KR20140109386A - 금속포르피린 신경 치료 - Google Patents

금속포르피린 신경 치료 Download PDF

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KR20140109386A
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Abstract

화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다.

Description

금속포르피린 신경 치료{METALLOPORPHYRIN NEUROLOGICAL TREATMENTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 12월 2일 출원된 미국 가특허출원 제61/566,530호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그것의 전문이 본 명세서에 모든 목적을 위하여 포함된다.
연방정부 지원된 연구 및 개발 하에 만들어진 본 발명에 대한 권리에 관한 언급
본 발명은 미국국립보건원에 의해, 그리고 Counter ACT 프로그램에 의해 승인번호 R21NS072099 및 R01NS039487 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가질 수 있다.
콤팩트 디스크 상에 제출된 "서열목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급
해당 없음
화학 작용제(chemical warfare agent)(예를 들어, 화학적 위협제)는 군인 및 시민에 대한 엄청난 위협이다. 중추 신경계(central nervous system: CNS)는 수용체와 상호작용하고 신호전달하는 화학적 독성제, 예를 들어 신경작용제 또는 유기인계 농약에 대한 민감한 표적이다. 문헌의 연구는 발작 활성을 제어 및 하류의 결과는 신경제 노출 후 신경보호 및 생존에 중요하다는 것을 확립하였다. 따라서, 화학적 위협제에 대한 신규하고 효능있는 신경보호적 대책에 대한 필요가 있다. 당업계의 이들 및 다른 문제에 관한 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다.
특히, 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 신규한 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기로부터 선택된 화합물의 유효량을 피험체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제, GABA-작용제 또는 대사 독성물질이다:
a) 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00001
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8 ’,
Figure pct00002
Figure pct00003
; R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴; R25는 비치환된 알킬이고; M은 금속임);
b) 하기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00004
Figure pct00005
,
(상기 식에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1; m은 1 내지 6이고; n은 3 내지 50이며; X1은 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임); 및
c) 하기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00006
,
(상기 식에서 R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 (CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이고; R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄); p는 1 내지 6이며; q는 3 내지 50이며; X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임).
다른 양태에서, 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어떤 것으로부터 선택된 화합물의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1. 도 1A: AEOL10150(15㎎/㎏)의 1회 s.c 투약 후 C57Bl6 마우스의 혈장(오른쪽 축) 및 뇌(왼쪽 축) 내 AEOL10150 [화학식 (VII)] 수준을 도시한 도면. 점은 평균 + S.E.M.(n= 3-4)을 나타낸다. 범례 (도 1A): 뇌(닫힌 원); 혈장(열린 원). 도 1B: MPTP(15㎎/㎏ X3, s.c., 24h 간격) 단독으로 또는 AEOL10150(15㎎/㎏ X3 s.c., MPTP의 1시간 전에 시작해서 3일 동안 매일)의 존재에서 주사 후 입체논리적 분석에 의해 계측한 C57BL/6 마우스의 SNpc 내 TH-양성 뉴런을 도시한 히스토그램. 도 1C: MPTP(15㎎/㎏ X3, s.c., 24h 간격) 단독으로 또는 AEOL10150(15㎎/㎏ X3 s.c., 3일 동안 매일)의 존재에서 주사 후 C57BL/6 마우스의 SN에서 4-HNE(4-하이드록시노넨알) 수준을 도시한 히스토그램 *p<0.01 대 대조군, # p<0.01 대 MPTP; 일원, ANOVA, n=6. 범례(도 1B-1C): 대조군(열림); MPTP(닫힘); MPTP+AEOL10150(대각선).
도 2. 필로카르핀 단독으로 또는 처리 후 AEOL10150의 존재에서 래트의 해마에서 GSH(도 2A) 및 GSSG(도 2B), 및 GSH/GSSG(도 2C)의 농도를 도시한 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M, **p<0.01 대 대조군 래트, #p<0.05 대 필로카르핀 단독 처리한 래트를 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=3 래트. 범례: 대조군(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀+ AEOL10150(대각선).
도 3. 필로카르핀 단독으로 또는 처리 후 AEOL10150의 존재에서 래트의 해마 내 시스테인(도 3A) 및 시스틴(도 3B), 및 시스테인/시스틴 비(도 3C)의 농도를 도시한 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M, **p<0.01 대 대조군 래트, #p<0.05 대 필로카르핀 단독 처리한 래트를 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=3 래트. 범례: 대조군(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀+AEOL10150(대각선).
도 4. 필로카르핀 단독으로 또는 처리 후 AEOL10150의 존재에서 래트의 해마 내 3-NT/티로신 비(도 4A) 및 AA(도 4B)를 도시한 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M, **p<0.01 대 대조군 래트, #p<0.05 대 필로카르핀 단독 처리한 래트를 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=3 래트. 범례: 대조군(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀+AEOL10150(대각선).
도 5. 필로카르핀 단독으로 또는 처리 후 AEOL10150의 존재에서 래트의 해마(도 5A) 및 CA3(도 5B)에서 불소 비취 B 형광의 정량적 분석을 도시한 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M, *p<0.05, **p<0.01 대 필로카르핀 단독 처리한 래트를 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=3 래트. 히스토그램 순서(왼쪽에서 오른쪽으로): 필로카르핀; 필로카르핀+AEOL10150; AEOL10150; 대조군.
도 6. 카이네이트 단독 후 또는 처리 후 AEOL 10150의 존재에서 래트의 CA3(도 6A 내지 6C) 및 문(hilus)(도 6D 내지 6F)에서 대표적인 불소 비취 B 염색 영상을 도시한 도면. (도 6A, 6D) 대조군; (도 6B, 6E), 카이네이트 단독; (도 6C, 6F) AEOL10150 처리의 존재에서 카이네이트.
도 7. 카이네이트 단독 후 또는 처리 후 AEOL 10150의 존재에서 래트의 해마(도 7A) 및 CA3(도 7B)에서 불소 비취 B 형광의 정량적 분석을 도시한 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M, **p<0.01 대 대조군 래트, #p<0.05 대 카이네이트 단독 처리한 래트를 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=4 래트. 범례: 대조군(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀+AEOL10150(대각선).
도 8. 도 8A 내지 도 8B는 래트에서 필로카르핀(도 8A) 또는 카이네이트(도 8B) 주사 48시간 후 단리된 해마 시냅토솜에서 대표적인 산소 소비율(oxygen consumption rate: OCR)을 도시한 도면.
도 9. 필로카르핀(pilo) 유발 SE 후 24시간에 3-NT/티로신(도 9A) 및 GSH/GSSG(도 9B)에 대한 AEOL10150 효과를 도시한 히스토그램. AEOL 10150은 SE 개시 후 90분에 시작하여 4시간마다 5 ㎎/㎏의 용량에서 주사하였다. **p<0.01, *p<0.05, ***p<0.001 그룹 당 n=3. 범례: 대조군(식염수)(열림); 필로그램 (닫힘); 필로카르핀+AEOL10150(대각선).
도 10. 도 10은 식염수 및 필로카르핀의 주사 후 16시간에 단리된 해마 시냅토좀에서 산소소비율(OCR)을 도시한 도면. 점은 그룹 당 2마리 래트로부터의 평균값을 나타낸다.
도 11. 도 11은 실시예 2에 기재된 연구에 대한 타임라인을 도시한 도면.
도 12. 도 12는 래트에서 AEOL10150의 s.c. 주사 후 해마 및 이상피질에서 AEOL10150(p㏖/g 조직)의 히스토그램을 도시한 도면 범례: (열림): 4시간에서 AEOL10150(5㎎/㎏, s.c.)의 1회 주사; (닫힘): 24시간에 AEOL10150(5㎎/㎏, s.c., 4시간마다, 전체 6회주사)의 다회 주사. 에러바: SEM(평균의 표준 오차). 그룹; n=4. 히스토그램 순서(왼쪽에서 오른쪽): 해마 1회 용량; 해마 다회 용량; 이상피질 1회 용량; 이상피질 다회 용량. 범례: AEOL10150의 1회 용량(열림); 다회 용량(닫힘).
도 13. 도 13A 내지 13B는 필로카르핀(340㎎/㎏, i.p.) 단독으로 또는 AEOL10150의 존재에서(5㎎/㎏, s.c., 필로카르핀 처리 후 60분 또는 90분에 시작해서 4시간마다 희생될 때까지) 투여 후 24시간에 래트의 CA3(도 13A) 및 문(도 13B) 에서 불소 비취 B 조직형광 염색의 정량적 분석의 히스토그램을 도시한 도면. 각 동물의 3개 슬라이드로부터 해마 하위 영역의 주어진 영역에서 불소 비취 B 양성 신호를 Image J에 의해 추정하였다. 막대는 평균 + S.E.M, *p<0.01 대 식염수; #p<0.05 대 필로카르핀; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=6 래트를 나타낸다. 범례: 대조군(식염수)(열림); 필로카르핀 단독(닫힘); 필로카르핀+AEOL10150 90분 후 필로카르핀 투여(왼쪽 상부로부터 오른쪽 하부까지의 대각선); 필로카르핀+AEOL10150 60분 후 필로카르핀 투여(왼쪽 하부로부터 오른쪽 상부까지의 대각선).
도 14. 도 14A 내지 도 14B는 GSH 및 GSSG 농도, 및 GSH/GSSG 비의 히스토그램을 도시하고, 도 14C는 필로카르핀 단독으로 또는 필로카르핀 후 90분, 60분에 또는 30분 전에 및 희생까지(24시간 또는 48시간) 4시간마다 AEOL10150와 조합으로 24시간(도 14A 및 14C 왼쪽 측 패널) 또는 48시간(도 14B 및 도 14C 오른쪽 패널)의 래트 해마에서 3-나이트로티로신/티로신(3NT/tyr) 비의 히스토그램을 도시한 도면. 막대는 평균 + S.E.M., *p<0.05 대 식염수 처리, # p<0.05 대 필로카르핀 단독 처리, 일원 ANOVA, 그룹 당 n=3 내지 6. 히스토그램 순서의 범례: 도 14A: 대조군(A); 필로카르핀(B); 필로카르핀+AEOL10150(90분 후-필로카르핀)(C); 필로카르핀+AEOL10150(60분 후-필로카르핀)(D); 도 14B: 대조군(E); 필로카르핀(F); 필로카르핀+AEOL10150(90분 후-필로카르핀)(G); 필로카르핀+AEOL10150(60분 후-필로카르핀)(H); 필로카르핀+AEOL10150(30분 전-필로카르핀)(I); 도 14C(왼쪽 패널): 대조군(식염수)(J); 필로카르핀(K); 필로카르핀+AEOL10150(90분 후-필로카르핀)(L); 필로카르핀+AEOL10150(60분 후 -필로카르핀)(M); 도 14C(오른쪽 패널): 대조군(식염수)(N); 필로카르핀(O); 필로카르핀+AEOL10150(90분 후-필로카르핀)(P); 필로카르핀+AEOL10150(60분 후 -필로카르핀)(Q); 필로카르핀+AEOL10150(30분 전-필로카르핀)(R).
도 15. 도 15A는 대조군 및 식염수 또는 필로카르핀 및 AEOL10150으로 처리한 래트의 최대 호흡 용량을 도시한 히스토그램. n=5 내지 8마리 래트/그룹 히스토그램 순서(왼쪽에서 오른쪽); 대조군; 필로카르핀+식염수; 필로카르핀+AEOL10150. 도 15B는 산소 소비율(OCR,p㏖/분)의 시간 과정을 도시한 도면.
도 16. 도 16A-16D 는 식염수 투여 후 24시간에(대조군(도 16A)), 필로카르핀 단독(도 16B), 또는 필로카르핀 후 60분에(도 16C) 또는 필로카르핀 후 90분에(도 16D) AEOL10150(5㎎/㎏, s.c.)와 함께 희생까지 4시간 마다 래트 뇌에서 소교세포(iba 1) 면역형광 영상의 현미경사진을 도시한 도면. 도 16E 및 도 16F는 도 16A 내지 도 16D에서 제공된 데이터의 정량적 분석의 히스토그램을 도시한 도면. 막대=평균 + S.E.M, *p<0.01 대 식염수; #p<0.05 대 필로카르핀; 일원 ANOVA, 그룹 당 n=6 래트. 범례(도 16E 내지 도 16F); 대조군(식염수)(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀 + 필로카르핀 후 90분에 AEOL10150(왼쪽 상부에서 오른쪽 하부로 대각선); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀 + 필로카르핀 후 60분에 AEOL10150(왼쪽 하부에서 오른쪽 상부로 대각선).
도 17. 도 17A 내지 도 16D는 필로카르핀(340㎎/㎏) 단독으로 또는 아트로핀 및 다이아제팜과 함께 또는 없이 또는 AEOL 10150 처리(5mg/kg, s.c., 4시간마다)의 존재에서 24시간 후 래트의 해마에서 GSH(도 17A), GSSG(도 17B), 및 GSH/GSSG의 비(도 17C) 및 3-나이트로티로신/티로신(도 17D)의 농도를 도시하는 히스토그램. 막대는 평균 + S.E.M; a p<0.01 대 대조군 래트; b p<0.05 대 필로카르핀 처리 래트; c p<0.05 대 필로카르핀+아트로핀+다이아제팜 처리 래트를 나타낸다. 일원 ANOVA, 그룹 당 n=2 내지 6마리 래트. 식염수 n=6; 필로카르핀, n=2 (5마리 중 3마리 사망); 필로카르핀+아트로핀+다이아제팜, n=6; 필로카르핀+아트로핀+AEOL10150+다이아제팜, n=6). 히스토그램 순서(왼쪽에서 오른쪽): 대조군(식염수)(열림); 필로카르핀(닫힘); 필로카르핀 + 아트로핀 + 다이아제팜 (대각선); 필로카르핀 + 아트로핀 + 다이아제팜 + AEOL10150(체크무늬).
I. 정의
본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 그것의 통상적인 의미를 가진다. 본 명세서에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 기재되는 그것의 통상적인 화학식에 의해 구체화되는 경우, 그것들은 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 기재하는 것으로부터 초래되는 화학적으로 동일한 치환체를 동일하게 포함하며, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는다면, 완전히 포화, 단일- 또는 다불포화된 직쇄(즉, 미분지) 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하며, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다(즉, C1-C10는 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, (사이클로헥실)메틸, 상동체 및, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜테닐, 2-(뷰타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-뷰티닐, 및 더 고차 상동체 및 이상질체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달린 언급되지 않는다면, -CH2CH2CH2CH2--에 의해 예시되지만, 이들로 제한되지 않는 알킬로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이며, 해당 기는 본 발명에서 바람직하게 되는 10개 이하의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는다면, O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 이들의 조합을 의미하되, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4기화된다. 헤테로원자(들) O, N, P, S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치에 위치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3 및 -CN을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 2개까지의 헤테로원자는, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3와 같이 연속적이다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는다면, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시되지만, 이들로 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유래된 2가의 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자는 또한 쇄말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등) 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다. 또한 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 기재된 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'는 -C(O)2R'-과 -R'C(O)2- 둘 다로 나타낸다. 상기 기재한 바와 같이, 본 명세서에 사용한 바와 같은 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'과 같은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 해당 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 열거된 다음, 구체적 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R" 등이 열거되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"은 불필요하거나 또는 상호배타적이 아닌다. 오히려, 구체적 헤테로알킬기는 명확함을 더하기 위해 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 -NR'R" 등과 같은 구체적 헤테로알킬기를 제외하는 것으로서 본 명세서에서 해석되어서는 안 된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는다면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 고리 형태를 의미한다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 각각으로부터 유래된 2가의 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는다면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 달리 언급되지 않는다면, -C(O)R을 의미하며, R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는다면, 함께 융합되거나(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는, 1 내지 3개 고리)일 수 있는 폴리불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 지칭하되, 융합된 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하되, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4기화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기를 포함한다(즉, 함께 융합된 다중 고리이되, 융합된 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족 고리이다). 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하되, 하나의 고리는 5개의 구성원을 가지고, 나머지 고리는 6개의 구성원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하되, 하나의 고리는 6개의 구성원을 가지고, 나머지 고리는 6개의 구성원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그리고 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하되, 하나의 고리는 6개의 구성원을 가지고, 나머지 고리는 5개의 구성원을 가지며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적 예는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각에 대한 치환체는 이하에 기재된 허용가능한 치환체로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 아릴 및 헤테로아릴 각각으로부터 유래된 2가의 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중결합된 산소를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'을 갖는 모이어티를 의미하되, R'은 상기 기재된 바와 같은 알킬기이다. R'은 구체화된 탄소 수를 가질 수 있다(예를 들어, "C1-C4 알킬설포닐").
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 표시된 라디칼의 치환 형태와 비치환 형태를 둘 다 포함한다. 라디칼의 각 유형에 대한 바람직한 치환체는 이하에 제공된다.
알킬과 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환체(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐으로서 지칭되는 해당 기를 포함)는 0 내지 (2m'+1)의 범위에 있는 수에서 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2으로부터 선택되지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 기 중 하나일 수 있으며, 여기서 m'는 이러한 라디칼 내 전체 탄소 수이다. R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R 기는 이들 기 중 하나 이상이 존재할 때, 각각 R', R", R"' 및 R"" 기로서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그것들은 질소 원자와 합쳐져서 4-, 5-, 6- 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 치환체의 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬이" 수소가 아닌 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재한 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다르며, 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 전체 수의 범위에 있는 수에서, 예를 들어: -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R 기는 이들 기 중 하나 이상이 존재할 때 각각 R', R", R"' 및 R""로서 독립적으로 선택된다.
2 이상의 치환체는 선택적으로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 이러한 소위 고리-형성 치환체는 전형적으로, 필수적이지는 않지만, 고리기반 구조에 부착되는 것으로 발견된다. 일 실시형태에서, 고리 형성 치환체는 기반 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들어, 고리 기반 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환체는 융합된 고리 구조를 만든다. 다른 실시형태에서, 고리 형성 치환체는 기반 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 고리 기반 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환체는 스피로사이클릭 구조를 만든다. 또 다른 실시형태에서, 고리 형성 치환체는 기반 구조의 비인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 선택적으로 형성할 수 있되, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4개의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 화학식 -(CRR')s-X'- (C"R"')d-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치환체"는 다음의 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 아릴, 및 비치환 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "크기 제한 치환체" 또는 "크기 제한 치환체 기"는 "치환체 기"에 대해 상기 기재된 치환체의 모두로부터 선택된 기를 의미하되, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C4-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "저급 치환체" 또는 "저급 치환체 기"는 "치환체 기"에 대해 상기 기재된 치환체의 모두로부터 선택된 기를 의미하되, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5 -C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 해당 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치를 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상체와 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 형태의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변화는 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서의 치환체 기에 대한 언급에서 사용될 때 단수 용어는 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 단수의 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 선택적으로 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 치환된다. 게다가, 모이어티가 R 치환체로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로 언급될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되며, 각각의 R 치환체는 선택적으로 상이하다. 특정 R기가 화학적 속(예컨대, 화학식 (I))의 설명에서 존재하는 경우, 해당의 특정 R 기의 각 외관을 구별하기 위해 로마 문자 기호가 사용될 수 있다. 예를 들어, 다수의 R27 치환체가 존재하는 경우, 각각의 R27 치환체는 R27A, R27B, R27C, R27D 등으로서 구별될 수 있되, 각각의 R27A, R27B, R27C, R27D 등은 R27의 한정 범위 내에서 그리고 선택적으로 상이하게 정해진다. 수치값에 관련하여 용어 "약"은 달리 설명이 없다면, 수치 값± 그것의 10%를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 기가 하나 이상의 다수의 치환체에 의해 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환체는 화학적 결합의 원칙을 지키면서 본래 불안정하지 않은 화합물을 제공하도록 선택되고/되거나 주위 조건, 예컨대 수성, 중성 및 몇몇 공지된 생리적 조건 하에 불안정할 가능성이 있는 것으로 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원칙에 따라서 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이에 의해 본래 불안정한 화합물을 회피한다.
용어 "유효량", "치료적 유효량" 등은 원하는 생물학적 결과를 유발하기에 충분한 활성제의 양을 지칭한다. 해당 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 질병 상태의 개선을 야기하는 그것의 제형의 임의의 양을 의미하기 위해 사용된다. 양은 치료되는 질환, 질환의 진행 상태 및 적용된 제형의 유형 및 농도에 따라 다를 것이다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당업자에게 용이하게 명백하거나 또는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있을 것이다.
용어 "화학적 작용제", "화학적 위협제" 등은 피험체에서 병리학적 질환, 예를 들어 무력화, 경련 등을 유발하는 화합물에 대한 관례적 의미에서 지칭된다. 예시적 화학적 위협제는 생물독소, 수포작용제, 혈액작용제, 부식제(예를 들어, 산, 염기), 질식작용제, 폐 작용제, 폐 작용제, 무능화 작용제, 지속성 항응고제, 금속, 신경 작용제, 유기 용매, 폭동 진압제, 최루가스, 독성 알코올 및 구토작용제를 포함한다. 화학적 위협제는 화학 무기일 수 있다. 화학적 위협제는 또한 신경이 기관에 메세지를 전달하는 메커니즘을 파괴하는 신경 작용제일 수 있다. 파괴는 아세틸콜린에스터라제를 저해함으로써(즉, 그것의 활성을 저하시킴으로써) 야기될 수 있다; 예를 들어, 사린(아이소프로필 메틸포스포노플루오리데이트), 파라티온(O,O-다이에틸 O-4-나이트로페닐 포스포로티오에이트), 알디캅((E)-2-메틸-2-(메틸티오)프로판알 O-메틸카바모일 옥심) 및 VX(S-2-(다이아이소프로필아미노)에틸 O-에틸 메틸포스포노티오에이트). 화학적 위협제(예를 들어, 신경 작용제)는 인 함유 유기 화학물질(유기포스페이트)일 수 있다. 일부 화학적 위협제(즉, 소위 "GABA-작용제")는 GABA 신경 작용 및/또는 염소 채널, 예를 들어 "테트라민(TETS)"으로도 알려진 테트라메틸렌 다이설포테트라민(2,6-다이티아-1,3,5,7-테트라아자-트라이사이클로 [3.3.1.13,7] 데칸 2,2,6,6-테트라옥사이드)를 방해한다. 일부 화학적 위협제는 소위 "대사독" 또는 당업계에 공지된 것과 같은 혈액을 표적화하는 화합물, 예를 들어 사이아나이드, 플루오로아세트산나트륨, 삼산화비소 및 스트리크닌이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 고려된 화학적 위협제는 황 머스터드, 염소 가스, 포스겐 또는 2-클로로에틸 에틸 설파이드(CEES)를 포함하는 국제특허 공개 WO 2010/016965호에 개시된 바와 같은 작용제를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "증상을 완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 유리하거나 또는 요망되는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 예방적 이점은 치료되는 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 근본적인 장애로 여전히 고통받을 수 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방적 이점을 위해, 이 질병의 진단이 만들어지지 않을 수 있음에도 불구하고, 조성물은 화학적 위협제에 대한 노출 위험에서 환자에게 또는 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다. 치료는 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 유발 전 보호적 조성물의 투여에 의해 질병의 임상적 증상이 발생되지 않도록 야기하는 것; 질병을 억제하는 것, 즉, 유발적 사건 후, 그러나 질병의 임상적 출현 또는 재출현 전 보호적 조성물의 투여에 의해 질병의 임상적 증상이 발생되지 않도록 야기하는 것; 질병을 저해하는 것, 즉, 초기 출현 후 보호적 조성물의 투여에 의해 임상적 증상의 발생을 막는 것; 질병의 재발생을 예방하고/하거나 질병을 완화시키는 것, 즉 초기 출현 후 보호적 조성물의 투여에 의해 임상적 증상의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 분자가 염기성 작용기, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 옥살레이트 등을 함유할 때, 당업계에 잘 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염을 지칭하며, 예로서 단지 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함한다.
"피험체", "개체" 또는 "환자"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 이는 척추동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간을 지칭한다. 포유류는 뮤린, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 시험관내에서 얻어지거나 또는 시험관내에서 배양된 생물학적 독립체의 조직, 세포 및 그것들의 자손이 또한 포함된다. 일 실시형태에서, 피험체 또는 환자는 어린이이다. 일 실시형태에서, 피험체 또는 환자는 유아이다. 일부 실시형태에서, 피험체 또는 환자는 영아이다. 일 실시형태에서, 피험체 또는 환자는 성인이다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "어린이" 또는 "어린이들"은 3세 초과 내지 청소년기 전 사람을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "유아" 또는 "유아들"은 12월령으로부터 3세까지의 사람을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "영아"는 12개월령 미만의 사람을 의미한다. 용어 "성인"은 청소년기 연령을 지난 사람을 의미한다.
II . 방법
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 화학적 위협제는 신경 작용제일 수 있다. 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제, GABA작용제 또는 대사독으로서 작용할 수 있다. 해당 방법은 본 명세서에 개시된 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어떤 것으로부터 선택된 화합물의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가진다:
Figure pct00007
화학식 (I)에서, 치환된 포르피린은 금속, 예를 들어 화학식 (II)에 결합될 수 있다. 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II)에서, 또는 보노 명세서에 제시된 어떤 화학식에서, M은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연이며, 이들의 이온을 포함한다: 따라서, 구체적 실시형태에서, 금속은 망간이며, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 가진다:
Figure pct00008
.
화학식 (I) 내지 화학식 (III) 중 어떤 것에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8',
Figure pct00009
이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (III)에 대한 일 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4는
Figure pct00010
일 수 있다.
일 실시형태에서, R1 및 R3은 독립적으로 -CO2R8 또는 -COR8'이다. R2 및 R4는 독립적으로 -CF3 또는
Figure pct00011
일 수 있다. 일 실시형태에서, R1 및 R3은 독립적으로 -CO2R8이고, R2 및 R4는 -CF3이다. 일 실시형태에서, R1 및 R3는 독립적으로 -CO2R8이며, R2 및 R4는 독립적으로
Figure pct00012
이다.
R1, R2, R3 및 R4이 양전하를 함유하는 경우, 당업자는 화합물이 용액 중에 있는 음이온성 화합물 또는 분자를 즉시 인식할 것이다. 임의의 적용가능한 음이온성 화합물은, 예를 들어 클로라이드, 플루오라이드, 설파이드, 설페이트, 카보네이트 또는 포스페이트를 포함하는 양전하의 치환체에 대한 반대 이온으로서 사용될 수 있는 분자이다.
이 실시형태에 추가로, R5, R6, R7, R8, R8' , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R25는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에서, R25는 비치환 알킬, 예컨대 C1 -10 알킬(예를 들어, -CH3 또는 C1 -5 알킬)이다. M은 금속이다(예를 들어, 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연이다).
일 실시형태에서,R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예를 들어, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예를 들어, 2 내지 6 원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예를 들어, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예를 들어, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예를 들어, C5-C6) 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예를 들어, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 중 하나 이상은 비치환된다. 일 실시형태에서, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24은 독립적으로 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예를 들어, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다.
일 실시형태에서, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, R26-치환된 또는 비치환된 알킬, R26-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R26-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R26-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R26-치환된 또는 비치환된 아릴 또는 R26-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. R26 은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, R27-치환된 또는 비치환된 알킬, R27-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 아릴 또는 R27-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, R26 는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R27-치환된 또는 비치환된 C1-C10 (예를 들어, C1-C6) 알킬, R27-치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예를 들어, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 C3-C8 (예를 들어, C5-C7) 사이클로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예를 들어, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R27-치환된 또는 비치환된 C5-C8 (예를 들어, C5-C6) 아릴, 또는 R27-치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예를 들어, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R27은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, R28-치환된 또는 비치환된 알킬, R28-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R28-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, R27 은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R28-치환된 또는 비치환된 C1-C10 (예를 들어, C1-C6) 알킬, R28-치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예를 들어, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 C3-C8(예를 들어, C5-C7) 사이클로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예를 들어, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R28-치환된 또는 비치환된 C5-C8(예를 들어, C5-C6) 아릴, 또는 R28-치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예를 들어, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R28 은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 아릴 또는 비치환 헤테로아릴이다.
일 실시형태에서, R26 및/또는 R27은 치환체 기, 크기 제한 치환체 기 또는 저급 치환체 기로 치환된다. 다른 실시형태에서, R27 및 R28은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환 C1-C10 (예를 들어, C1-C6) 알킬, 비치환 2 내지 10원(예를 들어, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환 C3-C8 (예를 들어, C5-C7) 사이클로알킬, 비치환 3 내지 8원(예를 들어, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 비치환 C5-C8(예를 들어, C5-C6) 아릴 또는 비치환 5 내지 8원(예를 들어, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
일 실시형태에서, 각각의 R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 알킬, 및 특히 C1 -20 알킬, 더 특별하게는 C1 -10 알킬, 및 훨씬 더 특별하게는 C1 -4 알킬, 및 훨씬 더 특별하게는 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
일 실시형태에서 R8 및 R8'는 독립적으로 수소 또는 비치환 알킬(예를 들어, 비치환 C1 -10 알킬)이다. R8'는 또한 수소일 수 있다. R8은 메틸일 수 있다.
일 실시형태에서, R9는 -COOH, -COOR25, -CH2COOR25 또는 -CH2COOH이다. R9는 또한 -COOR25 또는 -CH2COOR25일 수 있다. 특정 실시형태에서, R9는 -COOR25이다. 일 관련 실시형태에서, R25는 비치환 C1-C10 알킬, 예컨대 메틸이다.
일 실시형태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 -CO2-CH3 또는
Figure pct00013
ㅇ이일 수 있으며, R2 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
일 수 있다.
일 실시형태에서, 금속포르피린 화합물은
Figure pct00016
다른 구체적 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로
Figure pct00017
일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 금속포르피린 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00018
일 실시형태에서, 상기 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 내지 (IX))에 기재된 각 치환된 기는 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 더 구체적으로는, 일 실시형태에서, 상기 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 내지 (IX))에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 일 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기 제한 치환체 기로 치환된다. 대안적으로, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환된다.
상기 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 내지 (IX))에 기재된 화합물의 일 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (X) 내지 화학식 (XV) 중 하나의 구조를 가진다.
Figure pct00019
Figure pct00020
이 실시형태에 추가로, R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1이며; m은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 또는 2이며; n은 3 내지 50, 바람직하게는 3 내지 10, 더 바람직하게는 3, 4 또는 5이고; X1은 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬, 바람직하게는 비치환 C1 -12 알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 더 바람직하게는 C1 -8 알킬, 훨씬 더 바람직하게는 C1 -4 알킬이고; M은 금속이며(망간, 철, 코발트, 니켈 또는 아연임); 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기이다. 각각의 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 동일할 수 있다. 용어 "전자 당김기", "EWG" 등은 보통 및 관례적 의미에서 시스템(예를 들어, 파이-시스템)으로부터 전자 밀도를 제거하고, 따라서 시스템을 더 친전자성으로 만드는 원자 또는 작용기를 지칭한다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 가진다:
Figure pct00021
이 실시형태에 추가로, R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 -(CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이고; R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄), 바람직하게는 C1 -8 알킬, 더 바람직하게는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이고; p는 1 내지 6, 바람직하게는 104, 더 바람직하게는 1 또는 2이며; q는 3 내지 50, 바람직하게는 3 내지 10, 더 바람직하게는 3, r 또는 5이며; X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬, 바람직하게는 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄), 더 바람직하게는 C1 -8 알킬, 훨씬 더 바람직하게는 C1 -4 알킬이고; M은 금속이며(예를 들어, 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연임); 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기이다. 유리하게는, 각각의 R1b, R1c, R2b, R2c, R3b, R3c, R4b 및 R4c은 동일하며, -(CH2CH2O)qX2이다.
화합물이 화학식 (X) 내지 (XVII)를 가질 때, 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, Cl, Br 또는 F), N02, 또는 CHO이며, 바람직하게는 각각의 A는 수소 또는 할로겐이고, 더 바람직하게는 적어도 하나의 A는 할로겐이며, 남은 A'은 수소이고, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 4개의 A'은 독립적으로 Cl 또는 Br이며, 남은 A'은 수소이다. M은 망간, 철, 구리, 코발트, 니켈 및 아연(바람직하게는 망간)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물에서 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 더 구체적으로는, 일 실시형태에서, 화학식 (X) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물에서 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 일 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기 제한 치환체 기로 치환된다. 대안적으로, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환된다.
화학식 (X) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물의 일 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 일 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이며, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에 추가로, 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있고, 화학식 (X) 내지 (XVII)의 화합물에 대해 다음과 같이 예시되지만, 이것으로 제한되지 않는다:
Figure pct00022
Figure pct00023
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XV)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 반대이온 Z와 함께 형성될 수 있다.
반대이온 Z는 음이온, 예를 들어, 할로겐(클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 유기 음이온 염기(예를 들어, 아세테이트 등), 무기 염기(예를 들어, 설파이드, 설페이트, 카보네이트, 포스페이트) 등이다.
일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 가진다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가진다. 화합물이 화학식 (II)의 구조를 가지는 경우, 일 실시형태에서 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연이다. 일 실시형태에서, 금속은 망간이다.
실시형태에 추가로, 화합물이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 경우, 일 실시형태에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각
Figure pct00024
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, 비치환 C1-C10 알킬)이다. R5 및 R6은 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬일 수 있다. R5 및 R6은 독립적으로 비치환 C1-C5 알킬일 수 있다. R5 및 R6은 독립적으로 비치환 C1-C4 알킬일 수 있다. R5 및 R6은 독립적으로 비치환 C1-C3 알킬일 수 있다. R5 및 R6은 독립적으로 비치환 C1-C2 알킬일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 다음의 화학식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure pct00025
본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에 추가로, 일 실시형태에서 화학적 위협제는 발작, 신경병리 또는 발작과 신경병리 둘 다를 야기한다. 일 실시형태에서, 화학적 위협제는 발작을 야기한다. 일 실시형태에서, 화학적 위협제는 신경병리를 야기한다.
일 실시형태에서, 화학적 위협제는 신경 작용제이다. 용어 "신경 작용제" 등은 보통의 및 관례적 의미에서, 신경이 메세지를 전달하는 메커니즘을 방해하는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경 작용제는 아세틸콜린에스터라제를 저해함으로써 신경 신호를 방해한다. 용어 "항아세틸콜린에스터라제", "항콜린에스터라제" 등은 보통의 및 관례적 의미에서, 아세틸콜린에스터라제를 저해할 수 있는(예를 들어, 화학적 위협제에 노출 시) 작용제를 지칭한다. 당업계에 잘 공지된 바와 같은 아세틸콜린에스터라제는 신경전달물질 아세틸콜린을 가수분해하여 아세틸기와 콜린을 얻는다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제의 저해는 피험체에서 아세틸콜린의 증가된 수준 및 지속을 초래한다. 자율 신경계에 대한 항콜린에스터라제의 효과는 서맥, 저혈압, 분비과다, 기관지수축, GI관 운동 과다증을 포함할 수 있으며, 안압을 감소시킬 수 있다. 신경근접합부에서 작용은 연장된 근육 수축을 포함할 수 있다. 항콜린에스터라제의 효과는 발작 및/또는 신경병리를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 화학적 위협제는 사린, 파라티온, 알디캅 또는 테트라민(TETS)이다. 일 실시형태에서, 화학적 위협제는 혈액을 표적으로 한다. 일 실시형태에서, 화학적 위협제는 사이아나이드, 플루오로아세트산나트륨, 삼산화비소 또는 스트리크닌이다.
일 실시형태에서, 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 체료하는 효과는 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 후 시간 기간(즉, "유효 기간") 동안 지속된다. 일 실시형태에서, 효과는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 또는 240분, 또는 훨씬 더 긴 유효 기간 동안 지속된다. 일 실시형태에서, 효과는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 심지어 24시간의 유효 기간 동안 지속된다. 일 실시형태에서, 효과는 적어도 90분 동안 지속된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는, 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일, 더 바람직하게는 0.1 내지 6 ㎎/㎏/일의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 일 실시형태에서, 투약량은 성인에서 약 1, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ㎎/일이거나, 또는 훨씬 더 많다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물은 화학적 위협제(예를 들어 항콜린에스터라제 작용제, GABA 작용제 또는 대사독과 같은 신경 작용제)에 대한 임의의 해독제 또는 예방제와 조합으로 투여된다.
해독제 또는 예방제는 항콜린제, 항발작제, 또는 아세틸콜린에스터라제 재활성화제, 또는 항콜린제, 항발작제, 또는 아세틸콜린에스터라제 재활성화제 중 1, 2 또는 3가지의 조합일 수 있다. 항콜린제는 본 명세서에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 항콜린제일 수 있다. 항발작제는 본 명세서에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 항발작제일 수 있다. 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 본 명세서에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 아세틸콜린에스터라제 재활성화제일 수 있다. 일 실시형태에서, 해독제 또는 예방제는 화학적 위협제에 의해 저해되는 아세틸콜린에스터라제 활성을 회복한다.
다른 양태에서, 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 개시된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어떤 것으로부터 선택된 화합물의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가진다.
일 실시형태에서, 뇌 손상은 발작으로부터 초래된다. 발작은 화학적 위협제에 대한 노출로부터 초래될 수 있다. 일 실시형태에서, 뇌 손상은 인지기능 장애이다. 용어 "인지기능 장애" 등은 보통의 및 관례적인 의미에서, 사고, 기억, 추론 등과 같은 지적 기능의 손실을 지칭한다.
일 실시형태에서, 뇌 손상은 발작으로부터 초래되며, 발작은 화학적 위협자에 대한 노출로부터 초래되고, 화학적 위협제는 항콜린에스터라제이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50㎎/㎏/일, 바람직하게는, 0.1 내지 10㎎/㎏/일, 더 바람직하게는 0.1 내지 6㎎/㎏/일의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 일 실시형태에서, 투약량은 성인에서 약 1, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000㎎/일이거나, 또는 훨씬 더 많다.
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 일 실시형태에서 해당 방법은 피험체에 항콜린제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 용어 "항콜린제(명사)," "항콜린제" 등은 보통의 및 관례적 의미에서 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 무스카린 수용체에서 예시적인 항콜린제, 즉, 당업계에 공지된 바와 같은 "항무스카린제"는 아트로핀, 벤즈트로핀, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움, 글라이코피롤레이트, 옥시부티닌, 톨테로딘, 클로르펜아민, 다이펜하이드라민, 다이멘하이드리네이트 등을 포함한다. 니코틴 수용체에서 예시적인 항콜린제, 즉, "항니코틴제"는 부프로피온, 헥사메토늄, 투보쿠라린, 덱스트로메토르판, 메카밀라민, 독사쿠리움 등을 포함한다.
일 실시형태에서, 항콜린제는 아트로핀이다. 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 아트로핀은 무스카린 수용체와 경쟁함으로써 무스카린 수용체 부위에서 아세틸콜린(ACh)을 경쟁적으로 차단한다. 따라서, 무스카린 수용체의 차단은 아세틸콜린의 증가 수준을 개선시킨다. 일 실시형태에서, 바람직한 항콜린제는 인간 피험체에서 아트로핀보다 독성이 더 적다. 독성은 집단의 50%에 대한 독성 용량인 LD50의 계산을 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 평가될 수 있다.
일 실시형태에서, 항콜린제는 성인에서 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0㎎ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여된다. 투여는 볼루스 또는 더 적은 알리쿼트의 항콜린제의 순차적 투여, 예를 들어 잇따른 투여, 예를 들어 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20분 부분에 의할 수 있다. 항콜린제의 투여는 당업계에 공지된 바와 같이 부교감신경작용 활성, 코마 및/또는 심혈관허탈의 증상을 예방하거나 또는 치료하는데 필요하다면 반복될 수 있다. 일 실시형태에서, 아트로핀은 성인에서 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0㎎ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여된다. 어린이에 대한 투약량은 필요하다면 조절될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 6개월령 미만의 영아에 대한 투약량은 약 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75㎎ 이상일 수 있다. 투약량은 항콜린제, 예를 들어 아트로핀의 더 적은 알리쿼트의 순차적 투여에 의해 투여될 수 있다. 체중이 15파운드 내지 40파운드인 영아 및 어린이에 대한 투약량은 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90, 1.00, 1.10, 1.20, 1.30, 1.40, 1.50㎎ 이상일 수 있다. 체중이 40파운드 내지 90파운드인 어린이에 대한 투약량은 0.20, 0.40, 0.60, 0.80, 1.00, 1.20, 1.40, 1.60, 1.80, 2.00, 2.20, 2.40, 2.60, 2.80, 3.00㎎ 이상일 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 항콜린제와 조합으로 투여된다. 일 실시형태에서, 항콜린제는 아트로핀이다.
화학적 위협제에 대한 노출로부터 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 일 실시형태에서, 상기 방법은 항발작제를 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 용어 "항발작제" 등은 보통의 및 관례적 의미에서, 발작 전 또는 발작 지속으로서 빠르고 지나친 발화를 억제하는데 유용한 화합물을 지칭한다. 예시적인 항발작제는 벤조다이아제핀: 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 다이아제팜, 미다졸람, 로라제팜 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 항발작제는 벤조다이아제핀이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 다이아제팜이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 미다졸람이다.
일 실시형태에서, 항발작제는 성인에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여된다. 일 실시형태에서, 항발작제는 어린이에서 약 10, 50, 100, 200, 300 400, 500 ㎎/㎏ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여된다. 일 실시형태에서, 투여는 정맥내(i.v.) 또는 근육내(i.m.)이다. 일 실시형태에서, 투여는 근육내(i.m.)이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 성인에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20㎎ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여된다. 일 실시형태에서, 항발작제는 성인에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20㎎ 또는 훨씬 더 큰 투약량에서 투여되는 미다졸람이다.
일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 항발작제와 조합으로 투여된다. 일 실시형태에서, 항발작제는 다이아제팜이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 미다졸람이다.
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법, 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 일 실시형태에서, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항콜린제 및 항발작제와 조합으로 피험체에 투여되는 단계를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 투여되는 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가지며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항콜린제 및 항발작제와 조합으로 피험체에 투여되는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 항콜린제는 아트로핀이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 다이아제팜이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 미다졸람이다.
일 실시형태에서, 항콜린제 및 항발작제와 조합으로 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물의 투여는 피험체에 대한 상승적 이점을 초래한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 공동투여와 관련하여 용어 "상승적", "상승적 이점", "상승적 효과", "상성적 치료 효과", "상승적 유효량" 등은 2 이상의 화합물의 다른 화합물 또는 화합물들의 부재에서 각 화합물의 투여 시 합쳐진 효과에 대해서 투여될 때, 추가 이상의(예를 들어, 그 합 이상의) 반응(예를 들어, 생물학적 반응)을 지칭한다. 예를 들어, 두 화합물이 상승적 치료 효과를 제공한다면, 화합물 둘 다의 공동투여시 관찰된 치료적 효과는 화합물 중 하나가 다른 화합물의 부재시 투여될 때 합쳐진 관찰된 치료 효과보다 크다. 마찬가지로, 제1 화합물의 제1 양과 제2 화합물의 제2 양은, 화합물 둘 다의 공동 투여시 관찰된 치료적 효과가 화합물 중 하나가 다른 화합물의 부재에서 투여될 때 합쳐진 관찰된 치료 효과보다 큰 경우, 함께 상승적 유효량을 제공한다. 상승적 효과가 달성된 경우, 약제학적 활성제는 조합된 상승적 양에서 제공된다.
일 실시형태에서, 항콜린제 및 항발작제와 조합으로 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물의 투여는 1) 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조 단독의 투여에 의한 처리, 및 2) 항발작제 단독과 조합으로 항콜린제로 처리의 합쳐진 효과에 비해 더 큰 유효성이 있다(즉, 상승적 이점이되, 화합물 및 작용제가 조합된 상승적 양으로 제공됨). 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50　㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10　㎎/㎏, 더 바람직하게는 1.0 내지 6　㎎/㎏의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 단독으로 이 투여의 효과는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0㎎, 바람직하게는 약 2 내지 6mg의 범위에 있는 투약량에서 투여되는 항콜린제의, 및 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 30㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여되는 항발작제의 투여시 조합된 효과와 비교될 수 있다. 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물, 항콜린제 및 항발작제의 셋으로 이루어진 조합의 효과는 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물 단독 투여, 및 항콜린제와 항발작제 둘로 이루어진 조합 단독의 투여 효과의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 평가할 수 있다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물, 예를 들어, 화학식 (VII)은 약 0.01 내지 50　㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10　㎎/㎏, 더 바람직하게는 1.0 내지 6　㎎/㎏의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 항콜린제, 바람직하게는 아트로핀은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0㎎, 바람직하게는 약 2㎎ 내지 6㎎의 범위에서 투여될 수 있다. 항발작제, 바람직하게는 다이아제팜 또는 미다졸람은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 30㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여될 수 있다. 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물, 항콜린제 및 항발작제의 셋으로 이루어진 조합의 효과는 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물 단독 투여, 및 항콜린제와 항발작제 둘로 이루어진 조합 단독의 투여 효과의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 평가할 수 있다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50　㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10　㎎/㎏, 더 바람직하게는 1.0 내지 6　㎎/㎏의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 아트로핀은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0㎎, 바람직하게는 약 2㎎ 내지 6㎎의 범위에서 투여될 수 있다. 다이아제팜은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 30㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여될 수 있다. 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물, 아트로핀 및 다이아제팜의 셋으로 이루어진 조합의 효과는 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물 단독 투여, 아트로핀과 다이아제팜 둘로 이루어진 조합 단독의 투여 효과의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 평가할 수 있다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 더 바람직하게는 1.0 내지 6㎎/㎏의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 아트로핀은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0㎎, 바람직하게는 약 2㎎ 내지 6㎎의 범위에서 투여될 수 있다. 미다졸람은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 30㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여될 수 있다. 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물, 아트로핀 및 미다졸람의 셋으로 이루어진 조합의 효과는 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물 단독 투여, 아트로핀과 미다졸람 둘로 이루어진 조합 단독의 투여 효과의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 평가할 수 있다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 일 실시형태에서 해당 방법은 피험체에 아세틸콜린에스터라제 재활성화제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 용어 "아세틸콜린에스터라제 재활성화제" 등은, 보통의 및 관례적 의미에서 화학적 반응에 기인하여, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제 저해제와 같은 화학적 위협제에 의해 불활성화된 아세틸콜린에스터라제 부위에서 촉매적 활성을 다시 만드는데 유용한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Luo, C., et al., 2007, Biochemistry 46:11771-11779] 참조. 유용한 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 당업계에 공지되어 있고, HI-6 ([(E)-[1-[(4-카바모일피리딘-1-이움-1-일)메톡시메틸]피리딘-2-일리덴]메틸]-옥소아자니움다이클로라이드), 프라리독심(2-피리딘 알독심 메틸 클로라이드 (2-PAM), 및 오비독심(1,1'-[옥시비스(메틸렌)]비스{4-[(E)-(하이드록시이미노)메틸] 피리디니눔}) 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Dawson, R.M., 1994, J. Appl . Toxicol. 14:317-331; Koplovitz, I. & Stewart, J.R., 1994, Toxicol . Lett . 70:269-279; Marrs, TC, 1993, Pharmac . Ther. 58:51-66; Rousseaux, C.G. & Dua, A.K., 1989, Can . J. Physiol . Pharmacol ., 67:1183-1189] 참조. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화학식 (I) 내지 (XVII)의 화합물 및 2-PAM을 투여하는 단계를 포함한다(예를 들어, 조합된 상승적 양에서, 상승적 이점을 달성함).
일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 성인에서 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ㎎/㎏, 또는 훨씬 더 많이, 바람직하게는 약 30 ㎎/㎏의 투약량에서 투여된다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 어린이에서 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 ㎎/㎏, 또는 훨씬 더 많이, 바람직하게는 20 내지 50 ㎎/㎏에서 투여된다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 초기 투여 다음에 1 내지 20 ㎎/㎏/hr, 바람직하게는 5 내지 10 ㎎/㎏/hr의 유지수액이 투여된다. 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 초기 투여는 임의의 수단, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하에 의할 수 있다. 일 실시형태에서, 초기 투여는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700mg/hr 또는 훨씬 더 많게 연속적 주입으로서 정맥내이다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 투여는 순차적이되, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 알리쿼트의 투여는, 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60분 또는 훨씬 더 긴 시간 기간에 걸쳐 일어난다. 바람직한 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 초기 투여는 근육내이다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심이다. 일 실시형태에서, 프랄리독심은 성인에서 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 ㎎/㎏ 또는 훨씬 더 많은 투약략에서 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 프랄리독심의 투여는 근육내이고, 프랄리독심의 투약량은 1 내지 2g이다.
일 실시형태에서, 항콜린제, 항발작제, 및 아세틸콜린에스터라제 재활성화제와 조합으로 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 구조를 지니는 화합물의 투여는 1) 화학식 (I) 내지 (XVII) 구조 단독의 투여에 의한 처리, 및 2) 항발작제와 조합으로 항콜린제로 처리 단독의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 초래한다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 심지어 95%이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조, 예를 들어, 화학식 (VII)를 지니는 화합물은 약 0.01 내지 50　㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10　㎎/㎏, 더 바람직하게는 1.0 내지 6　㎎/㎏의 범위에 있는 투약량에서 투여된다(예를 들어, 비경구로 또는 국소적으로). 이 투여 단독의 효과는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0 또는 6.0㎎, 바람직하게는 약 2 내지 6 ㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여되는 항콜린제, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50㎎, 바람직하게는 약 10 내지 30㎎의 범위에 있는 투약량에서 투여되는 항발작제, 및 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ㎎/㎏의 투약량에서 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 투여시 조합 효과와 비교될 수 있다. 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조, 예를 들어, 화학식 (VII)를 지니는 화합물, 항콜린제, 항발작제 및 아세틸콜린에스터라제 재활성화제의 넷으로 이루어진 조합의 효과는 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 지니는 화합물 단독, 및 항콜린제, 항발작제, 및 아세틸콜린에스터라제 재활성화제 단독의 셋의 조합 투여 효과의 합쳐진 효과에 비해 상승적 이점을 평가할 수 있다. 일 실시형태에서, 상승적 이점은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가지며, 항콜린제는 아트로핀이고, 항발작제는 다이아제팜이며, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심이다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가지며, 항콜린제는 아트로핀이고, 항발작제는 미다졸람이며, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심이다.
일 실시형태에서, 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법, 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 상기 방법은 화학식 (I) 내지 (XVII), 예를 들어, 화학식 (VII)의 화합물, 및 항콜린제 및 항발작제와 조합으로 아세틸콜린에스터라제 재활성화제를 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 투여된 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가지며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같이 아세틸콜린에스터라제 재활성화제, 항콜린제 및 항발작제의 조합을 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 항콜린제는 아트로핀이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 다이아제팜이다. 일 실시형태에서, 항발작제는 미다졸람이다. 일 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심이다.
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법, 또는 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로(뇌 손상은 발작으로부터 초래되고, 발작은 화학적 위협제에 대한 노출로부터 초래됨), 일 실시형태에서 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나, 예를 들어 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물의 투여는 화학적 위협제에 대한 노출 전 일어난다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물의 투여는 화학적 위협제에 대한 노출 전 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120분 또는 훨씬 더 길게 일어난다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물의 투여는 화학적 위협제에 대한 노출에 대해 적어도 30분 전에 일어난다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물의 투여는 화학적 위협제에 대한 노출에 대해 적어도 60분 전에 일어난다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물의 투여는 화학적 위협제에 대한 노출에 대해 적어도 90분 전에 일어난다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가진다.
치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 뇌 손상을 감소시키는 효과는 화학식 (I) 내지 (XVII)의 화합물의 투여 후 적어도 30, 60, 90,120, 180, 240, 300분 동안 또는 훨씬 더 길게 지속된다. 일 실시형태에서, 뇌 손상을 감소시키는 효과는 적어도 30분 지속된다. 일 실시형태에서, 뇌 손상을 감소시키는 효과는 적어도 60분 지속된다. 일 실시형태에서, 뇌 손상을 감소시키는 효과는 적어도 90분 지속된다. 일 실시형태에서, 뇌 손상을 감소시키는 효과는 적어도 120분 지속된다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가진다.
치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법에 추가로, 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가진다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가진다. 일 실시형태에서, 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연이다. 일 실시형태에서, 금속은 망간이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 지니는 화합물에 대해, R1, R2, R3 및 R4는 각각
Figure pct00026
이며; R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬이다. 일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 구조를 가진다.
III . 약제학적 조성물
상기 기재한 화합물, 결합된 금속 및 금속 유리 형태는 본 방법에서 사용에 적합한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 활성제(금속포르피린 화합물)를 포함한다. 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 좌약으로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 멸균 용액, 예를 들어 주사(예를 들어, 피하, i.p. 또는 i.v.) 또는 가습치료(nebulization)에 적합한 용액의 형태일 수 있다. 조성물은 또한 안과적 사용에 적합한 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 국소 투여를 위해 제형화된 조성물을 포함하며, 이러한 조성물은, 예를 들어 로션, 크림, 겔 또는 연고의 형태를 취한다. 조성물에 포함되는 활성제의 농도는 작용제의 특성, 투약 요법 및 추구되는 결과에 기반하여 선택될 수 있다. 화합물은 또한 라이소좀에서 캡슐화될 수 있고, 이에 의해 전달을 향상시키도록 표적화된다.
일 실시형태에서, 금속포르피린 화합물은 약제학적 조성물의 부분을 형성할 수 있다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 금속포르피린 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적으로 및 생리학적으로 허용가능하고, 활성제와 유해하게 반응되지 않는 장용 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액(예컨대 링커 용액), 알코올, 오일, 젤라틴 및 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 이러한 제제는 멸균화될 수 있으며, 원한다면 활성제와 유해하게 반응되지 않는, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향물질 등과 혼합될 수 있다.
일 실시형태에서, 처리 화합물(예를 들어, 본 명세서에 제시된 바와 같은 금속포르피린 화합물 또는 금속포르피린 촉매 항산화 조성물)은 약제학적 조성물의 부분을 형성하되, 상기 약제학적 조성물은 치료 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 침투제(예를 들어, 살리실레이트, 지방산 또는 금속 킬레이트제)를 포함한다.
약제학적 조성물은 장, 경구, 설하, 구강, 비경구, 눈, 비강, 폐, 직장, 질내, 경피 및 국소 경로를 포함하는 임의의 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 근육내, 동맥내 주사 및 주입을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 공지된 방법 및 부형제를 사용하여, 즉시 방출 또는 변형된 방출, 예를 들어, 변형, 지속, 연장, 지연 또는 박동성 방출을 위해 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 조성물, 주사용 조성물, 흡입제, 지속 방출 조성물 또는 경구 조성물로서 제형화된다. 치료 화합물은 비경구 투여를 위해, 예를 들어 피하 주사에 의해 바람직하게 제형화된다. 피하 또는 대안의 투여 유형이 사용된다면, 화합물은 유도체화되거나 또는 제형화되므로, 그것들은 연장된 작용 프로파일을 가진다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 표적화된 마이셀, 분해가능한 중합체 투약 형태, 다공성 마이크로스피어, 중합체 스캐폴드, 리포좀 또는 하이드로겔을 제형화한다.
치료 화합물은 약제학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위해 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 예시적인 제형은 안정한 것이며, 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체, 보존제, 부형제 또는 안정제와 함께 적절한 희석제 또는 고순도의 수용액에 의해 재구성된다. 예를 들어, 문헌[Remington, 1980, PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th edition] 참조. 약제학적 조성물은 안정성 및 투여를 위해 적합한 pH를 달성하도록 약제학적으로 허용가능한 완충제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 치료 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단위 투약량 주사가능한 형태(용액, 현탁액 또는 에멀전)에서 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 항미생물제, 예컨대 당업계에 공지된 바와 같이 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올 등이 첨가될 수 있다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염화나트륨), 당(예를 들어, 만니톨), 또는 다른 부형제(예를 들어, 글라이세린)는 이온 강도 또는 등장성을 조절하기 위해 첨가될 수 있다.
투여되는 조성물의 투약량은 과도한 실험 없이 결정될 수 있고, 활성제의 특성(금속 결합이든 또는 무금속이든), 투여 경로, 환자, 달성되도록 추구된 결과를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 투여되는(예를 들어, i.v. 또는 국소적으로) 모방체의 적합한 투약량은 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는, 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일, 더 바람직하게는 0.1 내지 6 ㎎/㎏/일의 범위에 있을 것으로 예상될 수 있다. 에어로졸 투여를 위해, 용량은 0.001 내지 5.0 ㎎/㎏/일, 바람직하게는, 0.01 내지 1 ㎎/㎏/일의 범위에 있을 것이다. 적합한 용량은, 예를 들어 화합물에 따라 그리고 추구되는 결과에 따라 다를 것이다.
본 명세서에 개시된 방법에 따른 세포/조직/기관을 치료하기 위해 사용된 용액 중의 화합물 제시 농도는 용이하게 결정될 수 있고, 활성제, 세포/조직/기관 및 추구되는 효과에 따라 다를 것이다.
본 명세서에 개시된 특정 양태는 다음의 비제한적 실시예에서 더욱 상세하게 기재될 수 있다.
IV . 실시예
다음의 실시예는 본 발명의 특정 구체적 실시형태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
본 명세서의 실시형태는 다음의 실시예 및 상세한 프로토콜에 의해 추가로 예시된다. 그러나, 실시예는 단지 실시형태를 예시하기 위한 의도이며, 본 명세서의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원 전체적으로 인용된 모든 참고문헌 및 공개특허 및 특허출원의 내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
실시예 1. 필로카르핀 - 및 카이네이트 -유발 중첩발작 후 촉매적 항산화에 의한 신경보호
요약
근거: 이론에 의해 구속되지 않고, 중첩발작(SE)은 엄청난 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 기능장애를 야기하는 것으로 믿어진다. 반응성 산화종은 측두엽간질(TLE)의 발생과 관련된 신경세포사를 촉진하는데 활성일 수 있는 미토콘드리아 기능장애의 매개자이다. 이 연구의 목적은 미토콘드리아 산화적 스트레스가 SE 후 해마 신경세포사에 기여하는지 여부 및 SE-후 투여된 합성 촉매 산화제가 2가지의 화학경련성 모델에서 신경보호를 제공하는지 여부를 결정하기 위한 것이다.
방법: 성체 스프래그 돌리 래트에 SE 개시 후 60분 내지 90분에 시작하여 48시간에 희생시킬 때까지 4 내지 6시간마다 비히클, 카이네이트(11 ㎎/㎏) 또는 필로카르핀(340 ㎎/㎏)을 주사하여 SE를 개시한 후 비히클 또는 합성 금속포르피린 촉매적 항산화제, AEOL 10150(5㎎/㎏, s.c.)로 처리하였다. 화학경련제/AEOL 10150-처리 래트의 해마 내 신경보호에 대한 증거를 불소 비취 B 염색, 퇴행성 뉴런의 마커 및 Image J 분석을 사용하여 SE 후 48시간에 측정하였다. 산화적 손상을 3-나이트로티로신/티로신(3NT/tyr) 및 환원/산화된 글루타티온(GSH/GSSG) 비의 측정에 의해 각각 HPLC 방법에 의해 SE 후 24시간에 평가하였다. 래트 뇌 내 AEOL 10150의 농도를 또한 결정하였다.
결과: 세포 손상을 나타내는 불소 비취 B 염색은 SE 후 48시간에 필로카르핀 및 카이네이트 처리 래트의 해마를 전체적으로 만연하였다. AEOL 10150을 투여한 필로카르핀 처리 래트에서, 세포 손상은 CA1에서 대략 40%, 및 CA3 및 문(hilus)에서 60%만큼 감소되었다. AEOL 10150을 투여한 카이네이트 처리 래트에서, 세포 손상은 CA3 및 문에서 대략 40%만큼 감소되었다. AEOL 10150은 필로카르핀 처리 래트의 해마에서 산화적 스트레스 지표(3-NT/tyr 및 GSH/GSSG 비)가 상당히 감소되었다. 뇌에서 AEOL 10150 수준의 측정은 전신 투여 후 해마 및 피질에서 신경보호적 농도를 달성하는 그것의 능력을 나타내었다.
결론: 이들 데이터는 산화적 손상을 저해하는 촉매적 금속포르피린 항산화제의 능력을 보여주며, SE 개시 후 60분 내지 90분에 투여될 때 해마에서 신경보호를 제공한다. 결과는 산화적 스트레스가 SE 후 신경보호에 대한 잠재적 표적일 수 있다는 것을 시사한다.
도입
중추신경계는 수용체 및 신호전달과 상호작용하는 화학적 독성제, 예를 들어 신경 작용제 또는 유기 포스페이트 농약에 대해 민감한 표적이다. 문헌의 연구는 발작 활성을 제어 및 하류의 결과가 신경제 노출 후 신경보호 및 생존에 중요하다는 것을 확립하였다. 의학적 대책을 개발하기 위한 NIH CounterAct 프로그램에 의한 최근의 노력은 다수의 화학적 위협에 대해 광범위한 효능을 지니는 선도적인 화합물로서 AEOL10150을 확인하였다. AEOL10150은 수퍼옥사이드 라디칼(O2 -.), 과산화수소(H2O2), 퍼옥시나이트라이트(ONOO-), 및 지질 퍼옥실 라디칼에 대해 넓은 범위의 활성을 지니는 촉매적 항산화제이다. 과거 십년에 걸쳐 본 발명자들의 실험실에 의한 연구는 신경 손상의 수많은 세포 및 동물 모델에서 금속포르피린의 효능을 보여준다. 본 발명자들은 또한 산화적 스트레스가 연장된 발장의 중대한 결과이며, 발작 유발 신경 세포사에 기여한다는 것을 확립하였다. 발작 활성의 도출은 몇몇 화학적 위협제, 예를 들어 신경 작용제 및 유기포스페이트 농약의 중요한 메커니즘이기 때문에, AEOL10150이 이러한 작용제에 대해 신경보호를 발휘하는지 여부를 결정하는 것은 중요하다. 이 연구의 목적은 AEOL10150이 경련제를 주사하고 90분 후 투여될 때, 필로카르핀 및 카이네이트 유발 발작에 대해 신경보호를 발휘하는지 여부를 결정하는 것이다.
본 목적은 미토콘드리아 산화적 스트레스가 SE 후 해마 신경세포사에 기여하는지 여부 및 SE-후 투여된 합성 촉매 산화제가 2가지의 화학경련성 모델에서 신경보호를 제공하는지 여부를 결정하기 위한 것이다.
방법
동물. 수컷 스프래그 돌리 래트를 메틸-스코폴라민(1 ㎎/㎏) i.p. 또는 카이네이트(11㎎/㎏, s.c.)로 전처리 후 필로카르핀 하이드로클로라이드(340 ㎎/㎏) i.p.로 처리하여 중첩발작(SE)을 유발하였다. 동물을 SE 후 90분에 식염수 또는 AEOL 10150(5㎎/㎏) s.c에 의해 처리하였고, 그 이후에 희생시킬 때까지 4시간마다 처리하였다. SE후 24시간에 산화적 스트레스를 측정하였고, SE 후 48시간에 불소 비취 B에 의해 뉴런 사멸을 평가하였다.
거동 발작의 모니터링. SE 동안 거동 발작 중증도를 초기 처리 후 6시간 동안 직접 관찰에 의해 평가하였고, 변형된 Racine 척도를 기준으로 운동 발작만을 고려하여 스코어링하였다(분류 I 및 II 발작을 스코어링하지 않았다). 문헌[Racine R. J., 1972, Electroencephalogr . Clin . Neurophysiol . 32:269-279] 참조. 간략하게, 운동 발작을 다음과 같이 특성규명하였다: 분류 III, 동물은 척추전만과 함께 앞다리 간헐성 경련을 나타냄; 분류 IV, 동물은 수반되는 앞다리 간헐성 경련으로 앞다리를 들어올림; 분류 V 동물은 분류 IV 발작을 가지며, 중단함. 적어도 분류 III 경련성 발작을 가지는 래트만을 연구에 포함시켰다.
조직화학적 분석. 래트 뇌의 파라핀 절편(10μm)를 관상면으로 절단하고, 불소 비취 B로 염색하였으며(Histo-Chem Inc., Jefferson, AR), 문헌에 기재된 방법에 따랐다. 예를 들어, 문헌[Hopkins, KJ, et al., 2000, Brain Res 864:69-80; Liang LP, et al., 2008, J Neurosci 28:11550-11556] 참조. 주어진 영역에서 불소 비취 B 양성 신호를 Image J(매릴랜드주 베데스다에 소재한 미국국립보건원)로 추정하였다.
HPLC 분석. 아스코르베이트, 시스테인, 시스틴, 글루타티온(GSH), 글루타티온 이황화물(GSSG), 티로신, 3-나이트로티로신(3-NT)을 문헌에서 이전에 기재된 바와 같은 8개의 전기화학적 검출기 셀을 구비한 ESA(매사추세츠주 첼름스퍼드에 소재) 5600 CoulArray(등록상표) HPLC에 의해 수행하였다. 예를 들어, 문헌[Beal MF, et al., 1990, J Neurochem 55:1327-1339; Liang LP, et al., 2007, J Neurosci 27:4326-4333] 참조.
통계학적 분석. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 생존 분석을 수행하였다. 모든 생화학적 분석을 위해, 이원 ANOVA를 사용하였다. 0.05 미만의 P값을 유의한 것으로 고려하였다.
결과
AEOL 10150의 구조는 다음과 같다. Cu-Zn SOD(수퍼옥사이드 디스무타제)와 비교한 AEOL10150의 항산화제 효과를 표 1에 제공한다. SOD 활성 단위를 pH 10.2에서 수퍼옥사이드에 의한 에피네프린 환원의 1/2을 저해하는 화합물의 양으로서 정의한다. CAT: 클라크(Clarke) 전극에 의해 측정되는 카탈라제 활성. HPLC에 의한 4HNE 분석.
Figure pct00027
AEOL10150 의 항산화제 효과.
화합물 SOD 활성
(U/㎎)		 CAT(1/분) 4HNE
IC50
(nM)
Cu-Zn SOD 15267 ----- -----
AEOL10150 43103 2.2 271
도 1A 내지 도 1C는 AEOL10150이 마우스에서 전신 투여 후 BBB(혈액 뇌 장벽)을 침투하고, 당업계에 공지된 바와 같이 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘) 신경독성에 대해 보호한다는 것을 보여준다.
도 2A 내지 도 2C는 AEOL10150이 필로카르핀-유발된 GSH/GSSG 변화를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 3A 내지 도 3C는 AEOL10150이 필로카르핀-유발된 시스테인/시스틴 변화를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 4A 내지 도 4B는 AEOL10150이 3-나이트로티로신/티로신 비에서 필로카르핀-유발된 증가를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 5A 내지 도 5B는 AEOL10150이 필로카르핀 유발된 해마 세포사를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 6A 내지 도 6F 및 도 7A 내지 도 7B는 AEOL10150이 카이네이트-유발된 해마 세포사를 약화시킨다는 것을 보여준다.
도 8A 내지 도 8B는 단리된 해마 시냅토솜에서 산소소비율(OCR)이 필로카르핀 또는 카이네이트의 주사 후 감소된다는 것을 보여준다.
개요. 도 1 내지 8은 AEOL10150이 마우스에서 전신 투여 후 BBB를 침투하며; AEOL10150이 필로카르핀 또는 카이네이트 처리의 90분 후 산화적 스트레스 지표를 저해하고; AEOL10150이 필로카르핀 또는 카이네이트 처리 90분 후에 해마 세포 손실을 저해하며; 필로카르핀- 또는 카이네이트-유발된 발작은 산소소비율의 감소를 야기한다는 것을 보여준다.
실시예 2. 신경독성제에 대한 AEOL10150 의 신경보호 효능.
도입. 화학적 작용제(예를 들어, 화학적 위협제)는 군대 및 시민에 대한 엄청난 위협이다. 중추신경계(CNS)는 수용체 및 신호전달과 상호작용하는 화학적 독성제, 예를 들어 신경작용제 또는 유기인계 농약에 대한 민감한 표적이다. 예를 들어, 문헌[Jett, D.A. & D.T. Yeung, Proc Am Thorac Soc. 7(4): 254-6] 참조. 문헌에서 연구는 발작 활성 및 하류의 결과를 제어하는 것이 신경 작용제 후 신경보호 및 생존에 대해 중요하다는 것을 확립하였다. 예를 들어, 문헌[Shih, T.M., et al., 2003, Toxicol Appl Pharmacol 188(2):69-80] 참조. 따라서, 이 연구 프로젝트의 목적은 신경 작용제에 대해 신규하고 효능있는 신경보호 대책을 개발하는 것이다. 의학적 대책을 개발하기 위한 NIH 대응 프로그램에 의한 최근의 노력은 다수의 화학적 위협에 대해 넓은 효능을 지니는 선도적 화합물로서 AEOL10150을 확인하였다. AEOL10150은 수퍼옥사이드 라디칼(O2 - . ), 과산화수소 (H2O2), 퍼옥시나이트라이트(ONOO-) 및 지질 퍼옥실 라디칼에 대해 넓은 활성 범위를 지니는 촉매적 항산화제이다. 예를 들어, 문헌[Day, B.J., 2004, Drug Discovery Today 9(13):557-66] 참조. 과거 십견에 걸친 PI 및 동료에 의한 작업은 신경 손상의 수많은 세포 및 동물 모델에서 금속포르피린의 효능을 보여준다. 예를 들어, 문헌[Patel, M., 2003, Aging Cell 2(4): 219-222; Patel, M., 1998, Neurochem 71:1068-1074; Patel, M. & B.J. Day, 1999, Trends Pharmacol Sci 20:359-364; Patel, M., et al., 1996, Neuron 16:345-355; Sheng, H., et al., 2002, Free Radical Biology & Medicine 33(7):947-61; Li, Q.Y., et al., 2001, J Neurochem 78(4):746-55; Liang, L.P., et al., 2000, Neuroscience 101(3):563-70] 참조. PI 연구실은 또한 산화적 스트레스가 연장된 발작의 중요한 결과이며, 발작-유발 신경세포사에 기여한다는 것을 확립하였다. 예를 들어, 문헌[Liang, L.P., Y, 2000, Id.; Liang, L.P., et al., 2008, J Neurosci 28(45):11550-6; Waldbaum, S., et al., 2010, Journal of Neurochemistry 115(5):1172-1182] 참조. 발작 활성의 유발은 몇몇 화학적 위협제, 예를 들어 신경 작용제 및 유기포스페이트 농약의 중요한 메커니즘이기 때문에, AEOL10150이 이러한 작용제에 대해 신경보호를 발휘하는지 여부를 결정하는 것을 중요하다.
AEOL10150의 몇몇 중요한 속성은 선도적인 의학적 대책 작용제로서 그것의 빠른 개발을 뒷받침한다. 1) 개발을 신속히 처리할 수 있는 낮은 발병률을 지니는 안전성에 대한 1상 인간 임상 시험을 고려하였다. 2) 이는 방사선, 염소 및 머스타드 가스를 포함하는 몇몇 위협에 대해 효능이 있다. 예를 들어, 문헌[O'Neill, H.C., et al., 2010, Free Radic Biol Med 48(9):1188-96; Gould, N.S., et al., 2009, J Pharmacol Exp Ther 328(3):732-9] 참조. 3) 의학적 대책으로서 사용에 이상적인 피하 주사 후 바람직한 약물동력학적 특성을 가진다. 4) 노출후, 즉 화학적 노출 후 자가 투여가 허용되는 화학적 위협제 후 투여될 때, 실험 모델에서 효능이 있다.
따라서, 이 프로젝트의 목적은 AEOL10150이 대용 작용제로서 필로카르핀을 사용하는 신경 작용제에 대한 신경보호적 의학적 대책인지 여부를 결정하는 것이다. 사린 및 VX와 같은 신경 작용제는 도쿄 지하철 공격 및 이란-이라크 전쟁에서 사용에 의해 증명된 바와 같이 동물 및 노출된 개체에서 발작을 빠르게 유발하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Jett, D.A. & D.T. Yeung, Proc Am Thorac Soc. 7(4):254-6; Jett, D.A., Sci Transl Med. 2(23):23ps12] 참조. 본 발명자들은 필로카르핀 유발 발작이 엄청난 산화적 스트레스를 초래한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Waldbaum, S., et al., 2010, Id] 참조. 따라서, AEOL10150에 의한 반응성 산소종(reactive oxygen species: ROS)의 촉매적 제거는 산화적 스트레스를 둔화시키며, 대사장애, 신경교종 및 신경세포 손실과 같은 하류의 변화를 방지하는 것으로 예측된다.
생체내 기초자료를 주목하면 1) 필로카르핀이 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 기능장애를 생성하고, 2) AEOL10150이 설치류 뇌에 침투할 수 있으며, 3) 필로카르핀-유발 산화적 스트레스 및 신경세포사를 저해한다는 것을 보여준다. 이하의 각각의 구체적 목적의 구체적 목표는 신경보호의 용량, 메커니즘 및 치료적 창을 확립하는 것을 포함한다. 다음의 변수를 측정할 수 있다: 1) 투약의 최적화를 위한 혈액 뇌 장벽(BBB) 침투성 및 약물동력학적 변수, 2) 산화적 스트레스 지표(환원 및 산화된 글루타티온, 3-나이트로티로신 수준, 8-하이드록시-2'-데옥시그아노신(8-OHdG), 4-하이드록시노넨알(4-HNE) 수준), 3) 미토콘드리아 산소 소비율 및 해당과정 메커니즘 4) 24/7 비디오 EEG 모니터링을 사용하는 발작 활성 및 5) 신경세포 손실(불소 비취 B 분석) 및 5) 신경교종(성상교세포 및 미세교세포 마커).
구체적 목적. 제1의 구체적 목적은 래트에서 AEOL10150 의 BBB 침투성을 결정하는 것이다. 이는 a) 혈장 및 뇌 농도의 결정, 및 b) 최적 용량 및 투약 요법의 확립을 포함한다. 제2의 구체적 목적은 래트에서 필로카르핀 노출에 대한 AEOL10150의 신경보호 효능을 평가하는 것이다. 이는 a) 필로카르핀-유발 발작, 산화적 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 신경세포 손실 및 신경교종에 대한 AEOL10150의 효능 및 치료적 창을 결정하는 단계, 및 b) 표준 치료(다이아제팜 및 아트로핀)에 의한 투여 후 AEOL10150의 신경보호 효능을 결정하는 단계를 포함한다.
배경 및 의의
발작은 신경 작용제의 치명적인 결과이다. 신경 작용제, 대사독 또는 고농도의 황 머스터드에 대한 노출은 발작 및 의식 상실을 촉발할 수 있다. 발작의 유발은 CNS를 표적화하는 신경 작용제의 흔한 징후이다. 예를 들어, 문헌[Jett, D.A. & D.T. Yeung, Id .; Jett, D.A., Id .] 참조. 따라서, 두 수준에 개입되는 의학적 대책은 중요하다. 개입의 제1 수준은 보통 작용제 및 세포 표적의 특이적 상호작용에 기인하여 일어나는 증상을 개선시키는 것이다. 신경 작용제 및 유기포스페이트 농약은 콜린성 톤(tone)의 지속적인 증가를 야기하여 아세틸콜린에스터라제(AChE)에 결합되고 저해된다. 이는 아트로핀 및 다른 콜린성 길항물질에 의해 제어될 수 있는, 근육마비, 심폐 쇠약, 점막으로부터 덩어리의 분비, 눈 자극 및 흐릿하고 어둑한 시야를 포함하는 신경 작용제의 급성 효과를 생성한다. 개입의 제2 수준은 위협 작용제에 대한 지연된 손상 반응을 표적화하는 것이다. 발작 활성은 신경 작용제 및 유기포스페이트 노출에 대해 가장 중요한 손상 반응이다. 예를 들어, 문헌[Shih, T.M., et al., 2003, Toxicol Appl Pharmacol 188(2):69-80; Shih, T., et al., 1999, J Biomed Sci 6(2):86-96] 참조.
산화적 스트레스는 화학적 경련제의 결과이며 : 미토콘드리아 대사, 생체 이물 해독 작용 및 다른 효소적 연쇄 반응의 중요한 부산물은 ROS의 생성이다. ROS의 과도한 생성은 취약한 세포 표적의 산화를 야기하는 항산화제 방어를 제압할 수 있다. 이 연구로부터의 작업은 필로카르핀 및 카인산과 같은 화학적 경련제로부터 초래된 발작이 미토콘드리아 DNA, 민감한 미토콘드리아 단백질 및 세포 지질을 산화적으로 손상시킨다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 문헌[Patel, M., 2004, Free Radic Biol Med 37(12):1951-62] 참조. SE의 급성 결과가 되는 것에 추가로, 미토콘드리아 ROS 생성은 거동 분석에 의해 평가되는 만성 간질의 발생 바로 전에 다시 나타나는데, 이는 ROS 형성이 간질 발생 원인에 기여할 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, 문헌[Jarrett, S.G., et al., 2008, Neurobiol Dis,.30:130-138] 참조.
AEOL10150 , 촉매적 항산화제는 다수의 작용제: 수퍼옥사이드 디스무타제(SOD) 및/또는 카탈라제의 작은 분자 모방체인 촉매적 항산화제에 대해 넓은 효능을 지니는 의학적 대책이며, 지질 과산화물의 강한 저해제 및 ONOO-는 특별한 장래성을 보유한다. 예를 들어, 문헌[Day, B.J., 2004, Drug Discov Today 9(13):557-66] 참조. 그것들은 촉매적이며, 거의 자유 라디컬 스캐빈저가 아니기 때문에, 이들 화합물은 화학량론적으로 작용하는 비타민 E와 같은 식품 첨가제보다 훨씬 더 강한 항산화제이다. 망간 메조-포르핀 촉매적 항산화제(예를 들어, AEOL10150, 표 2)는 화학량론적 항산화제와 같은 넓음 반응성 범위를 내인성 항산화제 효소의 촉매적 효능과 조합한다. 표 2는 수퍼옥사이드(펄스 방사선분해에 의해 측정한 바와 같음), 과산화수소(클라크 산소 전극[Day, B.J., 2004, Drug Discovery Today 9(13): 57-66]), 페록시나이트라이트(정지-유동)을 파괴하고, 지질 과산화를 저해하기 위한(F2-아이소프로스탄[Kachadourian, R., et al., 2004, Biochemical Pharmacology, 67(1): 77-85]) AEOL 10150의 효과를 개시한다.
Figure pct00028
이들 합성 화합물은 BBB와 다양한 준세포 구획을 교차하는 그들의 능력을 증가시키기 위하여 화학적으로 변형될 수 있다. 금속포르피린은 4 내지 48시간의 범위에서 혈장 반감기를 가진다. 문헌[Patel et al.]은 금속포르피린의 원형적 제1 발생인 MnTBAP의 신경보호 효과를 처음으로 입증하였다. 예를 들어, 문헌[Patel, M., et al., 1996, Id .] 참조. 그 이후로 그것의 특성이 AEOL10113, AEOL10150 및 경구로 생체이용가능한 AEOL11207의 발생에서 결과가 최적화되었다. 이들 화합물의 효능은 신경 손상의 다수의 모델에서 입증되었다. 예를 들어, 문헌[Trova, M.P., et al., 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry 11(13):695-707] 참조. 예를 들어 AEOL11207에 대해, , 경구 투여 후 생체내 1-메틸 4-페닐 테트라하이드로 피리딘(MPTP) 신경독성에 대해 보호된 친유성 금속포르피린. 예를 들어, 문헌[Liang, L.P., et al., 2007, Id .] 참조. 대부분의 금속포르피린은 신체에 의해 광범위하게 대사되지 않으며, 소변 내에서 변하지 않고 대체로 배설된다. AEOL10150은 극도로 높은 SOD 활성을 소유하는 원형의 수용성 금속포르피린이다. 중량 기준으로, 그것의 SOD 활성은 CuZnSOD의 활성을 능가한다. 그것은 또한 H2O2의 불균등화를 촉매하며, 강력한 IC50을 지니는 지질 과산화를 저해하고 ONOO-를 효율적으로 스캐빈징한다. 예를 들어, 문헌[Day, B.J., Drug Discovery Today, 2004. 9(13): 557-66; Day, B.J., et al., 1999, Id.; Day, B.J. & J.D. Crapo, 1996, Toxicology and Applied Pharmacology 140(1):4-100; Day, B.J., et al., 1997, Archives of Biochemistry and Biophysics 347(2):256-262] 참조.
연구 1: AEOL10150 은 마우스에서 전신 투여 후 BBB 를 침투하며, MPTP 신경독 성에 대해 보호한다.
MPTP는 마우스에서 파킨슨 증후군을 유발하기 위해 널리 사용되는 원형의 신경독성제이다. MPTP 신경독성은 복합체 I의 수준에서 미토콘드리아 전자 전달 연쇄의 저해 및 결과의 대사 저해 및 ROS 생성을 통해 주로 일어나는 것으로 생각된다. 도 1A 내지 도 1C(실시예 1)는 마우스 BBB에 침투하고 MPTP-유발 도파민 작용성 신경 손실 및 산화적 스트레스를 저해하는 AEOL 10150의 능력을 보여준다.
결과 및 해석: 도 1A에 나타내는 바와 같이, AEOL10150은 1회 주사 후 마우스 뇌에서 150-200 p㏖/g의 농도를 달성하였다. 추정된 AEOL10150 농도는 그것의 분자량을 기준으로 하여 100 내지 200nM이다. AEOL10150의 강한 항산화제 활성 프로파일을 기준으로, 이들 농도는 신경보호를 발휘하는 것으로 예상된다.
연구 2. AEOL10150 은 필로카르핀 처리의 90분 후 산화적 스트레스 지표를 저해한다.
본 발명자들의 실험실에서 이전의 작업은 필로카르핀으로 주사한 래트의 해마에서 현저한 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 기능장애를 보여준다. 예를 들어, 문헌[Waldbaum, S., et al., 2008, Soc Neurosci Abstr, 511.6] 참조. 여기서 본 발명자들은 필로카르핀-유발 산화적 스트레스에 대한 AEOL10150의 효과를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 도 3A 내지 도 3B에서 나타내는 바와 같이, 필로카르핀의 90분 후 AEOL10150의 주사는 해마에서 24시간 후 산화적 스트레스 지표(3-나이트로티로신/티로신; 3-NT/tyr 및 GSH/GSSG 비)의 통계적으로 유의한 저해를 야기하였다.
연구 3. AEOL10150 은 필로카르핀 처리의 90분 후 해마 세포 손실을 저해한다.
필로카르핀-유발 해마 세포 손실에 대한 AEOL10150의 효과를 결정하기 위해 연구를 수행하였다.
방법 및 결과: 래트에 식염수(CON) 또는 필로카르핀(Pilo)를 투여하고 90분 후 AEOL10150를 s.c. 주사하였고, 24시간 후 희생시켰다. 냉동 절편(15㎛)을 문헌에 기재된 방법의 변형에 의해 관상면으로 절단하였고, 불소 비취 B로 염색하였다(아칸소주 제퍼슨에 소재한 Histo-Chem Inc.). 예를 들어, 문헌[Hopkins, K.Jet al., 2000, Brain Res., 864(1): 69-80] 참조. 형광현미경(뉴욕주 멜빌에 소재한 니콘 인코포레이티드(Nikon Inc.))을 구비한 니콘 옵티팟-2(Nikon Optiphot-2) 80i를 사용하여 영상을 캡쳐하였다. 주어진 영역의 불소 비취 B 양성 신호를 Image J 소프트웨어로 측정하였다. 상대적 형광밀도의 평균을 대조군의 백분율로서 표현하였다. 도 5A 내지 도 5B에서 나타낸 바와 같이, 본 연구는 문 및 CA3 영역에서 해마 세포 손실을 유의하게 감소시키기 위한 AEOL10150의 능력을 보여준다.
연구 4. 필로카르핀은 해마에서 산소소비율을 감소시킨다.
구체적 목적 2의 중요한 종말점은 세아호스 바이오사이언스(Seahorse Biosciences) 세포밖 유동 분석기를 사용하여 실시간으로 대사 유동(산소소비율: OCR)을 평가하는 것이다. 이들 연구의 실행가능성을 뒷받침하기 위해, 본 발명자들은 주사 16시간 후 필로카르핀- 대 식염수-처리 래트로부터 해마 시냅토솜 내 감소된 OCR을 명확하게 입증하는 파일럿 데이터를 제공한다(그룹 당 n=2 래트로부터의 평균 값, 도 10). 이 연구는 필로카르핀 발작이 해마 시냅토솜에서 감소된 자극 OCR을 야기하고, 생체내 OCR에서 필로카르핀-유발 변화에 대한 AEOL10150 상의 효과를 시험하는 실현가능성을 강조하는 것을 시사한다.
개요. 연구 1 내지 4의 데이터는 치료적 농도에서 마우스 뇌를 침투하면서 필로카르핀-유발 산화적 스트레스 및 신경세포 손실에 대해 보호하기 위한 AEOL10150의 능력을 보여준다. 게다가, 필로카르핀은 미토콘드리아 기능의 중요한 지표인 OCR을 감소시킨다.
연구 전략: 구체적 목적 1: 래트에서 AEOL10150 의 BBB 침투가능성을 결정하는 것.
근거: AEOL10150의 약물동력학적 프로파일을 그것의 효능에 대한 연구를 가이드하도록 결정할 수 있다. 래트에서 화합물의 혈장 및 뇌 농도의 측정은 최적의 투약 요법을 결정하는데 필요하며 필로카르핀 래트 모델에서 생체내 효능과 그것의 생물학적 효과를 상호관련 짓는다. 추가로, 마우스에서 AEOL10150을 사용하는 데이터는 그것이 마우스 BBB를 가로지른다는 것을 나타낸다.
실험적 접근: 6 내지 10마리 래트 그룹에 s.c. 경로에 의해 AEOL10150의 2.5, 5 또는 10㎎/㎏을 투여할 수 있고(일회 또는 다회, 즉, 4, 8 및 24시간마다), 최종 주사 후 다양한 시간에 희생시켰다(1, 3, 6, 12, 24 및 48시간). 일단 혈액 샘플을 얻으면, 래트에 혈액을 자유롭게 관류시킬 수 있고, 분석을 위해 뇌(해마, 이상피질 및 전두엽)를 수집할 수 있다. 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화합물을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Kachadourian, R., et al., 2004, Id .; Kachadourian, R., et al., 2003, Journal of Inorganic Biochemistry, 95(4): 240-8] 참조.
AEOL10150 측정: AEOL11207에 대해 이전에 기재한 HPLC-UV 방법에 의해 혈장 및 뇌 샘플에서 AEOL10150을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Liang, L.P., et al., 2007, J Neurosci 27(16): 4326-33] 참조.
분석: 약물 수준의 약물동력학적 분석을 PKAnalyst(등록상표)(MicroMath(등록상표) 소프트웨어)에 의해 분석할 수 있다. 다음의 변수를 얻을 수 있다: 1) 혈장 및 뇌에서 제거 T1 /2; 2) 혈장 및 뇌 영역에서 분포 T1/2; 3) AEOL10150의 분포 용적(Vd); 4) 시간 대 최대 혈장 농도; 5) 시간 대 최대 조직 농도; 6) AUC(혈장 수준-시간 곡선 하 면적), 이는 약물 생체이용가능성 정도의 측정을 제공함; 및 7) AEOL101050의 최대 혈장 및 뇌 수준.
연구 전략: 구체적 목적 2: 래트에서 필로카르핀 노출에 대한 AEOL10150 의 신경보호적 효능을 평가하기 위함.
근거: 이 프로젝트의 목적은 AEOL10150이 발작의 유발을 통해 산화적 스트레스를 매개하는 화학적 위협제에 대한 신경보호적 의학적 대책인지 여부를 결정하기 위한 것이다. PI에 의한 작업은 필로카르핀을 포함하는 다양한 화학적 경련제가 취약한 뇌 영역에서 엄청난 산화적 스트레스를 생성한다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 문헌[Liang, L.P., et al., 2000, Neuroscience 101(3):563-570; Waldbaum, S., et al., 2010, Journal of Neurochemistry 115(5):1172-1182; Liang, L.P. & M. Patel, 2006, Free Radic Biol Med 40(2):316-22] 참조. 따라서, AEOL10150에 의한 ROS의 촉매적 제거는 산화적 스트레스를 둔화시키며, 대사장애, 신경교종 및 신경세포 손실과 같은 하류의 변화를 방지하고, 이에 의해 화학적 공격으로부터 뇌의 회복을 돕는 것으로 예측된다. 비디오-EEG 분석, 산화적 스트레스 지표, 미토콘드리아 기능, 해당과정 속도 및 신경세포사/신경교증 마커 및 그것의 평가 시점은 모두 파일럿 연구 및 실험실에서 사전 작업에 기반한다.
목적 2a: AEOL10150만을 시험하기 위한 근거는 그것의 치료적 창 및 그것이 치료전 및 치료후 패러다임에서 신경보호를 발휘하는데 충분한지 여부를 결정하기 위한 것이다. 구체적 목적 2a에서, 본 발명자들은 BBB를 침투하지 않는 항콜린제인 스코폴라민의 존재 또는 부재에서 AEOL10150의 신경보호적 용량 및 그것의 치료적 창을 결정할 수 있다(필로카르핀 전 30분, 후 60분, 90분, 3시간 및 6시간 후 처리에 의해). 비디오 EEG 분석으로 AEOL10150이 필로카르핀 유발 발작 활성에 대해 임의의 효과를 가지는지 여부를 결정할 수 있다. 최적의 용량을 사용하여, 2회의 별개의 시점(필로카르핀 전 30분 및 후 선택 시간)으로 24시간에 걸친 발작 활성에 대한 AEOL10150 영향을 결정할 수 있다.
목적 2b: 신경 작용제 노출, 즉, 항콜린제 및 벤조다이아제핀에 대한 표준 치료의 부재 및 존재에서 AEOL10150의 신경보호적 효능을 결정하는 것은 중요하다. 프랄리독시민(2-PAM) 및/또는 다이아제팜은 신경작용제 중독에 대한 가장 중요한 치료이지만, 새로운 치료가 그 자체에 대해 그리고 표준 치료와 조합으로 작용될 수 있는지 여부를 결정하는 것은 중요하다. 목적 2b는 표준 치료(항콜린제 및 다이아제팜)와 조합으로 AEOL10150의 신경보호적 능력을 결정한다. 아트로핀 대 2-PAM 또는 카바메이트를 사용하기 위한 근거는 모델 의존적이며, 즉 필로카르핀은 무스카린 작용물질이기 때문에, 따라서 콜린에스터라제를 통해 작용하는 2-PAM은 효과가 없는 것으로 믿어진다. 아르토핀(0.5-2㎎/㎏, i.m.)에 의한 치료는 필로카르핀 및 다이아제팜(10 내지 20 ㎎/㎏, i.p.) 후 5분 제1 운동 발작의 30분 후, 본 발명자들의 경험, 문헌의 발견점 및 문헌[NIH Strategic Plan for Medical Countermeasures]에서 논의된 이들 대책의 표준 사용에 기반한다. 예를 들어, 문헌[Shih, T.M., et al., 3004, Toxicol Appl Pharmacol 188(2):69-80; Shih, T., et al., 1999, J Biomed Sci 6(2):86-96; Shih, T.M., et al., 2011, Toxicol Mech Methods 21(1):53-62] 참조. 추가 연구 및 목적 1 및 2a는 최적의 용량, 각 작용제의 순서 및 시간을 결정할 수 있다. 필로카르핀-유발 발작, 산화적 스트레스 및 손상에 영향을 미치는 조합의 능력을 비디오-EEG 분석, 산화적 스트레스 지표, 미토콘드리아 기능 및 신경세포사/신경교종 마커를 사용하여 평가할 수 있다.
실험적 접근
실험적 시간. 목적 2a 및 2b를 위한 연구에 대한 실험 조건에 대해 시각표의 계략적 다이어그램을 도 11에 개시한다.
목적 2a. 본 연구의 목적은 다음의 질문에 답하는 것이다. 1) AEOL10150에 대한 최적의 용량 및 투약요법은 무엇인가? 약물동력학적 분석(구체적 목적 1) 및 산화적 스트레스 지표의 측정 및 세포사는 본 발명자가 필로카르핀-유발 산화적 스트레스 및 세포사를 최적으로 저해하기 위한 AEOL10150의 용량 및 투약빈도를 결정하게 한다. 2) AEOL10150 신경보호의 치료적 창은 무엇인가? 일단 용량 및 투약빈도가 확립되면, 본 발명자들은 통계적으로 유의한 신경보호를 수득하는 필로카르핀 치료 후 좋은 기회를 결정할 수 있다(이하의 종말점을 참조). 이는 필로카르핀 전 또는 후 AEOL10150 처리 시간을 달리함으로써 처리될 수 있다(필로카핀 전 30분, 후 60분, 90분, 3시간 및 6시간). 말초 콜린성 시스템이 AEOL 10150에 의한 최적의 CNS 신경보호를 달성하는 것을 차단하는데 필요한지 여부를 결정하기 위해, 본 발명자들은 스코폴라민으로 주사한 동물의 그룹을 포함하도록 계획하였다(필로카르핀 전 30분). 최종적으로, 3) AEOL10150이 발작 활성에 대해 임의의 효과를 가지는가? AEOL10150의 최적 용량을 사용하여, 발작 활성에 영향을 미치는 그것의 능력은 24시간 기간에 걸쳐 연속적 비디오-EEG에 의해 평가할 수 있다. 사전처리가 효과를 가지는지 여부를 결정하고, 필로카르핀 후 일 선택 시점에서 진행중인 발작 활성에 대한 임의의 영향을 결정하기 위해 필로카르핀의 30분 전에 AEOL10150을 투여하였다.
목적 2b. 신경 작용제 노출에 대한 표준 치료의 부재 및 존재에서 AEOL10150의 신경보호적 효능을 결정하기 위해, 다음의 치료 그룹을 수행할 수 있다: 1) 대조군, 2) 필로카르핀, 3) 필로카르핀+아트로핀, 4) 필로카르핀 + 다이아제팜 5) 필로카르핀 + 아트로핀 + AEOL10150 + 다이아제팜. 약물 단독 대조군(종말점에 대한 효과를 결정하기 위함): 1) 다이아제팜, 2) AEOL10150 및 3) 아트로핀. 아트로핀(0.5 내지 2㎎/㎏, 용량 범위 i.m., 필로카르핀 후 5분) 및 다이아제팜(10 내지 20㎎/㎏ 용량 범위 i.p. 및 제1 운동 발잘 후 30분)의 최적 용량 및 시간을 연구로부터 결정할 수 있다. AEOL 10150은 s.c. 경로를 통해 주어질 수 있다(구체적 목적 2a로부터 결정되는 용량 및 시간). 종말점은 구체적 목적 2a에서 논의되는 것과 동일할 수 있다.
종말점 . 신경보호를 위한 종말점은 미토콘드리아 기능(기본적 호흡, ATP 전환, 양성자 누출, 및 최대 호흡 용량) 및 필로카르핀 해마 시냅토솜의 16시간 후 세포밖 유동 분석기(세아호스 바이오사이언스)를 사용하여 측정할 수 있는 해당과정 속도를 포함한다. 본 발명자들은 필로카르핀 및 카이나이트 주사 래트로부터 시냅토솜 내 이들 분석을 최적화하였다. 미토콘드리아 아코니타제 활성을, ROS에 대한 그것의 공지된 민감성 및 그것의 미토콘드리아 국소화 및 푸마라제 활성에 기인하여 측정할 수 있는데, 그것은 산화적 손상에 민감하지 않은 대조군 효소로서 작용하기 때문이다. 예를 들어, 문헌[Patel, M., 1996, Molecular Psychiatry 1:362-363] 참조. ATP 수준(뿐만 아니라 ADP 및 AMP)를 생체에너지 상태를 모니터링하기 위해 측정할 수 있다(16시간).
신경보호를 위한 추가적인 종말점은 산화적 스트레스 지표를 포함한다(24시간): 세포의 산화환원 상태를 평가하는 GSH 및 GSSG, 친전자적 지질 과산화 종말점인 4-HNE, 산화적 DNA 손상의 지표인 8OHdG/2dG 및 단백질 나이트로화의 지표인 3-NT를 포함하는 몇몇 산화적 스트레스의 지표를 측정할 수 있다. 산화적 스트레스 지표(GSH/GSSG, 4-NHE 및 8-OHdg/2dG)의 선택은 다른 연구에서 AEOL10150의 보호적 효과를 평가하기 위해 사용되는 표준 마커에 의해 정렬하였다. 추가적으로, 본 발명자들은 2개의 추가적인 마커, 3-NT/tyr 및 아코니타제/푸마라제를 포함하여 질산화적 스트레스(3-NT) 및 미토콘드리아 산화적 스트레스(아코니타제 불활성화)에 관한 정보를 얻었다.
신경보호를 위한 추가적인 종말점은 세포사 및 신경교증을 포함한다: 본 연구의 원칙적 종말점은 손상에 대한 신경세포 생존능력 및 신경교 반응의 평가이다. 신경세포 생존능력은 입체학적 방법에 의해 손상된 뉴런을 검출하는 플루오로 제이드 B 분석에 의해 평가할 수 있다. 신경교증은 2일 및 7일 시점에 성상교세포의 마커인 GFAP 및 활성화된 미세아교세포의 마커인 Iba1의 분석에 의해 평가할 수 있다.
조직 및 뇌 영역: AEOL10150 수준을 혈장 및 해마, 이상피질 및 전두엽에서 측정할 수 있다. 산화적 스트레스 및 종말점을 해마, 이상피질 및 소뇌(대조군 영역)에서 측정할 수 있다. 신경세포 생존능력 및 신경교증을 해마, 이상피질, 전두엽 및 소뇌(대조군 영역)에서 평가할 수 있다. 미토콘드리아 및 해당과정 작용 분석을 해마 및 이상피질로부터의 시냅토솜에서 측정할 수 있다.
방법: 수컷 스프래그 돌리 래트(200g 내지 250g)을 340 ㎎/㎏ 필로카르핀 하이드로클로라이드 i.p. 단독으로 또는 메틸-스코폴라민(1 ㎎/㎏) i.p.(목적 2a)으로 처리 후 또는 아트로핀의 5분 전(0.5 내지 2㎎/㎏, i.m.) 그 다음에 필로카르핀 후 다양한 시점에 AEOL10150, 이어서 제1 운동 발작의 30분 후(목적 2b) 다이아제팜(10 내지 20 ㎎/㎏, i.p.)으로 처리할 수 있다. 모든 래트를 직접 관찰할 수 있으며, 변형된 라신(Racine) 척도에 기반한 5 P3 발작의 최소값을 가지는 것[Racine, R.J., 1972, Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 32:281-94.]을 필로카르핀의 30분 전에 시작해서 필로카르핀 후 90분, 3시간 또는 6시간 그리고 그 이후에 희생시킬때까지 4, 8, 24시간마다 식염수 또는 AEOL10150 s.c.로 처리할 수 있다(목적 2a). GSH, GSSG, 8OHDdG/2dG, 3NT 및 티로신의 측정을 이전의 방법에 의해 전기화학적 및 UV 검출기를 구비한 HPLC로 수행할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Liang, L.P., et al., 2007, Id.; Day, B.J., et al., 1999, Free Radical Biology and Medicine 26(5-6):730-6; Hensley, K., et al., 1998, J Neurosci 18(20):8126-32] 참조. 4-HNE을 확인을 위해 HPLC-EC 방법 및 GC 질량 분석법에 의해 측정할 수 있다. 미토콘드리아 기능 을 XF 분석기를 사용하여 필로카르핀 후 16시간에 단리된 시냅토솜(목적 2에서 하위 영역)에서 분석할 수 있다. 세포 호흡률[OCR]에 대한 효과를 비히클, 1.2μM 올리고마이신(ATP 신타제의 저해제), 4μM FCCP(광자 순환을 단락시키고 최대 호흡을 얻기 위함), 1μM 믹소티아졸 및 2μM 로테논(전자 전달을 저해하기 위함) 후 측정할 수 있다. AMP, ADP 및 ATP를 258㎚에서 HPLC-UV에 의해 정량화할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sellevold, O.F., et al., 1986, J Mol Cell Cardiol 18(5):517-27; Botker, H.E., et al., 1994, J Mol Cell Cardiol, 26(1):41-8] 참조.
통계학적 분석: 이원 ANOVA를 사용하여 치료와 약물 간의 차이점을 결정할 수 있다. 그룹 측정은 평균±SEM으로서 표현할 수 있다. 차이점의 통계적 유의도를 뉴만-쾰(Neuman-Keul) 사후검정에 의해 평가할 수 있다. 유의 수준을 p < 0.05에서 설정할 수 있다.
실시예 3. AEOL10150 의 BBB 침투의 추가 조사.
테트라키스 다이에틸이미다졸륨 포르피린 AEOL10150은 pH의 생리적 조건 하에 적어도 +5 의 순전하를 가지기 때문에, 이 화합물은 오직 수동 확산, 예를 들어 내피, 기저막 및/또는 성상세포를 포함하는 BBB를 형성하는 세포 내 활성 수송 시스템의 부재에 기인하여 혈액 뇌 장벽(BBB)을 연역적으로 수송하는 것으로 예상되지 않는다. 게다가, 본 발명자들은 AEOL10150에 대한 능동 수송 시스템에 대해 증거를 찾지 못하였다. 따라서, 놀랍게도 AEOL10150가 정말로 BBB를 수송한다는 것을 발견하였다.
당업계에 공지된 바와 같이 대뇌내 이식, 뇌혈관내 또는 대류 향상 확산을 포함하지 않는 방식을 통한 투여시 AEOL10150의 정도 및 분포를 결정하기 위해, 래트에 AEOL10150의 일회 주사(5㎎/㎏, s.c.) 또는 다회 주사(5㎎/㎏, s.c., 24시간 동안 4시간마다)를 투여하였다. 도 12에서 도시한 바와 같이, AEOL10150의 농도(p㏖/g 조직)를 해마 및 이상피질에서 정량화하였다. AEOL10150의 강력한 항산화 활성 프로파일을 기반으로, 도 12에서 보고한 농도는 적어도 24시간, 예를 들어 24시간 내지 48시간 동안 4시간마다 투여될 때 신경보호를 발휘하는 것으로 예상된다.
실시예 4. AEOL10150 의 신경보호 효과의 치료적 창.
필로카르핀-유발 산화적 스트레스 및 신경세포 손상에 대한 AEOL10150의 타이밍을 포함하는 치료 효과(즉, 소위 "치료적 창")를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 래트에 필로카르핀(340 ㎎/㎏, i.p.)을 단독으로 또는 AEOL10150(5 ㎎/㎏, s.c.)과 조합하여 투여하였다.
도 13A 내지 도 13B의 히스토그램에서 도시하는 바와 같이, 필로카르핀 처리 후 60분 또는 90분에, 그리고 희생시킬 때까지 4시간마다 필로카르핀 단독으로 또는 AEOL10150의 존재에서 투여 후 24시간에 래트의 CA3(도 13A) 및 문(도 13B)에서 불소 비취 B 조직형광 염색의 정량적 분석. 각 동물의 3개 슬라이드로부터 해마 하위영역의 주어진 영역에서 불소 비취 B 양성 신호를 Image J(rsb.info.nih.gov 웹사이트에서 입수가능)에 의해 추정하였다. 도 13A 내지 도 13B에 대해, 막대는 평균 + S.E.M, *p<0.01 대 식염수; #p<0.05 대 필로카르핀을 나타낸다; 일원 ANOVA, 그룹당 n=6 래트.
도 14A 내지 도 14B에서 도시하는 바와 같이, 필로카르핀 투여 후 60분 또는 90분에 AEOL10150의 주사는 해마에서 산화적 스트레스 지표(즉, GSH, GSSG 및 GSH/GSSG 비, 각각 왼쪽, 중앙 및 오른쪽 패널)의 저해를 야기하였다.
도 14B에서 도시하는 바와 같이, AEOL10150의 30분 전처리 다음에 60분에 산화적 스트레스 지표의 최대 보호 초래하였는데, 이는 필로카르핀 처리의 90분 후보다 더 양호한 보호를 얻었다.
도 14C에서 도시하는 바와 같이, 필로카르핀 단독으로 또는 추가적으로 90분 후, 60분 후 또는 30분 전(오른쪽 패널만) 및 희생시킬 때까지 4시간마다 계속한 AEOL10150 투여 후에, 24시간(왼쪽 패널) 및 48시간(오른쪽 패널)에서 래트의 해마 내 3-나이트로티로신/티로신 비.
실시예 5. 필로카르핀 유발 미토콘드리아 호흡 결함에 대한 AEOL10150 의 효과.
미토콘드리아 ROS 생성이 다음의 필로카르핀 노출이 일어나는 대사 기능장애를 매개한다는 가설을 시험하기 위해, 본 발명자들은 식염수, 필로카르핀 단독으로 및 필로카르핀 + AEOL10150(이후에 60분 후 및 4시간마다(q4h) 24시간 동안 주사함)으로부터 단리된 시냅토솜에서 산소소비율(OCR)을 결정하였다. 당업계에 잘 공지된 바와 같은 OCR을 결정하기 위한 방법. 도 15A에 도시하는 바와 같이, 최대 호흡용량을 AEOL10150 및 필로카르핀의 투여에 의해 구한다. 사실, 최대 호흡률(도 15B)뿐만 아니라 ATP 전환, 기준 호흡 및 필로카르핀에 의해 감소되는 해당과정 속도(데이터 미제시)는 AEOL10150에 의해 대체로 방해된다. 이는 필로카르핀 후 대사 기능장애가 촉매적 항산화제, 예를 들어, AEOL10150에 의해 저해된다는 첫 번째 증거를 제공한다.
실시예 6. AEOL10150 은 필로카르핀 -유발 미세교세포 활성화를 저해한다.
산화적 스트레스 및 신경세포 손상은 염증을 활성화할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 필로카르핀 유발 박작에 의한 염증세포 활성화가 AEOL10150에 의해 저해되는지 여부를 조사하였다. 도 16A 내지 도 16D 참조. Iba1 항체 염색 해마 절차에 의해 분석한 필로카르핀 처리 래트에서 해마 미세교세포 활성화는 AEOL10150에 의해 유의하게 약화되었다. 도 16E 내지 도 16F 참조. 이는 이 모델에서 염증이 산화적 손상 결과로서 일어날 가능성이 있고, 스캐빈징 ROS는 염증을 저해할 수 있다는 증거를 제공한다.
실시예 7. 조합치료에서 AEOL10150 .
필로카르핀 투여된 피험체의 치료에서 AEOL10150의 조합 효과를 결정하기 위해, 래트 모델을 사용하였다. 수컷 스프래그 돌리 래트(300g 내지 350g)를 4가지의 상이한 그룹으로 나누었다: 식염수, 필로카르핀 단독, 필로카르핀 + 아트로핀+ 다이아제팜, 및 필로카르핀 + 아트로핀 + AEOL10150+다이아제팜.
필로카르핀(340 ㎎/㎏, s.c.) 또는 식염수를 피험체에 투여하였다. 아트로핀(1㎎/㎏, i.m.) 또는 식염수를 필로카르핀의 10분 후 투여하였다. AEOL10150(5㎎/㎏, s.c.) 또는 필로카르핀 후 60분에 그리고 식염수를 희생시킬 때까지 4시간마다 투여하였다. 다이아제팜(10㎎/㎏, i.p.) 또는 식염수를 필로카르핀 후 90분에 투여하였다.
투여 요법의 24시간 후에 래트의 해마 내 GSH의 농도(도 17A), GSSG의 농도(도 17B), 및 GSH/GSSG의 비(도 167) 및 3-나이트로티로신/티로신 비(도 17D)를 도시하는 히스토그램인 도 17A 내지 도 17D에서 나타내는 바와 같이, 증가된 GSH 농도 및 GSH/GSSG 비, 및 감소된 GSSG 및 3-나이트로티로신/티로신 비에 의해 판단되는 바와 같이 아트로핀 및 다이아제팜의 효과를 향상시키기 위해 치료 프로토콜에서 AEOL10150의 첨가를 관찰한다.
V. 실시형태
본 명세서에서 고려되는 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 1.
화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기로부터 선택된 화합물의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 단계를 포함하되 상기 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제, GABA-작용제 또는 대사독인 방법: a) 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00029
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8',
Figure pct00030
R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴; R25은 비치환 알킬이고; M은 금속임); b) 하기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00031
(상기 식에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1; m은 1 내지 6이고; n은 3 내지 50이며; X1는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임); 및 c) 하기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00032
(상기 식에서 R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 -(CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이며; R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄)이고; p는 1 내지 6이며; q는 3 내지 50이고; X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임).
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 4. 실시형태 3에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서, 상기 금속은은 망간인 것인 방법.
실시형태 6. 실시형태 2에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각
Figure pct00033
이고; R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬인 것인 방법.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조를 가지는 것인 방법:
Figure pct00034
.
실시형태 8. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
실시형태 11. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 12. 실시형태 11에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
실시형태 13. 실시형태 12에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학적 위협제는 발작 및 신경병리를 야기하는 것인 방법.
실시형태 15. 실시형태 14에 있어서, 상기 화학적 위협제는 신경 작용제인 것인 방법.
실시형태 16. 실시형태 15에 있어서, 상기 신경 작용제는 아세틸콜린에스터라제를 저해함으로써 신경 신호를 방해하는 것인 방법.
실시형태 17. 실시형태 14에 있어서, 상기 화학적 위협제는 사린, 파라티온, 알디캅 또는 테트라민(TETS)인 것인 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학적 위협제는 혈액을 표적화하는 것인 방법.
실시형태 19. 실시형태 18에 있어서, 상기 화학적 위협제는 사이아나이드, 플루오로아세트산나트륨, 삼산화비소 또는 스트리크닌인 것인 방법.
실시형태 20. 실시형태 1에 있어서, 상기 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하는 단계의 효과는 상기 투여 후 적어도 90분 동안 지속되는 것인 방법.
실시형태 21. 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법으로서, 하기로부터 선택된 화합물의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법: a) 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00035
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8',
Figure pct00036
Figure pct00037
R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이며; R25는 비치환 알킬이고; M은 금속임); b) 하기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00038
Figure pct00039
(상기 식에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1이며; m은 1 내지 6이고; n은 3 내지 50이며; X1은 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임); 및 c) 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 갖는 화합물
Figure pct00040
(상기 식에서 R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 -(CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이고; R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄)이며; p는 1 내지 6이고; q는 3 내지 50이며; X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고; M은 금속이며; 각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임).
실시형태 22. 실시형태 21에서, 상기 뇌 손상은 발작으로부터 초래되는 것인 방법.
실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, 상기 뇌 손상은 인지기능장애인 것인 방법.
실시형태 24. 실시형태 22에 있어서, 상기 박작은 화학적 위협제에 대한 노출로부터 초래되는 것인 방법.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제인 것인 방법.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 피험체에 항콜린제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 피험체에 항발작제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 상기 항발작제는 벤조다이아제핀인 것인 방법.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 피험체에 항콜린제 및 항발작제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 피험체에 아세틸콜린에스터라제 재활성화제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심인 것인 방법.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여하는 단계는 상기 화학적 위협제에 대한 상기 노출 전에 일어나는 것인 방법.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 상기 투여하는 단계는 상기 화학적 위협제에 대한 상기 노출의 적어도 30분 전에 일어나는 것인 방법.
실시형태 34. 실시형태 21에 있어서, 상기 뇌 손상을 감소시키는 효과는 상기 투여 후 적어도 90분 동안 지속되는 것인 방법.
실시형태 35. 실시형태 21에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 36. 실시형태 35에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
실시형태 37. 실시형태 36에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
실시형태 39. 실시형태 35에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각
Figure pct00041
이고; R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬인 것인 방법.
실시형태 40. 실시형태 39에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII):
Figure pct00042
의 구조를 가지는 것인 방법.

Claims (40)

  1. 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기로부터 선택된 화합물의 유효량을 피험체에 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제, GABA-작용제 또는 대사독인 것인 방법:
    a) 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00043

    (상기 식에서
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8',
    Figure pct00044

    Figure pct00045

    R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R25는 비치환 알킬이고;
    M은 금속임);
    b) 하기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    (상기 식에서
    R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1이며;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 3 내지 50이며;
    X1은 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고;
    M은 금속이며;
    각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임); 및
    c) 하기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00048

    (상기 식에서
    R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 -(CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이고;
    R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄)이며;
    p는 1 내지 6이고;
    q는 3 내지 50이며;
    X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고;
    M은 금속이며;
    각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각
    Figure pct00049
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조를 가지는 것인 방법:
    Figure pct00050
    .
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 가지는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 가지는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 발작 및 신경병리를 야기하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 신경 작용제인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신경 작용제는 아세틸콜린에스터라제를 저해함으로써 신경 신호를 방해하는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 사린, 파라티온, 알디캅 또는 테트라민(TETS)인 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 혈액을 표적화하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 사이아나이드, 플루오로아세트산나트륨, 삼산화비소 또는 스트리크닌인 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화학적 위협제에 대한 노출로 고통받는 피험체를 치료하는 단계의 효과는 상기 투여 후 적어도 90분 동안 지속되는 것인 방법.
  21. 치료가 필요한 피험체에서 뇌 손상을 감소시키기 위한 방법으로서, 하기로부터 선택된 화합물의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    a) 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00051

    (상기 식에서
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CF3, -CO2R8, -COR8',
    Figure pct00052
    이고;
    R5, R6, R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, -CH2COOR25, -CH2COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R25는 비치환 알킬이고;
    M은 금속임);
    b) 하기 화학식 (X) 내지 (XV) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00053

    (상기 식에서
    R1a, R2a, R3a 및 R4a는 독립적으로 -(CH2)mCH2OX1 또는 -(CH2CH2O)nX1이며;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 3 내지 50이며;
    X1은 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고;
    M은 금속이며;
    각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임); 및
    c) 하기 화학식 (XVI) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00054

    (상기 식에서
    R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c 중 적어도 하나는 독립적으로 -(CH2)pCH2OX2 또는 -(CH2CH2O)qX2이고;
    R1b 또는 R1c, R2b 또는 R2c, R3b 또는 R3c 및 R4b 또는 R4c의 다른 하나는 독립적으로 C1 -12 알킬(직쇄 또는 분지쇄)이며;
    p는 1 내지 6이고;
    q는 3 내지 50이며;
    X2는 치환된 또는 비치환된 C1 -12 알킬이고;
    M은 금속이며;
    각각의 A는 독립적으로 수소 또는 전자 당김기임).
  22. 제21항에 있어서, 상기 뇌 손상은 발작으로부터 초래된 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 뇌 손상은 인지기능 장애인 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 발작은 화학적 위협제에 대한 노출로부터 초래된 것인 방법.
  25. 제1항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 위협제는 항콜린에스터라제 작용제인 것인 방법.
  26. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에 항콜린제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에 항발작제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 항발작제는 벤조다이아제핀인 것인 방법.
  29. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에 항콜린제 및 항발작제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  30. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 피험체에 아세틸콜린에스터라제 재활성화제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 재활성화제는 프랄리독심인 것인 방법.
  32. 제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 상기 화학적 위협제에 대한 상기 노출 전에 일어나는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 상기 화학적 위협제에 대한 상기 노출의 적어도 30분 전에 일어나는 것인 방법.
  34. 제21항에 있어서, 상기 뇌 손상을 감소시키는 효과는 상기 투여 후 적어도 90분 동안 지속되는 것인 방법.
  35. 제21항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화학식 (II)의 구조를 가지는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈 또는 아연인 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 금속은 망간인 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각
    Figure pct00055
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 비치환 알킬인 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조를 가지는 것인, 뇌손상의 감소 방법:
    Figure pct00056
    .
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500244A (ja) 2011-12-02 2015-01-05 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト メタロポルフィリン神経学処置
BR112016011632A2 (pt) * 2013-11-22 2017-08-08 Aeolus Sciences Inc Método para sintetizar um derivado de porfirina, método para sintetizar um composto, método para sintetizar um composto hidrato, método de síntese, recipiente compreendendo uma pluralidade de compostos, formulação farmacêutica, método para purificar um composto, cristal, e, forma cristalina de complexo [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dietilimidazólio-2-il)porfirinato]manganês(iii) cloreto hidrato
WO2021108051A2 (en) * 2019-10-25 2021-06-03 Cmc Pharmaceuticals, Inc. Atropine-scopolamine with enhanced stability

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800188A (en) * 1987-03-20 1989-01-24 Hoechst Celanese Corp. Method for supporting metalloporphyrins on polybenzimidazole porous articles
US5081115A (en) * 1987-10-15 1992-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions
US5994339A (en) 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
WO1996009053A1 (en) 1994-09-20 1996-03-28 Duke University Oxidoreductase activity of manganic porphyrins
US6066628A (en) * 1997-01-09 2000-05-23 Emory University Non-iron metalloporphyrins and methods of use
WO1999023097A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
CA2329751C (en) 1998-04-24 2010-10-12 Duke University Substituted porphyrins
DK1155019T3 (da) 1999-01-25 2006-04-18 Nat Jewish Med & Res Center Substituerede porphyriner og deres terapeutiske anvendelse
DE60233317D1 (de) 2001-01-19 2009-09-24 Nat Jewish Med & Res Center Medikament zum schutz in der radiotherapie
EP1439842A4 (en) 2001-06-01 2009-09-02 Nat Jewish Med & Res Center OXIDANT CAPTAIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES OR FOR THE USE IN THE TRANSPLANTATION OR INDUCTION OF IMMUNOTOLERANE
GB2393123B (en) * 2001-06-06 2005-01-12 Brookhaven Science Ass Llc Halogenated tetraphenylporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy
AU2003237500A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Duke University Substituted porphyrins
US7008937B2 (en) * 2003-06-10 2006-03-07 Frontier Scientific, Inc. Porphyrins and metalloporphyrins for inhibiting heme iron uptake
ES2600469T3 (es) * 2008-05-23 2017-02-09 National Jewish Health Un compuesto para su uso en el tratamiento de lesiones asociadas con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro
EP2473171A2 (en) * 2009-09-02 2012-07-11 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporhyrins
ES2574789T3 (es) 2010-10-06 2016-06-22 Aeolus Sciences, Inc. Tratamiento de porfirina de enfermedades neurodegenerativas
JP2015500244A (ja) 2011-12-02 2015-01-05 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト メタロポルフィリン神経学処置

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