KR20140109329A - 빈혈을 치료하기 위한 공동상승작용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 (A) 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 파에오니아 락티플로라(Paeonia lactiflora), 및 레흐마니아 글루티노사(Rehmannia glutinosa)를 포함하는 시우(Siwu)의 추출물 및 (B) 페로첼을 포함한다. 시우 및 페로첼의 추출물은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하는데 있어서 공동상승작용 방식으로 효과적인 양으로 함유된다. 또한, 본 발명은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하고 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물을 포함하는 약제를 제공한다. 추가로 빈혈을 치료하거나 철을 보충하고 월경통을 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서 공동상승작용 조성물의 용도를 제공한다.

Description

빈혈을 치료하기 위한 공동상승작용 조성물{A SYNERGISTIC COMPOSITION FOR TREATING ANEMIA}
본 발명은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기위한 공동상승작용 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 철 흡수, 헤모글로불린 형성, 및 빈혈의 치료를 개선시키는데 바람직한 효능을 제공하고 추가로 월경통을 완화시키는 공동상승작용 조성물에 관한 것이다.
빈혈은 대략 3개의 카테고리로 분류될 수 있다: (1) 재생불량성 빈혈과 같은 비정상적인 골수 생성으로 인한 빈혈, 및 백혈병과 같은 악성 종양에 의한 골수 공격으로 인한 빈혈; (2) 적혈구 세포 성숙의 실패로 인한 빈혈, 예를 들어, 비타민 B12 결핍의 악성 빈혈 및 철-결핍 빈혈; 및 (3) 상처로부터의 출혈, 철-결핍 빈혈 또는 모든 이유로 인한 적혈구 세포의 파괴와 같은 혈액 손실 또는 파괴로 인한 빈혈.
철-결핍 빈혈은 환자들 중에서 가장 공통된 부류의 빈혈 중 하나이다. 이것은 사람 신체에 저장된 철의 고갈로부터 비롯된다. 철-결핍을 갖는 환자들은 일반적으로 적혈구 세포 수 또는 용적이 감소하거나 혈소판 수가 증가하고 글로불린의 농도가 낮다. 철은 글로불린의 중요한 요소이기 때문에, 신체내 철-결핍은 실제로 빈혈을 유도한다. 철-결핍은 적혈구 세포 성숙에 영향을 미친다. 추가로, 출혈 증상을 갖는 환자들은 혈액 손실 때문에 철을 잃는다. 일반적으로, 여성은 남성 보다 철이 결핍되는 경향이 더 많은데 그 주요 이유는 신체 및 식이 요법 요소를 포함한다. 사춘기 개시 이후, 각 여성은 월경 주기 동안에 평균 하루 0.5mg의 철을 상실하고 이는 남성이 상실하는 철의 양보다 50% 높다.
사람이 빈혈을 갖는지의 여부에 상관없이, 철-결핍 자체는 사람의 학습 및 활동 수행에 영향을 미친다. 미국의 제3 세계 보건 및 영양 조사 결과(The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III))는 6세 내지 16세 어린이들 중에서 철-결핍을 갖는 어린이들은 건강한 어린이들보다 수학 시험 점수가 보다 낮고 철-결핍을 갖는 어린이들의 특이한 비율은 건강한 어린이들의 상기 비율 보다 2.3배 초과이다. 상기 데이타는 어린이들 및 10대 어린이들에서 철-결핍 및 빈혈 둘 다가 이들의 인지 및 학습 능력에 영향을 미침을 보여준다.
하루 식이물로부터 철의 공급은 일반적으로 사람 신체에 대해 실제 요구되는 철 양보다 높다. 그러나, 철의 화학적 형태, 음식 조성, 및 물리적 상태의 효과로 인해, 사람 신체에서 철 흡수 비율은 통상 낮다. 붉은 고기 및 동물 공급원이 풍부한 식이물 그룹의 철 이용 비율은 18%에 달할 수 있다. 그러나, 아시아 사람들의 식이물 철 이용 비율은 상기 지역의 사람들은 주로 백색 고기 기반의 식이물로 생활하기 때문에 약 10%이다. 영양 보강 정책 없이는, 아시아 사람들이 철-결핍 징후를 보이는 것은 보다 통상적인 것이다. 따라서, 아시아 사람들은 철-결핍 또는 빈혈 문제를 해결하기 위해 높은 비율의 철 이용을 유도하는 음식을 주의깊게 선택하거나 철 보충물을 적절히 섭취해야만 한다.
칼리비트(chalybeate)는 철-결핍 빈혈을 치료하거나 철을 보충하기 위한 주요 약물이다. 황산 제1철, 철 글루코네이트 및 피로인산 제2철은 상업적 칼리비트로서 통상적으로 사용된다. 그러나, 칼리비트는 부작용을 유발할 수 있다. 칼리비트의 경미한 부작용은 구역질, 위통, 변비 또는 설사와 같은 소화불량을 포함하고 반면 중증 부작용은 장 출혈, 저산소증, 대사 산증 및 신장부전을 포함한다.
선행 기술 분야에서, 황산 제1철은 이의 활성 성분이 흡수율이 높고 저렴한 2가 철이기 때문에 광범위하게 사용되는 칼리비트이다. 황산 제1철은 철의 생물유용성의 지수로서 국제적으로 사용된다. 그러나, 황산 제1철은 소량불량과 같은 부작용을 유발할 수 있다.
시우 탕약(Siwu decoction)은 4개의 중국 허브 약재인 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 파에오니아 락티플로라(Paeonia lactiflora), 및 레흐마니아 글루티노사(Rehmannia glutinosa)를 주로 함유하는, 통상적으로 사용되는 중국 전통 허브 처방제이다. 통상적으로 시우 탕약은 월경 불쾌감을 경감시킬 수 있는 사료되고 과학적 데이타는 시우 탕약이 실제로 월경통을 경감시킬 수 있음을 보여준다(문헌참조: Yeh et al., A randomised placebo-controlled trial of a traditional Chinese herbal formula in the treatment of primary dysmenorrhea. PLoS One. 2 (8), e719, 2007). 그러나, 시우 탕약이 철 흡수를 개선시키거나 헤모글로빈 형성을 촉진시킬 수 있음을 기재하는 어떠한 과학적 보고도 없다. 사실, 과학적 데이타는 시우 탕약 또는 시우 추출물이 헤모글로빈 형성을 개선시킬 수 없음을 보여준다. 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 파에오니아 락티플로라(Paeonia lactiflora), 및 레흐마니아 글루티노사(Rehmannia glutinosa)의 배합물, 디모카르푸스 론간(Dimocarpus longan), 디오스피로스 로투스 엘(Diospyros lotus L.), 기타 중국 허브 및 칼비트를 함유하는 제품이 있지만, 시우와 철 흡수 간의 상호관련성을 밝히는 어떠한 문헌이나 과학적 보고도 없다.
따라서, 빈혈을 치료하기 위한 보다 효율적인 약제 또는 부작용을 갖지 않는 철 보충물로서 음식 조성물을 개발할 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
상기 언급된 관점에서, 본 발명의 목적은 부작용을 갖지 않거나 최소 수준의 부작용을 갖는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 상기 조성물은 헤모글로빈 형성에서 바람직한 효과를 갖고 단독으로 사용되는 단일 성분과 비교하여 공동상승작용 효과를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기의 성분들 (A) 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사를 포함하는 시우의 추출물 및 (B) 페로첼의 배합물을 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태에 따라, 상기 시우는 1-10:1-10:0.3-3:0.3-3의 중량비, 바람직하게 1-6:1-6:0.3-2:0.3-2의 중량비의 양으로 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사를 포함한다. 하나의 양태에서, 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사의 중량비는 3:3:1:1이다.
본 발명에 따라, 시우 및 페로첼(ferrochel)의 추출물은 공동상승작용 방식으로 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키는데 효과적인 양으로 공동상승작용 조성물에 함유된다. 예를 들어, 페로첼의 양은 공동상승작용 효과를 달성하기 위해 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 이상일 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 페로첼의 양은 1 내지 30%이고 특정 양태에서 1 내지 10%, 예를 들어, 약 5 내지 10%이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 공동상승작용 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 약제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 공동상승작용 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 양태에 따라, 상기 공동상승작용 조성물은 철-결핍 빈혈, 특히 여성 환자의 빈혈을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 상기 치료 효능은 본 발명의 공동상승작용 조성물이 투여된 후 헤모글로빈 농도, 적혈구 세포의 용적, 혈청 페리틴의 농도, 혈청 철의 농도 및 헤마토크리트가 증가하고 트렌스페린/페리틴의 비율이 감소하여 치료 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한 월경통의 증상이 완화되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 상기 측면 및 다른 측면은 바람직한 양태 및 도면의 하기 기재에 의해 보다 명백하게 설명될 수 있다. 변화 또는 변형이 있을 수도 있지만 이들은 본 발명에 기재된 신규 개념 및 범위로부터 벗어나지 않는다.
도 1은 철-결핍 빈혈을 갖는 환자에서 본 발명의 조성물의 효과를 보여준다. 도 1(A)는 투여 전, 투여(2주, 4주, 8주 및 12주) 및 투여 후 (16주)의 각각의 단계에서 피검체의 평균 헤모글로빈 농도를 보여준다. 도 1(B)는 각각 투여 전, 투여 전의 변화와 상대적으로 투여 (2주, 4주, 8주 및 12주) 및 투여 후(16주)의 단계에서 피검체의 평균 헤모글로빈 농도의 변화를 보여준다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 의미되는바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 명백하게 달리 언급되지 않는 경우 복수를 언급함을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 성분(a component)에 대한 언급은 상기 다수의 성분들 및 당업자에게 공지된 이의 등가물을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기의 성분들: (A) 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사를 포함하는 시우의 추출물 및 (B) 페로첼의 배합물을 성분 A와 B가 공동상승작용 효과를 나타낼 수 있는 비율로 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 공동상승작용 조성물의 성분 A 및 B는 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키는데 있어서 공동상승작용 방식의 유효량으로 함유된다. 성분 A 및 B가 본 발명의 공동상승작용 조성물의 활성 성분 또는 단독의 활성 성분임은 말할 필요도 없다. 본 발명의 특정 양태에서, 공동상승작용 조성물은 성분 A 및 B, 즉 시우 및 페로첼의 추출물로 필수적으로 이루어진다. 본 발명에 따른 공동상승작용 조성물은 바람직하게 1:1 내지 99:1의 비율, 및 특히 바람직하게는 2:1 내지 9:1의 비율로 성분 A 및 B를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "시우"는 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사인 4개의 중국 허브를 포함하거나 이들로 필수적으로 이루어진 전통 중국 허브 처방제를 언급한다. 시우의 추출물은 하나의 단지(pot)에 4개의 허브를 추출하거나 개별 허브를 별도로 추출함에 의해 수득될 수 있고, 이어서 각각의 추출물을 혼합한다. 시우 탕약 또는 시우의 임의의 공지된 처방제는 본 발명에 사용될 수 있고 일반적으로 공지되거나 통상적인 방법에 의해 추출된다. 예를 들어, 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사는 시우 추출물의 제제에서 1-10:1-10:0.3-3:0.3-3, 바람직하게는 1-6:1-6: 0.3-2:0.3-2의 중량비로 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사의 중량비는 3:3:1:1이다.
본원에 사용된 용어 페로첼은 글라이신 및 제1철 이온의 2개 분자에 의해 형성된 헤테로사이클릭 구조 복합체를 의미한다. 페로첼의 구조 및 성질은 다른 형태의 철과는 상이하다. 많은 연구는 페로첼의 생물유용성이 황산 제1철 보다 우수하고 따라서 페로첼이 철의 영양 효능을 개선시킬 수 있음을 입증한다. 본 발명에 사용된 페로첼은 상업적으로 시판되거나 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 시우 단독의 추출물을 투여하는 것은 헤모글로빈 형성을 개선시키지 않는다. 그러나, 단독으로 사용되는 시우 추출물 또는 페로첼과 비교하여 시우 추출물과 페로첼을 함유하는 조성물을 투여하는 것은 철 흡수를 증가시키고 헤모글로빈 형성을 개선시켜 추가로 빈혈을 치료하고 철 보충물로서 작용하는데 있어서 예상치 않은 공동상승작용 효과를 보여준다.
본 발명에 따라, 공동상승작용 조성물의 시우 추출물 및 페로첼은 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키는데 있어서 공동상승작용 방식으로 유효량으로 함유된다. 예를 들어, 페로첼의 양은 공동상승작용 효과를 성취하기 위해 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 이상일 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 페로첼의 양은 1-50%, 바람직하게는 1-30%이고, 특정 양태에서, 1-10%이고, 예를 들어, 약 5-10%이다.
본 발명의 양태를 기준으로, 상기 조성물의 공동상승작용 효과는 헤모글로빈 형성 개선의 효능으로서 입증된다. 투여 전후에 헤모글로빈 농도의 변화를 측정함에 의해, 헤모글로빈 형성을 개선시키는데 있어서의 조성물의 효능을 인지할 수 있다. 본 발명의 조성물의 임상 시험 결과에서 보여지는 바와 같이, 상기 조성물은 빈혈을 앓고 있는 여성 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 투여 후, 헤모글로빈 농도, 적혈구 세포의 용적, 페리틴의 농도, 혈청 철의 농도 및 헤마토크리트가 증가하고 트랜스페린/페리틴 비율이 감소하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 또한 월경통을 완화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 빈혈을 치료하는데 있어서 약제의 제조에서 조성물의 용도를 제공한다.
월경통 완화 시험에 관하여, 자가-기재 도구인 가시적 아날로그 스케일은 통증에 대한 피검체의 느낌을 평가하기 위해 본 발명에 사용된다. 상기 스케일은 10cm의 길이로 수평 또는 수직 연속선으로 제공된다. 좌측 또는 하부 말단(0 cm)은 "통증이 아님"을 나타내고 우측 또는 상부 말단(10cm)은 "극히 통증스러움"을 나타낸다. 상기 스케일에서 각각 센티미터는 통증 수준에서 1 스코어를 의미한다. 평가되는 경우, 상기 피검체는 통증의 자신의 느낌에 대한 스코어를 주지해야 한다.
본 발명의 조성물은 음식 또는 약물 형태로 제조될 수 있다. 임의의 공지된 기술에 의해, 상기 조성물은 부형제, 충전제 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 식품 또는 약품으로서 제조될 수 있고 필요하다면 첨가제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 상기 공동상승작용 조성물은 액체 제형으로서 제조된다.
상기 공동상승작용 조성물은 또한 본 발명의 치료학적 유효량의 공동상승작용 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하기 위한 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 의약에서 널리 공지되거나 통상적인 기술 또는 방법을 기초로하여 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 부가함에 의해 치료학적 유효량의 본 발명의 공동상승작용 조성물로부터 제조될 수 있다.
본원에 사용된 상기 용어 "치료학적 유효량"은 빈혈을 효과적으로 치료하거나 예방할 수 있거나 철 보충물로서 사용될 수 있는 의약의 양을 의미한다. 상기 양은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법 및 치료 기간을 포함하는, 투여 방법 및 치료 결과를 토대로 조정할 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 빈혈은 철-결핍 빈혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 양태에 따라, 약제는 혈중 헤모글로빈 농도를 증가시키는데 효과적이다.
상기 기재 및 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로 제한하는 것 대신 입증 목적으로서 이해되어야 한다.
실시예 1: 동물 실험
A. 실험 동물: 수컷 위스타 래트.
B. 생화학적 및 화학적 제제:
1. AIN93G 식이물 (AIN93G 식이물의 성분들은 표 1에 나타낸다):
철-결핍 AIN93G 식이물의 성분
성분 중량 (g)
소 우유 기원의 카제인 200
옥수수 전분 132
덱스트린화된 옥수수 전분 497.5
대두 오일 70
알파셀 비-영양성 벌크 50
구연산철 부재의 Custom AIN93G 무기 혼합물 35
AIN93 비타민 혼합물 10
DL 메티오닌 3
콜린 바이타르트레이트 2.5
총계 1000
2. 시우 추출물 분말:
상기 실시예에서 시우 추출물은 3:3:1:1의 중량비로 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사로부터 제조된다. 상기 추출물은 이어서 분말로 건조시킨다.
3. 페로첼 분말:
분말로 분쇄된 페로첼.
C. 동물 실험 디자인:
상기 동물 실험은 2개의 단계, 철-결핍 단계 및 재생 단계로 나누어진다.
1. 철-결핍 단계
모든 래트에게 2 내지 4주동안 철 부재의 AIN93G 식이물을, 상기 래트가 철을 필요로 하는 빈혈을 나타내는 정도로 공급한다. 래트 모두는 식이물을 자유롭게 섭취하였고 이들의 식이물 섭취량을 기록하였다. 실험 동안에 혈액 샘플은 래트 헤모글로빈 농도의 감소를 모니터링하기 위해 꼬리 정맥으로부터 수거하였다.
2. 재생 단계
빈혈을 갖는 래트는 그룹당 6마리의 래트인 3개의 그룹으로 균등하게 할당하였다. 그룹 1에서의 래트 (페로첼 및 시우 추출물)에게 페로첼 및 시우 추출물의 조성을 갖는 식이물을 공급하였다. 그룹 2에서 래트에게는 페로첼을 갖는 식이물을 공급하였다. 그룹 3에서의 래트는 시우 추출물을 갖는 식이물을 공급하였다. 상기 식이물은 주로, 각각의 그룹의 필요에 따라 철 공급원(철 공급원으로 호칭되는)으로서 각각의 상이한 철 형태의 페로첼 분말 + 시우 추출물 분말, 페로첼 분말, 또는 시우 추출물 분말과 함께 AIN93G 제형을 기초로 한다. 각 그룹의 상기 철 공급원 및 함량은 표 2에 나타낸다.
재생 단계에서 사료의 철 공급원 및 함량
그룹 철 공급원 철 함량 (ppm)
그룹 1 페로첼 및 시우 추출물의 조성물 12
그룹 2 페로첼 12
그룹 3 시우 추출물 0.04
Figure pat00001
0
그룹 1(페로첼 및 시우 추출물) 및 그룹 2(페로첼)의 철 함량은 모두 12ppm 이었다. 그룹 1(페로첼 및 시우 추출물)에서, 페로첼의 양은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 5% 내지 10%이다. 그룹 3(시우 추출물)은 거의 철을 함유하지 않는다. 그룹 1(페로첼 및 시우 추출물) 및 그룹 3(시우 추출물)은 동일량의 시우 추출물 분말을 함유한다.
재생 단계는 2주 동안 지속하였다. 모든 래트는 자유롭게 식이물을 섭취하였고 이들의 식이물 섭취량을 기록하였다. 상기 래트의 무게를 재고 이들의 성장 상태를 관찰한다. 재생 단계 말기에, 혈액 샘플은 래트 헤모글로빈 농도를 측정하기 위해 꼬리 정맥으로부터 수거하였고 이어서 상기 래트는 이산화탄소로 희생시켰다. 상기 실험 디자인은 하기와 같이 나타낸다.
2 내지 3주 동안 꼬리 정맥으로부터 2주동안 재생
철-결핍 단계 ---> 혈액 샘플을 수거한다---> 단계 --->
꼬리 정맥으로부터 희생시킨다
혈액 샘플을 수거한다 --->
D. 헤모글로빈 농도의 분석
시아노-메테모글로빈 방법을 사용하여 헤모글로빈 농도를 측정하였다. 2.5ml의 드라브킨(Drabkin) 시약 및 10㎕의 혈액 샘플을 고루게 혼합하고 이어서 상기 혼합물을 실온에서 10분동안 항온처리한다. 그 후, 540nm에서 흡광도를 측정한다. 비어(Beer)의 법칙에 따라, 흡광도는 매질 농도 및 물질 종을 흡수하는 광 경로 길이에 비례한다. 상기 관계는 A = εbc로서 나타낼 수 있고, 여기서, A는 흡광도이고, ε는 몰 흡수능이고, c는 농도이고, b는 흡수 물질의 광 경로 길이이다. 헤모글로빈의 농도는 하기의 정보와 함께 정량하였다: Hb-CN의 몰 흡수능은 11.0cm-1mM-1Hb 서브유닛이고, 헤모글로빈의 당가 중량은 16114이고 본 실시예에서 혈액 샘플은 251배 희석하였다.
E. 결과: 모든 그룹에서 래트의 헤모글로빈의 평균 농도 변화는 표 3에 나타낸다.
재생 단계에서 래트의 헤모글로빈 농도에 대한 상이한 철 공급원을 갖는 식이물의 효과
그룹 철 공급원 추가의 철 함량 (ppm) N 헤모글로빈 농도(g/dL) 헤모글로빈 농도의 변화 (g/dL)
개시 종료
그룹 1 페로첼 및 시우 추출물 12 6 6.21±1.38 8.89±1.33a 2.68±0.57a
그룹 2 페로첼 12 6 5.87±0.86 8.02±0.81a 2.14±0.35b
그룹 3 시우 추출물 0 6 6.20±0.86 6.14±1.59b -0.07±0.46c
* 표 3에서 수치는 "평균 ± 표준 오차"를 의미한다. 스튜던트 t 시험은 통계학적으로 상기 데이타를 분석하기 위해 사용하였고, 여기서, p < 0.05는 상당한 차이가 있음을 의미한다. 동일한 칼럼에 표시된 문자가 상이한 경우, 상당한 차이가 있는 것이다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 철-결핍 빈혈을 갖는 래트의 헤모글로빈 농도는 약 6g/dL이고 3개 그룹간에 어떠한 유의적인 차이가 없다. 그러나, 2주동안 상이한 철 공급원을 섭취한 후에는 상이한 그룹간에 래트의 헤모글로빈 농도에는 유의적인 차이가 있다. 상기 데이타는 단독의 시우 추출물의 섭취(그룹 3)가 헤모글로빈 형성을 개선시키지 않음을 보여준다. 단독의 페로첼의 섭취(그룹 2)가 헤모글로빈 형성을 개선시킬 수 있지만 페로첼과 시우 추출물의 조성물을 섭취(그룹 1)한 후 헤모글로빈 형성의 개선은 단독의 페로첼의 섭취(그룹 2) 및 단독의 시우 추출물의 섭취(그룹 3) 둘 다와 비교하여 유의적인 차이(p < 0.05)를 갖는다. 상기 결과는 페로첼과 비-효과적인 시우 추출물의 배합이 예상치않은 공동상승작용 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 2: 사람 임상 시험
A. 피검체:
본 실시예에서 피검체는 12세 이상의 여성이고 폐경기의 여성은 아니다. 상기 피검체는 철-결핍 빈혈을 앓고 있고 여기서, 이들의 헤모글로빈 농도는 8 내지 12g/dL이고 혈청 철의 농도는 12㎍/L 미만이었다. 피검체 모두는 상기 임상 시험동안에 임신 상태가 아니었다.
B. 의약:
본 실시예에 사용되는 본 발명의 페로첼 및 시우 추출물(본 발명의 조성물)의 50ml의 수용액은 하기의 과정으로 제조하였다. 시우 추출물 분말 및 50mg의 페로첼 분말을 50ml의 물 중에 용해시키고, 여기서, 상기 시우 추출물 분말은 393.75mg의 안젤리카 시넨시스, 393.75mg의 리구스티쿰 왈리치, 131.25mg의 파에오니아 락티플로라 및 131.25mg의 레흐마니아 글루티노스(이것은 4개 허브가 3:3:1:1의 중량비임을 의미한다)로부터 제조하였다. 페로첼 및 시우 추출물의 조성물의 총 중량에 상대적으로 페로첼의 양은 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 10%이고, 예를 들어, 약 10%이다.
C. 실험 디자인:
1. 투여 단계
피검체 모두는 12주동안 상기 언급된 의약을 복용하였다. 각 피검체는 본 발명의 조성물의 수용액을 50ml/병으로 매일 2병씩 마셨다. 투여 단계 전 및 투여 단계 동안에(2주, 4주, 8주 및 12주) 피검체의 혈액 샘플을 채취하여 헤모글로빈 농도, 헤모글로빈 용적, 페리틴 농도, 혈청 철의 농도, 헤마토크리트, 트랜스페린 대 페리틴의 비율을 검사하고 가시적 아날로그 스케일에 의해 통증 수준을 평가하였다.
2. 투여 후 단계
피검체 모두는 투여 단계 후 의약 복용을 중지하였다. 투여 4주 후(16주)에 혈액 샘플을 채취하여 헤모글로빈 농도, 헤모글로빈 용적, 페리틴 농도, 혈청 철의 농도, 헤마토크리트, 트랜스페린 대 페리틴의 비율을 검사하고 가시적 아날로그 스케일에 의해 통증 수준을 평가하였다.
D. 결과
도 1에 나타낸 바와 같이, 투여 단계 동안에, 피검체의 헤모글로빈 농도는 의약 복용 기간이 증가함에 따라 증가하였다. 도 1(A)는 의약 투여 단계 전에 평균 헤모글로빈 농도와 비교하여 투여 단계동안에 2주 마다 측정된 상기 피검체의 평균 헤모글로빈 농도는 통계학적으로 유의적인 차이를 가짐을 보여준다. 피검체가 투여 단계 12주 후 의약 복용을 중단하였지만, 피검체의 평균 헤모글로빈 농도는 고수준으로 유지되었다. 도 1(B)는 투여 전의 평균 헤모글로빈 농도와 대비되는 의약 투여 단계 동안에 2주마다 측정된 평균 헤모글로빈 농도의 비교를 보여준다. 상기 차이는 보다 명백하게 유의적이다. (*는 p<0.05을 의미하고, **는 p<0.001을 의미하고, ***는 p<0.0001을 의미한다). 추가로, 표 4에서 다른 항목들, 즉 투여 단계 종료 시점(12주)에 헤모글로빈 용적, 페리틴 농도, 혈청 철의 농도 및 헤마토크리트 및 투여 단계 후 종료 시점(16주)에 상기 항목들 모두는 투여 전 단계에서의 상기 항목들과 비교하여 증가하였다. 더욱이, 투여 단계 종료 시점(12주)에 트랜스페린 대 페리틴의 비율과 투여 단계 후 종료 시점(16주)에 둘다는 투여 전 단계에서의 비율과 비교하여 감소하였다. 이들 인자들의 값들은 유의적인 차이를 갖는다(p<0.0001). 상기 결과는 본 발명의 조성물이 빈혈, 특히, 철-결핍 빈혈을 치료하는데 효과적임을 입증한다. 다른 한편, 표 4에서 VAS 항목에 보여지는 바와 같이, 투여 단계 종료 시점(12주)에 통증에 대한 가시적 아날로그 스코어는 투여 전 단계와 비교하여 유의적으로 개선되고 상기 값은 유의적인 차이를 갖는다 (p=0.0004).
사람 임상 시험의 결과
항목(정상 범위) 투여 전 단계에서의 값
(SD)		 투여 단계 종료 시점(12주)에서의 값
(SD)		 투여 후 의약 처리 단계의 종료 시점(16주)에서의 값
(SD)
헤모글로빈 농도
(12.0-16.0 g/dl)		 9.81
(1.02)		 12.14
(1.17)		 P<0.0001 11.70
(1.45)		 P<0.0001
헤모글로빈 용적
(81-99 fl)		 72.81
(7.39)		 82.48
(6.33)		 P<0.0001 82.12
(6.93)		 P<0.0001
페리틴 농도
(13-150 ng/dl)		 4.85
(1.72)		 13.75
(1.72)		 P<0.0001 8.01
(1.88)		 P<0.0001
혈청 철의 농도
(50-175 ug/dl)		 22.08
(1.82)		 70.55
(2.33)		 P<0.0001 34.76
(1.88)		 P<0.0001
헤마토크리트
(37-47 %)		 30.96
(2.61)		 36.61
(3.09)		 P<0.0001 35.17
(3.67)		 P<0.0001
트랜스페린 대 페리틴의 비율 5.12
(1.45)		 2.57
(1.36)		 P<0.0001 3.54
(1.50)		 P<0.0001
통증의 가시적 아날로그 스코어 3.30
(2.98)		 2.36
(2.57)		 P=0.0004 2.23
(2.35)		 P<0.0001
본원에 기재된 바를 토대로, 추가의 설명 없이도, 당업계에 통상의 기술을 가진 기술자는 본 발명을 광범위한 범위로 적용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 상세한 설명, 양태 및 특허청구범위는 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것 대신 입증 목적으로서 이해되어야만 한다.

Claims (13)

  1. (A) 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 파에오니아 락티플로라(Paeonia lactiflora), 및 레흐마니아 글루티노사(Rehmannia glutinosa)를 포함하는 시우(Siwu)의 추출물 및
    (B) 페로첼
    의 배합물을 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 공동상승작용 조성물
  2. 제1항에 있어서, 상기 시우가 1-10:1-10:0.3-3:0.3-3의 중량비로 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사를 포함하는, 공동상승작용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 시우 추출물이 3:3:1:1의 중량비로 안젤리카 시넨시스, 리구스티쿰 왈리치, 파에오니아 락티플로라, 및 레흐마니아 글루티노사로부터 제조되는, 공동상승작용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 페로첼이 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 이상의 양으로 함유되는, 공동상승작용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 페로첼이 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 내지 30%의 양으로 함유되는, 공동상승작용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 페로첼이 공동상승작용 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 내지 10%의 양으로 함유되는, 공동상승작용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 액체 제형인 공동상승작용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 공동상승작용 조성물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 약제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 빈혈이 철-결핍 빈혈인, 약제.
  10. 제8항에 있어서, 혈액 헤모글로빈 농도를 증가시키는데 효과적인 약제.
  11. 빈혈을 치료하거나 철을 보충하거나 월경통을 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 공동상승작용 조성물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 빈혈이 철-결핍 빈혈인, 용도.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제가 혈액 헤모글로빈 농도를 증가시키는데 효과적인, 용도.
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