CN104136005A - 含有烷氧基化天然蜡的眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有烷氧基化天然蜡的眼科组合物，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡，还涉及用所述眼科组合物治疗诊断为干眼症的患者的方法，或者用所述眼科组合物清洁和消毒隐形眼镜的方法。

Description

含有烷氧基化天然蜡的眼科组合物
技术领域
本发明涉及包含烷氧基化天然蜡的眼科组合物。本发明还涉及所述眼科组合物作为隐形眼镜护理液，或者作为治疗眼部疾病的滴眼剂的用途。
背景技术
抛弃型软隐形眼镜通常在可抛弃包装中销售。包装抛弃型镜片(月抛，双周抛和日抛)的传统泡罩包装由覆盖了密封膜的镜片塑料容器(本文中以下称为“船形件”)构成。船形件被填充以适合的储存溶液，优选盐水，并原位容纳单个镜片。随后用蒸汽和压力高压灭菌泡罩包装以达到无菌。在某些情况下，储存溶液会包括选自聚乙烯醇及其衍生物、多糖及其衍生物、和纤维素衍生物的一种或多种聚合物。除了上述一种或多种聚合物，溶液还可以包括已知存在于天然泪液中的其他组分，如钙、钾和/或镁离子。
正常使用期间，隐形眼镜会被能降低镜片性能的多种化合物变脏或污染。例如，隐形眼镜会被生物材料如存在于泪液中并附着于镜片上的蛋白或脂质弄脏。通过触摸隐形眼镜，皮脂(皮肤油脂)或化妆品或其他材料也会弄脏隐形眼镜。在使用期间和一天末尾这些生物和外来污染物会影响视敏度和患者舒适度。因此，用含一种或多种清洁组分的镜片护理清洁和消毒溶液从镜片表面去除任何废物对持续的舒适使用很重要。镜片护理清洁和消毒溶液提供给隐形眼镜消费者一定程度的眼部舒适或水润，特别是对诊断为干燥性角膜结膜炎的，通常被称为干眼症的那些患者，也很重要。
干眼是影响数百万人的常见眼科病症。患有干眼的患者可能会有灼烧感，这是一种干燥和持续疼痛的感觉。在严重的情况下，干眼可严重损伤人的视力。随人年龄增长，眼中的泪腺体产生的眼泪也会更少，导致眼变干，发炎，发痒，和沙砾感。访问眼科门诊的患者中超过50％报告有干眼症。老年人，特别是70到80％的绝经后妇女患有由干眼症导致的眼部不适。尽管干眼看起来可能由多种不相关致病原因导致，该疾病的所有状况有共同的特征，即角膜前泪膜的破坏，这导致了暴露在外的眼表面脱水以及由此导致所述症状。
有多种方法治疗干眼。一种常见的方法是使用整日滴注的人工泪液补充眼泪膜。泪液替代方法的实例包括使用缓冲等渗生理盐水溶液和含水溶性聚合物的水溶液，所述水溶性聚合物使溶液更粘并因此更不易被泪液冲洗出。见，例如，Gressel等的美国专利5,209,927；Glonek等的美国专利5,294,607；以及Shively的美国专利4,409,205。
天然蜡通常作为甘油三酸酯油的痕量组分出现，或者可以从某些植物和动物来源提取。向日葵和玉米油含有天然蜡，而荷荷巴油、巴西棕榈蜡和小烛树蜡是发现天然更纯形式的蜡的例子。蜂蜡和羊毛脂是昆虫和动物来源天然蜡的例子。这些示例蜡范围从液体不饱和荷荷巴油到几乎完全饱和的向日葵蜡。为了控制或改变天然油和蜡的各种性能如水溶性，可以形成烷氧基化衍生物。例如，通过控制附于天然蜡羟基官能团上的环氧乙烷(ETO)和/或环氧丙烷(PO)单元的数目可以改变各种性能如溶解度和熔点。通常，已经发现随烷氧基化水平升高，天然油和蜡变得更易水溶。乙氧基化的，以及丙氧基化的化合物变得更易水溶和醇溶。
羊毛脂也被称为羊毛脂肪，羊毛蜡或羊毛油，是由羊皮脂腺分泌的黄色蜡状物质。尽管公知羊毛脂不含甘油酯，实际上是蜡而非脂肪，但羊毛脂也被经常，但不正确的称为羊毛脂肪。像许多天然产物一样，羊毛脂有复杂且变化的组成。例如，典型高纯度等级羊毛脂主要由长链蜡酯(约97重量％)组成，其余为羊毛脂醇、羊毛脂酸和羊毛脂烃。某些品种的羊产生大量羊毛脂，而提取可以通过在辊之间挤压收获的羊毛来进行。羊毛脂的天然作用是保护羊毛和皮肤免受气候和环境的伤害-其似乎也在皮肤卫生中起作用。因此羊毛脂及其多种衍生物被广泛用于旨在保护、治疗和美化人类皮肤的产品中并不令人惊讶。
荷荷巴是自然生长于Arizona，California和Mexico的Sonoran和Mojave沙漠的灌木。荷荷巴因其从种子中榨出的油，液体蜡酯而被商业种植。该油罕见之处在于其特别长(C36-C46)的直链蜡酯而非甘油三酸酯，这使得相比传统植物油，荷荷巴油及其衍生的荷荷巴油酯与人皮脂和鲸油更相似。荷荷巴油容易精制成无味、无色、氧化稳定的，并经常作为保湿剂和作为专业香味载体油用在化妆品中。
发明内容
本发明涉及眼科组合物，其包含：0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡。在某些选择的实施方案中，所述眼科组合物还包含0.002重量％到0.2重量％的透明质酸或者0.05重量％到0.3重量％的羟丙基瓜尔胶。本发明还涉及治疗诊断为干眼症的患者的方法，所述方法包括指导患者自己使用一滴或多滴该眼科组合物的滴眼剂。
本发明涉及隐形眼镜护理液，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡。在某些选择的实施方案中所述隐形眼镜护理液还包含0.002重量％到0.04重量％的透明质酸或者0.005重量％到0.06重量％的羟丙基瓜尔胶，以及一种或多种选自0.5ppm到1.5ppm的聚(六亚甲基双胍)；1ppm到10ppm的α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵；以及1ppm到4ppm的阿来西定的抗菌组分。
具体实施方式
术语“隐形眼镜护理液”是可用于清洁和消毒隐形眼镜，特别是被分类为规定按周，按双周或按月使用的硅水凝胶镜片的，水基的眼科可接受的组合物，用于隐形眼镜的再湿润或舒适溶液以及镜片包装溶液。术语“眼科组合物”是眼科可接受的组合物，其包含隐形眼镜护理液，以及为治疗眼相关疾病如干眼以缓解过敏症状特别配制的组合物，和其他眼舒适配制品。
聚(乙氧基化物)羊毛脂或PEG羊毛脂是从羊毛脂通过将乙氧基化物键加到羊毛脂的羟基官能团上的化学过程衍生得来。PEG羊毛脂是在室温下有轻微黄色到琥珀色的片状蜡。例如PEG75羊毛脂具有平均长度为75个环氧乙烷单元的聚合物链，而得到的化合物具有约4000道尔顿的平均分子量(MW)，其具有羊毛脂酯核和聚环氧乙烷链。PEG75羊毛脂是由乙氧基化得到的羊毛脂的水溶性衍生物。周围的聚醚链允许水分子组装在非极性的基本上不溶于水的羊毛脂酯核周围。得到的水溶液是澄清的，具有随浓度增加的轻微黄色，且是非离子的并与多数生理电解质如氯化钠相容。PEG75羊毛脂是相对化学惰性的并在宽pH范围中稳定。PEG75羊毛脂可以从Kao Chemicals获得。
作为天然蜡羊毛脂的PEG衍生物的替代，也可以制备羊毛脂的泊洛沙姆衍生物。泊洛沙姆可能会有从1000到5000的平均分子量，并在BASF中：性能化学品-表面活性剂：Pluronic&Tetronic中，以前缀“L”或“P”列于BASF产品手册。泊洛沙姆键以与市售PEG羊毛脂大致相同的方式连接到羊毛脂上。
类似于PEG羊毛脂，聚(乙氧基化物)荷荷巴油或PEG荷荷巴油是从荷荷巴油通过将乙氧基化物键加到油的羟基官能团上的化学过程衍生得来。PEG荷荷巴油是在室温下片状白色蜡。例如PEG150荷荷巴油具有平均长度为150个环氧乙烷单元的聚合物链。PEG150荷荷巴油是由乙氧基化得到的完全水溶性荷荷巴油衍生物。PEG150荷荷巴油是相对化学惰性的并在宽pH范围中稳定。PEG150荷荷巴油可以从美国获得。
作为天然蜡荷荷巴油的PEG衍生物的替代，也可以制备荷荷巴油的泊洛沙姆衍生物。泊洛沙姆可能会有从1000到5000的平均分子量，并在中BASF中：性能化学品-表面活性剂：Pluronic&Tetronic中，以前缀“L”或“P”列于BASF产品手册。泊洛沙姆链以与市售PEG荷荷巴油大致相同的方式连接到荷荷巴油上。
透明质酸是由重复二糖单元形成的线性多糖(长链生物聚合物)，重复二糖单元由β(1-3)和β(1-4)糖苷键连接的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺构成。透明质酸与其它粘多糖不同，因为其没有与蛋白和磺酸基团的共价连接。透明质酸在动物中普遍存在，而在软结缔组织中有最高浓度。其在体内的机械和输送作用中有重要作用；例如，其给予关节弹性并给予椎间盘刚性；其也是眼睛的玻璃体的重要组分。
透明质酸被眼科团体接受为可以保护生物组织或细胞免受压力的化合物。因此，透明质酸已被提议为白内障手术用的粘弹性眼科组合物的一种组分。透明质酸的粘弹性，即尽管在低剪力下粘性较低但在静态条件有硬弹性，使得透明质酸基本上可以充当细胞和组织的震动吸收体。透明质酸也具有相对大的吸收和保持水分的能力。透明质酸的所述性能取决于其分子量、溶液浓度和生理pH值。在低浓度时，单个的链在溶液中缠绕，从而形成连续的网络，这赋予该系统令人感兴趣的属性，如显著的粘弹性和假塑性，这是水溶性聚合物在低浓度时所独有的。
在典型地被配制为通过滴剂直接用于眼睛的眼科组合物中，透明质酸以0.02重量％到0.2重量％存在于组合物中。在典型地被配制为加入隐形眼镜盒的隐形眼镜清洁和消毒溶液中，透明质酸以0.002重量％到0.02重量％存在于组合物中。
瓜尔胶是Cyamopisis tetragonolobus(L.)Taub的基本胚乳。水溶部分(85％)被称为“瓜拉那”(分子量220,000)，其是由(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基单元的直链与以(1-6)键连接的α-D-吡喃半乳糖基单元构成。瓜拉那中的D-半乳糖与D-甘露糖之比为约1∶2。该胶由于其增稠性能而主要用在食品和个人护理品中，其具有淀粉的5到8倍的增稠能力。瓜尔胶可以从，例如Rhone-Polulenc(Cranbury,N.J.)获得。瓜尔胶也可以被衍生化以改变其性能，例如，瓜尔胶衍生物如含有羟丙基或者羟丙基三甲基氯化铵取代的那些衍生物已经市售超过10年。各种取代程度的衍生瓜尔胶也可从Rhone-Polulenc购得。优选具有低摩尔取代度(例如小于0.6)的羟丙基瓜尔胶在本发明描述的眼科组合物中特别感兴趣。
在典型地被配制为通过滴剂直接用于眼睛的眼科组合物中，羟丙基瓜尔胶以0.05重量％到0.3重量％存在于组合物中。在典型地被配制为加入隐形眼镜盒的隐形眼镜清洁和消毒溶液中，羟丙基瓜尔胶以0.005重量％到0.06重量％存在于组合物中。
如所述，干眼症通常被定义为眼部疾病，其中患者会感受到灼烧，干燥感，或者持续疼痛。许多人怀疑干眼源于造成对睑间眼表面损害的泪液不足或过多的泪液蒸发。泪膜有覆盖了水层的脂质薄层(健康眼中约79nm厚)。脂质层被认为能增厚面下水相(aqueous sub-phase)，阻碍蒸发，为角膜提供光滑的光学表面，提供对包括微生物的外来颗粒的屏障，以及在长时间闭眼期间封闭眼睑缘。被配制以稳定脂质层的滴眼剂可以帮助缓解干眼症的症状。
烷氧基化天然蜡，特别是烷氧基化羊毛脂或烷氧基化荷荷巴油，与透明质酸或者羟丙基瓜尔胶的组合可以被用于稳定泪膜的脂质薄层，并因此使从眼表面的水分蒸发损失最小化。在这方面，本发明一个实施方案涉及眼科组合物，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自由烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡，以及0.002重量％到0.2重量％的透明质酸或者0.05重量％到0.3重量％的羟丙基瓜尔胶。
申请人和Bausch&Lomb的其他人员已经开发并测试了用作隐形眼镜护理液的多种眼科组合物。镜片护理液必须满足许多功能特性。首先，溶液必须具有去除变性泪液蛋白和泪液脂质以及其他外部污染物的清洁能力。第二，溶液必须具有显著的对于多种不同细菌和真菌菌株的灭菌能力。第三，溶液必须让隐形眼镜佩戴者有最小的刺激，以保持舒适，并提供平台来为眼表面提供另外的舒适或保护。最后，溶液不能引起多种隐形眼镜材料的明显收缩或膨胀，这会随之导致视敏度的损失以及不想要的或明显的镜片活动。
此外，泪膜的稳定或维持不仅对干眼症的治疗重要，也对改进佩戴隐形眼镜的那些患者的舒适和水润感重要。在这方面，本发明的一个实施方案涉及眼科组合物，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡，以及0.002重量％到0.04重量％的透明质酸或者0.005重量％到0.06重量％的羟丙基瓜尔胶。
隐形眼镜清洁和消毒溶液也将包括一种或多种选自以下组的抗菌组分：聚(六亚甲基双胍)(PHMB或PAPB)、α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵(聚季铵盐-1)、以及在本领域中称为“阿来西定”的1,1’-六亚甲基-二[5-(2-乙基己基)双胍]。PHMB的商业来源可以从Norwalk,CT的Arch Chemical Inc.以商标CosmocelTMCQ获得。PHMB以0.2ppm到2ppm或者0.5ppm到1.5ppm的量存在于组合物中。聚季铵盐-1以1-ppm到10ppm或者1ppm到3ppm的量存在。阿来西定以0.5ppm到5ppm或者0.5ppm到2ppm的量存在于组合物中。
本领域技术人员应理解，所述组合物可以包含一种或多种上述抗菌组分。例如，在一个实施方案中，隐形眼镜护理液可以包含聚季铵盐-1以及双胍抗菌组分如聚(六亚甲基双胍)或阿来西定。相对所报道的Express和Replenish中聚季铵盐-1的浓度，聚季铵盐-1以相对低的浓度存在，即，0.5ppm到3ppm。申请人相信聚季铵盐-1和双胍的组合可以增强溶液的杀菌特性。
聚季铵盐-42是另一种已知的抗菌组分，以5ppm到50ppm的量存在于眼科组合物中，聚季铵盐-42经常与PHMB，聚季铵盐-1，或阿来西定组合使用，或者与氧化氯的稳定形式，如金属亚氯酸盐组合使用。
隐形眼镜护理液或眼科组合物可能包含缓冲系统。术语“缓冲剂”或“缓冲系统”意为化合物，其通常与至少一种其他化合物联合，在溶液中提供显示缓冲容量的缓冲系统，所述缓冲容量即在一定范围内中和酸或碱(碱金属)而相对小改变或不改变原始pH的能力。通常，缓冲组分以0.05％到2.5％(w/v)或者从0.1％到1.5％(w/v)存在。
术语“缓冲容量”被定义为表示改变1个单位pH所需要的加入到1升(一个标准单位)的缓冲溶液中的强酸或碱(或分别地，氢或氢氧根离子)的毫摩尔(mM)量。缓冲容量将取决于缓冲组分的种类和浓度。缓冲容量从6的起始pH测量到8，优选从7.4测量到8.4。
硼酸盐缓冲剂包括，例如硼酸或其盐，例如硼酸钠或硼酸钾。硼酸盐缓冲剂也包括在溶液中产生硼酸或其盐的化合物如四硼酸钾或偏硼酸钾。已知硼酸盐缓冲剂能增强某些聚合双胍的效果。例如Ogunbiyi等的美国专利号4,758,595描述了，如果与硼酸盐缓冲剂组合，含PHMB的隐形眼镜溶液能显示出增强的效果。
磷酸盐缓冲系统优选包括一种或多种一碱价磷酸盐、二碱价磷酸盐等。特别有用的磷酸盐缓冲剂是选自碱金属和/或碱土金属磷酸盐的那些。适合的磷酸盐缓冲剂的例子包括磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)和磷酸二氢钾(KaH2PO4)中的一种或多种。磷酸盐缓冲组分通常以按磷酸根离子计0.01％到0.5％(w/v)的量使用。
可以任选向镜片护理组合物中加入其他已知的缓冲化合物，例如，柠檬酸盐、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS等。溶液中的其他组分，在具有其他的功能的同时，也可能影响溶液缓冲容量，如丙二醇或甘油。
优选的缓冲系统是基于硼酸/硼酸盐，一碱价和/或二碱价磷酸盐/磷酸，或者组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统。例如组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统可以由硼酸/硼酸钠以及一碱价/二碱价磷酸盐的混合物配制。在组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统中，磷酸盐缓冲剂的(总)浓度为0.004到0.2M(摩尔浓度)，优选0.04到0.1M。硼酸盐缓冲剂(总)浓度为0.02到0.8M，优选0.07到0.2M。
镜片护理溶液也可以包括有效量的表面活性剂组分、粘度诱导或增稠组分、螯合组分、张力组分。另外的一种或多种组分可以选自已知可用于隐形眼镜护理液的材料，以有效量包含以提供所需的功能特性。
适合的表面活性剂可以是阳离子或非离子的，通常以多达2％w/v的量存在(单独地或组合)。一种优选的表面活性剂类型是非离子表面活性剂。表面活性剂应可溶于镜片护理溶液，并且对眼组织无刺激性。许多非离子表面活性剂包括一种或多种具有氧化烯(--O--R--)重复单元的链状或者聚合物组分，其中R具有2到6个碳原子。优选的非离子表面活性剂包括两种或更多种不同种类氧化烯重复单元的嵌段聚合物，其中不同重复单元的比率决定了表面活性剂的HLB。令人满意的非离子表面活性剂包括脂肪酸聚乙二醇酯，例如椰油(coconut)、聚山梨醇酯、高级烷烃(C12-C18)的聚氧乙烯或聚氧丙烯酯。该类的例子包括聚山梨醇酯20(可以商标20获得)、聚氧乙烯(23)月桂基醚聚氧乙烯(40)硬脂酸酯聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(2612)。另一种优选的表面活性剂是泰洛沙泊。
已经发现一种具体的由乙二胺的聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)加合物组成的非离子表面活性剂用于清洁和护理软和硬隐形眼镜特别有优势，所述加合物具有约6,000到约24,000道尔顿的分子量，其中至少40重量％的所述加合物是聚(氧乙烯)。CTFA化妆品成分词典对这类表面活性剂的命名为poloxamine。这样的表面活性剂可以从BASF Wyandotte Corp.,Wyandotte,Mich.，以获得。以poloxamine1107或poloxamine1304获得了特别好的结果。前述聚(氧乙烯)聚(氧乙烯)嵌段聚合物表面活性剂一般以0.0到2％w/v，0.到1％w/v，或者0.2到0.8w/v的总量存在。
用于镜片护理组合物中的类似的系列表面活性剂为泊洛沙姆系列，其为可以以获得的聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)嵌段共聚物(可从BASF购买获得)。根据镜片护理组合物的一个实施方案，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物将具有2500到13,000或者6000到约12,000道尔顿的分子量。令人满意的表面活性剂的特定例子包括：泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288和泊洛沙姆407。用泊洛沙姆237或泊洛沙姆407获得了特别好的结果。前述聚(氧乙烯)聚(氧乙烯)嵌段聚合物一般以0.0到2％w/v，0.到1％w/v，或者0.2到0.8w/v的总量存在。
在另一个实施方案中，表面活性剂是通式II的两性表面活性剂：
其中R1为R或-(CH2)n-NHC(O)R，其中R为C8-C16烷基，其任选用羟基取代，以及n为2、3或4；R2和R3每个独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；而R4为C2-C8亚烷基，其任选用羟基取代。或者，可以使用通式III的羟基磺基甜菜碱：
其中R1为用至少一个羟基取代的C8-C16烷基；R2和R3每个独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；而R4为用至少一个羟基取代的C2-C8亚烷基。
镜片护理溶液可以包括右泛醇，其是泛酸的醇，也被称为前维生素B5，D-泛基醇，或D泛醇。已经阐明了右泛醇在将隐形眼镜放置在眼上后稳定眼表面泪膜中起作用。右泛醇优选以0.2到5％/v，0.5到3％w/v或者1到2％w/v的量存在。
隐形眼镜护理液也可以包括糖醇如山梨糖醇或木糖醇。通常，右泛醇与糖醇组合使用。糖醇以0.4到5％w/v或者0.8到3％w/v的量存在于镜片护理组合物中。
镜片护理溶液也可以包括一种或多种螯合组分以在日常使用后帮助从镜片表面去除脂质和蛋白沉淀。通常，眼科组合物将包含相对低量，例如0.005％到0.05％(w/v)的乙二胺四乙酸(EDTA)或其相应的金属盐如二钠盐，Na2EDTA。
替代螯合剂Na2EDTA的一种可能或者与Na2EDTA组合的一种可能是下式IV的二琥珀酸或其对应的盐：
其中R1选自氢、烷基、或-C(O)烷基，所述烷基具有1到12个碳原子并任选具有一个或多个氧原子，A是亚甲基或氧化烯基团，而n为2到8。在一个实施方案中，二琥珀酸是S,S-乙二胺二琥珀酸(S,S-EDDS)或其对应的盐。S,S-EDDS的一种商业来源被表示为E30，其可从Octel购得。S,S-EDDS三钠盐的化学结构如下所示。盐可以包括碱土金属如钙或镁。二琥珀酸的锌或银盐也可以用于眼科组合物中。
另一类螯合剂包括基乙二胺三乙酸烷基酯如，乙二胺三乙酸壬基酯。这类试剂的更完整说明见美国专利号6,995,123。
镜片护理溶液通常会包含有效量的张力调节组分。可以使用的适合的张力调节组分为隐形眼镜护理产品中常规使用的那些，如各种无机盐。氯化钠和/或氯化钾等是非常有用的张力组分。张力调节组分的量能有效为溶液提供所需张力度。
镜片护理溶液通常会有至少约200mOsmol/kg，例如约300或350到约400 mOsmol/kg的同渗质量摩尔浓度。镜片护理溶液基本是等渗或高渗的(例如轻微高渗)，并且是眼科可接受的。
以表1中所列每种组分和量制备的一种示例性隐形眼镜护理溶液。
表1
另一种隐形眼镜护理液包含表2中所列的下列组分。
表2
其他隐形眼镜护理液包含表3中所列的下列组分。
表3
如所述，可以使用眼科组合物作为日常护理方案来清洁和消毒隐形眼镜。过程包括将隐形眼镜从眼中取出，向镜片的每面都加几滴溶液，随后在指间轻轻揉搓表面约3到10秒钟，以几毫升溶液冲洗镜片两面，并将镜片置于镜片存储容器中。随后将镜片浸在新鲜溶液中至少2小时。随后从容器中取出镜片，任选用更多的溶液冲洗，并再置于眼中。
眼科组合物可以用以许多不同类型的隐形眼镜，包括：(1)由丙烯酸酯类如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚合所制备的材料形成的硬镜片，(2)由有机硅丙烯酸酯和氟硅氧烷甲基丙烯酸酯形成的硬透气(RGP)镜片，(3)软水凝胶镜片，和(4)非水凝胶弹性体镜片。
眼科组合物也可以配制为镜片再湿润滴眼液。例如，可以根据上面表1到3的配方中任一个来配制再湿润滴眼液。或者，可以通过增加表面活性剂的量；通过减少抗菌剂的量为防腐剂量和/或通过加入保湿剂和/或润滑剂来改变配方。
眼科组合物可以被用作治疗有干眼患者的配制品中的防腐剂。在这样的方法中，眼科组合物被施用到患者眼中、眼睑或者患者眼周边皮肤处。无论患者眼中是否有隐形眼镜，都可以将组合物施用到眼中。例如，许多人患有临时性或慢性眼疾病，其中眼的泪液系统无法提供去除刺激环境污染物如粉尘、花粉等所需的足够泪液量，或者泪膜稳定性。
在许多情况下，眼科组合物将包含一种或多种活性药剂。通常，所述活性药剂是一种或多种类别的眼用药物，包括，但不限于消炎剂、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂和止痛剂、抗癌剂、抗青光眼剂、多肽和蛋白、抗过敏剂。
实施例1-4
使用下列方法(除标明ppm之外，组分以重量％列出)制备表4的实施例1-5的隐形眼镜护理液。将相当于总批次重量的70-90％的纯净水量加入到不锈钢搅拌容器中。以所列顺序将下面批次量的组分随搅拌加入水中：氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，硼酸，硼酸钠，2016(如需要)，PEG-75羊毛脂和1107。混合(搅拌)溶液不少于10分钟以确保每种组分的完全溶解。如果要加入透明质酸钠，将溶液加热到不低于70℃并随后添加透明质酸钠。搅拌加热的溶液至少20分钟直至透明质酸钠显示完全溶解。在室温下测量所得溶液的pH，并且如果需要用1N NaOH或1NHCl调节pH(目标pH＝7.5)。在第二个不锈钢容器中，将批次所需的量出量的PHMB加入到给定量的纯净水中，搅拌溶液至少10分钟。在第三个不锈钢容器中，如果需要，将量出量的聚季铵盐-1加入到给定量的纯净水中，搅拌溶液至少10分钟。搅拌最终的溶液至少15分钟。
表4
申请人测试了含PEG75羊毛脂和一种或多种抗菌组分的眼科溶液。制备的隐形眼镜溶液含不同量的PEG75羊毛脂以及1.3ppm的PHMB或3ppm的聚季铵盐-1。溶液制品也包含表8中实施例4的组分。在PHMB/PEG-羊毛脂溶液的情况下，表5中PEG75羊毛脂对PHMB溶液的对抗所测试生物的生物杀灭活性显示有轻微的负面影响。表6中在PQ-1溶液中没有观察到抗菌活性的区别。
表5 具有PEG-羊毛脂和PHMB的镜片护理液
表6 具有PEG-羊毛脂和PQ-1的镜片护理液
单独灭菌的稳定性(Biocidal Stand-Alone Stability)
为了评价配制品的活性，将实施例4的样品装瓶到4盎司的PET容器中，并储存在室温下以及升高的温度下给定的时长。在指定时间间隔测定样品的单独灭菌效果，以确定配制品消毒活性随时间的稳定性，见表7。“消毒产品的单独程序”(Stand-Alone Procedure for Disinfecting Product)是基于在1997年5月1日由美国食品和药品管理局眼科器械管理部门(U.S.Foodand Drug Administration,Division of Ophthalmic Devices)制定的产品的消毒效果测试(Disinfection Efficacy Testing for Products)。该性能要求不包括揉搓程序。
单独测试以代表性范围的微生物标准接种物检测消毒产品，在相当于那些产品可以使用的时间的预定时间间隔处，测定其存活能力丧失的程度。给定的消毒期(相当于潜在的最低建议的消毒期)的主要标准是在给定的消毒期间内每毫升回收细菌数量必须减少不小于3.0logs的平均值。在最低建议消毒时间内，每毫升回收的霉菌和酵母数必须减少不低于1.0log的平均值，并且在四倍最低建议消毒时间内不会增加。
使用单独程序，在10％的有机质土壤的存在下，评价用于化学消毒和清洁隐形眼镜的各组合物的每一种的抗菌效果。使用金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 6538)、铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa)(ATCC 9027)、粘质沙雷氏菌(S.marcescens)(ATCC 13880)、白色念珠菌(C.albicans)(ATCC 10231)和茄病镰刀菌(F.solani)(ATCC 36031)来制备微生物测试接种物。测试生物在适合的琼脂培养基中培养，并使用消毒的杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)加上0.5％重量/体积的聚山梨醇酯80(DPBST)或适当的稀释液来收集培养物并转移到合适的容器中。用无菌玻璃棉过滤孢子悬浮液以去除菌丝碎片。粘质沙雷氏菌则适当地通过1.2μm的过滤器过滤，以使悬浮液澄清。
收集后，在20℃到25℃的温度下，以不超过5000xg的速度离心悬浮液至多30分钟。将上清液倾倒出，并重新悬浮在DPBST或其它合适的稀释剂中。将悬浮液第二次离心，并重新悬浮在DPBST或其它合适的稀释剂中。所有测试细菌和真菌细胞悬浮液使用DPBST或其它合适的稀释剂调节到1x107-1x108cfu/mL。可通过测量悬浮液的浊度来评估合适的细胞浓度，例如使用预选波长的，例如490nm分光光度计。准备含有每测试生物至少10ml测试液的一个管。每管待测溶液被接种以足够达到1x105-1x106cfu/mL最终计数的测试生物悬浮液，接种物的体积不超过样品体积的百分之一。涡旋样品至少15秒以确保接种物的分散。将接种的产物储存在10℃到25℃。在一定的消毒时间之后，取出1.0mL等份量的被接种产物以确定活菌计数。
通过至少5秒的剧烈涡旋，使悬浮液充分混合。在指定时间间隔取出1.0mL等份在有效的中和介质中进行适当的系列十倍稀释。将悬浮液剧烈混合并培育适合的时间，以中和微生物剂。通过制备对细菌的胰酶大豆琼脂(TSA)和对霉菌和酵母的萨布罗葡萄糖琼脂(Sabouraud dextrose agar)(SDA)三份平板来以适合稀释度确定生物活菌计数。细菌回收板在30℃到35℃下培育2至4天。酵母回收板在20℃到30℃下培育2至4天。霉菌回收板在20℃到25℃下培育3至7天。菌落形成单位的平均数目由可计数板确定。可计数板是指对细菌和酵母30到300cfu/板，对霉菌8-80cfu/板，除非发现只在100或10-1稀释板观察到菌落。然后在指定的时间点计算微生物的减少。
以实施例4获得单独灭菌的稳定性数据并在表7中报告。1个月40℃数据与6个月40℃数据的比较显示了抗白色念珠菌一个log的灭菌减少和抗茄病镰刀菌几乎两个log的灭菌减少，然而即使是6个月以及9个月40℃数据也通过了FDA单独检测程序的真菌1个log减少的要求。令人感兴趣的是，在相同测试条件下，Replenish，领导性的隐形眼镜护理液，在25℃下to处显示没有通过1个log减少的白色念珠菌FDA要求。
实施例6到10
基于下面的基础配方(重量％)制备实施例组合物：0.65硼酸；0.09硼酸钠；0.4氯化钠；0.05 Na2EDTA；0.12016；0.5 poloxamine 1107；0.02 PEG 75羊毛脂；以及指定浓度的PHMB和聚季铵盐-1。组合物定量至100％的水并列于表8中。
表7 高温下PET瓶中4小时灭菌稳定性
表8
实施例11至15
进行包含不同浓度PEG-75羊毛脂的隐性眼镜护理液的剂量研究，溶液列于表9中。基于下面的基础配方(重量％)制备实施例组合物：0.65硼酸；0.09硼酸钠；0.4氯化钠；0.05 Na2EDTA；0.12016；0.5 poloxamine1107；1.3ppm PHMB和定量至100％的水。
表9
实施例4的初步临床评价
二十一(21)名受试者使用Bausch&Lomb Inc.的镜片完成了两小时的配药研究，比较了实施例4的配制品和对照溶液(含有10ppm聚季铵盐-1和的市售镜片护理溶液)。镜片容器的每个槽用测试溶液或对照溶液进行预处理(单独的，最少4小时浸泡)。对每个容器，用测试溶液处理的槽被随机的确定，而另一个槽加入对照溶液。所有的镜片都在预处理的镜片容器中，按照与用于镜片容器槽的相同的随机方式，用测试溶液或对照溶液进行预处理(最少4小时浸泡)。
在完成研究的21名受试者中，在戴上镜片时三(3)个人优选测试溶液而五(5)个人优选对照溶液。十三(13)个人说没有区别。在两小时测试持续时间内，对于平均刺激/灼烧感，在测试溶液和对照溶液眼之间也没有统计显著的差异。
PHMB吸收研究
在两种硼酸盐缓冲盐水(BBS)溶液中进行PHMB吸收研究；一种含有总量5.0ppm的PHMB(对照)，以及一种含有总量5.0ppm的PHMB加上0.02重量％的PEG-75羊毛脂(测试)。基于测试溶液和对照溶液在235nm下的吸收度来确定PHMB的浓度。发现在对照溶液中过夜浸泡后镜片吸收约3.055ppm的PHMB，占约62％的PHMB。相比之下，在测试溶液中过夜浸泡后镜片吸收约1.907ppm的PHMB，占约38％的PHMB。过夜浸泡后镜片PHMB吸收百分比的差异为约39％，即[62-38]/62x100。观察到的吸收度值显示PEG-75也在235nm下有吸收。因此这些数据应被用作在PEG-75羊毛脂存在下进行PHMB吸收研究时可以预期什么的指示。
镜片兼容性测试
表10 市售镜片与实施例4的镜片兼容性数据

Claims (20)

1.眼科组合物，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡。
2.权利要求1的组合物，其还包含0.002重量％到0.2重量％的透明质酸或者0.05重量％到0.3重量％的羟丙基瓜尔胶。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述烷氧基化天然蜡是烷氧基化羊毛脂。
4.权利要求3的组合物，其中所述烷氧基化羊毛脂是PEG75羊毛脂。
5.权利要求1或2的组合物，其中所述烷氧基化天然蜡是羊毛脂的泊洛沙姆衍生物。
6.权利要求1或2的组合物，其中所述烷氧基化天然蜡是烷氧基化荷荷巴油。
7.权利要求6的组合物，其中所述烷氧基化荷荷巴油是PEG150荷荷巴油。
8.权利要求1或2的组合物，其中所述烷氧基化天然蜡是荷荷巴油的泊洛沙姆衍生物。
9.权利要求1-8之一的组合物，其中所述组合物还包含药剂。
10.治疗诊断为干眼症的患者的方法，所述方法包括指导患者自己使用一滴或多滴眼科组合物的滴眼剂，所述眼科组合物包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡、以及0.002重量％到0.2重量％的透明质酸或者0.05重量％到0.3重量％的羟丙基瓜尔胶。
11.隐形眼镜护理液，其包含0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡。
12.权利要求11的隐形眼镜护理液，其还包含0.002重量％到0.04重量％的透明质酸或者0.005重量％到0.06重量％的羟丙基瓜尔胶；以及一种或多种选自0.5ppm到1.5ppm的聚(六亚甲基双胍)；1ppm到10ppm的α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵；以及1ppm到4ppm的阿来西定的抗菌组分。
13.权利要求11或12的隐形眼镜护理液，其中所述烷氧基化天然蜡是烷氧基化羊毛脂。
14.权利要求11或12的隐形眼镜护理液，其中所述烷氧基化天然蜡是羊毛脂的泊洛沙姆衍生物。
15.权利要求11或12的隐形眼镜护理液，其中所述烷氧基化天然蜡是烷氧基化荷荷巴油。
16.权利要求11或12的隐形眼镜护理液，其中所述烷氧基化天然蜡是荷荷巴油的泊洛沙姆衍生物。
17.权利要求11-16之一的隐形眼镜护理液，其还包含右泛醇、山梨糖醇、乙醇酸、丙二醇、2-氨基-2-甲基-l,3-丙二醇或其混合物。
18.用于敏感眼的隐形眼镜护理液，其组成包含0.5ppm到1.5ppm的聚(六亚甲基双胍)、以及0.005重量％到2.0重量％的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡，其用以在将镜片浸泡在所述护理液中至少6小时后，相对于等同但没有烷氧基化天然蜡的护理液，将被吸收进Balafilcon A硅水凝胶隐形眼镜的聚(六亚甲基双胍)的量减少至少25％。
19.权利要求18的隐形眼镜护理液，其还包含1ppm到10ppm的α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵，或者1ppm到4ppm的阿来西定。
20.权利要求18或19的隐形眼镜护理液，其中所述烷氧基化天然蜡是荷荷巴油的泊洛沙姆衍生物或者羊毛脂的泊洛沙姆衍生物。
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