KR20140124405A - 붕산을 포함하는 자기-보존 오일 분산제 - Google Patents

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프레데리크 랄르망
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Abstract

본 발명은 자기-보존 오일 분산제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 분산된 오일상, 수상 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 자기-보존 오일 분산제에 관한 것으로서, 상기 오일 분산제는 상기 오일 분산제 총중량 기준 0.005 중량% 내지 0.075 중량% 범위의 양으로 붕산을 포함하고, 상기 붕산의 양은 보존적 유효량이어서 상기 오일 분산제는 보존 활성을 갖는다.

Description

붕산을 포함하는 자기-보존 오일 분산제 {SELF-PRESERVED OIL DISPERSIONS COMPRISING BORIC}
본 발명은 자기-보존 오일 분산제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 종래의 방부제를 포함함이 없이 유럽 및 US 약전 또는 다른 국가들의 균등한 가이드라인 기준 보존 기준을 만족시키는 충분한 보존 활성을 갖도록 제제화된 안과 오일 분산제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 눈에 있어 잘 용인되고 종래의 보존제를 함유하지 않지만 그 분산제를 충분히 보존성으로 만드는 노량의 분산을 포함하는 안과 오일 분산제를 제공한다.
많은 약학적 조성물들은 멸균 조건 하에서 제조된다.
멸균 조성물의 "다중-투여" 패키징의 경우, 그 조성물은 패키징을 연 후 사용 기잔 중 멸균을 유지하여야 할 필요가 있다. 이것은 특히 눈 표면상에 국소적으로 직접 도포되는 안과 점안액의 경우이다. 이러한 점안액은, 어떤 경우에도, 눈으로 박테리아 또는 진균 오염을 전달하기 쉬운 운반체이어서는 안된다. 결과적으로, 다중-투여 패키징을 연 후, 안과 조성물은 사용 기간, 즉, 대부분의 경우 약 15 일의 기간 동안 멸균을 유지하여야 하고, 그러므로 US 약전 (USP) 및 유럽 약전 (Ph. Eur.) 또는 다른 국가들의 유사 가이드라인을 만족하는 보존 효능 기준을 충족시키는 충분한 보존 활성을 가져야 한다. 본 발명의 맥락에서, 보존 활성을 갖는 조성물은, 존재한다면 미생물 또는 진균의 증식이 없고 약전의 보존 효능 기준을 만족시키는 조성물로서 이해되어야 한다. 본 발명의 맥락상, 보존 활성은 조성물을 안전하고, 멸균이며 청정하게 유지하는 것에 관한 것이지, 임의의 치료적 효과에 관한 것이 아니다. 반대로, "항균 활성"이라는 용어는 눈에 존재하는 병균을 회피하거나 제거하기 위하여 환자의 눈에 도포할 때, 조성물의 치료적 효과를 말한다.
다중-투여 용기를 연 후, 조성물의 오염을 방지하기 위한 한 가지 해법은 특정한 패키징 시스템, 예컨대 마개상에 위치하는 특정한 필터 등을 사용하는 것이다. 이러한 해법은 매우 고가이고 일부 임의의 보건 당국에서는 허용되지 않는다는 단점이 있다.
패키징을 연 후 조성물을 멸균으로 유지하기 위한 또 다른 해법은 일반적으로 세트리미드, 염화세틸피리듐, 폴리쿼터늄, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤조도데시늄 또는 다른 류의 보존제, 예컨대 클로로부탄올, 수은 방부제 및 파라벤으로 구성되는 방부제를 제제 내에 포함하는 것이다. 그러나, 이들 보존제들은 특히 만성적으로 사용시 환자에게 자극적이고 잘 용인되지 않는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 유해한 효과를 최소화하기 위하여, 덜 독성인 보존제를 사용하고 및/또는 가능한 최저 농도로 (즉, 보존 활성을 얻기에 필요한 최소량) 보존제를 사용할 필요가 있다.
덜 독성인 보존제는, 예컨대 미생물 환경에서 산소를 방출함으로써 작용하는 퓨리트 (purite), 옥시클로로 복합체 또는 과붕산나트륨일 수 있다. 그러나, 이들 제품은 열에 민감하고, 그러므로 열로 멸균되거나 더운 기후에서 보관될 수 있어야 하는 안과 조성물에는 적합치 않다는 단점이 있다.
그러므로, 보존제의 존재와 관련한 눈에 대한 부작용을 유발하지 않는, 멸균 용이하고 열에 민감하지 않은 신규한 보존성 안과 조성물에 대한 요구가 또한 존재한다.
종래 보존제의 유효량으로 보존제를 함유하지는 않지만 미생물 및/또는 진균 오염으로부터 여전히 보존성인 조성물을 이 기술 분야에서는 "보존제 무함유" 또는 "자기-보존" 조성물이라고 일컬어 왔다 (예컨대, US5,597,559 또는 US6,492,361 참조).
자기-보존 조성물의 개념은 선행 특허 출원, 예컨대 WO2008042619, WO200836847, WO200836855에서 개발되었다. 이들 출원들에 개시된 수용액들은 종래의 보존제들을 포함하지 않는다. 이들은 아연 이온을 (i) 제한된 농도의 음이온 종이나 (ii) 붕산염에 부형제 (예컨대, 폴리올이나 아미노 알코올)를 더한 복합체들과 함께 사용하는 것에 기초하고 있다.
보존 수용액에의 붕산의 사용은 특정 농도로만 기술되어 있다; 실제로, 용액 내에서 항균 효과를 얻기 위하여 사용되는 붕산 농도는 상당히 높은데, 즉, 1.2 % w/w 이상이다. 1.2 % w/w의 붕산염을 포함하는 용액이 일정 항균 활성을 갖지만 이 농도가 USP에서 말하는 항균 효과의 기준을 충족하기에 충분치 않았다는 보고가 있었다 (Houlsby R.D., Ghajar M. and Chavez G., Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 1986, 29(5), 803-806).
특허 출원 WO2008042619, WO200836847, WO200836855에 기재된 자기-보존 용액에 있어서, 아연 이온 또는 부형제들의 사용은 그 용액 내의 붕산염 농도를 낮추게 하여 USP 의미의 효과적인 보존 활성을 얻게 한다: 여기서 붕산염은 조성물의 총 중량 기준 0.15 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 사용된다.
특허 출원 US2008089953은 항생제인 토브라마이신을, 토브라마이신 그 자체의 보존 효과를 강화하기 위하여 붕산염과 글리세롤의 복합체와 함께 함유하는 조성물을 개시한다. 완전히 자기-보존적인 조성물을 얻기 위하여는 고함량의 붕산염 (1%)가 요구된다.
그러므로, 붕산이 다소 약한 보존제이며 보존 조성물을 얻기 위하여는 높은 농도의 붕산이 사용되어야 한다는 것이 상당히 인정되어 왔다.
* * *
각막 세포에 붕산에 의하여 유도되는 독성의 경우들이 문헌들에 보고되어 있다.
Teranishi et al.은 각막 세포 및 표피 세포에 0.1% 붕산 농도는 안전하지만, 0.5% 내지 1%는 독성임을 밝혔다 (Teranishi S., Chikama T.-I., Kimura K. and Nishida T., XIX Biennial Meeting of the Internatioanl Society for Eye Research, July 18-23, 2010, Montreal, Canada).
또한, 붕산이 콘택트렌즈 세척 용액에 사용되는 경우, 강한 각막에의 독성이 관찰될 수 있음 역시 보고되었다 (Tanti N.C., Jones L. and Gorbet M.B., Optometry and Vision Science , 2011, 88(4), 483-492; Gorbet M.B., Tanti N.C., Jones L. and Sheardown H., Molecular Vision, 2010, 16, 272-282).
그러므로, 안과 조성물에서 붕산의 사용이 고농도로 국소 사용된 후 각막 독성을 야기할 수 있다는 것이 이 기술 분야에서 잘 인정되고 있다.
* * *
오일 분산제, 특히 안과 수-중-유 에멀전의 분야에서, 시판되어 사용되는 보존제들은 일반적으로 안과 용액에서 사용되는 종래의 것들과 동일하다. 그러므로, 자극 및 부작용에 있어 유사한 쟁점들에 맞부딪치게 된다.
에멀전은, 특히 안정성 부분에 있어서 매우 섬세한 계이기 때문에, 새로운 보존 계를 개발하는 것은 매우 중요한 과제이다. 게다가, 통상 사용되는 많은 보존제들이 오일상에 포함됨으로써 수-중-유 에멀전에서 중화된다는 것이 증명되어 왔다 (Sznitowska M., Janicki S., Dabrowska E.A. and Gajewska M., Eur . J. Pharm . Sci., 2002, 15(5), 489-95). 사실, Sznitowska et al.은 수(水)상 및 오일상 사이에 여러 보존제들의 분포를 조사하였다. 그들은, 비록 그것이 수용성인 것들일지라도 이들 보존제들 중 중요부가 오일상에서 발견된다는 사실을 발견하였다. 그 결과, 보존 효능은 사용된 보존제의 총농도로 예측될 수 있는 것에 비하여 저하되었다.
놀랍게도, 본원의 출원인은 매우 소량의 붕산을 사용함으로써 오일 분산제가 보존될 수 있고 약전의 보존 효능 요건을 만족시킬 수 있다는 것을 알게 되었는데, 상기 분산제는 어떠한 임의의 다른 보존제를 포함하지 않는 것이다. 이러한 분산제들은 눈에 안전하고, 각막 세포에 독성이 없는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매일 것 없이, 본원의 출원인은 그 점안 조성물이 용액이 아닌 분산제라는 것이 사실이며, 붕산의 효과에 영향을 미칠 수 있다는 것을 믿고 있는데: 본 발명의 분산제에 사용되는 붕산의 양은 종래 기술에서 기술되는 보존 용액에 첨가되는 농도보다 낮다.
본원의 출원인은 (1) 임의의 다른 보존계 또는 보존제 없이 저농도의 붕산을 포함하는 용액은 어떠한 보존 활성을 보이지 않으며, (2) 반대로, 임의의 다른 보존계 또는 보존제 없이도 저농도의 붕산을 포함하는 본 발명의 분산제는 보존 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다.
본원 출원인의 상식과 같이, 어떠한 선행 기술도 저량의, 즉, 비독성량의 붕산을 임의의 다른 종래 보존제 없이 사용하는 것이 자기-보존 분산이라는 결과를 나타낸다는 것을 개시하거나 제시하지 않는다는 점에서 본 발명은 상당히 놀라운 것이다. 특히, 본 발명에서 개시되는 농도로 안과 수-중-유 에멀전에 붕산을 사용하는 것은 자기-보존 에멀전의 제조나 보존 활성을 갖는 에멀젠 제조에 관한 선행 기술에 의하여 개시되거나 제시되지 못한다.
이론에 얽매일 것 없이, 이러한 예기치 못한 현상은 오일 분산제의 오일상과 분산 간의 시너지 효과에 의하여 설명될 수 있을 것이고, 그 시너지는 보존 활성이라는 결과를 낳는 것이다. 이러한 이유로, 하기 기술함에 있어서 붕산은 "보존 촉진제"로 언급될 것이다.
또한, 본원의 출원인은 오일 분산제가 양성으로 하전되면, 붕산이 훨씬 더 강한 효과를 갖는 것으로 보이고, 비이온성 오일 분산제에 비하여 양이온성 오일 분산제에는 저농도의 붕산이 요구된다는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명은 종래 보존제를 함유하지 않고 눈에 안전하게 사용되는 저량의 붕산을 포함하는 보존 오일 분산제를 제공하는 이점을 제시한다.
요약
따라서, 본 발명은 분산된 오일상, 수상 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 자기-보존 오일 분산제에 관한 것으로서, 상기 오일 분산제는 그 오일 분산제 총중량 기준 0.005 중량% 내지 0.075 중량% 범위의 양으로 붕산을 포함하고, 상기 붕산량은 보존 유효량이므로 상기 오일 분산제는 보존 활성을 갖는 것이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 USP 및/또는 Ph. Eur. 보존 효능 요건을 만족시키는 충분한 보존 활성을 갖고, 상기 약전은 본 발명에 참조로서 포함되는 것이다. 한 가지 구현예에 있어서, USP 및/또는 Ph. Eur.에의 부합은 상기 분산제가 대장균 (Escherichia coli), 수도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 아스페르길러스 니거 (Aspergillus niger) 또는 아스페르길러스 (Aspergillus)의 성장을 억제하고 그 군집을 감소시키는 충분한 보존 활성을 가질 것임을 의미한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 수-중-유 에멀전이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명 오일 분산제 내의 붕산량은 0.008 내지 0.05 % w/w, 좋기로는 0.01 내지 0.05% w/w, 더욱 좋기로는 0.01 내지 0.02% w/w 범위이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 의미상 붕산은 붕산의 임의 형태 또는 그 염, 특히 붕산나트륨, 소듐 메타보레이트, 붕산칼슘, 붕사, 트리코퍼 디보레이트, 트리올레일 보레이트, 붕산리튬, 트리스(트리메틸실릴) 보레이트, 에틸 보레이트, 칼륨 테트라플루오로보레이트, 디소듐 디하이드로겐 보레이트, 망간 보레이트, 올레일 보레이트, 트리펜틸 보레이트, 트리부틸 보레이트, 트리메틸 보레이트, 트리도데실 보레이트, 트리아자늄 보레이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 오일상은 페트로라툼 또는 액체 파라핀 등의 광물 오일; 중간쇄 트리글리세리드 (MCT); 트리글리세리드 오일, 식물유, 예컨대 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 대두유, 참기름, 면실유, 스위트 아몬드 오일 또는 임의의 적합한 식물유; 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 유성 지방 알코올, 소르비톨과 지방산의 에스테르, 유성 수크로오스 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 양이온성 계면활성제를 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 양이온성 계면활성제는 염화세탈코늄 (CKC), 염화벤제토늄, 세트리미드, 양이온성 지질, 올레일아민, 스테아릴아민, DOTAP (N-[1-(2,3-디올레오일옥시) 프로필]-N,N,N 트리메틸암모늄) 클로라이드, DOPE (디올레오일 포스파티딜에탄올아민), 폴리(에틸렌이민)(PEI), 폴리-L-리신 (PLL) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 비이온성 계면활성제를 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 비이온성 계면활성제는 틸록사폴, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 282 또는 폴록사머 188 또는 플루로닉 F-68LF 또는 루트롤 F68, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 솔루톨, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 에멀포어, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 크레모포어 EL 또는 크레모포어 RH, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 비타민 E 유도체, 예컨대 비타민 E-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 치료적 활성 제제를 더 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 치료적 활성 제제는 항알레르기 물질, 예컨대, 소듐 크로모글리케이트, 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세티리진, 올라파타딘, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴, 레보카바스티브, 테르페나딘, 아스테미졸 및 로라타딘, 피릴라민 또는 프로펜피리다민; 합성 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 및 보다 일반적으로 콜레스테롤 대사로부터의 호르몬 형태들 (프로게스테론, 에스트로겐, 안드로겐 호르몬들, 예컨대 테스토스테론 DHEA 및 그들의 유도체들); 항-염증제, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오로시놀론, 메드리손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 트리암시놀론, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루메타손, 모메타손, 다나졸, 베클로메타손, 디플루프레드네이트 및 트리암시놀론 아세토니드 및 그 유도체들; 비-스테로이드 항-염증제, 예컨대 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 술폰아닐리드, 피라졸리딘 유도체들, 아릴알카논산, 3-벤졸페닐아세트산 및 유도체들, 피록시캄 및 COX2 억제제들, 예컨대 로페콕시브, 디클로페낙, 니메술리드, 네파페낙; 항종양제, 예컨대 카르무스틴, 시스플라틴, 마이토마이신 및 플루오로우라실; 면역학적 약제, 예컨대 백신 및 면역 자극제; 인슐린, 칼시토신, 파라티로이드 호르몬 및 펩타이드 및 바소프레신 시상하부 방출 인자; 베타 아드레날린 차단제, 예컨대 티몰롤 말리에이트, 레보부놀롤 HCl, 및 베탁솔롤 HCl, 티몰롤-염기, 베탁솔롤, 아테놀롤, 베펀돌, 메티프라놀롤, 포스콜린, 카트롤롤, 에피네프린, 디피발릴, 옥소놀롤, 아세트아졸아미드-염기 및 메타졸아미드; 사이토카인, 인터류킨, 프로스타글란딘 (또한, 항프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 전구체들), 예컨대 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트, 및 성장 인자 (성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 섬모 신경 성장 인자, 신경교세포 유래 신경 인자, NGF, EPO, PlGF); 항-혈관생성 화합물, 예컨대 VEGF 억제제, VEGF 용해성 수용체, VEGF 트랩, VEGF-항체, VEGF-트랩, 항VEGF-siRNA; 항체 또는 항체 단편들, 올리고압타머, 압타머 및 유전자 단편들 (올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 리보자임, 작은 간섭 RNA, 핵산 단편들, 펩타이드, 안티센스 서열들); 면역조절제들, 예컨대 천연 또는 합성 시클로스포린, 엔독산, 시롤리무스, 타크롤리무스, 탈리도미드, 타목시펜; 분비촉진제, 예컨대 필로카핀 또는 셀라멜린; 뮤신 분비촉진제, 예컨대 15(S)-HETE, 에카베트 또는 디쿠아포솔; 항혈전제 및 혈관확장제, 예컨대 rtPA, 유로키나아제, 플라스민, 니트릭 옥사이드 공여제; 안드로겐 모방제, 아마씨 오일 보충제, 아데노신 A3 수용체의 작용제, 스쿠알렌; 항산화제, 예컨대 루테인, 비타민, 특히 비타민 A; 탄산 탈수 효소 억제제, 예컨대 브린졸아미드, 도르졸아미드, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드, 디클로로펜아미드; 교감신경 흥분제, 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 디피베프린, 에피네프린; 부교감신경 흥분제, 예컨대 필로카핀; 콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 피소스티그민, 에코티오페이트; 항바이러스제, 예컨대 이독스유리딘, 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어 및 인터페론; 항생제, 예컨대 아미노글리코시드, 카박세펨, 카바페넴, 세파로스포린, 글리코펩타이드, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세파렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 리팜피신, 토브라마이신, 젠타마이신, 시포로플록사신, 아미노시드, 에리트로마이신, 세프타지딤, 반코마이신, 이미페넴; 항진균제, 예컨대 폴리엔 항생제, 아졸 유도체들, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민, 암포테리신 B 및 미코나졸; 항박테리아제, 예컨대 술폰아미드, 술파디아진, 술프아세트아미드, 술파메티졸 및 술프이속자졸, 니트로푸라존 및 프로피온산나트륨; 및/또는 그들의 유도체들; 및/또는 그들의 전구약물; 및/또는 그들의 전구체; 및/또는 그들의 허용염으로부터, 단독으로 또는 조합하여 선택된다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 안질병 또는 안질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 수상 및 오일상을 계면활성제와 에멀전화하고 혼합하는 단계들을 포함하는 본 발명의 오일 분산제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 오일 분산제를 포함하는 다중-투여 컨테이너에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 오일 분산제를 포함하는 단일-투여 컨테이너에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 보존 촉진제로서 사용하기 위한 오일 분산제 총중량 기준 0.005 중량% 내지 0.075 중량% 범위의 양인 오일 분산제 내 붕산에 관한 것이다.
정의
본 발명에 있어서, 하기 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
- "보존 활성을 갖는 조성물" 또는 "보존 조성물"은 미생물 및/또는 진균 오염 및/또는 증식으로부터 보호된 조성물, 또는 그 조성물 내에서 존재한다면 미생물 및/또는 진균 증식이 거의 없는 조성물, 또는 약전의 보존 효능 요건을 만족시키는 조성물을 말한다.
- "항균 활성을 갖는 조성물" 또는 "항균 조성물"은 환자에게 적용시 치료적 항미생물 효과를 갖는 조성물을 말한다.
- "보존제"는 충분량으로 사용시, 그것이 포함되는 조성문에 보존 활성을 제공하는 화합물을 말한다.
- "종래 보존제"는 미생물 및/또는 진균 증식을 예방하기 위하여 통상 사용되는 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄; 폴리쿼터늄; 세트리미드; 염화벤제토늄; 염화세틸피리디늄; 아염소산염 또는 과산화수소, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논 등이다.
- "멸균 조성물"은 약전에서 정의되는 의미상 미생물 및/또는 진균 오염을 제공하지 않는 조성물을 말한다.
- "자기-보존 조성물"은 종래 보존제를 함유하지 않지만 여전히 보존성인 조성물을 말한다.
- "보존 유효량"은 그것이 포함되는 조성물에 보존 활성을 부여하는 임의의 성분, 예컨대 붕산의 양을 말한다.
- "오일 분산제"는 액체, 고체 또는 기체일 수 있는 분산된 상으로, 비-혼합성인 두 가지 상을 포함하는 조성물을 말한다. 고체의 예시는 나노입자 또는 나노캡슐이다. 액체의 예시는 액적 또는 리포좀이다. 기체의 예시는 폼 (foam)이다. 본 발명의 양호한 오일 분산제는 오일상, 수상 및 혼합되어 상기 오일상을 상기 수상으로 분산시키는 계면활성제를 포함하고, 상기 분산제는 그 계면활성제에 의하여 안정화되는 것이다. 본 발명에 따른 분산제의 예시는 에멀전, 분산제 또는 폼이다. 한 가지 구현예에 있어서, 상기 오일 분산제는 수-중-유 에멀전이다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 오일 분산제는 수상 내 나노입자, 리포좀 또는 나노캡슐의 분산체이다.
- "보존 촉진제"는 오일을 제외한, 오일 분산제와 동일한 성분을 함유하는 상응하는 용액에서 보존 효과를 갖지 않는 양으로 존재하는, 상기 오일 분산제 내에 보존 활성을 부여하는 화합물을 말한다.
본 발명에 따르면, 달리 언급되지 않는 한, 성분들의 농도는 "%"로 주어지며, 총 오일 분산제 100 중량 단위 중에서의 중량을 의미한다 ("w/w").
상세한 설명
본 발명은 0.075% w/w 미만의 보존 유효량의 붕산을 포함하는 오일 분산제에 관한 것으로서, 상기 분산제는 자기-보존적인 것이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 그 오일 분산제 내에서 유럽 및 US 약전 (Ph. Eur. 및 USP)에 열거된 미생물들의 성장을 억제한다. 양호한 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 컨테이너의 개봉 후 15 내지 60일, 좋기로는 20 내지 30일, 더욱 좋기로는 28일 범위의 기간 동안 그 오일 분산제 내에서 Ph. Eur. 및 USP에 열거된 미생물들의 성장을 억제한다. 결과적으로, 사용상 상기 오일 분산제의 보존 활성은 15 내지 60일, 좋기로는 20 내지 30일, 더욱 좋기로는 28일 범위에 이른다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 그 오일 분산제 내에서 대장균, 수도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스, 칸디다 알비칸스, 아스페르길러스 니거 또는 아스페르길러스 브라질리언시스 (Aspergillus brasiliensis)의 성장을 억제한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 그 오일 분산제 내에서 대장균, 수도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스, 칸디다 알비칸스, 아스페르길러스 브라질리언시스 또는 아스페르길러스 니거의 총수를 감소시킨다. 이러한 구현예에 있어서, 상기 미생물의 총수의 감소는 좋기로는 14일의 기간 내에 2 로그 단위 이상이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 에멀전, 좋기로는 수-중-유 에멀전이다. 한 가지 구현예에 따르면, 상기 에멀전은 비이온성, 양이온성 또는 음이온성, 좋기로는 양이온성일 수 있다. 양이온성 수-중-유 에멀전은 양의 (positive) 제타 전위를 갖는 수-중-유 에멀전으로 이해된다. 조성물의 제타 전윈는 상기 조성물의 전기영동 이동도 측정을 통하여 결정될 수 있다.
한 가지 구현예에 있어서, 본 발명의 오일 분산제는 평균 크기 약 0.1 내지 100 μm, 좋기로는 100 내지 500 nm, 더욱 좋기로는 150 내지 300 nm인 오일 액적을 포함하는 에멀전이다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 수성 현탁액이 아니다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 그 오일 분산제 총중량 기준 0.005 내지 0.075 중량%, 좋기로는 0.008 내지 0.05 중량%, 더욱 좋기로는 0.01 내지 0.05 중량%, 더욱 좋기로는 0.01 내지 0.03 중량%, 더욱 좋기로는 0.02 내지 0.03 중량% 범위의 양의 붕산을 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 붕산은 붕산 또는 그 염의 형태, 특히 붕산나트륨, 소듐 메타보레이트, 붕산칼슘, 붕사, 트리코퍼 디보레이트, 트리올레일 보레이트, 붕산리튬, 트리스(트리메틸실릴) 보레이트, 에틸 보레이트, 칼륨 테트라플루오로보레이트, 디소듐 디하이드로겐 보레이트, 망간 보레이트, 올레일 보레이트, 트리펜틸 보레이트, 트리부틸 보레이트, 트리메틸 보레이트, 트리도데실 보레이트, 트리아자늄 보레이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 오일 분산제는 유리된 붕산, 즉, 그 염 형태가 아닌 붕산을 포함한다. 한 가지 구현예에 따르면, 상기 오일 분산제는 0.005 내지 0.075%, 좋기로는 0.01 내지 0.075%, 더욱 좋기로는 0.02 내지 0.075%, 더욱 좋기로는 0.02 내지 0.05% 범위의 양으로 유리 붕산을 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 오일 분산제는 붕산의 염 또는 그들의 유도체, 좋기로는 붕사 또는 트리코퍼 디보레이트를 포함한다. 한 가지 구현예에 따르면, , 상기 오일 분산제는 0.005 내지 0.075%, 좋기로는 0.01 내지 0.075%, 더욱 좋기로는 0.02 내지 0.05% 범위의 양으로 붕사 또는 트리코퍼 디보레이트를 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명 오일 분산제의 오일은 상기 오일상은 페트로라툼 또는 액체 파라핀 등의 광물 오일; 중광물 오일 또는 경광물 오일 또는 양자의 혼합물; 중간쇄 트리글리세리드 (MCT); 트리글리세리드 오일, 식물유, 예컨대 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 대두유, 참기름, 면실유, 스위트 아몬드 오일 또는 임의의 적합한 식물유; 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 유성 지방 알코올, 소르비톨과 지방산의 에스테르, 유성 수크로오스 에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 좋기로는 상기 오일은 광물 오일 또는 MCT이다. 한 가지 구현예에 있어서, 광물 오일은 경광물 오일과 중광물 오일을 포함하고, 좋기로는 광물 오일 총 중량 기준 50 중량%의 경광물 오일과 50 중량%의 중광물 오일을 포함한다. 한 가지 구현예에 있어서, 본 발명의 오일 분산제는 피마자유를 함유하지 않는다. 좋기로는, 본 발명의 오일 분산제는 0.5% 내지 5% w/w, 좋기로는 1% 내지 5% w/w, 더욱 좋기로는 1% 내지 2% w/w 범위량의 오일을 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 계면활성제를 포함한다. 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 1종 이상의 양이온성 계면활성제를 포함한다. 한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 1종 이상의 비이온성 계면활성제와 1종 이상의 양이온성 계면활성제를 포함한다. 좋기로는, 상기 오일 분산제는 0.0001% 내지 10% w/w, 좋기로는 0.005 내지 5% w/w, 더욱 좋기로는 0.01% 내지 2% w/w 범위량의 계면활성제를 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 비이온성 계면활성제는 틸록사폴, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 282 또는 폴록사머 188 또는 플루로닉 F-68LF 또는 루트롤 F68, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 솔루톨, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 에멀포어, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 크레모포어 EL 또는 크레모포어 RH, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 비타민 E 유도체, 예컨대 비타민 E-TPGS (토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트) 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 한 가지 구현예에 따르면, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 좋기로는 폴리소르베이트80; 틸록사폴; 폴록사머, 좋기로는 폴록사머 188; 폴록사머와 틸록사폴의 혼합물; 비타민 E 유도체, 좋기로는 비타민 E-TPGS; 크레모포어 RH, 좋기로는 크레모포어 RH40으로부터 선택된다.
한 가지 구현예에 따르면, 음이온성 계면활성제는 음이온성 인지질, 예컨대 레시틴, 도큐세이트 소듐, 에멀전화 왁스 BP, 소듐 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
한 가지 구현예에 따르면, 양이온성 계면활성제는 염화세탈코늄 (CKC), 염화벤제토늄, 세트리미드, 양이온성 지질, 올레일아민, 스테아릴아민, DOTAP (N-[1-(2,3-디올레오일옥시) 프로필]-N,N,N 트리메틸암모늄) 클로라이드, DOPE (디올레오일 포스파티딜에탄올아민), 폴리(에틸렌이민)(PEI), 폴리-L-리신 (PLL) 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 상기 양이온성 계면활성제는 염화세탈코늄 (CKC) 또는 세트리미드이고, 더욱 좋기로는 CKC이다.
한 가지 구현예에 따르면, 특히 상기 오일 분산제가 양이온성 에멀전인 경우, 상기 분산제는 1종 이상의 양이온성 계면활성제를 포함한다. 좋기로는 양이온성 오일 분산제는 0.0001% 내지 2% w/w, 좋기로는 0.001% 내지 1% w/w, 더욱 좋기로는 0.002% 내지 0.5% w/w 범위량의 양이온성 계면활성제를 포함한다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 양이온성 계면활성제는 보존제가 아니다. 상기 계면활성제가 보존 활성을 가질 수 있는 경우에 있어서, 그 계면활성제는 본 발명의 오일 분산제 내에서 보존 유효량보다 적은 양으로 사용된다. 특정 구현예에 따르면, 상기 양이온성 계면활성제가 염화세탈코늄 (CKC)인 경우, 본 발명의 오일 분산제 내에서 CKC가 어떠한 보존 활성을 갖지 않는 농도로 사용된다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 첨가제를 더 포함하는데, 예컨대 항산화제, 삼투압제, 점증제, pH 조절제, 완충제, 가용화제, 킬레이트제 또는 증점제이다.
한 가지 구현예에 따르면, 삼투압제는 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 좋기로는, 상기 오일 분산제는 그 오일 분산제에 180　mosm/kg 내지 300 mosm/kg 범위의 오스몰랄 농도를 제공하는 양의 삼투압제를 포함한다. 한 가지 구현예에 따르면, 오스몰랄 농도는 어느점 내림 기법에 의하여 측정되고, 좋기로는 Roebling Type 13 삼투압측정기 (Berlin, Germany)가 이용된다.
한 가지 구현예에 따르면, 항산화제는 알파-토코페롤, 소듐 바이술파이트, 소듐 메타술파이트, 무수 소듐 티오술페이트, 시트르산 단일수화물, 아스코르빌 팔미테이트 또는 아스코르브산일 수 있다.
한 가지 구현예에 따르면, 완충제는 시트레이트, 포스페이트, 트리스, 아세테이트, 카보네이트, 히스티딘, 글루코네이트, 락테이트, 트로메타민 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 한 가지 구현예에 있어서, 상기 완충제는 붕산이 아니다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명 오일 분산제의 수상의 pH는 좋기로는 4.5 내지 7.5 범위, 더욱 좋기로는 5 내지 7의 범위이다.
한 가지 구현예에 있어서, 본 발명의 오일 분산제는 눈 건강을 위하여 안질병 또는 안질환의 치료를 위하여 유용하다. 양호한 구현예에 있어서, 안질병 또는 안질환은 안구 건조 질환, 예컨대 안구-건조 증후군 또는 만성 안구-건조증, 예컨대 건성 각결막염 (keratoconjunctivis sicca, KCS), 아토피성 각결막염 (AKC) 및 봄철 각결막염 (VKC), 녹내장, 안구 염증 질환, 예컨대 각막염, 각막 상피 침식, 포도막염, 내안구 염증, 알레르기 및 안구-건조 증후군 안구 감염, 안구 감염, 안구 알레르기, 각막 또는 결막 병변, 암 성장, 각막 기원 신생혈관 성장, 레티날 부종, 황반 부종, 당뇨성 망막증, 미숙아의 망막증, 망막 퇴행성 질병 (황반 변성, 망막 이영양증), 신경교세포 증식 관련 망막 질병, 각막 무감각, 동공 확대이다.
본 발명의 오일 분산제는 특히 종래 보존제에 불내성인 환자에게 안질병 또는 안질환 장기 치료를 위하여 특히 적합하다. 장기 치료란 15일을 넘는 치료, 또는 30일을 넘는 치료를 의미한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 치료적 활성 제제를 더 포함한다. 좋기로는 상기 치료적 활성 제제는 소수성이고 상기 보존제의 오일상 내에 존재한다. 한 가지 구현예에 있어서, 상기 활성 제제는 항알레르기 물질, 예컨대, 소듐 크로모글리케이트, 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세티리진, 올라파타딘, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴, 레보카바스티브, 테르페나딘, 아스테미졸 및 로라타딘, 피릴라민 또는 프로펜피리다민; 합성 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 및 보다 일반적으로 콜레스테롤 대사로부터의 호르몬 형태들 (프로게스테론, 에스트로겐, 안드로겐 호르몬들, 예컨대 테스토스테론 DHEA 및 그들의 유도체들); 항-염증제, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오로시놀론, 메드리손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 트리암시놀론, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루메타손, 모메타손, 다나졸, 베클로메타손, 디플루프레드네이트 및 트리암시놀론 아세토니드 및 그 유도체들; 비-스테로이드 항-염증제, 예컨대 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 술폰아닐리드, 피라졸리딘 유도체들, 아릴알카논산, 3-벤졸페닐아세트산 및 유도체들, 피록시캄 및 COX2 억제제들, 예컨대 로페콕시브, 디클로페낙, 니메술리드, 네파페낙; 항종양제, 예컨대 카르무스틴, 시스플라틴, 마이토마이신 및 플루오로우라실; 면역학적 약제, 예컨대 백신 및 면역 자극제; 인슐린, 칼시토신, 파라티로이드 호르몬 및 펩타이드 및 바소프레신 시상하부 방출 인자; 베타 아드레날린 차단제, 예컨대 티몰롤 말리에이트, 레보부놀롤 HCl, 및 베탁솔롤 HCl, 티몰롤-염기, 베탁솔롤, 아테놀롤, 베펀돌, 메티프라놀롤, 포스콜린, 카트롤롤, 에피네프린, 디피발릴, 옥소놀롤, 아세트아졸아미드-염기 및 메타졸아미드; 사이토카인, 인터류킨, 프로스타글란딘 (또한, 항프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 전구체들), 예컨대 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트, 및 성장 인자 (성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 섬모 신경 성장 인자, 신경교세포 유래 신경 인자, NGF, EPO, PlGF); 항-혈관생성 화합물, 예컨대 VEGF 억제제, VEGF 용해성 수용체, VEGF 트랩, VEGF-항체, VEGF-트랩, 항VEGF-siRNA; 항체 또는 항체 단편들, 올리고압타머, 압타머 및 유전자 단편들 (올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 리보자임, 작은 간섭 RNA, 핵산 단편들, 펩타이드, 안티센스 서열들); 면역조절제들, 예컨대 천연 또는 합성 시클로스포린, 엔독산, 시롤리무스, 타크롤리무스, 탈리도미드, 타목시펜; 분비촉진제, 예컨대 필로카핀 또는 셀라멜린; 뮤신 분비촉진제, 예컨대 15(S)-HETE, 에카베트 또는 디쿠아포솔; 항혈전제 및 혈관확장제, 예컨대 rtPA, 유로키나아제, 플라스민, 니트릭 옥사이드 공여제; 안드로겐 모방제, 아마씨 오일 보충제, 아데노신 A3 수용체의 작용제, 스쿠알렌; 항산화제, 예컨대 루테인, 비타민, 특히 비타민 A; 탄산 탈수 효소 억제제, 예컨대 브린졸아미드, 도르졸아미드, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드, 디클로로펜아미드; 교감신경 흥분제, 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 디피베프린, 에피네프린; 부교감신경 흥분제, 예컨대 필로카핀; 콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 피소스티그민, 에코티오페이트; 항바이러스제, 예컨대 이독스유리딘, 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어 및 인터페론; 항생제, 예컨대 아미노글리코시드, 카박세펨, 카바페넴, 세파로스포린, 글리코펩타이드, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세파렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 리팜피신, 토브라마이신, 젠타마이신, 시포로플록사신, 아미노시드, 에리트로마이신, 세프타지딤, 반코마이신, 이미페넴; 항진균제, 예컨대 폴리엔 항생제, 아졸 유도체들, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민, 암포테리신 B 및 미코나졸; 항박테리아제, 예컨대 술폰아미드, 술파디아진, 술프아세트아미드, 술파메티졸 및 술프이속자졸, 니트로푸라존 및 프로피온산나트륨; 및/또는 그들의 유도체들; 및/또는 그들의 전구약물; 및/또는 그들의 전구체; 및/또는 그들의 허용염으로부터, 단독으로 또는 조합하여 선택된다.
좋기로는, 본 발명의 오일 분산제는 0.0001% 내지 5% w/w, 좋기로는 0.001% 내지 3% w/w, 더욱 좋기로는 0.003% 내지 2% w/w 범위량의 활성 제제를 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 상기 치료적 활성 제제는 프로스타글란딘, 좋기로는 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 또는 이들의 혼합물이다. 이 구현예에 있어서, 본 발명의 오일 분산제는 0.0001% 내지 0.1% w/w, 좋기로는 0.001% 내지 0.01% w/w, 더욱 좋기로는 0.003% 내지 0.007% w/w 범위량의 활성 제제를 포함한다.
또 다른 특정 구현에에 따르면, 상기 치료적 활성 제제는 면역조절제, 좋기로는 사이클로스포린, 예컨대 사이클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스 또는 이들의 혼합물이다. 이 구현예에 있어서, 본 발명의 오일 분산제는 0.001% 내지 0.5% w/w, 좋기로는 0.004% 내지 0.2% w/w, 더욱 좋기로는 0.05% 내지 0.1% w/w 범위량의 활성 제제를 포함한다.
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본 발명에 따른 오일 분산제는 국소적, 예컨대 안구의 표면에, 특히 환자의 각막 또는 결막에 투여될 수 있다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는, 예컨대 열에 의하여 멸균되고, 예컨대 오토클레이브 또는 여과 또는 조사 또는 기체 멸균에 의한다.
한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 다중-투여 컨테이너에 패키징된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 오일 분산제를 포함하는 다중-투여 컨테이너에 관한 것이다.
한 가지 구현예에 있어서, 본 발명의 자기-보존 오일 분산제를 포함하는 개봉된 컨테이너는 15 내지 60일, 좋기로는 20 내지 30일, 더욱 좋기로는 28일 범위의 시간 기간에 해당하는 유통기한을 갖는다.
또한, 본 발명은, 오일상을, 붕산을 포함하는 수상 및 1종 이상의 적절한 계면활성제와 함께 에먼전화/혼합하는 단계를 포함하고, 필요에 따라 활성 제제가 상기 오일상 내에 용해되는 것인 본 발명의 오일 분산제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 에멀전화는, 예컨대 전단 혼합에 의하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명 오일 분산제의 예비농축제 (pre-concentrate) 및 상기 예비농축제를 제조하는 방법이다. 본 발명에 따르면, 환자에게 투여되는 분산제의 오일량보다 더 많은 양의 오일을 포함하는 오일 분산제로서 정의된다. 한 가지 구현예에 있어서, 상기 예비농축제 중의 오일량은 분산제 총중량 기준 5% w/w 이상, 좋기로는 8% 이상, 더욱 좋기로는 10% 이상이다. 한 가지 구현예에 있어서, 상기 예비농축제 중의 오일량은 5% 내지 50%, 좋기로는 8% 내지 30%, 더욱 좋기로는 10% 내지 20% 범위이다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 예비농축제는 예컨대 열에 의하여 멸균될 수 있고, 예컨대 오토클레이브 또는 여과 또는 조사 또는 기체 멸균에 의한다.
또한, 본 발명은, 오일을, 수상 및 계면활성제와 함께 에먼전화/혼합하는 단계를 포함하고, 필요에 따라 활성 제제가 오일상 내에 용해되는 것인 오일 분산제의 예비농축제 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (1) 전술한 바와 같이 예비농축제를 제조하는 단계와, 그 후 (2) 결과물인 상기 예비농축제 1 부피를 2 내지 50 부피의 물 또는 수상을 이용하여 희석하는 단계를 포함하는 본 발명 오일 분산제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 예비농축제 제조에 사용되는 수상 및/또는 희석 수상 내에는 붕산이 존재할 수 있다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 에멀전화는 예비농축제 내의 액적 크기 또는 액적 크기 분포가 최종 오일 분산제에서와 대략 동일한, 그러한 것이다.
한 가지 구현예에 따르면, 상기 희석수는 삼투압제, 점증제, 완충제, 항산화제 또는 색소로부터 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다.
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한 가지 구현예에 따르면, 본 발명의 자기-보존 오일 분산제는 종래의 보존제를 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 자기-보존 오일 분산제는 염화벤잘코늄, 세트리미드, 염화벤제토늄 또는 기타 자극성 보존제를 함유하지 않는다. 특정 구현에에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 옥시-클로로 성분을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 아연을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 살생물제, 특히 바이구아니드염을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 붕산염과 아미노 알코올의 복합체를 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 붕산염-폴리올 복합체를 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 아연 및 붕산염과 아미노 알코올의 복합체를 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 아연 및 붕산염-폴리올 복합체를 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 프로필렌 글리콜을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 토브라마이신을 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 항생제를 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 히알루론산나트륨을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 소르브산을 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 에데트산나트륨을 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 에데트산나트륨을 함유하지 않고 소르브산을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 고분자 4차 암모늄 화합물을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 하이드록시알킬 셀룰로오스 고분자 및/또는 폴리알킬렌 글리콜을 함유하지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 인지질을 함유하지 않는다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 오일 분산제는 점막부착성 고분자를 함유하지 않는다.
본 발명에 있어서, 붕산은 완충제가 아니다. 특히, 붕산은 pH 댐퍼 시스템의 일환으로 사용되지 않는데, 예컨대 붕산/붕산염 계조차 본 발명 조성물에 완충 효과를 제공할 수 있는 농도로 사용되지 않는다.
하기의 실시예에 의하여 본 발명은 더 구체화된다.
실시예 1: 자기-보존 수-중-유 에멀전
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
에멀전 제조 방법:
동일한 비이커에서 오일상 성분들 (오일 및 활성 제제)을 연속적으로 칭량한 후 약하게 가열하면서 (40℃) 마그네틱 교반하였다. 동일한 비이커에서 수상 성분들 (붕산, 계면활성제, 긴장제, 완충제)을 연속적으로 칭량한 후 약하게 가열하면서 (40℃) 마그네틱 교반하였다. 두 개의 상 모두를 65℃로 가열하였다. 오일상에 수상을 신속 첨가함으로써 에멀전이 형성되었고, 그 후 75℃로 가열하였다. 그 후, POLYTRON PT 6100과의 5분간의 고전단 혼합에 의하여 에멀전 액적 크기를 감소시켰다. 에멀전은 우유빛이 되었다. 얼음 수조를 이용하여 에멀전 온도를 20℃로 냉각시켰다. 10　000 psi 압력에서 5분간의 연속 사이클을 이용하여 미세용액화기 (C5, Avestin)에서 균질화함으로써 최종 에멀전을 얻었다. 에멀전 온도를 25℃로 낮추었다. 그 pH를 측정한 후, 0.1 M HCl 또는 0.1M NaOH 용액을 이용하여 8.00으로 조정하였다. 에멀전을 질소 버블링을 이용하여 유리 바이알에 조건화시키고 121℃에서 20분 오토클레이브 멸균하였다.
High Performance Particle Sizer (Malvern Instruments, UK)를 이용하여 물에 희석한 후 준탄성 광 산란으로 평균 입자 크기를 측정하였다. 증류수에 1:200 희석 후, 25℃의 Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, UK)에서 전기영동 이동도를 측정하였다. 전기영동 이동도와 제타 전위는 헨리 방정식에 의하여 연관되므로 전기영동 이동도 값은 제타 전위의 계산을 가능하게 한다. 어는점 내림 기법을 이용하여, Roebling 삼투압 측정기를 이용하여 오스몰랄 농도를 측정하였다.
표 1: 실시예 1의 에멀절 1-6의 물리화학적 특징
Figure pct00004
실시예 2: 보존 효능 시험
실시예 1의 에멀전 1-6을 유럽 약전 (7판, 모노그래프 5.1.3.)에 따른 보존 효능 시험에 이용하였다. 비교를 위하여, 실시예 1의 에멀전 1-6과 동일하지만 붕산을 제거한 에멀전 1'-6' 또한 시험되었다.
간략히, 이들 시험은 에멀전 내에 미생물을 도입하고 28일 동안 그 생장 또는 감소를 추적하는데 있다 (수도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스, 칸디다 알비칸스, 아스페르길러스 브라질리언시스). 결과는 하기 표 2에 제시된다.
표 2. 실시예 1의 에멀전 1-6과 대응하는 붕산 무함유 에멀전에 관한 유럽 약전 시험에 대한 항균 효능 시험
Figure pct00005
실시예 3: 보존 효능에 대한 농도의 효과
Figure pct00006
보존 촉진제로서 붕사 또는 트리코퍼 디보레이트를 다양한 농도로 이용하여 실시예 1의 에멀전 1에 기반한 에멀전이 제조되었다. 실시예 2에서와 같이 유럽 약전 시험 5.1.3에 대하여 항균 효능이 평가되었다. 결과는 하기 표 3에 제시된다.
표 3. 보존 촉진제로서 다양한 농도의 붕사 또는 트리코퍼 디보레이트를 포함하는 에멀전들의 유럽 약전 시험에 대한 항균 효능
Figure pct00007
실시예 4: 생체 내 (in vivo) 평가
이 실시예는 생체 내 래빗 모델에서 실시예 1의 붕산 또는 트리코퍼 디보레이트를 함유하는 양이온성 에멀전들의 안과적 내성을 평가하기 위한 목적이다.
시험은 문헌 [Liang et al. Molecular Vision, 2008, 14, 204-216]에 간행된 모델을 이용하여 수행되었는데, 이는 양이온성 수-중-유 에멀전의 안과적 내성을 평가하기 위하여 개발되었다. 안과 점안액으로 장기간 매일 치료 후 관찰되는 것을 모방하여 15회 점적 후 안과 조직 변화를 관찰하였고, 특히 본 발명의 자기-보존 에멀전의 안과적 내약성을 평가하는 것이 관심사였다. 라타노프로스트의 비보존 양이온성 에멀전에 대하여 간행된 결과를 비교로 사용하였고 이 비보존 버전의 에멀전의 우수한 내약성 및 안정성을 입증한다.
하기 표는 실시예 1에 기술된 5종의 에멀전에 대하여 얻은 결과를 요약하고 있다.
Figure pct00008
IVCM: 생체 내 공초점 현미경. 점수 계산은 문헌 [Liang et al. Molecular Vision, 2008, 14, 204-216] 및 [Liang et al. Molecular Vision, 2009, 15, 1690-1699]에 기술되어 있다. 2 아래의 점수는 점안액이 최소의 변화를 유도하였음을 표시하고, 내약성이 좋은 점안액을 나타낸다. 표에 사용된 점수 정의: +++, 점수 <1; ++, 1< 점수 <2; +, 2< 점수 <3; -, 3< 점수 <5.
CALT: 결막 관련 림프 조직. 감염 세포 계수가 낮을수록, 더 좋은 내약성임. 세포 계수 <100, +++; 100< 세포 계수 <500, ++; 500< 세포 계수 <1000, +; 세포 계수 >1000, -.
결론적으로, 시험된 본 발명의 5종의 에멀전은 래빗 안구 표면에 대하여 훌륭히 내약성이다.

Claims (16)

  1. 분산된 오일상, 수상 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 오일 분산제로서,
    상기 오일 분산제는 상기 오일 분산제 총중량 기준 0.005 중량% 내지 0.075 중량% 범위의 양으로 붕산 또는 그 염을 포함하고, 상기 붕산의 양은 보존적 유효량이어서 상기 오일 분산제는 자기-보존성이며, 상기 분산제는 소르브산 무함유인 것인 오일 분산제.
  2. 제1항에 있어서, USP 및또는 Ph.Eur. 보존 효능 요건에 부합하는 충분한 보존 활성을 갖는 것인 오일 분산제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분산제는 수-중-유 에멀전인 것인 오일 분산제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 붕산의 양은 0.008 내지 0.05% w/w, 좋기로는 0.01 내지 0.05% w/w, 더욱 좋기로는 0.01 내지 0.02% w/w의 범위인 것인 오일 분산제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 붕산은 붕산 또는 그 염의 형태, 특히 붕산나트륨, 소듐 메타보레이트, 붕산칼슘, 붕사, 트리코퍼 디보레이트, 트리올레일 보레이트, 붕산리튬, 트리스(트리메틸실릴) 보레이트, 에틸 보레이트, 칼륨 테트라플루오로보레이트, 디소듐 디하이드로겐 보레이트, 망간 보레이트, 올레일 보레이트, 트리펜틸 보레이트, 트리부틸 보레이트, 트리메틸 보레이트, 트리도데실 보레이트, 트리아자늄 보레이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 오일 분산제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일상은 페트로라툼 또는 액체 파라핀과 같은 광물 오일; 중간쇄 트리글리세리드 (MCT); 트리글리세리드 오일, 식물유, 예컨대 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 대두유, 참기름, 면실유, 스위트 아몬드 오일 또는 임의의 적합한 식물유; 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 유성 지방 알코올, 소르비톨과 지방산의 에스테르, 유성 수크로오스 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 오일 분산제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이온성 계면활성제를 포함하는 것인 오일 분산제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제는 염화세탈코늄 (CKC), 염화벤제토늄, 세트리미드, 양이온성 지질, 올레일아민, 스테아릴아민, DOTAP (N-[1-(2,3-디올레오일옥시) 프로필]-N,N,N 트리메틸암모늄) 클로라이드, DOPE (디올레오일 포스파티딜에탄올아민), 폴리(에틸렌이민)(PEI), 폴리-L-리신 (PLL) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 오일 분산제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 오일 분산제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 틸록사폴, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 282 또는 폴록사머 188 또는 플루로닉 F-68LF 또는 루트롤 F68, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 솔루톨, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 에멀포어, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 크레모포어 EL 또는 크레모포어 RH, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 비타민 E 유도체, 예컨대 비타민 E-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 오일 분산제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 활성 제제를 더 포함하는 것인 오일 분산제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 치료적 활성 제제는 항알레르기 물질, 예컨대, 소듐 크로모글리케이트, 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세티리진, 올라파타딘, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴, 레보카바스티브, 테르페나딘, 아스테미졸 및 로라타딘, 피릴라민 또는 프로펜피리다민; 합성 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 및 보다 일반적으로 콜레스테롤 대사로부터의 호르몬 형태들 (프로게스테론, 에스트로겐, 안드로겐 호르몬들, 예컨대 테스토스테론 DHEA 및 그들의 유도체들); 항-염증제, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오로시놀론, 메드리손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 트리암시놀론, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루메타손, 모메타손, 다나졸, 베클로메타손, 디플루프레드네이트 및 트리암시놀론 아세토니드 및 그 유도체들; 비-스테로이드 항-염증제, 예컨대 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 술폰아닐리드, 피라졸리딘 유도체들, 아릴알카논산, 3-벤졸페닐아세트산 및 유도체들, 피록시캄 및 COX2 억제제들, 예컨대 로페콕시브, 디클로페낙, 니메술리드, 네파페낙; 항종양제, 예컨대 카르무스틴, 시스플라틴, 마이토마이신 및 플루오로우라실; 면역학적 약제, 예컨대 백신 및 면역 자극제; 인슐린, 칼시토신, 파라티로이드 호르몬 및 펩타이드 및 바소프레신 시상하부 방출 인자; 베타 아드레날린 차단제, 예컨대 티몰롤 말리에이트, 레보부놀롤 HCl, 및 베탁솔롤 HCl, 티몰롤-염기, 베탁솔롤, 아테놀롤, 베펀돌, 메티프라놀롤, 포스콜린, 카트롤롤, 에피네프린, 디피발릴, 옥소놀롤, 아세트아졸아미드-염기 및 메타졸아미드; 사이토카인, 인터류킨, 프로스타글란딘 (또한, 항프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 전구체들), 예컨대 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트, 및 성장 인자 (성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 섬모 신경 성장 인자, 신경교세포 유래 신경 인자, NGF, EPO, PlGF); 항-혈관생성 화합물, 예컨대 VEGF 억제제, VEGF 용해성 수용체, VEGF 트랩, VEGF-항체, VEGF-트랩, 항VEGF-siRNA; 항체 또는 항체 단편들, 올리고압타머, 압타머 및 유전자 단편들 (올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 리보자임, 작은 간섭 RNA, 핵산 단편들, 펩타이드, 안티센스 서열들); 면역조절제들, 예컨대 천연 또는 합성 시클로스포린, 엔독산, 시롤리무스, 타크롤리무스, 탈리도미드, 타목시펜; 분비촉진제, 예컨대 필로카핀 또는 셀라멜린; 뮤신 분비촉진제, 예컨대 15(S)-HETE, 에카베트 또는 디쿠아포솔; 항혈전제 및 혈관확장제, 예컨대 rtPA, 유로키나아제, 플라스민, 니트릭 옥사이드 공여제; 안드로겐 모방제, 아마씨 오일 보충제, 아데노신 A3 수용체의 작용제, 스쿠알렌; 항산화제, 예컨대 루테인, 비타민, 특히 비타민 A; 탄산 탈수 효소 억제제, 예컨대 브린졸아미드, 도르졸아미드, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드, 디클로로펜아미드; 교감신경 흥분제, 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 디피베프린, 에피네프린; 부교감신경 흥분제, 예컨대 필로카핀; 콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 피소스티그민, 에코티오페이트; 항바이러스제, 예컨대 이독스유리딘, 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어 및 인터페론; 항생제, 예컨대 아미노글리코시드, 카박세펨, 카바페넴, 세파로스포린, 글리코펩타이드, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세파렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 리팜피신, 토브라마이신, 젠타마이신, 시포로플록사신, 아미노시드, 에리트로마이신, 세프타지딤, 반코마이신, 이미페넴; 항진균제, 예컨대 폴리엔 항생제, 아졸 유도체들, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민, 암포테리신 B 및 미코나졸; 항박테리아제, 예컨대 술폰아미드, 술파디아진, 술프아세트아미드, 술파메티졸 및 술프이속자졸, 니트로푸라존 및 프로피온산나트륨; 및/또는 그들의 유도체들; 및/또는 그들의 전구약물; 및/또는 그들의 전구체; 및/또는 그들의 허용염으로부터, 단독으로 또는 조합하여 선택되는 것인 오일 분산제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안질병 또는 안질환의 치료에 사용하기 위한 것인 오일 분산제.
  14. 수(水)상 및 오일상을 계면활성제와 함께 에멀전화하고 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 오일 분산제의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 오일 분산제를 포함하는 다중-투여 컨테이너.
  16. 오일 분산제의 총중량 기준 0.005 중량% 내지 0.075 중량% 범위의 양인, 보존 촉진제로서의 상기 오일 분산제 내 붕산의 용도.
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