KR20140084043A - 대식세포 활성화의 조절 - Google Patents

대식세포 활성화의 조절 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 대식세포 활성화를 조절하는 화합물의 투여에 의한 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응의 촉진에 관한 것이다. 본 발명은 대식세포 활성화의 조절을 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 대식세포의 생체내 또는 시험관내 활성화를 평가함으로써 환자에서 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용량 효능을 평가하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 치료되는 대상체에 대한 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 영향을 평가하기 위한 치료후 동반 시험 및 검정에 관한 것이다.

Description

대식세포 활성화의 조절 {MODULATION OF MACROPHAGE ACTIVATION}
본 발명은 일반적으로 "대식세포 분극"이라고도 불리는 대식세포 활성화를 조절하는 화합물의 투여에 의한 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응의 촉진에 관한 것이다. 본 발명은 대식세포 활성화/분극의 조절을 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 대식세포의 생체내 또는 시험관내 분극을 평가함으로써 환자에서 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용량 효능을 평가하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 치료되는 대상체에 대한 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 영향을 평가하기 위한 치료후 동반 시험 및 검정에 관한 것이다.
염증이 발생하는 동안, 순환 단핵구는 그들이 특이적 시토카인 및 성장인자의 존재에 의하여 지령받는 대식세포 표현형을 채용하는 염증 부위로 동원된다. 성숙 대식세포는 두 집단, 즉 M1-분극 또는 "전형적 활성화(classically activated)"와 M2-분극 또는 "대안적 활성화(alternatively activated)"로 세분된다. 대식세포는 중요한 종양-침습성 세포이고 종양 성장과 전이에서 중추적인 역할을 한다. 대부분의 고형 종양에서, 대식세포의 존재는 종양 성장과 전이에 유리하다. 최근의 연구에 따르면 종양-관련 대식세포 (TAM)는 M2 표현형을 나타냄을 알려준다. 이들 종양-관련 대식세포 (TAM)는 인터류킨 IL-10 및 형질전환 성장인자 (TGF) β를 생산하여 일반적인 항종양 면역 반응을 억제한다. 한편, TAM는 혈관신생촉진(pro-angiogenic) 인자의 분비에 의한 종양 신혈관신생(neo-angiogenesis)을 촉진하고 침습성 미세환경을 규정하여 종양 전이와 전파를 조장한다. 이들 이유로 해서, M2 TAM의 선택적 고갈이 항암 요법에 대한 신규 접근법으로서 고려되었다 (문헌 [Sica et al., 2006, European Journal of Cancer, 42,717-727]).
대식세포는 분극된 방식으로 종양에 대한 면역 반응에 참여한다. M1 분화는 GM-CSF에 의하여 촉발되며 인터페론-γ (IFN-γ), 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 종양 괴사인자 α (TNFα)에 의하여 추가 자극되고, 전사의 신호 전달자 및 활성화제 (STAT), 활성화 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 인핸서 (NFκB), 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)를 수반하는 몇몇 신호전달 경로에 의하여 매개된다. 이들 사건은 반응성 산소종 및 산화질소 (NO)와 같은 작용제의 생산을 증대시키며, 항원 제시 능력을 증가시키고, 시토카인, 예컨대 IL12의 생산을 통해 Th1 면역을 유도함으로써 후속 염증성 면역 반응을 촉진한다. 이와 대비하여, M2 대식세포 활성화는 IL4/IL13-자극 대식세포, IL10-유도 대식세포 및 면역 복합체-촉발 대식세포를 포함하여 M1 활성화 이외의 방식으로 활성화된 대식세포의 서술에 사용된다. M1 - M2 활성화간의 다수의 분자적 차이 가운데, IL12 및 IL10 생산의 비율은 M1 및 M2 대식세포를 구별하는 데에 중요하다. 두드러지게는, TAM은 M2 대식세포의 많은 특성을 공유한다.
TAM은 IL-12lowIL-10high 표현형 뿐만 아니라 조절 기능과 관련된 높은 FcR-매개 식세포작용능을 특징으로 하는 M2 프로파일을 보인다 (문헌 [Schmieder et al., 2012, Semin Cancer Biol., 22, 289-297]). 헤모글로빈 스캐빈저 수용체 (CD163)가 TAM에 의하여 발현되는 M2-분극 대식세포의 마커로서 확인되었다 (문헌 [Ambarus et al., 2012, 375,196-206]). TAM은 CSF-1 및 CCL-2 (MCP-1)에 의하여 동원된, 종양 미세환경에서의 가장 풍부한 면역억제성 세포 집단을 대표할 수 있다 (문헌 [Sica et al., 2006, Eur J Cancer., 42, 717-727]).
마찬가지로, 대안적 활성화 M2 대식세포는 몇몇 병리에 관련되어 있으며, 그 중 가장 두드러지는 것은 알레르기와 천식이다 (문헌 [Duffield, 2003, Clin. Sci. 104, 27]; [Gordon, 2003, Nat. Rev. Immunol., 3, 23]; 및 [Dagupta and Keegan, J. Innate Immun., 2012, 4, 478]).
본 발명자들은 본 발명에 이르러 특정 모노클로날 항체가 M2 대식세포를 M1 대식세포쪽으로 (즉, M2 대식세포보다는 M1 대식세포의 분화를 유도하도록) 스위칭할 수 있음을 보여주었다. 본 발명자들은 상기 모노클로날 항체가 표면 FcγRI (CD64) 및 FcγRIII (CD16)를 하향조절하여 MCP-1 (대식세포 주화성 단백질 1, "CCL-2"로도 불림), IL-6, MMP9 및/또는 IL-10 생산을 하향조절하고, IL-12, IL-1□, TNF-α 생산을 촉진할 수 있음을 보여주었다. 본 발명자들은 상기 모노클로날 항체가 인간 단핵구로부터 CD163+ M2-타입 대식세포의 분화를 억제하고 M1/M2 대식세포 비율을 증가시킴을 추가로 보여주었다.
본 발명은 대략적으로 대식세포 활성화의 조절에 의한 면역조절 방법에 관한 것이다.
전 출원서에 걸쳐서 사용되고 있는 바와 같이, 용어 "a" 및 "an"는 문맥상 달리 명백히 명시하지 않는 한, 그들이 언급 성분 또는 단계 중 "적어도 하나", "적어도 제1", "하나 이상" 또는 "복수개"를 의미한다는 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 "세포"는 그의 혼합물을 비롯하여 복수개의 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 어느 곳에서도 용어 "및/또는"은 "및", "또는"과 "상기 용어에 의하여 연결되는 요소의 모든 또는 여타 조합"의 의미를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20%내, 바람직하게는 10%내, 더욱 바람직하게는 5%내를 의미한다. 용어 "약 x"는 x 값을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포함하는" 및 "포함한다"는 부분들의 키트, 생성물, 조성물 및 방법이 언급 성분 또는 단계를 포함하되 그 밖의 것을 배제하지 않는다는 것을 표시하도록 의도된다. 예를 들어, "x 및 y를 포함하는 조성물"은 비록 무슨 그 밖의 성분이 그 조성물에 존재할 수 있을지라도 x 및 y를 함유하는 임의 조성물을 포함한다. 마찬가지로, "x의 단계를 포함하는 방법"은 x가 그 방법에서의 유일한 단계이든 또는 단계 중 하나일 뿐이든간에, 비록 얼마나 많은 그 밖의 단계가 거기에 존재할 수 있을지라도 및 비록 x가 그들과 비교하여 얼마나 단순하거나 또는 복잡하더라도 x는 수행되는 임의 방법을 포함한다.
생성물, 조성물 및 방법의 정의에 사용될 때 "본질적으로 ~로 이루어지는"은 어떤 본질적인 중요성을 띠는 그 밖의 성분 또는 단계의 배제를 의미하는 것으로 한다. 따라서, 본질적으로 언급 성분으로 이루어지는 조성물은 미량의 오염물질 및 제약상 허용되는 담체를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어지는"은 그 밖의 성분 또는 단계의 미량 원소보다 많은 것을 배제함을 의미하는 것으로 한다.
제1 실시양태에 따라서, 본 발명은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 M2 대식세포 활성화를 조절함에 의한 면역조절 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는 본 발명은 상기 환자가 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자인, 상기 면역조절 방법에 관한 것이다.
한 특정 실시양태에 따라서, 본 발명은 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서의 M2 대식세포 분극 조절을 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 한 특정 실시양태에 따라서, 상기 환자는 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있다.
본 출원은 "대식세포 분극/활성화의 조절"을 언급한다. 해당 용어는 본 발명의 조절성 항체가 M2 대식세포 활성화 풀(pool)의 감소시키고/거나 M1 대식세포 풀의 증가, 바람직하게는 M2 대식세포 활성화 풀의 감소 및 M1 대식세포 풀의 증가를 초래함을 의미한다. 따라서, M1/M2 비율은 증가한다. 이는, 본원에 개시된 바와 같이, M1 및 M2 대식세포와 관련되는 인자의 수준 변화에 의하여 표시될 수 있다. 그러한 인자의 예로는 막 마커, 예컨대 CD64 또는 CD163, 시토카인, 예컨대 IL6, IL10 또는 IL12, 인터페론, MCP-1, MMP9 등이 있다. 환자에서의 이러한 "대식세포 활성화의 조절"은 예를 들어 본 발명의 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 환자에의 투여 뒤에 IL12/IL10 비율, MCP-1 또는 IL-6 수준, 또는 CD163-/CD163+ 대식세포 비율의 증가를 측정함으로써 인식될 수 있다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 바람직하지 않은 M2 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 M1 대식세포 풀을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는 본 발명은 상기 환자가 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자인, 상기 면역조절방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에 따라서, 바람직하지 않은 M2 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 M1 대식세포 풀을 증가시키는 상기 방법은 대식세포 M2 풀을 추가로 감소시킨다.
"환자"는 척추동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다. 포유동물은 인간, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지를 포함하며 그들에 한정되지 않는다. 본 발명에 따라서, "환자"는 바람직하지 않은 M2 활성화와 관련된 병태를 앓고 있으며, 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있다.
또한 좀더 구체적으로는 본 발명은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서, 특히 바람직하지 않은 M2 분극과 관련된 병태 및/또는 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 대식세포 종양형성 기능(pro-tumoral function) (즉, 종양발생성)을 감소시키고/거나 대식세포 종양 억제 활성을 증가시키는 한 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 종양 침습, 전이, 종양 세포 증식, 종양 성장, 종양 생존, 신혈관신생, 선천 또는 적응 면역의 억제 및 세포외 매트릭스 리모델링으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 대식세포 종양형성 기능을 억제한다.
따라서, 본 발명과 관련하여, "대식세포 활성화/분극의 조절"은 본 발명의 조절성 항체가 종양 침습, 전이, 종양 세포 증식, 종양 성장, 종양 생존, 신혈관신생, 적응 또는 선천 면역의 억제 및 세포외 매트릭스 리모델링으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 대식세포 종양형성 기능 (즉, 종양발생성)을 감소시킴을 추가로 의미할 수 있다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 대식세포, 특히 인간 대식세포에 의한 대식세포 MCP-1, MMP-9 및 IL-6 생산을 억제한다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 대식세포, 특히 인간 대식세포상에서의 표면 FcγRI (CD64) 및 FcγRIII (CD16) 발현을 하향조절한다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 대식세포, 특히 인간 대식세포에 의한 IL-12 (좀더 구체적으로는 IL-12 P70 형태) 생산을 촉진 및/또는 IL-12/IL-10 비율을 상향조절한다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 분비된 인자에 의하여 대식세포의 활성화 상태를 조절한다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 환자에서, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 다음의 것들 중 적어도 하나를 감소시킨다:
- 종양내로의 TAM 동원;
- 적어도 하나의 대식세포 종양형성 기능;
- 종양 혈관신생;
- 종양 침습 및 전이;
- 종양 성장; 및
- 종양 세포 증식.
특정 실시양태에 따라서, 상기 환자는 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있다.
또한 본 발명은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 또는 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 및/또는 M2-타입 (대식세포 M2 분극) 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 또는 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 앓고 있는 환자에서 대식세포를 Th1 면역 반응 진행쪽으로 또는 Th2 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 대식세포 분극을 조절하기 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 구동시키기 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 Th1-타입 면역 반응을 자극하도록 대식세포를 유도하기 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 대식세포 활성화를 조절하기 위한, 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 구동하기 위한 및/또는 Th1-타입 면역 반응을 자극하도록 대식세포를 유도하기 위한, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체를 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~에 결합할 수 있는"은 단백질과 그 밖의 생물제제의 이종 집단의 존재하에서 표적 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 언급한다. 따라서, 지정된 검정 조건하에서, 본 발명에 따른 항체는 적어도 CSF-1R의 일부에 우선적으로 결합하고 바람직하게는 시험 샘플에 존재하는 그 밖의 성분에는 상당량으로 결합하지 않는다. 본 발명에 따른 항체와 CSF-1R 표적간의 특이적 결합은 결합 친화도가 적어도 103 M-1, 바람직하게는 105 M-1, 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1 또는 1010 M-1인 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CSF-1R"은 인간 CSF-1 수용체를 언급한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항체" 또는 "Ab"는 가장 넓은 의미로 사용된다. 그러므로, "항체" 또는 "Ab"는 천연 또는 인공, 예컨대 통상적인 하이브리도마 기술, 재조합 기술에 의하여 생산된 모노클로날 항체 (mAb) 및/또는 그의 기능성 단편일 수 있다. 본 발명의 항체는 바람직하게는 모노클로날 항체 (mAb)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가변 영역"은 결합 인식 특이성에 대한 결정기를 함유하는 경쇄 (VL) 또는 중쇄 (VH)의 가변 영역 또는 도메인을 언급한다. 가변 도메인은 항원 인식에 관여하며 항원 결합 부위를 형성한다. 중쇄 및 경쇄 양쪽 모두의 가변 영역은 카바트(Kabat) 데이터베이스로 정의한 바와 같이, 초가변 서열의 3개 신장물, 바꿔 말하면 상보적 결정 영역 (CDR)에 의하여 단절되는 4개 프레임워크 아영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함하는 세그멘트로 세분되며, FR1과 FR2 사이에는 CDR1, FR2와 FR3 사이에는 CDR2, 그리고 FR3와 FR4 사이에는 CDR3이 위치한다. 특정 아영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로서 특정함이 없이, 다른 사람들에 의하여 언급되는 프레임워크 영역은 단일 자연발생 면역글로불린 쇄의 가변 영역내 조합 FR's을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, FR은 4개 아영역 중 하나를 나타내고, FR's은 프레임워크 영역을 구성하는 4개 아영역 중 2개 이상을 나타낸다. 항체의 프레임워크 영역은 구성성분 경쇄와 중쇄의 조합 프레임워크 영역이며 CDR을 위치시키고 정렬시키는 역할을 한다. CDR은 항원의 에피토프에 대한 결합 특이성과 친화도를 부여하는 항체의 결합 부위 형성을 주로 담당한다. 항원 결합 영역을 제공하는 H 또는 L 쇄의 가변 영역내에는 특이성을 달리하는 항체간의 극도의 가변성 때문에 "초가변"으로 별칭되는 보다 작은 서열이 존재한다. 그러한 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" 영역으로도 언급된다. 이들 CDR 영역은 특정 항원 결정기 구조에 대한 항체의 기본적인 특이성의 원인이 된다. 모든 항체의 가변 중쇄 및 경쇄는 각각 3개 CDR 영역을 보유하며, 각각은 개별 경 (L) 및 중 (H) 쇄에 대하여 다른 것들(L1, L2, L3, H1, H2, H3)과 비-연속적이다.
"공-투여"는 2종 이상 작용제의 동시 또는 순차 투여를 비롯하여, 서로 협력하여, 함께, 협조적으로 투여하는 것을 의미한다.
"유효량"은 일반적으로, 대식세포 활성화의 조절 등을 비롯하여, 예를 들어 염증의 바람직하지 않은 효과를 개선하는 데 유효한 목적하는 국소 또는 전신 효과를 제공하는 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 실현하는 데 충분한 양이다. 유효량은 일시에 전부 단회 투여로 또는 수회 투여로 유효량을 제공하는 분할량으로 제공될 수 있다. 유효량에 고려될 것의 정밀한 결정은 대상체의 크기, 연령, 손상, 및/또는 치료되는 질환 또는 손상, 및 손상 발생 또는 질환 시작 후 경과시간의 양을 포함하여 각 대상체에 개별적인 인자에 기초할 수 있다. 당업자는 당해분야에서 일상적인 이들 고려사항에 기초하여 소정 대상체에 대한 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "유효 용량"은 유효량과 동의어이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 활성화와 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서 종양 침습, 전이, 종양 성장, 종양 생존, 신혈관신생, 선천 또는 적응 면역의 억제 및 매트릭스 리모델링으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 대식세포 종양형성 기능 (즉, 종양발생성)의 감소시키고/거나 대식세포 종양 억제 활성의 증대를 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 대식세포, 특히 인간 대식세포에 의한 MCP-1, MMP-9 및 IL-6 생산을 억제하기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 대식세포, 특히 인간 대식세포상에서의 표면 FcγRI (CD64) 및/또는 FcγRIII (CD16) 발현을 하향조절하기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 대식세포, 특히 인간 대식세포에 의한 IL-12 (좀더 구체적으로는 IL-12 P70 형태) 생산의 촉진 및/또는 IL-12/IL-10 비율의 상향조절을 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 분비된 인자에 의하여 대식세포의 활성화 상태를 조절하기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서 TAM 동원 및/또는 종양 혈관신생을 감소시키기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또한 좀더 구체적으로는 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서 TAM 동원 및/또는 종양 침습 및 전이를 감소시키기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또한 좀더 구체적으로는 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서, TAM 동원 및/또는 종양 성장을 감소시키기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 및/또는 M2-타입 (대식세포 M2 분극) 면역 반응 회피쪽으로 구동하기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 환자, 특히 바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있고 특정 실시양태에 따라 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자에서 대식세포를 Th1 면역 반응 진행쪽으로 및/또는 Th2 면역 반응 회피쪽으로 구동하기 위한, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따라서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는 서열 23의 20 내지 41번 위치 아미노산 사이 (즉, 인간 도메인 D1의 N-말단부)에 위치한 적어도 하나의 에피토프에 결합하는 항체이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체는 서열 23의 20 내지 39번 위치 아미노산 사이 (즉, 인간 도메인 D1의 N-말단부)에 위치한 하나의 에피토프, 서열 23의 아미노산 Asn72, Ser94-Ala95-Ala96, Lys102, Asp131-Pro132-Val133 및 Trp159에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체는 서열 23의 20 내지 41번 위치 아미노산 사이 (즉, 인간 도메인 D1의 N-말단부)에 위치한 하나의 에피토프에 결합하고 서열 23의 42 내지 90번 위치 아미노산 사이, 및/또는 91 내지 104번 위치 아미노산 사이, 및/또는 105 내지 199번 위치 아미노산 사이, 및/또는 200 내지 298번 위치 아미노산 사이에 위치한 어떠한 에피토프에도 결합하지 않는다. 바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명의 항체는 서열 23의 20 내지 41번 위치 아미노산 사이 (즉, 인간 도메인 D1의 N-말단부)에 위치한 최소 에피토프, 바람직하게는 서열 23의 20 내지 39번 위치 아미노산 사이에 위치한 에피토프를 인식할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는 CSF-1R 수용체와의 결합에 대하여 IL-34 리간드와 경쟁하지 않는 항체이다. 본원에서 사용되는 용어 "IL-34 리간드와 경쟁하지 않는"은 그의 수용체 CSF-1R 결합에 대한 IL-34 리간드의 비-억제를 언급한다.
바람직한 실시양태에서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는 CSF-1R 수용체와의 결합에 대하여 CSF-1 리간드와 부분적으로 경쟁하는 항체이다. 본원에서 사용되는 용어 "CSF-1 리간드와 부분적으로 경쟁하는"은 100% 미만, 바람직하게는 50% 미만, 한층 더 바람직하게는 20% 미만, 유리하게는 10% 미만인 그의 수용체 CSF-1R 결합에 대한 CSF-1 리간드의 억제를 언급한다. 이러한 부분 억제제는 리간드 결합을 감소시킬뿐이지 완전히 배제하지는 않으며, 그러한 억제는 "부분 억제"라 칭한다. 바람직한 실시양태에서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는 CSF-1이 그의 수용체 CSF-1R에 결합하는 것을 부분적으로 방지할 수 있고, 상기 결합을 완전히 억제할 수는 없는 항체이다. 좀더 구체적으로는, 본 발명에 따른 항체는 CSF-1R에의 CSF-1 결합을 대략 5 내지 10% 감소시킬 수 있다.
한 실시양태에 따라서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는 하기 (i) 또는 (ii)를 포함하는 항체이다:
(i) CDR이 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열, 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열 또는 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 포함하는 적어도 하나의 CDR; 또는
(ii) CDR이 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열, 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열 또는 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 포함하는 적어도 하나의 CDR.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열, 또는
- 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열
의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 포함하는 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열, 및
- 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열
에 기재된 바와 같은 CDR의 군에서 서로 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열,
- 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열, 및
- 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열
에 기재된 바와 같은 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 5, 6, 7, 8, 9 또는 10에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 11, 12 또는 13 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR; 또는 (ii) 서열 14, 15 또는 16 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 11, 12, 13, 14, 15 또는 16에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 17, 18 또는 19 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR; 또는 (ii) 서열 20, 21 또는 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체이다.
한 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 17, 18, 19, 20, 21 또는 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 CDR을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 5, 6 및 7에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 8, 9 및 10에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 11, 12 및 13에 기재된 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 14, 15 및 16에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 17, 18 및 19에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 20, 21 및 22에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
한 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 3에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 3에 기재된 바와 같은 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 여기서 가변 영역은 서열 4에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 서열 4에 기재된 바와 같은 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 5, 6 및 7에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역, 및
- 서열 8, 9 및 10에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 11, 12 및 13에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역, 및
- 서열 14, 15 및 16에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 17, 18 및 19에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역, 및
- 서열 20, 21 및 22에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 3에 기재된 바와 같은 가변 영역, 및
- 서열 4에 기재된 바와 같은 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
(i) - 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR,
- 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR과,
- 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(ii) - 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR,
- 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR과,
- 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열에 기재된 바와 같은 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 5, 6 및 7에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 8, 9 및 10에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명의 항체는 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 11, 12 및 13에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 14, 15 및 16에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 17, 18 및 19에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 20, 21 및 22에 기재된 바와 같은 3개 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (i) 서열 3에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 항체이다:
(a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
CDR2는 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
CDR3은 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 가짐); 및
(b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
CDR2는 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
CDR3은 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 가짐).
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 항체이다:
(a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 5, 11 및 17로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖고;
CDR2는 서열 6, 12 및 18로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖고;
CDR3은 서열 7, 13 및 19로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 가짐); 및
(b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 8, 14 및 20으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖고;
CDR2는 서열 9, 15 및 21로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖고;
CDR3은 서열 10, 16 및 22로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 가짐).
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 하기 (i), (ii) 또는 (iii) 중 어느 하나를 포함하는 항체이다:
(i) (a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 5에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 6에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 7에 기재된 바와 같음); 및
(b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 8에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 9에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 10에 기재된 바와 같음); 또는
(ii) (a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 11에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 12에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 13에 기재된 바와 같음); 및
(b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 14에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 15에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 16에 기재된 바와 같음); 또는
(iii) (a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 17에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 18에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 19에 기재된 바와 같음); 및
(b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
(상기 식에서,
FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
CDR1은 서열 20에 기재된 바와 같고;
CDR2는 서열 21에 기재된 바와 같고;
CDR3은 서열 22에 기재된 바와 같음).
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 3의 아미노산 서열을 포함하는 제1 가변 영역; 및
- 서열 4의 아미노산 서열을 포함하는 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 제1 가변 영역; 및
- 서열 2의 아미노산 서열을 포함하는 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 24 및 서열 25로 이루어진 군에서 선택된 중쇄, 및
- 서열 26, 서열 27 및 서열 28로 이루어진 군에서 선택된 경쇄를 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
- 서열 29 및 서열 30으로 이루어진 군에서 선택된 제1 가변 영역; 및
- 서열 31, 서열 32 및 서열 33으로 이루어진 군에서 선택된 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다.
한 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 24로 이루어지는 중쇄 및 (b) 서열 26으로 이루어지는 경쇄를 포함하는 항체이다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 25로 이루어지는 중쇄 및 (b) 서열 27로 이루어지는 경쇄를 포함하는 항체이다.
한 유리한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 24로 이루어지는 중쇄 및 (b) 서열 28로 이루어지는 경쇄를 포함하는 항체이다. 상기 모노클로날 항체의 일례는 모노클로날 항체 H27K15이다.
한 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 29로 이루어지는 제1 가변 영역 및 (b) 서열 31로 이루어지는 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 30으로 이루어지는 제1 가변 영역 및 (b) 서열 32로 이루어지는 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다.
한 유리한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체는, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며 (a) 서열 29로 이루어지는 제1 가변 영역 및 (b) 서열 33으로 이루어지는 제2 가변 영역을 포함하는 항체이다. 상기 모노클로날 항체의 일례는 모노클로날 항체 H27K15이다.
본 발명에 따른 항체, 좀더 구체적으로는 인간 항체는 상이한 이소형, 예컨대 IgG, IgA, IgM 또는 IgE일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체, 좀더 구체적으로는 인간 항체는 IgG이다.
본 발명에 따른 항체는 당화 또는 비-당화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "당화"는 항체에 공유결합되는 탄수화물 단위의 존재를 언급한다.
본 발명의 방법은 바람직하지 않은 M2 활성화와 관련되고 CSF-1R와 관련된 병태의 치료에 유용하다. 본 발명의 방법은 염증을 수반하고 CSF-1R와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 "바람직하지 않은 M2 대식세포 분극과 관련된 병태를 앓고 있는 환자"는 암, 특히 전이성 암, 진행형 섬유성 질환, 예컨대 예를 들어 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 섬유증 또는 전신 경화증 (문헌 [Wynn and Barron, 2010, Semin. Liver Dis., 30, 245]), 알레르기와 천식, 죽상동맥경화증 및 알츠하이머병을 나타낸다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극)-구동 면역 반응 진행쪽으로 및 M2-타입 (대식세포 M2 분극)-구동 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 진행형 섬유성 질환을 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 및 M2-타입 (대식세포 M2 분극)-구동 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 알레르기를 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극)-구동 면역 반응 진행쪽으로 및 M2-타입 (대식세포 M2 분극)-구동 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 천식을 앓고 있는 환자에서 대식세포를 M1-타입 (대식세포 M1 분극) 면역 반응 진행쪽으로 및 M2-타입 (대식세포 M2 분극) 면역 반응 회피쪽으로 구동시키는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 선암종, 선방세포 선암종, 부신 피질 암종, 폐포세포 암종, 미분화 암종, 기저양 암종, 기저세포 암종, 세기관지 암종, 기관지 암종, 레날라디놀(renaladinol) 암종, 태아성 암종, 아노메트로이드(anometroid) 암종, 섬유층판 간세포 암종, 여포 암종, 거대세포 암종, 간세포 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 렙토마니지오(leptomanigio) 암종, 수질 암종, 흑색 암종, 메니구알(menigual) 암종, 메소메톤프릭(mesometonephric) 암종, 연맥세포 암종, 스쿠아말(squamal) 세포 암종, 한선 암종, 이행세포 암종, 관상세포 암종, 아멜리오블라스틱(amelioblastic) 육종, 안지오리틱(angiolithic) 육종, 포도상 육종, 자궁내막간질 육종, 유잉 육종, 파시큘라(fascicular) 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 면역모세포성 육종, 적사코디얼(juxaccordial) 골육종, 코피스(coppices) 육종, 백혈구성 육종 (백혈병), 림프성 육종 (림프 육종), 수질 육종, 골수성 육종 (과립구성 육종), 오스티오젠시(austiogenci) 육종, 골막 육종, 세망세포 육종 (조직구성 림프종), 원형세포 육종, 방추세포 육종, 활막 육종, 텔란지엑태틱 오디오제닉(telangiectatic audiogenic) 육종, 버킷 림프종, NPDL, NML, NH 및 미만성 림프종을 언급하며 그들에 한정되지 않는다.
바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 방법은 뼈에로의 전이성 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 전이성 암은 유방암, 폐암, 신장암, 다발성 골수종, 갑상선암, 전립선암, 선암종, 혈액 세포 악성종양 (백혈병 및 림프종 포함); 두경부암; 소화기암 (식도암, 위암, 결장암, 장암, 결장직장암, 직장암, 췌장암, 간암, 담관 또는 담낭의 암 포함); 여성 생식관의 악성종양 (난소 암종, 자궁내막암, 질암 및 자궁경부암 포함); 방광암; 뇌암 (신경모세포종 포함); 육종, 골육종; 및 피부암 (악성 흑색종 또는 편평세포 암 포함)이다.
추가로 본 발명은 상기 개시한 방법과 함께 하는 환자의 공-치료를 포함하는, 암 치료제로 화학요법 치료를 받고있는 암 환자의 치료를 개선하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 상기 개시한 방법과 함께 하는 환자의 공-치료를 포함하는, 암 치료 백신으로 면역요법 치료를 받고있는 암 환자의 치료를 개선하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에 따라서, 상기 암 치료 백신은 바이러스-기재 치료 백신이다. 더욱 바람직하게는 상기 바이러스-기재 치료 백신은 MVA-기재 치료 백신이다. 한층 더 바람직하게는, 상기 MVA-기재 치료 백신은 인간 유두종 바이러스 16 (HPV16) E6 및 E7 종양단백질과 인간 인터류킨-2를 운반하고 발현하거나 (예를 들어, 제품 TG4001) 또는 Muc1 항원과 인간 인터류킨-2를 발현한다 (예를 들어, 제품 TG4010).
본 발명은 상기 치료의 효능을 평가, 및/또는 상기 치료의 임상결과를 평가하기 위하여 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 치료후 모니터링 검정을 추가로 포함한다.
모니터링 검정은 활성화 대식세포 M1- 또는 M2-분극 대식세포에 의하여 발현 및/또는 분비된 순환 인자에 대한 검정을 포함하며 그에 한정되지 않는다.
대식세포 M2-타입 활성화 상태에서 발현된 인자는 IL-10, IL-6 및 MCP-1을 포함하며 그들에 한정되지 않는다. 대식세포 M1-타입 활성화 상태에서 발현된 인자 역시 예를 들어 IL-12 수준, 좀더 구체적으로는 IL-12 P70 형태 수준을 측정함으로써 검정될 수 있다. 환자에서 M1-타입 (대식세포 M1 분극)-구동 면역 반응 진행쪽으로 및 M2-타입 (대식세포 M2 분극)-구동 면역 반응 회피쪽으로 대식세포의 구동은 환자에 본 발명의 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 IL12/IL10 비율의 증가를 측정함으로써 인식될 수 있다.
이들 시험은 환자의 혈청, 혈액, 조직 등으로부터 유래될 수 있다.
본 발명은 대식세포 활성화를 모니터링하고 적당한 투여 요법을 확립 및/또는 유지하기 위하여 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 치료후 모니터링 검정을 추가로 포함한다.
이 경우에, 직접 또는 활성화 대식세포에 의하여 발현 및/또는 분비된 인자에 의하여 조직에서 대식세포 M1 및/또는 M2의 존재에 대하여 검정함으로써 기준선 수준을 수득할 수 있고, 이어서 치료중에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에, 조직 (종양 또는 정상 조직)에서 M1 대 M2 대식세포의 존재에 대하여 1회 이상 모니터링할 수 있다.
그리하여 M2-타입 대식세포 → M1-타입 대식세포 반응으로의 분포 비대칭(skewing)을 가져오게될 치료를 위한 최적화 용량을 결정할 수 있다.
본 발명은 목적하는 면역 반응과 상관관계가 있는 실질적으로 신뢰성 있는 지시자(signature)인 것으로 측정된 생물학적 마커 (바이오마커)를 이용하여 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 환자에의 투여를 수반하는 치료의 효능을 평가하기 위한 재료와 방법을 제공한다. 바이오마커는 환자에서 수득한 생물학적 샘플에 존재한다. 치료의 임상결과 예견능력은, 그의 개시 후 곧, 임상의와 환자로 하여금 효과 없는 요법을 확인하고, 대체요법 수행을 포기할 것인지 또는 허용할 것인지를 포함하여 치료 과정에 관하여 자세한 정보에 근거한 결정을 내릴 수 있게 해줄 것이다.
본 발명은 환자에의 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체를 수반하는 치료의 효능을 평가하는 생체외 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서, 용어 "평가하는"은 환자에의 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여를 수반하는 치료를 "모니터링, 변형 또는 조정하는"으로 이해하기로 한다.
특정 측면에서, 방법은 면역요법 치료 뒤에 환자에서 인터페론 γ의 수준에 기초한 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 효능 평가를 포함한다.
모니터링 검정은 M1 및/또는 M2 타입의 활성화 대식세포에 의하여 발현 및/또는 분비된 순환 인자에 대한 검정을 포함하며 그들에 한정되지 않는다.
대식세포 M2-타입 활성화 상태에서 발현된 인자는 IL-6, MMP9 및 MCP-1을 포함하며 그들에 한정되지 않는다. 대식세포 M1-타입 활성화 상태에서 발현된 인자 역시도 예를 들어 IL-12 수준, 좀더 구체적으로는 IL-12 P70 형태 수준, 또는 IL-12/IL-10 비율을 측정함으로써 검정될 수 있다.
특정 측면에서, 방법은 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 환자의 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준을 측정하는 단계; 및 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준에 기초하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함한다.
특정 측면에서, 방법은 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 수주일 뒤에 적어도 1회 환자의 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준을 측정하는 단계; 및 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준에 기초하여 면역요법 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함한다.
특정 측면에서, 방법은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여에 앞서 환자의 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에 따라서, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 상기 투여 전에 측정한 환자의 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준치는 본 발명에 따른 "컷 오프(cut-off) 값"이다.
CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여와 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 측정간의 시간은 1일 내지 약 48주 또는 그 초과 (예를 들어, 약 1일 내지 약 1주, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 16주, 약 16주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 또는 그 초과)일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 시간 간격은 약 5주이다. 마찬가지로, 부가적인 측정 (즉, 제3, 제4, 제5 측정 등)이 제2 측정 뒤에 유사한 시간 간격으로 취해질 수 있다.
관련 측면에서, 방법은 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 환자에서 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준을 측정하는 단계; 상기 수준을 컷 오프 값과 비교하는 단계; 및 "컷 오프 값"과 비교한 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준에 기초하여 면역요법 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서, 본 발명은
(i) CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체의 하나 이상의 용량을 대상체에 투여하는 단계; 및
(ii) 상기 투여 중 적어도 하나 뒤에 상기 대상체의 체내 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준을 측정하는 단계
를 포함하는, 환자에의 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여를 수반하는 치료의 효능을 평가하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 대안적인 실시양태에 따라서, 본 발명의 방법은 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 전에 환자의 체내 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1 수준을 측정하는 것으로 이루어지는 초기 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따라서, 환자에서 수득한 생물학적 샘플에서 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준을 측정한다. 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 조직, 및 생물학적 기원의 기타 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 시편을 포함하며 그들에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 환자로부터 샘플의 수득이 비교적 간단한 비-침습성 절차인 경우에 생물학적 샘플은 혈액, 혈장 또는 혈청이다. 혈액 또는 혈청을 수득하는 방법은 당해분야에 주지이며 본 발명의 일부는 아니다.
또한, 당해 바이오마커를 비롯한 폴리펩티드를 검출 및 정량하는 수 많은 방법이 알려져있다. 그러한 방법은 항체-기반 방법, 좀더 구체적으로는 모노클로날 항체-기반 방법을 포함하며 그에 한정되지 않는다. 바이오마커를 검출 및 정량하는 특정 방법은 본 발명에 중요하지 않다. 예를 들어 본 발명의 재료와 방법은 루미넥스(Luminex) 기술 (루미넥스 코포레이션(Luminex Corporation), 미국 텍사스주 오스틴) 또는 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA, 다수의 ELISA 키트가 예를 들어 클리니사이언스(CliniScience), 다이어클론(Diaclone), 바이오소스(Biosource)에서 시판하고 있다)과 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따라서, 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준은 항체를 사용하여 측정된다.
본 발명의 한 구체적 실시양태에 따라서, 상기 항체(들)은 인터류킨-6, 인터류킨-12, MMP9 또는 MCP-1 특이적이다.
본 발명의 한 구체적 실시양태에 따라서, 상기 항체는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 한 구체적 실시양태에 따라서, 상기 항체는 예를 들어 형광, 방사표지, 효소, 비오틴, 또는 상기 항체로 표지한 세포를 검출가능하게 해주도록 설계된 여타 방법에 의하여 표지된다. 이들 기술은 당해분야에서 널리 사용되고 있으며 공지이다.
CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 환자에서 측정한 인터류킨-6, MMP9 및/또는 MCP-1의 수준이 상기 투여 전에 환자에서 측정한 각각 인터류킨-6 및/또는 MCP-1의 수준 (즉, 컷 오프 값) 미만일 때 본 발명의 면역요법 치료는 유효한 것으로 간주될 것이다.
이와 달리, CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 환자에서 측정한 인터류킨-12의 수준이 상기 투여 전에 환자에서 측정한 인터류킨-12의 수준 (즉, 컷 오프 값)을 상회할 때 본 발명의 면역요법 치료는 유효한 것으로 간주될 것이다.
본 발명은 대식세포 활성화를 모니터링하고 적당한 투여 요법을 확립 및/또는 유지하기 위하여 환자에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에 치료후 모니터링 검정을 추가로 포함한다.
이 경우에, 직접 또는 활성화 대식세포에 의하여 발현 및/또는 분비된 인자에 의하여 순환중인 대식세포 M1 및/또는 M2의 존재에 대하여 검정함으로써 기준선 수준을 수득할 수 있고, 이어서 치료중에 CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 투여 뒤에, 순환중인 대식세포의 존재에 대하여 1회 이상 모니터링할 수 있다.
그리하여 M2-타입 대식세포 → M1-타입 대식세포-구동 반응으로의 분포 비대칭을 가져오게될 치료를 위한 최적화 용량을 결정할 수 있다.
본 발명의 방법은 염증을 수반하고 CSF-1R과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
도면 범례
도 1: H27K15는 분화중인 대식세포에는 세포독성을 나타내지 않는 반면에 다른 항-CD115 mAb는 대량의 세포사를 유도한다.
단핵구를 GM-CSF 및 CSF-1과, 항-CD115 mAb 또는 F(ab')2의 존재 또는 부재하에서, 또는 GW2580과 6일 배양한 뒤에 세포를 계수하였다. 대조군으로는 리툭시맙 또는 리툭시맙 F(ab')2로 처리하거나, 또는 어떠한 화합물도 첨가하지 않은 배양물을 포함시켰다. 각 배양조건에서 수득한 5개 현미경 시야(microscope field)에서의 세포수 평균±표준 편차를 나타내었다.
도 2: 모노클로날 항체 H27K15의 존재하에서 분화한 인간 대식세포에서 CD64 (FcγRI) 발현의 억제
3명의 상이한 혈액 공여자로부터의 단핵구를 GM-CSF 및 CSF-1와 6일 배양한 뒤에 수득한 대식세포를 CD64의 표면 발현에 대하여 IC/FC에 의하여 분석하였다. 상부 패널: 모노클로날 항체 H27K15 (좌측, 굵은 선)로 또는 GW2580 (우측, 굵은 선) 또는 그들의 각각의 음성 대조군 리툭시맙 (좌측, 가는 선)으로 처리하거나 또는 비-처리한 (우측, 가는 선) 공여자 1로부터의 배양물에서의 CD64 염색. 하부 패널: 시험 화합물로 10, 1 또는 0.1 ㎍/ml*로 처리한 대식세포 배양물에서의 형광 강도 중앙값을 상응하는 음성 대조군에서의 것들과 비교하였다: H27K15 대 리툭시맙, H27K15-유래 F(ab')2 대 리툭시맙-유래 F(ab')2, mAb 2-4A5 또는 9-4D2 대 래트 IgG1, GW2580 대 비-처리. CD64 발현 감소의 %를 다음과 같이 계산하였다: 100 - [100 x 시험 화합물로 행한 중앙값 형광 강도/대조군으로 행한 중앙값 형광 강도]. 3명 혈액 공여자로부터의 CD64 발현 감소의 평균 %를 나타내었다. *: 등몰 농도: 6.6; 0.6; 및 0.06 ㎍/ml로 사용한 F(ab')2 제외.
도 3: H27K15에 의한 CD86bright SSClow 대식세포 집단의 유도
상부 패널: H27K15 (좌측) 또는 음성 대조군 리툭시맙 (우측)의 존재하에서 6일 동안 분화한 공여자 3으로부터의 대식세포의 CD86 염색 (x축) 및 측방 산란 (SSC, y축)을 도시하는 도트 플롯. H27K15에 의하여 유도된 CD86bright SSClow 세포 집단에 게이트를 세팅하였다. 하부 패널: 시험 화합물로 10, 1 또는 0.1 ㎍/ml*로 행한 CD86bright SSClow 세포의 %를 상응하는 음성 대조군에서의 것들과 비교하였다: H27K15 대 리툭시맙, H27K15-유래 F(ab')2 대 리툭시맙-유래 F(ab')2, GW2580 대 비-처리. CD86bright SSClow 세포 집단 증가의 %를 다음과 같이 계산하였다: 100 x 시험 화합물로 행한 CD86bright SSClow 세포의 %/대조군으로 행한 CD86bright SSClow 세포의 %. 3명 혈액 공여자로부터의 CD86bright SSClow 세포 집단 증가의 평균 %를 나타내었다. *: F(ab')2: 6.6; 0.6; 및 0.06 ㎍/ml 제외.
도 4: H27K15는 IL-12p70 분비를 유도하고 대식세포 IL-12/IL-10 비율을 증가시킨다.
mAb H27K15 (1 ㎍/ml), GW2580 (1 μM) 또는 그들의 각각의 음성 대조군 리툭시맙의 존재하에서 또는 비-처리하에서 분화한 6일차 대식세포로부터의 배양 상청액에서 IL-12p70 및 IL-10을 적정하였다. 좌측 패널: 3명 혈액 공여자로부터의 대식세포 배양물중 IL-12p70 및 IL-10 수준 (pg/ml). 우측: IL-12p70 (pg/ml)/IL-10 (pg/ml) 비율을 각 혈액 공여자 및 각 배양조건에 대하여 계산하였다. IL-12p70가 검출될 수 없었던(11 pg/ml의 검출한계 미만) 샘플의 경우, 그의 수준은 IL-12p70/IL-10 비율의 계산을 위하여 1 pg/ml로 임의로 설정하였다.
도 5: H27K15는 대식세포에 의한 MCP-1/CCL2 및 IL-6 분비를 억제한다.
mAb H27K15 (1 ㎍/ml), GW2580 (1 μM) 또는 그들의 각각의 음성 대조군 리툭시맙의 존재하에서 또는 비-처리하에서 분화한 6일차 대식세포로부터의 배양 상청액에서 MCP-1 및 IL-6을 적정하였다. MCP-1 (상부 패널) 또는 IL-6 생산 (하부 패널) 감소의 %를 3명 혈액 공여자에 대하여 다음과 같이 계산하였다: 100 - [100 x 시험 화합물로 행한 시토카인 농도 (pg/ml)/대조군으로 행한 시토카인 농도 (pg/ml)].
도 6. 3명의 상이한 혈액 공여자로부터 단리한 단핵구를 GM-CSF 및 CSF-1의 존재하에서, mAb H27K15, 리툭시맙 또는 GW2580의 존재 또는 부재하에 6일 동안 분화시켰다. mAb H27K15 또는 리툭시맙 (0.1, 1 또는 10 ㎍/ml) 또는 양쪽 모두의 mAb로부터 유래한 등몰 농도의 F(ab')2를 배양물에 첨가하였다. 6일차 배양 상청액에서 ELISA (알앤드디 시스템즈(R&D Systems))에 의하여 MMP-9을 적정하였다.
도 7. GM-CSF 및 CSF-1와의 6일 배양 후 수득한 세포를 수확하여 인간 IgG Fc 단편을 함유하는 PBS와 4℃에서 20 min 동안 인큐베이션하여 Fc 수용체를 포화시켰다. 이어서 플루오로크롬-접합 mAb (항-CD14-PerCP-Cy5.5, 항-CD163-PE, 항-CD206-APC, 항-CD1a-FITC, 비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 각 샘플과 20 min 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 디바(DIVA) 소프트웨어를 구비한 FACS LSR-II (비디 바이오사이언시즈)를 사용하여 FCM 분석을 수행하였다. 3명의 상이한 혈액 공여자로부터의 데이터를 제시하였다.
도 8. 2명의 상이한 공여자로부터의 단핵구를 1 ㎍/ml의 항-CD115 mAb H27K5 또는 대조군 IgG1 리툭시맙의 존재 또는 부재하에 GM-CSF 및 CSF-1와 배양하였다. 대식세포 집단중 M1 (CD14+CD163-) 타입 대식세포와 M2 (CD14+CD163+) 타입 대식세포간의 비율을 세포 분화 6일 후 측정하였다.
실시예
하기 시판 모노클로날 항체를 연구 내내 사용하였다: 항-인간 CD115 mAb 2-4A5-4 (래트 IgG1 .κ, 산타크루즈(Santa Cruz)), 9-4D2 (래트 IgG1, 바이오레전드(Biolegend)) 및 이소형 대조군 래트 IgG1 (알앤드디 시스템즈). mAb 1.2 SM은 특허 출원 WO 2009/026303에 공개된 서열 1.2 SM의 항-CD115 mAb이다. 리툭시맙은 로슈(Roche)로부터 입수하였다. F(ab')2는 모노클로날 항체의 펩신 소화, 뒤이어 겔 여과에 의한 정제에 의하여 트랜스진(Transgene)에서 생산하였다.
인간 대식세포 분화 검정: 프로토콜
백혈구 연충(buffy coat)을 프랑스 혈액은행(Etablissement Francais du Sang: EFS, 프랑스 스트라스부르)에서 제공받았다. 피콜 구배상에서의 원심분리에 의하여 말초혈액 단핵 세포 (PBMC)를 수득하였다. 단핵구를 CD14-항체-코팅 비드 (밀테니(Miltenyii))를 사용하여 면역자기 세포 분류에 의하여 정제하였다. 농축 단핵구 현탁액은 순도 95%를 초과하였다. 단핵구를 10% 열-불활성화 우태 혈청 및 1% 3종 항생제 혼합물 (페니실린, 스트렙토마이신, 네오마이신)로 보충한 알피엠아이-글루타맥스(RPMI-Glutamax)TM 배지중 48-웰 플레이트 (3 x 105 세포/웰)에서 6일 동안 분화시켰다. GM-CSF (10　ng/ml)을 0일차부터 3일차까지 세포배양 배지에 첨가하였다. H27K15, 기타 항체 또는 내부 대조군 GW2580 (엘시 랩스(LC Labs))을 0일차에 첨가하였다. 단리후 3일차에, 단핵구를 PBS로 세척하고, 항체 또는 GW2580의 존재 또는 부재하에 CSF-1 (10 ng/ml) 및 GM-CSF (2 ng/ml)로 보충한 배지에서 추가 배양하였다. 6일차에, 상청액을 수집하여 -20℃에서 저장하였다. 세포를 플라스틱에서 탈착시키고 3개1조(triplicate)의 풀을 세포 크기 및 FcγR와 CD86의 발현에 대하여 IC/FC (면역세포화학/유동 세포분석법)에 의하여 분석하였다. 시토카인 및 케모카인을 멀티플렉스 (바이오플렉스(Bioplex), 바이오-래드(Bio-Rad))에 의하여 또는 ELISA에 의하여 배양 상청액에서 정량하였다.
대식세포 배양물의 IC/FC 분석을 위하여, 3개1조의 풀을 10 min 동안 1500 rpm으로 원심분리한 다음 20 min 동안 4℃에서 10% 인간 AB 혈청을 함유하는 PBS와 인큐베이션하여 Fc 수용체를 포화시켰다. 이어서 플루오로크롬-접합 mAb 항-CD64-APC 및 항-CD86-AI700, 항-CD64, 항-CD86, 항-CD163 및/또는 항-CD14 (비디 바이오사이언시즈)를 각 샘플과 20 min 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS (5 min, 2000 rpm, 4℃)로 세척하고 셀-픽스(Cell-Fix) (비디 바이오사이언시즈, 프랑스)로 고정하였다. 획득용 디바 소프트웨어 및 분석용 플로우 조(Flow Jo) 소프트웨어를 구비한 FACS LSR-II (비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 유동 세포분석법을 수행하였다.
결과
항-CD115 mAb H27K15는 대식세포에 세포독성을 나타내지 않지만 M1 타입쪽으로의 그들의 분화를 분극한다.
mAb H27K15가 대식세포 분화에 영향을 줄 수 있는지 여부를 연구하기 위하여, 정제 CD14+ 단핵구를 각각 M1- 및 M2-타입 대식세포를 유도하는 것으로 알려진 GM-CSF 및 CSF-1 (문헌 [Akagawa K.S., 2002]; 및 [Verreck F.A. et al ., 2004])의 존재하에서 7일 동안 배양하였다. 3가지 상이한 용량의 mAb H27K15 또는 이소형 대조군 리툭시맙 (0.1; 1 또는 10 ㎍/ml)을 배양 배지에 배양 시작할 때와 3일 후에 다시 첨가하였다. H27K15로부터 또는 리툭시맙으로부터 생성된 F(ab')2를 등몰 농도로 병행하여 시험하였다. mAb 1.2 SM (WO 2009/026303)으로부터 생성된 F(ab')2를 H27K15 또는 리툭시맙으로부터 유래한 F(ab')2와의 비교를 위하여 시험하였다. 인간 CD115에 대한 공지의 차단 mAb 2-4A5, 또는 비-차단 mAb 9-4D2 (문헌 [Sherr C.J. et al ., 1989])를 검정하여 이소형 대조군 래트 IgG1와 비교하였다. 또 다른 대조군으로서, 소분자 CD115 티로신 키나제 억제제 GW2580을 이전에 시험관내에서의 인간 단핵구의 CSF-1-의존적 증식 및 뮤린 대식세포의 분화를 억제하는 것으로 나타난 농도인 1 μM (문헌 [Conway J.G. et al., 2005; Paniagua R.T. et al., 2010])로 배양물의 일부에 첨가하였다.
6일차 배양물의 현미경 관찰에 따르면 혈액 공여자와 무관계하게, 비-처리 세포와 비교하여 H27K15, 리툭시맙, mAb 9-4D2, IgG1, H27K15 F(ab')2 또는 리툭시맙 F(ab')2로 처리한 웰들간에 명백한 차이는 보이지 않았다. mAb SM1.2 F(ab')2로 처리한 웰의 경우, 평가된 3가지 용량 (0.066, 0.66 및 6.6 ㎍/ml)에서 모든 공여자에 대하여 완전 세포독성이 관찰되었다. mAb 2-4A5로 처리한 웰의 경우, 시험된 2가지 최고 용량 (1 및 10 ㎍/ml)에서 모든 공여자에 대하여 완전 세포독성이 관찰되었다. 최저 용량 (0.1 ㎍/ml)의 경우, 세포독성은 부분적일뿐이었다. 종합하면, 그들 결과는 mAb SM1.2 F(ab')2 및 mAb 2-4A5을 제외하고는 어느 항체의 어떠한 독성도 드러내 보여주지 않았다. 대조군 GW2580을 1 μM로 처리한 세포의 경우, 현미경 시야에 따라서는, 상대적인 세포독성이 파편으로서 가시화되었고 보다 적은 밀도의 세포가 모든 혈액 공여자에서 관찰되었다. 6일차에 플레이트의 각 웰에서 5개 현미경 시야 (웰의 중앙에 하나 및 웰의 중앙과 측면 사이의 중간거리에 4개 시야)를 계수함으로써 세포 생존성을 분석하였다. 상기 관찰을 토대로, 부분 또는 완전 세포독성을 보이는 화합물 (mAb SM1.2 F(ab')2, mAb 2-4A5 및 GW2580)로 처리한 웰에 대해서도 계수를 행하였다. 개별 웰 단위로 계수한 5개 시야의 평균 ± 표준 편차를 도 1에 도시하였다. 일부 항체는 부분 또는 완전 세포독성을 나타내었다. 따라서, 그들의 각각의 대조군과 비교하여, mAb SM1.2로부터 유래한 F(ab')2는 모든 농도에서 대량의 세포사를 유도하였으며 mAb 2-4A5 역시도 대식세포수를 현격히 감소시켰다. GW2580의 존재하에서, 비-처리 배양물과 비교하여 6일차에서 대식세포수의 대략 70%가 잔존하였다.
6일차 배양물을 활성화중인 FcγR CD64 (FcγRI)의 표면 발현 및 활성화 마커 CD86의 표면 발현에 대하여 IC/FC에 의하여 분석하였다. 도 2에 도시한 바와 같이, CD64의 표면 발현은 H27K15로 또는 GW2580으로 처리시에 현격히 감소하였다. H27K15는 시험된 모든 용량에서 CD64 발현을 거의 완전히 억제하였다. 래트 항-인간 CD115 mAb 2-4A5 역시도 표면 CD64 발현을, 그러나 용량-의존적 방식으로 감소시켰다. 비-CD115 차단 mAb 9-4D2는 CD64 발현 수준을 변경하지 않았다. 흥미롭게는, H27K15로부터 유래한 F(ab')2 역시 CD64 발현을 하향조절하였으며, 그러나 완전 mAb보다는 보다 덜 강력하게 그리고 1 또는 10 ㎍/ml로 시험시에만 하향조절하였는데, 이는 H27K15의 효과가 부분적으로 Fc-의존적이었음을 시사한다.
활성화 마커/공-자극 분자 CD86의 발현을 6일차 대식세포에서 분석하였을 때, 본 발명자들은 mAb H27K15로 또는 GW2580으로 처리한 배양물에서 CD86bright SSClow 표현형을 특징으로 하는 세포의 아집단이 출현하였음을 발견하였다 (도 3). H27K15-유래 F(ab')2로는 고-수준의 CD86을 발현하는 원형 세포의 당해 집단의 유도가 관찰되지 않았으며, 이는 이러한 현상에서의 H27K15 Fc 영역에 대한 역할을 시사한다. 당해 집단에 대한 게이팅(gating)은 CD86bright SSClow 세포가 주로 CD64 low 내지는 CD64-음성이었음을 보여주었다 (데이터 비-제시).
IL-12p70 및 IL-10을 6일차 배양 상청액에서 적정하였다. 시험한 3명 공여자로부터의 대식세포는 인간 IgG1 리툭시맙과 또는 시약 없이 배양한 뒤 어떠한 검출가능한 IL-12p70도 생산하지 않았다. mAb H27K15 존재하에서의 배양은 3명의 혈액 공여자 중 2명으로부터 대식세포에 의한 IL-12p70 분비를 유도하였다. 이와 대비하여, GW2580으로의 처리 후에는 IL-12p70이 검출가능하지 않았다 (도 4). IL-10은, 모든 공여자로부터의 휴지중인 대식세포에 의하여 생산되었는데, 공여자 1로부터의 대식세포에서는 H27K15에 의하여 상향조절되었지만 공여자 2에서는 그러하지 않았으며 공여자 3에서는 미약하게만 증가하였다. 결과적으로, IL-12p70/IL-10 비율은 시험된 3명의 혈액 공여자에서 상향조절되었다 (도 4, 우측 패널). 소분자 GW2580 역시 IL-12p70/IL-10 비율을 증가시켰지만, 오히려 IL-10 생산의 억제에 기인한 것이다.
이들 결과는 분화중인 대식세포상에서 mAb H27K15로 CD115를 표적화하는 것이 CD64/FcγRI의 발현을 현격히 하향조절할 뿐만 아니라, 고-수준의 CD86 활성화 마커를 발현하는 SSClow 세포의 집단을 유도함을 보여주었다. 또한, H27K15는 IL-12p70 생산을 유도할 수 있고 모든 공여자에서 IL-12p70/IL-10 비율을 상향조절하는데, 이는 M1-타입쪽으로의 대식세포 분극을 표시하는 것이다.
현저하게, 대식세포를 mAb H27K15 또는 GW2580의 존재하에서 분화시켰을 때 케모카인 MCP-1/CCL2의 생산이 거의 완전히 억제되는 것으로 밝혀졌다 (도 5, 상부 패널). H27K15에 의한 MCP-1 분비의 억제는 시험된 3명의 공여자에서 유효하였고 74% 내지 99% 범위이었다. 소분자 GW2580은 MCP-1 생산의 억제에 있어서 H27K15만큼 효능이 있었다. 6일차 대식세포 배양 상청액중 IL-6 수준도 또한 모든 공여자에서 H27K15 또는 GW2580에 의하여 감소하였다 (도 5, 하부 패널). IL-6 생산의 억제는 GW2580으로 (75 내지 96%) 보다는 H27K15로 하였을 때 (27% 내지 70%) 보다 덜 격렬하였다. M2 대식세포 분극에 관여하는 두 종류의 가용성 인자인 대식세포 MCP-1 및 IL-6 생산의 H27K15-매개 억제 (문헌 [Roca H. et al ., 2009])는 항-CD115 mAb가 대식세포를 M1쪽으로 재분극함을 나타내는 증거의 또 다른 단편이다.
항-CD115 mAb H27K15은 GM-CSF 및 CSF-1와 배양한 단핵구에 의한 MMP-9 생산을 억제한다.
종양-관련 대식세포는 세포외 매트릭스를 분해함으로써 종양세포 전이와 종양 미세환경에서 VEGF 방출을 유도함으로써 혈관신생 양쪽 모두를 촉진하는 MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테아제 9)를 생산하는 것으로 알려져 있다. 대식세포에 의하여 생산된 MMP-9는 종양에서 혈관신생 스위치의 주요 조절자이다.
3명의 상이한 공여자로부터의 CD14+ 단핵구를 각각 M1- 및 M2-타입쪽으로 대식세포 분화를 유도하는 것으로 알려진 GM-CSF와 CSF-1 양쪽 모두의 존재하에서 분화하도록 하였다. mAb H27K15 또는 리툭시맙 (음성 대조군으로 사용)을 배양물에 0.1, 1 또는 10 ㎍/ml로 첨가하였다. 양쪽 mAb 모두로부터 유래한 등몰 농도의 F(ab')2를 병행하여 검정하였다. 이전에 시험관내에서의 인간 단핵구의 CSF-1-의존적 증식 및 뮤린 대식세포의 분화를 억제하는 것으로 나타난 티로신 키나제 억제제 GW2580을 동일한 검정으로 시험하였다. 배양 6일 후, MMP-9 농도를 상청액에서 ELISA에 의하여 측정하였다 (도 6). 시험된 3명의 공여자중 2명에서, 배양물을 mAb H27K15로 또는 GW2580으로 처리하였을 때 MMP-9 생산의 용량-의존적 감소가 있었다. H27K15로부터 유래한 F(ab')2로 행한 경우, 동일한 2명의 공여자에서 억제효과가 있었다. 따라서, mAb H27K15는 분화중인 M2 대식세포에 의한 MMP-9 분비를 감소시킬 수 있다.
대식세포 배양물에서의 이들 관찰은 암 환자에게 투여된 H27K15가 종양 미세환경에서 MMP-9 농도를 하향조절할 수 있음을 시사한다.
mAb H27K15는 CD163-양성 M2-타입 대식세포의 분화를 억제한다.
헤모글로빈 스캐빈저 수용체 (CD163)는 그 중에서도 특히 유방암에서 TAM에 의하여 발현되는 M2-분극 대식세포의 마커로서 확인되었다. CD163의 표면 발현을 GM-CSF 및 CSF-1와 배양한 인간 단핵구로부터 유래한 6일차 대식세포에서 유동 세포분석법에 의하여 분석하였다. 분화 배양물중 CD163-양성 세포의 %를 도 7에 도시하였다. mAb H27K15와의 배양물은 시험된 3명의 공여자 모두에서 CD163+ 대식세포 집단의 분화를 억제하였다. 1 ㎍/ml H27K15의 존재하에서, CD163-양성 세포의 %는 리툭시맙으로 처리한 대조군 배양물과 비교하여 2.5 내지 4배 감소하였다. GW2580은 공여자의 2/3에서만 동일한 효과가 있었다. H27K15로부터 유래한 F(ab')2는 CD163 발현에 효과가 미약하거나 또는 없었는데, 이는 항-CD115 mAb의 Fc 영역이 그의 작용 방식에 관여되어있음을 시사한다.
표면 CD163 발현에서의 이들 변화에 의해 입증되듯이 그리고 이전의 결과와 일치하여, mAb H27K15로 CD115를 표적화하면 M2-타입 대식세포의 분화를 억제한다.
mAb H27K15는 단핵구 분화를 M2 → M1 대식세포로 분포 비대칭시킨다.
mAb H27K15 또는 리툭시맙의 존재 또는 부재하에 GM-CSF 및 CSF-1와 배양한 단핵구로부터 유래한 세포에서 M1 및 M2 대식세포간의 비율을 분석하였다. 2명의 상이한 혈액 공여자로부터의 세포를 6일 배양 후, M1 (CD14+CD163-) 대 M2 (CD14+CD163+) 대식세포를 유동 세포분석법에 의하여 정량하였다. 각 배양조건에 대하여 CD14+ 대식세포 집단간에 계산한 M1/M2 대식세포 비율을 도 8에 도시하였다. 1 ㎍/ml에서의 mAb H27K15는 동일한 농도의 대조군 IgG1 리툭시맙과 또는 비-처리 배양물과 비교하여, 시험된 2명의 공여자로부터의 대식세포에서 M1/M2 비율을 증가시켰다.
Figure pct00001
SEQUENCE LISTING <110> Transgene SA <120> Modulation of macrophage activation <130> U2921 PCT S3 <150> EP 11 30 6368.9 <151> 2011-10-21 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 467 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly 1 5 10 15 Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Met Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Phe 65 70 75 80 Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95 Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 100 105 110 Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Val Lys Val Gly Phe Asp Asn Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser 130 135 140 Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val 145 150 155 160 Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu 165 170 175 Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr 195 200 205 Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro 210 215 220 Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr 225 230 235 240 Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly 245 250 255 Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 260 265 270 Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu 275 280 285 Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 290 295 300 His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu 305 310 315 320 Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly 325 330 335 Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile 340 345 350 Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val 355 360 365 Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr 370 375 380 Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu 385 390 395 400 Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro 405 410 415 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 420 425 430 Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val 435 440 445 His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 450 455 460 Pro Gly Lys 465 <210> 2 <211> 234 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 1 5 10 15 Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser 20 25 30 Val Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro 50 55 60 Gln Leu Leu Val His Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn 85 90 95 Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His 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musculus <400> 18 Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala 1 5 <210> 19 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 19 Val Lys Val Gly Phe Asp Asn 1 5 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 20 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 21 Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 22 Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 23 <211> 972 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His 1 5 10 15 Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val 20 25 30 Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val 35 40 45 Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly 50 55 60 Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly 65 70 75 80 Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala 85 90 95 Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala 100 105 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Claims (14)

  1. CSF-1R에 결합할 수 있는 항체의 유효량을 바람직하지 않은 M2 활성화와 관련된 병태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 M1 대식세포 풀(pool)을 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 CSF-1R 활성과 관련된 병태를 추가로 앓고 있는 환자인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대식세포 M2 풀을 감소시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 MCP-1, IL-10 및 IL-6 생산을 억제하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포상에서의 표면 FcγRI (CD64) 및 FcγRIII (CD16) 발현을 하향조절하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포에 의한 IL-12 생산을 촉진하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 종양내로의 TAM 동원;
    (ii) 적어도 하나의 대식세포 종양형성 기능(pro-tumoral function);
    (iii) 종양 혈관신생;
    (iv) 종양 침습 및 전이;
    (v) 종양 성장; 및
    (vi) 종양 세포 증식
    중 적어도 하나를 감소시키는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하지 않은 M2 활성화와 관련된 상기 병태가 암, 천식, 알레르기 및 진행형 섬유증 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가 서열 23의 20 내지 41번 위치 아미노산 사이에 위치한 적어도 하나의 에피토프에 결합하는 항체인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가 서열 23의 20 내지 39번 위치 아미노산 사이에 위치한 하나의 에피토프, 서열 23의 아미노산 Asn72, Ser94-Ala95-Ala96, Lys102, Asp131-Pro132-Val133 및 Trp159에 결합하는 항체인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가 CSF-1R 수용체와의 결합에 대하여 IL-34 리간드와 경쟁하지 않는 항체인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가 CSF-1R 수용체와의 결합에 대하여 CSF-1 리간드와 부분적으로 경쟁하는 항체인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가, 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하며
    (a) 하기 식에 의하여 정의되는 제1 가변 영역
    FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
    (상기 식에서,
    FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
    CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
    CDR1은 서열 1의 45번 위치에서 시작하여 54번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
    CDR2는 서열 1의 66번 위치에서 시작하여 87번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
    CDR3은 서열 1의 117번 위치에서 시작하여 126번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 가짐); 및
    (b) 하기 식에 의하여 정의되는 제2 가변 영역
    FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
    (상기 식에서,
    FR1, FR2, FR3 및 FR4는 각각 프레임워크 영역이고;
    CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 상보성 결정 영역이며, 여기서
    CDR1은 서열 2의 44번 위치에서 시작하여 56번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
    CDR2는 서열 2의 66번 위치에서 시작하여 76번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 갖고;
    CDR3은 서열 2의 109번 위치에서 시작하여 117번 위치에서 종결되는 서열의 적어도 5개의 연속적인 아미노산을 가짐)
    을 포함하는 항체인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R에 결합할 수 있는 상기 항체가 (a) 서열 24로 이루어지는 중쇄 및 (b) 서열 28로 이루어지는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
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