KR20140087018A - 만성통증 상태의 예방과 치료를 위한 터리풀속(Filipendula) 추출물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 확인가능한 유기적 원인(organic cause)이 없는 만성통증의 예방과 치료를 위한 터리풀속(Filipendula)의 추출물의 용도에 관한 것이다.

Description

만성통증 상태의 예방과 치료를 위한 터리풀속(Filipendula) 추출물의 용도{Use of extracts from Filipendula for the treatment and prophylaxis of chronic pain conditions}

본 발명은 확인가능한 유기적 원인(organic cause)이 없는 만성통증의 예방과 치료를 위한 터리풀속(Filipendula)의 추출물의 용도에 관한 것이다.

만성통증은 몸의 한 곳 또는 여러 곳에 영향을 주고 3개월 이상 지속되는 다소 심한 고통이다. 다른 경로로 만성통증이 유발될 수 있고(예를 들어 트라우마, 신경 손상, 이전에 겪었던 질병들 또는 심리적인 요소들), 만성통증 증상들의 이유는 다른 적응증 영역(indication area)에 나누어진다. 예를 들어 국제질병사인분류(ICD-10) F45 신체장애(somatoform disorders), G43 편두통(Migraine), G44 다른 두통 증후군(Other headache Syndromes), R51 두통(Headache), R52 기타 고통(Pain, not elsewhere classified), M79.7 섬유근육통(Fibromyalgia), R20.2 피부감각이상(Paresthesia of the skin), K58 과민성 대장 증후군(Irritable Bowel Syndrome), N94.3 월경전 불편증(Premenstrual Complaints)이 있다. 본 특허에 의해 영향을 받는 만성통증은 통증에 대한 급성 유기적 원인을 검출할 수 없다.

격심한 통증은 분명한 생리적인 기능이 있어, 즉 다시 말해 대응하는 조직(tissue) 또는 완전한 기관에 더 해로운 영향을 피하기 위한 것이기 때문에 만성통증은 격심한 통증과는 명백히 다르다. 격심한 통증은 극심한 자극에 의해 일어나고(예를 들어 온도, 압력, 부상, 감염) 보통 영향을 받는 부분이 국부적으로 제한되며 "격렬한(sharp)"으로 인식되어 더 해로운 영향을 막기 위해 방어 또는 회피반응으로 이어진다.

상기 생리적 기능은 만성통증에는 나타나지 않는다. 상기 통증은 생리적인 장애의 치명적인 위협과 관련되지 않는다. 종종, 만성통증은 덜 국부적으로 전달되고 오히려 “애매한(vague)"으로 인식되며 조직에서 더 깊이 위치한다. 만성통증은 사라지지 않는다. 통각과민(hyperalgesia)는 전형적인 만성통증의 증상으로 비슷한 자극이 보통의 경우보다 훨씬 강하게 인식되어 일어난다. 다른 예로는 보통 통증을 유발하지 않는 자극에도 통증으로 인식하는 이질통(allodynia)이 있다.

격심한 통증과 만성통증은 또한 메커니즘적으로(mechanically)도 구분된다. 격심한 통증은 직접 또는 수용체(receptors)를 통한 통각신경말단(the nociceptive nerve endings)의 자극으로 유발되고 척수 또는 뇌의 활동전위(action potential)에 의해 일어난다. 이후 신경 활동은 초기상태로 이어진다. 말초자극 유발이 차단되면 통증 또한 차단된다. 또한 중추신경계(central nervous system) 물질은 통증 진행에 영향을 주어 진통적 인식(analgesic perceptions)을 유발한다.

만성통증은 신경계 발생의 자극과 다르다. 현재, 만성통증에서 예를 들어 NMDA 수용체 억제의 상실(loss of inhibtion)과 뇌의 통증 과정의 진행의 결함들이 신경계의 조절장애에 포함되는 것으로 추정된다(Villman and Becker 2007; Neuroscientist; 13(6); 594-615 / Woolf and Salter 2000, Science; 288; 1765-1768). 게다가, 배움 또는 사회심리적 과정들이 통증지각에 포함된다. 이는 복잡하고 다원적인 시스템에 의해 많은 경우에서 물리적 요인이 확인되지 않는 지속적인 통증지각으로 이끈다. 왜냐하면 통증 과정의 “전형적인(typical)" 진행들에 포함되지 않을뿐더러, 자극들의 말초 전달을 차단하는 진통성 물질(예를 들면 리도카인)과 장기간 치료적 효과(therapeutic benefit)를 가지는 여러 중추 활성 진통제들이 포함되지 않기 때문이다(Mello and Dickenson 2008; B갸샤노 Journal of Anaesthesia; 101 (1); 8-16 / Hucho and Levine 2007; Neuron; 55; 365-376). 게다가, 이 같은 물질(예를 들어, 오피오이드(opioids)) 종종 문제되는 범위에 있는 부작용들을 가진다.

반대로, 많은 만성통증 장애들은 예를 들어 프리가발린(pregabalin), 케타민(ketamine) 또는 밀나시프란(milnaciprane)과 같은 정신에 작용하는 의약제들이 개개의 경우에서 사용되나 효과들은 제한적이다(Lawson 2008; Drug Discovery Today; 13 (7-8); 333-340 / Hauser et al 2009; JAMA; 301 (2); 198-209 / Sud et al. 2008; European Journal of Pharmacology; 588; 217-231). 그러므로 만성통증에 이용가능한 일반적으로 효과적인 표준적 치료는 없다. 게다가, 상기 정신에 작용하는 물질들은 종종 신경에서의 부작용들 때문에 사용이 금지된다.

유기적 원인없는 만성통증을 수반하는 많은 질병들에서 스트레스는 중요한 만성질환을 유도하거나 만성통증에 동반된 파라미터로 논의된다. 만성통증의 증상들에 의해 종종 지속적인 스트레스가 동반되고 동물실험에서 또한 이러한 지속적인 스트레스를 일어나게 한다(Dina et al. 2009; Neuroscience; 160; 501-507 / Imbe et al 2006; Frontiers in Bioscience; 11; 2179-2192 / Vidal and Jacob 1986; Annals New York academy of sciences; 73-81).

본 발명의 목적은 확인가능한 유기적 원인이 없는 만성통증의 치료에 효과적으로 이용될 수 있고 실질적으로 부작용이 없는 수단을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면 상기 목적은 확인가능한 유기적 원인 없는 만성통증의 치료와 예방을 위해 터리풀종들(Filipendula species), 바람직하게는 울마리아터리풀(Filiipendual ulmaria)의 추출물을 이용해 해결된다. 상기 만성통증은 특히 신체장애(somatoform disorders), 여성 외음부 동통(vulvodynia), 복부, 턱 관절, 다른 관절들, 사지(extremities), 목, 어깨, 등, 럼버(lumber), 골반 또는 류머티즘 기원이 아닌 척추 통증 뿐만 아니라 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 또는 월경전 불편증(Premenstrual Complaints), 섬유근육통(Fibromyalgia), 피부감각이상(Paresthesia of the skin), 편두통(Migraine), 군발두통(cluster headache), 만성 발작성 편두통(chronic paroxysmal hemicrania), 혈관운동성 두통(vasomotoric headache), 긴장성 두통(tension headache) 또는 만성 외상후 두통(chronic posttraumatic headache)의 통증이다. 바람직하게는 식물체의 지상부 부분(foliage)이 이용된다.

터리풀속은 장비과(The Rosaceae)로 분류되고 본 발명에 따르면 다음의 종들을 포함한다; 울마리아터리풀(F.ulmaria), 안거스티로바터리풀(F.angustiloba), 디지타타터리풀(F.digitata), 지리터리풀(F.formosa), 터리풀(F.glaberrima), 큰터리풀(F.kamtschatica), 키라이쉬엔시스터리풀(F.kiraishiensis), 붉은터리풀(F.multijuga), 오씨던테일터리풀(F.occidentalis), 단풍터리풀(F.palmata), 분홍터리풀(F.purpurea), 루피너비스터리풀(F.rufinervis), 루브라터리풀(F.rubra), 베스티타터리풀(F.vestita) 및 불가리스터리풀(F.vulgaris, 동의어로 F.hexapetala). 바람직한 터리풀종은 울마리아터리풀이다. 더 바람직직한 터리풀종은 불가리스터리풀(Filipendula vulgaris)이다. 더 바람직한 터리풀종은 분홍터리풀(Filipendula purpurea)이다. 상기 바람직한 식물인 울마리아터리풀(Filipendula ulmaria)의 분포지역은 유럽의 북부지역, 아메리카 및 아시아를 포함한다. 약용 물질은 꽃 뿐만 아니라 화초의 지상부 마른 부분(foliage)도 이용되고, 감기와 류머티즘성 질병류(염증을 일으키는 질병을 포함)에서의 전통적인 약용 용도들도 발견된다. 울마리아터리풀(Filipendula ulmaria)은 살리실산(salicylic acid) 유도체들을 포함하고 아스피린의 신제품과 관련이 있다. 아스피린의 일반적인 작용기작은 사이클로옥시게네이즈 1 및 2(COX 1 and 2)의 억제로 비스테로이드성 항류머티즘약(NSAIDs)의 그룹인 살리실산 유도체에 포함된다. 사이클로옥시게네이즈는 아라키돈산(arachodonic acid)으로부터 염증을 조절하는 프로스타글라딘(prostaglandins)을 생산하기 때문에 염증COX 효소의 억제에 의해, 염증을 일으키는 케스케이드(cascade)가 억제된다. 프로스타글란딘은 실제로 염증과 밀접해 염증에 의해 유발되는 통증의 조절에 포함되며, 비스테로이드성 항류머티즘약(NSAIDs) 또한 급성 염증-매개 통증에 사용되는 이유이다.

놀랍게도 터리풀속의 추출물은 동물 모델에서 항염증성 만성통증에 효과적임을 발견함으로써 확인가능한 유기적 원인 없는 만성통증에서 치료용 사용가능성을 제시하였다. 상기 효과는 아직까지 터리풀속 추출물에 의한 것으로 설명되지 않았고, 지금까지 알려진 터리풀속의 약물성 또는 임상적 효과로 예상되지 않았다.

도 1은 스위밍스트레스에 의해 유발된 통각 과민에 대해 실시예 1에 따른 울마리아터리풀 추출물의 영향을 보여준다. 서로 다른날(1일 및 4일)에서 상기 핫플레이트 위 반응시간의 기본값 뿐만 아니라 대조군 용매, 추출물 또는 표준물질의 경구 투여 후 30분 및 60분의 4일째(화살표) 값을 나타낸다.
도 2는 코르티코스테론에 의해 유발된 통각 과민에 울마리아터리풀 추출물의 영향을 보여 준다. 시간 경과 측정 곡선의 Area under the Curve로 측정된다.: 오류 확률 p≤0.05

본 발명에 따르는 터리풀속 추출물을 준비하기 위해 건조 및 분쇄한 식물체를 10℃ 내지 100℃에서 유기용매 또는 물 또는 유기용매 및/또는 물의 혼합물로 추출한다. 추출된 식물 물질은 여과로 추출액으로부터 분리되거나 선택적으로 다시 상기 첫 단계의 용매로 추출하여 추출액으로부터 다시 분리된다. 그 후 얻어진 추출액은 더해지고, 증발 및 건조 된다.

추출하기 위한 상기 유기 용매는 알콜 또는 케톤, 바람직하게는 에탄올 또는 아세톤이며 이들과 물이 혼합된 혼합물이다. 에탄올과 물의 중량비(wt%)가 20/80 내지 80/20(20중량비 내지 80중량비)인 것이 특히 바람직하고, 바람직하게는 50/50 내지 70/30(50중량비 내지 70중량비)이며 물 또한 같다. 유용한 추출방법들은 예를 들어 온침(maceration) 또는 삼출(percolation)이다(Eropean Pharmacopeia, Edition 6.0 참조). 건조는 예를 들어 실온 또는 고온에서 동결건조나 진공건조와 같이 공지된 방법 자체로 가능하다. 선택된 요소들의 농도를 증가시키기 위해 예를 들어 1-부탄올(1-butanol)/물 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/물로 액체-액체 추출(liquid-liquid distribution)이나 세파덱스(Sephadex)LH 20, 다이아이온(Diaion) HP20 및 다른 수지로 이온 교환체에서 흡-탈착(adsorption-desorption) 또는 RP18, 실리카겔 등을 통한 크로마토그래피 분리와 같은 추가 농축 단계가 수행 가능하다.

바람직한 실험예에서 원하는 터리풀종의 지상부부분(foliage) 5 내지 10부분과 50중량비 내지 70중량비 에탄올로 50℃ 내지 60℃에서 30분 내지 3시간 동안 저어준다. 추출된 식물 물질은 추출액으로부터 여과되어 분리되고, 다시 5 내지 10 부분과 50중량비 내지 70중량비 에탄올로 50℃ 내지 60℃에서 30분 내지 3시간 동안 저어준 후 여과한다. 양쪽 추출단계로부터 합쳐진 여과액이 40℃ 내지 60℃의 진공상태에서 에탄올로부터 분리되고 동결건조 및/또는 건조 상자에서 40℃ 내지 60℃의 진공상태에서 건조된다.

추출물은 바람직하게는 드롭(drops), 파우더, 과립체, 정제(tablet), 코팅된 정제약 또는 캡슐로 경구 투여될 수 있다. 그러나 또한 주사액이나 국소적 사용제 형태인 크림, 연고, 좌약, 패치 또는 유사한 정형화된 형태로 비경구 투여가 가능하다.

정제의 준비를 위해 추출물은 약학적으로 허용되고 식품법에 따라 허용되는 락토즈, 셀룰로오즈, 실리콘 다이옥사이드, 크로스카멜로스(croscarmellose) 및 마그네슘 스테아르산염과 같은 부형제(excipients)와 함께 눌러져 정제를 만든다. 정제는 예를 들어 하이드록시메틸프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 염료(예를 들어 티타늄 다이옥사이드, 산화철) 및 활석(talcum)에 의해 선택적으로 코팅되어 만들어질 수 있다.

추출물들은 또한 선택적으로 약제학적으로 허용되고 식품법에 따라 허용되는 안정제, 충진제 등과 같은 부형제가 첨가되어 캡슐에 채워질 수 있다.

복용량은 1일 5 내지 2000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg, 특히 바람직하게는 60 내지 600mg 추출물을 복용한다.

또한 추출물은 상기 제품들 뿐만 아니라 약제품 및 식료품을 만들 수 있다. 식료품은 특히 식이요법 식품, 의료식품 및 식이보충제와 같은 식품 보충제로 이해된다.

터리풀속 추출물의 효과는 하기 실험설명에 의해 입증된다.

약학상의 연구

스위밍스트레스 ( swimming stress ) 통각 과민 유발

쥐의 통증 민감도는 핫플레이트(hot plate)에서 시험된다. 상기 식품을 핥거나 뛰어오르는 것은 통증 반응으로 간주된다. 상기 반응이 일어나기까지 시간이 측정되고 통증 감각을 위한 수단으로 사용된다. 3일 연속(매번 30분)동안 스위밍스트레스는 상기 통증의 역치(통각과민)의 명확한 감소를 보여준다. 상기 효과는 실시예 1에 따른 울마리아터리풀 추출물 또는 케타민(표준물질) 5mg/kg에 의한 처치로 바뀔 수 있다.

글루코코르티코이드 통각 과민 유발

스트레스 반응은 생리학적으로 넓게 글루코코르티코이드의 분비에 의해 조절된다(Kolber et al. 2008; Stress; 11(5); 321-338). 물을 통해 14일간 코르티코스테론이 투여됨으로써 통각 과민에 의한 만성스트레스가 쥐에 유발된다. 상기 통각 과민은 운동 시 뒷발의 압력 증가에 의한 상기 통증 역치가 결정되는 기구에 의해 측정된다. 상기 발이 통증 반응에 따라 떨어질 때까지의 시간이 측정된다. 15, 16일의 측정값들은 8시간의 기간 동안(0, 1/2, 1, 2, 4, 8 시간)수행되었고 Area under the Curve(AUC)는 상기 기준으로 산출된다. 도 2로부터 실시예 1의 울마리아터리풀 추출물의 모든 평가 투여량이 코르티코스테론에 의해 유발되는 상기 통각 과민을 억제하는 것을 유추할 수 있다.

실시예 1: 울마리아터리풀 추출물

울마리아터리풀을 잘게 갈은 지상부 폴리지(지상부 부분) 600g을 4200g 60중량% 에탄올에 60℃에서 한 시간 동안 두 번 교반하고 현탁액(suspension)을 Fritte P4로 순차적으로 추출하여 상기 합쳐진 여과액을 60℃ 진공상태에서 에탄올로부터 분리, 남은 수성 잔여물 동결 및 동결건조 된다. 얻어진 고형물은 40℃에서 P2O5 및 KOH에서 건조된다: 146.2g (24.4%) 건조 추출물

실시예 2: 정제(Tablets)

울마리아터리풀 건조 추출물(실시예 1에 따른 추출물)은 부형제를 첨가하고 눌러져 정제가 된다(table core = 1 내지 6 위치). 정제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈로 코팅된다(7 내지 10 위치).

Claims (16)

1. 확인가능한 유기적 원인이 없는 만성통증의 치료 또는 예방을 위한 터리풀속(Filipendula) 추출물의 용도.
2. 제 1항에 있어서, 상기 만성통증은 신체장애에 의해 유발되거나 여성 외음부 동통, 복부, 턱 관절, 다른 관절들, 사지, 목, 어깨, 등, 럼버 또는 골반 통증 또는 류머티즘 기원이 아닌 척추 통증 중에서 선택되는 것인 용도.
3. 제 1항에 있어서, 상기 만성통증은 과민성 대장 증후군 또는 월경전 불편증에 의해 유발되는 것인 용도.
4. 제 1항에 있어서, 상기 만성통증은 섬유근육통 또는 피부감각이상에 의해 유발되는 것인 용도.
5. 제 1항에 있어서, 상기 만성통증은 편두통, 군발두통, 만성 발작성 편두통, 혈관운동성 두통, 긴장성 두통 또는 만성외상 후 두통에 의해 유발되는 것인 용도.
6. 제 2항에 있어서, 상기 신체장애는 정신성 통증, 두통, 요통 및 신체적 또는 정신적 요소에 의한 만성통증 장애 중에서 선택되는 것인 용도.
7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 추출물 제조용 상기 터리풀 종은 울마리아터리풀(F.ulmaria), 안거스티로바터리풀(F.angustiloba), 디지타타터리풀(F.digitata), 지리터리풀(F.formosa), 터리풀(F.glaberrima), 큰터리풀(F.kamtschatica), 키라이쉬엔시스터리풀(F.kiraishiensis), 붉은터리풀(F.multijuga), 오씨던테일터리풀(F.occidentalis), 단풍터리풀(F.palmata), 분홍터리풀(F.purpurea), 루피너비스터리풀(F.rufinervis), 루브라터리풀(F.rubra), 베스티타터리풀(F.vestita) 및 불가리스터리풀(F.vulgaris, 동의어로 F.hexapetala).로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
8. 제 7항에 있어서, 추출물 제조를 위해 터리풀 종으로 사용된 것이 울마리아터리풀인 것의 용도.
9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 터리풀의 지상부 부분이 이용된 것인 용도.
10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 에탄올이 사용된 것인 용도.
11. 제 10항에 있어서, 상기 에탄올과 물은 중량비 20/80 내지 80/20으로 사용된 것인 용도.
12. 제 10항에 있어서, 상기 에탄올과 물은 중량비 50/50 내지 70/30으로 사용된 것인 용도.
13. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 추출물이 사용된 것인 용도.
14. 터리풀속 추출물의 농축 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능하고 식품법으로 허용되는 부형제를 특징으로 하는 확인가능한 유기적 원인 없는 만성통증의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 식품 또는 의약 조성물.
15. 제 14항에 있어서, 상기 식품 또는 의약 조성물이 제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서 사용되는 것인 식품 또는 의약 조성물.
16. 제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에서 사용되기 위한 터리풀 추출물.

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