KR20140124859A - 알콕실화된 천연 왁스를 갖는 안과용 조성물 - Google Patents

알콕실화된 천연 왁스를 갖는 안과용 조성물 Download PDF

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Abstract

알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 안과용 조성물 및 안구 건조증으로 진단된 환자를 치료하는 방법 또는 콘택트 렌즈를 세척용 및 살균용인 안과용 조성물.

Description

알콕실화된 천연 왁스를 갖는 안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITIONS WITH ALKOXYLATED NATURAL WAXES}
본 발명은 알콕실화된 천연 왁스를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안과용 조성물의 콘택트 렌즈 관리 용액 또는 안구 장애 치료용 점안액으로서의 용도에 관한 것이다.
일회용 소프트 콘택트 렌즈는 일회용 용기에 넣어 통상 판매되고 있다. 기존의 일회용 렌즈(월 단위, 2 주 단위 및 일일용) 포장용 블리스터 팩(blister pack)은 밀봉 필름(sealing film)이 위에 덮여져 있는, 렌즈용 플라스틱 리셉터클(receptacle)(이하 "보트(boat)"로 지칭)로 구성되어 있다. 이 보트는 적절한 저장 용액, 바람직하게는 식염수로 채워져 있으며 원 위치에 단일 렌즈 하나씩을 포함하도록 되어 있다. 블리스터 팩은 그리고 나서 스팀 및 압력을 이용해 오토클레이브(autoclave)되어 멸균 상태가 된다. 몇몇 예에서, 저장 용액은 폴리비닐 알콜 및 그의 유도체, 폴리사카라이드 및 그의 유도체, 및 또한 셀룰로스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함할 것이다. 상기 확인된 하나 이상의 중합체에 더하여, 용액은 또한 천연 눈물에 존재하는 것으로 알려진 다른 성분, 예를 들어 칼슘, 칼륨 및/또는 마그네슘 이온을 포함할 수 있다.
일반적으로 사용하는 동안, 콘택트 렌즈는 렌즈의 성능을 저하시킬 수 있는 광범위한 화합물들로 오염되거나 더럽혀지게 된다. 예를 들면, 콘택트 렌즈는 생물학적 물질, 예를 들어 눈물액에 존재하고 렌즈 표면에 부착되는 단백질이나 지질로 더럽혀질 수 있다. 또한 콘택트 렌즈를 취급할 때, 피지(피부 오일) 또는 화장품 또는 다른 물질이 콘택트 렌즈를 더럽힐 수 있다. 이러한 생물학적 및 외부의 오염물은 시력 및 환자가 하루 종일 사용할 때 느끼는 편안함에 있어서 영향을 미치게 될 수 있다. 그러므로, 하나 이상의 세척 성분을 포함하는 렌즈 관리 세척 및 살균 용액으로 렌즈 표면에서 모든 잔류물을 제거하는 것이 지속적으로 편안하게 렌즈를 이용하게 하는 데 중요하다. 렌즈 관리 세척 및 살균 용액은 또한 콘택트 렌즈 소비자들, 구체적으로는 안구 건조증이라고 종종 지칭되는 상태인 건성 각결막염으로 진단된 소비자들에게도 어느 정도의 안구 편안함 또는 수화를 제공하도록 하는 것이 중요하다.
안구 건조는 수백만 명의 인구에게 영향을 주는 흔한 안과적 장애이다. 안구 건조가 있는 환자들은, 작열감, 건조감, 및 지속적인 자극을 경험할 수 있다. 심각한 경우에는, 안구 건조는 개인의 시력을 심각하게 약화시킬 수 있다. 또한, 사람들이 노화되면서 눈의 누선에서의 눈물 생산이 저하될 수 있는데, 이것이 눈의 건조, 염증, 가려움 및 불쾌감이 들도록 만든다. 안과를 방문하는 총 환자의 50 % 이상에게서 안구 건조증이 보고되었다. 노년기, 구체적으로 폐경 후 여성의 70 내지 80 %가 안구 건조증으로 인한 안구 불편으로 고통받고 있었다. 안구 건조가 상호 연관 없는 다양한 병원성 원인으로부터 야기될 수 있는 것으로 나타났음에도 불구하고, 나타난 모든 상태에서 공통적인 특징이 있었는데, 이는 소위 눈물막 붕괴로 인해 노출된 외부 안구 표면의 탈수가 초래되어 상술된 증상들이 나타난다는 것이었다.
안구 건조 치료를 위해 다양한 접근법이 존재한다. 일반적인 하나의 접근법으로 하루 종일 인공 누액을 점적하여 안구 눈물막을 보충하는 방법이 있었다. 눈물 대체 접근법의 예로서, 용액의 점성을 높여주어 그러므로 눈물액의 세척 작용에 의해 쉽게 씻겨 나가지 않도록 하는 수용성 중합체를 포함하는 수용액 및 완충, 등장성 식염수 용액의 이용을 포함한다. 문헌[미국 특허 5,209,927 Gressel 등.; 미국 특허 5,294,607 Glonek 등.;및 미국 특허 4,409,205 Shively] 참조.
천연 왁스는 트리글리세리드 오일의 추적 성분으로서 종종 발견되거나 특정 식물 및 동물 공급원으로부터 추출될 수 있다. 해바라기 및 옥수수 오일이 천연 왁스를 포함하며, 호호바, 카르나우바 및 칸델릴리아(candelillia)가 천연에서 더 순수한 형태로 발견되는 왁스의 예이다. 밀랍 및 라놀린은 곤충 및 동물 기원의 천연 왁스의 예이다. 이러한 예의 왁스들은 액체, 불포화 호호바 오일로부터 거의 포화와 동일하다고 볼 수 있을 정도의 해바라기 왁스까지 범위가 분포되어 있다. 천연 오일 및 왁스의 다양한 성질, 예를 들어 물에 대한 가용성을 조절 또는 변화시키기 위해, 알콕실화 유도체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 천연 왁스의 히드록실 관능기에 부착되는 프로필렌 옥시드(PO) 및/또는 에틸렌 옥시드(ETO) 단위의 수를 조절하여, 다양한 특성, 예를 들어 용해도 및 융점을 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 천연 오일 및 왁스는 알콕실화 수준이 증가함에 따라 더 수용성으로 된다는 점이 알려져 왔다. 에톡실화 뿐 아니라 프로폭실화된 화합물들은 물 및 알콜에 대한 가용성이 더 높아지게 된다.
아데프스 라네(Adeps Lanae), 울 왁스 또는 울 그리스로도 불리는 라놀린은, 양의 피지선에서 분비되는 황색 왁스성 물질이다. 라놀린은 또한, 글리세리드가 전혀 없고 사실 왁스이며 지방이 아닌데도, 빈번하게, 그러나 부정확하게도 양모 지방으로 지칭되어 왔다. 다양한 천연 생성물과 마찬가지로, 라놀린은 복잡하고 가변적 조성을 가진다. 예를 들어, 통상 라놀린의 고순도 등급은, 주로 장쇄 왁스성 에스테르(약 97 중량%)로 나머지는 라놀린 알콜, 라놀린산 및 라놀린 탄화수소로 구성되어 있다. 양의 특정 품종은 다량의 라놀린을 생산하며, 이는 롤러 사이에 양의 수확된 울을 넣어 쥐어짬으로써 추출할 수 있다. 자연에서의 라놀린의 역할은 기후 및 환경으로부터 입게 되는 유해성에 대해 피부 및 울을 보호하는 역할을 한다-이는 또한 외피 위생 역할을 하기도 한다. 그러므로 라놀린 및 이것의 다양한 유도체들이 인간 피부의 보호, 치료 및 미화에 쓰이는 생성물에 광범위하게 이용되는 것이 놀라운 일은 아니다.
호호바는 아리조나, 캘리포니아 및 멕시코의 소노란(Sonoran) 및 모하비(Mojave) 사막을 원산지로 하는 관목이다. 호호바는 씨로부터 제조된 오일, 액체 왁스 에스테르가 시판되고 있다. 이 오일은 매우 긴(C36-C46) 직쇄형 왁스 에스테르이고 트리글리세리드가 아니어서, 호호바 및 그의 호호바 에스테르 유도체가 기존 식물성 오일보다 인간 피지 및 고래의 오일에 더 유사하다는 점에서 희귀하다. 호호바 오일은 무취, 무색으로 쉽게 정제되고 산화로부터 안정하며, 종종 특별한 향료용 담체 오일로서 그리고 보습제로서 화장품에 이용된다.
본 발명은 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 몇몇 선택된 실시양태에서, 안과용 조성물은 또한 0.002 중량% 내지 0.2 중량%의 히알루론산 또는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 히드록시프로필 구아를 포함한다. 본 발명은 또한 안구 건조증으로 진단된 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 안과용 조성물의 점안액 한방울 이상을 스스로 투여하도록 환자에게 지도하는 것을 포함한다.
본 발명은 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 콘택트 렌즈 관리 용액에 관한 것이다. 몇몇 선택된 실시양태에서, 콘택트 렌즈 관리 용액은 또한 0.002 중량% 내지 0.04 중량% 히알루론산 또는 0.005 중량% 내지 0.06 중량% 히드록시프로필 구아를 포함하고, 0.5 ppm 내지 1.5 ppm으로 존재하는 폴리(헥사메틸렌 비구아니드); 1 ppm 내지 10 ppm으로 존재하는 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-염화암모늄-2-부테닐]폴리[1-디메틸 염화암모늄-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)염화암모늄; 및 1 ppm 내지 4 ppm으로 존재하는 알렉시딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 항균성 성분을 포함한다.
용어 "콘택트 렌즈 관리 용액"은 렌즈 포장 용액 및 콘택트 렌즈와 함께 사용하기 위한 재습윤 또는 편안함을 주는 용액으로, 콘택트 렌즈, 구체적으로는 주 단위, 2-주 단위 또는 월 단위로 처방된 실리콘 히드로겔 렌즈로 분류된 콘택트 렌즈를 살균 및 세척하는 데 이용될 수 있는 수성-기반의, 안과용으로 허용되는 조성물이다. 용어 "안과용 조성물"은 콘택트 렌즈 관리 용액을 포함하는 안과용으로 허용되는 조성물 뿐 아니라, 안구-관련 증상, 예를 들어 안구 건조의 치료, 알레르기-관련 증상 완화용으로 특히 제제화된 조성물 및 다른 눈에 편안함을 주는 제제이다.
폴리(에톡실레이트)라놀린 또는 PEG 라놀린은 라놀린의 히드록실 관능기에 에톡실레이트 연결을 추가하는 화학적 방법에 의해 라놀린으로부터 유래된다. PEG 라놀린은 실온에서 옅은 황색 내지는 호박색인 얇게 벗겨지는 제제의 왁스이다. 예를 들어, PEG75 라놀린은 75의 평균 에틸렌 옥시드 단위 길이를 가지는 중합체 쇄이고, 얻어진 화합물은 폴리에틸렌 옥시드 쇄 및 라놀린 에스테르 코어를 가지는 약 4000 달톤의 중량 평균 분자량(MW)를 가진다. PEG75 라놀린은 에톡실화 결과로서의 라놀린의 수용성 유도체이다. 둘러싸고 있는 폴리에테르 쇄는 물 분자가 비-극성 그렇지 않으면 실질적으로 수불용성 라놀린 에스테르 코어 주위로 배열되게끔 한다. 얻어진 수용액은 농도가 증가할수록 진해지는 엷은 황색을 가지는 투명하고, 비-이온성이며 대부분의 생리학적 전해질, 예를 들어 염화나트륨과 양립 가능하다. PEG75 라놀린은 비교적 화학적으로 불활성이고 광범위한 pH 범위에서 안정하다. PEG75 라놀린은 카오 케미칼스(Kao Chemicals)로부터 얻어질 수 있다.
천연 왁스 라놀린의 PEG 유도체의 대안으로, 라놀린의 폴록사머 유도체가 또한 제조될 수 있다. 폴록사머는 흔히 1000 내지 5000의 평균 분자량을 갖고, 바스프(BASF)로부터의 문헌[BASF; Performance Chemicals-Surfactant : Pluronic & Tetronic]의 바스프 생산물 브로슈어 내 접두어 "L" 내지 "P"에 나열되어 있다. 폴록사머 연결은 시판되는 PEG 라놀린과 동일한 정도로 라놀린에 접합된다.
PEG 라놀린과 유사하게, 폴리(에톡실레이트) 호호바 또는 PEG 호호바는 오일의 히드록실 관능기에 에톡실레이트 연결을 추가하는 화학적 방법에 의해 호호바 오일로부터 유래된다. PEG 호호바는 실온에서 회백색인 얇게 벗겨지는 제제의 왁스이다. 예를 들어, PEG150 호호바는 150의 평균 에틸렌 옥시드 평균 단위 길이를 가지는 중합체 쇄를 가진다. PEG150 호호바는 에톡실화 결과 완전히 수용성인 호호바 오일 유도체가 된다. PEG150 호호바는 비교적 화학적 불활성이고 광범위한 pH 범위에서 안정하다. PEG150 호호바는 플로라테크®아메리카스(Floratech®Americas)로부터 얻어질 수 있다.
천연 왁스 호호바의 PEG 유도체에 대한 대안으로서, 호호바의 폴록사머 유도체가 또한 제조될 수 있다. 폴록사머는 흔히 1000 내지 5000의 평균 분자량을 갖고, 바스프(BASF)로부터의 문헌[BASF; Performance Chemicals-Surfactant : Pluronic & Tetronic]의 바스프 생산물 브로슈어 내 접두어 "L" 내지 "P"에 나열되어 있다. 폴록사머 연결은 시판되는 PEG 호호바와 동일한 정도로 호호바에 접합된다.
히알루론산은 β(1-3) 및 β(1-4) 글리코시드 연결로 연결된 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민으로 구성된 디사카라이드 단위의 반복에 의해 형성되는 선형 폴리사카라이드(긴-쇄-생물학적 중합체)이다. 히알루론산은 단백질 및 술폰산 기로의 공유결합이 없다는 점에서 다른 글리코사미노글리칸과 구분된다. 히알루론산은 동물의 연성 결합 조직에서 가장 높은 농도로 흔히 발견된다. 이는 신체에서 기계적 및 운반적 목적 둘 다에서 중요한 역할을 하는데; 예를 들어 이는 관절에 탄력을 주고 척추동물 디스크(disks)에 강도(rigidity)를 주며, 또한 눈의 유리체의 중요한 성분이기도 하다.
히알루론산은 압축력으로부터 생물학적 조직 또는 세포를 보호할 수 있는 화합물로서 안과 협회에 받아들여졌다. 그러므로, 히알루론산은 백내장 수술용 점탄성 안과용 조성물의 하나의 성분으로서 제안되어 왔다. 히알루론산의 점탄성 특성, 즉, 작은 전단력 하에 낮은 점성에도 불구하고 일정한 조건 하에서 탄성이 강한 것은, 히알루론산으로 하여금 근본적으로 세포 및 조직의 충격 흡수제로서의 기능을 할 수 있도록 한다. 히알루론산은 또한 물을 흡수하고 함유하는 비교적 큰 용량을 갖는다. 히알루론산의 진술된 특성은 분자량, 용액 농도 및 생리학적 pH에 대해 의존성을 가진다. 낮은 농도에서, 개별 쇄들은 용액 내에서 얽혀 연속적인 네트워크를 형성하는데, 이는 시스템에 대해 흥미로운 특성, 예를 들어 낮은 농도에서 수용성 중합체에 독특하게 나타나는 유사소성(pseudoplasticity) 및 확고한 점탄성을 나타낸다.
통상 점적을 통해 눈에 직접적으로 계량 투여되도록 제제화된 안과용 조성물에서, 히알루론산은 0.02 중량% 내지 0.2 중량%로 조성물에 존재한다. 통상, 콘택트 렌즈 용기에 계량 투여되도록 제제화된 콘택트 렌즈 세척 및 살균 용액에서, 히알루론산은 0.002 중량% 내지 0.02 중량%로 조성물에 존재한다.
구아 검은 시아모피시스 테트라고놀로버스 L. 타우브(Cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub)의 분쇄된 배유이다. 이 수용성 분획(85 %)은, "구아란"(220,000의 분자량)이라 불리는데, α-D-갈락토피라노실 단위와 (1-4)-β-D 만노피라노실 단위가 (1-6)연결로 결합된 선형 쇄로 구성된다. 구아란의 D-갈락토스 대 D-만노스의 비는 약 1:2이다. 검은 이의 증점 성질 때문에 개인 관리 제품 및 식품에서 주로 이용되며 이는 전분에 비해 증점력이 5 배 내지 8 배 높다. 구아 검은, 예를 들어, 론-프랑(크랜버리, N.J.)(Rhone-Polulenc (Cranbury, N.J.)로부터 얻어질 수 있다. 구아 검은 또한, 예를 들어 구아 유도체, 예를 들어 수십년 동안 시판되어 온 히드록시프로필 또는 히드록시프로필트리모니움 클로라이드 치환체를 함유하는 것들로 그 성질을 변화시키도록 유도될 수 있다. 다양한 정도로 치환된 유도된 구아는 또한 론-프랑으로부터 시판되었다. 히드록시프로필 구아, 바람직하게는 낮은 몰 치환을 갖는 것(예를 들어, 0.6 미만)은 본원에서 기술된 안과용 조성물에서 특히 흥미롭다.
통상, 점적을 통해 눈에 직접적으로 계량 투여되도록 제제화된 안과용 조성물에서, 히드록시프로필 구아는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%로 조성물에 존재한다. 통상, 콘택트 렌즈 용기에 계량 투여되도록 제제화된 콘택트 렌즈 세척 및 살균 용액에서, 히드록시프로필 구아는 0.005 중량% 내지 0.06 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
전술된 바와 같이, 안구 건조증은 통상 환자가 작열감, 건조감, 또는 지속적인 자극을 느낄 수 있는 안구 상태로서 정의된다. 안검과 안구 표면 사이에 손상을 일으킬 수 있는 과다 눈물 증발 또는 눈물 부족으로부터 안구 건조가 생기는 것으로 많이 추측되고 있다. 눈물막은 수성 층을 덮는 지질 박층(건강한 눈에서는 약 70 nm 두께)을 가진다. 지질 층은 수성 서브-상(sub-phase)을 두껍게 하고, 증발을 지연시키고, 각막의 광학 표면을 부드럽게 하고, 미생물을 포함한 외부 입자들에 대해 보호막을 제공하고, 장시간 눈을 감고 있는 동안 눈꺼풀을 보호하도록 하는 것으로 여겨지고 있다. 지질층을 안정화시키도록 제제화된 점안제는 안구 건조증의 증상을 완화시키는 데 도움이 될 수 있다.
알콕실화된 천연 왁스의 조합, 구체적으로 알콕실화된 라놀린 또는 알콕실화된 호호바와 히알루론산 또는 히드록시프로필 구아의 조합은 눈물 막의 지질의 박층을 안정화시켜, 결과적으로, 안구 표면으로부터 수분이 증발되어 손실되는 것을 최소화할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 실시양태는 0.002 중량% 내지 0.2 중량%의 히알루론산 또는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 히드록시프로필 구아가 조합된 알콕실화된 호호바 및 알콕실화된 라놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
바슈 & 롬(Bausch & Lomb)의 출원인들 및 다른 사람들은 렌즈 관리 용액 용도의 다양한 안과용 조성물을 개발하고 시험하여 왔다. 렌즈 관리 용액은 다양한 기능적 특징들을 만족하여야만 한다. 첫째, 용액은 세척 능력을 가져 변성된 눈물 단백질 및 눈물 지질 뿐 아니라 다른 외부 오염물들을 제거하여야만 한다. 둘째, 용액은 여러 가지 서로 다른 박테리아 및 진균 균주에 대해 상당한 살균 능력을 가져야만 한다. 셋째, 용액은 콘택트 렌즈 환자에 대해 최소의 자극으로 편안함을 유지해야 할 뿐 아니라 플랫폼(platform)을 제공하여 안구 표면에 보호 또는 추가적인 편안함을 제공하여야만 한다. 마지막으로 용액은, 결국엔 시력 감소 및 원하지 않거나 현저한 렌즈 움직임을 초래하는 결과를 가져올 수 있는, 여러 가지 다른 콘택트 렌즈 물질의 상당한 수축 또는 팽윤을 초래하지 않아야만 한다.
또한, 눈물막의 유지 또는 안정화는 안구 건조증의 치료에 중요할 뿐 아니라, 콘택트 렌즈를 착용하는 환자들에게 수화 및 편안한 감각을 개선시키는 데 중요하다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 실시양태는 0.002 중량% 내지 0.04 중량%의 히알루론산 또는 0.005 중량% 내지 0.06 중량%의 히드록시프로필 구아가 조합된 알콕실화된 호호바 및 알콕실화된 라놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 콘택트 렌즈 관리 용액에 관한 것이다.
콘택트 렌즈 세척 및 살균 용액은 또한 폴리(헥사메틸렌 비구아니드)(PHMB 또는 PAPB),α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-염화암모늄-2-부테닐]폴리[1-디메틸 염화암모늄-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)염화암모늄(폴리쿼터늄-1), 및 "알렉시딘"으로도 지칭되는, 1,1'-헥사메틸렌-비스[5-(2-에틸헥실)비구아니드]로부터 선택된 하나 이상의 항균성 성분을 포함한다. PHMB의 상업적 공급원은 아치 케미칼스, 인크., 노워크, CT(Arch Chemicals, Inc., Norwalk, CT)로부터 코스모실™(Cosmocil™)CQ라는 상표로부터 얻어질 수 있다. PHMB는 0.2 ppm 내지 2 ppm 또는 0.5 ppm 내지 1.5 ppm으로 조성물에 존재한다. 폴리쿼터늄-1은 1 ppm 내지 10 ppm 또는 1 ppm 내지 3 ppm으로 존재한다. 알렉시딘은 0.5 ppm 내지 5 ppm 또는 0.5 ppm 내지 2 ppm으로 조성물에 존재한다.
조성물을 상술된 바와 같은 항균성 성분 하나 이상을 포함할 수 있는 것으로 통상의 기술자에게 이해되어야 한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 콘택트 렌즈 관리 용액은 폴리쿼터늄-1을 비구아니드 항균성 성분, 예를 들어 폴리(헥사메틸렌 비구아니드) 또는 알렉시딘과 조합하여 포함할 수 있다. 이 폴리쿼터늄-1은, 옵티-프리®익스프레스(Opti-Free®Express) 및 옵티-프리®리플레니시(Opti-Free®Replenish) 둘 다에서 폴리쿼터늄-1의 보고된 농도에 비해 상대적으로 낮은 농도, 즉 0.5 ppm 내지 3 ppm으로 존재한다. 출원인은 폴리쿼터늄-1 및 비구아니드가 조합되어 용액의 살생물성 프로파일을 증가시킬 수 있다고 믿는다.
폴리쿼터늄-42는 공지된 또다른 항균성 성분이고, 5 ppm 내지 50 ppm으로 안과용 조성물에 존재한다. 폴리쿼터늄-42는 종종 PHMB, 폴리쿼터늄-1, 또는 알렉시딘과 조합되거나, 금속 클로라이트와 같은 염소 옥시드의 안정화된 형태와 조합되어 이용된다.
콘택트 렌즈 관리 용액 또는 안과용 조성물은 완충 시스템을 포함하고 있을 것이다. 용어 "완충제" 또는 "완충제 시스템"은, 용액에서 보통 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어, 원래 pH에서의 변화가 비교적 적거나 거의 없이 제한 내에서 산 또는 염기(알칼리)를 상대적으로 중화시키는 능력인 완충 능력을 나타내는 완충 시스템을 제공하는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 완충 성분은 0.05 % 내지 2.5 %(w/v) 또는 0.1 % 내지 1.5 %(w/v)로 존재한다.
용어 "완충 능력"은 완충액 1 리터(표준 단위)에 첨가될 때 pH를 1 단위 만큼 변화시키는데 요구되는 강산 또는 강염기(또는 각각 수소 또는 히드록시드 이온)의 밀리몰(mM)을 의미하는 것으로 정의된다. 완충 능력은 완충제 성분의 농도 및 유형에 의존할 것이다. 완충 능력은 6 내지 8, 바람직하게는 7.4 내지 8.4의 시작 pH를 갖는 것으로 측정된다.
보레이트 완충제는, 예를 들어, 붕산 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 보레이트 또는 붕산 칼륨을 포함한다. 보레이트 완충제는 또한 용액에서 보레이트 산 또는 그의 염을 생성하는 칼륨 메타보레이트 또는 칼륨 테트라보레이트와 같은 화합물을 포함한다. 보레이트 완충제는 특정 중합체 비구아니드의 효능을 증가시키는 것으로 알려졌다. 예를 들면, 오군비이 등의 미국 특허 제 4,758,595는 PHMB 함유 콘택트 렌즈 용액이 보레이트 완충제와 조합된다면 증가된 효능을 보여줄 수 있다고 기술한다.
포스페이트 완충제 시스템은 바람직하게는 하나 이상의 일염기성 포스페이트, 이염기성 포스페이트 등을 포함한다. 특히 유용한 포스페이트 완충제는 알칼리 및/또는 알칼리 토금속의 포스페이트 염으로부터 선택된 것이다. 적절한 포스페이트 완충제의 예는 하나 이상의 이염기성 나트륨 포스페이트(Na2HPO4), 나트륨 일염기성 포스페이트(NaH2PO4) 및 칼륨 일염기성 포스페이트(KH2PO4)를 포함한다. 포스페이트 완충제 성분은 포스페이트 이온으로서 계산했을 때 0.01 % 내지0.5 %(w/v)의 양으로 빈번하게 이용된다.
다른 공지된 완충제 화합물은 예를 들어 시트레이트, 시트르산, 중탄산 나트륨, 트리스 등의 렌즈 관리 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 용액 내 다른 성분들은 다른 기능을 가지면서, 완충 능력, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 또한 영향을 미칠 수 있다.
바람직한 완충제 시스템은 붕산/보레이트, 일 및/또는 이염기성 포스페이트 염/인산 또는 조합된 붕산/포스페이트 완충 시스템을 기반으로 하고 있다. 예를 들어 조합된 붕산/포스페이트 완충 시스템은 일염기성/이염기성 포스페이트 및 붕산/나트륨 보레이트의 혼합물로부터 제제화될 수 있다. 조합된 붕산/포스페이트 완충 시스템에서, 포스페이트 완충제은 0.004 내지 0.2 M(몰), 바람직하게는 0.04 내지 0.1 M의 농도(총량)로 이용된다. 보레이트 완충제(총량)는 0.02 내지 0.8 M, 바람직하게는 0.07 내지 0.2 M의 농도로 이용된다.
렌즈 관리 용액을 계면활성제 성분, 점도 유도성 또는 증점성 성분, 킬레이트 또는 금속 이온 봉쇄 성분의 유효량을 또한 포함할 수 있다. 추가 성분 또는 성분들은 콘택트 렌즈 관리 용액에 유용하다고 공지된 물질로부터 선택될 수 있고 바람직한 기능성 특징을 제공하기에 유효한 양으로 포함되어 있다.
적절한 계면활성제는 양이온성 또는 비이온성일 수 있고 통상 최대 2 w/v%까지의 양으로 존재한다(개별적으로 또는 조합으로). 바람직한 한 계면활성제 계열은 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제는 렌즈 관리 용액에 용해성이어야 하고 눈 조직에 비-자극성이어야 한다. 다양한 비이온성 계면활성제는 R이 탄소수 2 내지 6인 옥시알킬렌(--O--R--) 반복 단위를 가지는 하나 이상의 쇄 또는 중합체 성분을 포함한다. 바람직한 비-이온성 계면활성제는 둘 이상의 서로 다른 종류의 옥시알킬렌 반복 단위의 블록 중합체를 포함하는데, 여기서 서로 다른 반복 단위의 비가 계면활성제의 HLB를 결정한다. 만족스러운 비-이온성 계면활성제는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들어, 코코넛, 폴리소르베이트, 고급 알칸(C12-C18)의 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 에테르를 포함한다. 이러한 계열의 예로는 폴리소르베이트 20(상표명 트윈®20(Tween®20)으로 이용가능), 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(브리즈®(Brij®)35), 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트(미르즈®(Myrj®)52), 폴리옥시에틸렌(25) 프로필렌 글리콜 스테아레이트(아틀라스®(Atlas®)G 2612)를 포함한다. 또다른 바람직한 계면활성제는 틸록사폴이다.
약 6,000 내지 약 24,000 달톤의 분자량을 갖는 에틸렌 디아민의 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)부가물로 구성되고 상기 부가물의 40 중량% 이상이 폴리(옥시에틸렌)인 특정 비-이온성 계면활성제는 소프트 및 하드 콘택트 렌즈 둘 다의 세척 및 컨디셔닝에 이용하기에 특히 유리하다는 점이 발견되었다. CTFA 코스메틱 인그레디언트 딕셔너리(The CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary)가 이 그룹의 계면활성제의 이름으로 채택한 것은 폴록사민이다. 이러한 계면활성제는 바스프 와이언도트 코포레이션, 와이언도트, Mich.,(BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich.)으로부터 테트로닉®(Tetronic®)이라는 상품명 하에 이용 가능하다. 폴록사민 1107 및 폴록사민 1304에서 특히 좋은 결과가 얻어졌다. 앞선 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체 계면활성제는 일반적으로 0.0 내지 2 w/v%, 0 내지 1 w/v%, 또는 0.2 내지 0.8 w/v%의 총량으로 존재한다.
렌즈 관리 조성물용 계면활성제 시리즈 유사체는 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체로서 플루로닉®(바스프로부터 시판)으로 시판되는 폴록사머 시리즈이다. 렌즈 관리 조성물의 한 실시양태에 따라 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)블록 공중합체는 2500 내지 13,000 달톤의 분자량 또는 6000 내지 약 12,000 달톤의 분자량을 가질 것이다. 만족스러운 계면활성제의 구체적인 예로는: 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 288 및 폴록사머 407이 있다. 폴록사머 237 또는 폴록사머 407에서 특히 좋은 결과가 얻어졌다. 앞선 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)블록 중합체 계면활성제는 일반적으로 0.0 내지 2 w/v%, 0 내지 1 w/v%, 또는 0.2 내지 0.8 w/v%의 총량으로 존재한다.
또다른 실시양태에서, 계면활성제는 일반식 Ⅱ의 양쪽성 계면활성제이다.
Figure pct00001
여기서 R1은 R 또는 -(CH2)n-NHC(O)R이고, 상기 R은 선택적으로 히드록실로 치환된 C8-C16알킬이고 n은 2, 3 또는 4이고; R2 및 R3 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; R4는 선택적으로 히드록실로 치환된 C2-C8알킬렌이다. 다르게는, 일반식 Ⅲ의 히드록시술포베타인을 이용할 수 있다.
Figure pct00002
여기서 R1은 하나 이상의 히드록실로 치환된 C8-C16알킬이고; R2 및 R3 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고; R4는 하나 이상의 히드록실로 치환된 C2-C8알킬렌이다.
렌즈 관리 용액은 판토텐산의 알콜로서 프로비타민 B5라고도 불리는 덱스판테놀, D-판토테닐 알콜 또는 D-판테놀을 포함할 수 있다. 덱스판테놀이 눈에서 눈 물막을 안정화시켜 눈 위에 콘택트 렌즈가 위치되도록 하는데 역할을 할 수 있다고 진술되어 왔다. 덱스판테놀은 0.2 내지 5 w/v%, 0.5 내지 3 w/v%, 또는 1 내지 2 w/v%의 양으로 용액에 존재하는 것이 바람직하다.
콘택트 렌즈 관리 용액은 또한 당 알콜, 예를 들어 소르비톨 또는 자일리톨을 포함할 수 있다. 통상, 덱스판테놀은 당 알콜과 조합되어 사용된다. 당 알콜은 0.4 내지 5 w/v% 또는 0.8 내지 3 w/v%의 양으로 렌즈 관리 조성물에 존재한다.
렌즈 관리 용액은 또한 하나 이상의 킬레이트 성분을 포함하여 일일용 렌즈 표면에 부착된 지질 및 단백질이 제거되도록 돕는다. 통상, 안과용 조성물은 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 상응하는 그의 금속 염, 예를 들어 이나트륨 염, Na2EDTA의 0.005 % 내지 0.05 %(w/v)와 같이 상대적으로 낮은 양을 포함할 것이다.
킬레이터 Na2EDTA 또는 Na2EDTA와 가능한 조합에 대한 가능한 하나의 대안은 하기 일반식 Ⅳ의 디숙시네이트 또는 그에 상응하는 염이다;
Figure pct00003
여기서 R1은 수소, 알킬 또는 -C(O)알킬(여기서 알킬은 1 내지 12 개의 탄소 및 선택적으로 1 개 이상의 산소 원자를 가짐)로부터 선택되고, A는 메틸렌 기 또는 옥시알킬렌 기이고, n은 2 내지 8이다. 하나의 실시양태에서, 디숙시네이트는 S,S-에틸렌디아민 디숙시네이트(S,S-EDDS) 또는 이에 상응하는 염이다. S,S-EDDS의 하나의 상업적 공급원은 옥타퀘스트®(Octaquest®) E30으로 표현되는데, 이는 옥텔(Octel)에서 시판된다. S,S-EDDS의 삼나트륨 염의 화학 구조가 아래에 나타나 있다. 염은 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘을 또한 포함할 수 있다. 디숙시네이트의 은 또는 아연 염이 안과용 조성물에 또한 이용될 수 있다.
킬레이터의 또다른 계열로 노나일 에틸렌디아민트리아세테이트와 같은 알킬 에틸렌디아민트리아세테이트를 포함한다. 그러한 약제에 대한 더 구체적인 설명은 미국 특허 제6,995,123호 참조.
렌즈 관리 용액은 효과적인 양의 삼투성 조절 성분을 통상 포함할 것이다. 이용될 수 있는 적절한 삼투성 조절 성분 중에서 특히 콘택트 렌즈 관리 제품에서 기존에 이용되던 다양한 무기 염을 이용할 수 있다. 염화나트륨 및/또는 염화칼륨 등은 삼투성 성분으로 매우 유용하다. 삼투성 조절 성분의 양은 용액에서 바람직한 삼투도를 제공하는 데 효과적이다.
렌즈 관리 용액은 통상 약 200 mOsmol/kg의 범위, 예를 들어 약 300 또는 약 350 내지 약 400 mOsmol/kg의 삼투농도를 가질 것이다. 렌즈 관리 용액은 실질적으로 등장성 또는 고장성(예를 들어, 약간 고장성)이며 눈에 허용가능하다.
하나의 예시적인 콘택트 렌즈 관리 용액을 표 1에 각각 나열된 양 및 성분으로 제조하였다.
Figure pct00004
또다른 콘택트 렌즈 관리 용액은 표 2에 나열된 이하의 성분을 포함한다.
Figure pct00005
다른 콘택트 렌즈 관리 용액이 표 3에 나열된 이하의 성분을 포함한다.
Figure pct00006
기술된 바와 같이, 안과용 조성물이 일일 관리 요법으로서 콘택트 렌즈를 세척 및 살균하는 데 이용될 수 있다. 그 절차로서 눈으로부터 콘택트 렌즈를 제거하는 단계, 각 렌즈 양면에 용액 몇 방울을 추가하는 단계, 이어서 대략 3 내지 10 초 동안 손가락으로 렌즈 표면을 부드럽게 문지르는 단계, 각 렌즈 양쪽을 용액 몇 밀리리터로 씻어내는 단계 및 렌즈를 렌즈 보관 용기에 위치시키는 단계를 포함한다. 렌즈를 그리고 나서 2 시간 이상 깨끗한 새 용액에 함침시켰다. 렌즈를 그리고 나서 용기로부터 제거하였고, 선택적으로 더 많은 용액으로 씻어냈고 눈에 다시 위치시켰다.
안과용 조성물은 이하: (1) 아크릴산 에스테르, 예를 들어 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)의 중합에 의해 제조된 물질로부터 형성된 하드 렌즈, (2) 실리콘 아크릴레이트 및 플루오로실리콘 메타크릴레이트로부터 형성된 경질 기체 투과성(RGP) 렌즈, (3) 연성, 히드로겔 렌즈, 및 (4) 비-히드로겔 탄성중합체 렌즈를 포함하는 콘택트 렌즈의 서로 다른 다양한 유형으로 이용될 수 있다.
안과용 조성물은 또한 콘택트 렌즈 재습윤성 점안제 용액으로 제제화될 수 있다. 그 예로서, 재습윤 점안제가 상기 표 1 내지 3의 제제 중 임의의 하나에 따라 제제화될 수 있다. 별개로, 제제는 계면활성제의 양을 증가시킴에 따라; 항균제의 양을 보존제 양으로 감소시킴에 따라 및/또는 함습제 및/또는 완화제를 첨가함에 따라 변화시킬 수 있다.
안과용 조성물은 안구 건조인 환자 치료용 제제에서 보존제로서 이용될 수 있다. 이러한 방법에서, 안과용 조성물을 환자의 눈, 안검 또는 환자의 눈을 둘러싸고 있는 피부에 투여한다. 콘택트 렌즈가 환자의 눈에 존재하는지 여부와 무관하게 조성물을 눈에 투여 가능하다. 예를 들어, 많은 사람들이 자극성 환경 오염 물질, 예를 들어 먼지, 화분 등을 제거하는 데 필요한 눈물 막 안정성 또는 충분한 눈물 부피를 제공하지 못하는 눈물 시스템을 가지는 일시적 또는 만성적 눈 상태에 의해 고통받고 있다.
많은 예들에서, 안과용 조성물은 하나 이상의 활성 제약 작용제를 포함한다. 일반적으로, 활성 제약 작용제는 항염증제, 항생제, 면역억제제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제 및 진통제, 항암제, 항-녹내장 제, 펩티드 및 단백질, 항-알레르기 작용제 등을 포함하나, 이것들로 제한되지는 않는 하나 이상의 계열의 안구 제약제이다.
실시예 1 내지 4.
표 4의 실시예 1 내지 5의 콘택트 렌즈 관리 용액을 이하의 방법(각 성분들은 ppm으로 기재되지 않은 경우 중량%로서 나열됨)을 이용하여 제조하였다. 총 배치 중량의 70-90 % 당량에 해당하는 정제수 부피를 스테인리스 강 혼합 용기에 첨가하였다. 이하 성분의 배치 양을 다음의 나열된: 염화나트륨, 에데테이트 이나트륨, 붕산, 나트륨 보레이트, 데퀘스트®(Dequest®)2016(필요한 경우), PEG-75 라놀린 및 테트로닉® 1107의 순서로 교반하면서 물에 첨가하였다. 용액을 10 분 이상 동안 혼합(교반)하고 각 성분이 완벽하게 용해되도록 하였다. 만약 나트륨 히알루로네이트가 첨가된다면, 용액을 70 ℃ 이상의 온도로 가온하고 난 후 나트륨 히알루로네이트를 첨가하도록 한다. 가온된 용액을 20 분 이상 동안 나트륨 히알루로네이트가 완벽하게 녹을 때까지 교반한다. 얻어진 용액의 pH를 실온에서 측정하고, 필요한 경우, pH를 1 N NaOH 또는 1 N HCl(표적 pH=7.5)로 조절한다. 제2 스테인리스 강 용기에서, 배치에 필요한 PHMB의 측정량을 주어진 양의 정제수에 첨가하고, 용액을 10 분 이상 교반하였다. 제3 스테인리스 강 용기에서, 폴리쿼터늄-1의 측정량을, 필요한 경우, 주어진 양의 정제수에 첨가하고, 용액을 10 분 이상 동안 교반하였다. 최종 용액을 15 분 이상 교반하였다.
Figure pct00007
출원인들은 PEG75 라놀린 및 하나 이상의 항균 성분을 포함하는 안과용 용액을 시험하였다. 다양한 양의 PEG75 라놀린 및 각각 1.3 ppm의 PHMB와 3 ppm의 폴리쿼터늄-1을 함유하는 콘택트 렌즈 용액을 제조하였다. 용액 제제는 또한 표 8의 실시예 4의 성분을 포함하였다. PHMB/PEG-라놀린 용액의 경우, PEG75 라놀린이 표 5의 시험된 유기체에 대한 PHMB 용액의 살생물성 활성에 있어서 약간 부정적 영향을 가지는 것으로 나타났다. 표 6의 PQ-1 용액에서는 항균 활성의 차이가 없는 것으로 관찰되었다.
Figure pct00008
Figure pct00009
살생물 독립형 안정성
제제의 활성을 평가하기 위해, 실시예 4의 샘플을 4 oz의 PET 용기에 담고 주위 온도 및 증가된 온도에서 주어진 기간 동안 저장시켰다. 샘플의 독립형 살생물 효능을 지정된 간격으로 시험하여 살균 활성을 갖는 시간으로 제제의 안정성을 결정하였다, 표 7 참조. "살균 제품에 대한 독립형 절차"는 미국 식품 의약품국, 안과용 장치 부서에 의해 1997년 5월 1일에 제조된 생성물의 살균 효능 시험을 기반으로 한 것이다. 이 수행 요구 사항은 까다로운 절차를 포함하지 않는다.
독립형 시험은 살균 제품을 미생물의 대표적인 범위의 표준 접종물로 공격하였고 제품이 그동안 이용될 수 있는 것에 필적가능한 사전결정된 시간 간격으로 시력 감소 정도를 결정하였다. 주어진 살균 간격(포텐셜 최소 권장 살균 기간에 대응)에 있어서 주된 기준은 mL 당 회수된 박테리아의 수가 주어진 살균 기간 내에서 적어도 3.0 로그(logs)의 평균 값만큼 감소되어야 한다는 점이다. ml 당 회수된 효모 및 곰팡이의 수는 최소 권장 살균 시간의 4 배에서 증가하지 않은 최소 권장 살균 시간 내에서 적어도 1.0 log의 평균 값만큼 감소되어야 한다.
콘택트 렌즈의 세척 및 화학 살균에 있어서 다양한 조성물 각각의 항균 효능은 독립형 절차를 이용했을 때 10 % 유기 토양의 존재 하에서 평가하였다. 미생물 공격 접종물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027), 세라티아 마케스센스(Serratia marcescens)(ATCC 13880), 캔디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC 10231) 및 푸사리옴 솔라니(Fusarium solani)(ATCC 36031)를 이용하여 제조하였다. 시험 유기체를 적절한 한천에서 배양하였고 멸균 둘베코 포스페이트 완충 식염수에 폴리소르베이트 80(DPBST) 0.05 중량/부피%를 더한 것 또는 적절한 희석제를 이용하여 배양한 것을 수확하였고 적절한 용기로 옮겼다. 포자 현탁액을 멸균 글래스 울을 통해 여과시켜 균사 파편을 제거하였다. 적절하게는, 세라티아 마케스센스를 1.2 ㎛ 필터를 통해 여과시켜 현탁액을 투명하게 만들었다.
수확 후, 현탁액을 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 최대 30 분 동안 최대 5000 xg까지로 원심분리시켰다. 상청액을 경사제거하여 DPBST 또는 다른 적절한 희석제에서 재현탁시켰다. 현탁액을 두 번 원심분리시키고 DPBST 또는 다른 적절한 희석제에서 재현탁시켰다. 모든 공격된 박테리아 및 진균 세포 현탁액을 DPBST 또는 다른 적절한 희석제를 이용해 1x107 내지 1x108 cfu/mL로 조절하였다. 적절한 세포 농도는, 예를 들어 사전선택된 파장, 예를 들어 490 nm에서 분광광도계를 이용하여 현탁액의 탁도를 측정함에 의해 평가할 수 있다. 제조된 한 튜브는 공격 유기체 당 시험 용액을 최소 10 mL 함유한다. 시험될 용액의 각 튜브는 1x105 내지 1x106 cfu/mL의 최종 계수를 제공하기에 충분한 시험 유기체의 현탁액으로 접종하였는데, 접종물의 부피는 샘플 부피의 1 퍼센트를 초과하지 않도록 하였다. 15 초 이상 샘플을 볼텍싱(vortexing)시켜 접종물이 확실히 분산되도록 하였다. 접종된 생성물을 10 ℃ 내지 25 ℃에서 저장시켰다. 접종된 생성물에서 특정 살균 시기 후 살아있는 숫자를 세어 결정하기 위해 1.0 mL 양의 분취액을 취하였다.
현탁액을 5 초 이상 격렬하게 볼텍싱시켜 잘 혼합시켰다. 구체적인 시간 간격에서 제거된 분취액 1.0 mL를 검증된 중화 배지에서 적절한 일련의 10 배 희석을 하였다. 현탁액을 격렬하게 혼합시키고 적절한 시간 동안 배양하여 미생물제가 중화되도록 하였다. 살아있는 유기체의 수를 효모 및 곰팡이용 사보라우드 덱스트로스 한천(Sabouraud dextrose agar)(SDA) 및 박테리아용 트립티카제 대두 한천(trypticase soy agar)(TSA)을 3 개 플레이트로 제조하여 적절하게 희석시켜 정하였다. 박테리아 회수 플레이트를 2 내지 4 일 동안 30 ℃ 내지 35 ℃에서 배양하였다. 효모 회수 플레이트를 2 내지 4 일 동안 20 ℃ 내지 30 ℃에서 배양하였다. 곰팡이 회수 플레이트는 3 내지 7 일 동안 20 ℃ 내지 25 ℃에서 배양하였다. 콜로니 형성 단위의 평균 수는 셀 수 있는 플레이트에서 결정하였다. 셀 수 있는 플레이트란 콜로니가 100 또는 10-1 희석 플레이트에서만 관찰될 때를 제외하고 곰팡이의 경우 8 내지 80 cfu/플레이트 및 효모 및 박테리아 30 내지 300 cfu/플레이트를 지칭하는 것이다. 그리고 나서 미생물 감소를 명시된 시간 지점에서 계산한다.
살생물 독립형 안정성 데이터를 실시예 4에서 얻었고 표 7에 기록하였다. 한 달 시점에서 40 ℃ 데이터와 6 월 시점의 40 ℃ 데이터의 비교는 캔디다 알비칸스에 대한 살생 감소가 1 log 감소되었다는 것을 가리키며 푸사리옴 솔라니에 대한 살생 감소가 거의 2 log 감소되었다는 것을 가리키고 있으나, 그러나 6 월 시점 뿐 아니라 9 월 시점 40 ℃ 데이터에서도 FDA 표준 독립형 절차 하에서 진균이 1 log 감소되었다. 흥미롭게도, 주요 콘택트 렌즈 관리 용액인 옵티-프리®리플레니시는 이상적인 시험 조건 하 25 ℃에서 캔디다 알비칸스의 t0에 대해 FDA 요구사항인 1-log 감소를 나타내지 못한 것으로 나타났다.
실시예 6 내지 10
실시예의 조성물을 이하 기본 제제(중량%): 0.65 붕산; 0.09 나트륨 보레이트; 0.4 염화나트륨; 0.05 Na2EDTA; 0.1 데퀘스트® 2016; 0.5 폴록사민 1107; 0.02 PEG75 라놀린; 및 명시된 농도의 PHMB 및 폴리쿼터늄-1을 기반으로 하여 제조하였다. 물 100 %까지의 조성물의 충분한 양이 표 8에 나열되어 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 11 내지 15
용량 연구를 PEG-75 라놀린의 서로 다른 농도를 포함하는 콘택트 렌즈 관리 용액에 대해 수행하였고 용액들은 표 9에 나열되어 있다. 실시예의 조성물을 이하 기본 제제(중량%): 0.65 붕산; 0.09 나트륨 보레이트; 0.4 염화나트륨; 0.05 Na2EDTA; 0.1 데퀘스트® 2016; 0.5 폴록사민 1107; 1.3 ppm PHMB 및 100 % 까지의 충분량의 물을 기반으로 하여 제조하였다.
Figure pct00012
실시예 4의 예비 임상 평가
21 개(21) 대상체에 대해 바슈&롬, 인크.에서 제작한 퓨어비전®(PureVision®)렌즈를 이용하여 실시예 4의 제제에 대해, 대조군 용액(폴리쿼터늄-1 및 알독스®(Aldox®) 10 ppm을 함유하는 시판된 렌즈 관리 용액)과 비교하여, 2 시간 계량 투여 연구를 완료하였다. 렌즈 용기의 각 웰은 시험 용액 또는 대조군 용액 중 어느 하나로 사전-처리되었다(단독, 4-시간 최소 침지(soak)). 각각의 경우에, 시험 용액으로 처리할 웰은 무작위로 결정하였고 다른 웰에는 대조군 용액을 처리하였다. 모든 렌즈는 시험 용액 또는 대조군 용액으로 사전-처리(4 시간 최소 침지)되었는데, 사전-처리된 렌즈 용기의 렌즈 용기 웰에 대해서도 이하의 동일 무작위 작업을 수행하였다.
연구를 완료한 21 개 대상체 중 3 개(3)는 렌즈 삽입에 있어서 시험 용액이 바람직하였고 5 개(5)는 대조군이 바람직하였다. 13 개(13)는 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한, 시험이 2 시간 지속되는 동안 눈에서의 평균 자극/작열감에 대하여 대조군 용액 및 시험 용액 사이에 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다.
PHMB 유입 실험
PHMB 유입 실험을 두 완충 보레이트 식염수(BBS) 용액에서 수행하였다; 하나는 PHMB가 총 5.0 ppm인 것(대조)이었고 하나는 총 PEG-75 라놀린 0.02 중량%와 PHMB 5.0 ppm를 합한 것(시험)이었다. PHMB 농도는 시험 및 대조군 용액에 대해 235 nm에서의 흡광도를 기반으로 하여 결정하였다. 퓨어비전® 렌즈는 대조군 용액에 밤새 침지한 후 대략 3.055 ppm의 PHMB를 흡수하였고 PHMB의 대략 62 %가 유입이 이루어진 것으로 관찰되었다. 반면, 퓨어비전®을 시험 용액에서 밤새 침지한 후에는 대략 1.907 ppm의 PHMB를 흡수하였고 PHMB의 대략 38 %가 유입이 이루어진 것으로 관찰되었다. 밤새 침지한 후 퓨어비전® 렌즈에서 PHMB의 백분율 유입량의 차이는 약 [62-38]/62x100, 즉 39 %였다. 관찰된 흡수값은 PEG-75 라놀린도 또한 235 nm에서 흡수한다는 것을 가리킨다. 그러므로 PHMB 흡수 시험이 PEG-75 라놀린의 존재 하에 수행되는 경우 기대할 수 있는 것의 인디케이터로서 지표로서 이러한 값들을 이용하여야만 한다.
렌즈 양립성 시험
Figure pct00013

Claims (20)

  1. 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 0.002 중량% 내지 0.2 중량%의 히알루론산 또는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 히드록시프로필 구아를 더 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 알콕실화된 라놀린인 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 알콕실화된 라놀린이 PEG75인 것인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 라놀린의 폴록사머 유도체인 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 알콕실화된 호호바인 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알콕실화된 호호바가 PEG150 호호바인 것인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 호호바의 폴록사머 유도체인 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 제약 작용제를 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 0.002 중량% 내지 0.2 중량%의 히알루론산 또는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 히드록시프로필 구아 및 0.005 중량% 내지 2.0 중량%의 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성되는 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스를 포함하는 안과용 조성물의 점안액 한방울 이상을 스스로 투여하도록 환자에게 지도하는 것을 포함하는 안구 건조증으로 진단된 환자의 치료 방법.
  11. 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는 콘택트 렌즈 관리 용액.
  12. 제11항에 있어서, 0.002 중량% 내지 0.04 중량%의 히알루론산 또는 0.005 중량% 내지 0.06 중량%의 히드록시프로필 구아; 및
    0.5 ppm 내지 1.5 ppm으로 존재하는 폴리(헥사메틸렌 비구아니드); 1 ppm 내지 10 ppm으로 존재하는 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-염화암모늄-2-부테닐]폴리[1-디메틸 염화암모늄-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)염화암모늄; 및 1 ppm 내지 4 ppm으로 존재하는 알렉시딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 항균성 성분을 더 포함하는 렌즈 관리 용액.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 알콕실화된 라놀린인 것인 렌즈 관리 용액.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 라놀린의 폴록사머 유도체인 것인 조성물.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 알콕실화된 호호바인 것인 렌즈 관리 용액.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 호호바의 폴록사머 유도체인 것인 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스판테놀, 소르비톨, 글리콜산, 프로필렌 글리콜, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 또는 이들의 임의의 혼합물을 더 포함하는 것인 렌즈 관리 용액.
  18. 0.5 ppm 내지 1.5 ppm의 폴리(헥사메틸렌 비구아니드), 및 알콕실화된 천연 왁스 부재를 제외하고는 동등한 용액에 6 시간 이상 렌즈를 용액에 침지한 후 상기 용액에 대해 상대적으로 25 % 이상으로 차이가 나게 바라필콘 A(balafilfon A) 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈로 흡수된 폴리(헥사메틸렌 비구아니드)의 양을 감소시키는, 알콕실화된 라놀린 및 알콕실화된 호호바로 구성된 군으로부터 선택된 알콕실화된 천연 왁스 0.005 중량% 내지 2.0 중량%를 포함하는, 민감성 눈용 콘택트 렌즈 관리 용액.
  19. 제18항에 있어서, 1 ppm 내지 10 ppm으로 존재하는 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-염화암모늄-2-부테닐]폴리[1-디메틸 염화암모늄-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)염화암모늄 또는 1 ppm 내지 4 ppm으로 존재하는 알렉시딘을 더 포함하는 콘택트 렌즈 관리 용액.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 알콕실화된 천연 왁스가 호호바의 폴록사머 유도체 또는 라놀린의 폴록사머 유도체인 것인 콘택트 렌즈 관리 용액.
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