KR20140103315A - 동물 사료용 메티오닌 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 발효에 의해 생산된 메티오닌의 결정화의 모액으로부터 유래된 신규 액상 메티오닌 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 30 내지 50 중량%의 메티오닌을 포함하며, 20 내지 75 중량%의 건조 물질을 가지며, 0.5 중량% 미만의 이소류신을 포함하고, 0.9 내지 1.3 중량%의 N-아세틸-메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 발효에 의해 생산된 메티오닌의 결정화의 모액으로부터 유래된 신규 액상 메티오닌 조성물에 관한 것이다.
메티오닌은 다른 황 아미노산들처럼 세포 물질대사에 필수적이다. 그러나, 메티오닌은 동물에 의해 생산되지 않기 때문에, 동물은 그가 섭취하는 음식에서 충분한 양을 획득해야 한다.
이는 식품 보충제로서, 특히 동물 사료에 첨가하기 위해, 산업적 규모로 생산된다. 또한, 메티오닌은 알레르기 또는 류마티스성 열과 같은 다양한 질환들을 치료하거나 예방함에 있어서 의약으로 사용될 수 있다.
메티오닌의 통상적인 공급원은 동물 기원의 단백질이거나 또는 화학 합성이다. 그러나, 소해면양뇌증(bovine spongiform encephalopathy: BSE) 또는 조류 독감이 발생한 이후에 동물 단백질 사용의 감소는, 합성 메티오닌에 대한 수요의 증가를 불러일으켰다.
D,L-메티오닌은 일반적으로 화석 연료 및 석유화학 유도체로부터, 특히 아크롤레인, 메틸 메르캅탄 및 시아나이드로부터 생산된다. 더 활성인 L 에난티오머를 획득하기 위해서는 라세미체를 분할하는 추가 단계가 요구되는데, 이는 생산비용을 대폭 증가시킨다.
오늘날, 화석 자원의 고갈과 원재료의 비용 상승에 기인하여, 생체변환(biotransformation)에 의한 메티오닌의 생산은 석유화학제품에 대한 유리한 대안이 된다.
그러나, 이러한 방법들을 수행하기 위해서는, 탄소원의 발효에 의해 메티오닌을 생산하는데 적합한 미생물의 유용성이 요구된다.
산업적으로 유효한 첫번째 해결안이 공개되었으며, 특히 특허출원 WO 2005/111202, WO 2007/017710, WO 2007/077041 및 WO 2009/043803에 개시되어 있다.
또한, 메티오닌을 생산하는 다른 미생물들이 특히 특허출원 WO 2004/038013, WO 2006/001616, WO 2006/138689 및 WO 2007/012078에 개시되어 있다.
그러나, 생합성 메티오닌의 대규모 생산은, 특히 최종 산물의 정제를 위한, 발효조(fermenter)에서 화학 분자의 회수에 특이적인 문제점들에 직면하게 된다. 이 경우, 생성된 조 혼합물(crude mixture)의 품질, 불순물의 함량, 및 이들의 성질이 매우 중요하다.
따라서, 본 발명은 메티오닌 성분이 동물 사료에 직접적으로 사용될 수 있는 새로운 액상 메티오닌 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 메티오닌 조성물은 발효에 의해 생산된 메티오닌의 결정화(crystallization) 모액(mother liquor)으로부터 유래된 것이다.
상기 발효는 탄소원을 포함하는 적합 배양 배지에서 성장한 미생물에 의해 통상적으로 수행된다.
상기 탄소원은 미생물에 의해 물질대사될 수 있는 모든 탄소원, 특히 글루코스, 수크로스, 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드, 전분 및 이의 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 존재하는 불순물의 함량 및/또는 성질 측면에서 다른 과정에 의해 획득한 메티오닌 조성물과 구별될 수 있다.
발효에 의해 생산된 메티오닌의 결정화 모액으로부터 유래된 본 발명에 따른 메티오닌 조성물은 30 내지 50 중량%의 메티오닌을 포함하며, 20 내지 75 중량%의 건조 물질 함량을 갖는다.
본 발명의 측면에서, "20 내지 75 중량%의 건조 물질 함량을 갖는 조성물"이 의미하는 것은, 상기 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 상대적으로 건조 물질을 20 내지 75 중량%의 백분율로 갖는다는 것이다.
"30 내지 50 중량%의 메티오닌을 포함하는 조성물"이 의미하는 것은, 상기 조성물이 조성물의 건조 잔여물(즉, 건조 물질)의 총 중량에 대해 상대적으로 메티오닌을 30 내지 50 중량%의 양으로 포함한다는 것이다. 달리 나타내지 않는다면, 본 발명에서 퍼센트는 조성물의 건조 잔여물의 총 중량에 대한 중량%로서 주어진다. 특히, 이소류신, 메티오닌, 메티오닌 및 이소류신 외의 다른 아미노산들, 또는 N-아세틸-메티오닌의 퍼센트는, 조성물의 총 건조 잔여물 중량에 대해 상대적으로 중량%로서 표현된다.
본 발명에 따른 조성물은, 메티오닌의 발효 과정으로부터 생성된 다른 잔기들, 특히 다른 아미노산들을 일반적으로 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 따라서 0.5 중량% 미만의 이소류신을 포함한다.
메티오닌 및 이소류신 외의 다른 아미노산들의 함량은 유리하게는 7 내지 10 중량%이다.
N-아세틸-메티오닌의 함량은 0.9 내지 1.3 중량%이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 5 중량% 미만의 당류를 포함한다.
본 발명에 따른 메티오닌 조성물은 메티오닌-생산 미생물의 발효 배지로부터 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
1) 발효 배지를 정화(clarification)시키고, 상기 발효 배지로부터 불용성 및 가용성 유기 불순물을 제거하는 단계,
2) 선택적으로, 정화된 발효 배지를 탈염(demineralization)시켜, 상기 발효 배지로부터 양이온 및 음이온을 제거하는 단계,
3) 상기에서 수득된 액상 용액으로부터 메티오닌을 결정화(crystallization)시키고, 결정화 모액을 회수하는 단계,
4) pH < 메티오닌의 pKa1이거나 또는 pH > 메티오닌의 pKa2가 되도록, 결정화 모액의 pH를 조정하는 단계,
5) 선택적으로, 상기 처리된 모액을 여과하고 농축하는 단계,
6) 수득된 메티오닌 조성물을 회수하는 단계.
여기서, 본 출원인은 상기 과정의 처음 3개 단계가 본 출원인의 국제특허출원 WO 제2011/045377호(이 공보의 내용은 본 명세서에 참조로 삽입됨)에 이미 기재된 것과 공통된다는 점을 강조하고 싶다.
본 발명에 따른 메티오닌 조성물의 제조방법의 첫번째 단계는 발효 배지를 정화시키고, 상기 발효 배지로부터 불용성 및 가용성 유기 불순물을 제거하는 것으로 구성된다.
본 발명의 측면에서, "불용성 유기 불순물"은 잔여 불용성 입자, 단백질 및 바이오매스를 의미하는 것으로 이해된다.
"가용성 유기 불순물"은 발효 배지를 오염시키는 모든 가용성 입자들, 특히 거대분자, 예컨대 가용성 단백질 및 폴리사카라이드를 나타낸다.
본 발명의 메티오닌 조성물은, 메티오닌의 합성을 촉진시키는데 최적화된 미생물의 배양에 의해 메티오닌을 발효시키는 임의의 방법에 의해 수득될 수 있으며, 이때 상기 미생물이 박테리아인지, 효모균인지, 아니면 균류(곰팡이)인지는 무관하다.
유리하게는, 상기 미생물은 엔테로박테리아세애, 바실라세애, 스트렙토마이세타세애 및 코리네박테리아세애 중에서 선택된다.
특히, 상기 미생물은 에스케리키아, 클렙시엘라, 판토에아, 살모넬라 또는 코리네박테리움 종으로부터 선택되는 종이다.
더욱 특히, 상기 미생물은 대장균 또는 코리네박테리움 글루타미쿰 종으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 메티오닌 조성물은 특허출원 WO 제2009/043803호(이 공보의 내용은 본 명세서에 참조로 삽입됨)에 개시된 미생물, 특히 실시예에 개시된 미생물의 배양으로부터 유래된다. 예를 들어, 유전자형 MG1655 metA*11 Ptrc-metH PtrcF-cysPUWAM PtrcF-cysJIH Ptrc09-gcvTHP Ptrc36-ARNmst17-metF ΔmetJ ΔpykF ΔpykA ΔpurU (pME101-thrA*1-cysE-PgapA-metA*11) (pCC1BAC-serB-serA-serC)을 갖는 대장균 균주를 사용하여 본 발명을 수행할 수 있다.
그 후, 배지를 정화시키는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들어 응집, 침강, 막 기법(미세여과, 한외여과, 나노여과 및 역삼투) 및 원심분리로 이루어진 군에서 선택된 방법에 의해 수행된다.
가용성 유기 불순물을 제거하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들어 한외여과, 열처리, 활성탄 유형의 흡착물 처리 및 효소 가수분해로 이루어진 군에서 선택된 방법에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 메티오닌 조성물의 제조방법의 두번째 단계는 선택적으로 수행될 수 있는 것이며, 이는 상기 정화된 발효 배지를 탈염시켜 상기 발효 배지로부터 양이온 및 음이온을 제거하는 것으로 구성된다.
이 경우, 상기 단계는 통상의 전기투석 또는 EDC(EURODIA®)에 의해 수행되거나, 및/또는 H+ 양이온 교환 수지(PUROLITE® C120, PUROLITE® C150, PUROLITE® C160 등) 및/또는 음이온 교환 수지(LEWATIT® S4228, LEWATIT® S4528, Rohm & Haas FPA91 등)에서의 처리에 의해 수행될 수 있다.
이온 교환 수지에 의한 처리는 비용 및 염의 감소 효능의 이유 때문에 EDC보다 바람직할 것이다.
마지막으로, 본 발명에 따른 메티오닌 조성물의 제조방법의 세번째 단계는 메티오닌을 고체 형태로 회수하기 위해, 그러나 무엇보다도 본 발명의 의미 내에서는 결정화 모액을 회수하고 재순환하기 위해, 메티오닌을 결정화시키는 것으로 구성된다.
이러한 결정화 단계는 냉각에 의한 결정화, 증발 결정화 및 단열 결정화로 이루어진 군으로부터 선택된 기법에 의해 수행될 수 있다.
본 출원인은 증발 결정화의 사용을 추천한다.
증발 결정화가 선택될 경우, 본 출원인은 과포화에 이르기 위해 강하막식 증발기를 이용하여 진공 증발에 의해 메티오닌 용액을 전-농축시키는 것을 추천한다.
그 후, 전-농축된 용액은 흡출관 유형의 결정장치로 이동되고, 예를 들어 더 농축되고 결정화된다.
35℃에서 메티오닌의 용해도는 약 70 g/l이다. 35℃의 온도의 진공에서 용액을 약 250 g/l로 농축시킴으로써, 메티오닌의 회수율은 > 70%가 된다.
결정화 과정에서 통상적으로, 결정화의 수율을 증가시키기 위해, 모액 그 자체는 농축되고 상기 결정화 과정으로 재순환된다.
따라서, 본 출원인의 국제특허출원 WO 제2011/045377호에서, 본 출원인은 결정화 모액이 건조 잔여물의 총 중량에 대해 여전히 약 40 중량%의 메티오닌을 함유하고 있다는 점을 언급하면서, 모액을 전부이거나 아니면 부분이거나, 액체 형태로 또는 제2 결정화 제트 이후에, 적절한 처리 이전 또는 이후에, 상기 과정의 업스트림으로 재순환시킴으로써, 결정화된 메티오닌의 전체 수율을 최적화시키는 것을 제안하였다.
이에 따라, 본 출원인은 재순환되는 부산물로서가 아니라, 부가가치를 갖는 메티오닌 조성물의 직접 공급원으로서, 상기 모액을 최대화시키는 것을 선택함으로써, 상기 기술적 편향에 대해 이제 반대하고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 메티오닌 조성물의 제조방법은 다음과 같은 3개의 부가 단계들을 마지막에 추가하는 것으로 구성된다.
네번째 단계는 pH < 메티오닌의 pKa1이 되거나 또는 pH > 메티오닌의 pKa2가 되도록 결정화 모액의 pH를 조정하는 것으로 구성된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 제1구현예에서, 결정화 모액의 pH는 모액의 산성화에 의해 pH < 메티오닌의 pKa1(pKa1 = 2.2)이 되도록 조정된다.
상기 산성화는 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법에 의해 수행된다.
본 출원인은 2.2(메티오닌의 산기의 pKa) 미만의 pH 값으로 37% 염산에 의한 산성화를 제안한다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 제2구현예에서, 결정화 모액의 pH는 모액의 알칼리성화에 의해 pH > 메티오닌의 pKa2가 되도록 조정된다.
본 출원인은 9.3(메티오닌의 아민기의 pKa)을 초과하는 pH 값으로 50% 수산화나트륨에 의한 알칼리성화를 제안한다.
다섯번째 단계는 상기 용액을 여과하여 특히 크산틴으로 이루어진 침전물을 제거하고, 그 후 상기 처리된 모액을 농축시키는 것으로 구성될 수 있다.
바람직한 제1구현예에 따르면, 산성화된 용액은 그 후 다공성 5 μm의 막을 통해 여과되고, 농축되어 20% 내지 75 중량%의 건조 물질 퍼센트가 획득된다.
바람직한 제2구현예에 따르면, 알칼리성화된 용액은 여과되고, 농축되어 20% 내지 75 중량%의 건조 물질 퍼센트가 획득된다.
여섯번째 단계는 본 발명에 따른 액상 메티오닌 조성물을 회수하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 동물에게 제공되는 보충제 또는 식품 첨가제로서 동물 사료에 직접적으로 사용될 수 있거나, 예비혼합으로서, 사용전 혼합되는 또는 즉석 혼합되는 조성물의 형태로, 또는 다른 식품과 독립적으로, 각각의 동물에게 제공되는 음식과 혼합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 메티오닌 조성물을 포함하는 (바람직하게는, 동물 사료로 사용하기 위한) 식품 첨가제에 관한 것이다.
당업계의 통상의 기술자라면 각각의 동물에게 적합한 음식에서 동물 사료에 요구되는 메티오닌의 양을 알 것이며, 이에 따라 본 발명에 따른 조성물을 어떻게 사용하는지 그리고 어떠한 양으로 적용하는지를 결정할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 동물의 일상 음식의 투여, 혼합 및 수화를 촉진시키기 위한 물 및 미량원소의 공급 덕분에 특히 적합하다.
본 발명의 다른 특징들과 이점들은 하기의 실시예들에 의해 명백해진다. 그러나, 이 실시예들은 예시적인 목적으로 주어지는 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
특허출원 WO 제2009/043803호에 개시되어 있는 유전자형 MG1655 metA*11 Ptrc-metH PtrcF-cysPUWAM PtrcF-cysJIH Ptrc09-gcvTHP Ptrc36-ARNmst17-metF ΔmetJ ΔpykF ΔpykA ΔpurU (pME101-thrA*1-cysE-PgapA-metA*11) (pCC1BAC-serB-serA-serC)의 메티오닌-생산 대장균 균주가 상기 특허출원 명세서에 개시된 방법에 따른 발효 배양 조건에서 성장된다.
상기 균주를 이용하여 생성된 발효 브로스는 다음과 같이 정제된다.
A) 불용성 유기 불순물(바이오매스)의 제거
40 내지 80℃에서 기공 직경이 100 nm인 막(3.5 mm의 채널 직경을 갖는 세라믹 타입의 막)에서 접선 여과에 의해, 제거 과정이 수행된다.
바람직하게는, 상기 온도는 1 bar의 막간차압 및 20% 탈염수에 의한 정용여과와 함께 40℃에서 유지된다.
이러한 조건하에서, 평균 유속은 30 l/h/m2이고, 수득된 투과액은 맑고 밝다.
바이오매스 및 불용성 입자가 없는 상기 투과액은 결정화 이전에 제거되어야 할 가용성 유기 불순물, 특히 당류 및 가용성 단백질을 여전히 함유하고 있다.
B) 가용성 유기 불순물(당류 및 가용성 거대분자)의 제거
이 단계의 목적은 발효 브로스에 함유되어 있는 당류(폴리사카라이드) 및 거대분자를 제거하는 것이다.
5 kDa의 컷오프 스레스홀드를 갖는 세라믹 막에서 한외여과에 의해, 상기 제거 과정이 수행된다.
40℃에서, 평균 여과 유속은 25 l/h/m2이고, 거대분자의 약 70%가 체류물(retentate)에 남는다.
D) 결정화
상기 용액은 WIEGAND® 유형의 강하막 진공 증발기에서 50℃에서 물을 증발시켜 전-농축된다.
농축계수는 L-메티오닌의 초기 농도에 따라 약 2 내지 5이다.
이때, 50℃에서 과포화(80 g/l)에 더 가까운 것은 3과 같다.
그 후, 전-농축된 용액은 강제 순환 증발 결정장치로 옮겨져, 약 35℃에서 진공(50 mBar)하에 더 농축되고 결정화된다.
상기 증발 결정장치에 적용된 농축계수는 약 3이며, 이에 따라 240 g/l에 도달한다.
폴리프로필렌 패브릭이 구비된 ROUSSELET® 원심분리기에서 분리하고(120 m3/m2/h), 케이크의 부피당 1 부피의 탈염수로 세척한 후에, 결정은 45℃에서 유동층(AEROMATIC® 유형)에서 건조된다.
이와 같은 조건하에, L-메티오닌의 회수율은 > 80%이고, 순도는 > 85 %/건조이다.
결정화 모액은 하기 표 1에 기재된 조성을 갖는다:
| g/ 건조 잔여물 100 g | 결정화 모액의 조성 |
| L-메티오닌(L-MET) | 30 - 70 |
| N-아세틸-메티오닌(NAM) | 1.3 - 2 |
| 이소류신 | < 0.5 |
| 양이온(NH4 +는 제외) | 2 - 7 |
| 음이온(Cl-은 제외) | 1 - 20 |
| Cl- | 0 - 1 |
| NH4 + | 0.5 - 10 |
| 어세이 단백질 질소 N 6.25 |
0.1 - 1.5 |
| 다른 아미노산들 | 5 - 40 |
| 당류(글루코스 등) | 0.5 - 5 |
여기서, 상기 모액은 30%보다 훨씬 더 많은 메티오닌 건조 중량을 함유하였다.
그 후, 상기 모액을 산성화하고, 여과하고, 농축시키는 과정이 선택되었다:
1) 약 1.6의 pH까지 37% 염산의 첨가에 의한 산성화,
2) 5 μm 다공성을 갖는 막에서 여과,
3) 실험실 Rotavapor에서 농축(수조 80℃, 50 mbar의 진공 및 35℃의 증기 온도).
이는 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 60%의 건조 물질 함량을 갖는 본 발명에 따른 모액의 조성물을 생성시킨다.
| g/ 건조 잔여물 100 g | 결정화 모액의 조성 |
| L-메티오닌(L-MET) | 30 - 50 |
| N-아세틸-메티오닌(NAM) | 0.9 - 1.3 |
| 이소류신(ISO) | < 0.5 |
| 양이온(NH4 +는 제외) | 1 - 6 |
| 음이온(Cl-은 제외) | 1 - 20 |
| Cl- | 10 - 25 |
| NH4 + | 0.2 - 8 |
| 어세이 단백질 질소 N 6.25 |
0.1 - 1.5 % |
| 다른 아미노산들 | 5 - 40 |
| 당류(글루코스 등) | 0.2 - 5 |
상기 메티오닌 조성물은 염화물이 상대적으로 풍부함에도 불구하고 동물 사료로서 매우 유용하며, 이는 0.5%까지 부가된 메티오닌을 통상적으로 포함하는 조성물을 얻기 위한 메티오닌에서 식품의 보충을 가능하도록 해준다.
Claims (7)
- 발효에 의해 생산된 메티오닌의 결정화의 모액으로부터 유래된, 액상 메티오닌 조성물로서,
30 내지 50 중량%의 메티오닌을 포함하며, 20 내지 75 중량%의 건조 물질 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 액상 메티오닌 조성물. - 제1항에 있어서,
0.5 중량% 미만의 이소류신을 포함하고, 0.9 내지 1.3 중량%의 N-아세틸-메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상 메티오닌 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
메티오닌 및 이소류신 외의 다른 아미노산들의 함량이 7 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 액상 메티오닌 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
당류의 함량이 5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 액상 메티오닌 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 액상 메티오닌 조성물의 제조방법으로서,
메티오닌-생산 미생물의 발효 배지로부터 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
a) 발효 배지를 정화(clarification)시키고, 상기 발효 배지로부터 불용성 및 가용성 유기 불순물을 제거하는 단계,
b) 선택적으로, 정화된 발효 배지를 탈염시켜, 상기 발효 배지로부터 양이온 및 음이온을 제거하는 단계,
c) 상기에서 수득된 액상 용액으로부터 메티오닌을 결정화시키고, 결정화 모액을 회수하는 단계,
d) pH < 메티오닌의 pKa1이 되거나 또는 pH > 메티오닌의 pKa2가 되도록, 상기 결정화 모액의 pH를 조정하는 단계,
e) 선택적으로, 상기 용액을 여과하고 농축하는 단계, 및
f) 상기에서 수득된 메티오닌 조성물을 회수하는 단계. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 액상 메티오닌 조성물 또는 제5항의 제조방법에 따라 제조된 액상 메티오닌 조성물을 동물 사료용 식품 첨가제 또는 보충제로서 사용하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 액상 메티오닌 조성물 또는 제5항의 제조방법에 따라 제조된 액상 메티오닌 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물 사료용 식품 첨가제.
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