 기능하여 여러 형태들의 상호작용들(수소 결합, 상호침투 네트워크, 정전 상호작용 및 붕소-착체화 상호작용들)을 통하여 구아검과 함께 안정한 겔을 형성하였다. 상기 나노입자들은 또한 약물의 느린 방출을 위한 캡슐화제로서 기능할 수 있다. 대조 샘플의 겔형 부정형체와 비교하면, 상기 붕소 함량은 현재의 0.067%에서 0.017%로 감소될 수 있는 한편으로 여전히 그의 기계적/연신 강도 및 촉감 특성(hand feel properties)의 개념들에 있어서 수용가능한 물리적인 특징들을 갖는 겔형 부정형체를 달성할 수 있다.
표 3은 0.017% 붕소-가교화된 4.8% HPG/0.5% CMG 겔형 부정형체에 대한 PMMA-CTS 나노입자들의 여러 함량들의 효과를 나타내고 있다. "*"는 상기 겔형 부정형체의 상대적인 끈적임을 나타내며, 여기에서 "*"는 상기 대조 샘플의 끈적임과 대등하다. "*"의 수의 증가는 끈적임의 증가를 의미한다. "+"는 7일 동안의 저장 후의 상기 겔형 부정형체의 상대적인 연신 강도를 나타내며, 여기에서 "+++++"는 상기 대조 샘플의 연신 강도와 대등하다. "x"는 하이드로겔(hydrogels)의 상대적인 기계적 강도를 나타내며, 여기에서 "xxxx"는 상기 대조 샘플의 기계적 강도와 대등하다.
표 3은 0.017% 붕소-가교화된 4.8% HPG/0.5% CMG 겔형 부정형체에 대한 PMMA-CTS 나노입자들의 여러 함량들의 효과를 나타낸다.
PMMA-CTS 나노입자들의 중량% 끈적임 기계적 강도 연신 강도
0.75% **** XXXX ++++
1.0% **** XXXXX ++++
1.5% *** XXXXX +++++
1.75% *** XXXXXXX +++++
2.0% *** XXXXXXX +++++
2.5% * XXXXXXX ++++
도 2는 다양한 PMMA-CTS 나노입자 함량들: 즉, 0.75%; 1.0%; 1.5%; 1.75%; 2.0%; 2.5%를 포함하는 본 발명에 따른 겔형 부정형체의 표 3의 샘플들의 사진들을 나타내고 있다.
2.5%까지의 나노입자 농도의 증가가 상기 겔형 부정형체의 끈적임을 유의미하게 증가시켰다. 게다가, 이는 또한 기계적 강도를 유의미하게 강화시키면서도 그러나 연신 강도에는 영향을 주지 않았다. 상기 2.5% PMMA-CTS/4.8% HPG/0.5% CMG 겔형 부정형체는 심지어 상기 대조 샘플에 비해 더 나은 기계적 강도를 갖는다.
겔형 부정형체에서의 붕소 함량의 추가의 감소를 위한 시도가 이루어졌다. 도 3은 (a) 0.008중량%의 붕소(좌측 영상: 2.5% PMMA-CTS 나노입자들을 수반; 우측 영상: 나노입자들을 수반하지 않음) 및 (b) 0.005중량%의 붕소(좌측 영상: 2.5% PMMA-CTS 나노입자들을 수반; 우측 영상: 나노입자들을 수반하지 않음)의 붕소 가교화를 수반하는 5.3% HPG/CMG 겔형 부정형체의 사진들을 나타내고 있다. 상기 사진들은 상기 겔형 부정형체의 상기 붕소 함량이 0.005중량% 내지 0.008중량% 정도로 감소되면서도 여전히 나노입자들을 수반하지 않는 상기 겔형 부정형체에 비하여 훨씬 감소된 끈적임 및 더 나은 연신 강도들을 갖는다는 것을 나타내고 있다.
본 발명에 따른 겔형 부정형체를, 예컨대 근육통 및 관절통을 관리하기 위한 국소 투약용의 약물 전달 비히클로서 사용하는 데 있어서의 일반적인 가능성이 확인되었다. 따라서, PMMA-CTS 분산액을 살리실산메틸(그러나 이것으로 제한되지 않는)로 균질화함에 의하여 나노입자-안정화 살리실산메틸 에멀젼이 제조되었다. 실시예로서, 통증 완화를 위하여 살리실산메틸이 활성 성분으로 제안되었다. 후속하여 상기 분산액은 안정한 겔형 부정형체를 생산하는 데 사용되었다.
하기의 표는 국소 투약을 위한 약물 전달 비히클로서의 사용을 위한 일정한 범위의 겔형 부정형체의 조성물들을 제공하고 있다(모든 수치들은 중량%로 주어졌다). 상기 겔형 부정형체는 활성 화합물의 예로서 살리실산메틸을 포함한다:
성분 조성(중량%)
활성 화합물(즉, 살리실산메틸) 5 내지 20
폴리갈락토만난(즉, HPG 및 CMG) 5.5 내지 10
나노입자(즉, PMMA-CTS) 0.5 내지 5
글리세린 5.5 내지 5.6
붕소* 0.0017 내지 0.0255
멘톨 3 내지 10
장뇌 0 내지 5
크레모포르(Cremophor) 2 내지 5
보존제 0.3 내지 1.5
산화아연 0.1 내지 0.5
황산아연(ZnSO4ㆍ7H2O) 0.5
방향제 0.1 내지 0.6
물(즉, 탈이온증류수(DDI H2O) 100의 토털이 얻어질 때까지
(* 붕사 또는 붕산 등과 같은, 붕소-함유 화합물들의 붕소 함량)
폴리갈락토만난 및 폴리비닐알코올(PVA)의 겔형 부정형체에 대한 실시예들 :
초음파 접촉 매질로서 사용되는 겔형 부정형체는 적어도 85몰%의 가수분해도(비누화도)를 갖는 적어도 하나의 폴리비닐알코올을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 완전-가수분해된 폴리비닐알코올(적어도 98몰%의 가수분해도)이 사용되었다. 예를 들면, 4% 수성 용액 중의 상기 가수분해된 폴리비닐알코올의 점도(20℃)는 30mPa.s이다.
0.2 내지 0.6의 치환도(substitution degree: DS)를 갖는 알킬화 갈락토만난(바람직하게는 하이드록시프로필-구아 DS 0.3 내지 0.5)를 활용하는 것에 의하여 양호한 적합성(compatibility)이 달성될 수 있다. 2% 수성용액 중의 상기 하이드록시프로필 구아의 바람직한 점도는 10,000 내지 12,000mPa.s이다(S64 스핀들을 사용하여 22.5℃에서 브룩필드 DVII+ 점도계로).
달리, 상기 겔형 부정형체는 하이드록시알킬 유도체를 포함한다. 상기 하이드록시알킬 유도체는 알칼리성 매질(alkaline medium) 중에서 다당류를 에틸렌옥사이드(ethylene oxide) 또는 프로필렌옥사이드(propylene oxide)와 혼합하는 것에 의하여 제조될 수 있다.
하나의 실시예는 적어도 90중량%의 물 및, 약 1 내지 5중량%의 갈락토만난과 6.5 내지 8.5의 pH-값을 갖는 약 0.3 내지 5중량%의 폴리비닐알코올의 혼합물을 포함한다. 착체 형성을 위하여는, 0.5 내지 3중량%의 양친매성 코어-쉘 나노입자들 및 0 내지 0.017중량%의 붕소가 사용될 수 있다.
소정의 점-탄성 특성은 갈락토만난과 폴리비닐알코올의 혼합비에 기초하여, 그리고 점성과 탄성 구성성분들의 상호작용을 달성하도록 하기 위한 적절한 연화제(softening agent)의 첨가를 통하여 결정된다. 적절한 연화제들은 에틸렌글리콜(ethyl glycol), 디에틸렌글리콜(diethylene glycol), 트리에틸렌글리콜(triethylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 글리세린(glycerine)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 초음파 접촉 매질의 바람직한 구체예에 있어서, 소정의 "점-탄성"은 0.2 내지 1.5중량%의 글리세린의 첨가를 통하여 결정된다.
하기의 표는 갈락토만난을 활용하는 초음파 접촉 매질로서의 사용을 위한 겔형 부정형체의 추가의 조성물들의 범위를 제공한다(모든 수치들은 중량%로 주어졌다):
성분 조성(중량%)
폴리갈락토만난(즉, CMG) 5 내지 7
나노입자(즉, PMMA-키토산) 0.5 내지 5
붕소* 0.0085 내지 0.017
글리세린 3.5
에탄올 15 내지 20
보존제 0.5 내지 2.6
인산수소이칼륨 0.1 내지 0.3
시트르산 0.001 내지 0.1
염화알루미늄 0.1
다른 성분들(예를 들면, 착색제) 0.37 내지 0.9
물 100의 토털이 얻어질 때까지
(* 붕사 또는 붕산 등과 같은, 붕소-함유 화합물들의 붕소 함량)

Claims (16)

  1. 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 폴리갈락토만난, 상기 천연 또는 합성의 중합체들을 가교화시키기 위한 적어도 하나의 가교화제 및 추가의 구성성분들을 포함하며, 상기 적어도 하나의 가교화제가 양친매성 코어-쉘 나노입자이고 그리고 여기에서 겔형 부정형체가 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%의 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 겔형 부정형체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 양친매성 코어-쉘 나노입자의 코어는 소수성 비닐계 분지 공중합체 및 소수성 비닐 공중합체를 포함하고, 그리고 상기 소수성 비닐 공중합체가 그에 분지되는 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자들의 상기 쉘은 친수성 함-질소 중합체인 겔형 부정형체.
  3. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 양친매성 코어-쉘 나노입자의 코어가 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA)를 포함하고 그리고/또는 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자의 쉘이 키토산(CTS)을 포함하는 겔형 부정형체.
  4. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 양친매성 코어-쉘 나노입자의 평균 직경이 100 내지 1000㎚, 바람직하게는 100 내지 500, 가장 바람직하게는 150 내지 250㎚의 범위 이내인 겔형 부정형체.
  5. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    5'000 내지 250'000mPa.s, 바람직하게는 120'000 내지 200'000mPa.s, 그리고 가장 바람직하게는 150'000mPa.s의 점도를 갖는 겔형 부정형체.
  6. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리갈락토만난이 구아, 바람직하게는 하이드록시프로필 구아(HPG) 또는 카르복시메틸화 구아(CMG)인 겔형 부정형체.
  7. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 양친매성 코어-쉘 나노입자로 안정화된 활성 화합물, 바람직하게는 약물 또는 약품을 더 포함하는 겔형 부정형체.
  8. (i) 천연 또는 합성의 중합체, 바람직하게는 폴리갈락토만난을 포함하는 수성 용액을 제공하는 단계;
    (ii) 양친매성 코어-쉘 나노입자를 첨가하는 한편으로 상기 수성 용액을 연속적으로 교반시켜 균질한 현탁액을 수득하는 단계; 및
    (iii) 겔형 부정형체를 수득하기 위하여 천연 또는 합성의 중합체들, 바람직하게는 천연 또는 합성의 폴리갈락토만난과 상기 양친매성 코어-쉘 나노입자의 현탁 혼합물을 일정한 시간, 바람직하게는 수 시간 동안 정치시켜 상기 천연 또는 합성의 중합체들의 가교화를 허용하는 단계;
    를 포함하는 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 겔형 부정형체의 제조를 위한 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (i) 이전에, 상기 천연 또는 합성의 중합체, 바람직하게는 천연 또는 합성의 폴리갈락토만난이 메틸파라벤, 프로필파라벤, 게말 II(Germal II), 질산은, PHMB, BTC, 클로르헥시딘 및 이들의 조합 등과 같은 그러나 이들로 제한되지 않는 보존제와 혼합되는 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    단계 (ii)와 단계 (iii) 사이에서 상기 현탁액에 글리세린이 첨가되는 한편으로 상기 현탁액을 연속적으로 교반시키는 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    단계 (iii) 이전에, 상기 현탁액의 pH를 6.8 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.6으로 조정하는 방법.
  12. 중량%로:
    중합체, 바람직하게는 폴리갈락토만난 3 내지 7%,
    양친매성 코어-쉘 나노입자 0.5 내지 5.0%,
    글리세린 2 내지 7%,
    보존제 0 내지 1%,
    붕소 0 내지 0.017%,
    및 겔형 부정형체의 100중량%의 총합이 얻어지도록 하기 위한 물(H2O)
    을 포함하는 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 겔형 부정형체를 제조하기 위한 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    65중량% 이상, 바람직하게는 82중량% 이상, 보다 바람직하게는 86중량% 이상의 물을 포함하는 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 폴리갈락토만난이 구아, 바람직하게는 하이드록시프로필 구아(HPG) 및/또는 카르복시메틸화 구아(CMG), 보다 바람직하게는 1 : 1 내지 10 : 1(중량비), 바람직하게는 9 : 1의 HPG/CMG 비율의 하이드록시프로필 구아(HPG)와 카르복시메틸화 구아(CMG)의 혼합물인 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 양친매성 코어-쉘 나노입자로 안정화되고 그리고 캡슐화된 활성 화합물, 바람직하게는 약물 또는 약품, 보다 바람직하게는 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 멘톨, 장뇌, 실리실산트롤라민, 캡사이신, 이부프로펜, 디클로페낙, 테레빈유, 유칼리유 및 박하유의 군으로부터 선택되는 것을 더 포함하는 조성물.
  16. 엔터테인먼트용, 국소 투약을 위한 약물 전달 시스템으로서, 화장 화합물의 국소 투여를 위한 전달 시스템으로서, 초음파 접촉 매질로서 또는 상처 피복으로서의 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 겔형 부정형체의 용도.
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