KR20140091224A - 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140091224A KR20140091224A KR1020130003208A KR20130003208A KR20140091224A KR 20140091224 A KR20140091224 A KR 20140091224A KR 1020130003208 A KR1020130003208 A KR 1020130003208A KR 20130003208 A KR20130003208 A KR 20130003208A KR 20140091224 A KR20140091224 A KR 20140091224A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- erectile dysfunction
- extract
- relaxation
- esculetin
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 35
- 235000008658 Artemisia capillaris Nutrition 0.000 title abstract description 4
- 241000092668 Artemisia capillaris Species 0.000 title abstract description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 title 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 title 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N esculetin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N aesculetin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N aesculetin dimethyl ether Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 38
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 yudenafil Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- MIJFNYMSCFYZNY-UHFFFAOYSA-N mirodenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=CN(CC)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 MIJFNYMSCFYZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950002245 mirodenafil Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 3
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 claims 3
- CKSRUIDEIDNWOI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)=O.OC(=O)CCC(O)=O Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)CCC(O)=O CKSRUIDEIDNWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 21
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 abstract description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 15
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 18
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 15
- LZMHWZHOZLVYDL-UHFFFAOYSA-N 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(=O)ON=C3C=NC2=C1 LZMHWZHOZLVYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 10
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 10
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 7
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 5
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 4
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 4
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241001618264 Rubus coreanus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- IVZATFCVCDHOLU-SNPRPXQTSA-N (4aR,6R,8aS)-4,8a-dimethyl-6-prop-1-en-2-yl-1,4a,5,6,7,8-hexahydronaphthalen-2-one Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(C)CC(=O)C=C(C)[C@@H]2C1 IVZATFCVCDHOLU-SNPRPXQTSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXSUDBCWSPDPMH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OXSUDBCWSPDPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGUGLBRYMQUHN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;iron Chemical compound [Fe].CC(O)C(O)=O UUGUGLBRYMQUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNFCOCGPUYRBG-UHFFFAOYSA-N 8-Oxo-alpha-selinen Natural products CC1=CCCC2(C)CC(=O)C(C(C)C)CC21 FNNFCOCGPUYRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 240000007058 Halophila ovalis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028298 nitric oxide-cGMP-mediated signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/282—Artemisia, e.g. wormwood or sagebrush
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 음경해면체 평활근을 농도의존적으로 이완시키는 효능을 나타냄을 확인함으로써, 상기 조성물을 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
[문헌 1] Saad F, Grahl AS, Aversa Aet al. Effects of testosterone on erectile function: implications for the therapy of erectile dysfunction. BJU 2007; 99:988-92
[문헌 2] Burnett AL, Hellstrom WJ. Management of erectile dysfunction: great progress, greater promise. J Androl 2012; in frint
[문헌 3] Levy J. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the MassschusettsMale Aging Study. BJDVD 2002; 2:278-80
[문헌 4] Wessells H, Joyce GF, Wise M, Wilt TJ. Erectile dysfunction. J Urol 2007; 177:1675-81,
[문헌 5] Zanoil P, Beneli A, Zavatti M, Rivasi M, Baraldi C, Baraldi M. Improved sexual behavior in male rat treated with a Chinese herbal extract: hormaonal and neuronal implications. Asian J Androl 2008; 10:937-45
[문헌 6] Montorsi F, Salomia A, Deho F et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU Int 2003; 91:446-454.
[문헌 7] Cirino G, Fusco F, Imbimbo C, Mirone V. Pharmacology of erectile dysfunction in man. Pharmacol Ther 2006; 111:400-23
[문헌 8] Jain NK, Paril CS, Singh A, Kulkami SK. Sildenafil-induced peripheral analgesia and activation of the nitric oxide-cyclic GMP pathway. Brain Res 2001; 909:170-8;
[문헌 9] Toda N, Ayajiki K, Okamura T. Nitric oxide and penile erectile function. Pharmacol Ther 2005; 106:233-66
[문헌 10] Chen J, Liu JH, Wang T, Xiao HJ, Yin CP, Yang J.Effects of plant extract neferine on cyclic adenosine monophosphate and cyclic guanosine monophosphate levels in rabbit corpus cavernosum in vitro. Asian J Androl 2008; 10:307-12
[문헌 11] Sde Tejada I.Molecular mechanisms for the regulation of penile smooth muscle contractility. Int J Impot Res 2002; 14:S6-10
[문헌 12] Hong JH, Lee IS. Cytoprotective effect of Artemisia capillaris fractions on oxidative stress-induced apoptosis in V79 cells. Biofactors 2009; 35:380-8
[문헌 13] Kwon OS, Choi JS, Islam MN, Kim YS, Kim HP .Inhibition of 5-lipoxygenase and skin inflammation by the aerial parts of Artemisia capillaris and its constituents. Arch Pharm Re 2011; 34:1561-909
[문헌 14] Hoult JR, PayM.EPharmacological and biochemical actions of simple coumarins: natural products with therapeutic potential. Gen Pharmacol 1996; 27:713-22
[문헌 15] Sung HH, Lee SW.Chronic low dosing of phosphodiesterase type 5 inhibitor for erectile dysfunction. Korean J Urol 2012; 53:377-85
[문헌 16] Bohlmann, F. and Jakupovic, J. 8-Oxo-α-selinen und neue scopoletin-derivate aus Conyza-arten, Phytochem 1979; 18(8):13671370
[문헌 17] Zhao C, Kim HK, Kim SZ et al. What is the role of unripe Rubuscoreanus extract on penile erection?. Phytother Res 2011; 25:1046-5309
[문헌 18] Zhao C, Chae HJ, Kim SH et al. A new perfusion model for studying erectile function. J Sex Med 2010; 7:1419-28
[문헌 19] Zhao C, Cho KW, Park JK. Three phases of corporal tracing elicited by electrical field stimulation on rabbit corpus cavernosum smooth muscle in penile perfusion model. J Sex Med 2011; 8:1039-47
발기부전증(Erectile dysfunction; ED)은 만족할만한 성교를 위하여 발기상태를 지속적으로 달성 또는 유지할 수 없는 상태로서 흔하고 중요한 의료적 문제이다 [1. Saad F, Grahl AS, Aversa Aet al. Effects of testosterone on erectile function: implications for the therapy of erectile dysfunction. BJU 2007; 99:988-92; 2. Burnett AL, Hellstrom WJ. Management of erectile dysfunction: great progress, greater promise. J Androl 2012; in frint2]. ED 는 중년 남성의 삶의 질에 심각한 부작용을 유발하는 흔한 질환이며 40-70 세 남성의 약 52%는 어느 정도의 ED로 고통받고 있는 것으로 보고된 바 있다 [3. Levy J. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the MassschusettsMale Aging Study. BJDVD 2002; 2:278-80]. ED 환자들은 ED 치료에 1998년도에 경구용 PDE-I 치료제 도입에 관심이 증대되었으며 [4. Wessells H, Joyce GF, Wise M, Wilt TJ. Erectile dysfunction. J. Urol . 2007; 177:1675-81,], 이 약물 복용자들 대부분은 두통, 오심, 현기증 및 소화불량 등과 같은 심각한 부작용을 수반하였다 [5. Zanoil P, Beneli A, Zavatti M, Rivasi M, Baraldi C, Baraldi M. Improved sexual behavior in male rat treated with a Chinese herbal extract: hormaonal and neuronal implications. Asian J Androl 2008; 10:937-45].
발기부전을 치료하기 위한 다수의 약물이 개발되었음에도, 신규 약물 또는 대체약물에 대한 개발이 추구되어 왔으며 최근 치료법으로는 발기유발 약물들의 경구 투여(oral), 음경해면체내 주사(intracavernosal) 및 요도주입법(intraurethral) 등이 개발되어 왔으며, 특히 경구 투여치료법은 환자들이 선호하고 가장 효과적인 치료법이다. 이중 실데나필(Sildenafil)은 경구용 포스포디에스테라제 형(phosphodiesterase type) 5 저해제로서 한국에서 가장 발기부전증에 빈용되는 약물이다 [6. Montorsi F, Salomia A, Deho F et al. 2003. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU Int 91: 446-454].
일산화질소 (Nitric Oxide; NO) 는 음경 확장 및 발기를 매개한다 [7. Cirino G, Fusco F, Imbimbo C, Mirone V. Pharmacology of erectile dysfunction in man. PharmacolTher 2006; 111:400-23]. NO는 수용성 구아닐시클라제 (soluble guanylylcyclase)의 활성화를 통하여 합성된 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cyclic guanosine monophosphate; cGMP)으로 매개되고, 이는 혈관 평활근 세포 이완의 공통적 경로를 구성한다 [8. Jain NK, Paril CS, Singh A, Kulkami SK. Sildenafil-induced peripheral analgesia and activation of the nitric oxide-cyclic GMP pathway. Brain Res 2001; 909:170-8; 9. Toda N, Ayajiki K, Okamura T. Nitric oxide and penile erectile function. PharmacolTher 2005; 106:233-66]. 또한, 아데닐시클라제 (adenylatecyclase)는 해면체 평활근 이완을 유발하는 이온채널(ion channnel)에 작용하는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cyclic adenosine monophosphate; cAMP) 증가의 자극제인 수용체 기전 자극제들 {예를 들어, 프로스타글란딘(prostaglandin) E1 및 E2, β-아드레노수용체 효현제(adrenoceptor agonists)와 같은 수용체 기전에 의하여 활성화된다. [10. Chen J, Liu JH, Wang T, Xiao HJ, Yin CP, Yang J. Effects of plant extract neferine on cyclic adenosine monophosphate and cyclic guanosine monophosphate levels in rabbit corpus cavernosum in vitro.Asian J Androl. 2008;10:307-12; 11. Sde Tejada I.Molecular mechanisms for the regulation of penile smooth muscle contractility. Int J. Impot Res . 2002, 14:S6-10].
따라서, 식물 유래의 천연물을 이용한 ED 치료제 개발이 주목되었다. 사철쑥 (Artemisia capillaris Thunb)은 국화과(Compositae)에 속하는 한국에서 자생하는 다년생 초본으로서, 예로부터 간염, 황달, 및 지방간 치료에 사용되어 왔으며, [12. Hong JH, Lee IS .Cytoprotective effect of Artemisia capillaris fractions on oxidative stress-induced apoptosis in V79 cells. Biofactors 2009 35:380-8] 에스쿨레틴(esculetin), 스코파론(scoparone) 및 스코폴레틴(scopoletin)과 같은 쿠마린(coumarin) 유도체를 함유한 것으로 알려져 있으며 [13. Kwon OS, Choi JS, Islam MN, Kim YS, Kim HP .Inhibition of 5-lipoxygenase and skin inflammation by the aerial parts of Artemisia capillaris and its constituents.Arch Pharm Re 2011 34:1561-909], 특히, 스코폴레틴(Scopoletin; 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-bezopyran-2-one), 에스큘레틴(Esculetin; 6,7-dihydroxy-2H-1-bezopyran-2-one)은 주요 활성성분으로서, 항염활성을 나타내는 것으로 보고된 바가 있다 [14. Hoult JR, PayM.EPharmacological and biochemical actions of simple coumarins: natural products with therapeutic potential. Gen . Pharmacol . 1996; 27: 713-22].
포스포디에스테라제 5 형 저해제(Phosphodiesterase type 5 inhibitor; PDE5 I)가 음경해면체 평활근(rabbit penile corpus cavernosum; PCC) 이완을 유발하는 cGMP 분해를 감소시킴으로서 발기능을 증강시킨다는 보고가 있으나, 발기부전증(ED) 환자의 60% 만이 포스포디에스테라제 5 형 저해제에 반응한다는 보고도 있다 [15. Sung HH, Lee SW.Chronic low dosing of phosphodiesterase type 5 inhibitor for erectile dysfunction. Korean J. Urol . 2012;53:377-85]
본 발명자들은 사철쑥 에탄올 추출물 및 케필라리신(capillarisin)이 음경해면체 평활근을 농도의존적으로 이완시킨다는 내용을 발표한 바가 있다((사)한국생약학회 제 42회 정기총회 및 학술발표, 2011.11.30일)
이에 본 발명자는 토끼 음경 해면체(PCC)에 대한 사철쑥 에틸아세테이트 분획물 및 이로부터 분리된 스코폴레틴(Scopoletin)과 에스큘레틴(Esculetin)의 효능을 시험한 결과, 기존에 발표된 사철쑥 에탄올 추출물 및 케필라리신보다 사철쑥 에틸아세테이트 분획물, 이로부터 분리된 화합물들이 토끼 음경 해면체 평활근을 보다 강력하게 이완시키며, 또한 PCC 관류물에서의 cAMP 및 cGMP 농도를 보다 강력하게 증가시키며 또한 유데나필, 실데나필, 미로데나필과 조합시에 유도성 이완을 상승적으로 촉진시킴을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 에틸아세테이트 분획 추출물은 사철쑥을 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 얻은 조추출물을 물에 현탁한 후에 에틸아세테이트 용매로 분획하여 분획한 에틸아세테이트에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 사철쑥 추출물로부터 분리된 화합물은 스코폴레틴(Scopoletin) 또는 에스큘레틴(Esculetin)임을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 기존 발기부전 치료제와의 조합을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 기존 발기부전 치료제와의 조합을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 기존 발기부전 치료제는 실데나필, 유데나필, 미로데나필, 타달라필, 또는 바데나필, 바람직하게는 유데나필, 실데나필, 미로데나필을 포함한다.
본원에서 정의되는 발기부전증은 음경 해면체 평활근의 손상된 이완도에 기인한 발기부전증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 추출물 및 화합물들은 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 사철쑥 비극성용매 가용 추출물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 건조된 사철쑥을 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 60~100% 에탄올을 수회 섞은 다음에 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 30분내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 초음파 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 사철쑥 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 극성용매 또는 비극성용매 가용 추출물은 상기에서 얻은 조추출물, 바람직하게는 60 내지 90% 에탄올 조추출물 중량의 약 0.0005 내지 0.005배, 바람직하게는 0.05 내지 0.5배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 부탄올을 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물; 및 부탄올, 물 등의 극성용매에 가용한 극성용매 가용 추출 분획물을 수득할 수 있다.
상기에서 수득한 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물, 바람직하게는 헥산 가용분획물을 헥산 및 메틸렌클로라이드 혼합용매를 극성을 증가시키는 방법을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피, RP C18 컬럼크로마토그래피 또는 실리카겔 오픈 컬럼크로마토그래피 등의 크로마토그래피를 이용한 정제방법을 선택적으로 수회 반복 수행하여 본 발명의 화합물들 즉, 스코폴레틴(Scopoletin) 및 에스큘레틴을 정제 및 수득할 수 있다.
본 발명자들은 상기 제조방법으로 수득되는 추출물 및 화합물들을 대상으로 한 토끼 음경 해면체(PCC)에 대한 효능을 시험한 결과, 이들이 토끼 음경 해면체 평활근을 이완시키며, 또한 PCC 관류물에서의 cAMP 및 cGMP 농도를 증가시키며 또한 유데나필, 실데나필, 미로데나필과 조합시에 유도성 이완을 상승적으로 촉진시킴을 확인함으로써 상기 조성물을 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 사철쑥 비극성용매 가용 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 사철쑥은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 사철쑥 추출물로부터 분리된 화합물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 또는 화합물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일 리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용 될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물 또는 화합물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.00 1 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 추출물 또는 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식 은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명의 추출물 또는 화합물은 목적 질환의 예방 및 치료를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 및 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제 및 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물 또는 화합물은 목적 질환의 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물 또는 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0. 3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물 또는 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리 사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상 기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물 또는 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 추출물 또는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량 부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 토끼 음경 해면체 평활근을 이완시키며, 또한 PCC 관류물에서의 cAMP 및 cGMP 농도를 증가시키며 또한 유데나필, 실데나필, 미로데나필과 조합시에 유도성 이완을 상승적으로 촉진시킴을 확인함으로써 상기 조성물은 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용하다.
도 1는 시험관내 음경 관류 실험 모델이며(P; penis, FT; force transducer, PT; pressure transducer.을 의미함)
도 2는 실시예의 다양한 농도의 유기용매 추출분획물(n=8)들의 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직 이완도에 대한 효과이며 (Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 * p< 0.05 vs 0.1 mg / mL . ** p< 0.01 vs 0.1 mg / mL 임}
도 3는 실시예의 다양한 농도의 스코폴레틴 화합물(n=8)에 유도되는 ODQ 및 NAME 의 효과를 나타내며 {NAME (10-3 M) 또는 ODQ (10-5 M) 용액으로 전처리하고 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직에 4개 농도의 스코폴레틴 화합물을 처치하고 Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 ** P <0.01 vs . scopoletin임}
도 4는 실시예의 다양한 농도의 에스큘레틴 화합물(n=8)에 유도되는 ODQ 및 NAME 의 효과를 나타내며 {NAME (10-3 M) 또는 ODQ (10-5 M) 용액으로 전처리하고 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직에 4개 농도의 에스큘레틴 화합물을 처치하고 Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 *P <0.05 vs . esculetin . ** P <0.01 vs. esculetin 임}
도 5는 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 유데나필(udenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, UDE 는 유데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 유데나필 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+UDE는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ** P <0.01 vs . control 임}
도 6는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 유데나필(udenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, UDE 는 유데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 유데나필 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+UDE는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+우데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 7은 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 실데나필(sildenafil; 10-8 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, SILD는 실데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 실데나필 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+SILD는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 8는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 실데나필(sildenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, SILD 는 실데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 실데나필 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+SILD는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 9는 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 미로데나필(Mirodenafil; 10-8 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, MIRO는 미로데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 미로데나필 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+MIRO는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 10는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 미로데나필(mirodenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, MIRO 는 미로데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 미로데나필 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+MIRO는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ** P <0.01 vs . control 임}
도 2는 실시예의 다양한 농도의 유기용매 추출분획물(n=8)들의 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직 이완도에 대한 효과이며 (Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 * p< 0.05 vs 0.1 mg / mL . ** p< 0.01 vs 0.1 mg / mL 임}
도 3는 실시예의 다양한 농도의 스코폴레틴 화합물(n=8)에 유도되는 ODQ 및 NAME 의 효과를 나타내며 {NAME (10-3 M) 또는 ODQ (10-5 M) 용액으로 전처리하고 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직에 4개 농도의 스코폴레틴 화합물을 처치하고 Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 ** P <0.01 vs . scopoletin임}
도 4는 실시예의 다양한 농도의 에스큘레틴 화합물(n=8)에 유도되는 ODQ 및 NAME 의 효과를 나타내며 {NAME (10-3 M) 또는 ODQ (10-5 M) 용액으로 전처리하고 10-5 M Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC 조직에 4개 농도의 에스큘레틴 화합물을 처치하고 Phe 용액에 의하여 유도된 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 개개 포인트는 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고 *P <0.05 vs . esculetin . ** P <0.01 vs. esculetin 임}
도 5는 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 유데나필(udenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, UDE 는 유데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 유데나필 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+UDE는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ** P <0.01 vs . control 임}
도 6는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 유데나필(udenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, UDE 는 유데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 유데나필 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+유데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+UDE는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 유데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+우데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 7은 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 실데나필(sildenafil; 10-8 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, SILD는 실데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 실데나필 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+SILD는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 8는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 실데나필(sildenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, SILD 는 실데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 실데나필 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+SILD는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 실데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+실데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 9는 실시예의 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M) 및 미로데나필(Mirodenafil; 10-8 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, MIRO는 미로데나필을 의미하고. SCOP는 스코폴레틴을 의미하고 미로데나필 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 SCOP+MIRO는 스코폴레틴 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M)+스코폴레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 스코폴레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 *P <0.05 vs . control . ** P <0.01 vs . control 임}
도 10는 실시예의 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M) 및 미로데나필(mirodenafil; 10-7 M)과의 조합(n=8)으로 유도된 이완도의 백분율을 나타내며 (개개 포인트는 선행의 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)의 최대 이완도 백분율의 평균 (mean) ± SD을 표시하고, MIRO 는 미로데나필을 의미하고. ESCU는 에스큘레틴을 의미하고 미로데나필 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M) 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ESCU+MIRO는 에스큘레틴 용액으로 전배양하고 미로데나필과 Phe (10-5 M)+에스큘레틴 조합용액으로 수축된 음경 해면체 평활근에 대한 에스큘레틴+미로데나필+ Phe (10-5 M) 조합 투여를 의미하며 ** P <0.01 vs . control 임}
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예
1. 사철쑥
조추출물의
제조
음건한 사철쑥 (Artemisia capillaris Thunb, 한국 진안 2010.09월 채집, 한양대학교 약학대학 약초원 동정, 시료 보관번호: accession number AC-1) 2.5kg을 분쇄하고 초음파 추출기(model 8510 DHT; Branson, CT, USA)에서 3시간 동안 95% 에탄올로 3회 추출하였다. 추출액을 여과, 감압 농축 및 동결건조하여 95% 에탄올 추출물 (98.55 g, 이하, AC95E이라 함)을 얻어 이를 비교예로 시험하였다.
실시예
1. 사철쑥 유기용매
분획물의
제조
상기 비교예 1에서 얻은 95% 에탄올 추출물 98.55g에 물 1000ml을 넣고 현탁한 후에 n-헥산 6000ml, 에틸아세테이트 5000ml 및 n-부탄올 5000ml을 이용하여 통상적인 분획과정을 수행하였다. 상기 분획물들을 감압여과하고 동결건조하여 n-헥산 분획물 9.3g (이하, AC-HE이라 함), 에틸아세테이트 분획물 35.03g (이하, AC-EA이라 함), n-부탄올 분획물 21.5g (이하, AC-BU이라 함), 및 물 분획물 18.2g (이하, AC-WA이라 함)을 각각 수득하였다. 모든 시료들은 사용전까지 4℃에서 보관하였다.
실시예
2. 사철쑥 분리 화합물의 제조
1-1. 사철쑥 유기용매
분획물의
제조
상기 에틸아세테이트 분획물 (35.03 g)을 경사 전개용매법(dichloromethane-ethyl acetate, 10:1→10:5를 사용한 후 ethyl acetate-methanol 20:1→0:1분리를 위해 오픈 칼럼 실시하였고 이때 이동상의 전개 용매로 위와 같이 사용하였습니다)을 이용한 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 24개의 세부 분획물을 수득하였다. 이중 세부 분획물 13 (1.08 g)을 메탄올 유출용매를 이용한 세파덱스 (Sephaex) LH-20 컬럼과 재결정용매 (MeOH: CH2Cl2 =1:1, v/v)을 이용한 재결정법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 스코폴레틴(scopoletin)과 에스큘레틴(esculetin)을 수득하였다. 이의 물리화학적 데이타를 기존 문헌과 비교하여 동정하였다 [16. Bohlmann, F. and Jakupovic, J. 8-Oxo-α-selinen und neue scopoletin-derivate aus Conyza-arten, Phytochem 1979; 18(8):13671370].
스코폴레틴(scopoletin)
Scopoletin
:
C
10
H
8
O
4
, 192.04
ESI-MS m/ z193 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d 3.82 (3H, s, OMe), 6.23 (1H, d, J=9.35 Hz, H-3), 6.79 (1H, s, H-8), 7.23 (1H, s, H-5), 7.93 (1H, d, J=9.35 Hz, H-4)
13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d 55.85 (OMe), 102.62 (C-8), 109.39 (C-5), 110.39 (C-10), 111.56 (C-3), 144.37 (C-4), 145.10 (C-6), 149.35 (C-9), 150.99 (C-7), 160.55 (C-2)
에스큘레틴(esculetin)
Esculetin
:
C
9
H
6
O
4
, 178.14
ESI-MS m/ z179 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 6.11 (1H, d, J =9.5 Hz, H-3), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, H-4), 6.99 (1H, s, H-5), 6.76 (1H, s, H-8)
13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): 161.5 (C-2), 112.5 (C-3), 144.7 (C-4), 112.9 (C-5), 143.9 (C-6), 151 .4 (C-7), 103 .4 (C-8), 149.8 (C-9), 111.8 (C-10)
참조예
1. 사용 시약 및 시료 준비
1-1. 시약
L-phenylephrine (Phe; P6126) ODQ {1H-[1,2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one, O3636}, L-NAME(N-ω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride, N5751) 및 dimethyl sulfoxide (DMSO, D2650)는 회사(Sigma-Aldrich; St. Louis, MO, USA), 유데나필 (Udenafil)과 실데나필 (Sildenafil)은 회사(Dong A Pharmaceutical Company, Seoul, Korea), 미로데나필 (Mirodenafil)은 회사(SK Chemicals Life Science, Seoul, Korea)에서 구입하여 사용하였다.
1-2. 시료준비
유데나필, 실데나필, 미로데나필은 증류수에 용해시키고 모든 추출물 시료는 HEPES 완충액(buffer)에 용해시키고 연속적으로 완충액으로 희석하여 최종 농도(0.1, 0.5, 1, 또는 2 mg/mL)가 되도록 제조하였다. 각 분획물은 100% DMSO 에 용해시키고 완충액에 희석하여 최종 농도(0.1, 0.5, 1, 또는 2 mg/mL)가 되도록 제조하였다. 최종 분획물 시료중 DMSO 농도는 0.1%으로 제조하고 스콜폴레틴과 에스큘레틴은 10% DMSO에 용해시키고 완충액에 연속적으로 용해시켜 최종농도(10-7, 10-6, 10-5, 및 10-4 M)가 되도록 제조하였다.
1-3. 통계 분석
Phe에 의한 준최대 음경 수축반응(submaximal penile contractile responses)을 100% 수치로 간주하였으며 시료에 대한 모든 반응은 이 수치에 %로 표시함. 본 결과는 평균(mean) ± SD으로 표시하고, n 은 개개 그룹수를 표시하고 차이에 대한 통계학적 유의성은 일원분산분석법(one-way analysis of variance; ANOVA) 및 다중비교법(Bonferroni’s multiple comparison test)으로 계산하였다. 저해제(blockers) 처치 전후의 농도의존성 반응을 검정법(Student’s paired t-test)으로 비교하였다. 확률치 (probability value; < 0.05)를 유의적으로 간주하였다.
실험예
1.
PCC
평활근에 미치는 이완 효과실험
실시예에서 얻은 본원 발명의 추출물 및 화합물들의 토끼 PCC 평활근에 미치는 이완 효과를 시험하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험하였다.
1-1. 실험 준비
A. 음경 스트립
챔버
모델(
Penile
strip
chamber
model
):
본 연구는 유럽연합 실험 동물 사용기준 및 보호법(EEC Directive of 1986; 86/609/EEC) 또는 기준 (NIH publication #85-23, 1985 개정)에 따라 실험하였고, 토끼 PCC 평활근 스트립 (Strips; 1.5 X 1.5 X 7 mm)은 토끼 (healthy control male New Zealand White rabbits 체중: 2.53.0 kg)을 사용하였다. 토끼를 마취제[ketamine (50 mg/kg intravenously) + rumpun (25 mg/kg, xylazine hydrochloride, 25 mg/kg; Bayer, Ansan, Korea)]로 마취시키고 치사하였고 음경을 신속하게 절개하고 PCC 평활근을 조심스럽게 에워싼 백색(tunica albuginea)이 없이 분리하였다. 실험중 모든 단계는 기능적 내피 손상 및 과다신장(overstretching)이 없이 수행하였다.
B.
시험관내
음경 관류 모델 (
In
Vitro
penile
perfusion
model
):
토끼 음경을 문헌에 기재된 바대로 준비하였다 [17. Zhao C, Kim HK, Kim SZ et al. What is the role of unripe Rubus coreanus extract on penile erection Phytother Res 2011; 25:1046-5309].
요도 포함 전체 음경을 치골로부터 신속하게 분리하고 요도를 음경체로부터 완전하게 분리하였다.
1-3. 시료준비
10-5 M 페닐에프린(phenylephrine; Phe)으로 미리 수축시킨 음경해면체 평활근(PCC)을 다양한 농도의 실시예 시료(추출물 및 분획물; 0.1, 0.5, 1, 및 2 mg/mL, 화합물;10-7, 10-6, 10-5, and 10-4 M)로 처치하였다.
조직은 니트릭옥시드 신타제(nitric oxide (NO) synthase) 및 구아닐에이트시글라제(guanylatecyclase)의 활성을 봉쇄하기 위하여 L-NAME (N-ω nitro-L-arginine-methyl ester, 10-3 M) 및 ODQ ( 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one, 10- 5M)으로 전배양하였다.
Phe으로 미리 수축시킨 PCC를 PDE5 Is (Phosphodiesterase type 5 inhibitors; 유데나필, 실데나필, 미로데나필) 및 스콜폴레틴(scopoletin)과의 조합으로 처치하였다. 관류물중 시클릭 뉴클레오티드(Cyclic nucleotides)를 방사성 면역어세이법 (radioimmunoassay)으로 측정하였다.
실험은 10-5 M Phe으로 미리 수축시킨 PCC에서의 실시예 시료 (추출물 및 분획물, 0.1, 0.5, 1, 또는 2 mg/mL)의 축적성 용량의존적 이완 반응을 측정하였다. 스코폴레틴과 에스큘레틴은 10-5 M Phe으로 미리 수축시킨 PCC에서의 실시예 시료(추출물 및 분획물, 10-7, 10-6, 10-5, 및 10-4 M)의 축적성 용량 의존적 이완 반응을 측정하였다.
1-2. 실험 과정
A. 음경 스트립
챔버
모델(
Penile
strip
chamber
model
):
토끼 PCC 평활근 스트립의 한쪽 말단을 2-mL 기관 챔버(organ chamber)에서 수직으로 세우고 장력 유도장치 (FT03, Grass Telefactor West Warwick, RI, USA) 한 갈래(prong)의 면실에 연결시키고 다른 말단은 정적 수축 장력 측정(isometric tension measurement)을 위한 홀더(holder)에 대하여 면실로 보호시켰다. HEPES 완충액을 함유한 기관 챔버 (36℃)는 100% O2로 연속적으로 주입시켰다. 상기 HEPES 완충액은 하기 내용을 포함한다 (mM): NaCl, 118 KCl, 4.7 CaCl2, 2.5 MgCl2, 1.2 NaHCO3, 25 glucose, 10.0 및 HEPES, 10 (NaOH로 [pH 7.4.] 적정). 마운팅(mounting)시킨 후, 상기 스트립을 기본 장력 (baseline force)이 1 g로 안정화될 때까지 몇 번의 길이 조절로 60분간 평형화시켰고, 산화된 완충액을 매 15 분마다 교체하였다. 안정화 후에, 10-5M Phe 을 가해 최대 수축장력(maximal contractile tension)으로 조절하고, 시료를 원하는 최종 농도로 기관 챔버에 첨가하였다. 실시예의 추출물 및 분획물들의 이완효과는 Phe-유도 농축(induced concentration) 안정 상태에서 0.1-2 mg/mL의 농도로 축적성 추가를 수행하여 시험하였으며,
사철쑥으로부터 분리된 화합물들은 최종 농도 즉, 10-7, 10-6, 10-5, 및 10-4 M에서 측정하였다. 정적 수축 장력 변화를 시스템(PowerLab data 400 acquisition system; Software Chart, version 5.2 AD Instruments, Castle Hill, Australia)을 이용하여 측정 및 기록하였다.
B.
시험관내
음경 관류 모델 (
In
Vitro
penile
perfusion
model
):
귀두(glans penis)를 음경해면체(corpus cavernosum)가 5mm 직경 조그만 구멍을 통해 공기에 노출될 때까지 절제하였다. 2개 작은 폴리에틸렌 튜브(내경; 1.2 mm, 외경; 1.7 mm, Natsume, Tokyo, Japan) 을 유입용 다리 근위 구멍에 삽입하고 누수방지를 위해 지갑형 스트링 면 봉합사(purse string silk suture)으로 결찰하였다. 음경해면체 말단 절단부를 음경으로부터 배출되도록 개방시켰다. 말단부를 챔버(chamber) 기저부의 홀더(holder)에 면실로 보호하였다. (도 1) [18. Zhao C, Chae HJ, Kim SH et al. A new perfusion model for studying erectile function. J Sex Med 2010; 7:1419-2819].
음경 외부에서 완충액이 없는 50ml 가습화된 기관 챔버에 수직으로 캐뉼화 음경(cannulated penis)을 세우고 음경을 즉시 캐뉼라(cannulae)을 통해 연동펌프(peristaltic pump; 0.5 mL/min)를 이용하여 HEPES 완충액으로 조직 사이로 관류시켰다. 관류 용액은 100% O2 으로 산소화시키고 36 °C를 유지시켰다. 유강기관 챔버 (hollow organ chamber)를 36 °C에서 기관 챔버내에서 온도 및 습도를 유지하기 위하여 파라필름 (parafilm)으로 포장하였다. 고정후, 조직을 기본 장력 (baseline force)이 10 g로 안정화될 때까지 몇 번의 길이 조절로 100분간 평형화시켰고, 음경 관류를 위한 챔버는 관류액 수집을 위해 구멍을 설치하였다.
C.
스코폴레틴
및
PDE5
Is
(
Phosphodiesterase
type
5
inhibitors
;
유데나필
, 실데나필,
미로데나필
)간의 상호관계 실험
PCC 조직에는 30분간 우데나필 (10-7 M), 실데나필(10-8 M), 미로데나필(10-8 M)으로 각각 전배양하였으며, Phe 및 조합 (PDE5 Is+ scopoletin or esculetin; 10-5 M) 을 Phe 및 PDE5 Is-유도 수축 이후에 조직 챔버에 첨가하였다. 스코폴레틴이나 에스큘레틴으로 전배양된 음경 조직도 스코폴레틴 및 Phe-유도 수축 이후에 수행하였다.
1-4. 실험 결과
<
PCC
에 대한 개개 추출
분획물들의
효과>
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 실시예에서 얻은 개개 유기용매 추출 분획물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 비교예 1에서 얻은 95% 에탄올 추출물과 비교하여 조사한 결과,
비교예의 95% 에탄올 추출물의 PCC 이완도보다는 에틸아세테이트 분획물의 PCC 이완도가 당업자가 예기치 못한 탁월한 이완 효과를 나타냈으며, 특히 0.1-2 mg/mL 농도 범위의 에틸아세테이트 분획물은 PCC 조직을 최대치(122.84 ± 4.41%)까지 농도 의존적으로 이완시켰다 (표 1 및 도 2).
추출물 | 0.1mg/ml | 0.5mg/ml | 1mg/ml | 2mg/ml |
AC95E | 6.26± 2.46 | 21.24± 3.53 | 42.33± 4.86 | 68.50± 3.47 |
AC-HE | 9.30± 2.36 | 14.89± 4.33 | 41.16± 4.31 | 55.81± 6.45 |
AC-EA | 13.42± 4.38 | 87.79± 3.90 | 121.03± 5.23 | 122.84± 4.41 |
AC-BU | 16.02± 5.44 | 20.04± 5.49 | 26.22± 5.78 | 34.45± 3.32 |
<
PCC
에 대한 화합물의 효과>
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 스코폴레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 스코폴레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히 특히 10-7, 10-6, 10-5, 및 10-4 M 농도의 스코폴레틴 화합물에 유도된 PCC의 이완도는 각각 9.32± 1.34, 18.30± 1.61, 26.23± 1.77, 및 51.31± 1.81%으로 나타내어 이완효과가 탁월한 것으로 확인되었다 (도 3).
L-NAME 및 ODQ로 전처리된 PCC에서 스코폴레틴 화합물의 적용은 이완도를 유의적으로 감소시켰다. L-NAME 전처리에 의한 이완도는 3.15± 0.68, 4.49± 0.30, 7.12± 0.43, 및 17.47± 1.43%이었고, ODQ 전처리에 의한 이완도도 1.71±0.88, 3.56±0.87, 4.90± 1.12, 및 7.31± 1.43%으로 감소하였다. ODQ 및 NAME은 유의적으로 스코폴레틴 유도 이완을 유의적으로 저해하였다.
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 에스큘레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 에스큘레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히 특히 10-7, 10-6, 10-5, 및 10-4 M 농도의 에스큘레틴 화합물에 유도된 PCC의 이완도는 각각 8.01± 2.17, 13.77± 2.92, 20.25± 2.74, 및 50.97± 3.61%으로 나타내어 이완효과가 탁월한 것으로 확인되었다 (도 4).
L-NAME 및 ODQ로 전처리된 PCC에서 에스큘레틴 화합물의 적용은 이완도를 유의적으로 감소시켰다. L-NAME 전처리에 의한 이완도는 2.18± 0.61, 4.74± 0.72, 5.77± 0.83, 및 13.03± 3.49%이었고, ODQ 전처리에 의한 이완도도 2.54±1.02, 3.10±0.94, 4.41± 1.24, 및 8.99± 1.79%으로 감소하였다. ODQ 및 NAME은 유의적으로 에스큘레틴 유도 이완을 유의적으로 저해하였다.
<
PDE5
Is
(
Phosphodiesterase
type
5
inhibitors
;
유데나필
, 실데나필,
미로데나필
)로
전배양된
PCC
에 대한 화합물의 효과>
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 스코폴레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 스코폴레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 유데나필 (udenafil; 10-7 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 9.24± 1.30%이며 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 11.04± 1.35%이었다. 유데나필 및 스코폴레틴 조합의 이완도는 유데나필-전처리 조직에 대해서는 18.12± 1.66% 이며 스코폴레틴-전처리 조직에 대해서는 17.22± 2.74%을 나타냈다. 결국, 스코폴레틴은 유데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 5).
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 에스큘레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 에스큘레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 유데나필 (udenafil; 10-7 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 10.19± 1.36%이며 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 11.65± 1.06%이었다. 유데나필 및 에스큘레틴 조합의 이완도는 유데나필-전처리 조직에 대해서는 28.38± 1.41% 이며 에스큘레틴-전처리 조직에 대해서는 26.07± 0.77%을 나타냈다. 결국, 에스큘레틴은 유데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 6).
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 스코폴레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 스코폴레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 실데나필 (sildenafil; 10-8 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 11.13± 0.61%이며 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 7.87± 1.89%이었다. 실데나필 및 스코폴레틴 조합의 이완도는 실데나필-전처리 조직에 대해서는 22.65± 2.11% 이며 스코폴레틴-전처리 조직에 대해서는 20.84± 1.92%을 나타냈다. 결국, 스코폴레틴은 실데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 7).
상기 에스큘레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 실데나필 (sildenafil; 10-7 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 11.41± 1.53%이며 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 11.51± 2.51%이었다. 실데나필 및 에스큘레틴 조합의 이완도는 실데나필-전처리 조직에 대해서는 22.09± 3.27% 이며 에스큘레틴-전처리 조직에 대해서는 20.77± 4.68%을 나타냈다. 결국, 에스큘레틴은 실데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 8).
Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) PCC에서 사철쑥 추출물로부터 분리된 스코폴레틴 화합물의 축적성 농도-의존적 이완 반응을 조사한 결과,
상기 스코폴레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 미로데나필 (Mirodenafil; 10-8 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 9.06± 1.64%이며 스코폴레틴 (scopoletin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 7.76± 1.43%이었다. 미로데나필 및 스코폴레틴 조합의 이완도는 미로데나필-전처리 조직에 대해서는 14.49± 2.98% 이며 스코폴레틴-전처리 조직에 대해서는 15.95± 2.39%을 나타냈다. 결국, 스코폴레틴은 미로데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 9).
상기 에스큘레틴 화합물은 유의적인 이완효과를 나타냈으며, 특히, 단회 투여량의 미로데나필 (Mirodenafil; 10-7 M)에 의한 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 7.29± 1.69%이며 에스큘레틴 (esculetin; 10-5 M)으로 유도된 Phe로 미리-수축시킨(pre-contracted) 조직의 이완도는 9.49± 2.30%이었다. 미로데나필 및 에스큘레틴 조합의 이완도는 미로데나필-전처리 조직에 대해서는 16.25± 2.97% 이며 에스큘레틴-전처리 조직에 대해서는 22.50± 0.93%을 나타냈다. 결국, 에스큘레틴은 미로데나필로 유도된 이완도를 효과적으로 증강시킴을 확인하였다 (도 10).
실험예
2.
cAMP
및
cGMP
농도의 방사성
면역어세이법
실시예에서 얻은 본원 발명의 시료들의 토끼 음경 관류물에서의 cAMP 및 cGMP 농도에 미치는 영향을 측정하기 위하여 문헌에 개시된 방사성 면역어세이법을 응용하여 하기와 같이 실험하였다. [19. Zhao C, Cho KW, Park JK. Three phases of corporal tracing elicited by electrical field stimulation on rabbit corpus cavernosum smooth muscle in penile perfusion model. J Sex Med 2011; 8:1039-47].
2-1. 실험 과정
토끼음경관류에서의 cAMP/cGMP 농도를 측정하기 위하여, 100μL 관류물을 상온에서 15분간 최종농도가 6%가 되도록 트리클로로아세트산 (trichloroacetic acid; 300 )으로 처치하고 4 °C에서 원심분리하였다. 상등액 (100μL)을 수-포화 에테르로 3회 추출하고 농축기 (speedvac concentrator, SAVANT, AES1010-120)를 이용하여 건조하였다. 건조 시료를 100μL 소듐 아세테이트 완충액(sodium acetate buffer; 50 mM, pH 4.8) 중에서 재현탁하고 cAMP/cGMP 측정을 위해 사용하였다.
PCC에서 cAMP/cGMP 농도 측정을 위하여, 2 mL-냉 트리클로로아세트산(cold trichloroacetic acid; 6%)에서 갈고 호모게나이저 (Polytron homogenizer, POLYTRON, PT1200C)에서 3회 30초 파열(burst)로 4 °C에서 균질화시켰다. 균질물을 4 °C에서 10분간 1000g로 원심분리하고 상등액을 에테르로 추출하고 건조하였다. 펠렛(pellet)을 500μL NaOH (1 N)으로 처리하고, 초음파처리하고 (ultrasonicated) 단백질 측정에 사용하였다. cAMP 및 cGMP 수준을 기존 문헌에 기재된 바와 같이, 특이적 RIA를 이용하여 측정하였다.
요약하면, 시료 및 기준물질을 테오필린(theophyline; 8 mM) 함유 50 mM 완충액(sodium acetate buffer; pH 4.8) 최종 부피 100μL 에 녹이고 100μL 희석 cAMP 항혈청(antiserum; Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA, USA) 및 시약(iodinated 2’-O-monosuccinyl-adenosine 3’,5’-cyclic monophosphate tyrosyl methyl ester; 125 I-ScAMP-TME, 10,000 counts/min (cpm)/100μL] 을 cAMP 측정을 위해 첨가하고, 100μL 희석 cGMP 항혈청(antiserum; Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA, USA) 및 시약 (iodinated 2’-O-monosuccinyl- guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate tyrosyl methyl ester ; 125 I-ScGMP-TME, 10,000 counts/min (cpm)/100μL]을 cGMP 측정을 위해 첨가하고 4 °C에서 24시간 동안 배양하였다. 아세틸화 반응(acetylation reaction)을 위해, 5의 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 트리에틸아민(triethylamine) 혼합물(1:2 희석)을 항혈청 및 트레이서(tracer)를 첨가하기 전에 어세이 튜브에 넣었다. 결합형(bound form)을 챠콜 현탁물(charcoal suspension)을 이용하여 유리형으로부터 분리하였다. cAMP 및 cGMP 양을 femtomol/milligram PCC 조직으로 표시하였다.
2-2. 실험 결과
cAMP 및 cGMP 모두의 농도가 관류물에서 스코폴레틴으로 인하여 유의적으로 증가하였다 (표 2). 스코폴레틴의 효능은 10-4 M 농도에서 가장 강력하였고 cAMP 및 cGMP 수율은 1609.50± 68.89 fmol/mL 및 338.50± 21.09 fmol/mL으로 각각 나타냈다.
cAMP 및 cGMP 모두의 농도가 관류물에서 에스큘레틴으로 인하여 유의적으로 증가하였다 (표 3). 스코폴레틴의 효능은 10-4 M 농도에서 가장 강력하였고 cAMP 및 cGMP 수율은 1296.40± 15.00 fmol/mL 및 170.30± 7.32 fmol/mL으로 각각 나타냈다.
결국, 스코폴레틴과 에스큘레틴은 NO-cGMP 신호전달과정(signaling pathway)을 활성화시킴으로서 PCC에서 이완 효과를 발휘함을 확인하였다. 본 발명은 PDE5 I에 완전하게 반응하지 않는 환자의 치료에 큰 도움을 줄 것으로 판단된다.
Scopoletin (M) | Cyclic nuclcotides | |
cGMP (fmol/ml) | cAMP(fmol/ml) | |
Control | 160.90 ± 5.83 | 1005.40 ± 51.18 |
10-7 | 189.83 ± 5.90* | 1138.20 ± 73.36** |
10-6 | 227.60 ± 13.67* | 1213.30 ± 42.60** |
10-5 | 278.00 ± 13.27** | 1340.90 ± 45.62* |
10-4 | 338.50 ± 21.09** | 1609.50 ± 68.89** |
Esculetin(M) | Cyclic nuclcotides | |
cGMP(fmol/ml) | cAMP (fmol/ml) | |
Control | 157.40 ± 4.83 | 962.20 ± 28.73 |
10-7 | 149.50 ± 8.50 | 1021.30 ± 44.80 |
10-6 | 160.20 ± 4.53 | 1080.00 ± 45.90** |
10-5 | 170.00 ± 4.97** | 1207.60 ± 40.50** |
10-4 | 170.30 ± 7.32 | 1296.40 ± 15.00** |
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
AC-EA --------------------------------------- 300 mg
유당 ---------------------------------------- 100 mg
탈크 ---------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제
제예
2. 정제의 제조
AC-EA 추출물 -------------------------------- 300 mg
옥수수전분 ---------------------------------- 100 mg
유당 ---------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 ------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
에스큘레틴 화합물 ---------------------------- 300 mg
결정성 셀룰로오스 ---------------------------- 3 mg
락토오스 ------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 ------------------------ 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
AC-EA 추출물 -------------------------------- 300 mg
만니톨 -------------------------------------- 180 mg
주사용 멸균 증류수 -------------------------- 2974 mg
Na2HPO412H2O --------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
AC-EA 추출물 -------------------------------- 300 mg
이성화당 ------------------------------------ 10 g
만니톨 -------------------------------------- 5 g
정제수 -------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
AC-EA 추출물 -------------------------------- 1000 ㎎
비타민 혼합물 ------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------- 70 ㎍
비타민 E ------------------------------------ 1.0 ㎎
비타민 B1 ------------------------------------ 0.13 ㎎
비타민 B2 ------------------------------------ 0.15 ㎎
비타민 B6 ------------------------------------ 0.5 ㎎
비타민 B12 ----------------------------------- 0.2 ㎍
비타민 C ------------------------------------ 10 ㎎
비오틴 -------------------------------------- 10 ㎍
니코틴산아미드 ------------------------------ 1.7 ㎎
엽산 ---------------------------------------- 50 ㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------- 0.5 ㎎
무기질 혼합물 ------------------------------- 적량
황산제1철 ----------------------------------- 1.75 ㎎
산화아연 ------------------------------------ 0.82 ㎎
탄산마그네슘 -------------------------------- 25.3 ㎎
제1인산칼륨 --------------------------------- 15 ㎎
제2인산칼슘 --------------------------------- 55 ㎎
구연산칼륨 ---------------------------------- 90 ㎎
탄산칼슘 ------------------------------------ 100 ㎎
염화마그네슘 -------------------------------- 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
스코폴레틴 화합물 ---------------------------- 300 ㎎
비타민 C ------------------------------------- 15 g
비타민 E(분말) ------------------------------- 100 g
젖산철 --------------------------------------- 19.75 g
산화아연 ------------------------------------- 3.5 g
니코틴산아미드 ------------------------------- 3.5 g
비타민 A ------------------------------------- 0.2 g
비타민 B1 ------------------------------------ 0.25 g
비타민 B2 ------------------------------------ 0.3 g
물 ------------------------------------------- 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 스코폴레틴(Scopoletin), 에스큘레틴(Esculetin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 에틸아세테이트 분획 추출물은 사철쑥을 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 얻은 조추출물을 물에 현탁한 후에 에틸아세테이트 용매로 분획하여 분획한 에틸아세테이트에 가용한 추출물임을 특징으로 하는 약학 조성물. - 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 스코폴레틴(Scopoletin), 에스큘레틴(Esculetin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 기존 발기부전 치료제와의 조합을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 기존 발기부전 치료제는 실데나필, 유데나필, 미로데나필, 타달라필, 또는 바데나필인 약학 조성물. - 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 스코폴레틴(Scopoletin), 에스큘레틴(Esculetin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물, 이로부터 분리된 스코폴레틴(Scopoletin), 에스큘레틴(Esculetin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 기존 발기부전 치료제와의 조합을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 6항에 있어서,
상기 기존 발기부전 치료제는 실데나필, 유데나필, 미로데나필, 타달라필, 또는 바데나필인 건강기능식품.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020130003208A KR101432749B1 (ko) | 2013-01-11 | 2013-01-11 | 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020130003208A KR101432749B1 (ko) | 2013-01-11 | 2013-01-11 | 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140091224A true KR20140091224A (ko) | 2014-07-21 |
KR101432749B1 KR101432749B1 (ko) | 2014-08-20 |
Family
ID=51738466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020130003208A KR101432749B1 (ko) | 2013-01-11 | 2013-01-11 | 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101432749B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111529515A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-08-14 | 中国科学院昆明植物研究所 | 12,15-二氧-α-蛇床烯在制药中的应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR950004327B1 (ko) * | 1990-12-13 | 1995-04-28 | 주식회사태평양 | 쑥속(Artemisia)식물의 추출물의 제조방법 및 쑥속 추출물을 함유하는 세제 조성물 |
-
2013
- 2013-01-11 KR KR1020130003208A patent/KR101432749B1/ko active IP Right Grant
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111529515A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-08-14 | 中国科学院昆明植物研究所 | 12,15-二氧-α-蛇床烯在制药中的应用 |
CN111529515B (zh) * | 2020-06-08 | 2022-06-21 | 中国科学院昆明植物研究所 | 12,15-二氧-α-蛇床烯在制药中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101432749B1 (ko) | 2014-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101135824B1 (ko) | 잔토세라스 소르비폴리아 추출물을 포함하는 조성물,이로부터 단리된 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
KR100711028B1 (ko) | 향나무 추출물 또는 세드롤을 포함하는 비만 및 제2형당뇨병 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101202913B1 (ko) | 식물 추출물 및 그의 치료 용도 | |
CN101279964A (zh) | 愈创木烷型倍半萜、其制备方法及其医药用途 | |
Meyer et al. | Novel xanthones from Securidaca longepedunculata with activity against erectile dysfunction | |
Ibrahim et al. | Kirenol: A promising bioactive metabolite from siegesbeckia species: A detailed review | |
Yin et al. | Chemistry and biological activities of hetisine-type diterpenoid alkaloids | |
JP5602049B2 (ja) | 抗肥満剤及び脂肪蓄積を抑制するための医薬品 | |
KR101432749B1 (ko) | 사철쑥 에틸아세테이트 분획 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR100733764B1 (ko) | 합환피 추출물 또는 그로부터 분리한 쿠라리디놀을함유하는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물 | |
EP3197470B1 (en) | Cis-gnetin h and trans-gnetin h as therapeutic agents | |
BRPI0712478B1 (pt) | Uso de material de planta ou extrato do material de planta | |
Nirmal et al. | Mast cell stabilizing and bronchodilatory activity of Nyctanthes arbortristis bark | |
Aboul-Ela et al. | Chemical constituents and antihepatotoxic effect of the berries of Juniperus phoenicea Part II | |
KR100697235B1 (ko) | 관동화 추출물 또는 투실라곤을 포함하는 비만 및 제2형당뇨병 예방 및 치료용 조성물 | |
Hu et al. | Anti-inflammatory and analgesic activities of Edgeworthia chrysantha and its effective chemical constituents | |
TW201420608A (zh) | 抗癌和抗肥胖之環狀肽藥劑 | |
KR101106371B1 (ko) | 오미자 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR100830202B1 (ko) | 물푸레나무로부터 분리된 프락시딘을 유효성분으로함유하는 톡소플라즈마증의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101533487B1 (ko) | 개가시나무 추출물 또는 이로부터 분리된 폴리페놀성 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증 및 항요로결석 조성물 | |
CN113214154B (zh) | 三聚苄基异喹啉生物碱、其制法和药物组合物与用途 | |
KR20040019365A (ko) | (-)-세코이소라리시레시놀을 포함하는 약학 조성물 | |
KR100546859B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 육박나무에서 분리한 란시폴라이드유도체 및 이를 함유하는 조성물 | |
CN100512811C (zh) | 10-氧-对羟基苯甲酰桃叶珊瑚苷的护肝活性 | |
CN110882239B (zh) | 萜内酯类化合物的镇痛用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170719 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180717 Year of fee payment: 5 |