KR20140117456A - 암 치료용 피페라지닐 유도체들 - Google Patents

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마티유 구트만
올리비에르 부스넬
세실 부게레트
베노아 데프레즈
카린 자일라르돈
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피페라지닐 유도체들 및 약물, 특히 암 치료용 약물로서의 이의 용도, 상기 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 유도체들을 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료용 피페라지닐 유도체들{PIPERAZINYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 피페라지닐 화합물들, 특히 암 치료에 유용한 피페라지닐 화합물들, 이를 포함하는 조성물들 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
수명이 늘어나는 것과 함께, 세계에서 사망의 주된 원인들 중 하나인 암은 점점 더 많은 수의 사람들에 영향을 미치고 있고 치료하기 어려운 상태이다.
항암제들에 대한 발전하는 내성은 수많은 타입들의 암의 치료를 상당히 제한하는 심각한 문제이다. 하나의 제제에 대해 낮아진 내성은 종종 많은 다른 제제들에 대한 교차-내성(cross-resistance)을 동반한다. 다약제 내성(Multidrug Resistance, MDR)으로 알려진 항암제들에 대한 이러한 다중 내성은 많은 기작들에 의해 야기되고, 상기 기작들 중 단지 매우 작은 수의 기작만이 잘 특징화되었다. 상술한 기작들은 약물 배출(drug efflux)의 증가, 세포-해독화 능력의 증가, 상술한 항암제들에 의해 영향받는 분자 타겟들의 변화, DNA 수리 시스템의 변형 및 아팝토틱 경로들의 변형을 포함한다(Baguley, Mol. Biotechnol., 2010, 46, 308-316; Gatti et al ., Methods Mol. Med. 2005, 111, 127-148; Longley et al ., J. Pathol. 2005, 205, 275-292; Kohno et al ., Eur. J. Cancer 2005, 41, 2577-2586).
상술한 내성 기작들을 피할 수 있는 항암제 치료의 개발이 주요 도전과제이며 현재까지 개시된 임상 시험들은 거의 결과들을 제공하지 못 했다.
보다 특이적으로, 화학치료법-내성 암의 치료를 위한 항암제들은 WO 2009/150248에 기재되어 있다. 상기 항암제들은 다음의 일반 화학식을 가진다:
Figure pct00001
R1 및 R2는 이들을 운반하는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환되는 피페라지닐기, 예를 들어 오직 피페라진의 질소 원자 상에서 선택적으로 치환되는 화합물들 같은 헤테로고리를 형성할 수 있다.
본 특허 출원의 발명자들은 놀랍게도 피페라진(하기 화학식 (I)을 참고하라)의 두 번째 질소 원자의 알파 위치에 치환체 X의 삽입이 화합물들의 물리화학적 특성들, 특히 이들의 용해성, 약물동력학적 특성들 및 생물학적 활성들에서의 개선을 가능하게 한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 특허 출원의 대상(subject)은 보다 특이적으로는 다음의 일반 화학식 (I)의 치환된 피페라지닐 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들, 이의 입체이성질체들 또는 어떠한 비율에서의 입체이성질체들의 혼합물들, 특히 거울상이성질체 혼합물, 및 특히 라세미 혼합물이다:
Figure pct00002
(I)
- X는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, C(O)OR5 또는 C(O)NHR5기이고;
- R1은 수소 원자 또는 C(O)H, C(O)R6 또는 C(O)OR6기이며;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
또는 R1 또는 X와 함께 R2는 포화된 탄화수소 체인을 형성하여 5- 또는 6-원 고리, 특히 5-원 고리를 형성하며;
- R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시기이고;
- R4는 수소 또는 할로겐 원자, CN, NO2, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며;
- Ar은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이고;
- R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된다.
본 발명의 의미에서 《할로겐(halogen)》은 불소, 브롬, 염소, 요오드 원자를 의미한다. 유리하게는, 할로겐은 불소, 브롬 또는 염소 원자이다.
본 발명의 의미에서 《알킬(alkyl)》기는 어떠한 포화된, 직쇄(straight-chain) 또는 가지쇄 탄화수소기로, 유리하게는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소기를 의미한다. 특이적으로, 상술한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실기일 수 있다. 유리하게는, 알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 이소부틸기이다.
일부 경우들에서, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들, 특히 브롬, 염소 및 불소, 그리고 유리하게는 불소로 치환될 수 있다. 이러한 경우에서, 상기 기는 특히 -CF3기일 것이다.
본 발명의 의미에서 《알콕시(alkoxy)》기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 나머지에 결합되는 상기 특정된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예들은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 tert-부톡시기이다. 유리하게는, 알콕시기는 메톡시 또는 tert-부톡시기이고, 보다 유리하게는 메톡시기이다.
일부 경우들에서, 상기 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자들로 치환될 수 있다. 이러한 경우에서, 알콕시기는 유리하게는 -OCHF2 또는 -OCF3기이고, 특히 -OCF3기이다.
본 발명의 의미에서 《아릴(aryl)》기는 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자들을 가지고 하나 이상의 융합된 고리들을 포함하는 방향족기를 의미한다. 유리하게는, 아릴기는 페닐기이다.
본 발명의 의미에서 《헤테로아릴(heteroaryl)》기는 하나 이상의 탄소 원자들이 하나 이상, 유리하게는 1 내지 4개 및 보다 유리하게는 1 내지 2의 헤테로원자들, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자들에 의해 대체된 상기 특정된 것과 같은 어떠한 아릴기를 의미한다. 유리하게는, 헤테로아릴기는 푸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 1,2,3-티아디아졸릴 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 또는 1,2,3-벤조트리아졸릴기이다.
본 발명의 의미에서 《아릴옥시(aryloxy)》기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 나머지에 결합되는 상기 특정된 것과 같은 아릴기를 의미한다. 유리하게는, 아릴옥시기는 페닐옥시기이다.
본 발명의 의미에서 《헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)》기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 나머지에 결합되는 상기 특정된 것과 같은 헤테로아릴기를 의미한다. 유리하게는, 헤테로아릴옥시기는 피리디닐옥시기이다.
본 발명의 의미에서 《아릴-(C1-C6)알킬》기는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 상기 특정된 것과 같은 알킬기를 통해 상기 분자의 나머지에 결합되는 상기 특정된 것과 같은 아릴기를 의미한다. 유리하게는, 아릴-(C1-C6)알킬기는 벤질 또는 1-페네틸기이고, 보다 유리하게는 벤질기이다.
본 발명에서 《약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)》은 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적 또는 그 이외에도 바람직하고 가축 및 인간 약물(pharmacopeia) 이용에 대해 허용가능한 약제학적 조성물의 제조를 위해 유용하다는 것을 의미한다.
본 발명에서 화합물의 《약제학적으로 허용가능한 염들(pharmaceutically acceptable salts)》은 본 명세서에서 특정된 대로 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 소망된 약리학적 활성을 가지는 염들을 의미한다. 그러한 염들은:
(1) 수화물들 및 용매화물들;
(2) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사물(similar) 같은 무기산들; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 구연산, 에탄-술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 하이드록시나프토에산, 2-하이드록시에탄술폰산, 젖산, 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 및 유사물 같은 유기산들과 형성된 산 부가 염들(acid addition salts), 유리하게는 염산과 형성된 산 부가 염; 및
(3) 모 화합물에 존재하는 산 양자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리성 금속 이온(예컨대, Na+, K+ 또는 Li+), 알칼리성-토금속 이온(예컨대, Ca2 + 또는 Mg2+) 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 또는 무기 염기로 꾸며지는 경우에 형성된 염들을 포함한다. 허용가능한 유기 염기들은 디에타놀아민, 에타놀아민, N-메틸글루카민, 트리에타놀아민, 트로메타민 및 유사물을 포함한다. 허용가능한 무기 염기들은 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다.
본 발명에서 《입체이성질체들(stereoisomers)》은 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들을 지시하는 것을 의미한다. 따라서, 입체이성질체들은 광학 이성질체들이다. 이에 따라, 거울 상에서 서로의 이미지들이 아닌 입체이성질체들은 ≪부분입체이성질체들(diastereoisomers)≫로 지시되고, 거울 상에서 중첩 가능하지 않은(non-superimposable) 이미지들인 입체이성질체들은 ≪거울상이성질체들(enantiomers)≫로 지명된다.
네 개의 동일하지 않은 치환체들과 결합된 탄소 원자는 카이랄 중심(chiral centre)으로 명명된다.
두 개의 거울상이성질체들의 등몰(equimolar) 혼합물은 라세미 혼합물로 명명된다.
본 발명의 화합물들은 특히, 다음의 화학식(I-비스)일 수 있다:
Figure pct00003
(I- 비스 ),
X기를 운반하는 상기 질소 원자는 (S) 배열(configuration)일 수 있다.
유리하게는, X는 (C1-C6)알킬, 특히 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질기이다.
유리하게는, R1은 수소 원자 또는 C(O)R6 또는 C(O)OR6기이고, 특히 수소 원자이다.
유리하게는, R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 예를 들어 메틸기이다.
유리하게는, R3는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 예를 들어 메틸기이다.
유리하게는, R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들, 특히 불소로 치환된다.
유리하게는, Ar은 4-플루오로-페닐 같은 하나 이상의 불소 원자들에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이다.
본 발명의 하나의 특이적인 구현예에 따르면, X는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, C(O)OR5 또는 C(O)NHR5기이고; R1은 수소 원자이며; R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 유리하게는 (C1-C4)알킬이거나 또는 R1 또는 X와 함께 포화된 탄화수소 체인을 형성하여 5-원 고리를 형성하고; R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 특히 (C1-C3)알킬기, 또는 (C1-C6)알콕시, 예를 들어 메톡시이며; R4는 할로겐 원자, CN, NO2, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되고; Ar은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이며; R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된다.
보다 유리하게는, X는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, C(O)OR5 또는 C(O)NHR5기이고; R1은 수소 원자이며; R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 유리하게는 (C1-C4)알킬이고; R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 특히 (C1-C3)알킬기, 또는 (C1-C6)알콕시, 예를 들어 메톡시이며; R4는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되고; Ar은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이며; R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된다.
추가적으로 유리하게는, X는 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질기이고; R1 및 R2는 수소 원자이며; R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 특히 (C1-C3)알킬기이고; R4는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시 또는 벤질옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며; Ar은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이고; R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된다.
바람직하게는, X는 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질기이고; R1 및 R2는 수소 원자이며; R3는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 특히 (C1-C3)알킬기이고; R4는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시 또는 벤질옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며; Ar은 선택적으로 4-플루오로-페닐 같은 불소 원자에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이고; R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 불소 원자들로 치환된다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기 실험적 부분에 기재되는 실시예 I-1a 내지 I-63의 화합물들 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 하나, 이들의 입체이성질체들 또는 어떠한 비율에서의 입체이성질체들의 혼합물들, 특히 거울상이성질체 혼합물, 및 특히 라세미 혼합물이다.
또한, 본 발명은 특히 암의 치료 또는 예방, 및 특이적으로 화학치료법-내성 암의 치료에 사용하기 위한 약물로서의 용도를 위해 상기 특정된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 암을 치료 또는 예방하고자 하는 약물, 특히 화학치료법-내성 암을 치료하고자 하는 약물을 제조하기 위한 상기 특정된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 특히 화학치료법-내성 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 상기 특정된 것과 같은 화학식 (I) 화합물의 충분한 양의 투여 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 대상은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 함께 상기 특정된 것과 같은 최소 하나의 화학식 (I) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
하나의 특이적 구현예에서, 이러한 조성물은 최소 하나의 다른 활성성분을 포함할 수 있다.
특히, 이러한 또는 이들 활성성분(들)은 종래에 암을 치료하는 데 이용된 항암제들일 수 있다. 상술한 항암제들은, 특히 카르보플라틴 및 옥살리플라틴(oxalyplatin) 같은 시스플라틴 및 이의 유도체들; 탁솔, 탁소티어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 같은 탁산들; 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈 같은 빈카 알칼로이드들; 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 같은 퓨린 유사체들; 캄프토테신 화합물들, 예를 들어 이리노테칸 및 토포테칸 같은 토포이소머라제 I 억제제들; 에피포도필로톡신, 포도필로톡신 및 에토포시드 및 테니포시드 같은 이의 유도체들 같은 토포이소머라제 II 억제제들; 5-플루오로우라신, 류코보린, 겜시타빈 또는 카페시타빈 같은 항-종양 뉴클레오시드 유도체들; 질소 머스타드들, 예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실 및 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신 같은 니트로소-우레아들(nitroso-ureas), 부설판 같은 알킬설포네이트들, 티오테파 및 헥사메틸멜아민 같은 에틸렌이민들 및 메틸멜아민들, 및 다카르바진 같은 테트라진들 같은 알킬화제들; 다우노루비신, 아드리아마이신, 독실, 이다루비신 및 미톡산트론 같은 항-종양 안트라사이클린들의 유도체들; 피크로포도필린 같은 IGF-I 수용체를 타겟팅하는 분자들; 테트로카르신 A 같은 테트라카르신 유도체들; 프레드니손 같은 코르티코스테로이드들; 트라스투주맙(항-HER2 항체), 리툭시맙(항-CD20 항체), 겜투자맙(gemtuzamab), 세툭시맙, 페르투주맙 및 베바시주맙 같은 항체들; 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 및 랄록시펜 같은 에스트로겐 수용체들, 엑스메스탄(exemestane), 아나스트로졸, 레트로졸 및 보로졸 같은 아로마타제 억제제들; 레티노이드들, 예를 들어 레티노산 및 비타민 D 같은 분화제들 및 아쿠탄 같은 레티노산의 대사를 차단하는 제제들; 아자시티딘 및 데시타빈 같은 DNA 메틸-트랜스퍼라제 억제제들; 페메트렉시드이나트륨(permetrexed disodium) 같은 항엽산제; 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 카르미노마이신, 다우노마이신 및 플리카마이신 같은 항생제들; 클로파라빈, 아미놉테린, 사이토신 아라비노시드, 플록수리딘 및 메토트렉세이트 같은 대사길항제들; YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 및 데칸산 같은 아팝토시스-유도 제제들 및 신생혈관억제성 Bcl-2 억제제들; 콤브레스타틴, 콜히친(colchicine) 유도체들 및 노코다졸 같은 튜불린에 결합하는 제제들; 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙 및 게피티닙 같은 키나제 억제제들; 티피파르닙 같은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제들; 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐라이드 하이드록사믹 산, 뎁시펩타이드, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 및 트리코스타틴 A 같은 히스톤-디아세틸라제 억제제들; MLN .41, 보르테조밉 및 욘델리스 같은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 억제제들; 및 텔로메스타틴 같은 텔로머라제 억제제들 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 구강, 설하, 비경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 경로를 통해 제공될 수 있다.
구강, 설하, 비경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 경로를 위한 본 발명의 약제학적 조성물들에서, 상기 활성성분은 종래의 약제학적 담체들과의 혼합물에서, 단위 투여 형태들로 동물들 또는 인간에 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태들은 정제, 캡슐, 파우더, 과립 및 구강 용액 또는 현탁액 같은 구강 경로를 통한 형태들, 설하 및 볼내 투여 형태들, 비경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태들 및 직장 투여 형태들을 포함한다.
고형 조성물이 정제 형태로 제조되는 경우, 주된 활성성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아검 또는 유사물들 같은 약제학적 담체와 혼합된다. 상기 정제들을 수크로오스 또는 다른 적합한 물질들로 코팅하는 것이 가능하거나, 또는 상기 정제들이 지속적 또는 지연된 방출 형태를 가져 전결정된 양의 활성성분을 지속적으로 배출하도록 처리될 수 있다.
캡슐 제조물은 상기 활성성분을 희석제와 혼합하고 얻어진 혼합물을 소프트 또는 하드 캡슐 내로 넣음으로써 얻어진다.
시럽 또는 엘릭서 형태의 제조물은 감미제, 소독제(antiseptic) 및 맛 개선제(taste enhancer) 및 적합한 착색제와 함께 활성성분을 포함할 수 있다.
물-분산가능한 파우더 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 또는 현탁제와 함께 혼합물 내에 상기 활성성분을 포함할 수 있으며, 또한 맛 개선제 또는 감미제와 함께 혼합물 내에 상기 활성성분을 포함할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 녹는 결합제들(binders), 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 제조된 좌약들이 사용된다.
비경구, 비강내 또는 안내 투여를 위해, 약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제를 포함하는 수용성 현탁액, 염 등장액 또는 멸균성 주입가능한 용액이 이용된다.
또한, 상기 활성성분은 선택적으로 하나 이상의 부가적 담체들을 가지는 마이크로캡슐 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하루 당 0.01 mg 내지 1000 mg 사이의 투여량, 매일 단일 투여량 또는 하루 동안 여러 번의 투여량, 예를 들어 동일한 투여량으로 매일 두번의 투여량으로 이용될 수 있다. 유리하게는, 매일 투여된 투여량은 5 mg 내지 500 mg 사이, 보다 유리하게는 10 mg 내지 200 mg 사이이다. 당업자가 결정하는 법을 아는 상술한 범위들을 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 불가피할 수도 있다.
본 발명의 추가적인 대상은 동시적으로, 개별적으로 또는 시간-차이를 두고(time-staggered) 사용하기 위한 조합 산물들로서 (i) 상기 특정된 것과 같은 최소 하나의 화학식 (I) 화합물; 및 (ii) 항암제 같은 최소 하나의 다른 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물이다.
암을 이중- 또는 삼중-치료법으로 치료하는 것은 실제로 흔한 일이다. 특히, 먼저 암 치료를 실시하고 두 번째로 저항성 암세포들의 개시를 예방하기 위해 본 발명의 분자들을 하나 이상의 항암 화합물들과 공동으로 사용하는 것이 유용할 수 있다.
특히, 이러한 또는 이들 활성성분(들)은 항상 암 치료에 이용되는 항암제들일 수 있다. 상술한 항암제들은, 특히 카르보플라틴 및 옥살리플라틴 같은 시스플라틴 및 이의 유도체들; 탁솔, 탁소티어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 같은 탁산들; 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈 같은 빈카 알칼로이드들; 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 같은 퓨린 유사체들; 캄프토테신 화합물들, 예를 들어 이리노테칸 및 토포테칸 같은 토포이소머라제 I 억제제들; 에피포도필로톡신, 포도필로톡신 및 에토포시드 및 테니포시드 같은 이의 유도체들 같은 토포이소머라제 II 억제제들; 5-플루오로우라신, 류코보린, 겜시타빈 또는 카페시타빈 같은 항-종양 뉴클레오시드 유도체들; 질소 머스타드들, 예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실 및 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신 같은 니트로소-우레아들, 부설판 같은 알킬설포네이트들, 티오테파 및 헥사메틸멜아민 같은 에틸렌이민들 및 메틸멜아민들, 및 다카르바진 같은 테트라진들 같은 알킬화제들; 다우노루비신, 아드리아마이신, 독실, 이다루비신 및 미톡산트론 같은 항-종양 안트라사이클린들의 유도체들; 피크로포도필린 같은 IGF-I 수용체를 타겟팅하는 분자들; 테트로카르신 A 같은 테트라카르신 유도체들; 프레드니손 같은 코르티코스테로이드들; 트라스투주맙(항-HER2 항체), 리툭시맙(항-CD20 항체), 겜투자맙, 세툭시맙, 페르투주맙 및 베바시주맙 같은 항체들; 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 및 랄록시펜 같은 에스트로겐 수용체들, 엑스메스탄, 아나스트로졸, 레트로졸 및 보로졸 같은 아로마타제 억제제들; 레티노이드들, 예를 들어 레티노산 및 비타민 D 같은 분화제들 및 아쿠탄 같은 레티노산의 대사를 차단하는 제제들; 아자시티딘 및 데시타빈 같은 DNA 메틸-트랜스퍼라제 억제제들; 페메트렉시드이나트륨 같은 항엽산제; 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 카르미노마이신, 다우노마이신 및 플리카마이신 같은 항생제들; 클로파라빈, 아미놉테린, 사이토신 아라비노시드, 플록수리딘 및 메토트렉세이트 같은 대사길항제들; YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 및 데칸산 같은 Bcl-2 억제제들에 속하는 아팝토시스-유도 제제들 및 신생혈관억제제들; 콤브레스타틴, 콜히친 유도체들 및 노코다졸 같은 튜불린에 결합하는 제제들; 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙 및 게피티닙 같은 키나제 억제제들; 티피파르닙 같은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제들; 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐라이드 하이드록사믹 산, 뎁시펩타이드, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 및 트리코스타틴 A 같은 히스톤-디아세틸라제 억제제들; MLN .41, 보르테조밉 및 욘델리스 같은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 억제제들; 및 텔로메스타틴 같은 텔로머라제 억제제들 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 추가적인 대상은 특히 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물 및 특히 화학치료법-내성 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물로서 사용하기 위한 상기 특정된 것과 같은 약제학적 조성물이다.
또한, 본 발명은 다음의 연속적인 단계들을 포함하는 상기 특정된 것과 같은 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 다음의 화학식 (II)의 아민을 염기의 존재 하에서 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 R1 ≠ H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계로,
Figure pct00004
(II)
X, R1, R2, R3, R4 및 Ar은 이전에 특정된 것과 같고, R1은 수소 원자가 아니며;
b) 선택적으로 R1 ≠ H기를 운반하는 상기 질소 원자를 탈보호시켜 R1 = H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계.
단계 a):
본 단계에서 사용되는 염기는 바람직하게는 NaHCO3 같은 약한 염기이다.
화학식 (II)의 아민은 다음의 화학식 (III)의 피페라진과 다음의 화학식 (IV)의 산 간의 반응에 의해 얻어질 수 있다:
Figure pct00005
(III)
X, R1 및 R2는 이전에 특정된 것과 같고 R1은 수소 원자가 아니며;
Figure pct00006
(IV)
R3, R4 및 Ar는 이전에 특정된 것과 같다.
이러한 반응은 당업자에게 잘 알려진 펩타이드 커플링 조건 하에서 실시될 수 있다.
따라서, 커플링은 선택적으로 N-하이드록시 석신이미드(NHS), N-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸(HOOBt), l-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HAt) 또는 N-하이드록시술포석신이미드(술포 NHS) 같은 커플링 보조제와 함께, 바람직하게는 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 카르보닐디이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트(HATU) 같은 커플링제의 존재 하에서 실시된다. 바람직하게는, 커플링제는 HBTU이다.
디이소프로필-에틸아민(DIPEA) 같은 염기도 존재할 수 있다.
화학식 (III)의 피페라진은 상업적으로 얻어지거나 또는 당업자에게 잘 알려진 다음의 방법들에 따라 제조된다.
화학식 (IV)의 산은 다음의 연속적인 단계들을 이용하여 제조될 수 있다:
i) 다음의 화학식 (V)의 케토에스테르와 다음의 화학식 (VI)의 아닐린을 반응시켜 다음의 화학식 (VII)의 이민을 제공하는 단계로,
Figure pct00007
(V)
Ar은 이전에 특정된 것과 같고, R은 에틸 같은 (C1-C6)알킬기, 예를 들어 에틸을 나타내며,
Figure pct00008
(VI)
R3 및 R4는 이전에 특정된 것과 같고,
Figure pct00009
(VII)
R, R3, R4 및 Ar은 이전에 특정된 것과 같으며;
ii) 상기 선행하는 단계에서 얻어진 화학식 (VII)의 이민을 환원시켜 다음의 화학식 (VIII)의 아민을 제공하는 단계로,
Figure pct00010
(VII)
R, R3, R4 및 Ar은 이전에 특정된 것과 같고;
iii) 상기 선행하는 단계에서 얻어진 상기 화학식 (VIII) 화합물의 에스테르 기능을 감화시켜 화학식 (IV)의 산을 제공하는 단계.
단계 i)는 파라톨루엔 술폰산(PTSA) 같은 산의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔 같은 극성 용매에서 실시될 수 있다. 바람직하게는, 반응 배지가 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용한 환류 하에서 가열되어 반응 동안 물을 제거한다.
이러한 반응을 위해 사용되는 상기 케토에스테르(V)는 화학적으로 얻어지거나 또는 알루미늄 클로라이드 AlCl3 같은 루이스 산의 존재 하에서 에틸 옥살릴 클로라이드 및 해당하는 방향족을 이용하여 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응을 통해 제조된다.
이러한 반응을 위해 사용되는 상기 아닐린(VI)은 화학적으로 얻어지거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법들을 이용하여 제조된다.
환원 단계 ii)는 나트륨 시아노보로하이드라이드 같은 당업자에게 잘 알려진 환원제의 존재 하에서 실시될 수 있다.
감화 단계 iii)는 당업자에게 잘 알려진 조건, 특히 NaOH, KOH 또는 LiOH 같은 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다.
단계 b):
이러한 단계는 바람직하게는 HCl 같은 산의 처리를 통해 CO2tBu 같은 R1 = CO2R6인 화학식 (I) 화합물로 실시된다.
이에 따라, 얻어진 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법들, 예를 들어 추출, 용매의 증발, 또는 침전 및 여과를 이용하여 상기 반응 배지로부터 분리될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 필요하다면 당업자에게 잘 알려진 기술들, 예를 들어 상기 화합물이 결정형이라면 재결정화, 증류, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정제될 수 있다.
R1 ≠ H인 본 발명의 화합물들을 제조하는 본 발명의 방법은 다음의 반응 과정에서 보여진다:
Figure pct00011
도 1은 주어진 화합물 I-43 dia2가 10 mg/kg의 투여량으로 정맥내 경로(IV) 또는 30 mg/kg의 투여량으로 구강 경로(PO)를 통해 투여된 마우스의 시간-혈장 농도 곡선을 제공한다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예들 :
I - 본 발명의 화합물들의 합성
다음의 섹션에서, 본 발명의 화합물의 두 개의 부분입체이성질체가 구분되는 경우에 두 개의 다른 명명법이 채택되었다:
- a / b 각각은 단일 부분입체이성질체의 특이적 구조를 지시하고;
- dia1 / dia2는 이용된 크로마토그래프 시스템에서 각각 가장 적은 극성의 부분입체이성질체 및 가장 큰 극성의 부분입체이성질체를 나타낸다.
부분입체이성질체들 각각의 특이적 입체화학은 결정되지 않았다. 따라서, 각 분리된 부분입체이성질체 dia1 및 dia2에 대한 특이적 구조인 a 및 b를 할당하는 것이 불가능하였다. 이것이 두 개의 명명법이 이용된 이유이다.
다음의 약어가 본 섹션에서 이용된다:
TLC 얇은 막 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트
LCMS 질량 분석기와 커플링된 액체 크로마토그래피
NMR 핵자기 공명
RT 상온
실시예 I-1a 및 I-1b : 4-[2-[(2- 클로로 -아세틸)-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4-플루오로- 페닐 )-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르의 부분입체이성질체들.
Figure pct00012
Figure pct00013
I-1a I-1b
스테이지 1: (4- 플루오로 - 페닐 )-옥소-아세트산의 에틸 에스테르 (1) :
에틸 옥살릴 클로로라이드(17.9 mL; 160 mmol)가 아르곤 하 0℃에서 DCM(200 mL)에 녹여진 알루미늄 클로라이드(21.13 g; 160 mmol)의 용액에 한 방울씩 10분 동안 첨가되었다. 상기 배지는 10분 동안 교반시켰다. DCM 30 mL에 희석된 플루오로벤젠(14.7 mL; 160 mmol)이 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 상기 배지는 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 90:10으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제되었다.
황색 오일이 회수되었다(17.08 g; 54%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04-8.14 (m; 1.8 H); 7.15-7.24 (m; 1.9 H); 4.46 (q; J = 7.2 Hz; 2.0 H); 1.44 (t; J = 7.2 Hz; 3.0 H).
스테이지 2: (4- 플루오로 - 페닐 )-[(Z)-4- 페녹시 - 페닐이미노 ]-아세트산의 에틸 에스테르 (2) :
파라-톨루엔 술폰산(200 mg; 1 mmol) 및 4-페녹시페닐-아닐린(3.70 g; 20 mmol)이 분자 여과기(molecular sieve)의 존재 하에서 톨루엔(25 mL)에 녹여진 1(3.92 g; 20 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가되었다. 상기 배지가 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서의 환류 하에서 20시간 동안 놓여졌다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 90:10으로 용출시키는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
황색 오일의 회수(6.27 g; 86%).
LCMS [M+H] = 364 (C22H18FNO3)
스테이지 3: (4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 페녹시 - 페닐아미노 )-아세트산의 에틸 에스테르 (3) :
나트륨 시아노보로하이드라이드(1.63 g; 26 mmol)가 메탄올(75 mL)에 녹여진 2(6.27 g; 17.26 mmol)의 용액 및 아세트산(7.5 mL)에 첨가되었다. 상기 배지는 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 메탄올이 부분적으로 증발되었고, 필요하다면 상기 용액은 물의 첨가와 함께 Na2CO3로 중성화되었다. 상기 배지가 DCM으로 추출되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 95:5로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
황색 오일의 회수(5.91 g; 93%).
LCMS [M+H] = 366 (C22H20FNO3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.54 (m; 1.9 H); 7.23-7.31 (m; 1.9 H); 6.97-7.11 (m; 2.9 H); 6.81-6.94 (m; 3.9 H); 6.54 (d; J = 9.0 Hz; 2.0 H); 5.01 (br; 1.0 H); 4.90 (br; 0.9 H); 4.10-4.32 (m; 2.0 H); 1.23 (t; J = 7.0 Hz; 3.0 H).
스테이지 4:(4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 페녹시 - 페닐아미노 )-아세트산 (4) :
66 mL의 1 M LiOH(3 당량)가 130 mL의 아세토니트릴에 녹여진 3(8.04 g; 22 mmol)의 용액에 첨가되었다. 상기 반응 배지를 2 내지 3시간 동안 교반시켜 TLC(사이클로헥산-에틸 아세테이트 60:40)에 의해 조절되는 반응을 완료하였다. 상기 아세토니트릴은 부분적으로 증발되었고, 상기 배지는 200 mL의 물의 첨가와 함께 1 M HCl 용액으로 산성화시켰다. 상기 배지는 여과되며 회수된 고체는 물로 세 번에 걸쳐서 세척되고 P2O5의 존재 하에서 건조 오븐 내 진공으로(in vacuo) 건조되었다.
백색 파우더의 회수(7.17 g; 97%).
LCMS [M+H] = 338 (C20H16FNO3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.55 (dd; J = 8.5 Hz; J = 5.6 Hz; 2.1 H); 7.28 (t; J = 7.9 Hz; 2.1 H); 7.20 (t; J = 8.5 Hz; 2.1 H); 6.99 (t; J = 7.0 Hz; 1.1 H); 6.74-6.90 (m; 4.0 H; 6.62-6.70 (m; 2.0 H); 5.10 (s 1.0 H).
스테이지 5: 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(4- 페녹시 - 페닐아미노 )-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르 (5) :
일 당량의 DIEA(3.7 mL)의 존재 하에서 DCM 50 mL에 녹여진 Boc-알파-(S)-이소프로필-피페라진 하이드로클로라이드(5.63 g; 21.26 mmol)의 용액이 1 당량의 DIEA(3.7 mL)의 존재 하에서 DCM(150 mL)에 녹여진 4(7.17 g; 21.2 mmol)의 용액에 첨가된 후, HBTU(8.06 g; 21.2 mmol)가 첨가되었다. 상기 배지는 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 80:20으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
백색 포말(foam)의 회수(11.90 g; 100%).
LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN3O4)
스테이지 6: 4-[2-[(2- 클로로 -아세틸)-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4- 플루오로 -페닐)-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 Tert -부틸 에스테르
클로로아세틸 클로라이드(3.45 mL; 43.3 mmol)가 NaHCO3(7.30 g; 87.0 mmol)의 존재 하에서 250 mL의 DCM에 녹여진 5(11.86 g; 22.66 mmol)의 용액에 첨가되었다. 상기 배지는 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 95-5 내지 50-50의 농도구배의 사이클로헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색 포말의 형태로 2개의 부분입체이성질체들을 개별적으로 얻었다.
가장 적은 극성의 부분입체이성질체 (I-1 dia1 )
(3.80 g; 28%)
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.01 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.10-7.18 (m; 1.1 H); 7.01-7.09 (m; 1.1 H); 6.84-7.00 (m; 6.1 H); 6.55-6.65 (m; 1.1 H); 6.32-6.48 (m; 2.1 H); 4.72 (d; J = 13.5 Hz; 0.5 H) 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.52-3.96 (m; 4.0 H); 3.10-3.27 (m; 0.5 H); 2.85-3.07 (m; 0.4 H); 2.23-2.85 (m; 0.5 H + 0.7 H + 0.4 H); 1.87-2.14 (m; 0.6 H); 1.42 (s; 8.7 H); 1.17 (d; J = 6.6 Hz; 1.0 H); 1.03 (d; J = 6.6 Hz; 1.3 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 0.69 (d; J = 6.6 Hz; 1.3 H).
가장 큰 극성의 부분입체이성질체 (I-1 dia2 )
(3.29 g; 24%)
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 7.85-8.00 (m; 1.0 H); 7.36 (t; J = 7.6 Hz; 2.1 H); 6.99-7.21 (m; 3.2 H); 6.81-6.98 (m; 5.2 H); 6.63 (br; 1.1 H); 6.35-65.5 (m; 2.1 H); 4.65 (d; J = 13.1 Hz; 0.6 H) 4.42 (d; J = 13.1 Hz; 0.3 H); 3.50-4.16 (m; 4.9 H); 3.00-3.43 (m; 0.9 H); 2.57-2.90 (m; 1.9 H); 1.98-2.18 (m; 0.7 H); 1.36-1.49 (m; 10.0 H); 1.73 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.20 (d; J = 6.5 Hz; 0.9 H).
실시예 I-2a 및 I-2b : 4-[-2-[(2- 클로로 -아세틸)-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4-플 루오 로- 페닐 )-아세틸]-(R)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르의 부분입체이성질체들.
Figure pct00014
Figure pct00015
I-2a I-2b
스테이지 1: 4-[2-[(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(4- 페녹시 - 페닐아미노 )-아세틸]-(R)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르 (6) :
일 당량의 DIEA(131 μL)의 존재 하에서 5 mL의 DCM에 녹여진 Boc-알파-(R)-이소프로필-피페라진(171 mg; 0.75 mmol)의 용액이 일 당량의 DIEA(131 μL)의 존재 하에서 DCM(10 mL)에 녹여진 (4-플루오로-페닐)-(4-페녹시-페닐아미노)-아세트산 4(253 mg; 0.75 mmol)의 용액에 첨가된 후, HBTU(285 mg; 0.75 mmol)가 첨가되었다. 상기 배지는 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 80:20으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
백색 포말의 회수(369 mg; 90%).
LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN3O4)
스테이지 2: 4-[-2-[(2- 클로로 -아세틸)-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4- 플루오로 -페닐)-아세틸]-(R)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 ter -부틸 에스테 르:
두 개의 부분입체이성질체들이 실시예 1(스테이지 6)에서의 제조처럼 동일한 작동 모드에 따라 6으로부터 제조되었다.
무색 포말의 형태에서 상기 두 개의 부분입체이성질체들의 개별 회수.
가장 적은 극성의 부분입체이성질체 (I-2 dia1)(195 mg; 42%)
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 7.85-8.00 (m; 1.0 H); 7.36 (t; J = 7.6 Hz; 2.0 H); 6.99-7.21 (m; 3.1 H); 6.81-6.98 (m; 4.9 H); 6.63 (br; 1.0 H); 6.35-6.55 (m; 2.1 H); 4.65 (d; J = 13.0 Hz; 0.7 H) 4.42 (d; J = 13.0 Hz; 0.2 H); 3.50-4.16 (m; 4.9 H); 3.00-3.43 (m.; 0.8 H); 2.57-3.90 (m; 2.0 H); 1.98-2.18 (m; 0.8 H); 1.36-1.49 (m; 10.5 H); 1.73 (d; J = 6.5 Hz; 2.0 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.0 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H);0.20 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H).
가장 큰 극성의 부분입체이성질체 (I-2 dia2)(122 mg; 26%)
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.01 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.10-7.18 (m; 1.0 H); 7.01-7.09 (m; 1.1 H); 6.84-7.00 (m; 6.0 H); 6.55-6.65 (m; 1.1 H); 6.32-6.48 (m; 2.1 H); 4.72 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H) 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.52-3.96 (m; 4.7 H); 3.10-3.27 (m; 0.7 H); 2.85-3.07 (m; 0.5 H); 2.23-2.85 (m; 0.5 H + 0.6 H + 0.8 H); 1.87-2.14 (m; 0.9 H); 1.42 (s; 8.6 H); 1.17 (d; J = 6.6 Hz; 1.4 H); 1.03 (d; J = 6.6 Hz; 2.1 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 2.1 H); 0.69 (d; J = 6.6 Hz; 1.6 H).
실시예 I-3a 및 I-3b : 2- 클로로 -N-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-((S)-3-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드의 부분입체이성 질체들의 하이드로클로라이드 .
Figure pct00016
Figure pct00017
I-3a I-3b
HCl 가스를 50 mL의 DCM에 녹여진 I-1 dia2 부분입체이성질체(3.24 g; 5.2 mmol)의 용액에 버블링을 통해 첨가하였다. 상기 반응 배지는 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. DCM이 증발되고, 상기 잔류 오일이 에테르에서 침전되었다.
실시예 I-3 dia2는 여과 후 백색 파우더의 형태로 얻어졌다: (2.53 g; 87%).
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.60-9.35 (m; 1.6 H); 7.77 (br; 0.8 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.00-7.23 (m; 5.1 H); 6.80-7.00 (m; 3.1 H); 6.54-6.76 (m; 3.0 H); 4.56 (d; J = 13.3 Hz; 1.0 H); 3.88-4.16 (m; 3.0 H); 3.00-3.30 (m; 3.1 H); 2.65-2.96 (m; 1.7 H); 1.52-2.00 (m; 1.6 H); 1.00 (t; J = 7.4 Hz; 2.4 H); 0.59 (dd; J = 15.6 Hz; J = 6.7 Hz; 3.5 H)
실시예 I-1 dia1으로부터 시작하는 동일한 과정을 적용시켜, 실시예 I-3 dia1이 여과 후 백색 파우더의 형태로 얻어졌다: (63 mg).
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.65-9.6 (br; 1.2 H); 7.77 (br.; 0.8 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 6.36-7.25 (m; 11.7 H); 4.40-4.60 (m; 0.8 H); 4.00-4.12 (m; 2.0 H); 3.76-3.98 (m; 0.9 H); 3.37-3.63 (m; 0.9 H); 2.65-3.30 (m; 4.0 H); 1.77-2.06 (m; 1.6 H); 0.89-1.06 (m; 6.1 H).
실시예 I-4a 및 I-4b : 2- 클로로 -N-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-((R)-3-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드의 부분입체이성질체들의 하이드로클로라이드 .
Figure pct00018
Figure pct00019
I-4a I-4b
부분입체이성질체들 I-2a 및 I-2b 각각으로부터 시작하는 실시예 I-3a 및 I-3b에서처럼 동일한 프로토콜이 실시되었다.
실시예 I-2의 첫 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-4 dia1 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (95 mg)
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.65-9.6 (br; 1.3 H).; 7.77 (br; 0.4 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 6.36-7.25 (m; 11.8 H); 4.40-4.60 (m; 0.9 H); 4.00-4.12 (m; 2.0 H); 3.76-3.98 (m; 1.0 H); 3.37-3.63 (m; 1.0 H); 2.65-3.30 (m; 3.8 H); 1.77-2.06 (m; 1.8 H); 0.89-1.06 (m; 6.1 H).
실시예 I-2의 두 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-4 dia2 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (95 mg)
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.60-9.35 (m; 1.7 H); 7.77 (br; 0.9 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.00-7.23 (m; 5.0 H); 6.80-7.00 (m; 3.0 H); 6.54-6.76 (m; 2.9 H); 4.56 (d; J = 13.3 Hz; 1.0 H); 3.88-4.16 (m; 3.0 H); 3.00-3.30 (m; 3.1 H); 2.65-2.96 (m; 1.7 H); 1.52-2.06 (m; 1.9 H); 1.00 (t; J = 7.2 Hz; 2.4 H); 0.59 (dd; J = 15.4 Hz; J = 6.7 Hz; 3.3 H).
실시예 I-5a 및 I-5b : 4-[-2-[(2- 클로로 -아세틸)-(2- 메틸 -4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체들.
Figure pct00020
Figure pct00021
I-5a I-5b
스테이지 1: 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 -4- 페녹시 - 페닐아미노 )-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르 (8) :
일 당량의 DIEA(4.6 mL)의 존재 하에서 DCM 50 mL에 녹여진 Boc-알파-(S)-이소프로필-피페라진 하이드로클로라이드(7.00 g; 26.4 mmol)의 용액이 일 당량의 DIEA(4.6 mL)의 존재 하에서 DCM(150 mL)에 녹여진 (4-플루오로-페닐)-(2-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-아세트산(9.29 g; 26.4 mmol)의 용액에 첨가된 후, HBTU(10.00 g; 26.4 mmol)가 첨가되었다. 상기 배지는 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 사이클로헥산-에틸 아세테이트 80:20으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
백색 포말의 회수(14.13 g; 95%).
LCMS [M+H] = 562(C33H40FN3O4)
스테이지 2: 4-[2-[(2- 클로로 -아세틸)-(2- 메틸 -4- 페녹시 - 페닐 )-아미노)]-2-(4-플루오로- 페닐 )-아세틸]-(S)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르:
클로로아세틸 클로라이드(4.00 mL; 50.0 mmol)가 NaHCO3(8.40 g; 100.0 mmol)의 존재 하에서 DCM 250 mL에 녹여진 8(14.13 g; 25.1 mmol)의 용액에 첨가되었다. 상기 배지는 12시간 동안 교반시켰다. 상기 배지가 물로 세척되고 유기상이 MgSO4 하에서 건조되었다. 증발 후, 상기 회수된 오일은 90:10부터 점진적으로 50:50까지 변화되는 사이클로헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
무색 포말의 형태에서 2개의 부분입체이성질체들의 회수:
가장 적은 극성의 부분입체이성질체 (I-5 dia1 )(3.83 g; 24%)
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 7.94-8.57 (m; 1.0 H); 7.35 (t; J = 7.9 Hz; 2.0 H); 7.07-7.27 (m; 3.0 H); 6.74-6.95 (m; 5.0 H); 6.58 (br d; J = 2.6 Hz; 1.1 H); 6.51 (br s; 0.2 H); 6.41 (s; 0.8 H); 6.31 (br s; 0.3 H); 4.62 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H) 4.39 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.53-4.05 (m; 4.8 H); 3.04-3.46 (m; 0.8 H); 2.41-2.96 (m; 2.1 H); 2.04-2.23 (m; 0.8 H); 1.82-1.95 (m; 2.2 H); 1.43 (br s; 10.1 H); 1.07 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.3 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.29 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H).
가장 큰 극성의 부분입체이성질체 (I-5 dia2 )(4.40 g; 27%)
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-8.10 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.1 H); 6.98-7.18 (m; 3.2 H); 6.73-6.90 (m; 5.3 H); 6.52-6.58 (m; 1.0 H); 6.34-6.39 (m; 1.0 H); 4.71 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H); 4.49 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.50-4.00 (m; 4.7 H); 3.10-3.30 (m; 0.7 H); 2.86-3.07 (m; 0.4 H); 2.54-2.85 (m; 1.5 H); 2.30-2.47 (m; 0.4 H); 1.80-1.87 (m; 2.8 H); 1.54-1.60 (m; 2.5 H); 1.42 (br s; 8.8 H); 1.19 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 1.00 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 1.2 H); 0.64 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H).
실시예 I-6a 및 I-6b : 4-[-2-[(2- 클로로 -아세틸)-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]-2-(4-플 루오 로- 페닐 )-아세틸]-(R)-2-이소프로필-피페라진-1- 카르복실산의 tert -부틸 에스테르의 부분입체이성질체들
Figure pct00022
Figure pct00023
I-6a I-6b
상술한 2개의 부분입체이성질체들은 무색 포말의 형태로 선행하는 실시예에서처럼 동일한 방식으로 제조되었다:
가장 적은 극성 부분입체이성질체 (I-6 dia1)(97 m; 30%)
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 7.94-8.57 (m; 0.9 H); 7.35 (t; J = 7.9 Hz; 1.9 H); 7.05-7.25 (m; 3.1 H); 6.72-6.93 (m; 5.0 H); 6.58 (br d; J = 2.6 Hz; 1.1 H); 6.41 (s; 0.8 H); 6.31 (br s; 0.3 H); 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.8 H) 4.40 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.51-4.06 (m; 4.8 H); 3.03-3.45 (m; 1.0 H); 2.41-2.96 (m; 1.6 H); 2.02-2.21 (m; 0.8 H); 1.82-1.95 (m; 2.1 H); 1.43 (br s; 10.1 H); 1.07 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.3 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.29 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H).
가장 큰 극성 부분입체이성질체 (I-6 dia2)(90 mg; 28%)
LCMS [M+H] = 639(C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-8.10 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.1 H); 6.98-7.18 (m; 3.1 H); 6.73-6.90 (m; 5.1 H); 6.52-6.58 (m; 1.0 H); 6.34-6.39 (m; 1.0 H); 4.70 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H); 4.49 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.50-4.00 (m; 4.8 H); 3.10-3.30 (m; 0.7 H); 2.86-3.07 (m; 0.4 H); 2.54-2.85 (m; 1.5 H); 2.30-2.47 (m; 0.4 H); 1.80-1.87 (m; 2.8 H); 1.54-1.60 (m; 2.6 H); 1.42 (br s; 8.6 H); 1.20 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 1.01 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H); 0.89 (d; J = 6.6 Hz; 1.2 H); 0.64 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H).
실시예 I-7a 및 I-7b : 2- 클로로 - N -[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-((S)-3-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]- N -(2- 메틸 -4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드의 부분입체이성질체들의 하이드로클로라이드
Figure pct00024
Figure pct00025
I-7a I-7b
HCl 가스를 버블링을 통해 50 mL의 DCM에 녹여진 I-5a 및 I-5b 부분입체이성질체들 중 하나의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 배지는 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. DCM이 증발되고, 상기 잔류 오일이 에틸 에테르에서 침전되었다.
실시예 I-5의 첫 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-7 dia1 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (26 mg)
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.79-9.33 (m; 1.3 H); 7.83 (t; J = 9.0 Hz; 1.0 H); 7.24-7.40 (m; 4.0 H); 6.97-7.15 (m; 3.1 H); 6.73-6.89 (m; 3.2 H); 6.64 (d; J = 2.7 Hz; 0.9 H); 6.51-6.59 (m; 1.0 H); 4.40-4.55 (br m; 1.1 H); 3.86-4.09 (m; 3.6 H); 3.45-3.60 (m; 0.7 H); 2.78-3.05 (m; 2.8 H); 1.79-2.00 (m; 4.5 H); 1.61-1.77 (m; 0.7 H); 0.97 (d; J = 6.7 Hz; 6.0 H).
실시예 I-5의 두 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-7 dia2 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (2.62 g)
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 8.78-9.51 (m; 1.9 H); 7.82 (t; J = 8.9 Hz; 0.9 H); 7.20-7.41 (m; 4.0 H); 6.97-7.16 (m; 3.1 H); 6.71-6.90 (m; 3.1 H); 6.61-6.70 (m; 1.9 H); 4.46-4.60 (br m; 1.0 H); 3.85-4.15 (m; 3.1 H); 3.00-3.30 (m; 3.0 H); 2.57-2.96 (m; 1.8 H); 1.43-1.98 (m; 4.3 H); 1.00 (dd; J = 8.8 Hz; J = 7.0 Hz; 2.7 H); 0.71 (d; J = 6.8 Hz; 1.6 H); 0.65 (d; J = 6.8 Hz; 1.5 H).
실시예 I-8 : 2- 클로로 - N -[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-((R)-3-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]- N -(2- 메틸 -4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드의 하이드로클로라이드
Figure pct00026
Figure pct00027
I-8a I-8b
상기 선행하는 실시예에서처럼 동일한 프로토콜이 실시예 I-6의 부분입체이성질체들 각각으로부터 시작하여 실시되었다.
실시예 I-6의 첫 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-8 dia1 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (34 mg; 56%)
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.79-9.33 (m; 1.3 H); 7.83 (t; J = 9.0 Hz; 0.9 H); 7.24-7.40 (m; 4.0 H); 6.97-7.15 (m; 3.1 H); 6.73-6.89 (m; 3.1 H); 6.64 (d; J = 2.7 Hz; 1.0 H); 6.51-6.59 (m; 1.0 H); 4.41-4.56 (br m; 1.1 H); 3.86-4.09 (m; 3.4 H); 3.45-3.60 (m; 0.7 H); 2.78-3.05 (m; 2.8 H); 1.79-2.00 (m; 4.4 H); 1.61-1.77 (m; 0.8 H); 0.97 (d; J = 6.7 Hz; 6.0 H).
실시예 I-6의 두 번째 부분입체이성질체로부터의 시작 ( I-8 dia2 ):
여과 후 백색 파우더의 회수: (30 mg; 54%)
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.78-9.51 (m; 1.5 H); 7.82 (t; J = 8.9 Hz; 1.0 H); 7.20-7.41 (m; 4.0 H); 6.97-7.16 (m; 3.1 H); 6.71-6.90 (m; 3.2 H); 6.61-6.70 (m; 1.9 H); 4.46-4.60 (br m; 1.0 H); 3.85-4.15 (m; 3.1 H); 3.00-3.30 (m; 2.9 H); 2.57-2.96 (m; 1.8 H); 1.43-1.98 (m; 4.3 H); 1.00 (dd; J = 8.8 Hz; J = 7.0 Hz; 2.7 H); 0.71 (d; J = 6.8 Hz; 1.6 H); 0.65 (d; J = 6.8 Hz; 1.5 H).
상술한 실리카 크로마토그래피에서 이용한 동일한 작동 모드들 및 분리 모드들을 통해, 다음의 실시예들은 다양하게 치환된 아닐린들 및 피페라진들로부터 제조되었다. 상기 화합물들은 두 개 또는 네 개의 부분입체이성질체들의 혼합물 형태(동일한 화학 구조에 대한 하나의 실시예 수) 또는 분리된 부분입체이성질체들의 형태 중 어느 하나로 분리되었다. 이러한 후자의 경우에서, 상기 명명법 a / b는 상기 부분입체이성질체들 각각을 지시하는 데 이용되었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032

다음의 실시예들은 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산의 에틸 에스테르를 에틸 티오펜-2-글리옥실레이트로 대체하고 이전에 기재된 대로 동일한 작동모드들에 따라 얻어졌다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040

II - 본 발명의 화합물들의 약리학적 연구
1) 세포독성 테스트들
암세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물들의 효과들이 다른 조직 기원의 다른 인간 암세포주들(MCF-7: 유방암, MCF-7/adr 아드리아마이신-내성 유방암, HL-60: 급성 전골수구성 백혈병, HL-60/R10: 독소루비신-내성 급성 전골수성 백혈병, HT29: 대장 선암종, Mia Paca2: 췌장 종양, Panc-1: 췌장 외분비 종양, SK-OV-3: 시스플라틴- 및 아드리아마이신 내성 난소암)에서 연구되었다. 본 연구에서 이용된 암세포들은 다른 농도로 배양 배지에 첨가된 본 발명의 화합물들 중 하나의 존재 하에서 37℃로 배양되었다.
상기 암세포주들은 MCF-7에 대해서는 ATCC(American Type Culture Collection), MCF-7/adr에 대해서는 라 피티에 살페트리에르 병원, 그리고 HL-60, HL-60/R10, HT29, MiaPaCa2, Panc-1 및 SK-OV-3에 대해서는 Oncodesign(Dijon, France)으로부터 얻어졌다. 상기 암세포주들은 10% 소태아혈청(Lonza; Verviers, Belgium)이 보충된 2 mM L-글루타민을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 모든 세포주들은 5% CO2를 포함하는 습도 대기 상태로 37℃에서 배양 유지되었다. 세포 증식은 제조자의 지시에 따라 ViaLight® 플러스 어세이 키트(Lonza; Verviers, Belgium)를 이용하여 평가되었다. 세포들은 발광을 읽어내는 것(luminescence read-off)이 가능한 96-웰 배양 플레이트들(투명한 바닥을 가진 백색 플레이트들)에 100 μl의 배양 배지 내에 웰 당 5 000 내지 10 000개의 세포들의 비율로 분주되었다. 37℃에서 24시간 동안의 전-배양 시간 후, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 본 발명의 화합물들이 웰 당 0.5 μl의 비율로 각 웰에 개별적으로 첨가되었다. 5% CO2를 포함하는 습도 대기 상태로 37℃에서 72시간 동안 배양시킨 후, 50 μl의 용해 완충액이 각 웰에 첨가되고 15분 후에 100 μl의 ATP 측정 제제가 첨가되었다. 상기 플레이트들이 루미노미터(luminometer)를 이용하여 판독되어 세포 생존율을 평가하였다. 얻어진 데이터는 컴퓨터로 프로세싱되어 EC50 값, 즉 대조군(0.5% DMSO 단독)과 비교하여 50% 세포 생존율을 유도하는 각 화합물들의 농도 값을 얻었다.
얻어진 결과들은 하기 표 1 및 표 2에 주어진다.
HL-60, HL60/R10, MCF-7 및 MCF-7/adr 세포주들로 얻어진 결과들(nM로 표시된 EC50).
예 N 。 EC 50 ( nM )
HL -60 HL60 / R10 MCF -7 MCF -7/ adr
I-1 dia1 1799 -219 -2500 338
I-1 dia2 824 23 1304 39
I-2 dia1 728 40 2091 49
I-2 dia2 2061 472 2500 645
I-3 dia1 1311 15 927 55
I-3 dia2 504 2 301 9
I-4 dia1 648 4 315 13
I-4 dia2 1321 62 863 166
I-7 dia1 2500 604 2500 618
I-7 dia2 1938 26 1954 98
I-8 dia1 2029 54 1740 148
I-8 dia2 1737 312 2410 477
I-9 771 99 2500 108
I-10 641 131 2500 151
I-11 939 68 2500 102
I-12 2321 82 1787 421
I-13 1989 88 2500 532
I-14 1848 95 2500 232
I-16 dia1 1478 450 2500 527
I-16 dia2 1913 317 2500 443
I-17 dia1 2313 353 2500 898
I-17 dia2 1604 49 1994 152
I-18 dia1 1596 140 2500 485
I-18 dia2 352 44 591 152
I-19 dia1 516 97 2500 128
I-19 dia2 453 24 2500 35
I-20 dia1 196 80 1571 73
I-20 dia2 1478 139 2500 165
I-21 dia1 2447 13 1950 93
I-21 dia2 630 8 869 10
I-22 dia1 1995 17 569 131
I-22 dia2 1149 18 430 34
I-23 559 12 nd nd
I-24 626 15 nd nd
I-25 dia1 1122 43 nd nd
I-25 dia2 819 103 nd nd
I-26 dia1 2447 13 1950 93
I-26 dia2 630 8 869 10
I-27 dia1 1995 17 569 131
I-27 dia2 1149 18 430 34
I-28 623 206 nd nd
I-29 939 38 1032 54
I-30 202 10 1006 44
I-31 766 64 2500 89
I-32 175 78 2500 58
I-33 2500 157 2500 394
I-34 1123 30 1775 100
I-35 300 249 632 863
I-36 372 28 2500 24
I-37 967 154 2500 156
I-38 2500 189 2500 851
I-39 1814 9 776 52
I-40 dia1 2129 248 2500 371
I-40 dia2 2500 487 2500 827
I-43 dia2 1886 20 1424 126
I-44 215 7 nd nd
I-45 2136 17 nd nd
I-46 dia1 2500 318 2500 544
I-46 dia2 449 10 1184 58
I-47 dia1 936 54 nd nd
I-47 dia2 849 8 nd nd
I-48 1991 10 nd nd
I-49 1166 321 nd nd
I-50 dia1 2102 259 nd Nd
I-50 dia2 841 8 nd nd
I-51 dia1 145 96 nd nd
I-51 dia2 3 1 nd nd
I-52 dia1 2500 194 nd nd
I-52 dia2 223 24 nd nd
I-53 dia1 1981 645 2064 462
I-53 dia2 547 305 nd nd
I-58 1058 11 870 88
I-59 956 16 745 106
nd = 비-결정됨(non-determined)
다른 세포주들로 얻어진 결과들(nM로 표시된 EC50).
예 N 。 EC 50 ( nM )
HT29 Mia PaCa2 Panc -1 SK - OV -3
I-3 dia2 1 2 1 1
I-7 dia2 8 13 5 7
I-43 dia2 10 18 7 9
I-46 dia2 6 10 4 6
I-50 dia2 9 2200 9 11
다음의 표 3 및 표 4는 피페라진의 4번째 질소의 알파 위치에서 치환된 피페라진을 가진 화합물들의 내성 HL60/R10 세포주에 대한 세포독성 활성의 개선(gain)을 비-치환된 피페라진 및/또는 상기 피페라진의 다른 위치에서 치환된 피페라진과 비교하여 얻어 예시한다. 가장 우수한 세포독성 활성이 이러한 치환의 절대 배열 (S)로 얻어진다.
피페라진의 다른 치환들로 얻어진 결과들.
예 EC 50 ( nM )
HL -60 HL -60/ R10
Figure pct00041

비교예		 1627 226
Figure pct00042

I-12		 2321 82
Figure pct00043

I-14		 1989 88
Figure pct00044

I-13		 1848 95
피페라진의 다른 치환들로 얻어진 결과들.
실시예 EC 50 ( nM )
HL -60 HL -60/ R10
Figure pct00045

비교예		 579 21
Figure pct00046

I-58		 1058 11
Figure pct00047

비교예		 662 65
Figure pct00048

I-59		 966 16
Figure pct00049

비교예		 311 38
2) 수용성 용해도의 결정
수용성 용해도는 분자 내 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) 특성들을 개선하기 위한 주요 물리화학적 매개변수이다(Drug-like properties:concepts, structure design and methods,Edward Harvel Kerns, Li Di; Academic Press, 2008).
각 화합물의 수용성 용해도는 pH 7.4에서 측정되었다. 수용성 용해도는 20℃ 온도에서 24시간 동안의 교반 시간을 거쳐 상기 배지를 과도한 화합물로 포화시킨 후 원심분리를 통해 얻어진 상층액에 대한 HPLC를 통해 측정되었다. 시료들의 제조 및 처리는 로봇화로 실시되었다(robotized).
표 5는 본 발명의 화합물 I-58에 대해 얻어진 수용성 용해도의 개선을 비-치환된 피페라진 및/또는 상기 피페라진의 다른 위치에서 치환된 피페라진과 비교하여 보여준다.
다른 피페라진 치환들로 얻어진 수용성 용해도.
예 용해도(μg/ mL )
Figure pct00050

비교예		 68
Figure pct00051

I-58		 203
Figure pct00052

비교예		 105
Figure pct00053

I-59		 152
Figure pct00054

I-62		 50
3) 마우스에서 약물동력학적 매개변수들
화합물들의 약물동력학적 행동은 인 비보 실험에서 합리적인 이의 사용을 위한 전제 조건이다. 화합물들은 balb/c 마우스들에 정맥내(IV) 또는 구강(PO) 경로를 통해 DMSO 용액으로 제공되었다. 혈액 시료들은 5분부터 6시간의 범위에서 몇 번 취해졌고, 혈장들이 수득되어 각 시료에서의 상기 화합물들의 농도가 LC/MS/MS로 어세이되었다. 얻어진 데이터는 시간-농도 곡선들의 플롯팅 및 상기 화합물의 혈장 반감기(T½), 주어진 시간에 곡선 아래의 영역(AUCt) 및 얻어진 최대 농도(Cmax) 같은 기초 매개변수들의 결정을 허용하였다. 표 6은 10 mg/kg의 투여량으로 정맥내 경로를 통해 투여된 화합물들의 약물동력학적 매개변수들에 대한 피페라진 치환에 의해 기여된 개선을 보여준다.
도 1은 IV 및 PO 경로를 통해 I-43 dia2의 투여 후 마우스에서 시간-혈장 농도 곡선을 제공한다. 이에 따라, 화합물 I-43 dia2는 마우스, 특히 구강 경로를 통한 투여에서 우수한 생물학적 이용가능성(bioavailability)을 보여준다.
다양한 피페라진 치환들로 얻어진 약물동력학적 매개변수들.
예 Cmax( ng / mL ) AUCt ( ng / mL *h) AUCinf ( ng / mL *h) t 1 /2 (h)
Figure pct00055

비교예		 1469.50 1278.25 1321.68 1.38
Figure pct00056

I-63		 3797.6 3287.08 3837.61 2.64
Figure pct00057

I-43 dia 2		 1424.37 1677.94 2057.38 2.47

Claims (17)

  1. 다음의 일반 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들, 이의 입체이성질체들 또는 어떠한 비율에서의 입체이성질체들의 혼합물들, 특히 거울상이성질체 혼합물, 및 특히 라세미 혼합물:
    Figure pct00058
    (I)
    - X는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, C(O)OR5 또는 C(O)NHR5기이고;
    - R1은 수소 원자 또는 C(O)H, C(O)R6 또는 C(O)OR6기이며;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
    또는 R1 또는 X와 함께 R2는 포화된 탄화수소 체인을 형성하여 5- 또는 6-원 고리, 특히 5-원 고리를 형성하며;
    - R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시기이고;
    - R4는 수소 또는 할로겐 원자, CN, NO2, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며;
    - Ar은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이고;
    - R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되는 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식 (I-비스)인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00059
    (I- 비스 ).
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ar은 4-플루오로-페닐 같은 하나 이상의 불소 원자들에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 아릴옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들, 특히 불소로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 예를 들어 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질기이고; R1 및 R2는 수소 원자이며; R3는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, 특히 (C1-C3)알킬기이고; R4는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시 또는 벤질옥시기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며; Ar은 선택적으로 4-플루오로-페닐 같은 불소 원자에 의해 치환되는 티오페닐기 또는 페닐기이고; R5 및 R6는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 아릴기로, 상기 기는 선택적으로 하나 이상의 불소 원자들로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064


    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 약물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물.
  9. 암 및 화학치료법-내성 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물.
  10. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 함께 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 최소 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 항암제 같은 다른 활성성분을 최소 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 활성성분(들)은 카르보플라틴 및 옥살리플라틴(oxalyplatin) 같은 시스플라틴 및 이의 유도체들; 탁솔, 탁소티어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 같은 탁산들; 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈 같은 빈카 알칼로이드들; 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 같은 퓨린 유사체들; 캄프토테신 화합물들, 예를 들어 이리노테칸 및 토포테칸 같은 토포이소머라제 I 억제제들; 에피포도필로톡신, 포도필로톡신 및 에토포시드 및 테니포시드 같은 이의 유도체들 같은 토포이소머라제 II 억제제들; 5-플루오로우라신, 류코보린, 겜시타빈 또는 카페시타빈 같은 항-종양 뉴클레오시드 유도체들; 질소 머스타드들, 예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실 및 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신 같은 니트로소-우레아들(nitroso-ureas), 부설판 같은 알킬설포네이트들, 티오테파 및 헥사메틸멜아민 같은 에틸렌이민들 및 메틸멜아민들, 및 다카르바진 같은 테트라진들 같은 알킬화제들; 다우노루비신, 아드리아마이신, 독실, 이다루비신 및 미톡산트론 같은 항-종양 안트라사이클린들의 유도체들; 피크로포도필린 같은 IGF-I 수용체를 타겟팅하는 분자들; 테트로카르신 A 같은 테트라카르신 유도체들; 프레드니손 같은 코르티코스테로이드들; 트라스투주맙(항-HER2 항체), 리툭시맙(항-CD20 항체), 겜투자맙(gemtuzamab), 세툭시맙, 페르투주맙 및 베바시주맙 같은 항체들; 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 및 랄록시펜 같은 에스트로겐 수용체들, 엑스메스탄(exemestane), 아나스트로졸, 레트로졸 및 보로졸 같은 아로마타제 억제제들의 길항제들 또는 선택적 조절제들(modulators); 레티노이드들, 예를 들어 레티노산 및 비타민 D 같은 분화제들 및 아쿠탄 같은 레티노산의 대사를 차단하는 제제들; 아자시티딘 및 데시타빈 같은 DNA 메틸-트랜스퍼라제 억제제들; 페메트렉시드이나트륨(permetrexed disodium) 같은 항엽산제; 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 카르미노마이신, 다우노마이신 및 플리카마이신 같은 항생제들; 클로파라빈, 아미놉테린, 사이토신 아라비노시드, 플록수리딘 및 메토트렉세이트 같은 대사길항제들; YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 및 데칸산 같은 Bcl-2 억제제들에 속하는 아팝토시스-유도 제제들 및 신생혈관억제제들; 콤브레스타틴, 콜히친(colchicine) 유도체들 및 노코다졸 같은 튜불린에 결합하는 제제들; 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙 및 게피티닙 같은 키나제 억제제들; 티피파르닙 같은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제들; 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐라이드 하이드록사믹 산, 뎁시펩타이드, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 및 트리코스타틴 A 같은 히스톤-디아세틸라제 억제제들; MLN .41, 보르테조밉 및 욘델리스 같은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 억제제들; 및 텔로메스타틴 같은 텔로머라제 억제제들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 동시적으로, 개별적으로 또는 시간-차이를 두고(time-staggered) 사용하기 위한 조합 산물들로서 (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 최소 하나의 화학식 (I) 화합물; 및 (ii) 항암제 같은 최소 하나의 다른 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성성분(들)은 카르보플라틴 및 옥살리플라틴 같은 시스플라틴 및 이의 유도체들; 탁솔, 탁소티어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 같은 탁산들; 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈 같은 빈카 알칼로이드들; 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 같은 퓨린 유사체들; 캄프토테신 화합물들, 예를 들어 이리노테칸 및 토포테칸 같은 토포이소머라제 I 억제제들; 에피포도필로톡신, 포도필로톡신 및 에토포시드 및 테니포시드 같은 이의 유도체들 같은 토포이소머라제 II 억제제들; 5-플루오로우라신, 류코보린, 겜시타빈 또는 카페시타빈 같은 항-종양 뉴클레오시드 유도체들; 질소 머스타드들, 예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실 및 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신 같은 니트로소-우레아들, 부설판 같은 알킬설포네이트들, 티오테파 및 헥사메틸멜아민 같은 에틸렌이민들 및 메틸멜아민들, 및 다카르바진 같은 테트라진들 같은 알킬화제들; 다우노루비신, 아드리아마이신, 독실, 이다루비신 및 미톡산트론 같은 항-종양 안트라사이클린들의 유도체들; 피크로포도필린 같은 IGF-I 수용체를 타겟팅하는 분자들; 테트로카르신 A 같은 테트라카르신 유도체들; 프레드니손 같은 코르티코스테로이드들; 트라스투주맙(항-HER2 항체), 리툭시맙(항-CD20 항체), 겜투자맙, 세툭시맙, 페르투주맙 및 베바시주맙 같은 항체들; 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 및 랄록시펜 같은 에스트로겐 수용체들, 엑스메스탄, 아나스트로졸, 레트로졸 및 보로졸 같은 아로마타제 억제제들의 길항제들 또는 선택적 조절제들; 레티노이드들, 예를 들어 레티노산 및 비타민 D 같은 분화제들 및 아쿠탄 같은 레티노산의 대사를 차단하는 제제들; 아자시티딘 및 데시타빈 같은 DNA 메틸-트랜스퍼라제 억제제들; 페메트렉시드이나트륨 같은 항엽산제; 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 카르미노마이신, 다우노마이신 및 플리카마이신 같은 항생제들; 클로파라빈, 아미놉테린, 사이토신 아라비노시드, 플록수리딘 및 메토트렉세이트 같은 대사길항제들; YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 및 데칸산 같은 Bcl-2 억제제들에 속하는 아팝토시스-유도 제제들 및 신생혈관억제제들; 콤브레스타틴, 콜히친 유도체들 및 노코다졸 같은 튜블린에 결합하는 제제들; 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙 및 게피티닙 같은 키나제 억제제들; 티피파르닙 같은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제들; 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐라이드 하이드록사믹 산, 뎁시펩타이드, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 및 트리코스타틴 A 같은 히스톤-디아세틸라제 억제제들; MLN .41, 보르테조밉 및 욘델리스 같은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 억제제들; 및 텔로메스타틴 같은 텔로머라제 억제제들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 암을 치료 또는 예방하고자 하는 약물, 특히 화학치료법-내성 암을 치료하고자 하는 약물로서 사용하기 위한 제10항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물.
  16. 다음의 연속적인 단계들을 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위한 방법:
    a) 다음의 화학식 (II)의 아민을 염기의 존재 하에서 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 R1 ≠ H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계로,
    Figure pct00076
    (II)
    X, R1, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항에 특정된 바와 같고, R1은 수소 원자가 아니며;
    b) 선택적으로 R1 ≠ H기를 운반하는 상기 질소 원자를 탈보호시켜 R1 = H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 방법은 다음의 연속적인 단계들을 포함하는 것인 방법:
    i) 다음의 화학식 (V)의 케토에스테르와 다음의 화학식 (VI)의 아닐린을 반응시켜 다음의 화학식 (VII)의 이민을 제공하는 단계로,
    Figure pct00077
    (V)
    Ar은 제1항에 특정된 것과 같고, R은 에틸 같은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
    Figure pct00078
    (VI)
    R3 및 R4는 제1항에 특정된 것과 같고,
    Figure pct00079
    (VII)
    R, R3, R4 및 Ar은 제1항에 특정된 것과 같으며;
    ii) 상기 선행하는 단계에서 얻어진 화학식 (VII)의 이민을 환원시켜 다음의 화학식 (VIII)의 아민을 제공하는 단계로,
    Figure pct00080
    (VII)
    R, R3, R4 및 Ar은 제1항에 특정된 것과 같고;
    iii) 상기 선행하는 단계에서 얻어진 상기 화학식 (VIII) 화합물의 에스테르 기능을 감화시켜 다음의 화학식 (IV)의 산을 제공하는 단계로,
    Figure pct00081
    (IV)
    R, R3, R4 및 Ar은 제1항에 특정된 것과 같으며;
    iv) 상기 선행하는 단계에서 얻어진 화학식 (IV)의 산을 다음의 화학식 (III)의 피페라진과 반응시켜 제16항의 화학식 (II)의 아민을 제공하는 단계로,
    Figure pct00082
    (III)
    X, R1 및 R2는 제1항에 특정된 것과 같고 R1은 수소 원자가 아니며;
    v) 염기의 존재 하에서 상기 선행하는 단계에서 얻어진 화학식 (II)의 아민과 클로아세틸 클로라이드를 반응시켜 R1 ≠ H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계; 및
    vi) 선택적으로 R1 ≠ H기를 운반하는 질소 원자를 탈보호시켜 R1 = H인 화학식 (I) 화합물을 제공하는 단계.
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