KR20140117380A - (1r,4r) 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 그의 유도체 - Google Patents

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KR20140117380A
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로버트 엠. 모리아르티
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데메알엑스, 인크.
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Abstract

본 발명은, 바람직하게는 실질적으로 거울상이성질체 풍부한 형태의 신규 (1R,4R) 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 그의 유도체, 그것의 중간체, 및 그의 합성 방법을 제공한다.

Description

(1R,4R) 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 그의 유도체 {(1R,4R) 7-OXO-2-AZABICYCLO[2.2.2]OCT-5-ENE AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 (1R,4R) 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔뿐만 아니라 그의 유도체를 제공한다. 그와 같은 화합물은 이소퀴누클리덴 모이어티를 함유하는 약제학적으로 중요한 화합물로 쉽게 전환된다. 일 구현예에서, 본 발명의 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 화합물은 실질적으로 거울상이성질체 풍부한 형태이다. 본 발명은 그와 같은 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 화합물을 제조할 방법뿐만 아니라 그것에 사용된 신규 중간체를 제조하는 방법을 또한 제공한다.
많은 약제학적 화합물은 천연 생성물의 구조를 잘 보여준다. 특히, 천연 생성물의 어떤 측면은 유익한 특성을 향상시키고/거나 해로운 특성을 최소화하기 위해 변형된다. 약제학적 활성의 일부 또는 모두를 부여하는 천연 생성물의 부분을 "약물분자구조"라고 칭한다. 자연에서 발견된 강력한 약물분자구조의 하나의 예는 하기의 코아 구조를 갖는 구조적 착물 키랄 이소퀴누클리덴 모이어티이다:
Figure pct00001
여기서
Figure pct00002
는 비-수소 치환체를 나타낸다. 이 구조는 약리적 활성 천연 생성물, 예컨대 Iboga 알칼로이드에서 공통이다.
특히 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 이소퀴누클리덴 모이어티를 포함하는 화합물은 합성하는 것은 도전적 임무이다. 지금까지는, Iboga 알칼로이드, 예컨대 이보가인은 종래에는 그것의 자연 발생 전구체 중의 하나 예컨대 보아칸진으로부터 제조되었다. 결국, 보아칸진은 식물로부터 수득되고, 그것의 공급은 제한적이고, 여기서 그 공급물의 품질은 예측할 수 없다.
구조적 착물 이소퀴누클리덴 모이어티, 예컨대 약제학적 활성제로서 사용된 것을 포함하는 비-천연 화합물의 합성은 또한 도전적이다. 5-HT3 리간드로서 비-천연 이소퀴누클리덴에 대해, 하기를 참고한다: Iriepa 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2002, 189-192. 또한 하기를 참조한다: 카복실 치환된 이소퀴누클리덴 고리를 갖는 다양한 복합 화합물 또는 그 카복실 치환의 유도체를 개시하는 Glick, 등, 미국 특허 번호 6,211,360.
발명의 요약
1R,4R 입체화학을 갖는 신규 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 그의 유도체가 본원에서 제공되고, 이들은 이소퀴누클리덴 모이어티를 갖는 실질적으로 더 많은 복합 화합물로 전환될 수 있다. 일 구현예에서, 이들 화합물 (뿐만 아니라 그의 중간체)는 예를 들면 5-HT3 리간드에서 발견되는 바와 같이 이소퀴누클리덴 모이어티를 함유하는 다양한 약리적으로 활성 생성물에의 도입을 제공하기 위해 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공된다 (참고, Iriepa 등, supra).
7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 유도체, 및 그것의 중간체를, 바람직하게는 실질적으로 거울상이성질체 풍부한 형태로 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 10 의 CDCl3에서 1H-NMR 스펙트럼을 실증한다:
Figure pct00003
화합물 10
상기 화합물은 R,R 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔의 N-보호된, 5 원 사이클릭 케탈이다.
도 2는 화합물 11 의 CDCl3에서 1H-NMR 스펙트럼을 실증한다:
Figure pct00004
화합물 11
상기 화합물은 R,R 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔의 5원 사이클릭 케탈이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 1R,4R 7-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 그의 유도체뿐만 아니라 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명을 더 상세히 기재하기 전에, 하기 용어들이 규정될 것이다.
본원에서 및 부가된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는, 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않으면, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "염"에 대한 언급은 복수의 그와 같은 염을 포함한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 적어도 1 및 최대 3 개의 탄소 탄소 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌 그룹을 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 디메틸 알릴, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 및 더욱 더 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분기형 탄소 사슬을 함유할 수 있다. 이 용어는 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-데실 등에 의해 예시된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 적어도 1 및 최대 2 개의 탄소 탄소 삼중결합을 갖는 하이드로카르빌 그룹을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 디메틸프로파르길, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노"는 -NRxRy를 의미하고, 여기서 각 Rx 및 Ry는 독립적으로는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, 및 C3-C8 헤테로시클릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭 그룹을 의미하고, 상기 축합 고리는 방향족 (예를 들면, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 등)이거나 그렇지 않을 수 있고, 단, 부착점은 방향족 탄소 원자에서이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cx(여기서 x는 정수이다)"는 x 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미하고, 예를 들면, C4 알킬은 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 사이클릭 하이드로카르빌 그룹을 의미하고, 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 헤테로원자를 함유할 수 있고, 단, 부착점은 사이클로알킬 탄소 원자에서이다. 사이클로알킬은, 예로써, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 고리는 바람직하게는 포화되지만, 1-2 개의 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 사이클로알킬 고리가 또한 고려되고, 단, 고리는 방향족이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키랄 루이스산"은 루이스산에 결합할 수 있는 키랄 화합물과 복합되는, 예컨대 그것과 공유결합된 루이스산을 의미한다. 그와 같은 루이스산은 티타늄 (IV), 및 그와 같은 다른 금속의 할라이드 및 알콕사이드를 포함한다. 적당한 키랄 화합물은 다양한 디올 및 아미노 알코올, 예컨대 바이놀, 타드돌, 등을 포함하고, 당해기술에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "~을 포함하는" 또는 "~을 포함한다"는, 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만, 다른 것을 배제하지 않는 것으로 의도된다. "~로 본질적으로 이루어진"은, 조성물 및 방법을 규정하기 위해 사용될 때, 언급된 목적을 위해 조합에 대한 임의의 필수적인 유의성의 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 규정된 바와 같이 원소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적 및 신규 특징(들)에 물질적으로 영향을 주지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. "~로 이루어지는"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 요소 초과를 배제하는 것을 의미한다. 각각의 이들 이행 용어들에 의해 규정된 구현예는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "ee"는 거울상이성질체 과잉을 의미하고, (e1-e2)%로 표현되고, 여기서 e1 및 e2는 2 개의 거울상이성질체이다. 예를 들면, e1의 %가 95이고 e2%가 5이면, 이때 e1 거울상이성질체는 90%의 ee로 존재한다. 거울상이성질체의 혼합물 중 거울상이성질체의 ee는 숙련가에게 잘 알려진 다양한 방법, 예컨대 키랄 란타나이드 기반 핵자기 공명 이동 시약을 사용하는 것, 키랄 화합물 예컨대 키랄 하이드록시산, 아미노산, 등으로 유도체를 형성하는 것에 따라 측정된다. 다양한 물리적 측정 예컨대 원형 2색성, 광학적 회전, 등은 거울상이성질체의 혼합물의 ee를 측정하는데 또한 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, -CO2H "에스테르"는 -CO2RE를 의미하고, 여기서 RE는 C6-C10 아릴 및 1 내지 3 개의 C6-C10 아릴 그룹으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 내의 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자의 방향족 그룹을 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되고 (예를 들면, N-옥사이드, -S(O)- 또는 -S(O)2-), 단, 고리는 적어도 5 고리 원자 및 최대 14, 또는 바람직하게는 5-10 개의 고리 원자를 갖는다. 그와 같은 헤테로아릴 그룹은 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있고, 여기서 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 그렇지 않을 수 있고/거나 헤테로원자를 함유할 수 있고, 단, 부착점은 방향족 헤테로아릴 그룹의 원자를 통해서이다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 퓨릴, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴" 또는 헤테로사이클은 고리 내에 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자의 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되고 (예를 들면, N-옥사이드, -S(O)- 또는 -S(O)2-), 단, 고리는 적어도 3 및 최대 14, 또는 바람직하게는 5-10 개의 고리 원자를 갖는다. 그와 같은 헤테로시클릴 그룹은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 여기서 상기 축합 고리는 헤테로원자를 함유할 수 없고/거나 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 함유할 수 있고, 단, 부착점은 비-방향족 헤테로시클릴 그룹의 원자를 통해서이다. 헤테로시클릴의 예는 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 등을 포함한다. 헤테로시클릴 고리는 바람직하게는 포화되지만, 1-2 탄소 탄소 이중 결합를 포함하는 헤테로시클릴 고리가 또한 고려되고, 단, 고리는 방향족이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, "올레핀 복분해 시약"은 이하에서 도식적으로 보여진 바와 같이, 올레핀 복분해를 폐환하기 위해 바람직하게는 촉매적 양으로 이용된 잘 알려진 시약을 의미한다:
올레핀 복분해 시약
Figure pct00005
예시적인 올레핀 복분해 시약은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 다양한 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich), 그러브 촉매, 예컨대:
Figure pct00006
또는 그의 고정된 버전, 예컨대:
Figure pct00007
어떤 구현예에서, 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Strem Chemicals, Inc.) 몰리브데늄 기반 쉬록 촉매, 예컨대:
Figure pct00008
는 올레핀 복분해 시약으로서 또한 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보호 그룹" 또는 "Pg"는 잘 알려진 관능 그룹을 의미하고, 이 그룹은, 관능 그룹에 결합될 때, 수득한 보호된 관능 그룹 불활성을, 화합물의 다른 부분 및 상응하는 반응 조건 상에서 수행될 반응에 부여하고, 탈보호 조건 하에서 최초 관능기를 재산출하도록 반응될 수 있고. 보호 그룹은 분자의 나머지와 양립가능하도록 선택된다. 일 구현예에서, 보호 그룹은, 예를 들면 본원에서 기재된 합성 동안에, -NH- 또는 -NH2- 모이어티를 보호하는 "아민 보호 그룹"이다. 아민 보호 그룹의 예는, 예를 들면, 벤질, 아세틸, 옥시아세틸, 카보닐옥시벤질 (Cbz), Fmoc, 등을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 보호 그룹은 본원에 기재된 합성 동안에 하이드록실 관능기를 보호하는 "하이드록시 보호 그룹"이다. 하이드록실 보호 그룹의 예는 예를 들면 하기를 포함한다: 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 디알킬실릴에테르, 예컨대 디메틸실릴 에테르, 및 트리알킬실릴 에테르 예컨대 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 및 t-부틸디메틸실릴 에테르; 에스테르 예컨대 벤조일, 아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 모노-, 디-, 및 트리할로아세틸 예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸; 및 카보네이트 예컨대 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 및 벤질. 케토 보호 그룹의 예는 선형 및 사이클릭 케탈 및 쉬프 염기를 포함한다. 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 보호 그룹 중 하나 이상은 아민 보호 그룹으로서 또한 유용하다. 아민, 하이드록시, 및 케토 보호 그룹의 추가 예는 하기에서 발견된다: 표준 참고서 예컨대 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. 본원에서 개시된 하이드록실, -NH-, -NH2-, 및 케토 그룹을 보호 및 탈보호하는 방법은 당해기술, 및 구체적으로 Greene 및 Wuts, supra, 및 본원에서 인용된 참조문헌에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실릴"은 Si(Rz)3를 의미하고, 여기서 각 Rz는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 거울상이성질체 풍부한", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 및 그의 문법적 동등물은 적어도 95% ee, 바람직하게는 98% ee, 또는 더 바람직하게는 99% ee을 갖는 거울상이성질체 혼합물 중 거울상이성질체를 의미한다.
본 발명의 화합물
일 측면에서, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서,
R1은 수소, -CO2R11, -COR12, -C(R13)3, 및 또 하나의 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11은 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 수소, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -SR21 및 -OR22로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, 할로, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, -N3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나, 바람직하게는 R2는 비-수소 치환체이거나,
R2 및 R3는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 케토 (C=O) 그룹, 쉬프 염기 (=NR24), 식 =CR25R26의 비닐리덴 모이어티를 형성하거나, 5-6 원 사이클릭 케탈 또는 티오케탈을 형성하고, 상기 사이클릭 케탈 또는 티오케탈은 하기 식으로 표시되고:
Figure pct00010
각 R21은 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R22는 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 둘 경우 모두에서의 X는 산소 또는 황이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1 또는 2이고;
R23은 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 C6-C10 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R4 및 R5은 수소, 할로, 및 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 비닐, 에티닐, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 -O-, -NH-, 및 -NR61로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R61은 수소, -SO2R62, 및 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R62는 2 내지 5 개의 할로 그룹으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬 및 할로 그룹으로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
아민 보호 그룹은 -CO2CMe3, -CO2Bn, -CO2-알릴, -Fmoc (플루레닐옥시메틸), -COCF3, Bn (CH2Ph), -CHPh2, 및 -CPh3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 염은 바람직하게는 무기산, 또는 유기 산 예컨대 카복실산 또는 설폰산의 염, 및/또는 알칼리, 알칼리토, 및 다양한 암모늄 (테트라알킬 암모늄, 피리디늄, 이미다졸륨 등 포함) 염을 의미한다. 산 염의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄 설폰산, 아인산, 질산, 과염소산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 및 시트르산의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그의 호변체를 포함하고, 이 호변체는 비제한적으로, 케토 에놀, -NH-CO- -N=COH-, 및 그와 같은 다른 호변체를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 (II)로 표시된다:
Figure pct00011
여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 식 (I)에서와 같이 규정된다.
식 (II)의 화합물에 대해, 바람직한 구현예에서, CR2R3은 보호된 케톤, 더 바람직하게는, 사이클릭 케탈 또는 티오케탈이다. 이들 구현예 내에서, 바람직한 구현예에서, R1는 수소이다.
또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 (II)로 표시된다:
Figure pct00012
여기서 R1은 -CO2R11, -COR12, -C(R13)3, 또는 또 하나의 아민 보호 그룹이다. 또 하나의 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 3차 부틸이다. 또 하나의 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, 할로, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, -N3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 하나의 구현예에서, R3은 하이드록시이다. 또 하나의 구현예에서, R3는 수소이다.
또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIA)으로 표시된다:
Figure pct00013
여기서 R1, R25, 및 R26은 상기 식 (I)에서와 같이 규정된다. 또 하나의 구현예에서, R1은 -CO2R11, -COR12, -C(R13)3, 및 또 하나의 아민 보호 그룹이다. 또 하나의 구현예에서, R11 및 R12는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 3차 부틸이다. 또 하나의 구현예에서, R25은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R26는 수소이다.
또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 (III)으로 표시된다:
Figure pct00014
여기서 R1는 상기 식 (I)에서와 같이 규정되고, 바람직하게는 비-수소 치환체이다. 또 하나의 구현예에서, 식 (III)의 화합물에 대해, R1은 본원에서 규정된 바와 같이 CO2R11 또는 또 하나의 아민 보호 그룹이고, R11은 C1-C6 알킬이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
또는 그의 염. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 R,R 거울상이성질체이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 실질적인 거울상이성질체 과잉 (ee)이다.
발명의 방법
본 발명의 화합물은 본원에서 제공된 신규 방법 및 개시 물질 및 시약의 적절한 치환 시 숙련가에게 잘 알려진 합성 방법의 명백한 변형에 따라, 및/또는 본 개시내용의 판독 시 숙련가에게 분명할 방법에 따라 제조된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 본원에서 기재되고 실증된 일반적인 공정 및 절차를 사용하여 쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 그와 같은 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당해분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호 그룹은, 어떤 관능 그룹이 원하지 않는 반응을 경험하지 않도록 하는데 필요할 수 있다. 다양한 관능 그룹에 대한 적당한 보호 그룹뿐만 아니라 특정한 관능 그룹을 보호 및 탈보호하는데 적당한 조건은 당해기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 수많은 보호 그룹은 하기에서 기재되어 있다: T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 거기에서 인용된 참조문헌.
하기 반응의 개시 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 그의 공지된 절차 또는 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 많은 개시 물질은 하기로부터 이용가능하다: 상업적 공급자 예컨대 Aldrich Chemical Co. (밀워키, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Mo., USA). 다른 것들은 하기와 같은 표준 참조 본문에서 기재된 그의 절차, 또는 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
그것의 방법 측면 중의 하나에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00017
여기서 R1, R2, 및 R3은 식 (I)에서 또는 본원의 임의의 측면 또는 구현예에서 규정되고, 상기 방법은 식 (IV)의 화합물:
Figure pct00018
또는 그의 염을, 식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기 위한 조건 하에서 0.1- 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 미만의 올레핀 복분해 시약을 접촉시키는 것을 포함한다.
그와 같은 조건은 적당한 불활성 용매, 예를 들면 염소화된 용매 예컨대 디클로로메탄, 15 ℃ 내지 40 ℃의 온도, 및 0.5 h 내지 1 일의 반응 시간의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 반응은 실질적인 양의 생성물을 제공하는데 충분한 기간 동안 수행될 수 있고, 이것은 일상적인 방법 예컨대 박층 크로마토그래피, 1H-핵자기 공명 (NMR) 분광계, 등을 사용하여 확인될 수 있다. 생성물은 단리되고 감압 하에서 표준 정제 기술, 예컨대 액체 크로마토그래피, 결정화, 침전, 및 증류을 사용하여 선택적으로 정제될 수 있다, 또는 생성물은 추가 정제없이 차후의 반응을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 본 발명의 화합물의 합성은 하기에서 도식적으로 보여진다.
Figure pct00019
상기 방법의 제1 단계는, 키랄 요소로서, D-세린 메틸 에스테르 ( 2 )를 사용하는데, 이것은 염기의 존재에서, 트리포스겐 또는 또 하나의 포스겐 공급원과, 그리고 추가로 알릴화제 및 또 하나의 염기, 바람직하게는 하이드라이드와 반응되어, (R)-2-옥소 옥사졸리딘-4-카복실산 메틸 에스테르　( 3 )을 제공한다. 바람직하게는 반응은 반응물 및 시약에 대해 불활성인 용매에서 수행된다. 카복실 모이어티-세린 에스테르를 통해 결합된 고정된 수지의 사용은 수성 워크업 동안에 잠재적인 생성물 손실을 감소시키기 위해 개시 물질로서 또한 고려된다. N-알릴화는 필수　알켄 ( 3 ) 중 하나를 분자에 도입한다.
제2 알켄은 와인렙(Weinreb) 아마이드 절차로부터 얻어서 비닐 케톤 ( 5 )를 얻는다. 따라서, 화합물 3 은 수성 알칼리를 사용하여 가수분해되고 그것의 N-메톡시 아마이드 ( 4 )로 전환된다. 화합물 4 는 용매 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란에서, 바람직하게는 -5-10 ℃의 온도에서 비닐 음이온 동등물, 예컨대 비닐 마그네슘 브로마이드와 반응되어 화합물 5 를 제공한다.
5 에 대한 제1 그러브(Grubbs) 반응으로 키랄 옥사졸리디논 ( 6 )을 얻는다. 구리 (I) 염 예컨대 CuI의 존재에서의 비닐 마그네슘 브로마이드의 콘주게이트 부가, 케토 그룹의 보호, 알칼리성 옥사졸리딘 고리 절단, 알킬화 또는 R1-L (여기서 L은 이탈 그룹, 예를 들면 할로 또는 메실레이트, 토실레이트, 또는 그와 같은 다른 그룹이다)에 의한 아실화로 화합물 V를 제공한다. 화합물 V는 알데하이드로 선택적으로 산화되어 화합물 VI을 제공한다. 피리디늄 클로로크로메이트, 스베른(Swern) 산화, N-메틸 모르포민 -N-옥사이드 (NMO) 및 퍼루테네이트를 포함하는 다양한 공지된 산화적 방법은 선택적 산화에 대해 유용하다. 테브(Tebb's) 시약 또는 비티히 (Wittig) 반응을 사용하는 화합물 VI의 올레핀화로 1,5 디비닐 치환된 피페리딘 (IV)를 얻는다. 화합물 IV의 그러브 고리화로 화합물 II를 얻는다. R1이 수소이고 CR2R3이 하기:
Figure pct00020
일 때, 수득한 화합물인 화합물 10 의 1H-NMR은 도 1에서 보여진다.
식 (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물은, 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 예를 들면, 알킬 음이온 (R2(-)) 또는 비티히 시약 (Ph3P=CR25R26)과의 반응에 따라 식 (II)의 화합물 (여기서 CR2R3은 케토이다)로부터 합성된다. 화합물 (여기서 R3은 OH이다)은, 잘 알려진 반응 예컨대 탈수- 수소첨가에 의해 R3이 수소인 것으로 전환된다. CR2R3은 C=CR25R26인 화합물에 대해, 숙련가에게 잘 알려진 촉매적 수소첨가 절차를 이용하여 수소첨가될 수 있고, 이로써 수소첨가는 아랫 면으로부터 일어나고 R3이 수소인 화합물을 제공한다.
식 (II)의 화합물은 이하에서 보여진 바와 같이 추가로 정교하게 만들어질 수 있다:
Figure pct00021
.
이중결합의 에폭시화 및 아지리딘화 방법은 숙련가에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, 과산 예컨대 퍼카복실산으로, 및 예를 들면, p-톨루엔 설폰아미드 (TsNH2) 및 산화제를 사용하여 수행된다. 아지리딘 또는 보호된 아지리딘, 예컨대 본원에서 제공된 것들은, 먼저 제미널(geminal) 아미노 알코올을 형성하고, 아민을 보호하고, 알코올을 이탈 그룹으로 전환하고 (상기 참고), 아민 보호를 탈보호하고 고리화하여 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 보호될 수 있는 아지리딘을 형성함으로써 다단계 방법으로 또한 제조된다.
더 구체적으로, 화합물 6은 이하에서 도식적으로 실증된 바와 같이 화합물 1로 전환된다:
Figure pct00022
비닐 마그네슘 브로마이드의 콘주게이트 부가, 옥사졸리딘 고리 절단, 및 케토 그룹 보호로 화합물 7 을 제공한다. 화합물 7은 NMO 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용하여 산화되어 화합물 8 을 제공한다. 8 의 올레핀화로 1,5 디비닐 기질 피페리딘 ( 9 )를 얻는다. 9 의 그러브 고리화로 광학 활성물 ( 10 )을 얻는데, 이것은 상기에서 언급된 1R,4R -2-아자바이사이클로[2,2,2]옥트-5-엔-7-온 ( 1 )의 N-보호된 유도체 및 카보닐 그룹이다. 화합물 10 의 1H-NMR은 도 1에서 제공된다. 10 의 N-보호 그룹의 탈보호로 화합물 11 을 제공하고, 이것의 NMR은 도 2에서 제공된다. 10 의 카보닐 보호의 탈보호로 화합물 1 을 제공한다.
본원에서 제공된 이소퀴누클리덴 화합물은 이하에서 도식적으로 실증된 바와 같이 딜스 알더 반응을 사용하여 또한 합성된다:
Figure pct00023
키랄 촉매, 예컨대 키랄 루이스산 촉매의 존재에서 쉽게 이용가능한 화합물 VII과 아크롤레인 사이의 딜스 알더 반응으로 화합물 VIII를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 화합물 VIII은 >99% ee로 수득된다. 화합물 VIII 중 알데하이드 그룹은 다양한 잘 알려진 방법에 따라 카복실산으로 산화되고 에스테르화되어 카복실 에스테르 예컨대 메틸 에스테르를 제공한다. 화합물 IX는 염기 (예컨대, 예를 들면, 당해기술에서 잘 알려진 힌더드 아마이드 및 실라자이드 염기)의 존재에서 니트로소벤젠와 반응하여 탈카복실화되어 쉬프 염기 X를 제공한다. 화합물 X는 가수분해되어 화합물 III을 제공한다. 화합물 III은 상기에 보여진 바와 같이 다른 본 발명의 화합물로 편리하게 정교하게 만들어진다.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물인 화합물 15는, 하기에서 도식적으로 실증된 바와 같이 합성된다:
Figure pct00024
N-카보메톡시-1,2-디하이드로피리딘은 개시 물질로서 사용된다. 차아염소산염 및 2-메틸-2-부텐은 -CHO 그룹을 -CO2H 그룹으로 산화하기 위해 사용된다.
대안적으로, 화합물 III은 이하에서 도식적으로 실증된 바와 같이 키랄 보조물을 함유하는 아크릴아미드를 사용하여 합성된다:
Figure pct00025
이를 위해 유용한 다양한 키랄 보조물은 당해기술에 잘 알려져 있고 캄포르 기반 보조제는 실례를 위해서만 보여진다. 바람직한 구현예에서, 화합물 XI은 >99% ee로 수득된다. 바람직하게는, R1은 본원에서 규정된 바와 같이 비-수소 치환체이다.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물인 화합물 15은, 이하에서 도식적으로 실증된 바와 같이 N-카보메톡시-1,2-디하이드로피리딘을 개시 물질로서 및 TiCl4를 루이스산 촉매로서 사용하여 합성된다:
Figure pct00026
.
반응은, 일상적인 방법 예컨대 박층 크로마토그래피, 1H-핵자기 공명 (NMR) 분광계, 등을 사용하여 확인될 수 있는 생성물의 실질적인 양을 제공하는데 충분한 기간 동안, 본 개시내용을 판독 시, 분명할 바람직한 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 생성물은 단리될 수 있고 표준 정제 기술, 예컨대 액체 크로마토그래피, 결정화, 침전, 및 증류를 감압 하에서 사용하여 선택적으로 정제될 수 있거나, 생성물은 추가 정제없이 차후의 반응을 위해 사용될 수 있다.
유용성
본원에서 제공된 화합물 및 방법은 예를 들면 미국 특허 번호 6,211,360에서 기재된 약제학적으로 활성 이소퀴누클리덴 유도체를 합성할 때 및 5-HT3 리간드로서 유용한 비-천연 이소퀴누클리덴 유도체를 합성할 때 유용성을 갖는다 (참고, Iriepa 등, supra).

Claims (9)

  1. 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00027

    여기서,
    R1은 수소, -CO2R11, -COR12, -C(R13)3, 및 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R12 및 R13은 수소, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -SR21 또는 -OR22이고, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, 할로, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, -N3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나, 바람직하게는 R2는 비-수소 치환체이거나,
    R2 및 R3는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 케토 (C=O) 그룹, 쉬프 염기 (=NR24), 식 =CR25R26의 비닐리덴 모이어티를 형성하거나, 5-6 원 사이클릭 케탈 또는 티오케탈을 형성하고, 이것은 하기 식의 사이클릭 케탈 또는 티오케탈이고:
    Figure pct00028

    각 R21은 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R22는 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    둘 경우 모두에서의 X는 산소 또는 황이고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R23은 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R24는 C6-C10 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R25는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4 및 R5은 수소, 할로, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 비닐, 에티닐, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 -O-, -NH-, 및 -NR61로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R61은 수소 및 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    아민 보호 그룹은 -CO2CMe3, -CO2Bn, -CO2-알릴, -Fmoc (플루레닐옥시메틸), -COCF3, Bn (CH2Ph), -CHPh2, 및 -CPh3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (II)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00029

    여기서 R1, R2, 및 R3는 청구항 1에서와 같이 규정된다.
  3. 청구항 2에 있어서, R1은 수소 또는 CO2R11이고 R11은 C1-C6 알킬인 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    R1은 -CO2R11, -COR12, -C(R13)3, 또는 또 하나의 아민 보호 그룹이고, 여기서 R11 및 R12는 상기 청구항 1에서와 같이 규정되고,
    R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹은 케토, 할로, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -NHCOCH3, -N3, 및 -CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    Z3은 하이드록시 또는 수소인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (IIA)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00030

    여기서 R1, R25, 및 R26은 상기 식 (I)에서와 같이 규정된다.
  6. 하기 식의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00031
    또는
    Figure pct00032
    .
  7. 청구항 5에 있어서, R,R 거울상이성질체인 화합물.
  8. 실질적인 거울상이성질체 과잉 (ee)인 청구항 7의 화합물의 단리된 R,R 거울상이성질체.
  9. 식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00033

    여기서
    R1은 수소, -CO2R11, -COR12, -C(R13)3 및 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R12 및 R13은 수소, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    아민 보호 그룹은 -CO2CMe3, -CO2Bn, -CO2-알릴, -Fmoc (플루레닐옥시메틸), -COCF3, Bn (CH2Ph), -CHPh2, 및 -CPh3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 -S-R21 및 -OR22로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R2 및 R3는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 케토 (C=O) 그룹을 형성하거나 하기 식의 5-6 원 사이클릭 케탈 또는 티오케탈을 형성하고:
    Figure pct00034

    각 R21은 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, -N3, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R22는 C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    둘 경우 모두에서의 X는 O 또는 S이고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R23은 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C10 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 할로, 아미노, -N3, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 실릴, 니트로, 시아노, 및 CO2H 또는 그의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    상기 방법은 식 (IV)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00035

    (여기서, R1, R2, 및 R3은 상기 식 (III)에서와 같이 규정된다)
    을, 식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 조건 하에서 1 몰 당량 미만의 올레핀 복분해 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
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