BR112014015991B1

BR112014015991B1 - Composto, uso do composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica e método de preparação de um composto

Info

Publication number: BR112014015991B1
Application number: BR112014015991-2A
Authority: BR
Inventors: Denis Carniato; Benoit Deprez; Cécile Bougeret; Jean-François Briand; Karine Jaillardon; Mathieu Gutmann; Olivier Busnel
Original assignee: Marc-Henry Pitty
Priority date: 2011-12-30
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2022-11-16
Also published as: CN104053648A; CA2859721A1; KR102086732B1; ES2606289T3; BR112014015991A2; NZ627149A; JP6105625B2; CN104053648B; FR2985256A1; HK1202118A1; IL233414A; PL2797898T3; US20140356360A1; ZA201405068B; SG11201403727YA; KR20140117456A; FR2985256B1; RU2629115C2; EP2797898B9; HUE030951T2

Abstract

COMPOSTO, USO DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA , USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO. A presente invenção trata dos derivados de tipo piperazinilas com a seguinte fórmula (I): Fórmula (I) bem como de seu uso como medicamento, em particular para o tratamento do câncer, das composições farmacêuticas que os compreendem, e de seu processo de síntese.

Description

[001] A presente invenção trata dos compostos piperazinilas úteis, em particular, para o tratamento do câncer, bem como das composições que os contêm e de seu processo de preparação.

[002] Com o aumento do tempo de vida, o câncer, uma das principais causas de mortalidade do mundo, afeta um número cada vez maior de pessoas e continua difícil de tratar.

[003] O desenvolvimento de resistência aos agentes anticancerosos é um problema sério que constitui um obstáculo considerável ao tratamento de diversos tipos de cânceres. A baixa de tolerância a um agente é frequentemente acompanhada de resistência cruzada a uma variedade de outros agentes. Essa resistência múltipla aos agentes anticancerosos (Multidrug Resistance, MDR) é causada por de diversos dos quais um pequeno número é bem caracterizado. Esses mecanismos incluem um aumento do efluxo dos medicamentos, um aumento das capacidades de detoxificação da célula, uma alteração dos alvos moleculares afetados por esses agentes anticancerosos, uma modificação do sistema de reparação do DNA bem como uma modificação das vias apoptóticas (Baguley, Mol. Biotechnol., 2010, 46, 308-316; Gatti et al, Methods Mol. Med. 2005, 111, 127-148; Longley et al, J. Pathol. 2005, 205, 275-292; Kohno et al, Eur. J. Cancer 2005, 41, 2577-2586).

[004] O desenvolvimento de tratamento anticanceroso que possa escapar desses mecanismos de resistência é um desafio maior e até agora os ensaios iniciados deram apenas poucos resultados.

[005] Agentes anticancerosos mais particularmente destinados ao tratamento de um câncer resistente a uma quimioterapia estão descritos em WO 2009/150248. Eles correspondem à fórmula geral (I):

na qual R1 e R2 podem formar, com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo tal como um grupo piperazinila eventualmente substituídos, e os únicos compostos exemplificados são eventualmente substituídos no átomo de nitrogênio da piperazina.

[006] Os inventores do presente pedido de patente descobriram de modo surpreendente que a introdução de um substituinte X em alfa do segundo átomo de nitrogênio da piperazina (ver fórmula (I) a seguir) que permite melhorar as propriedades físico-químicas dos compostos, em particular suas solubilidades, suas propriedades farmacocinéticas bem como suas atividades biológicas.

[007] O presente pedido de patente tem, portanto, mais particularmente por objeto um composto piperazinila substituído de fórmula geral (I) a seguir:

bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros em quaisquer proporções, em particular uma mistura de enantiômero, e em particular uma mistura racêmica,

[008] para a qual: - X representa um grupo (C1-C6)alquila, fenila, benzila, C(O)OR5, ou C(O)NHR5, - R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C(O)H, C(O)R6, ou C(O)OR6, - R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila, ou R2 forma com R1 ou X uma cadeia hidrocarbonada saturada de modo a formar um ciclo com 5 ou 6 anéis, em particular com 5 anéis, - R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, ou (C1-C6)alcoxi, - R4 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, CN, NO2, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-Ce)alcoxi, ariloxi, benziloxi, ou heteroariloxi, e o referido grupo é eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, - Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, e -R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio.

[009] Por “halogênio”, entende-se no sentido da presente invenção um átomo de flúor, de bromo, de cloro ou de iodo. Vantajosamente, trata-se de um átomo de flúor, de bromo ou de cloro.

[0010] Por grupo “alquila”, entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo hidrocarbonado saturado, linear ou ramificado, que comporta vantajosamente 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono. Pode se tratar, em particular, dos grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila ou n-hexila. Vantajosamente, trata-se de um grupo metila, etila, isopropila, terc-butila ou isobutila.

[0011] Se for necessário, o grupo alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, em particular bromo, cloro e flúor e vantajosamente flúor. Trata=se, em particular, nesse caso do grupo -CF3.

[0012] Por grupo “alcoxi”, entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo alquila tal como definido acima ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de oxigênio. exemplos de grupo alcoxi são o grupo metoxi, etoxi isopropoxi ou ainda terc-butoxi. Vantajosamente, trata-se do metoxi ou do terc-butoxi, e mais vantajosamente ainda, trata-se do metoxi.

[0013] Se for necessário, o grupo alcoxi pode ser substituído por um ou mais átomos de flúor. Nesse caso, trata-se vantajosamente do grupo - OCHF2 ou -OCF3, em particular -OCF3.

[0014] Por grupo “arila”, entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo aromático, que comporta, de preferência, de 5 a 10 átomos de carbono e que compreende um ou mais anéis fusionados. Vantajosamente, trata-se da fenila.

[0015] Por grupo “heteroarila”, entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo arila tal como definido acima no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos, vantajosamente 1 a 4, e mais vantajosamente ainda 1 a 2, tais que, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio. Vantajosamente, trata-se de um grupo furila, tiofenila, piridinila, pirimidila, quinolinila, 1 ,2,3-tiadiazolila, benzoimidazolila, indazolila ou 1 ,2,3-benzotriazolila.

[0016] Por grupo “ariloxi”, entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo arila tal como definido acima ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de oxigênio. Trata-se vantajosamente de um grupo feniloxi.

[0017] Por grupo “heteroariloxi”, entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo heteroarila tal como definido acima ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de oxigênio. Trata-se vantajosamente de um grupo piridiniloxi.

[0018] Por grupo “aril-(C1-C6)alquila”, entende-se no sentido da presente invenção, um grupo arila tal como definido acima ligado ao resto da molécula por meio de um grupo alquila tal como definido acima que compreende 1 a 6 átomos de carbono. Vantajosamente, trata-se de um grupo benzila ou 1-fenetila, e mais vantajosamente ainda de um benzila.

[0019] Na presente invenção, entende-se por “farmaceuticamente aceitável” o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma não desejável e que é aceitável para uso veterinário bem como na farmacopeia humana.

[0020] Por “sais farmaceuticamente aceitáveis” de um composto, entende-se designar na presente invenção sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto parente. Tais sais compreendem: (1) os hidratos os solvatos, (2) os sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido benzenossulfônico, o ácido benzoico, o ácido canforassulfônico, o ácido cítrico, o ácido etanossulfõnico, o ácido fumárico, o ácido glucoheptônico, o ácido glucônico, o ácido glutâmico, o ácido glicólico, o ácido hidroxinaftoico, o ácido 2-hidroxietanossulfônico, o ácido láctico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfônico, o ácido mucônico, o ácido 2-naftalenossulfônico, o ácido propiônico, o ácido salicílico, o ácido succínico, o ácido dibenzoil-L-tartárico, o ácido tartárico, o ácido p- toluenossulfônico, o ácido trimetilacético, o ácido trifluoroacético e similares, vantajosamente, será o ácido clorídrico; e (3) os sais formados quando um próton ácido presente no composto parente é substituído por um íon metálico, por exemplo um íon de metal alcalino (Na+, K+ ou Li+ por exemplo), um íon de metal alcalino-terroso (como Ca2+ ou Mg2+) ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica ou inorgânica. As bases orgânicas aceitáveis compreendem a dietanolamina, a etanolamina, N-metilglucamina, a trietanolamina, a trometamina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis compreendem o hidróxido de alumínio, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio e o hidróxido de sódio.

[0021] Na presente invenção, entende-se designar por “estereoisômeros”, no sentido da presente invenção, diastereoisômeros ou enantiômeros. Trata-se, portanto, de isômeros ópticos. Os estereoisômeros que não são imagens em um espelho um do outro são assim designados por “diaestereoisômeros”, e os estereoisômeros que são imagens em um espelho não superponíveis são designados por “enantiômeros”.

[0022] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um centro quiral.

[0023] Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é denominada mistura racêmica.

[0024] Os compostos de acordo com a presente invenção poderão, em particular, corresponder à seguinte fórmula (I-bis):

[0025] E o átomo de nitrogênio que porta o grupo X é então de configuração (S).

[0026] Vantajosamente, X representará um grupo (Ci-C6)alquila, em particular (Ci-C4)alquila, fenila ou benzila.

[0027] Vantajosamente, R1 representará um átomo de hidrogênio ou um grupo C(O)R6, ou C(O)OR6, em particular um átomo de hidrogênio.

[0028] Vantajosamente, R2 representará um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, tal como metila.

[0029] Vantajosamente, R3 representará um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, tal como metila.

[0030] Vantajosamente, R4 representará um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ou ariloxi, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, em particular de flúor.

[0031] Vantajosamente, Ar representará um grupo tiofenila ou um grupo fenila substituído por um ou mais átomos de flúor tal como 4-fluoro-fenila.

[0032] De acordo com um modo de realização particular da presente invenção, X representa um grupo (Ci-C6)alquila, fenila, benzila, C(O)OR5, C(O)NHR5; R1 representa um átomo de hidrogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, vantajosamente (C1- C4)alquila ou forma com R1 ou X uma cadeia hidrocarbonada saturada de modo a formar um ciclo com 5 anéis; R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, em particular (C1-C3)alquila, ou (C1-C6)alcoxi, tal como metoxi; R4 representa um átomo de halogênio, CN, N02 ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ariloxi, benziloxi, ou heteroariloxi, o qual grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituído por um halogênio; e R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila, ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio.

[0033] Mais vantajosamente ainda, X representa um grupo (C1- C6)alquila, fenila, benzila, C(O)OR5, C(O)NHR5; R1 representa um átomo de hidrogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-- C6)alquila, vantajosamente (C1--C4)alquila; R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo (C1--C6)alquila, em particular (C1- C3)alquila, ou (C1--C6)alcoxi, tal como metoxi; R4 representa um átomo de halogênio, ou um grupo (C1--C6)alquila, (C1--C6)alcoxi, ariloxi, benziloxi, ou heteroariloxi, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituído por um halogênio; e R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1--C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila, ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[0034] De maneira ainda mais vantajosa, X representa um grupo (C1-C6)alquila, fenila, ou benzila; R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, em particular (C1-C3)alquila; R4 representa um átomo de halogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ariloxi, ou benziloxi, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituído por um halogênio; e R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila, ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[0035] De preferência, X representa um grupo (C1-C6)alquila, fenila, ou benzila; R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, em particular (C1-C3)alquila; R4 representa um átomo de halogênio, ou um grupo (C1- C6)alquila, (C1-Ce)alcoxi, ariloxi, ou benziloxi, o qual grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituídos por um átomo de flúor tal como o 4-fluoro-fenila; e R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-( C1-C6)alquila, ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de flúor.

[0036] Tratar-se-á, em particular, de um dos exemplos 1-1a 1-63 descritos na parte experimental a seguir, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de seus estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros em quaisquer proporções, em particular uma mistura de enantiômero, e em particular uma mistura racêmica.

[0037] A presente invenção trata igualmente um composto de fórmula (I) tal como definido acima para seu uso como medicamento, em particular destinado ao tratamento ou à prevenção de um câncer, e em particular ao tratamento de um câncer resistente a uma quimioterapia.

[0038] A presente invenção trata igualmente do uso de um composto de fórmula (I) tal como definido acima para a fabricação de um medicamento, em particular destinado ao tratamento ou à prevenção de um câncer, e em particular ao tratamento de um câncer resistente a uma quimioterapia.

[0039] A presente invenção trata igualmente de um método de tratamento ou de prevenção do câncer, em particular de um câncer resistente a uma quimioterapia, que compreende a administração de uma quantidade suficiente de um composto de fórmula (I) tal como definido acima em um paciente que precisa dele.

[0040] A presente invenção tem igualmente por objeto uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0041] Em um modo de realização particular, essa composição poderá compreender pelo menos outro princípio ativo.

[0042] Em particular, esse ou esses princípios ativos poderão ser agentes anticancerosos usados convencionalmente no tratamento do câncer. Esse ou esses agentes anticancerosos poderão ser escolhidos, em particular, entre a cisplatina e seus derivados tais como a carboplatina e a oxaliplatina; taxanos tais como o taxol, o taxotere, o paclitaxel e o docetaxel; alcaloides de vinca tais a vinblastina, a vincristina e a vinorelbina; análogos de purina tais como a mercaptopurina, a tioguanina, a pentostatina e a 2- clorodesoxiadenosina; inibidores de topoisomerase I tais como compostos da camptotecina como o irinotecan e o topotecan; inibidores de topoisomerase II tais como a epipodofilotoxina, a podofilotoxina e seus derivados como o etoposido e o teniposido; derivados nucleosídeos antitumorais tais como o 5- fluorouracil, a leucovorina, a gemcitabina ou a capecitabina; agentes alquilantes tais como as mostardas de nitrogênio como a ciclofosfamida, a mecloretamina, o clorambucil e o melphalan, as nitrosoureias como a carmustina, a lomustina e a estreptozocina, alquilsulfonatos como o busulfan, etileniminas e metilmelaminas como a tiotepa e hexametilmelamina, e tetrazinas como a dacarbazina; derivados de antraciclinas antitumorais tais como a daunorubicina, a adriamicina, o doxil, a idarubicina e a mitoxantrona; moléculas cujo alvo é o receptor IGF-1 tais como a picropodofilina; derivados de tetracarcina tais como a tetrocarcina A; corticosteroides tais como a prednisona; anticorpos tais como o trastuzumab (anticorpo anti-HER2), o rituximab (anticorpo anti-CD20), o gemtuzamab, o cetuximab, o pertuzumab e o bevacizumab; antagonistas ou moduladores seletivos dos receptores dos estrógenos tais como o tamoxifen, o fulvestrant, o toremifeno, o droloxifeno, o faslodex e o raloxifeno; inibidores de aromatase tais como o exemestano, o anastrozol, o letrozol e o vorozol; agentes de diferenciação tais como os retinoides como o ácido retinoico e a vitamina D e agentes que bloqueiam o metabolismo do ácido retinoico tais como o accutane; os inibidores da DNA metil-transferase tais como a azacitidina e a decitabina; antifolatos tais como o permetrexede dissódico; antibióticos tais como a antinomicina D, a bleomicina, a mitomicina C, a actinomicina D, a carminomicina, a daunomicina e a plicamicina; antimetabólitos tais como a clofarabina, a aminopterina, a citosina arabinosida, a floxuridina e o metotrexato; agentes que induzem a apoptose e agentes antiangiogênicos dos inibidores de Bcl-2 tais como YC 137, BH 312, ABT 737, o gossipol, HA 14-1, TW 37 e o ácido decanoico; agentes que se ligam à tubulina tais como a combrestatina, derivados de colchicina e o nocodazol; inibidores de quinase tais como o flavoperidol, o mesilato de imatinibe, o erlotinib e o gefítinib; inibidores de farnesil transferase tais como o tipifarnibe; inibidores das histona-desacetilases tais como o butirato de sódio, o ácido suberoilanilida hidroxâmico, o depsipeptídeo, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 e a tricostatina A; inibidores do sistema ubiquitina proteassoma tais como MLN .41, o bortezomib e o yondelis; e inibidores de telomerase tais como a telomestatina.

[0043] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, sublingual, parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou retal.

[0044] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou retal, o ingrediente ativo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, nos animais ou nos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as cápsulas gelatinosas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular e as formas de administração retal.

[0045] Na preparação de uma composição sólida em forma de comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Os comprimidos podem ser revestidos sacarose ou de outras matérias apropriadas ou podem ser tratadas de forma a ter uma atividade prolongada ou retardada e que liberem de modo contínuo uma quantidade predeterminada de princípio ativo.

[0046] Uma preparação em cápsulas gelatinosas é obtida misturando o ingrediente ativo com um diluente e vertendo a mistura obtida em cápsulas gelatinosas moles ou duras.

[0047] Uma preparação em forma de xarope ou de elixir pode conter o ingrediente ativo conjuntamente com um edulcorante, um antisséptico, bem como um agente que confira sabor e coloração apropriados.

[0048] Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente ativo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes de suspensão, bem como corretores de sabor ou edulcorantes.

[0049] Para uma administração retal, são usados supositórios que são preparados com aglutinantes que fundem à temperatura retal, por exemplo manteiga de cacau ou polietileno glicóis.

[0050] Para uma administração parenteral, intranasal ou intraocular, são utilizadas suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis e injetáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes molhantes farmacologicamente compatíveis.

[0051] O princípio ativo pode ser formulado igualmente em forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes aditivos.

[0052] Os compostos da presente invenção podem ser usados em doses compreendidas entre 0,01 mg e 1000 mg por dia, dadas em uma só dose uma vez por dia ou administrados em várias doses ao longo do dia, por exemplo duas vezes por dia em doses iguais. A dose administrada por dia está vantajosamente compreendida entre 5 mg e 500 mg, mais vantajosamente ainda entre 10 mg e 200 mg. Pode ser necessário usar doses que saiam dessas faixas e isso deverá ser avaliado pelo próprio técnico no assunto.

[0053] A presente invenção tem igualmente por objeto uma composição farmacêutica que compreende: (i) pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima (ii) pelo menos outro princípio ativo, como produtos de combinação para uso simultâneo, separado ou distribuído ao longo do tempo.

[0054] De fato, é comum tratar o câncer por bi- ou triterapia. Poderia ser útil, em particular, associar as moléculas da presente invenção com um ou mais compostos anticancerosos que permitem assim tratar o câncer, de um lado e prevenir o aparecimento de células cancerosas resistentes, de outro lado.

[0055] Em particular, esse ou esses princípios ativos poderão ser agentes anticancerosos usados convencionalmente no tratamento do câncer. Esse ou esses agentes anticancerosos poderão ser escolhidos, em particular, entre a cisplatina e seus derivados tais como a carboplatina e a oxaliplatina; taxanos tais como o taxol, o taxotero, o paclitaxel e o docetaxel; alcaloides de vinca tais a vinblastina, a vincristina e a vinorelbina; análogos de purina tais como a mercaptopurina, a tioguanina, a pentostatina e a 2- clorodesoxiadenosina; inibidores de topoisomerase I tais como compostos da camptotecina como o irinotecan e o topotecan; inibidores de topoisomerase II tais como a epipodofilotoxina, a podofilotoxina e seus derivados como o etoposido e o teniposido; derivados nucleosídeos antitumorais tais como o 5- fluorouracil, a leucovorina, a gemcitabina ou a capecitabina; agentes alquilantes tais como as mostardas de nitrogênio como a ciclofosfamida, a mecloretamina, o clorambucil e o melphalan, as nitrosoureias como a carmustina, a lomustina e a estreptozocina, alquilsulfonatos como o busulfan, etileniminas e metilmelaminas como a tiotepa e hexametilmelamina, e tetrazinas como a dacarbazina; derivados de antraciclinas antitumorais tais como a daunorubicina, a adriamicina, o doxil, a idarubicina e a mitoxantrona; moléculas cujo alvo é o receptor IGF-1 tais como a picropodofilina; derivados de tetracarcina tais como a tetrocarcina A; corticosteroides tais como a prednisona; anticorpos tais como o trastuzumab (anticropo anti-HER2), o rituximab (anticorpo anti-CD20), o gemtuzamab, o cetuximab, o pertuzumab e o bevacizumab; antagonistas ou moduladores seletivos dos receptores dos estrógenos tais como o tamoxifen, o fulvestrant, o toremifeno, o droloxifeno, o faslodex e o raloxifeno; inibidores de aromatase tais como o exemestano, o anastrozol, o letrozol e o vorozol; agentes de diferenciação tais como os retinoides como o ácido retinoico e a vitamina D e agentes que bloqueiam o metabolismo do ácido retinoico tais como o accutane; os inibidores da DNA metil-transferase tais como a azacitidina e a decitabina; antifolatos tais como o permetrexede dissódico; antibióticos tais como a antinomicina D, a bleomicina, a mitomicina C, a actinomicina D, a carminomicina, a daunomicina e a plicamicina; antimetabólitos tais como a clofarabina, a aminopterina, a citosina arabinosida, a floxuridina e o metotrexato; agentes que induzem a apoptose e agentes antiangiogênicos dos inibidores de Bcl-2 tais como YC 137, BH 312, ABT 737, o gossipol, HA 14-1, TW 37 e o ácido decanoico; agentes que se ligam à tubulina tais como a combrestatina, derivados de colchicina e o nocodazol; inibidores de quinase tais como o flavoperidol, o mesilato de imatinibe, o erlotinib e o gefítinib; inibidores de farnesil transferase tais como o tipifarnibe; inibidores das histona-desacetilases tais como o butirato de sódio, o ácido suberoilanilida hidroxâmico, o depsipeptídeo, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 e a tricostatina A; inibidores do sistema ubiquitina proteassoma tais como MLN .41, o bortezomib e o yondelis; e inibidores de telomerase tais como a telomestatina.

[0056] A presente tem igualmente por objeto uma composição farmacêutica tal como definida acima, para seu uso a título de medicamento, destinado em particular ao tratamento ou à prevenção do câncer, em particular ao tratamento de um câncer resistente a uma quimioterapia.

[0057] A presente invenção trata igualmente um processo de preparação de um composto de fórmula (I) tal como definido acima que compreende as seguintes etapas sucessivas: a) reação de uma amina com a seguinte fórmula (II):

com X, R1, R2, R3, R4 e Ar tais como definidos acima, sendo que R1 não representa um átomo de hidrogênio, com cloreto de cloroacetila em presença de uma base para dar um composto de fórmula (I) com R1^ H, e eventualmente desproteção do átomo de nitrogênio que porta o grupo R1^ H para dar um composto de fórmula (I) com R1 = H.

ETAPA A)

[0058] A base utilizada para essa etapa será, de preferência, uma base fraca tal como NaHC. A amina de fórmula (II) poderá ser obtida por reação de uma piperazina de fórmula (III) a seguir:

com X, R1 e R2 tais como definidos acima, sendo que R1 não representa um átomo de hidrogênio, com um ácido de fórmula (IV) a seguir: Ar

com R3, R4 e Ar tais como definidos acima.

[0059] Essa reação pode ser realizada em condições de acoplamento peptídico bem conhecidas do técnico no assunto.

[0060] O acoplamento é, assim, realizado de preferência em presença de um agente de acoplamento, tal como a diisopropilcarbodiimida (DIC), a diciclohexilcarbodiimida (DCC), o cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDC), o carbonildiimidazol (CDI), o 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HBTU), o 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU) ou ainda o 0-(7- azobenzotriazol-1-il)-l, 1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), eventualmente associado a um auxiliar de acoplamento tal como a N-hidroxi succinimida (NHS), o N-hidroxi benzotriazol (HOBt), o 3,4-dihidro-3-hidroxi-4- oxo-l,2,3-benzotriazol (HOOBt), o 1-hidrox1-7-azabenzotriazol (HAt) ou a N- hidroxisilfosuccinimida (sulfo NHS). De preferência, trata-se do HBTU.

[0061] Uma base tal como a diisopropil-etilamina (DIPEA) pode estar igualmente presente.

[0062] A piperazina de fórmula (III) é comercial, ou então preparada de acordo com métodos bem conhecidos do técnico no assunto.

[0063] O ácido de fórmula (IV) pode ser preparado por sua vez de acordo com as seguintes etapas sucessivas: i) reação de um cetoéster de fórmula (V) a seguir:

com Ar tal como definido acima e R representando um grupo (C1- C6)alquila, tal como etila, com uma anilina de fórmula (VI) a seguir:

com R3 e R4 tais como definidos acima, para dar uma imina de fórmula (VII) a seguir:

com R, R3, R4 e Ar tais como definidos acima, redução da imina de fórmula (VII) obtida na etapa anterior para dar uma amina de fórmula (VIII) a seguir:

com R, R3, R4 e Ar tais como definidos acima, e iii) saponificação da função éster do composto de fórmula (VIII) obtido na etapa anterior para dar o ácido de fórmula (IV).

[0064] A etapa i) pode ser realizada em presença de um ácido como o ácido para-tolueno sulfônico (APTS). A reação pode ser realizada em um solvente polar tal como o tolueno. De preferência, o meio reacional será aquecido ao refluxo utilizando um Dean-Stark de modo a eliminar a água formada no decorrer da reação.

[0065] O cetoéster (V) utilizado para essa reação é comercial, ou então preparada por uma reação de Friedel-Crafts a partir de cloreto de oxalato de etila e aromático correspondente, em presença de um ácido de Lewis como o cloreto de alumínio AlCl3.

[0066] A anilina (VI) usada para essa reação é comercial, preparada por métodos bem conhecidos do técnico no assunto.

[0067] A etapa ii) de redução pode ser realizada em presença de um agente redutor bem conhecido do técnico no assunto tal como o cianoboroidreto de sódio.

[0068] A etapa iii) de saponificação pode ser realizada em condições bem conhecidas do técnico no assunto, em particular em presença de uma base tal como NaOH, KOH ou LiOH.

ETAPA B):

[0069] Essa etapa será realizada de preferência com um composto de fórmula (I) para o qual R1 = CO2R6, tal como CO2tBu, por tratamento com um ácido tal como HC1.

[0070] O composto assim obtido poderá ser separado do meio reacional por métodos bem conhecidos do técnico no assunto, como por exemplo por extração, evaporação do solvente ou ainda por precipitação e filtração.

[0071] O composto poderá, ainda, ser purificada se necessário por técnicas bem conhecidas do técnico no assunto, como por recristalização se o composto for cristalino, por destilação, por cromatografia em coluna de gel de sílica ou ainda por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

[0072] O processo de acordo com a presente invenção para preparar compostos de acordo com a presente invenção com RV H é apresentado no seguinte esquema reacional:

[0073] Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem, porém, limitá-la.

FIGURA

[0074] A figura 1 apresenta as curvas tempo-concentração plasmática para um camundongo que recebeu o composto 1-43 dia2 administrado por via intravenosa (IV) à dose de 10 mg/kg ou por via oral (PO) à dose de 30 mg/kg.

EXEMPLOS I - SÍNTESE DE COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

[0075] Na parte a seguir, duas nomenclaturas distintas foram adotadas quando os dois diaestereoisômeros de um composto de acordo com a presente invenção foram separados: - sendo que- a / b designam cada um a estrutura particular de um diastereoisômero único, - e dia1 / dia2 designam respectivamente o diastereoisômero menos polar e mais polar no sistema cromatográfico utilizado.

[0076] De fato, a estereoquímica particular de cada um dos diaestereoisômeros não foi determinada. Consequentemente, é impossível atribuir a cada um dos diaestereoisômeros dia1 e dia2 isolados a estrutura particular a e b. É por esse motivo que uma nomenclatura dupla foi usada.

[0077] As seguintes abreviações foram usadas nessa parte: CCM Cromatografia em Camada Delgada DCM Diclorometano DIEA Diisopropiletilamina HBTU 2-( 1 H-Benzotriazol- 1 -il)- 1,1 ,3 ,3-tetrametilurônio exafiuorofosfato LCMS Cromatografia líquida acoplada a um espectrômetro de massa RMN Ressonância Magnética Nuclear TA Temperatura ambiente EXEMPLOS 1-A E 1-1B DIAESTEREOISÔMEROS DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[2- [(2-CLORO- ACETIL)-(4-FENOXI-FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(S)-2-ISOPROPIL- PIPERAZINA-1 -CARBOXÍLICO

ESTÁGIO 1: ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO (4-FLUORO-FENIL)-OXO-ACÉTICO (1):

[0078] A uma solução de cloreto de alumínio (21,13 g; 160 mmol) no DCM (200 mL) a 0°C sob argônio, é adicionado gota a gota durante 10 min o cloreto de oxalato de etila (17,9 mL; 160 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 10 minutos. O fluorobenzeno (14,7 mL; 160 mmol) diluído em 30 mL de DCM, é adicionado gota a gota a 0°C. O meio é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano- acetato de etila 90-10.

[0079] Recuperação de um óleo amarelo (17,08 g; 54%).

[0080] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 8,04-8,14 (m; 1,8 H); 7,157,24 (m; 1,9 H); 4,46 (q; J= 7.2 Hz; 2,0 H); 1,44 (t; J= 7.2 Hz; 3,0 H).

ESTÁGIO 2: ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO (4-FLUORO-FENIL)-[(Z)-4-FENOXI-FENILIMINO]- ACÉTICO (2):

[0081] A uma solução de 1 (3,92 g; 20 mmol) no tolueno (25 mL), são adicionados sucessivamente o ácido para-tolueno sulfônico (200 mg; 1 mmol) e a 4-fenoxifenile-anilina (3,70 g; 20 mmol) em presença de peneira molecular. O meio é levado ao refluxo em um DeanStark durante 20 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano-acetato de etila 90-10.

[0082] Recuperação de um óleo amarelo (6,27 g; 86%).

[0083] LCMS [M+H] = 364 (C22H18FNO3)

ESTÁGIO 3: ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO (4-FLUORO-FENIL) - (4-FENOXI-PHNILAMINO) - ACÉTICO (3):

[0084] A uma solução de 2 (6,27 g; 17,26 mmol) no metanol (75mL) e o ácido acético (7,5 mL), é adicionado o cianoboroidreto de sódio (1,63 g; 26 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 1 hora a TA. O metanol é evaporado parcialmente, a solução é neutralizada com Na2CO3 com adição de água se necessário. O meio é extraído com DCM e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano-acetato de etila 95-5.

[0085] Recuperação de um óleo amarelo (5,91 g; 93%).

[0086] LCMS [M+H] = 366 (C22H20FNO3)

[0087] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 7,45-7,54 (m; 1,9 H); 7,23-7,31 (m; 1,9 H); 6,97-7,11 (m; 2,9 H); 6,81-6,94 (m; 3,9 H); 6,54 (d; J = 9,0 Hz; 2,0 H); 5,01 (br; 1,0 H); 4,90 (br; 0,9 H); 4,10-4,32 (m; 2,0 H); 1,23 (t; J = 7,0 Hz; 3,0 H).

ESTÁGIO 4: ÁCIDO (4-FLUORO-FENIL)-(4-FENOXI-FENILAMINO)-ACÉTICO (4):

[0088] A uma solução de 3 (8,04 g; 22 mmol) em 130 mL de acetonitrila é adicionado 66 mL de uma solução 1 M em LiOH (3 eq). O meio reacional é deixado sob agitação durante 2 a 3 horas, no fim da reação é controlado por CCM (ciclohexano-acetato de etila 60-40). A acetonitrila é parcialmente evaporada, o meio é acidificado com uma solução 1 M em HCl com adição de 200 mL de água. O meio é filtrado e o sólido recuperado é lavado três vezes com água e depois secado com um dessecador sob vácuo em presença de P2O5.

[0089] Recuperação de pó branco (7,17 g; 97%)

[0090] LCMS [M+H] = 338 (C20H16FNO3)

[0091] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 7,55 (dd; J= 8,5 Hz; J= 5,6 Hz; 2,1 H); 7,28 (t; J = 7,9 Hz; 2,1 H); 7,20 (t; J = 8,5 Hz; 2,1 H); 6,99 (t; J = 7,0 Hz; 1,1 H); 6,74-6,90 (m; 4,0 H); 6,62-6,70 (m; 2,0 H); 5,10 (s; 1,0 H).

ESTÁGIO 5: ÉSTER TER-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[2-(4-FLUORO-FENIL)-2-(4-FENOXI- FENILAMINO)-ACETIL]-(S)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA-1-CARBOXÍLICO (5):

[0092] A uma solução de 4 (7,17 g; 21,2 mmol) no DCM (150 mL) em presença de um equivalente de DIE A (3,7 mL) é adicionada uma solução do cloridrato da Boc-alfa-(S)-isopropila-piperazina (5,63 g; 21,26 mmol) em presença de 1 eq de DIEA (3,7 mL) em 50 mL de DCM, seguido do HBTU (8,06 g; 21,2 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano-acetato de etila 80-20.

[0093] Recuperação de uma espuma branca (11,90 g; 100%).

[0094] LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN304)

ESTÁGIO 6: ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[2-[(2-CLORO-ACETIL)-(4-FENOXI- FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(S)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA-1 - CARBOXÍLICO

[0095] A uma solução de 5 (11,86 g; 22,66 mmol) em 250 mL de DCM em presença de NaHCO3 (7,30 g; 87,0 mmol), é adicionado o cloreto de cloroacetila (3,45 mL;43,3 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com um gradiente ciclohexano-acetato de etila de 95-5' a 50-50 para obter separadamente os diaestereoisômeros em forma de mousse incolor:

DIASTEREOISÔMERO MENOS POLAR (1-1 DIAL)

[0096] (3,80 g; 28%)

[0097] LCMS [M+H] = 625 (C34H39C1FN305)

[0098] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 7,92-8,01 (m; 1,0 H); 7,307,40 (m; 2,0 H); 7,10-7,18 (m; 1,1 H); 7,01-7,09 (m; 1,1 H); 6,84-7,00 (m; 6,1 H); 6,55-6,65 (m; 1 ,1 H); 6,32-6,48 (m; 2,1 H); 4,72 (d; J = 13,5 Hz; 0,5 H) 4,63 (d; J = 13,5 Hz; 0,4 H); 3,52-3,96 (m; 4,0 H); 3,10-3,27 (m; 0,5 H); 2,85-3,07 (m; 0,4 H); 2,23-2,85 (m; 0,5 H + 0,7 H + 0,4 H); 1,87-2,14 (m; 0,6 H); 1,42 (s; 8,7 H); 1,17 (d; J = 6,6 Hz; 1,0 H); 1,03 (d; J= 6,6 Hz; 1,3 H); 0,88 (d; J= 6,6 Hz; 1,1 H);0,69 (d; J= 6,6 Hz; 1,3 H).

DIASTEREOISÔMERO MAIS POLAR (1-1 DIA2)

[0099] (3,29 g; 24%)#

[00100] LCMS [M+H] = 625 (C34H39C1FN305)

[00101] RMN 1H (300 MHz, CD2C12): δ 7,85-8,00 (m; 1,0 H); 7,36 (t; J = 7,6 Hz; 2,1 H); 6,99-7,21 (m; 3,2 H); 6,81-6,98 (m; 5,2 H); 6,63 (br; 1 ,1 H); 6,35-6,55 (m; 2,1 H); 4,65 (d; J = 13,1 Hz; 0,6 H) 4,42 (d; J = 13,1 Hz; 0,3 H); 3,50-4,16 (m; 4,9 H); 3,00-3,43 (m; 0,9 H); 2,57-2,90 (m; 1,9 H); 1,98-2,18 (m; 0,7 H); 1,36-1,49 (m; 10,0 H); 1,73 (d; J = 6,5 Hz; 2,1 H); 0,90 (d; J = 6,5 Hz; 2,1 H); 0,63 (d; J = 6,5 Hz; 1,0 H);0,20 (d; J = 6,5 Hz; 0,9 H). EXEMPLOS 1-2a E 1-2b DIAESTEREOISÔMEROS DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[-2-[(2-CLORO- ACETIL)-(4-FENOXI-FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(R)-2-ISOPROPIL- PIPERAZINA-1 -CARBOXÍLICO

ESTÁGIO 1: ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[2-(4-FLUORO-FENIL)-2-(4-FENOXI- FENILAMINO)-ACETIL]-(R)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA- 1 -CARBOXÍLICO (6):

[00102] A uma solução de ácido (4-fluoro-fenil)-(4-fenoxi-fenilamino)- acético 4 (253 mg; 0,75 mmol) no DCM (10 mL) em presença de um equivalente de DIEA (131 μl) é adicionada uma solução de a Boc-alfa-(R)-isopropila-piperazina (171 mg; 0,75 mmol) em presença de 1 eq de DIEA (131 μl) em 5 mL de DCM, seguido do HBTU (285 mg; 0,75 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano-acetato de etila 80-20.

[00103] Recuperação de uma espuma branca (369 mg; 90%).

[00104] LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN3O4)

ESTÁGIO 2: ÉSTER TER-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[-2-[(2-CLORO-ACETIL)-(4-FENOXI- FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(R)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA-L - CARBOXÍLICO:

[00105] Os dois diaestereoisômeros foram preparados a partir de 6 em de acordo com o mesmo modo operatório que para a preparação do exemplo 1 (estágio 6).

[00106] Recuperação separadamente dos dois diaestereoisômeros em forma de espuma incolor:

DIASTEREOISÔMERO MENOS POLAR (1-2 DIAL) (195 MG; 42%)

[00107] LCMS [M+H] = 625 (C34H39C1FN305)

[00108] RMN 1H (300 MHz, CD2C12): δ 7,85-8,00 (m; 1,0 H); 7,36 (t; J = 7,6 Hz; 2,0 H) 6,99-7,21 (m; 3,1 H); 6,81-6,98 (m; 4,9 H); 6,63 (br; 1,0 H); 6,35-6,55 (m; 2,1 H) 4,65 (d; J = 13,0 Hz; 0,7 H) 4,42 (d; J = 13,0 Hz; 0,2 H); 3,50-4,16 (m; 4,9 H) 3,00-3,43 (m; 0,8 H); 2,57-3,90 (m; 2,0 H); 1,98-2,18 (m; 0,8 H); 1,36-1,49 (m; 10,5 H); 1,73 (d; J = 6,5 Hz; 2,0 H); 0,90 (d; J = 6,5 Hz; 2,0 H); 0,63 (d; J = 6,5 Hz; 0,8 H);0,20 (d; J = 6,5 Hz; 0,8 H).

DIASTEREOISÔMERO MAIS POLAR (1-2 DIA2) (122 MG; 26%)

[00109] LCMS [M+H] = 625 (C34H39C1FN3O5)

[00110] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 7,92-8,01 (m; 1,0 H); 7,307,40 (m; 2,0 H); 7,10-7,18 (m; 1,0 H); 7,01-7,09 (m; 1,1 H); 6,84-7,00 (m; 6,0 H); 6,55-6,65 (m; 1 ,1 H); 6,32-6,48 (m; 2,1 H); 4,72 (d; J = 13,5 Hz; 0,4 H) 4,63 (d; J = 13,5 Hz; 0,3 H); 3,52-3,96 (m; 4,7 H); 3,10-3,27 (m; 0,7 H); 2,85-3,07 (m; 0,5 H); 2,23-2,85 (m; 0,5 H + 0,6 H + 0,8 H); 1,87-2,14 (m; 0,9 H); 1,42 (s; 8,6 H); 1,17 (d; J = 6,6 Hz; 1 ,4 H); 1,03 (d; J= 6,6 Hz; 2,1 H); 0,88 (d; J= 6,6 Hz; 2,1 H);0,69 (d; J= 6,6 Hz; 1,6 H). EXEMPLOS 1-3A E 1-3B CLORIDRATO DOS DIAESTEREOISÔMEROS DO 2-CLORO-N-[1-(4-FLUORO-FENIL)-2- ((S)-3-ISOPROPIL-PIPERAZIN-1-IL)-2-OXO-ETIL]-N-(4-FENOXI-FENIL)-ACETAMIDA

[00111] A uma solução do diastereoisômero I-ldia2 (3,24 g; 5,2 mmol) em 50 mL de DCM é adicionado o HCl gás por borbulhamento. O meio reacional é deixado sob agitação durante 12 horas a TA. O DCM é evaporado e o óleo residual é precipitado no éter.

[00112] O exemplo 1-3 dia2 é obtido em forma de um pó em branco após filtração: (2,53 g; 87%).

[00113] LCMS [M+H] = 524 (C29H32C12FN3O3)

[00114] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,60-9,35 (m; 1,6 H); 7,77 (br; 0,8 H); 7,30-7,40 (m; 2,0 H); 7,00-7,23 (m; 5,1 H); 6,80-7,00 (m; 3,1 H); 6,54-6,76 (m; 3,0 H); 4,56 (d; J = 13,3 Hz; 1,0 H); 3,88-4,16 (m; 3,0 H); 3,003,30 (m; 3,1 H); 2,65-2,96 (m; 1,7 H); 1,52-2,00 (m; 1 ,6 H); 1,00 (t; J= 7,4 Hz; 2,4 H); 0,59 (dd; J = 15,6 Hz; J = 6,7 Hz; 3,5 H).

[00115] Aplicando o mesmo processo a partir do exemplo 1-1dia1, é obtido o exemplo 1-3 dia1 em forma de um pó em branco após filtração: (63 mg).

[00116] LCMS [M+H] = 524 (C29H32CI2FN3O3)

[00117] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,65-9,6 (br; 1,2 H); 7,77 (br; 0,8 H); 7,30-7,40 (m; 2,0 H); 6,36-7,25 (m; 11,7 H); 4,40-4,60 (m; 0,8 H); 4,004,12 (m; 2,0 H); 3,76-3,98 (m; 0,9 H); 3,37-3,63 (m; 0,9 H); 2,65-3,30 (m; 4,0 H); 1 ,77-2,06 (m; 1 ,6 H); 0,89-1,06 (m; 6,1 H). EXEMPLOS 1-4A E 1-4B CLORIDRATO DOS DIAESTEREOISÔMEROS DO 2-CLORO-N-[1-(4-FLUORO-FENIL)-2- ((R)-3-ISOPROPIL-PIPERAZIN-1-IL)-2-OXO-ETIL]-N-(4-FENOXI-FENIL)-ACETAMIDA

[00118] O mesmo protocole que o dos exemplos 1-3 a e I-3b foi utilizado a partir de cada um dos diastereoisômeros 1-2a e 1-2b.

A PARTIR DO PRIMEIRO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-2 (1-4 DIA1):

[00119] Recuperação de um pó em branco após filtração: (95 mg)

[00120] LCMS [M+H] = 524 (C29H32CI2FN3O3)

[00121] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,65-9,6 (br; 1,3 H); 7,77 (br; 0,4 H); 7,30-7,40 (m; 2,0 H); 6,36-7,25 (m; 11,8 H); 4,40-4,60 (m; 0,9 H); 4,004,12 (m; 2,0 H); 3,76-3,98 (m; 1,0 H); 3,37-3,63 (m; 1,0 H); 2,65-3,30 (m; 3,8 H); 1 ,77-2,06 (m; 1 ,8 H); 0,89-1,06 (m; 6,1 H).

A PARTIR DO SEGUNDO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-2 (1-4 DIA2):

[00122] Recuperação de um pó em branco após filtração: (95 mg)

[00123] LCMS [M+H] = 524 (C29H32CI2FN3O3)

[00124] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,60-9,35 (m; 1,7 H); 7,77 (br; 0,9 H); 7,30-7,40 (m; 2,0 H); 7,00-7,23 (m; 5,0 H); 6,80-7,00 (m; 3,0 H); 6,54-6,76 (m; 2,9 H); 4,56 (d; J = 13,3 Hz; 1,0 H); 3,88-4,16 (m; 3,0 H); 3,003,30 (m; 3,1 H); 2,65-2,96 (m; 1,7 H); 1,52-2,06 (m; 1,9 H); 1,00 (t; J= 7,2 Hz; 2,4 H); 0,59 (dd; J = 15,4 Hz; J = 6,7 Hz; 3,3 H). EXEMPLOS 1-5A E 1-5B DIAESTEREOISÔMEROS DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[-2- [(2-CLORO- ACETIL)-(2-METIL-4-FENOXI-FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(S)-2- ISOPROPIL-PIPERAZINA-1-CARBOXÍLICO

ESTÁGIO 1: ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[2-(4-FLUORO-FENIL)-2-(2-METIL-4- FENOXI-FENILAMINO)-ACETIL]-(S)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA- 1 -CARBOXÍLICO (8):

[00125] A uma solução de ácido (4-fluoro-fenil)-(2-metil-4-fenoxi- fenilamino)-acético (9,29 g; 26,4 mmol) no DCM (150 mL) em presença de um equivalente de DIEA (4,6 mL) é adicionada uma solução do cloridrato de a Boc- alfa-(S)-isopropila-piperazina (7,00 g; 26,4 mmol) em presença de 1eq de DIEA (4,6 mL) em 50 mL de DCM, seguido do HBTU (10,00 g; 26,4 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano- acetato de etila 80-20.

[00126] Recuperação de uma espuma branca (14,13 g; 95%).

[00127] LCMS [M+H] = 562 (C33H40FN3O4)

ESTÁGIO 2: ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[-2-[(2-CLORO-ACETIL)-(2-METIL-4- FENOXI-FENIL)-AMINO]-2-(4-FÍUORO-FENIL)-ACETIL|-(S)-2-ISOPROPIL-PIPERAZINA-1- CARBOXÍLICO

[00128] A uma solução de 8 (14,13 g; 25,1 mmol) em 250 mL de DCM em presença de NaHCO3 (8,40 g; 100,0 mmol), é adicionado o cloreto de cloroacetila (4,00 mL; 50,0 mmol). O meio é deixado sob agitação durante 12 horas. O meio é lavado com água e a fase orgânica é secada sobre MgSO4. Após evaporação, o óleo recuperado é purificado por cromatografia flash em gel de sílica com o eluente ciclohexano-acetato de etila 90-10 até 50-50 progressivamente.

[00129] Recuperação dos dois diaestereoisômeros em forma de espuma incolor:

DIASTEREOISÔMERO MENOS POLAR (1-5 DIA1) (3,83 G; 24%)

[00130] LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)

[00131] RMN 1H (300 MHz, CD2C12): δ 7,94-8,57 (m; 1,0 H); 7,35 (t; J = 7,9 Hz; 2,0 H); 7,07-7,27 (m; 3,0 H); 6,74-6,95 (m; 5,0 H); 6,58 (br d; J= 2,6 Hz; 1,1 H); 6,51 (br s; 0,2 H); 6,41 (s; 0,8 H); 6,31 (br s; 0,3 H); 4,62 (d; J= 13,5 Hz; 0,7 H) 4,39 (d; J = 13,5 Hz; 0,3 H); 3,53-4,05 (m; 4,8 H); 3,04-3,46 (m; 0,8 H); 2,41-2,96 (m; 2,1 H); 2,04-2,23 (m; 0,8 H); 1,82-1,95 (m; 2,2 H); 1,43 (br s; 10,1 H); 1,07 (d; J = 6,5 Hz; 2,1 H); 0,90 (d; J= 6,5 Hz; 2,3 H); 0,63 (d; J= 6,5 Hz; 1,0 H);0,29 (d; J= 6,5 Hz; 0,8 H).

DIASTEREOISÔMERO MAIS POLAR (1-5 DIA2) (4,40 G; 27%)

[00132] LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)

[00133] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 8,00-8,10 (m; 1,0 H); 7,30-7,40 (m; 2,1 H); 6,98-7,18 (m; 3,2 H); 6,73-6,90 (m; 5,3 H); 6,52 6,58 (m; 1,0 H); 6,34-6,39 (m; 1,0 H); 4,71 (d; J = 13,5 Hz; 0,7 H); 4,49 (d; J = 13,5 Hz; 0,4 H); 3,50-4,00 (m; 4,7 H); 3,10-3,30 (m; 0,7 H); 2,86-3,07 (m; 0,4 H); 2,54-2,85 (m; 1,5 H); 2,30-2,47 (m; 0,4 H); 1 ,80-1,87 (m; 2,8 H); 1,54-1,60 (m; 2,5 H); 1 ,42 (br s; 8,8 H); 1,19 (d; J = 6,6 Hz; 1,1 H); 1,00 (d; J= 6,6 Hz; 1,5 H); 0,88 (d; J= 6,6 Hz; 1,2 H);0,64 (d; J= 6,6 Hz; 1,5 H). EXEMPLOS 1-6A E 1-6B DIAESTEREOISÔMEROS DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[-2-[(2-CLORO- ACETIL)-(4-FENOXI-FENIL)-AMINO]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETIL]-(R)-2-ISOPROPIL- PIPERAZINA-1 -CARBOXÍLICO

[00134] Esses dois diaestereoisômeros foram preparados da mesma maneira que no exemplo anterior em forma de espuma incolor:

DIASTEREOISÔMERO MENOS POLAR (1-6 DIA1) (97 MG; 30%)

[00135] LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)

[00136] RMN 1H (300 MHz, CD2C12): δ 7,94-8,57 (m; 0,9 H); 7,35 (t; J = 7,9 Hz; 1,9 H); 7,05-7,25 (m; 3,1 H); 6,72-6,93 (m; 5,0 H); 6,58 (br d; J = 2,6 Hz; 1,1 H); 6,41 (s; 0,8 H); 6,31 (br s; 0,3 H); 4,63 (d; J= 13,5 Hz; 0,8 H) 4,40 (d; J= 13,5 Hz; 0,3 H); 3,51-4,06 (m; 4,8 H); 3,03-3,45 (m; 1,0 H); 2,412,96 (m; 1,6 H); 2,02-2,21 (m; 0,8 H); 1 ,82-1,95 (m; 2,1 H); 1,43 (br s; 10,1 H); 1,07 (d; J = 6,5 Hz; 2,1 H); 0,90 (d; J= 6,5 Hz; 2,3 H); 0,63 (d; J= 6,5 Hz; 1,0 H);0,29 (d; J= 6,5 Hz; 0,8 H).

DIASTEREOISÔMERO MAIS POLAR (1-6 DIA2) (90 MG; 28%)

[00137] LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)

[00138] RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 8,00-8,10 (m; 1,0 H); 7,30- 7,40 (m; 2,1 H); 6,98-7,18 (m; 3,1 H); 6,73-6,90 (m; 5,1 H); 6,52-6,58 (m; 1,0 H); 6,34-6,39 (m; 1,0 H); 4,70 (d; J = 13,5 Hz; 0,7 H); 4,49 (d; J = 13,5 Hz; 0,4 H); 3,50-4,00 (m; 4,8 H); 3,10-3,30 (m; 0,7 H); 2,86-3,07 (m; 0,4 H); 2,54-2,85 (m; 1,5 H); 2,30-2,47 (m; 0,4 H); 1 ,80-1,87 (m; 2,8 H); 1,54-1,60 (m; 2,6 H); 1 ,42 (br s; 8,6 H); 1,20 (d; J = 6,6 Hz; 1,1 H); 1,01 (d; J= 6,6 Hz; 1,5 H); 0,89 (d; J= 6,6 Hz; 1,2 H);0,64 (d; J= 6,6 Hz; 1,5 H). EXEMPLOS 1-7A E 1-7B CLORIDRATO DOS DIAESTEREOISÔMEROS DA 2-CLORO- V-[-1-(4-FLUORO-FENIL)-2- ((S)-3-ISOPROPIL-PIPERAZIN-1 -IL)-2-OXO-ETIL]- V-(2-METIL-4-FENOX -FENIL)- ACETAMIDA

[00139] A uma solução de um dos diaestereoisômeros 1-5 a e 1-5b em 50 mL de DCM é adicionado o HC1 gás por borbulhamento. O meio reacional é deixado sob agitação durante 12 horas a TA. O DCM é evaporado e o óleo residual é precipitado no éter etílico.

A PARTIR DO PRIMEIRO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-5 (1-7 DIA1):

[00140] Recuperação de um pó em branco após filtração: (26 mg)

[00141] LCMS [M+H] = 538 (C30H34CI2FN3O3)

[00142] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,79-9,33 (m; 1,3 H); 7,83 (t; J = 9,0 Hz; 1,0 H); 7,24-7,40 (m; 4,0 H); 6,97-7,15 (m; 3,1 H); 6,73-6,89 (m; 3,2 H); 6,64 (d; J = 2,7Hz; 0,9 H); 6,51-6,59 (m; 1,0 H); 4,40-4,55 (br m; 1,1 H); 3,86-4,09 (m; 3,6 H); 3,45-3,60 (m; 0,7 H); 2,78-3,05 (m; 2,8 H); 1,79-2,00 (m; 4,5 H); 1,61-1,77 (m; 0,7H); 0,97 (d; J= 6,7 Hz; 6,0 H).

A PARTIR DO SEGUNDO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-5 (1-7 DIA2):

[00143] Recuperação de um pó em branco após filtração: (2,62 g)

[00144] LCMS [M+H] = 538 (C30H34CI2FN3O3)

[00145] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,78-9,51 (m; 1,9 H); 7,82 (t; J = 8,9 Hz; 0,9 H); 7,20-7,41 (m; 4,0 H); 6,97-7,16 (m; 3,1 H); 6,71-6,90 (m; 3,1 H); 6,61-6,70 (m; 1,9 H); 4,46-4,60 (br m; 1,0 H); 3,85-4,15 (m; 3,1 H); 3,003,30 (m; 3,0 H); 2,57-2,96 (m; 1,8 H); 1,43-1,98 (m; 4,3 H); 1,00 (dd; J= 8,8 Hz; J= 7,0 Hz; 2,7 H); 0,71 (d; J= 6,8 Hz; 1,6 H); 0,65 (d; J= 6,8 Hz; 1,5 H). EXEMPLO 1-8 CLORIDRATO DA 2-CLORO- V-[-1 -(4-FLUORO-FENIL)-2-((R)-3-ISOPROPIL-PIPERAZIN- 1 -IL)-2-OXO-ETIL]- V-(2-METIL-4-FENOXI-FENIL)-ACETAMIDA

[00146] O mesmo protocolo que o do exemplo anterior foi utilizado a partir de cada um dos diastereoisômeros do exemplo 1-6.

A PARTIR DO PRIMEIRO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-6 (1-8 DIA1):

[00147] Recuperação de um pó em branco após filtração: (34 mg; 56%)

[00148] LCMS [M+H] = 538 (C30H34CI2FN3O3)

[00149] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,79-9,33 (m; 1,3 H); 7,83 (t; J = 9,0 Hz; 0,9 H); 7,24-7,40 (m; 4,0 H); 6,97-7,15 (m; 3,1 H); 6,73-6,89 (m; 3,1 H); 6,64 (d; J = 2,7 Hz; 1,0 H); 6,51-6,59 (m; 1,0 H); 4,41-4,56 (br m; 1,1 H); 3,86-4,09 (m; 3,4 H); 3,45-3,60 (m; 0,7 H); 2,78-3,05 (m; 2,8 H); 1,79-2,00 (m; 4,4 H); 1,61-1,77 (m; 0,8 H); 0,97 (d; J= 6,7 Hz; 6,0 H).

A PARTIR DO SEGUNDO DIASTEREOISÔMERO DO EXEMPLO 1-6 (1-8 DIA2):

[00150] Recuperação de um pó em branco após filtração: (30 mg; 54%

[00151] LCMS [M+H] = 538 (C30H34CI2FN3O3)

[00152] RMN 1H (300 MHz, DMSO): δ 8,78-9,51 (m; 1,5 H); 7,82 (t; J = 8,9 Hz; 1,0 H); 7,20-7,41 (m; 4,0 H); 6,97-7,16 (m; 3,1 H); 6,71-6,90 (m; 3,2 H); 6,61-6,70 (m; 1,9 H); 4,46-4,60 (br m; 1,0 H); 3,85-4,15 (m; 3,1 H); 3,003,30 (m; 2,9 H); 2,57-2,96 (m; 1,8 H); 1,43-1,98 (m; 4,3 H); 1,00 (dd; J= 8,8 Hz; J= 7,0 Hz; 2,7 H); 0,71 (d; J= 6,8 Hz; 1,6 H); 0,65 (d; J= 6,8 Hz; 1,5 H).

[00153] Utilizando os mesmos modos operatórios e os mesmos modos de separação por cromatografia em sílica que acima, os seguintes exemplos foram preparados a partir de anilinas e de piperazinas diversamente substituídas. Eles foram isolados em forma de mistura de dois ou quatro diaestereoisômeros# (um número de exemplo para a mesma estrutura química), ou em forma de diaestereoisômeros separados. Nesse último caso, a nomenclatura a / b foi utilizada para designar cada um dos diastereoisômeros.

[00154] Os seguintes exemplos foram obtidos substituindo o éster etílico do ácido (4-fluoro-fenil)-oxo-acético pelo tiofeno-2-glioxilato de etila e utilizando os mesmos modos operatórios que acima.

II - ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO 1) TESTES DE CITOTOXICIDADE

[00155] Os efeitos dos compostos da presente invenção sobre a proliferação de células cancerosas foram estudados em diferentes linhagens celulares cancerosas humanas de origens tissulares diferentes (MCF-7: câncer do seio, MCF-7/adr: câncer do seio resistente à adriamicina, HL-60: leucemia aguda promielocítica, HL-60/R10: leucemia aguda promielocítica resistente à doxorrubicina, HT29: adenocarcinoma do colo, Mia Paca2: tumor do pâncreas, Panc-1: tumor do pâncreas exócrino, SK-OV-3: tumor do ovário resistente à cis-platina e à adriamicina). As células cancerosas utilizadas para esse estudo foram incubadas a 37°C em presença de um dos compostos da presente invenção adicionado ao meio de cultura em diferentes concentrações.

[00156] As linhagens celulares cancerosas provenientes da ATCC (American Type Cultura Collection) no caso de MCF-7, do Hospital Pitié Salpetrière para MCF-7/adr e de Oncodesign (Dijon, França) para HL-60, HL-60/R10, HT29, MiaPaCa2, Panc-1 e SK-OV-3. Elas foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 2 mM L-Glutamina e suplementado com 10% de soro de bezerro fetal (Lonza; Verviers, Bélgica). Todas as linhagens celulares foram mantidas em cultura a 37°C em uma atmosfera úmida contendo 5% de CO2. A proliferação celular foi avaliada utilizando o reagente ViaLight® Plus Assay Kit (Lonza; Verviers, Bélgica) em respeitando as instruções do fabricante. As células foram inoculadas em placas de cultura de 96 poços compatíveis de leitura de luminescência (placas brancas com fundo transparente) à razão de 5 000 a 10 000 células por poço em 100 μl de meio de cultura. Após 24 horas de pré-incubação a 37°C, os compostos da presente invenção dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) foram adicionados individualmente em cada um dos poços à razão de 0,5 μl por poço. Após 72 horas de incubação a 37°C em uma atmosfera úmida contendo 5% de CO2, 50μl de tampão de lise são adicionados em cada poço, 15 minutos depois, 100 μl de agente de medida de aTP foram adicionados. As placas foram lidas com um luminômetro a fim de avaliar a viabilidade celular. Os dados obtidos foram processados por computador a fim de obter o EC50, isto é, o valor da concentração de cada um dos compostos que induz 50% de viabilidade celular em comparação com o controle (0,5% DMSO sozinho).

[00157] Os Resultados Obtidos São Apresentados Nas Tabelas 1 E 2 A Seguir. Tabela 1 Resultados Obtidos Com Linhagens Celulares Hl-60, Hl60/R10, Mcf-7 E Mcf-7/Adr (Ec50 Expressas Em Nm)

Nd = Não Determinado Tabela 2 Resultados Obtidos Com Outras Linhagens Celulares (Ec50 Expressas Em Nm)

[00158] As tabelas 3 e 4 a seguir ilustram o ganho de atividade citotóxica na linhagem resistente HL60/R10 obtido com os compostos que possuem uma piperazina substituída em posição alfa do nitrogênio 4 da piperazina em relação a uma piperazina não substituída e/ou a uma outra posição da piperazina. A melhor atividade citotóxica é obtida pela configuração absoluta (S) dessa substituição. TABELA 3 RESULTADOS OBTIDOS COM DIFERENTES SUBSTITUIÇÕES DA PlPERAZINA

TABELA 4 RESULTADOS OBTIDOS COM DIFERENTES SUBSTITUIÇÕES DA PIPERAZINA

2) DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE AQUOSA

[00159] A solubilidade aquosa é um parâmetro físico-químico importante para melhorar as propriedades ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) das moléculas (Drug-like properties: concepts, structure design and methods, Edward Harvel Kerns, Li Di; Academic Press, 2008).

[00160] A solubilidade aquosa de cada composto foi medida a pH 7,4. Eça foi medida por HPLC nos sobrenadantes obtidos por centrifugação após saturação dos meios por um excesso de composto após 24 h de agitação e a uma temperatura de 20°C. A preparação e o tratamento das amostras são realizados por um robô.

[00161] A tabela 5 mostra o ganho de solubilidade aquosa obtido para um composto de acordo com a presente invenção 1-58 em relação a uma piperazina não substituída ou substituída em outra posição. TABELA 5 SOLUBILIDADE AQUOSA OBTIDA COM DIFERENTES SUBSTITUIÇÕES DA PIPERAZINA

3) PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS NO CAMUNDONGO

[00162] O comportamento farmacocinético dos compostos é um pré-requisito necessário a seu uso criterioso em experimentação in vivo. Os compostos são administrados em solução DMSO por via intravenosa (IV) ou via oral (PO) em camundongos balb/c. Amostras de sangue foram coletadas a em tempos que variam de 5 minutos a 6 horas, os plasmas são recuperados e a concentração dos compostos em cada amostra é dosada por LC/MS/MS. Os dados obtidos permitem a elaboração de curvas tempo- concentração e a determinação dos parâmetros fundamentais tais como o tempo de % vida plasmática do composto (T%), a área sob a curva a um tempo dado (AUCt) e a concentração máxima obtida (Cmax). A tabela 6 mostra o ganho conferido por uma substituição da piperazina nos parâmetros farmacocinéticos dos compostos administrados por via intravenosa na dose de 10 mg/kg.

[00163] Na figura 1, são dadas as curvas tempo-concentração plasmáticas para um camundongo após a administração de 1-43 dia2 por via IV e PO. O composto 1-43 dia2 apresenta, assim, boa biodisponibilidade no camundongo, particularmente por via oral. TABELA 6 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS OBTIDOS COM DIVERSAS SUBSTITUIÇÕES DA PIPERAZINA

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula geral (I), conforme a seguir:

bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus diaestereoisômeros, em que: - X representa um grupo (C1-C6)alquila, fenila, benzila, C(O)OR5, ou C(O)NHR5; - R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C(O)H, C(O)R6, ou C(O)OR6; - R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila; ou R2 forma com R1 ou X uma cadeia hidrocarbonada saturada de modo a formar um ciclo com 5 ou 6 anéis, em particular com 5 anéis; - R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, ou (C1-C6)alcoxi; - R4 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, CN, NO2, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ariloxi, benziloxi, ou heteroariloxi, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; - Ar representa um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio; e - R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por corresponder à fórmula (1-bis) a seguir:

3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por Ar representar um grupo tiofenila ou um grupo fenila substituído por um ou mais átomos de flúor, tal como o 4-fluoro- fenila.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 representar um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ou ariloxi, e o referido grupo ser eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, em particular de flúor.

5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R3 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, tal como metila.

6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por X representar um grupo (C1-C6)alquila, fenila, ou benzila; R1 e R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, em particular (C1- C3)alquila; R4 representar um átomo de halogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, ariloxi, ou benziloxi, sendo que o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; Ar representar um grupo tiofenila ou um grupo fenila eventualmente substituído por um átomo de flúor, tal como o 4-fluoro-fenila; e R5 e R6 representarem, independentemente um do outro, um grupo (C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alquila, ou arila, e o referido grupo é eventualmente substituído por um ou mais átomos de flúor.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser escolhido entre:

8. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento.

9. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um câncer ou de um câncer resistente à uma quimioterapia.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto de fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

11. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um câncer e, em particular, ao tratamento de um câncer resistente a uma quimioterapia.

12. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender as seguintes etapas sucessivas: a) reação de uma amina com a seguinte fórmula (II):

com X, R1, R2, R3, R4 e Ar conforme definidos na reivindicação 1, sendo que R1 não representa um átomo de hidrogênio, com cloreto de cloroacetila em presença de uma base para dar um composto de fórmula (I) com R1^ H, e b) opcionalmente desproteção do átomo de nitrogênio que porta o grupo R1^ H para dar um composto de fórmula (I) com R1 = H.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender as seguintes etapas sucessivas: i) reação de um cetoéster de fórmula (V) a seguir:

com Ar conforme definido na reivindicação 1 e R representando um grupo (C1-C6)alquila, tal como etila; com uma anilina de fórmula (VI) a seguir:

com R3 e R4 conforme definidos na reivindicação 1; para dar uma imina de fórmula (VII) a seguir:

com R, R3, R4 e Ar conforme definidos na reivindicação 1; ii) redução da imina de fórmula (VII) obtida na etapa anterior para dar uma amina de fórmula (VIII) a seguir:

com R, R3, R4 e Ar conforme definidos na reivindicação 1; iii) saponificação da função éster do composto de fórmula (VIII) obtido na etapa anterior para dar o ácido de fórmula (IV) a seguir:

em que R3, R4 e Ar são conforme definidos na reivindicação 1; iv) reação do ácido de fórmula (IV) obtido na etapa anterior com uma piperazina com a seguinte fórmula (III):

em que X, R1 e R2 são conforme definidos na reivindicação 1, sendo que R1 não representa um átomo de hidrogênio, para dar uma amina de fórmula (II), conforme definida na reivindicação 12; v) reação da amina de fórmula (II) obtida na etapa anterior com cloreto de cloroacetila na presença de uma base para dar um composto de fórmula (I) em que R1 + H; e vi) opcionalmente desproteção do átomo de nitrogênio que porta o grupo R1 + H para dar um composto de fórmula (I) em que R1 = H.