KR20140062143A - Pi3k 베타 억제제, 및 mek 및 raf 억제제를 포함하는 mapk 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Pi3k 베타 억제제, 및 mek 및 raf 억제제를 포함하는 mapk 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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카를로스 가르시아-에체베리아
루아 빈센트
앙젤라 비홍느-오도
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Abstract

본 발명은 MEK 및 RAF 억제제를 비롯한 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제 및 적어도 하나의 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물, 및 또한 암의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

PI3K 베타 억제제, 및 MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER USING PI3K BETA INHIBITOR AND MAPK PATHWAY INHIBITOR, INCLUDING MEK AND RAF INHIBITORS}
당업계에는 암의 치료에 보다 효과적인 방법 및 조성물이 지속적으로 필요하다. 본 발명은 일반적으로 조성물 및 암의 치료를 위한 그의 용도, 및 보다 특히 포스포이노시티드 3-키나제β (PI3Kβ 또는 PI3K베타)의 억제제 및 MAPK (미토겐-활성화된 단백질 키나제) 경로의 억제제, 예를 들어 MEK (MAP2K로도 알려진 미토겐-활성화된 단백질 키나제) 및 RAF 키나제 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)는 세포 주기, 세포 운동성 및 아폽토시스와 같은 많은 세포성 기능에 관여하는 신호전달 분자이다. PI3K는 세린/트레오닌 키나제, 예를 들어 PDK1 및 AKT (PKB로도 알려짐)를 포함하는 몇몇 표적 단백질을 활성화시키는 제2 메신저 (messenger) 분자를 생산하는 지질 키나제이다. PI3K는 3개의 클래스로 나뉘어지고, 클래스 I은 PI3K 알파, PI3K 베타, PI3K 델타 및 PI3K 감마로 불리는 4개의 상이한 PI3K를 포함한다.
PI3Kβ는 보편적으로 발현되는 클래스 IA 구성원이고, 티로신 키나제 수용체뿐만 아니라 G 단백질-결합된 수용체에 의해서도 활성화되는 특유한 특징을 갖는다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., 2001]).
2-{2-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온은 클래스 I 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 지질 키나제의 PI3Kβ 이소형의 선택적 억제제이다. 상기 화합물은 65 nM의 IC50으로 PI3Kβ 이소형을 강력하게 표적화하고, 다른 PI3K 이소형에 비해 선택적이다 (각각 PI3K 알파, PI3K 델타 및 PI3K 감마에 대한 IC50은 1188 nM, 465 nM 및 > 10,000 nM). 이것은 Akt의 인산화 및 활성화 및 Akt 하류 이펙터 (effector)를 억제한다.
상기 화합물을 사용한 처리 후에, 활성화된 PI3K/AKT 경로를 갖는 종양 세포, 예를 들어 PTEN-결핍 종양 세포는 일반적으로 Akt의 인산화 및 Akt 하류 이펙터의 억제, 종양 세포 증식의 억제 및 종양 세포 사멸 유도를 통해 반응한다.
MEK 키나제의 억제제로 처리된 종양 세포는 일반적으로 ERK (세포외-신호-조절된 키나제)의 인산화의 억제, 시클린 D1의 하향조절, G1 정지의 유도를 통해 반응하고, 최종적으로 아폽토시스를 겪는다. 약물학상, MEK 억제는 BRAF 돌연변이체 이종이식편 종양에서 종양 성장을 완전히 제거하는 반면, Ras 돌연변이체 종양은 대부분의 경우에 단지 부분적인 억제만을 보인다 (문헌 [D. B. Solit et al., Nature 2006; 439: 358-362]). 따라서, MEK는 암 치료제 개발을 위한 매우 흥미로운 표적이 되어 왔다.
RAF 키나제의 억제제로 처리된 종양 세포는 일반적으로 MEK 및 ERK의 인산화의 억제, 시클린 D의 하향조절, G1 정지의 유도를 통해 반응하고, 최종적으로 아폽토시스를 겪는다. 약물학상, BRAF-V600E 억제는 BRAF 돌연변이체 이종이식편 종양에서 종양 성장을 완전히 제거한다. 따라서, RAF는 암 치료제 개발을 위한 매우 흥미로운 표적이 되어 왔다.
1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, 5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸 (AZD-6244 또는 셀루메티닙으로도 언급됨)은 다른 키나제에 비해 높은 효력 및 선택성을 갖는, MEK 키나제의 알로스테릭 (allosteric) 억제제이다. 셀루메티닙은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 췌장암, 결장직장암, 담도암, 갑상선 암종, 및 악성 흑색종과 같은 고형 종양의 잠재적인 치료를 위한 경구 MEK1/2 억제제이다.
1-프로판술폰아미드, N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐] (PLX 4032 또는 베무라페닙으로도 언급됨)은 RAF 키나제의 억제제이다. 이것은 각각 31, 100 및 48 nM의 IC50으로 BRAF (V600E), 야생형 BRAF 및 CRAF-1의 활성을 억제한다. 이것은 많은 다른 키나제에 비해 선택성을 보인다. PLX-4032는 활성화 BRAF 돌연변이를 보유하는 암의 치료를 위해 개발된, 경구로 이용가능한 소분자이다. 이것은 BRAF V600E 돌연변이를 갖는 흑색종 세포주에 대해 현저한 항종양 효과를 갖지만, 야생형 BRAF를 갖는 세포에 대해서는 갖지 않는다.
환자 독성을 최소화하면서 세포 증식 및 종양 성장을 억제하는데 보다 효과적인 암 요법이 필요하다. 당업계에서 전통적으로 사용되는 MEK 또는 RAF 억제제의 투여량을 실질적으로 증가시키지 않으면서 또는 심지어 유지하거나 감소시키면서 보다 높은 효율을 제시하는, 다른 표적화 요법과 조합하여 사용되는 MEK 또는 RAF 억제제 요법이 특히 필요하다.
특히, 본원은 PI3Kβ 선택적 억제제와, MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로의 조절제의 조합물에 관한 것이다.
특히, 본원은 PI3Kβ 선택적 억제제와 MEK 억제제 또는 RAF 억제제의 조합물에 관한 것이다.
특히, 본원은 PI3Kβ 선택적 억제제와 MEK 억제제의 조합물에 관한 것이다.
특히, 본원은 PI3Kβ 선택적 억제제와 RAF 억제제의 조합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서, MAPK 경로 억제제는 MEK 및 RAF 키나제의 억제제로 이루어진 군 중에서 선택된다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서, MAPK 경로 억제제는 MEK 키나제 및 RAF 키나제 중 하나 또는 둘 다의 억제제이다.
본 발명은 또한 MAPK 경로 억제제가 MEK 억제제인 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, MAPK 경로 억제제는 RAF 억제제이다.
한 실시양태에 따르면, MAPK 경로 억제제는 BRAF 억제제이다.
한 실시양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 PI3K 억제제, 특히 PI3Kβ 억제제이다.
한 측면에서, 조성물 및 다양한 암의 치료에서 그의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로 억제제, 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로 억제제, 및 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 상기 PI3Kβ의 억제제는 상기 언급된 화학식 I을 갖는다.
특정 실시양태에서, MEK 억제제 또는 RAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 상기 PI3Kβ의 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
특정 실시양태에서, MEK 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 상기 PI3Kβ의 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
특정 실시양태에서, RAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 상기 PI3Kβ의 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
특정 실시양태에서, BRAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 상기 PI3Kβ의 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
상기 조성물에서, MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 상기 MAPK 경로 억제제는 당업자에게 알려진 억제제 중에서 선택될 수 있고, 이때 예를 들어 다음 중에서 선택될 수 있다:
i) MEK 억제제: AZD6244, RO4987655, RO5126766, TAK-733, MSC1936369B (AS703026), GSK1120212, BAY86-9766, GDC-0973, GDC-0623, PD325901, ARRY-438162, CI1040, E6201, ARRY300,
ii) RAF 및/또는 BRAF 선택적 억제제: PLX4032, GSK2118436, 소라페닙 (BAY-43-9006), BMS-908662 (XL-281), RAF265, RG-7256 (RO5212054, PLX3603), RO5126766, ARQ-736, E-3810, DCC-2036.
특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서, MAPK 경로 억제제는 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된다:
<화학식 2a>
Figure pct00002
<화학식 2b>
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 2a의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 2b의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화학식 I의 PI3Kβ 억제제 및 상기 화학식 2a의 MEK 억제제를 포함하는 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 화학식 I의 PI3Kβ 억제제 및 상기 화학식 2b의 RAF 억제제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 MAPK 경로 억제제가 화학식 2a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다:
<화학식 2a>
Figure pct00004
본 발명은 또한 MAPK 경로 억제제가 화학식 2b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다:
<화학식 2b>
Figure pct00005
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물은 항암 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가 화합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서, 화합물 (I)은 인간 종양에서 PI3Kβ 표적 억제를 허용하고 약 60-600 mg po bid 또는 120-1200 mg po qd로 예상되는 투여량으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서 MAPK 경로 억제제의 양은 10 mg/kg 내지 200 mg/kg qd 또는 bid일 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서 MEK 억제제의 양은 약 2-200 mg qd 또는 bid po의 투여량으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서 RAF 억제제는 약 60-200 mg bid po의 투여량으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서 화합물 (2a) 억제제는 약 2-200 mg qd 또는 bid po의 투여량으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물에서 화합물 (2b) 억제제는 약 60-200 mg bid po의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 제약 조합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 제약 조합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 암은 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 갑상선암, 결장직장암, 간암, 근육암, 혈액 악성종양, 흑색종, 자궁내막암 및 췌장암으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
한 실시양태에 따르면, 암은 임의의 결장직장암, 자궁내막암, 혈액 악성종양, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 및 MAPK 경로 억제제의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 및 화합물 (2a)의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 및 화합물 (2b)의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여, 이어서 MAPK 경로 억제제의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 MAPK 경로 억제제의 투여, 이어서 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여, 이어서 화합물 (2a)의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여, 이어서 화합물 (2b)의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화합물의 투여 (2a), 이어서 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (2b)의 투여, 이어서 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 부피 감소에 상승작용 효과를 생성하는 양으로 존재하는, 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 정체 (stasis)의 조합 효과를 생성하는 양으로 존재하는, 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 암이 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 갑상선암, 결장직장암, 간암, 근육암, 혈액 악성종양, 흑색종, 자궁내막암 및 췌장암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 암이 결장직장암, 자궁내막암, 혈액 악성종양, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 후에 MAPK 경로 억제제가 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 MAPK 경로 억제제의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2a)가 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2b)가 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (2a)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (2b)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 부피 감소에 상승작용 효과를 생성하는 양으로 존재하는, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 정체의 조합 효과를 생성하는 양으로 존재하는, 상기 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
- 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
- 상기 정의된 바와 같은 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제
를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항암 요법에서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서
- 적어도 하나의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
- 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제
를 포함하는 제품에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같은 제품이 항암 요법에서 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제일 때, 화학식 I의 화합물이 먼저 투여된 후, MAPK 경로 억제제가 투여되거나, 또는 MAPK가 먼저 투여된 후, 화학식 I의 화합물이 투여된다.
또 다른 측면에서, 암 환자에게 치료 유효량의 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로의 억제제로부터 선택되는 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, 암 환자에게 치료 유효량의 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, MEK의 억제제로부터 선택되는 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, 암 환자에게 치료 유효량의 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, RAF의 억제제로부터 선택되는 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 또한 제공된다.
한 실시양태에서, 암 환자의 치료 방법은 환자에게 일정 투여량의 MEK 또는 RAF 억제제 및 일정 투여량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 PI3Kβ 억제제는 상기 화학식 I을 갖는다.
한 실시양태에서, 암 환자의 치료 방법은 환자에게 일정 투여량의 MEK 억제제 및 일정 투여량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 상기 정의된 화학식 2a를 갖고, 상기 PI3Kβ 억제제는 상기 정의된 화학식 I을 갖는다.
한 실시양태에서, 암 환자의 치료 방법은 환자에게 일정 투여량의 RAF 억제제 및 일정 투여량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 RAF 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (2b)를 갖고, PI3Kβ 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 설명되는 용도의 조성물 및 방법은 환자에서 종양 부피를 상승작용적으로 감소시키는 양으로 (즉, 조성물 내에 또는 투여되는 투여량 내에) 존재한다. 추가의 실시양태에서, 상승작용적 조합물은 종양 정체 또는 종양 퇴행을 달성한다.
또 다른 측면에서, (A) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (B) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (2a) 및 화학식 (2b)로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 (C) 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한
- 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
- 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제, 및
- 임의로 사용 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한
- 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
- 상기 정의된 바와 같은 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제, 및
- 임의로 사용 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 발명의 취지와 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시를 위해 제공된다. 추가로, 실시예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로서, 선행 기술의 당업자에게 명백하게 유용할 모든 실시예까지 본 발명을 구체적으로 예시하는 것으로는 예상될 수 없다.
상세한 설명
한 측면에서, 암 환자의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이 환자에게 치료 유효량의 MEK 및 RAF 억제제를 포함하는 MAPK 경로 억제제, 및 치료 유효량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 암 환자의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이 환자에게 치료 유효량의 MEK 억제제, 및 치료 유효량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 암 환자의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이 환자에게 치료 유효량의 RAF 억제제, 및 치료 유효량의 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, MEK 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (2a)를 갖는다.
화학식 2a에 따른 MEK 억제제는 본원에서 "화학식 2a의 화합물"로 언급되고, AZD6244로도 알려져 있다. 상기 화합물의 제조, 특성 및 MEK-억제 능력은 예를 들어 국제 특허 공개 WO2003/077914, 특히 그의 실시예 10 화합물 29c 및 표 p37에 제시된다. WO2003/077914의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 화학식 2a의 화합물의 천연 및 염 형태는 모두 본원에서 고려된다.
한 실시양태에서, RAF 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (2b)를 갖는다.
화학식 2b에 따른 RAF 억제제는 본원에서 "화학식 2b의 화합물"로 언급되고, PLX4032로도 알려져 있다. 화합물 (2b)의 제조, 특성 및 RAF 억제 능력은 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2007/002325, 특히 그의 실시예 44 화합물 P-0956 및 표 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 및 2h에 제시된다. WO2007/002325의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 화학식 2b의 화합물의 천연 및 염 형태는 모두 본원에서 고려된다.
한 실시양태에서, PI3Kβ 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I에 따른 PI3Kβ 억제제는 본원에서 "화합물 (I)"로 언급된다. 화합물 (I)의 제조, 특성 및 PI3Kβ-억제 능력은 예를 들어, 국제 특허 공개 WO2011/001114, 특히 그의 실시예 117 및 표 p 216에 제시된다. WO2011/001114의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 화학식 I의 화합물의 천연 및 염 형태는 모두 본원에서 고려된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 설명된 화합물은 비용매화될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 상기 설명된 화합물은 고체 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 방법에 사용되는 화합물 중 하나 또는 둘 다는 용매화된 형태일 수 있다. 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 용매화물은 임의의 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등일 수 있다. 일반적으로, 용매화물의 존재 또는 그의 결여는 상기 설명한 MEK 또는 RAF 또는 PI3Kβ 억제제의 효능에 대한 실질적인 효과를 갖지 않는다.
화학식 I, 화학식 2a 및 화학식 2b의 의 화합물이 그의 중성 (neutral) 형태로 제시되지만, 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용된다. 염은 당업계에 잘 공지된 임의의 방법, 예컨대 본원에 참조로 포함된 WO 2011/001114에서 상세히 설명된 임의의 방법 및 염 형태에 의해 얻을 수 있다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 약물학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 둘 다 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985], 또는 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 볼 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산으로 형성된 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산으로 형성된 염을 포함한다.
제1 세트의 실시양태에서, 화학식 2a의 MEK 억제제는 화학식 I의 PI3Kβ 억제제와 동시에 투여된다. 동시 투여는 일반적으로 두 화합물이 환자에게 정확하게 동시에 도입됨을 의미한다. 그러나, 동시 투여는 또한 MEK 억제제 및 PI3Kβ 억제제가 환자에게 상이한 시간에 도입되지만, 그 시간 차이는 제1 투여 화합물이 제2 투여 화합물의 도입 전에 환자에게 효과를 나타낼 시간을 제공하지 않을 정도로 충분히 작을 가능성을 포함한다. 상기 지연된 시간은 일반적으로 1분 미만, 보다 일반적으로 30초 미만에 대응한다.
제1 세트의 실시양태에서, 화학식 2b의 RAF 억제제는 화학식 I의 PI3Kβ 억제제와 동시에 투여된다. 동시 투여는 일반적으로 두 화합물이 환자에게 정확하게 동시에 도입됨을 의미한다. 그러나, 동시 투여는 또한 RAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제가 환자에게 상이한 시간에 도입되지만, 그 시간 차이는 제1 투여 화합물이 제2 투여 화합물의 도입 전에 환자에게 효과를 나타낼 시간을 제공하지 않을 정도로 충분히 작을 가능성을 포함한다. 상기 지연된 시간은 일반적으로 1분 미만, 보다 일반적으로 30초 미만에 대응한다.
화합물이 용액에 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나는 MEK 억제제를 함유하고 다른 하나는 PI3Kβ 억제제를 함유하는 별개의 용액의 동시 투여가 사용될 수 있다. 화합물이 고체 형태로 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 달성할 수 있다.
화합물이 용액에 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나는 RAF 억제제를 함유하고 다른 하나는 PI3Kβ 억제제를 함유하는 별개의 용액의 동시 투여가 사용될 수 있다. 화합물이 고체 형태로 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 달성할 수 있다.
한 예에서, 본 발명의 화합물은 고체 형태, 특히 정제로서 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)은 고체 형태, 특히 정제로서 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, MEK 및 PI3Kβ 억제제는 동시에 투여되지 않는다. 이와 관련하여, 제1 투여 화합물에게는 제2 투여 화합물이 투여되기 전에 환자에게 효과를 나타낼 시간이 제공된다. 일반적으로, 시간 차이는 제1 투여 화합물이 환자에게 효과를 달성할 시간을 초과하거나, 제1 투여 화합물이 환자 내에서 완전히 또는 실질적으로 제거되거나 실활되는 시간을 초과하지 않는다. 한 세트의 실시양태에서, MEK 억제제는 PI3Kβ 억제제 전에 투여된다. 또 다른 세트의 실시양태에서, PI3Kβ 억제제는 MEK 억제제 전에 투여된다. 비-동시 투여에서 시간 차이는 일반적으로 1분 초과이고, 예를 들어, 정확히, 적어도, 또는 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간 이하 또는 미만, 또는 48시간 초과일 수 있다.
다른 실시양태에서, RAF 및 PI3Kβ 억제제는 동시에 투여되지 않는다. 이와 관련하여, 제1 투여 화합물에게는 제2 투여 화합물이 투여되기 전에 환자에게 효과를 나타낼 시간이 제공된다. 일반적으로, 시간 차이는 제1 투여 화합물이 환자에게 효과를 달성할 시간을 초과하거나, 제1 투여 화합물이 환자 내에서 완전히 또는 실질적으로 제거되거나 실활되는 시간을 초과하지 않는다. 한 세트의 실시양태에서, RAF 억제제는 PI3Kβ 억제제 전에 투여된다. 또 다른 세트의 실시양태에서, PI3Kβ 억제제는 RAF 억제제 전에 투여된다. 비-동시 투여에서 시간 차이는 일반적으로 1분 초과이고, 예를 들어, 정확히, 적어도, 또는 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간 이하 또는 미만, 또는 48시간 초과일 수 있다.
한 세트의 실시양태에서, MEK 및 PI3Kβ 억제제 중 하나 또는 둘 다는 치료 유효량 (즉, 치료량) 또는 투여량으로 투여된다. "치료 유효량"은 단독으로 환자에게 투여될 때 암을 효과적으로 치료하는 (예를 들어, 종양 성장을 억제하거나, 종양 성장을 정지시키거나, 종양 퇴행을 유도하는) MEK 또는 PI3Kβ 억제제의 양이다. 특정 대상체에 대해 제시된 예에서 "치료 유효량"으로 입증된 양은 고려되는 질환 또는 병태에 대해 유사하게 치료되는 대상체의 100%에서 효과적이지 않을 수 있지만, 상기 투여량은 숙련된 당업자에 의해 "치료 유효량"으로 간주된다. 치료 유효량에 대응하는 화합물의 양은 암의 종류, 암의 병기, 치료되는 환자의 연령, 및 다른 요인에 따라 크게 좌우된다. 일반적으로, 상기 화합물의 치료 유효량은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 상기 언급된 지지 문헌에 제시되어 있다.
한 세트의 실시양태에서, RAF 및 PI3Kβ 억제제 중 하나 또는 둘 다는 치료 유효량 (즉, 치료량) 또는 투여량으로 투여된다. "치료 유효량"은 단독으로 환자에게 투여될 때 암을 효과적으로 치료하는 (예를 들어, 종양 성장을 억제하거나, 종양 성장을 정지시키거나, 종양 퇴행을 유도하는) RAF 또는 PI3Kβ 억제제의 양이다. 특정 대상체에 대해 제시된 예에서 "치료 유효량"으로 입증된 양은 고려되는 질환 또는 병태에 대해 유사하게 치료되는 대상체의 100%에서 효과적이지 않을 수 있지만, 상기 투여량은 숙련된 당업자에 의해 "치료 유효량"으로 간주된다. 치료 유효량에 대응하는 화합물의 양은 암의 종류, 암의 병기, 치료되는 환자의 연령, 및 다른 요인에 따라 크게 좌우된다. 일반적으로, 상기 화합물의 치료 유효량은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 상기 언급된 지지 문헌에 제시되어 있다.
또 다른 세트의 실시양태에서, MEK 및 PI3Kβ 억제제 중 하나 또는 둘 다는 치료량 미만의 유효량 또는 투여량으로 투여된다. 치료량 미만의 유효량은 단독으로 환자에게 투여될 때 시간 경과에 따라 의도된 표적의 생물학적 활성을 완전히 억제하지는 않는 MEK 또는 PI3Kβ 억제제의 양이다.
또 다른 세트의 실시양태에서, RAF 및 PI3Kβ 억제제 중 하나 또는 둘 다는 치료량 미만의 유효량 또는 투여량으로 투여된다. 치료량 미만의 유효량은 단독으로 환자에게 투여될 때 시간 경과에 따라 의도된 표적의 생물학적 활성을 완전히 억제하지는 않는 RAF 또는 PI3Kβ 억제제의 양이다.
치료량 또는 치료량 미만의 양으로 투여되는지 상관없이, MEK 억제제 및 PI3Kβ 억제제의 조합물은 암 치료에 효과적이어야 한다. MEK 억제제의 치료량 미만의 양은, PI3Kβ 억제제와 조합될 때 조합물이 암의 치료에 효과적이면 유효량일 수 있다.
치료량 또는 치료량 미만의 양으로 투여되는지 상관없이, RAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제의 조합물은 암 치료에 효과적이어야 한다. RAF 억제제의 치료량 미만의 양은, PI3Kβ 억제제와 조합될 때 조합물이 암의 치료에 효과적이면 유효량일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 조합물은 암을 치료할 때, 특히 환자에서 종양 부피를 감소시킬 때 상승작용 효과 (즉, 상가적 효과보다 큰)를 보인다. 상이한 실시양태에서, 사용되는 조합물 및 유효량에 따라, 화합물의 조합물은 종양 성장을 억제하거나, 종양 정체를 달성하거나, 심지어 실질적인 또는 완전한 종양 퇴행을 달성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 실시예에서 제시되는 바와 같이, 화합물 (I)은 종양-보유 마우스에서 약 100 mg/kg 내지 200 mg/kg의 투여량으로 po 1일 2회 투여될 수 있다. 화합물 (2a)는 종양-보유 마우스에서 약 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 투여량으로 po qd 투여될 수 있다. 화합물 (2b)는 종양-보유 마우스에서 약 1 mg/kg 내지 150 mg/kg, 바람직하게는 10 mg/kg 내지 100 mg/kg의 투여량으로 po qd 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 실시예에서 제시되는 바와 같이, 화합물 (I)은 종양-보유 마우스에서 약 150 mg/kg의 투여량으로 po 1일 2회 투여될 수 있다. 화합물 (2a)는 종양-보유 마우스에서 약 10 mg/kg 또는 25 mg/kg의 투여량으로 po qd 투여될 수 있다. 화합물 (2b)는 종양-보유 마우스에서 약 50 mg/kg 또는 100 mg/kg의 투여량으로 po qd 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 실시예에서 제시되는 바와 같이, 화합물 (I)은 1일 2회 투여될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 실시예에서 제시되는 바와 같이, 화합물 (2a) 및 (2b)는 1일 1회 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 일반적으로 값의 10%, 5%, 또는 1% 이하의 가능한 변동을 나타낸다. 예를 들어, "약 25 mg/kg"은 일반적으로 그의 가장 넓은 의미에서 22.5-27.5 mg/kg, 즉, 25 ± 2.5 mg/kg의 값을 나타낼 것이다.
MEK, RAF 및 PI3Kβ 억제제는 암의 효과적인 치료를 유도해야 하지만, 조합될 때 양은 환자에게 과도한 독성을 보이지 않는 것이 바람직하다 (즉, 양은 의학적 가이드라인에 의해 확립된 독성 한계 내에 있는 것이 바람직하다). 몇몇 실시양태에서, 과도한 독성을 방지하고/하거나 암의 보다 효과적인 치료를 제공하기 위해서, 투여되는 총 투여량에 대한 제한이 제시된다. 일반적으로, 본원에서 고려되는 양은 예를 들어 1일 기준이지만; 반일 및 2일 또는 3일 사이클도 본원에서 고려된다.
상이한 투여 방식이 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 1일 투여량, 예컨대 상기한 임의의 예시적인 투여량이 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 암의 병기 및 중증도에 따라, 보다 짧은 치료 시간 (예를 들어, 5일 이하)이 고투여량과 함께 사용될 수 있거나, 또는 보다 긴 치료 시간 (예를 들어, 10일 이상, 또는 수 주, 또는 1개월, 또는 이보다 긴 시간)이 저투여량과 함께 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 1회 또는 2회의 1일 투여량이 격일로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 투여량은 MEK 및 PI3Kβ 억제제를 모두 함유하지만, 다른 실시양태에서, 각각의 투여량은 MEK 또는 PI3Kβ 억제제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 투여량의 일부는 MEK 및 PI3Kβ 억제제를 둘 다 함유하는 반면, 다른 투여량은 MEK 또는 PI3Kβ 억제제만을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 투여량은 RAF 및 PI3Kβ 억제제를 모두 함유하지만, 다른 실시양태에서, 각각의 투여량은 RAF 또는 PI3Kβ 억제제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 투여량의 일부는 BRAF 및 PI3Kβ 억제제를 둘 다 함유하는 반면, 다른 투여량은 RAF 또는 PI3Kβ 억제제만을 함유한다.
본 발명에 따라 치료할 암의 종류의 예는 림프종, 육종 및 암종, 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 확막종, 중피종, 림프관내피육종, 유잉 (Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 식도암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암종, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스 (Wilms) 종양, 자궁경부암, 정소 종양, 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 아교세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청각 신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종; 갑상선암, 자궁내막암; 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수구성 백혈병 (골수모세포성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병); 만성 백혈병 (만성 골수구성 (과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병); 및 진성 다혈구증, 림프종 (호지킨 (Hodgkin) 질환 및 비-호지킨 질환), 다발 골수종, 발덴스트롬 (Waldenstrom) 거대 글로브린혈증 및 중쇄 (heavy chain) 질환을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 치료되는 암은 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 갑상선암, 결장직장암, 간암, 및 근육암으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 암은 결장직장암, 자궁내막암, 혈액암, 갑상선암, 삼중 음성 유방암, 전립선 또는 흑색종으로부터 선택된다.
본원에서 고려되는 환자는 대개 인간이다. 그러나, 환자는 암 치료가 요구되는 임의의 포유동물일 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 인간 및 수의용 둘 다에 적용될 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 방법은 최소한 비정상적인 세포 증식을 완화함을 나타낸다. 예를 들어, 방법은 환자에서 종양 성장 속도를 감소시키거나, 또는 종양의 지속적인 성장을 억제하거나, 또는 심지어 종양 크기를 감소시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 동물에서 암을 억제하는 방법이 제공된다. 이와 관련하여, 억제는 질환에 노출되었거나 질환의 소인이 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 보이지 않는 동물에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 유도함을 나타낸다. 방법은 환자에게 본원에 설명된 바와 같은 MEK 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 방법은 본원에 설명된 바와 같은 RAF 억제제 및 PI3Kβ 억제제를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함한다. 한 예에서, 동물에서 암을 억제하는 방법은 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 (2a) 및 화학식 (2b)로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
MEK 및 PI3Kβ 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태는 순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물 내에서 당업계에 공지된 작용제의 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 투여될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 경구, 비내, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태의 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 투여 형태, 예컨대 정제, 알약, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등일 수 있다. 특정 투여 경로는 경구, 특히 간편한 1일 투여 방식이 치료되는 질환의 중증도에 따라 조정될 수 있는 것이다.
또 다른 측면에서, 본원은 화학식 2a의 MEK 억제제 및 화학식 I의 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본원은 화학식 2b의 RAF 억제제 및 화학식 I의 PI3Kβ 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 상기한 MEK 및 PI3Kβ 억제제만을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 상기한 RAF 및 PI3Kβ 억제제만을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 형태의 MEK 및 PI3Kβ 억제제, 및 임의로 고체 형태의 하나 이상의 보조제 (예를 들어, 아주반트 (adjuvant)) 또는 제약학적 활성 화합물을 포함하는 고체 (예를 들어, 산제 또는 정제) 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체 (즉, 비히클 또는 부형제) 중의 임의의 하나 또는 조합물을 추가로 포함하고, 이에 의해 액체 투여 형태를 제공한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 형태의 RAF 및 PI3Kβ 억제제, 및 임의로 고체 형태의 하나 이상의 보조제 (예를 들어, 아주반트) 또는 제약학적 활성 화합물을 포함하는 고체 (예를 들어, 산제 또는 정제) 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체 (즉, 비히클 또는 부형제) 중의 임의의 하나 또는 조합물을 추가로 포함하고, 이에 의해 액체 투여 형태를 제공한다.
보조제 및 아주반트는 예를 들어 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 일반적으로 다양한 항균 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 제공된다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등도 포함될 수 있다. 주사가능 제약 형태의 연장 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 발생할 수 있다. 보조제는 또한 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 항산화제, 예컨대, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 투여 형태는 생리학상 허용되는 멸균 수용액 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 산제, 및 과립제를 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아 검, (c) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기 설명된 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 외피 (shell), 예컨대 장용 코팅 및 당업계에 공지된 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함침 (embedded) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 또한, 활성 화합물은 적절하다면 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 투여 형태는 예를 들어 본원에서 설명되는 MEK, RAF 또는 PI3Kβ 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 선택적인 제약 아주반트를 담체, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일, 특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물에, 예를 들어 용해 또는 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 예를 들어 본원에서 설명되는 화합물을, 예를 들어, 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 적합한 체강 내에서 용융된 후 체강 내에 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
국소 투여를 위한 투여 형태는 예를 들어, 연고, 산제, 스프레이 및 흡입제를 포함할 수 있다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 생리학상 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 안과용 제제, 눈 연고, 산제, 및 용액도 사용될 수 있다.
일반적으로, 의도하는 투여 방식에 따라, 제약상 허용되는 조성물은 약 1 내지 약 99 중량%의 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 99 내지 1 중량%의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물은 약 5 내지 약 75 중량%가 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 나머지는 적합한 제약 부형제일 것이다.
상기 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 알려져 있거나 자명할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 항암 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 항암 화합물을 포함한다. 예를 들어, 투여된 조성물은 치료를 위해 선택되는 종양 종류를 위한 표준치료제를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 키트를 제공한다. 본 발명에 따른 키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 패키지(들)을 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 (2a) 및 화합물 (2b)로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
구문 "패키지"는 본원에 제시된 화합물 또는 조성물을 함유하는 임의의 용기 (vessel)를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 패키지는 상자 또는 포장 재료일 수 있다. 제약 제품의 포장에 사용하기 위한 포장재는 당업자에게 공지되어 있다. 제약 포장재의 예는 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기 (container), 주사기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
키트는 또한 패키지 내에 포함되지 않고 패키지의 외부에 부착된 품목, 예를 들어, 피펫을 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 관리 당국, 예컨대 미국 FDA에 의해 본원의 화합물의 승인된 사용 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 화합물에 대한 라벨 또는 제품 삽입물을 포함할 수 있다. 패키지(들) 및/또는 임의의 제품 삽입물(들)은 그 자체가 관리 당국에 의해 승인될 수 있다. 키트는 고체상 또는 액체상 (예컨대 제공된 완충제) 내의 화합물을 패키지 내에 포함할 수 있다. 키트는 또한 방법을 수행하기 위한 용액의 제조를 위한 완충제, 및 액체를 한 용기로부터 또 다른 용기로 전달하기 위한 피펫을 포함할 수 있다.
실시예는 예시의 목적을 위해 및 본 발명의 특정한 구체적인 실시양태를 설명하기 위해 아래에 제시된다. 그러나, 청구항의 범위는 어떠한 식으로도 본원에 제시된 실시예에 의해 제한되지 않는다.
도 1은 인간 흑색종 세포주 UACC-62에서 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성의 이소볼로그램 (isobologram)이다.
도 2는 인간 흑색종 세포주 UACC-62에서 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성의 이소볼로그램이다.
도 3은 인간 흑색종 세포주 WM-266.4에서 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성의 이소볼로그램이다.
도 4는 인간 흑색종 세포주 WM-266.4에서 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성의 이소볼로그램이다.
도 5는 인간 흑색종 종양 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성의 평가 동안 체중 변화를 보여주는 플롯 (plot)을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 6은 인간 흑색종 종양 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성을 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 7은 인간 흑색종 종양 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b) (PLX-4032) (50 및 100 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (151.5 mg/kg bid)의 항종양 활성의 평가 동안 체중 변화를 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 8은 인간 흑색종 종양 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b) (PLX-4032) (50 및 100 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (151.5 mg/kg bid)의 항종양 활성을 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 151.5 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 9는 인간 흑색종 종양 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성의 평가 동안 체중 변화를 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 10은 인간 흑색종 종양 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성을 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 11은 인간 흑색종 종양 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b) (PLX-4032) (50 및 100 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성의 평가 동안 체중 변화를 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 12는 인간 흑색종 종양 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b) (PLX-4032) (50 및 100 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성을 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 100 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 50 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2b)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 13은 인간 원발성 결장 종양 CR-IGR-014P 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성의 평가 동안 체중 변화를 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
도 14는 인간 원발성 결장 종양 CR-IGR-014P 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) (AZD-6244) (10 및 25 mg/kg qd)와 조합한 화합물 (I) (150 mg/kg bid)의 항종양 활성을 보여주는 플롯을 제공한다.
백색 사각형이 있는 곡선은 대조군에 대응하고; 연속선이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I)에 대응하고; 점선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 점선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)에 대응하고; 연속선과 흑색 삼각형이 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 25 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 연속선과 흑색 마름모가 있는 곡선은 150 mg/kg 1일 2회의 화합물 (I) 및 10 mg/kg 1일 1회의 화합물 (2a)의 조합물에 대응하고; 흑색 삼각형 곡선은 치료 PO에 대응한다.
실시예
인간 흑색종 세포주 UACC-62 및 WM-266.4 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN 결핍)에서 세포 증식의 억제 활성에 대한 PI3Kβ 억제제 (화합물 I)와 MEK 억제제 (본원에서 화합물 2a) 또는 RAF 억제제 (본원에서 화합물 2b) 사이의 상호작용을 연구하기 위해 몇몇 시험관내 실험을 수행하였다.
두 세포주 모두에 대한 화합물 (I)과 화합물 (2a) 또는 화합물 (2b) 사이의 상호작용은 혼합물 내의 화합물의 상이한 유효 분획 fi (유효 분획은 각각의 레이 (ray)에 대해 일정함)에 대한 상승작용의 조사를 허용하는 문헌 [R. Straetemans, (Biometrical Journal, 47, 2005)]에 기재된 레이 설계 (ray design) 방법을 사용하여 특성화하였다. 각각의 조합물 및 각각의 세포주에 대한 대표적인 실험을 아래에 제시한다.
실시예 1: 인간 흑색종 세포주 UACC -62에서 화합물 (2a) ( AZD -6244)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성
화학식 2a의 MEK 억제제 AZD-6244와 조합한 화학식 I의 PI3Kβ 선택적 억제제의 항-증식 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 세포주 UACC-62 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 사용하여 실험을 수행하였다. 시험관내 조합 연구 전에, UACC-62 세포주를 사용하여 개별 작용제의 활성을 조사하였다. 개별 작용제의 시험 목적은 그의 작용의 독립성을 결정하고 고정 비율의 약물 조합 검정의 희석 설계를 결정하기 위한 것이었다.
물질 및 방법
인간 흑색종 UACC-62 세포주는 NCI (배치 (Batch) 0503000)로부터 구입하였다. UACC-62 세포를 10% FBS 및 2 mM L-글루타민을 보충한 RPMI1640 배지 내에서 배양하였다.
화합물 (I) 및 화합물 (2a)를 DMSO 내에 30 mM의 농도로 용해시켰다. 이들을 단계적으로 DMSO 내에 희석한 후, 10% 혈청을 함유하는 배양 배지에 50배 희석하여 20배 희석 팩터 (factor)로 세포 상에 첨가하였다. 시험된 최종 농도는 표 1에 제시된 레이 설계에 의해 정의되었다. DMSO 농도는 대조군 및 모든 처리된 웰에서 0.1%이었다.
표 1은 실시예 1 연구를 수행하기 위해 사용된 레이 설계를 제공한다.
<표 1>
레이 1: 화합물 (I) 단독
Figure pct00006
레이 2 (3에 대해
Figure pct00007
1): f=0.09
Figure pct00008
레이 3 (1에 대해
Figure pct00009
1): f=0.23
Figure pct00010
레이 4 (1에 대해
Figure pct00011
3): f=0.49
Figure pct00012
레이 5: 화합물 (I) 단독
Figure pct00013
UACC-62 세포를 2500 세포/웰로 96-웰 플레이트 내에 적절한 배양 배지 내에 플레이팅하고, 6시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포를 주어진 약물 비에 따라 1 내지 30,000 nM의 증가하는 농도의 화합물 (I) 및 0.001 내지 10,000 nM의 증가하는 농도의 화합물 (2a)로 그리드 (grid) 방식으로 처리하고, 96시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 성장은 제조자의 프로토콜에 따라 셀타이터글로 (CelltiterGlo)® 시약 (프로메가 (Promega))을 사용하여 세포내 ATP를 측정함으로써 평가하였다. 간단히 설명하면, 셀타이터글로를 각각의 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션한 후, 발광 신호를 마이크로베타 (MicroBeta) 발광 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 모든 플레이트를 이중으로 시험하였다. 모든 검정은 적어도 이중으로 실시하였다.
세포 성장의 억제는 화합물 또는 화합물의 조합물로 4일 동안 처리한 후, 신호를 비히클 (DMSO)로 처리한 세포와 비교하여 평가하였다.
성장 억제 백분율 (GI%)은 다음 식에 따라 계산하였다:
GI% = 100 x (1 - ((X-BG)/(TC-BG))
여기서, 값은 다음과 같이 정의된다:
X = 화합물 A 및 B가 단독으로 또는 조합하여 존재하는, 세포가 존재하는 웰의 값,
BG = 세포는 존재하지 않고 배지만 존재하는 웰의 값,
TC = 비히클 (DMSO)의 존재 하에 세포가 존재하는 웰의 값.
이들 측정치는 다음과 같은 통계적 방법을 사용할 때 잠재적인 상승작용적 조합물의 결정을 허용한다:
각각의 레이에 대한 농도-반응 곡선을 동시에 피팅하기 위해 SAS V9.2의 NLMIXED 절차를 사용하는 종합적 (global) 비선형 혼합 모델을 적용하였다. 각각의 레이의 조합 지수 (index) i
Figure pct00014
및 그의 95% 신뢰 구간은 다음 식을 사용하여 추정하였다:
여기서, IC40A 및 IC40B는 각각의 화합물 단독에 대해 40%의 억제를 얻기 위해 필요한 화합물 A 및 화합물 B의 농도이고, CA 및 CB는 40%의 억제를 얻기 위해 필요한 혼합물 내의 화합물 A 및 화합물 B의 농도이다.
이어서, 상가작용 (additivity)은 상호작용 지수 (Ki)의 신뢰 구간이 1을 포함할 때 결정되었고, 상승작용은 신뢰 구간의 상한이 1 미만일 때 결정되었고, 길항작용은 신뢰 구간의 하한이 1 초과일 때 결정되었다.
이소볼로그램 (도 1)은 레이 1을 레이 5에 연결하는 직선으로 표시되는 상가작용 상황에 따른 각각의 레이의 위치의 가시화를 허용한다. 상기 선 아래의 모든 레이는 잠재적인 상승작용적 상황에 대응하는 반면, 선 위의 모든 레이는 잠재적인 길항 상황에 대응한다.
시험관내 연구의 결과
화합물 (I)은 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 3,630 nM의 IC40으로 억제하였다. 화합물 (2a)는 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 27 nM의 IC40으로 억제하였다 (아래 표 2 참조).
<표 2>
실시예 1에서 각각의 화합물 단독에 대한 절대 IC40 추정
단일 작용제의 절대 IC40은 4-파라미터 로지스틱 (logistic) 모델을 사용하여 추정한다.
Figure pct00016
도 1의 이소볼로그램에 의해 설명되는 바와 같이, 조합 아암 (arm)에서, 거의 효력이 동등한 농도 (비 1/1 (f=0.43); 레이 3 & 비 2/1 (f=0.71); 레이 4)에서, 및 화합물 (2a)가 화합물 (I)보다 4배 더 효과적이도록 하는 농도 (비 1/4 (f=0.19); 레이 2)에서 상승작용이 관찰되었고, Ki는 각각 0.34 [0.24-0.44], 0.54 [0.36-0.73] 및 0.35 [0.26-0.44]이었다 (아래 표 3 참조).
이들 데이터는 3개의 독립적인 실험 중에서 대표적인 연구에 대응한다. 이들 3개의 실험에 대해, 상승작용 또는 상승작용의 경향을 보이는 상가작용은 0.10 내지 0.80의 유효 분획 f에서 관찰되었다.
<표 3>
실시예 1에서의 상호작용 특징규명
Ki 지수에 의해 2개의 화합물 사이에 관찰된 상호작용을 정의할 수 있다.
Figure pct00017
연구된 도메인에서, 상승작용은 f가 0.19, 0.43 및 0.71일 때 관찰된다.
실시예 2: 인간 흑색종 세포주 UACC -62에서 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성
화학식 2b의 RAF 억제제와 조합한 화학식 I의 PI3Kβ 선택적 억제제의 항증식 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 세포주 UACC-62 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 사용하여 실험을 수행하였다. 시험관내 조합 연구 전에, UACC-62 세포주를 사용하여 개별 작용제의 활성을 조사하였다. 개별 작용제의 시험 목적은 그의 작용의 독립성을 결정하고 고정 비율의 약물 조합 검정의 희석 설계를 결정하기 위한 것이었다.
물질 및 방법
화합물 (I) 및 화합물 (2b) 용액을 실시예 1의 물질 및 방법에 따라 및 아래 표 4에 제시된 레이 설계를 따라 제조하였다.
<표 4>
실시예 2의 레이 설계
레이 1: 화합물 (I) 단독
Figure pct00018
레이 2 (3에 대해
Figure pct00019
1): f=0.31
Figure pct00020
레이 3 (1에 대해
Figure pct00021
1): f=0.59
Figure pct00022
레이 4 (1에 대해
Figure pct00023
3): f=0.82
Figure pct00024
레이 5: 화합물 2b 단독
Figure pct00025
물질 및 방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
시험관내 연구의 결과
화합물 (I)은 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 17,700 nM의 IC40으로 억제하였다. 화합물 (2b)는 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 18 nM의 IC40으로 억제하였다 (표 5).
<표 5>
실시예 2에서 각각의 화합물 단독에 대한 절대 IC40 추정
단일 작용제의 절대 IC40은 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 추정한다.
Figure pct00026
도 2의 이소볼로그램에 의해 설명되는 바와 같이, 조합 레이에서, 효력이 동등한 농도 (레이 4 (f=0.50))에서, 및 화합물 (2b)가 화합물 (I)보다 더 효과적이도록 하는 농도 (비 1/10 (f=0.09), 레이 2 및 비 1/3 (f=0.24); 레이 3)에서 상승작용이 관찰되었고, Ki는 각각 0.56 [0.30-0.81], 0.57 [0.40-0.74] 및 0.38 [0.25-0.52]이었다 (표 6).
<표 6>
실시예 2에서의 상호작용 특징규명
Ki 지수에 의해 2개의 화합물 사이에 관찰된 상호작용을 정의할 수 있다.
Figure pct00027
연구된 도메인에서, 상승작용은 f가 0.09, 0.24 및 0.50일 때 관찰된다.
이들 데이터는 3개의 독립적인 실험 중에서 대표적인 연구에 대응한다. 이들 3개의 실험에 대해, 상승작용 또는 상승작용의 경향을 보이는 상가작용은 혼합물 내의 화합물 (I) 및 화합물 (2b)의 모든 비율에서 얻어졌다.
실시예 3: 인간 흑색종 세포주 WM -266-4에서 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성
MEK 억제제 화합물 (2a)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항증식 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 세포주 WM-266-4 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 사용하여 실험을 수행하였다. 시험관내 조합 연구 전에, WM-266-4 세포주를 사용하여 개별 작용제의 활성을 조사하였다. 개별 작용제의 시험 목적은 그의 작용의 독립성을 결정하고 고정 비율의 약물 조합 검정의 희석 설계를 결정하기 위한 것이었다. 화합물 (I) 및 화합물 (2a) 사이의 상호작용의 특징규명은 레이 설계 방법 및 연관 통계 분석 (상이한 약물 효능 비율에서 조합물의 이점을 평가)을 사용하여 연구하였다.
물질 및 방법
인간 흑색종 WM-266-4 세포주는 ATCC (참조 번호 CRL-1676 배치 3272826)에서 구입하였다. WM-266-4 세포를 10% FBS 및 2 mM L-글루타민을 보충한 RPMI1640 배지 내에서 배양하였다.
화합물 (I) 및 (2a) 희석액은 실시예 1의 물질 및 방법에 따라 및 아래 표 7에 제시된 레이 설계를 따라 제조하였다.
물질 및 방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
<표 7>
실시예 3의 레이 설계 제안
레이 1: 화합물 I 단독
Figure pct00028
레이 2 (3에 대해
Figure pct00029
1): f=0.16
Figure pct00030
레이 3 (1에 대해
Figure pct00031
1): f=0.38
Figure pct00032
레이 4 (1에 대해
Figure pct00033
3): f=0.66
Figure pct00034
레이 5: 화합물 I 단독
Figure pct00035
시험관내 연구의 결과
화합물 (I)은 단일 작용제로서 WM-266-4 세포의 증식을 834 nM의 IC40으로 억제하였다. 화합물 (2a)는 단일 작용제로서 WM-266-4 세포의 증식을 33 nM의 IC40으로 억제하였다 (표 8).
<표 8>
실시예 3에서 각각의 화합물 단독에 대한 절대 IC40 추정
단일 작용제의 절대 IC40은 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 추정한다.
Figure pct00036
도 3의 이소볼로그램에 의해 설명되는 바와 같이, 조합 아암에서, 효력이 동등한 농도 (비 1/1 (f=0.56); 레이 3)에서, 및 화합물 (2a)가 화합물 (I)보다 3배 더 효과적이도록 하는 농도 (비 1/3 (f=0.29); 레이 2)에서 상승작용이 관찰되었고, Ki는 각각 0.50 [0.34-0.66] 및 0.43 [0.33-0.53]이었다.
상가작용은 화합물 (I)이 화합물 (2a)보다 4배 더 효과적이도록 하는 도메인 (레이 4 (f=0.80))에서 관찰되었고, Ki는 1.01 [0.57-1.44]이었다 (표 9).
<표 9>
실시예 3에서의 상호작용 특징규명
상호작용 지수 (Ki)에 의해 2개의 화합물 사이에 관찰된 상호작용을 정의할 수 있다.
Figure pct00037
연구된 도메인에서, 상승작용은 f가 0.29 및 0.56일 때 관찰된다.
이들 데이터는 3개의 독립적인 실험 중에서 대표적인 연구에 대응한다.
이들 3개의 실험에 대해, 상승작용 또는 상승작용의 경향을 보이는 상가작용은 0.28 내지 0.56의 유효 분획 f에서 관찰되었다.
실시예 4: 인간 흑색종 세포주 WM -266.4에서 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 시험관내 활성
RAF 억제제 화합물 (2b)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항증식 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 세포주 WM-266.4 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 사용하여 실험을 수행하였다. 시험관내 조합 연구 전에, WM-266.4 세포주를 사용하여 개별 작용제의 활성을 조사하였다. 개별 작용제의 시험 목적은 그의 작용의 독립성을 결정하고 고정 비율의 약물 조합 검정의 희석 설계를 결정하기 위한 것이었다. 화합물 (I) 및 화합물 (2b) 사이의 상호작용의 특징규명은 레이 설계 방법 및 연관 통계 분석 (상이한 약물 효능 비율에서 조합물의 이점을 평가)을 사용하여 연구하였다.
물질 및 방법
인간 흑색종 WM-266-4 세포주는 ATCC (참조 번호 CRL-1676 배치 3272826)에서 구입하였다. WM-266.4 세포를 10% FBS 및 2 mM L-글루타민을 보충한 RPMI1640 배지 내에서 배양하였다.
화합물 (I) 및 (2b) 희석액은 실시예 1의 물질 및 방법에 따라 및 아래 표 10에 제시된 레이 설계를 따라 제조하였다.
물질 및 방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
<표 10>
실시예 4의 레이 설계 제안
레이 1: 화합물 (I) 단독
Figure pct00038
레이 2 (3에 대해
Figure pct00039
1): f=0.29
Figure pct00040
레이 3 (1에 대해
Figure pct00041
1): f=0.56
Figure pct00042
레이 4 (1에 대해
Figure pct00043
3): f=0.80
Figure pct00044
레이 4 비스 (1에 대해
Figure pct00045
9): f=0.93
Figure pct00046
레이 5: 화합물 2b 단독
Figure pct00047
시험관내 연구의 결과
화합물 (I)은 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 6,688 nM의 IC40으로 억제하였다. 화합물 (2b)는 단일 작용제로서 UACC-62 세포의 증식을 35 nM의 IC40으로 억제하였다 (표 11).
<표 11>
실시예 4에서 각각의 화합물 단독에 대한 절대 IC40 추정
단일 작용제의 절대 IC40은 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 추정한다.
Figure pct00048
도 4의 이소볼로그램에 의해 설명되는 바와 같이, 조합 레이에서, 효력이 동등한 농도 (레이 4 비스 (f=0.62))에서, 및 화합물 (2b)가 화합물 (I)보다 더 효과적이도록 하는 농도 (비 1/19 (f=0.05): 레이 2, 비 1/6 (f=0.14): 레이 3 및 비 1/2 (f=0.34): 레이 4)에서 상승작용이 관찰되었고, Ki는 각각 0.36 [0.17-0.54], 0.55 [0.42-0.69], 0.28 [0.19-0.37], 및 0.33 [0.20-0.45]이었다 (표 12).
<표 12>
실시예 4에서의 상호작용 특징규명
상호작용 지수 (Ki)에 의해 2개의 화합물 사이에 관찰된 상호작용을 정의할 수 있다.
Figure pct00049
연구된 도메인에서, 상승작용은 f가 0.05, 0.14, 0.34 및 0.62일 때 관찰된다.
이들 데이터는 3개의 독립적인 실험 중에서 대표적인 연구에 대응한다. 이들 3개의 실험에 대해, 상승작용 또는 상승작용의 경향을 보이는 상가작용은 0.05 내지 0.62의 유효 분획 f에서 관찰되었다.
시험관내 연구의 요약 ( 실시예 1 내지 4)
상기 데이터에 의해, 선택적인 PI3Kβ 억제제 (화합물 I)이 PTEN 결핍 및 MAPK 경로 활성화를 통해, 특히 BRAF 활성화 돌연변이를 통해 PI3Kβ 경로 활성화를 보이는 종양 적응증에서 세포 증식에 대한 억제 활성을 증가시키기 위해 MEK 억제제 (화합물 2a) 및 RAF 억제제 (화합물 2b)와 상승작용할 수 있음이 입증된다.
실시예 5: 피하 인간 흑색종 종양 UACC -62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 생체내 활성.
MEK 억제제 화합물 (2a)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항종양 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 종양 UACC-62 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)을 보유하는 암컷 SCID 마우스를 사용하여 실험을 수행하였다. 연구에서, 150 mg/kg 1일 2회 (bid)의 화합물 (I)을 10 및 25 mg/kg 매일 (qd)의 화합물 (2a)와 조합하여 시험하였다
물질 및 방법
8-10주령의 CB17/ICR-Prkdc 중증 복합 면역결핍 (SCID)/Crl 마우스를 챨스 리버 유에스에이 (Charles River, USA)로부터 얻은 마우스주로부터 챨스 리버 프랑스 (Charles River France) (프랑스 69210 라브레슬 도멘 데 온신)에서 사육하였다. 4-5주령의 누드 NIH-Foxn1 RNU/Crl 래트를 챨스 리버 유에스에이 (미국 매사추세츠주 윌밍톤)에서 사육하였다. 마우스 및 래트는 적어도 5일의 적응 후에 치료 개시시에 각각 18 g 및 100 g을 초과하였다. 이들에게 먹이 (프랑스 91160 에파나이 시르 오지 빌레므와송 UAR 레페랑스 113) 및 멸균 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 이들은 12시간 명/암 사이클에 수용하였다. 동물 유지, 실내 온도 (22℃ ± 2℃), 상대 습도 (55% ± 15%) 및 조명 시간을 포함하는 환경 조건은 실험 동물 학회 및 복지 (LASW)의 감독관에 의해 기록되었고, 기록은 보관하였다.
인간 흑색종 UACC-62 종양 모델은 SCID 암컷 마우스당 50% 마트리겔과 혼합된 3x106 세포를 피하 (SC) 이식함으로써 확립하였다.
화합물 (I) 제제는 물 내의 12.5% 에탄올/12.5% 폴리소르베이트 80/75% 등장성 글루코스 5% (pH 2) 용액으로 제조하였다. 제제를 실온 (RT)에서 암소에 저장하였다. 원액은 7일 동안 화학적으로 안정하였다. 마우스당 경구 (PO) 투여의 부피는 10 ml/kg이었다.
화합물 (2a) 제제는 물 내의 0.5% 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스/0.1% 폴리소르베이트 80으로 제조하였다. 원액은 7일 동안 RT에서 암소에서 화학적으로 안정하였고, 투여 전에 재현탁하였다. 마우스당 경구 (PO) 투여의 부피는 10 ml/kg이었다.
종양 세포의 피하 이식을 위해, 마우스의 옆구리 피부를 알콜 또는 베타딘 (Betadine)® 용액 (알시온 (Alcyon))으로 소독하고, 종양 세포의 현탁액을 23 G 니들을 사용하여 0.2 ml의 부피로 한쪽에 SC 접종하였다.
단일 작용제로서 또는 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 화합물 (2a) 및 화합물 (2b)의 투여량 및 투여 계획은 결과 섹션에서 설명되고, 아래 표 13 내지 15에 상세하게 설명된다.
제시된 실험을 시작하기 위해 필요한 동물을 모으고, 제0일에 한쪽에 이식하였다. 치료제는 측정가능한 종양에 대해 투여하였다. 고형 종양을 목적하는 부피 범위로 성장시켰다 (목적하는 범위의 종양을 갖지 않는 동물은 제외하였다). 이어서, 마우스를 모으고, 비선택적으로 다양한 치료군 및 대조군으로 분배하였다. 치료는 결과 섹션 및 각각의 표에 지시된 바와 같이 UACC-62 세포 종양 이식 11일 후에 시작하였다. 투여량은 요법 시작시의 체중을 기초로 하여 mg/kg로서 표현한다. 마우스를 매일 검사하고, 유해 임상 반응을 기록하였다. 각각의 마우스의 군을 중량 최하점 (nadir)에 도달할 때까지 매일 칭량하였다. 이어서, 군을 실험 종료시까지 매주 1 내지 3회 칭량하였다. 종양이 2000 mm3에 도달하여 샘플 채취를 위한 최종 희생시까지 또는 동물 사망시까지 (어느 것이든 먼저 발생할 때까지) 종양을 캘리퍼스로 매주 2 내지 3회 측정하였다. 고형 종양 부피는 2차원 종양 측정치로부터 추정하고, 다음 식에 따라 계산하였다:
종양 부피 (mm3) = 길이 (mm) x 폭2 (mm2)/2
치사 일자를 기록하였다. 생존 동물을 희생시키고, 흉강 및 복강에 대한 육안 검사를 수행하였다.
3일 연속 동안 15% 체중 감소 (bwl) (군의 평균), 1일 동안 20% bwl 또는 10% 또는 그 초과의 약물 치사를 생성하는 투여량은 과도한 독성 투여량으로 간주되었다. 동물 체중은 종양 중량을 포함하였다.
일차 효력 종점은 처리군과 대조군 사이의 중간값의 비 (ΔT/ΔC)로 요약되는 기준선으로부터의 종양 부피 변화이다.
각각의 처리군 (T) 및 대조군 (C)에 대한 종양 부피의 변화는 제1 치료일 (개시일)의 종양 부피를 특정된 관찰일의 종양 부피로부터 차감함으로써 각각의 동물 및 각각의 일에 대해 계산한다. 중간 ΔT는 처리군에 대해 계산하고, 중간 ΔC는 대조군에 대해 계산한다. 이어서, 비 ΔT/ΔC를 계산하고, 백분율로서 표현한다:
ΔT/ΔC = (중간 델타 T/중간 델타 C) x 100
상기 모델에서, 용량은 ΔT/ΔC가 40%보다 낮을 때 통계상 유의한 것으로 간주된다.
용어 "치료적 상승작용"은 제시된 용량의 두 제품의 조합물이 동일한 용량의 두 제품 단독의 경우의 최고치보다 효과적일 때 사용된다. 치료적 상승작용을 연구하기 위해, 기준선으로부터 순위-변환된 종양 부피 변화에 대한 2원 (two-way) 분산 분석 후에, 각각의 조합물을 조합물에 포함된 용량의 두 단일 작용제와 비교하기 위해 던넷 검정 (Dunnett's test)을 수행하였다. 에버스타트 (Everstat) V5 소프트웨어 및 SAS 9.2 소프트웨어를 통해 SUN4의 SAS 시스템 릴리스 (release) 8.2로 통계적 분석을 수행하였다. 5% 미만의 확률 (p<0.05)은 유의한 것으로 간주하였다.
생체내 연구의 결과
요법 시작시에 중간 종양 부하 (burden)는 126 내지 144 mm3이었다. 단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg/adm) 및 화합물 (2a) (25 및 10 mg/kg/adm)를 종양 이식 후 제11 내지 22일에 각각 PO bid 및 qd 투여하였다. 조합물 군에서, 화합물 (I)의 용량을 표 13에 제시된 바와 같이 각각의 용량의 화합물 (2a)와 조합하였다.
화합물 (I) 및 화합물 (2a)는 단일 작용제로서 또는 조합하여 사용될 때 최소의 bwl을 유발하면서 잘 견뎌졌다 (도 5 및 표 13).
단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg, bid)은 ΔT/ΔC > 40%로 유의하지 않았다. 25 mg/kg qd의 화합물 (2a)는 활성이었고 (제22일에 ΔT/ΔC = 2%), 10 mg/kg qd 미만의 용량 수준은 이들 시험 조건 하에 활성이었다 (제22일에 ΔT/ΔC = 35%) (도 6 및 표 13).
조합물에서, 25 및 10 mg/kg qd의 화합물 (I) 및 화합물 (2a)를 사용한 치료는 활성이었다 (둘 다 제22일에 ΔT/ΔC < 0%) (도 6 및 표 13). 표 14에 제시된 바와 같이, 종합적 분석에서 두 조합물 모두에 대해 치료적 상승작용이 달성되었다. 또한 아래 표 15 참조.
<표 13>
인간 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성
Figure pct00050
요법의 시작시에 종양 크기는 100-256 mm3이고, 군당 중간 종양 부하는 144 mm3이었다. 약물 제제: 화합물 (I) = 물 중 에탄올/폴리소르베이트 80/글루코스 5% (12.5/12.5/75); AZD-6244 = 물 중 0.5% 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스/0.1% PS80. 치료 기간: 12일. 사용된 약어: bid = 1일 2회 치료, HDT = 시험된 최고 용량, ΔT/ΔC= 처리군 및 대조군 사이의 기준선 중간값으로부터 종양 부피 변화의 비 (TVday - TV0)/(CVday - CV0) x 100.
a 화합물 (I): 제22일에 1회의 투여
<표 14>
인간 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성: 치료적 상승작용 결정
Figure pct00051
<표 15>
Figure pct00052
실시예 6: 피하 인간 흑색종 종양 UACC -62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 생체내 활성
RAF 억제제 화합물 (2b)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항종양 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 종양 UACC-62 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 보유하는 암컷 SCID 마우스를 사용하여 실험을 수행하였다. 연구에서, 151.5 mg/kg 1일 2회 (bid)의 화합물 (I)을 50 및 100 mg/kg 매일 (qd)의 화합물 (2b)와 조합하여 시험하였다.
물질 및 방법
인간 흑색종 UACC-62 종양 모델은 SCID 암컷 마우스당 50% 마트리겔과 혼합한 3x106 세포를 피하 (SC) 이식함으로써 확립하였다.
화합물 (I) 제제는 실시예 5의 물질 및 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (2b) 제제는 물 중 90% 클루셀 (Klucel) 2% (pH 4) 내에 제조한 후, 볼텍싱 (vortexing)하고 자석 교반을 수행하였다. 최종 용액의 pH는 4이었다 (황색 현탁액). 원액은 RT에서 암소에서 7일 동안 화학적으로 안정하였다. 마우스당 PO 투여의 부피는 10 ml/kg이었다.
단일 작용제로서 또는 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 (2b)의 투여량 및 투여의 스케줄은 결과 섹션에 기재되어 있고, 다음의 표에 상세히 기술되어 있다.
치료는 결과 섹션 및 아래 표 16 내지 18에 지시된 바와 같이 UACC-62 세포 종양 이식 8일 후에 시작하였다.
동물 사육을 위해 본원에서 사용된 물질 및 방법, 종양 세포의 피하 이식, 연구 모니터링, 종양 부피, 동물 치사 및 동물 체중 감소는 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
사용된 일차 효력 종점은 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
생체내 연구의 결과
요법의 시작시에 중간 종양 부하는 125 내지 126 mm3이었다. 단일 작용제로서, 화합물 (I) (151.5 mg/kg/adm) 및 화합물 (2b) (100 및 50 mg/kg/adm)를 종양 이식후 제8일 내지 제15일에 각각 PO bid 및 qd 투여하였다. 조합물 군에서, 화합물 (I)의 용량을 표 16에 제시된 바와 같이 각각의 용량의 화합물 (2b)와 조합하였다.
화합물 (I) 및 화합물 (2b)는 단일 작용제로서 또는 조합하여 사용될 때 최소의 bwl을 유발하면서 잘 견뎌졌다 (도 7 및 표 16).
단일 작용제로서, 화합물 (I) (151.5 mg/kg, bid)은 활성이었다 (제15일에 ΔT/ΔC = 39). 100 mg/kg qd의 화합물 (2b)는 활성이었고 (제15일에 ΔT/ΔC = 20), 50 mg/kg qd 미만의 용량 수준은 이들 시험 조건 하에 활성이었다 (제15일에 ΔT/ΔC = 31) (도 8 및 표 16).
조합물에서, 화합물 (I) 및 100 및 50 mg/kg qd의 화합물 (2b)를 사용한 치료는 활성이었다 (각각 제15일에 ΔT/ΔC = 2 및 제15일에 ΔT/ΔC = 11) (도 8 및 표 16). 표 17에 제시된 바와 같이, 종합적 분석에서 두 조합물 모두에 대해 치료적 상승작용이 달성되었다. 또한 표 18을 참조한다.
<표 16>
인간 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성
Figure pct00053
요법의 시작시에 종양 크기는 80-320 mm3이고, 군당 중간 종양 부하는 125-126 mm3이었다. 약물 제제: 화합물 I = 물 중 에탄올/폴리소르베이트 80/글루코스 5% (12.5/12.5/75); 화합물 (2b) = 물 중 클루셀 2% (pH=4). 치료 기간: 8일.
사용된 약어: bid = 1일 2회 치료, ΔT/ΔC= 처리군 및 대조군 사이의 기준선 중간값으로부터 종양 부피 변화의 비 (TVday - TV0)/(CVday - CV0) x 100.
a 화합물 I: 제15일에 1회의 투여
b 화합물 I을 150 mg/kg 대신 151.5 mg/kg로 투여함.
<표 17>
인간 UACC-62 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성: 치료적 상승작용 결정
Figure pct00054
<표 18>
Figure pct00055
실시예 7: 피하 인간 흑색종 종양 WM -266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) 및 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 생체내 활성
MEK 억제제 화합물 (2a) 및 RAF 억제제 화합물 (2b)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항종양 활성을 평가하기 위해, 인간 흑색종 종양 WM-266.4 (BRAF 돌연변이체 및 PTEN-결핍)를 보유하는 암컷 SCID 마우스를 사용하여 실험을 수행하였다. 연구에서, 150 mg/kg 1일 2회 (bid)의 화합물 (I)을 10 및 25 mg/kg 매일 (qd)의 화합물 (2a) 및 50 및 100 mg/kg 매일 (qd)의 화합물 (2b)와 조합하여 시험하였다.
물질 및 방법
인간 흑색종 WM-266.4 종양 모델은 SCID 암컷 마우스당 50% 마트리겔과 혼합한 3x106 세포를 피하 (SC) 이식함으로써 확립하였다.
화합물 (I), 화합물 (2a) 및 화합물 (2b) 제제를 실시예 5 및 6의 물질 및 방법에 따라 제조하였다.
단일 작용제로서 또는 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 화합물 (2a) 및 (2b)의 투여량 및 투여의 스케줄은 결과 섹션에 기재되어 있고, 아래 표 19 내지 21에 상세히 기술되어 있다.
치료는 결과 섹션 및 각각의 표에 지시된 바와 같이 WM-266.4 세포 종양 이식 21일 후에 시작하였다.
동물 사육을 위해 본원에서 사용된 물질 및 방법, 종양 세포의 피하 이식, 연구 모니터링, 종양 부피, 동물 치사 및 동물 체중 감소는 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
사용된 일차 효력 종점은 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
생체내 연구의 결과
요법의 시작시에 중간 종양 부하는 144 mm3이었다. 단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg/adm), 화합물 (2a) (25 및 10 mg/kg/adm) 및 화합물 (2b) (100 및 50 mg/kg/adm)를 종양 이식후 제21일 내지 제31일에 화합물 (I)에 대해 PO 1일 2회, 및 화합물 (2a) 및 (2b)에 대해 매일 투여하였다. 조합물 군에서, 화합물 (I)의 용량을 표 19에 제시된 바와 같이 각각의 용량의 화합물 (2a) 및 화합물 (2b)와 조합하였다.
<표 19>
인간 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) 및 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성
Figure pct00056
요법의 시작시에 종양 크기는 100-196 mm3이고, 군당 중간 종양 부하는 144 mm3이었다. 약물 제제: 화합물 (I): 물 중 에탄올, 폴리소르베이트 80, 글루코스 5% (pH 2) (12.5/12.5/75%), 화합물 (2b) = 클루셀 2% (pH=4), 화합물 (2a) = 물 중 0.5% 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스/0.1% PS80. 치료 기간: 11일. 사용된 약어: bid = 1일 2회 치료, ΔT/ΔC= 처리군 및 대조군 사이의 기준선 중간값으로부터 종양 부피 변화의 비 (TVday - TV0)/(CVday - CV0) x 100.
a 화합물 (I): 제31일에 1회의 투여
b 화합물 (2a): 제21일에 25 mg/kg 대신 50 mg/kg를 투여하고, 제21일에 10 mg/kg 대신 20 mg/kg를 투여하였다.
인간 WM -266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성:
단일 작용제로서, bwl이 종양 보유 대조군 마우스에 의해 유발된 것에 대등하므로 화합물 (I)은 잘 견뎌진 반면, 화합물 (2a)는 대조군에 비해 더 높은 bwl을 유발하였다. 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 화합물 (2a)는 화합물 (2a) 단독에 의해 유발된 것에 대등한 bwl을 유발하면서 견뎌졌다 (도 9 및 상기 표 19).
단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg, bid)은 활성이었다 (제31일에 ΔT/ΔC = 36). 25 mg/kg qd의 화합물 (2a)은 활성이었고 (제31일에 ΔT/ΔC = 21), 10 mg/kg qd 미만의 용량 수준은 이들 시험 조건 하에 활성이었다 (제31일에 ΔT/ΔC = 36) (도 10 및 상기 표 19).
조합물에서, 화합물 (I), 및 25 및 10 mg/kg qd의 화합물 (2a)를 사용한 치료는 활성이었다 (각각 제31일에 ΔT/ΔC = 2 및 제31일에 ΔT/ΔC = 14) (도 10 및 상기 표 19). 아래 표 20에 제시된 바와 같이, 종합적 분석에서 두 조합물 모두에 대해 치료적 상승작용이 달성되었다. 또한 아래 표 21을 참조한다.
인간 WM -266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성:
단일 작용제로서, bwl이 종양 보유 대조군 마우스에 의해 유발된 것에 대등하므로 화합물 (I) 및 화합물 (2b)는 잘 견뎌졌다. 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 화합물 (2b)는 어느 하나의 단일 작용제 단독에 의해 유발된 것보다 더 높은 bwl을 유발하면서 견뎌졌다 (도 11 및 상기 표 19).
단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg bid)은 활성이었다 (제31일에 ΔT/ΔC = 36). 100 및 50 mg/kg qd의 화합물 (2b)는 이들 시험 조건 하에 통계상 유의하지 않았다 (제31일에 ΔT/ΔC > 40) (도 12 및 상기 표 19).
조합물에서, 화합물 (I) 및 100 및 50 mg/kg qd의 화합물 (2b)를 사용한 치료는 활성이었다 (각각 제31일에 ΔT/ΔC = 30 및 35) (도 8 및 상기 표 19). 아래 표 20에 제시된 바와 같이, 종합적 분석에서 100 mg/kg qd의 화합물 (2b)와 화합물 (I)의 조합물에 대해 치료적 상승작용이 달성되었다. 또한 아래 표 21을 참조한다.
<표 20>
인간 WM-266.4 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a) 및 (2b)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성: 치료적 상승작용 결정
Figure pct00057
<표 21>
Figure pct00058
실시예 8: 피하 인간 원발성 종양 CR - IGR -014P 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 생체내 활성
MEK 억제제 화합물 (2a)와 조합한 PI3Kβ 선택적 억제제 화합물 (I)의 항종양 활성을 평가하기 위해, 인간 결장 원발성 종양 CR-IGR-014P (KRAS 돌연변이체 PTEN-결핍) 이종이식편을 보유하는 암컷 SCID 마우스를 사용하여 실험을 수행하였다. 연구에서, 150 mg/kg 1일 2회 (bid)의 화합물 (I)을 10 및 25 mg/kg 매일 (qd)의 화합물 (2a)와 조합하여 시험하였다.
물질 및 방법
인간 원발성 결장 암종 CR-IGR-014P 종양 모델은 작은 종양 단편을 피하 (SC) 이식함으로써 확립하였고, 계대 배양을 이용하여 SCID 암컷 마우스 내에 유지하였다.
화합물 (I) 및 (2a) 제제를 실시예 5의 물질 및 방법에 따라 제조하였다.
단일 작용제로서 또는 조합하여 사용된 화합물 (I) 및 (2a)의 투여량 및 투여의 스케줄은 결과 섹션에 기재되어 있고, 아래 표 22 내지 24에 상세히 기술되어 있다.
치료는 결과 섹션 및 각각의 표에 지시된 바와 같이 CR-IGR-014P 종양 단편 이식 20일 후에 시작하였다.
동물 사육을 위해 본원에서 사용된 물질 및 방법, 종양 세포의 피하 이식, 연구 모니터링, 종양 부피, 동물 치사 및 동물 체중 감소는 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
사용된 일차 효력 종점은 실시예 5에 기재된 것과 동일하다.
생체내 연구의 결과
요법의 시작시에 중간 종양 부하는 139 내지 144 mm3이었다. 단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg/adm) 및 화합물 (2a) (25 및 10 mg/kg/adm)을 종양 이식후 제20일 내지 제36일에 각각 PO 1일 2회 및 매일 투여하였다. 조합물 군에서, 화합물 (I)의 용량을 아래 표 22에 제시된 바와 같이 각각의 용량의 화합물 (2a)와 조합하였다.
화합물 (I) 및 (2a)는 단일 작용제로서 최소의 bwl을 유발하면서 잘 견뎌졌고, 약물을 조합하여 사용할 때 더 큰 bwl이 발생하였지만 독성은 아니었다 (도 13 및 표 22).
단일 작용제로서, 화합물 (I) (150 mg/kg, bid) 및 화합물 (2a) (25 및 10 mg/kg qd)는 이들 시험 조건 하에 통계상 유의하지 않았다 (ΔT/ΔC > 40) (도 14 및 아래 표 22).
조합물에서, 화합물 (I) 및 25 mg/kg qd의 화합물 (2a)를 사용한 치료는 활성이었다 (제36일에 ΔT/ΔC = 28) (도 14 및 표 22). 표 23에 제시된 바와 같이, 종합적 분석에서 25 mg/kg qd의 화합물 (2a)와 화합물 (I)의 조합물에 대해 치료적 상승작용이 달성되었다. 또한 아래 표 24를 참조한다.
<표 22>
인간 CR-IGR-014P 보유 SCID 암컷 마우스에 대해 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성
Figure pct00059
요법의 시작시에 종양 크기는 100-194 mm3이었고, 군당 중간 종양 부하는139-144 mm3이었다. 약물 제제: 화합물 (I) = 물 중 에탄올/폴리소르베이트 80/글루코스 5% (12.5/12.5/75); 화합물 (2a) = 물 중 0.5% 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스/0.1% PS80. 치료 기간: 17일. 사용된 약어: bid = 1일 2회 치료, ΔT/ΔC= 처리군 및 대조군 사이의 기준선 중간값으로부터 종양 부피 변화의 비 (TVday - TV0)/(CVday - CV0) x 100.
a 화합물 (I): 제36일에 1회의 투여
<표 23>
인간 CR-IGR-014P 보유 SCID 암컷 마우스에서 화합물 (2a)와 조합한 화합물 (I)의 항종양 활성: 치료적 상승작용 결정
Figure pct00060
<표 24>
Figure pct00061
생체내 결과의 요약 ( 실시예 5 내지 8)
화합물 (I)을 BRAF 돌연변이 및 PTEN-결핍 UACC-62 및 WM-266.4 종양 모델에서 MEK 억제제 화합물 (2a)와 및 RAF 억제제 화합물 (2b)와 조합하여 시험할 때, 단일 작용제로서 사용된 약물은 사용된 용량에 무관하게 종양 성장에 일부 효과를 가졌지만, 약물들의 조합물은 치료기 동안 지속적인 종양 정체를 유도하는데 훨씬 더 활성이었고, 치료적 상승작용이 달성되었다. 화합물 (I)을 MEK 억제제 화합물 (2a)와 조합시에, KRas 돌연변이 및 PTEN 결실을 보유하는 환자 유래된 이종이식편 CR-IGR-014P에서, 치료적 상승작용이 또한 입증되었다.
함께 살펴보면, 선택적인 PI3Kβ 억제제 화합물 (I)은 이중 PTEN 결실 및 BRAF 또는 KRas 돌연변이를 갖는 이종이식편 모델에서 표적화된 요법, 예컨대 MEK 및 RAF 억제제와 조합할때 지속적인 항종양 활성을 촉발하였다.
이들 시험관내 및 생체내 데이터는 PTEN 결핍 및 MAPK 경로 활성화를 통해, 특히 BRAF 활성화 돌연변이 또는 RAS 돌연변이를 통해 PI3Kβ 경로 활성화를 보이는 상이한 적응증으로부터 종양을 치료하기 위해 MEK 억제제로서 MAPK 경로 억제제, 특히 화합물 (2a), 또는 RAF 억제제, 특히 화합물 (2b)와 조합하여 PI3Kβ 억제제, 특히 화합물 (I)을 사용하는 이점을 지지한다. 이들 종양은 특히 흑색종 PTEN-결핍/BRAF 돌연변이체일 수 있다.
상기 데이터에 의해, 다음 사실이 입증되었다:
· 선택적인 PI3Kβ 억제제 (화합물 I)은 PTEN 결핍 및 MAPK 경로 활성화를 통해, 특히 BRAF 활성화 돌연변이를 통해 PI3Kβ 경로 활성화를 보이는 종양 적응증에서 세포 증식에 대한 억제 활성을 증가시키기 위해 MEK 억제제 (화합물 2a)와 및 RAF 억제제 (화합물 2b)와 상승작용할 수 있다.
· 선택적인 PI3Kβ 억제제 (화합물 I)은 PTEN 결핍 및 MAPK 경로 활성화를 통해, 특히 BRAF 활성화 돌연변이를 통해 PI3Kβ 경로 활성화를 보이는 종양 적응증에서, 종양 성장의 전임상 동물 모델에서 부가된 독성을 유도하지 않으면서 항종양 활성을 증가시키기 위해 MEK 억제제 (화합물 2a)와 및 RAF 억제제 (화합물 2b)와 상승작용할 수 있다.

Claims (37)

  1. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    - 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00062
  2. 제1항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 MEK 키나제 및 RAF 키나제 중 하나 또는 둘 다의 억제제인 제약 조합물.
  3. 제2항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 MEK 억제제인 제약 조합물.
  4. 제2항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 RAF 억제제인 제약 조합물.
  5. 제2항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 하기 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
    <화학식 2a>
    Figure pct00063

    <화학식 2b>
    Figure pct00064
  6. 제2항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 하기 화학식의 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
    <화학식 2a>
    Figure pct00065
  7. 제2항에 있어서, MAPK 경로 억제제가 하기 화학식의 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
    <화학식 2b>
    Figure pct00066
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가 화합물을 포함하는 제약 조합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물을 포함하는 의약.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 갑상선암, 결장직장암, 간암, 근육암, 혈액 악성종양, 흑색종, 자궁내막암 및 췌장암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조합물.
  15. 제13항에 있어서, 암이 결장직장암, 자궁내막암, 혈액 악성종양, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제약 조합물.
  16. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 MAPK 경로 억제제가 투여되는 것인 제약 조합물.
  17. 제13항에 있어서, MAPK 경로 억제제의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인 제약 조합물.
  18. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2a)가 투여되는 것인 제약 조합물.
  19. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2b)가 투여되는 것인 제약 조합물.
  20. 제13항에 있어서, 화합물 (2a)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인 제약 조합물.
  21. 제13항에 있어서, 화합물 (2b)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인 제약 조합물.
  22. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 부피 감소에 상승작용 효과를 생성하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  23. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 정체 (stasis)의 조합 효과를 생성하는 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
  24. 제13항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 갑상선암, 결장직장암, 간암, 근육암, 혈액 악성종양, 흑색종, 자궁내막암 및 췌장암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  25. 제13항에 있어서, 암이 결장직장암, 자궁내막암, 혈액 악성종양, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  26. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 MAPK 경로 억제제가 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  27. 제13항에 있어서, MAPK 경로 억제제의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  28. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2a)가 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  29. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 화합물 (2b)가 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  30. 제13항에 있어서, 화합물 (2a)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  31. 제13항에 있어서, 화합물 (2b)의 투여 후에 화학식 I의 화합물이 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  32. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 부피 감소에 상승작용 효과를 생성하는 양으로 존재하는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  33. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 MAPK 경로 억제제가 종양 정체의 조합 효과를 생성하는 양으로 존재하는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  34. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    - 하기 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제
    를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    <화학식 2a>
    Figure pct00068

    <화학식 2b>
    Figure pct00069
  35. 항암 요법에서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서
    - 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    - 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제품.
    <화학식 I>
    Figure pct00070
  36. - 적어도 하나의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    - 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    - 임의로 사용 지침서
    를 포함하는 키트.
    <화학식 I>
    Figure pct00071
  37. - 적어도 하나의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    - 하기 화합물 (2a) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기 화합물 (2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 MAPK 경로 억제제, 및
    - 임의로 사용 지침서
    를 포함하는 키트.
    <화학식 I>
    Figure pct00072

    <화학식 2a>
    Figure pct00073

    <화학식 2b>
    Figure pct00074
KR1020147009655A 2011-09-16 2012-09-14 Pi3k 베타 억제제, 및 mek 및 raf 억제제를 포함하는 mapk 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 KR20140062143A (ko)

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