KR20140132828A - 미셸 형성능력이 우수한 진세노사이드 조성물 및 그 제조방법, 그리고 이를 이용한 나노미셸의 제조방법. - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고농도 사포닌 농축분말 및 고순도 Ginsenoside (Rb1)를 사용하여 특정 조성비율의 Ginsenoside PPD계 Nano Micelle을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이를 이용하여 난용성 약리성분들을 Nano Micell화 시킴으로서 약리성분의 전달매체로 사용할 수 있고 Nano Micelle을 이루는 특정 조성의 고순도 Ginsenoside 조성물의 약리적 효과를 병행하여 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 미셸 형성능력이 우수한 진세노사이드 조성물 및 그 제조방법, 그리고 이를 이용한 나노미셸의 제조방법에 관한 것이다.
미셸(Micelle)이란 콜로이드분산 상태의 하나로, 용액에서 용질이 어느 농도에 도달하여 만들어낸 회합체를 말하는 것으로, 고분자물질과 같은 비결정성 물질을 구성하는 미소 결정입자를 의미한다. 미셸의 가장 일반적인 특징은 양친성 즉 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는다.
미셸을 이용한 약물전달체로서의 연구에 관한 많은 분야가 고분자를 이용한 미셸 제조와 이를 이용한 약리성분의 생체전달 메카니즘에 관한 것으로서, 대표적으로 폴리 (L-글루탐산), 폴리(L-라이신), 폴리에틸렌글리콜계 (한국 특허출원번호 10-2005-0129615) 다당류고분자 키틴,키토산 (한국 특허등록 제507968호) 그리고 생체 면역 글로블린 등을 이용한 연구 등이 진행되고 있다.
이러한 많은 연구동향은 약리성분을 보다 효과적이고 안전하게 생체내로 전달하고자 하는 연구자들의 시도 등이 아직은 만족스럽지 못한 단계이며, 현재 이를 해결하고자 다양한 재료 등을 사용한 연구가 시도되고 있는 실정이다.
한편, 약리성분 및 유효성분에 있어 이들의 난수용성 또는 난유용성의 특징은 제품화시 이를 해결하기 위한 기존의 가용화제의 사용, 구체적으로 제약의 항암제 부문에 있어서 크레모포어 EL과 에탄올 혼합 사용은 기 알려진 신경, 신장 독성 및 호흡곤란과 같은 부작용이 수반되어 심각한 부작용이 초래된다고 알려져 있다.
또한 화장품 부문에 사용되는 난용성 유효성분을 가용화 시키기 위한 첨가제들, Tween 계열의 가용화제 역시 피부 트러블의 주성분으로 알려져 있다.
이러한 문제들을 해결하기 위하여 상기 서술한 종래의 고분자 미셸 등에 관한 연구들이 시도되고 있음에도 제조상의 문제 및 생리적 활용도 측면에서 아직도 많은 문제를 수반하고 있어 이에 관한 활용성이 제한적인 것이 종래의 기술이다.
본 발명은 미셸 형성능력이 우수한 진세노사이드 조성물을 제공하는 것으로 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은 이 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본
발명의 또 다른 목적은 이 조성물을 이용한 난용성 약리성분을 함유하는 나노 미셸의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 사용되는 원료는 인삼 유래의 진세노사이드이며, 그 대표적인 예로, Panax ginseng , P. notoginseng , P. quiquefolius , P. japonicus , P. vientnamensis , P. pseudoginseng , P. quinquefolium 의 뿌리와 잎 그리고 열매를 들 수 있다.
상기의 원료는 정제수나 용매를 이용하여 고농도 사포닌을 함유한 농축분말로 만들어진다.
본 발명에서는 이러한 고농도 사포닌을 함유한 농축분말을 이용하여 미셸 형성능력이 우수한 진세노사이드 조성물을 제조한다. 고농도 사포닌을 함유한 농축분말 대신 시판되고 있는 고순도 진세노사이드(Rb1)를 사용하여도 효과는 동일하다.
본 발명의 미셸 형성능력이 우수한 진세노사이드 조성물의 제조방법은 고농도 사포닌을 함유한 농축분말을 pH가 2 이하로 조절된 반응조에 넣고, 80 내지 100℃의 온도에서 1 내지 6시간 동안 가수분해를 한 후, 실온에서 5 내지 24시간 동안 방치한 다음 여지를 사용하여 반응물을 여과하고, 이 여과액을 알칼리로 중화하여 침전물을 형성시킨 다음 다시 여지로 여과하여 침전물을 얻고, 이 침전물을 용매로 용해 후 여지로 여과하여 여액을 얻고 이를 감압농축하는 단계로 구성된다.
가수분해 시 pH를 2 이하로 조절하는 이유는 이 범위를 초과하는 경우에는 얻어진 조성물의 미셸 형성 능력이 부족하게 되기 때문이다. pH 조절용 산으로는 구연산 또는 초산이 사용될 수 있다.
반응 온도는 80 내지 100℃가 적절하며, 이 범위 미만의 경우에는 반응시간이 지나치게 길어지게 되며, 이 범위를 초과하는 경우에는 Rg3, Rk1, Rg5의 조성이 달라지는 현상이 발생하기 때문이다.
이러한 가수분해 반응을 통하여 원료의 Rb1이 줄어들면서 Rg3, Rk1, Rg5 등이 생성된다. Rg3는 난용성 성분의 용해성이 좋은 Rg3-S와 용해성이 부족한 Rg3-R이 함께 생성된다. 난용성 약리성분을 나노미셸화 할 수 있도록 하기 위하여 최종 제품의 Rg3-R의 함량이 4% 이하로 되도록 조절하는 것이 필요하다. 여과된 반응물에는 Rg3-R 성분이 상당량 포함되어 있다.
여과액에는 대부분의 Rg3-R 성분이 제거되었으며, 이를 중화하여 침전물을 형성시킨 다음 다시 여지로 여과하여 침전물을 얻는다. 이 침전물을 용매로 용해 후 여과하여 여액을 얻고 이를 감압농축 하게 되면 본 발명의 조성물이 얻어진다. 본 발명에 사용될 수 있는 용매로 바람직한 것은 무수에탄올이다.
Rg3-R을 더욱 제거하기 위해서는 n-부탄올과 같은 용매로 Rg3-R 이외의 성분을 분획할 수도 있다.
이러한 제조방법을 통하여 얻어진 조성물은 Rg3-R의 함량이 2.5~4.0중량%, Rg3-S의 함량이 8~22중량%, Rk1의 함량이 10~25중량%, Rg5의 함량이 25~40중량%, 기타 성분 잔량이다.
이러한 조성물을 이용하여 다양한 난용성 약리성분 또는 영양성분들을 나노 미셸화 할 수 있다. 약리성분 또는 영양성분에는 화장품의 유효성분도 포함됨은 당연하다.
나노 미셸의 제조방법은 상기 진세노이드 조성물과 약리 성분 또는 영양 성분을 무게 비로 1 : 1 내지 100의 비율로 혼합하고 용매를 가한 후 혼합기로 혼합 및 용해시킨 다음, 이를 여과하는 것이다. 용매로는 무수에탄올이 추천된다.
구체적인 예를 들면, 대표적인 항암제 약리성분 중 Paclitaxel의 경우 나노 미셸화 되는 조성비율은 Paclitaxel : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 30mg ~ 120mg로서 제조되며, 바람직하게는 Paclitaxel : 본 발명의 조성물 비율이 10mg : 60mg이 적당하다.
Docetaxel anhydrous의 경우, Docetaxel anhydrous : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 30mg ~ 120mg로 제조되며, 이 또한 바람직하게는 10mg : 60mg이 적당하다.
Docetaxel trihydrate의 경우, 조성비율은 Docetaxel trihydrate : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 30mg ~ 120mg로 제조되며, 이 또한 바람직하게는 Docetaxel trihydrate : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 60mg이 적당하다.
Minoxidil의 경우, 조성비율은 Minoxidil : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 30mg ~ 120mg로 제조되며, 이 또한 바람직하게는 Minoxidil : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 90mg이 적당하다.
화장품의 난용성 성분 중 Cadamonin의 경우 조성비율은 Cadamonin : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 10mg ~ 120mg로서 제조되며, 바람직하게는 Cadamonin : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 90mg이 적당하다.
건강기능식품 소재인 Isoflavone의 경우 조성비율은 Isoflavone : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 10mg ~ 120mg로서 제조되며, 바람직하게는 Isoflavone : 본 발명의 조성물의 비율이 10mg : 90mg이 적당하다.
본 발명의 조성물은 난용성 성분을 봉입하여 약리성분 전달매체로 효과적으로 사용될 수 있으므로 기존의 의약품 가용화제를 대체하거나 식품, 건강기능식품 및 화장품의 난용성 소재를 Nano화 시켜 제품개발 응용 범위를 확장시키는 데에 유용하게 사용될 수 있다.
1. [도1]은 고농도 사포닌 농축분말을 이용한 Ginsenoside PPD계 Nano Micelle에
관한 HPLC Chart 도이다.
2. [도2]는 고순도 Ginsenoside Rb1을 이용한 Ginsenoside PPD계 Nano Micelle에 관한 HPLC Chart 도이다.
3. [도3]은 Multisizer를 이용한 [실시예1]~[실시예2]의 Nano입자분석 Chart 도이다.
4. [도4]는 Multisizer를 이용한 난용성 성분에 관한 [응용예1]과 [응용예2] 그리고 [응용예4]의 Nano Micelle 입자분석 Chart에 대한 대표적 도이다.
5. [도5]는 [응용예]중 의약품, 건강기능식품, 화장품의 각 군에 대표되는 약리성분들이 Ginsenoside Nano Micelle로 봉입 된 후 물에서 Nano화 된 징명한 사례의 도이다.
관한 HPLC Chart 도이다.
2. [도2]는 고순도 Ginsenoside Rb1을 이용한 Ginsenoside PPD계 Nano Micelle에 관한 HPLC Chart 도이다.
3. [도3]은 Multisizer를 이용한 [실시예1]~[실시예2]의 Nano입자분석 Chart 도이다.
4. [도4]는 Multisizer를 이용한 난용성 성분에 관한 [응용예1]과 [응용예2] 그리고 [응용예4]의 Nano Micelle 입자분석 Chart에 대한 대표적 도이다.
5. [도5]는 [응용예]중 의약품, 건강기능식품, 화장품의 각 군에 대표되는 약리성분들이 Ginsenoside Nano Micelle로 봉입 된 후 물에서 Nano화 된 징명한 사례의 도이다.
본 발명의 실시예는 아래와 같다.
［실시예 1］
* 고농도 사포닌 농축분말을 이용한 진세노이드 조성물의 제조
고농도 사포닌 농축분말 (제조사: 중국 Fooding Group) 100g을 계량하여 반응조에 넣은 후 50% 초산용액 500ml을 가한 다음 90℃에서 4시간 동안 가수분해 처리하였으며, 반응물은 반응 종료 후 실온에서 12시간 방치 후 0.45㎛ 여지를 사용하여 여과하였다.
이 여과물은 Rg3-R이 주성분이었다.
Rg3-R이 제거된 여과액은 10% Na2CO3 2.4L로 중화(pH7.0)하여 침전물을 형성시킨 다음 1.0㎛ 여지로 여과하여 침전물을 모았다. 이 침전물을 1.0 L 무수에탄올로 용해 후 4℃에서 1 내지 2시간 동안 방치 후 1.0㎛ 여지로 여과하여 여액을 감압농축 하였다.
이 감압 농축물에 무수에탄올 0.4L를 투입 재 용해 후 4℃에서 1시간 방치 후 1.0㎛ 여지로 여과하여 감압농축 건조하여 미셸 형성능력이 우수한 진세노이드 조성물(조성물 1)을 53g을 얻었다.
조성물 1의 성분 함량은 아래 같은 조건하의 HPLC로 분석하여[표 1] 및 [도 1]과 같은 결과를 얻었다.
* HPLC 분석조건
- Column : ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6×250mm
- Detector : UV/Vis, 203㎜
- Flow rate : 1.0㎖/min
- Column Temp : Heating Oven ( 50℃ )
- Running time : 80min
- Solvent (Grediant Mode)
| Time (min) | Flow | % Water | % Acetonitile |
|
| 1 | 0 | 1.0㎖/min | 95 | 5 |
| 2 | 30 | 1.0㎖/min | 70 | 30 |
| 3 | 50 | 1.0㎖/min | 40 | 60 |
| 4 | 65 | 1.0㎖/min | 25 | 75 |
| 5 | 75 | 1.0㎖/min | 10 | 90 |
| 6 | 78 | 1.0㎖/min | 10 | 90 |
| 7 | 80 | 1.0㎖/min | 95 | 5 |
| Ginsenoside |
고농도 사포닌 농축분말 |
조성물 1 |
| Re , Rg1 | 28.3% | 2.16% |
| Rf | 0.27% | - |
| Rh1 | - | - |
| Rg2 | - | - |
| Rb1 | 34.26% | 3.23% |
| Rc | 11.0% | 3.59% |
| Rb2 | 3.05% | 1.03% |
| F1 | - | - |
| Rd | 11.04% | - |
| Rg6 | 1.75% | 4.12% |
| F4 | 1.63% | 9.25% |
| Rk3 F2 | 2.69% | 2.69% |
| Rh4 | 0.20% | 4.06% |
| Rg3 -S | 1.55% | 11.01% |
| Rg3 -R | 0.22% | 3.32% |
| PPT-S | - | - |
| F3 | - | - |
| Compound K | - | - |
| Rk1 | 1.05% | 14.95% |
| Rg5 | 0.46% | 30.93% |
| Rh2-S | - | 1.48% |
| Rh2-R | - | - |
| PPD-S | - | - |
| Total (UnknownPeak) | 2.52% | 8.44% |
| Total (Peak Purity) | 100.0% | 100.0% |
［실시예 2］
* 고순도 진세노사이드 (Rb1)을 이용한 진세노사이드 조성물 제조방법
고순도 진세노사이드 (Rb1) (제조사:중국 Nanjing Zelang) 10g을 계량하여 반응조에 넣은 후 pH 2.0 로 조정된 구연산용액 50ml을 가한 다음 80℃에서 3시간 동안 가수분해 처리하였다.
가수분해 처리물을 상온에서 30℃로 냉각시킨 후 10% Na2CO3로 중화하여 pH 7.0로 조정 후 1차 Filter Paper(0.45㎛ 여지)로 여과하여 반응시 생성된 상당량의 Rg3-R을 1차로 제거하였다.
Rg3-R이 제거된 여과액에 물 200ml를 가하고 100ml의 n-Butanol로 2회 분획하였으며, 분획 된 n-Butanol 200ml에 물 70ml을 가하여 수세 후 n-Butanol층을 감압농축 하여 페이스트로 만든 다음 에틸알콜을 500ml를 가하여 용해한 후 3시간 5℃에서 냉장방치 하였다.
냉장방치 후 미세하게 침전된 Rg3-R을 Filter Paper로 (0.45㎛ 여지) 2차 여과한 다음 여과액을 감압농축 후 분쇄하여 최종 진세노사이드 조성물(조성물 2) 2.33g을 제조하였다.
얻어진 조성물 2의 성분 함량은 상기 동일 조건의 HPLC로 분석하여 [표 2] 및 [도 2]와 같은 결과를 얻었다.
| 진세노사이드 |
고순도 진세노사이드 (Rb1) |
조성물 2 |
| Rb1 | 90.0% | 7.0% |
| Rg3-S | - | 20.7% |
| Rg3-R | - | 3.5% |
| RK1 | - | 23.7% |
| Rg5 | - | 38.7% |
| Total (UnknownPeak) | 10.0% | 6.4% |
| Total (Peak Purity) | 100.0% | 100.0% |
이상의 [실시예 1]과 [실시예 2]에서 얻어진 조성물 1 및 조성물 2를 이용한 [응용예]들은 아래와 같다.
［응용예 1］
* 파클리탁셀 -
5ml Vial에 파클리탁셀(Paclitaxel) (제조사:(주)보락) 80mg과 조성물 2 480mg을 넣고 무수에탄올 2.0ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과하여 파클리탁셀이 봉입된 Paclitaxel Nano Micelle Concentrate를 제조하였다.
[응용예 2］
* 도세탁셀무수물 -
5ml Vial에 도세탁셀무수물(Docetaxel anhydrous) (제조사: (주)보락) 80mg과 조성물 2 480mg을 넣고 무수에탄올 2.0ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과하여 도세탁셀이 봉입된 Docetaxel anhydrous Nano Micelle Concentrate를 제조하였다.
[응용예 3］
* 도세탁셀삼수화물 -
5ml Vial에 도세탁셀삼수화물 (Docetaxel trihydrate) (제조사: (주)보락) 80mg과 조성물 2 480mg을 넣고 무수에탄올 2.0ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과하여 도세탁실삼수화물이 봉입 된 Docetaxel trihydrate Nano Micelle Concentrate를 제조하였다.
[응용예 4］
* 미녹시딜
5ml Vial에 미녹시딜 (Minoxidil) 80mg과 조성물 1 480mg을 넣고 무수에탄올 2.0ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과하여 미녹시딜이 봉입된 Minoxidil Nano Micelle Concentrate를 제조 하였다.
［응용예 5］
* 이소플라본
50ml 비이커에 이소플라본(Isoflavone40%) (제조사:중국 Parling) 1.0g과 조성물 1 9.0g을 넣고 무수에탄올 10ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과 및 감압농축 후 건조하여 이소플라본이 봉입된 Isoflavone Nano Micelle을 제조하였다.
[응용예 6］
* 카다모닌
50ml Vial에 카다모닌(Cardamonin) 1.0g과 조성물 1 9.0g을 넣고 무수에탄올 10ml를 투입 후 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과 및 감압 농축 후 건조하여 카다모닌이 봉입 된 Cardamonin Nano Micelle을 제조하였다.
[시험예]
* 조성물 및 Nano Micelle의 입자도 측정
[실시예 1] 및 [실시예 2]에 의하여 얻어진 조성물들 480mg과 [응용예 1] 및 [응용예 2]에 의하여 얻어진 Micell 480mg 각각을 무수에탄올 2.0ml를 5mlVial에 넣고 Voltex Mixer를 이용하여 징명하게 용해시킨 다음 0.45um filter로 여과 후 1ml를 취하여 5% 포도당액 99ml 에 용해하고 이를 입도분석기(Multisizer)를 이용하여 측정하여 [도 4] 및 [도 5]와 같은 결과를 얻었다.
입도분석기(Multisizer)의 기종 및 분석조건은 다음과 같다.
. 기기명: ELS 800
. Condition:
-Diameter : 1855.3 nm
-Polydispersity : 20994e-001
-Difusion const : 2.5347e-008
-Temperture : 23.2
-Solvent name : Water
-Rotractive index : 0.9242
-Viscosity : 0.9242
-Scattering intensity : 6560CPS
Claims (13)
- 인삼 유래이며, Rg3-R의 함량이 2.5~4.0중량%, Rg3-S의 함량이 8~22중량%, Rk1의 함량이 10~25중량%, Rg5의 함량이 25~40중량% 및 기타 성분 잔량으로 구성되는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물.
- 고농도 사포닌 농축분말 또는 고순도 진세노이드(Rb1)를 원료로 하며, 가수분해 반응 및 용매 추출과정을 통하여 Rg3-R의 함량을 4.0중량% 이하로 제거하는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 가수분해 반응은 pH 2.0 이하의 조건에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 가수분해 반응의 반응 온도는 80 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 가수분해 반응시간은 1 내지 6시간인 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 가수분해 반응 후 냉각 및 여과하고 여과물을 제거함으로써, Rg3-R을 제거하는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제6항에 있어서, Rg3-R이 제거된 여과액에 함유된 진세노이드 Rg3, Rk1 및 Rg5를 n-부탄올로 분획시키는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제7항에 있어서, n-부탄올에 물을 가하고 수세하여 이물질을 제거시키는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 물로 수세된 n-부탄올을 감압 농축한 페이스트에 에탄올을 가하여 4℃이하의 온도에서 3 내지 12시간 냉장 방치하고 여과하여 Rg3-R을 2차로 제거하는 것을 특징으로 하는 미셸 형성 능력이 우수한 진세노이드 조성물의 제조방법.
- 제1항 기재의 진세노이드 조성물과 약리 성분 또는 영양 성분을 무게 비로 1 : 1 내지 100의 비율로 혼합하고 용매를 가한 후 혼합기로 혼합 및 용해시킨 다음, 이를 여과하는 나노 미셸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 약리 성분 또는 영양 성분은 파클리탁셀, 도세탁셀 무수물, 도세탁셀 삼수화물, 미녹디실, 이소플라빈 및 카타모닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노 미셸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 용매는 무수에탄올인 것을 특징으로 하는 나노 미셸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 약리 성분 또는 영양 성분은 화장품의 유효 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노 미셸의 제조방법.
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