KR100761773B1 - 브레비코민 및 그 유도체의 제조방법 - Google Patents

브레비코민 및 그 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 브레비코민(brevicomin)의 4가지 이성질체 또는 그 유도체를 순수한 형태로 제조하는 방법으로서, 본 발명에 따르면, 알데히드와 니트로소벤젠으로부터 얻어지는 하기 화학식 2의 다이올과 이 화합물로부터 얻어지는 하기 화학식 3의 화합물로부터 다양한 형태의 브레비코민 유도체를 보다 쉽고 효율적으로 합성할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006050344905-pat00001
<화학식 2>
Figure 112006050344905-pat00002
<화학식 3>
Figure 112006050344905-pat00003
상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기, 알릴기 또는 알킬알릴기이다.

Description

브레비코민 및 그 유도체의 제조방법 {METHOD OF PREPARING BREVICOMIN AND ITS DERIVATIVES}
본 발명은 (+)-엑소-브레비코민과 (-)-엔도-브레비코민 및 그 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
브레비코민의 엑소와 엔도 이성질체는 웨스턴파인비틀(Western pine beetle) (dendroctonus brevicomis)으로부터 추출되었는데, 엑소 이성질체는 이 유해 해충을 끌어들이는 페로몬으로 알려져 있는 반면, 엔도 이성질체는 반대로 해충을 끌어들이는 것을 방해하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (참고 문헌: [Silverstein, R. M. et. al. Science 159: 889, 1968]; [Bedard, W. D. et. al. Science 164: 1284, 1969]; [Wood, D. L. et. al. Science 192: 896, 1976]; Whetstone et al, 미국 특허 2,511,890 (1950), 및 2,511,891 (1950); Dunlop et al. 미국 특허 2,980,703 (1961); Fentiman et al. 미국 특허 3,755,365, 1973; Vite 미국 특허 3,755,563, 1973; Dietl 미국 특허 3,828,075, 1974] 등).
미국에서는 이 해충들이 소나무 숲에 막대한 손실을 입히고 있기 때문에 해 충들의 양을 조절하기 위해 이러한 종류의 페로몬을 사용하고 있으며 (참고문헌: [U. S. Forest Insect and Disease Conditions in the U.S.: 1985]; [U.S.D.A. forest service Report, 1985] 등), 이에 따라 이러한 종류의 페로몬들의 합성 연구가 계속 이어지고 있다.
브레비코민은 구조적으로 4 가지의 이성질체가 존재한다. 이 4 가지의 이성질체는 엑소와 엔도의 입체 이성질체 및 이들의 거울상 이성질체를 포함한다.
이러한 이성질체를 선택적으로 합성하는 방법으로 크게 3 가지로 분류되고 있는데, 첫 번째 방법은 자연에 존재하는 광학적으로 순수한 출발 물질로부터 만드는 방법 (참고문헌 [Noe, C. R. et. al. 미국 특허 4,739,082, 1988; [Yusufoglu, A. et. al. J. Org. Chem. 51: 3485, 1986]; [Oehlschlager, A. C. et. al. J. Org. Chem. 52: 940, 1987]; [Bruke, S. D. et. al. Org. Lett. 1: 1827, 1999]; [Gallos, J. K. et. al. Heterocycles, 55: 781, 2001]; [Prasad, K. R. et. al. Tetrahedron: Asymmetry, 16: 3951, 2005] 등)이고, 두 번째 방법은 효소를 이용하여 광학활성 중간체를 만드는 방법 (참고문헌 [Matsumoto, K. et. al. Tetrahedron Lett. 31: 7163, 1990]; [Mayer, S. F. Can. J. Chem, 80: 362, 2002] 등)이며, 세 번째는 샤프리스(sharpless) 비대칭 디하이드록실화나 에폭시화 방법를 이용하여 광학활성 중간체를 만드는 방법 (참고문헌 [Taniguchi, X. L. et. al. Tetrahedron: Asymmetry, 9: 1451, 1998] 등)이 주를 이루고 있다.
지금까지도 보다 쉽게 이 화합물들을 합성하고자하는 노력들이 이루어지고 있다. 이에, 본 발명자들은 예의연구한 결과, 광학활성의 브레비코민 이성질체를 위에서 언급한 방법이 아닌 다른 새로운 방법을 통하여 보다 손쉽고, 보다 짧은 경로로 합성할 수 있는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 브레비코민(brevicomin) 및 그 유도체를 거울상 선택적으로 순수한 형태로 만드는 효율적인 합성 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 1) 니트로소벤젠(Ph-NO)을 L- 또는 D-프롤린(proline) 촉매하에서 알데히드(R1CHO)와 반응시킨 후 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 2) 화학식 2의 화합물을 구리염 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 디올 화합물을 제조하는 단계; 3) 화학식 3의 화합물을 호베타-그랍스(Hoveda-Grubbs catalyst) 촉매 하에서 비닐케톤(R2COCHCH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및 4) 화학식 4의 화합물을 팔라듐/카본 촉매 존재 하에 수소 압력 하에 무기 산으로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 브레비코민(brevicomin)의 4가지 이성질체 또는 그 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006050344905-pat00004
Figure 112006050344905-pat00005
Figure 112006050344905-pat00006
Figure 112006050344905-pat00007
상기 식에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기, 알릴기 또는 알킬알릴기이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면 화학식 1의 화합물들은 예를 들면 하기 반응식 1로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006050344905-pat00008
상기 식에서, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 반응식 1은 다음과 같이 수행될 수 있다.
우선, 단계 1)에서는, 출발물질로서의 니트로소벤젠을 반응 촉매인 L-프롤린 존재 하에 알데히드(R1CHO) 화합물과 반응시켜 페닐아미노옥시 알데히드를 만든 후 이를 바로 알릴 브로마이드와 같은 알릴 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서 알데히드 화합물은 니트로소 벤젠에 대해 1 내지 1.5 당량 범위의 양으로 사용하는 것이 좋고, 프롤린은 니트로소벤젠에 대해 약 20 몰%의 양으 로 사용할 수 있으며, 상기 반응에 사용 가능한 유기용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름알데히드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산이 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드가 사용될 수 있다.
또한, 상기 알릴 할라이드와의 반응에는, 인듐(In) 및 소듐아이오다이드(NaI)와 같은 염기를, 1차 반응후 생성된 알데히드에 대한 알릴기 첨가용 시약으로 사용할 수 있으며, 알릴 할라이드, 인듐 및 소듐아이오다이드는 각각 니트로소벤젠에 대해 1 내지 2 당량 범위의 양으로 사용할 수 있다.
단계 2)에서는, 상기 화합물 2를, 예를 들면 아세트산 구리 또는 황산 구리와 같은 구리염 촉매의 존재 하에 반응시켜 화학식 3의 1,2-디올 화합물을 수득한다.
상기 반응은 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 탄소수 1-3개의 직쇄 또는 분지쇄 알콜의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 구리염 촉매는 화합물 2에 대해 약 30몰%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 단계 3)에서는 화합물 3을 반응 촉매로서의 호베타-그랍스 촉매의 존재 하에서 비닐케톤(R2COCHCH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서 화합물 3과 비닐케톤의 반응몰비는 약 1:3 범위가 적합하다. 상기 반응은 디클로로메탄, 톨루엔 등을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하고, 상기 반응에서 촉매로 사용되는 호베타-그랍스 촉매는 하기 구조식의 것일 수 있으며, 이는 화합물 3에 대해 약 2.5 몰%의 양으로 사용될 수 있다.
Figure 112006050344905-pat00009
상기 단계 4)에서는, 화합물 4를 팔라듐/카본 촉매 존재 하에 수소 압력 하에 반응시킨 후 무기 산으로 처리하여 화학식 1a 및 1b의 브레비코민 유도체를 제조한다.
상기 반응에서 수소의 압력은 대략 1기압 정도일 수 있고, 팔라듐/카본 촉매는 화합물 4에 대해 대략 10중량% 정도의 양으로 사용될 수 있으며, 상기 반응은 에틸아세테이트를 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하고, 수용성 무기산 처리 시에는 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식에서 단계 1에서 L-프롤린 대신에 D-프롤린을 사용하는 경우 화학식 1c 및 1d의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따르면, 간단한 공정으로도 높은 수율로 브레비코민 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: ( R,R )-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올, 및 ( R,S )-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올 (화학식 2의 화합물)의 합성
니트로소벤젠 1.07 g(10 mmol)과 부티랄데히드 1.10 ml(12 mmol)을 다이메틸설폭사이드 20 ml에 녹이고 L-프롤린 230 mg, 2.0 mmol을 가한 다음, 생성 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 1.30 ml(15 mmol), 소듐아이오다이드 2.25 g(15 mmol) 및 인디움 1.72 g(15 mmol)을 적가하였다. 10 분 동안 교반한 다음, 0.5 M 염산 용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.57 g(71% 수율, 3:2 비율)을 노란색의 오일로 얻었다.
두 화합물의 비율은 13C NMR 스펙트럼을 통해 결정하였으며, 각각은 칼럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 각 화합물의 거울상 선택성은 HPLC 분석을 통하여 결정하였다.
( R,R )-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 5.82-6.02 (m, 1H), 5.11-5.25 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 1.53-1.83 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.6, 135.3, 129.1, 122.4, 117.7, 114.9, 87.4, 72.0, 37.0, 21.4, 11.0
HRMS: C13H19NO2 + 에 대한 이론치 221.1416, 실측치 221.1414;
HPLC (Chiralcel AD-H, 3.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 30.5 min, tmajor = 35.6 min, 98% ee
( R,S )-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95-7.03 (m, 3H), 5.84-6.04 (m, 1H), 5.12-5.24 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 6.2, 11.8 Hz, 1H), 2.23-2.51 (m, 2H), 1.59-1.88 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.6, 134.9, 129.1, 122.4, 117.8, 115.9, 86.8, 72.3, 38.2, 22.4, 10.1
HRMS: C13H19NO2 + 에 대한 이론치 221.1416, 실측치 221.1417;
HPLC (Chiralcel AD-H, 3.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 21.6min, tmajor = 25.1 min, 99% ee.
실시예 2: ( R,R )-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올, 및 ( R,S )-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올 (화학식 2의 화합물)의 합성
출발물질로 프로피온 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 74%, 3:2 비율)을 얻었다.
( R,R )-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 5.81-6.02 (m, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 3.80-4.09 (m, 2H), 2.21-2.41 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.7, 134.9, 129.1, 122.4, 117.9, 114.9, 82.0, 72.0, 37.3, 13.0;
HPLC (Chiralcel OD-H, 1.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 25.0 min, tmajor = 39.3 min, 98% ee
( R,S )-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 5.71-6.00 (m, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 3.83-4.11 (m, 2H), 2.23-2.45 (m, 2H), 1.34 (t, J = 6.0 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.7, 134.5, 131.1, 122.4, 117.6, 114.6, 82.4, 74.1, 37.8, 15.5;
HPLC (Chiralcel OD-H, 1.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 27.4 min, tmajor = 29.7 min, 98% ee
실시예 3: ( R,R )-1-페닐-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올 및 ( R,S )-1-페닐-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올 (화학식 2의 화합물)의 합성
출발물질로 하이드록시신남알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 72%, 3:2 비율)을 얻었다.
( R,R )-1-페닐-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6.89-7.35 (m, 9H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.83-6.04 (m, 1H), 5.17-5.32 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 2.86-3.08 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H)
( R,S )-1-페닐-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6.86-7.37 (m, 9H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.79-5.97 (m, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 3.80-4.11 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H)
실시예 4: ( R,R )-1-페닐-1-(N-페닐-아미녹시)-펜트-4-엔-2-올, 및 ( R,S )-1-페닐-1-(N-페닐-아미녹시)-펜트-4-엔-2-올 (화학식 2의 화합물)의 합성
출발물질로 벤잘데히드를 사용하고 용매로 클로로포름을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 67%, 3:2 비율)을 얻었다.
( R,R )-1-페닐-1-(N-페닐-아미녹시)-펜트-4-엔-2-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.25-7.51 (m, 8H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.79-6.04 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.0, 138.1, 134.3, 129.2, 128.9, 128.8, 128.0, 122.7, 117.9, 115.3, 89.3, 73.8, 37.3;
HPLC (Chiralcel OD-H, 1.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 22.8 min, tmajor = 27.9 min, 98% ee
( R,S )-1-페닐-1-(N-페닐-아미녹시)-펜트-4-엔-2-올
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.25-7.49 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.83-6.04 (m, 1H), 5.12-5.28 (m, 2H), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (brs, 1H), 2.25-2.53 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 148.7, 134.5, 131.1, 122.4, 117.6, 114.6, 82.4, 74.1, 37.8, 15.5;
HPLC (Chiralcel AD-H, 3.0% 이소프로판올/헥산, 1 mL/min); tminor = 52.0 min, tmajor = 55.7 min, 99% ee
실시예 5: 헵트-6-엔-3,4-디올 (화학식 3의 화합물)의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 (R,R)-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올와 (R,S)-5-(N-페닐-아미녹시)-헵트-1-엔-4-올 460 mg (2.1 mmol, 이 화합물은 분리하지 않고 사용)를 메탄올 8 ml에 녹이고, 아세트산 구리 125 mg(0.60 mmol)을 가한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 164 mg (65% 수율)을 오일로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 5.74-5.95 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 3.29-3.67 (m, 4H), 2.02-2.36 (m, 2H), 1.37-1.67 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1.8H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 1.2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 135.2, 134.7, 117.9, 117.8, 75.7, 75.3, 73.5, 73.2, 38.3, 36.0, 26.4, 24.6, 10.5, 10.8
실시예 6: 헥스-5-엔-2,3-디올 (화학식 3의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 2에서 얻은 2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 5.76-5.95 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 2H), 3.22-3.59 (m, 4H), 1.98-2.26 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 1.2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 138.6, 138.4, 134.9, 134.7, 129.6, 129.5, 128.8, 128.7, 126.6, 126.5, 118.2, 118.0, 75.0, 74.6, 73.1, 72.5, 40.3, 38.5, 38.3, 36.7
실시예 7: 1-페닐-헥스-5-엔-2,3-디올 (화학식 3의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 3에서 얻은 1-페닐-2-(N-페닐-아미녹시)-헥스-5-엔-3-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.21-7.38 (m, 1H), 5.80-5.98 (m, 1H), 5.13-5.27 (m, 2H), 3.54-3.89 (m, 2H), 2.45-2.96 (m, 6H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 135.8, 134.2, 116.9, 116.8, 74.7, 74.5, 72.7, 72.2, 38.0, 36.5, 17.4, 17.1
실시예 8: 1-페닐-펜트-4-엔-1,2-디올 (화학식 3의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 4에서 얻은 1-페닐-1-(N-페닐-아미녹시)-펜트-4-엔-2-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.27-7.44 (m, 1H), 5.71-5.92 (m, 1H), 5.06-5.15 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.6 Hz, 0.7H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 0.3H), 3.70-3.87 (m, 1H), 3.08 (brs, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 140.4, 140.3, 135.0, 134.4, 128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.0, 126.8, 118.1, 118.0, 76.6, 76.4, 75.1, 74.3, 37.4, 35.9
실시예 9: 6,7-디하이드록시-논-3-엔-2-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
상기 실시예 5에서 얻은 헵트-6-엔-3,4-디올 170 mg(1.31 mmol)와 메틸비닐케톤 0.32 ml(3.93 mmol)을 메틸렌클로라이드 7 ml에 녹이고, 호베타-그랍스 촉매 20 mg(0.03 mmol)을 가한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 180 mg(80% 수율)을 오일로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6.72-6.94 (m, 1H), 6.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.28-3.62 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34-1.50 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 199.4, 199.3, 146.3, 145.6, 76.0, 75.4, 73.2, 72.7, 37.0, 34.7, 26.9, 26.3, 25.1, 25.0, 10.4, 10.1
실시예 10: 8,9-디하이드록시-도덱-5-엔-4-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
출발물질로 에틸비닐케톤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6.82-6.97 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.51-3.74 (m, 2H), 2.92-3.37 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 201.6, 201.5, 144.2, 143.5, 132.1, 132.0, 76.0, 75.4, 73.2, 72.8, 37.0,34.6, 33.5, 33.4, 26.4, 25.0, 10.4, 10.1, 8.1, 8.0
실시예 11: 6,7-디하이드록시-1-페닐-덱-3-엔-2-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
출발물질로 벤질비닐케톤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.20-7.34 (m, 5H), 6.93-7.06 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.31-3.76 (m, 2H), 2.73-3.08 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.40-1.58(m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 190.9, 145.6, 144.9, 134.4, 131.4, 129.9, 129.6, 128.8, 127.1, 75.9, 75.4, 73.2, 72.7, 47.7, 47.6, 37.1, 34.7, 26.4, 24.9, 10.5, 10.1
실시예 12: 7,8-디하이드록시-덱-4-엔-3-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 6에서 얻은 헥스-5-엔-2,3-디올와 에틸비닐케톤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 6.81-6.96 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.18-3.82 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 5.4, 6.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 201.7, 144.0, 143.4, 132.1, 131.9, 74.7, 73.9, 70.4, 70.3, 36.7,34.9, 33.5,33.4, 19.4,17.3, 8.1, 8.0
실시예 13: 6,7-디하이드록시-7-페닐-헵트-3-엔-2-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 7에서 얻은 1-페닐-헥스-5-엔-2,3-디올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.29-7.37 (m, 5H), 6.69-6.86 (m, 1H), 6.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 3.20 (brs, 1H), 2.75 (brs, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.18 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 199.2, 145.4, 144.6, 140.2, 133.2, 128.8, 128.6, 128.1, 127.0, 126.7, 76.6, 76.5, 74.7,74.2, 34.6, 26.9
실시예 14: 6,7-디하이드록시-8-페닐-옥-3-엔-2-온 (화학식 4의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 8에서 얻은 1-페닐-펜트-4-엔-1,2-디올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 (수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.21-7.35 (m, 5H), 6.79-6.98 (m, 1H), 6.04 (dd, J = , 15.8, 16.0 Hz, 1H), 3.62-3.91 (m, 2H), 3.05 (brs, 1H), 2.66-2.94 (m, 2H), 2.45-2.59 (m, 3H), 2.45 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 199.1, 145.4, 144.9, 138.1, 137.9,133.3, 129.5, 129.4, 128.8, 126.8, 75.3, 74.7, 72.9, 72.1, 40.3, 38.7, 37.2, 35.2, 27.1
실시예 15: (+)-엑소-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((+)-엑소-브레비코민) (화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((-)-엔도-브레비코민) (화학식 1b의 화합물)의 합성
상기 실시예 9에서 얻은 6,7-디하이드록시-논-3-엔-2-온 180 mg (2.1 mmol)에틸아세테이트 3 ml에 녹이고, 10% Pd/C 18 mg을 가한 후, 상온에서 수소 압력하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N 염산 용액 1 ml를 가한 후 3 시 간 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 (+)-엑소-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 40 mg (30% 수율), (-)-엔도-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 77 mg (45% 수율)을 얻었다.
(+)-엑소-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((+)-엑소-브레비코민)
[α]D 24 +69.5 (c=1.00, Et2O);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.15 (brs, 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.73-1.93 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 107. 8, 81.2, 78.4, 35.0, 28.6, 28.0, 25.1, 17.2, 9.8
(-)-엔도-7-에틸-5-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((-)-엔도-브레비코민)
[α]D 24 -78.8 (c=1.00, Et2O);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.24 (brs, 1H), 4.00 (dt, J = 4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.55-1.69 (m, 5H), 1.46 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 107.1, 81.7, 76.6, 34.5, 25.1, 23.7, 21.9, 17.6, 11.0
실시예 16: (+)-엑소-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1b의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 10에서 얻은 8,9-디하이드록시-도덱-5-엔-4-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물을 (+)-엑소-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 26% 수율로, (-)-엔도-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 50% 수율로 얻었다.
(+)-엑소-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 +55.0 (c=1.00, CHCl3);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.13 (brs, 1H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.41- 1.92 (m, 10H), 0.89-0.99 (m, 6H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 109.4, 81.2, 78.4, 33.7, 30.6, 28.5, 28.4, 17.2, 10.0, 7.4
(-)-엔도-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 -56.3 (c=1.00, CH3Cl);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.21 (brs, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 1.47-1.96 (m, 10H), 0.89-1.02 (m, 6H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 108.7, 82.0, 76.5, 32.8, 31.0, 24.1, 22.0, 17.6, 11.0, 7.2
실시예 17: (+)-엑소-5-벤질-7-에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-5-벤질-7-에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1b의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 11에서 얻은 6,7-디하이드록시-1-페닐-덱-3-엔-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물 (60% 수율)을얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.24-7.36 (m, 5H), 4.21 (brs, 0.6H), 4.11 (brs, 0.4H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.04 (s, 1.2H), 3.02 (s, 0.8H), 1.45-1.97 (m, 7H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 1.8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 136.6, 136.4, 130.8, 130.6, 128.0, 127.8, 126.4, 126.3, 108.7, 108.1, 81.8, 81.5, 78.4, 76.5, 44.8, 44.7, 33.8, 33.1, 28.3, 28.2, 23.9, 21.9, 17.6, 17.2, 11.0, 10.1
실시예 18: (+)-엑소-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((+)-엑소-이소브레비코민)(화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄 ((-)-엔도-이소브레비코민)(화학식 1b의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 12에서 얻은 7,8-디하이드록시-덱-4-엔-3-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물을 (+)-엑소-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 24% 수율로, (-)-엔도-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 38% 수율로 얻었다.
(+)-엑소-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 +56.4 (c=0.45, CH3Cl);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.23 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H), 1.46-1.98 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 80.1, 75.7, 33.6, 30.7, 28.2, 21.7, 17.2, 7.4
(-)-엔도-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 -74.1 (c=0.90, CHCl3);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 4.10 (m, 2H), 1.55-2.02 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 108.9, 77.3, 75.9, 32.6, 31.0, 24.1, 17.3, 13.9, 7.3
실시예 19: (+)-엑소-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1b의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 13에서 얻은 6,7-디하이드록시-7-페닐-헵트-3-엔-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물을 (+)-엑소- 7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 4% 수율로, (-)-엔도-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 89% 수율로 얻었다.
(+)-엑소-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.28-7.43 (m, 5H), 5.04 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 1.68-2.14 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.25-1.39 (m, 2H)
(-)-엔도-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 -102.3 (c=1.00, CHCl3);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.22-7.43 (m, 5H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.23-1.38 (m, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 138.2, 128.3, 126.8, 125.5, 108.3, 80.6, 78.3, 34.9, 25.2, 24.1, 16.6
실시예 20: (+)-엑소-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1a의 화합물), 및 (-)-엔도-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄(화학식 1b의 화합물)의 합성
출발물질로 실시예 14에서 얻은 6,7-디하이드록시-8-페닐-옥-3-엔-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물을 (+)-엑소-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 28% 수율로, (-)-엔도-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄은 62% 수율로 얻었다.
(+)-엑소-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 +62.9 (c=1.00, CHCl3);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.21-7.37 (m, 5H), 4.21-4.30 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 7.4, 13.4 Hz, 1H), 1.58-1.91 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.30-1.48 (m, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 138.3, 129.5, 128.6, 126.4, 108.4, 80.8, 78.1, 42.3, 35.0, 27.9, 25.3, 17.2
(-)-엔도-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄
[α]D 24 -21.4 (c=1.00, CHCl3);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 7.16-7.38 (m, 5H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.24 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 7.4, 13.8 Hz, 1H), 1.65-2.13 (m, 6H), 1.48 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) 138.3, 129.0, 128.7, 126.5, 107.6, 80.7, 76.6, 35.3, 34.5, 25.1, 24.1, 17.7
본 발명의 방법에 따르면, 유기 촉매인 L-프롤린 혹은 D-프롤린을 사용하여, 입체선택적으로 이성질체를 합성하고, 호베타-그랍스 촉매를 이용한 분자간 결합 반응을 통하여 효율적으로 4 가지 형태의 브레비코민 이성질체 및 그 유도체를 합성할 수 있다.

Claims (10)

1) 니트로소벤젠(Ph-NO)을 L- 또는 D-프롤린(proline) 촉매하에서 알데히드(R1CHO)와 반응시킨 후 알릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 2의 화합물을 구리염 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 디올 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 3의 화합물을 호베타-그랍스(Hoveda-Grubbs catalyst) 촉매 하에서 비닐케톤(R2COCHCH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 화학식 4의 화합물을 팔라듐/카본 촉매 존재 하에 수소 압력 하에 무기 산으로 처리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 브레비코민(brevicomin)의 4가지 이성질체 또는 그 유도체의 제조방법:
<화학식 1>
Figure 112006050344905-pat00010
<화학식 2>
Figure 112006050344905-pat00011
<화학식 3>
Figure 112006050344905-pat00012
<화학식 4>
Figure 112006050344905-pat00013
상기에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-10 알킬기, 알릴기 또는 알킬알릴기이다.
제 1 항에 있어서,
화학식 1의 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법:
(+)-엑소-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(-)-엔도-5,7-디에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(+)-엑소-5-벤질-7-에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(-)-엔도-5-벤질-7-에틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(+)-엑소-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(-)-엔도-5-에틸-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(+)-엑소-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(-)-엔도-7-메틸-5-페닐-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄,
(+)-엑소-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄, 및
(-)-엔도-5-벤질-7-메틸-6,8-디옥사-바이시클로[3.2.1]옥탄.
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 반응이 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 클로로포름 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 알릴 할라이드와의 반응을 인듐 및 염기의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 2)에 사용되는 구리염 촉매가 아세트산 구리 또는 황산 구리임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 2)에 용매로서 탄소수 1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콜을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 3)에 사용되는 호베타-그랍스 촉매가 하기 구조식을 갖는 것임을 특징으로 하는 방법.
Figure 112006050344905-pat00014
제 1 항에 있어서,
단계 3)에 용매로서 디클로로메탄을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 4)에 사용되는 무기 산이 염산임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
단계 4)에 용매로서 에틸 아세테이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.
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