KR20140051754A - 신장 손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신장 손상을 앓고 있거나 신장 손상을 갖는 것으로 의심되는 대상체에서의 모니터링, 진단, 예후, 및 치료 요법의 결정을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신장 손상에서 진단 및 예후 바이오마커로서 신장 손상 마커를 검출하도록 구성된 복수의 분석의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 모든 표, 도면 및 특허청구범위를 비롯한 그 전체가 본 명세서에 포함되는 미국 가특허 출원 제61/308,861호(출원일: 2010년 2월 26일)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명의 배경에 대한 다음의 논의는 단지 독자가 본 발명을 이해하는데 도움을 주기 위하여 제공되며, 본 발명에 종래 기술을 기재하거나 구성하는 것을 승인하지 않는다.
신장은 신체로부터의 물 및 용질의 배설을 담당한다. 그의 기능은 산-염기 균형의 유지, 전해질 농도의 조절, 혈액량의 제어 및 혈압의 조절을 포함한다. 그에 따라, 손상 및/또는 질환을 통한 신장 기능의 소실은 상당한 이환율 및 사망률을 야기한다. 신장 손상의 상세한 논의는 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830]에 제공되어 있다. 신장 질환 및/또는 손상은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 및 만성 신장 질환은 하기와 같이 기술된다(그 전문이 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815]으로부터): "급성 신부전은 수시간 내지 수일에 걸친 혈액 중의 질소 노폐물(요소 질소와 같은) 및 크레아티닌의 정체를 야기하는, 신장 기능의 악화이다. 이들 물질의 정체는 질소과잉혈증이라 불린다. 만성 신부전(만성 신장 질환)은 몇 달 내지 몇 년에 걸친 신장 기능의 비정상적 소실로부터 초래된다".
급성 신부전(acute renal failure)(ARF, 또한 급성 신장 손상(acute kidney injury), 또는 AKI)로 알려짐)은 신사구체 여과에서의 갑작스러운(전형적으로 약 48시간 내지 1주 내에 검출됨) 감소이다. 이 여과 능력의 소실은 보통 신장에 의해 배설되는 질소(요소 및 크레아티닌) 및 비-질소 노폐물 생성물의 정체, 요배설량의 감소, 또는 둘 다에 의해 야기된다. ARF는 병원 입원의 약 5%, 심폐 우회술의 4-15%, 및 중환자실 입원의 최대 30%가 악화되는 것이 보고되었다. ARF는 원인에 따라 신전성, 신성 또는 신후성으로 분류될 수 있다. 신성 질환은 추가로 신사구체, 관성, 간질성, 및 혈관이상으로 나눌 수 있다. ARF의 주요 원인은 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Merck Manual, 17th ed., Chapter 222]에서 채용한 하기 표에 기술되어 있다:
허혈성 ARF의 경우에서, 질환의 경과는 4 단계로 나뉠 수 있다. 수시간 내지 수일간 지속되는 개시 단계 동안, 신장의 감소한 관류가 손상으로 발전한다. 신사구체 초여과가 감소하고, 여과 흐름이 관 내의 데브리스(debris)로 인해 감소되고, 손상된 상피를 통한 여액의 역누출이 발생한다. 이 단계 동안 신장 손상이 신장의 재관류에 의해 매개될 수 있다. 개시는 지속되는 허혈성 손상 및 염증을 특징으로 하며, 내피 손상 및 혈관 울혈을 포함할 수 있는 확대 단계로 이어진다. 1 내지 2주 동안 지속되는 유지 단계 동안 신장 세포 손상이 일어나고 신사구체 여과 및 요배설량은 최소에 도달한다. 신장 상피가 복구되고 GFR이 점차 회복되는 회복 단계가 따를 수 있다. 이것에도 불구하고, ARF가 있는 대상체의 생존율은 약 60%만큼 낮을 수 있다.
방사선 조영제(또한 조영제로 불림) 및 사이클로스포린과 같은 다른 신장 독소, 아미노글리코시드를 포함하는 항생제 및 시스플라틴과 같은 항암 약물에 의해 유도되는 급성 신장 손상은 수일 내지 약 1주의 기간에 걸쳐 나타난다. 조영제 유도된 신장병증(CIN, 방사선 조영제에 의해 유발되는 AKI)은 신장내 혈관 수축(허혈성 손상으로 이어짐)에 의해, 그리고 신장 관상 상피 세포에 직접적으로 독성인 반응성 산소 종의 생성으로부터 유발되는 것으로 생각된다. CIN은 고전적으로 급성(24 내지 48시간 내에 발병)으로서 존재하지만, 가역적으로 혈액 요소질소 및 혈청 크레아틴(피크 3 내지 5일, 1주 내의 분해)을 상승시킨다.
AKI를 정의하고 검출하기 위해 일반적으로 보고된 기준은 혈청 크레아티닌의 갑작스러운(전형적으로 약 2 내지 7일 내 또는 입원 기간 내) 상승이다. AKI를 정의하고 검출하기 위한 혈청 크레아티닌 상승의 용도가 잘 확립되어 있지만, 혈청 크레아티닌 상승의 정도 및 AKI를 정의하기 위해 측정되는 시간은 공개문헌에서 상당히 다양하다. 전통적으로, 100%, 200%와 같은 혈청 크레아티닌의 상대적으로 큰 증가, 2 ㎎/㎗를 넘는 값에 대해 적어도 100%의 증가 및 다른 정의를 AKI를 정의하는데 사용하였다. 그러나 최근의 경향은 AKI를 정의하기 위해 더 적은 혈청 크레아티닌 상승을 사용하는 쪽으로 가고 있다. 혈청 크레아티닌 상승, AKI 및 관련된 건강 위험 간의 관계는 그 전체가 그 안에 나열된 참고문헌과 함께 본 발명에 참고로 포함되는 문헌[Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265-270, 2005] 및 문헌[Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005]에서 개괄되어 있다. 이들 공개문헌에서 기술된 것과 같이, 급성 악화 신장 기능(AKI) 및 증가된 사망의 위험 및 다른 해로운 결과는 현재 혈청 크레아티닌의 매우 적은 증가와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 이들 증가는 상대값(백분율) 또는 근소한 값으로서 결정될 수 있다. 전-손상값으로부터 20%만큼 적은 혈청 크레아티닌의 상대적 증가가 급성 악화 신장 기능(AKI) 및 증가된 건강 위험을 가리키는 것으로 보고되었지만, AKI 및 증가된 건강 위험을 정의하기 위한 더욱 일반적으로 보고된 값은 적어도 25%의 상대적 증가이다. 0.3㎎/㎗, 0.2㎎/㎗ 또는 심지어 0.1㎎/㎗ 만큼 적은 근소한 증가가 악화하는 신장 기능 및 증가된 사망의 위험을 가리키는 것으로 보고되었다. 혈청 크레아티닌이 이들 역치값까지 상승하는 다양한 기간, 예를 들면, 2일, 3일, 7일, 또는 환자가 병원 또는 중환자실에 있는 시간으로서 정의되는 다양한 기간의 범위가 AKI를 정의하기 위해 사용되었다. 이들 연구는 악화하는 신장 기능 또는 AKI에 대한 특정 역치 혈청 크레아티닌 상승(또는 상승을 위한 기간)이 없으나, 오히려 혈청 크레아티닌의 강도가 상승함에 따라 계속적인 위험의 증가가 있음을 나타낸다.
한 연구(그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Lassnigg et al, J Am Soc Nephrol 15:1597-1605, 2004)에서는 혈청 크레아티닌의 증가 및 감소 모두를 조사하였다. 심장 수술 이후의 -0.1 내지 -0.3㎎/㎗의 혈청 크레아티닌의 온건한 감소를 갖는 환자는 가장 낮은 사망률을 가졌다. 혈청 크레아티닌이 크게 떨어지거나(-0.4㎎/㎗ 이상) 혈청 크레아티닌이 임의로 증가한 환자는 더 큰 사망률을 가졌다. 이들 발견은 저자가 신장 기능에서 심지어 매우 미묘한 변화(수술 후 48시간 이내에 적은 크레아티닌 변화에 의해 검출된 것과 같이)도 환자의 결과에 심각하게 영향을 미친다고 결론짓게 하였다. 임상 시험에서 및 임상적 실행에서 AKI를 정의하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 것을 위해 단일화된 분류 시스템에 관한 합의에 도달하기 위한 노력에서, 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Bellomo et al., Crit Care. 8(4):R204-12, 2004]은 AKI 환자를 계층화하는 것에 대한 하기 분류를 제안하며:
"위험": 기준선으로부터 1.5배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 6시간 동안 0.5㎖/㎏(체중)/시간 미만의 요배설량;
"손상": 기준선으로부터 2.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 12시간 동안 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량;
"실패": 기준선으로부터 3.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 355μ㏖/ℓ 초과(>44(즉, 44 초과)의 상승과 함께)의 크레아티닌 또는 24시간 동안 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량 또는 적어도 12시간 동안의 무뇨증;
두 개의 임상 결과를 포함한다:
"소실": 4주 초과의 기간 동안 지속적인 신장 대체 요법이 요구됨.
"ESRD": 말기 신장 질환-3개월 초과의 기간 동안 투석이 요구됨.
이들 기준은 신장 상태를 분류하는데 유용한 임상 도구를 제공하는 RIFLE 기준으로 불린다. 각각 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Kellum, Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008] 및 문헌[Ricci et al., Kidney Int. 73, 538-546, 2008]에서 논의한 것과 같이, RIFLE 기준은 다수의 연구에서 입증된 AKI의 일정한 정의를 제공한다.
더 최근에, 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[Mehta et al., Crit. Care 11:R31(doi:10.1186.cc5713), 2007]에서는 RIFLE로부터 변형된, AKI 환자를 계층화하기 위하여 하기의 유사한 분류를 제안하였다:
"단계 I": 0.3㎎/㎗ 이상(26.4μ㏖/ℓ 이상)의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 기준선에서 150%(1.5-배) 이상의 증가 또는 6시간 초과 동안의 시간당 0.5㎖/㎏ 미만의 요배설량;
"단계 II": 기준선에서 200% 초과(2배 초과)의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 12시간 초과 동안의 시간당 0.5㎖/㎏ 미만의 요배설량;
"단계 III": 기준선에서 300% 초과(3배 초과)의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 적어도 44μ㏖/ℓ의 급성 증가에 의해 달성되는 354μ㏖/L 이상의 혈청 크레아티닌 또는 24시간 동안의 시간당 0.3㎖/㎏ 미만의 요배설량 또는 12시간 동안의 무뇨증.
CIN 컨센서스 워킹 패널(Consensus Working Panel)(그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 문헌[McCollough et al, Rev Cardiovasc Med. 2006; 7(4):177-197])은 조영제 유도된 신장병증(AKI의 유형)을 정의하기 위하여 25%의 혈청 크레아티닌 상승을 사용한다. 다양한 그룹이 AKI를 정의하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 것에 대한 약간 다른 기준을 제안하지만, 합의는 0.3㎎/㎗ 또는 25%와 같은 혈청 크레아티닌의 작은 변화가 AKI(악화 신장 기능)를 검출하는데 충분하다는 것이고, 혈청 크레아티닌 변화의 크기가 AKI의 중증도 및 사망 위험의 척도라는 것이다.
소정의 기간에 걸친 일련의 혈청 크레아티닌의 측정이 AKI를 검출하고 진단하는 것의 용인된 방법이고, AKI 환자를 평가하기 위한 가장 중요한 도구 중 하나로 고려되기는 하지만, 혈청 크레아티닌은 일반적으로 AKI 환자의 진단, 평가 및 모니터링에서 몇몇의 제한을 가지는 것으로 간주된다. 혈청 크레아티닌이 AKI에 대한 진단으로 간주되는 값(예컨대, 0.3㎎/㎗ 또는 25% 상승)까지 상승하기 위한 기간은 사용한 정의에 의존하여 48시간이거나 더 길 수 있다. AKI에서의 세포 손상이 소정의 시간에 걸쳐 일어날 수 있으므로, 48시간 또는 그 이상에서 검출되는 혈청 크레아티닌 상승이 손상의 뒤늦은 지표일 수 있고, 따라서 혈청 크레아티닌에 의존하는 것이 AKI의 진단을 지연시킬 수 있다. 더욱이, 혈청 크레아티닌은 정확한 신장 상태의 우수한 지표가 아니고, 치료는 신장 기능이 급격히 변화할 때 AKI의 가장 급성 단계 동안 요구된다. AKI가 있는 일부 환자는 완전히 회복될 것이고, 일부는 투석이 필요할 것이고(단기간 또는 장기간 중 어느 하나), 일부는 사망, 주요 심장 역효과 및 만성 신장 질환을 포함하는 다른 해로운 결과를 가질 것이다. 혈청 크레아티닌이 여과 속도의 마커이기 때문에, AKI(신전성, 신성 또는 신후성 폐쇄, 신죽상전색병 등)의 원인 또는 신성 질환(예를 들면, 기원이 관상, 신사구체 또는 간질임)에서의 손상의 카테고리 또는 위치를 구별할 수 없다. 요배설량은 유사하게 제한되고, 이러한 것들을 아는 것은 AKI 환자를 관리하고 치료하는데 매우 중요할 수 있다.
이들 제한은 특히 초기 및 전임상 단계뿐만 아니라 신장의 회복 및 복구가 일어날 수 있을 때 후기 단계에서의 AKI를 검출하고 평가하기 위한 더 나은 방법에 대한 필요를 강조한다. 더욱이, AKI에 걸릴 위험이 있는 환자를 더 잘 식별할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 대상체에서 신장 기능을 평가하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 데 있다. 본 명세서의 표 2에 열거된 하나 이상의 바이오마커(집합하여, 본 명세서에서는 "신장 손상 마커들"로 지칭하고, 개별적으로 각각 "신장 손상 마커"로 지칭함)를 검출하도록 하나 이상의 검정(assay), 즉, 분석이 구성된 복수의 분석의 측정이 본 명세서의 표 2에 기술되어 있다. 복수의 분석법을 병용하여, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능, 및/또는 급성 신부전(급성 신장 손상으로도 불림)을 앓고 있거나 이를 앓을 위험이 있는 대상체에서 추가의 진단 및 치료 요법의 진단, 예후, 위험도 평가, 병기 결정, 모니터링, 분류 및 결정에 사용될 수 있는 "바이오마커 패널 접근법"을 제공한다. 바람직한 바이오마커 패널은 본 명세서의 표 2에 열거된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 바이오마커를 검출하도록 구성된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 분석을 포함한다.
이들 신장 손상 마커는 위험도 평가를 위해(즉, 장래의 신장 기능에 대한 손상, 장래의 감소된 신장 기능에 대한 진행, 장래의 ARF에 대한 진행, 장래의 신장 기능의 개선 등에 대한 위험에 있는 대상체를 확인하기 위해); 현재의 질환의 진단을 위해(즉, 신장 기능에 대한 손상을 앓고 있는, 감소된 신장 기능으로 진행된, ARF로 진행된 대상체 등을 확인하기 위해); 신장 기능의 악화 또는 개선에 대한 모니터링을 위하여; 그리고 개선된 또는 악화된 신장 기능, 감소되거나 증가된 사망 위험, 대상체가 신장 대체 요법(즉, 혈액투석, 복막 투석, 혈액여과, 및/또는 신장 이식)을 필요로하는 위험의 감소 또는 증가, 대상체가 신장 기능에 대한 손상으로부터 회복될 감소되거나 증가된 위험, 대상체가 ARF로부터 회복될 감소되거나 증가된 위험, 대상체가 말기 신장 질환으로 진행될 감소되거나 증가된 위험, 대상체가 만성 신부전으로 진행될 감소되거나 증가된 위험, 대상체가 이식된 신장의 거부 반응을 일으킬 감소되거나 증가된 위험 등과 같은 장래의 의학적 결과를 예측하기 위하여 복수의 신장 손상 마커를 포함하는 패널에서 개별적으로 사용될 수 있다.
제1양상에서, 본 발명은 대상체에서 신장 상태를 평가하기 위한 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체로부터 얻은 체액 샘플에서 본 발명의 하나 이상의 신장 손상 마커를 검출하도록 구성된 분석 방법을 수행하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 그 다음, 본 명세서의 표 2에 열거된 마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 측정된 농도를 포함하는 복수의 분석 결과를 대상체의 신장 상태와 상호관련시킨다. 신장 상태에 대한 이러한 상호관련은 본 명세서에서 기술한 것과 같은 대상체의 하나 이상의 위험도 평가, 진단, 예후, 병기 결정, 분류 및 모니터링에 대한 분석 결과(들)를 상호관련시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 신장 손상의 평가를 위한 본 발명의 하나 이상의 신장 손상 마커를 사용한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 기술한 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 위험도 평가; 즉, 신장 상태에서 하나 이상의 장래의 변화의 가능성을 대상체에 지정하는(assigning) 방법이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과(들)는 하나 이상의 이러한 장래의 변화와 상호관련된다. 하기는 바람직한 위험도 평가 실시형태이다.
바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 이들 방법은 장래의 신장 기능에 대한 손상에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 장래의 신장 기능에 대한 손상의 가능성과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 신장 기능에 대한 손상을 앓을 가능성의 증가는 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 대상체에 지정된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 신장 기능에 대한 손상을 앓을 가능성의 증가는 측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 대상체에 지정된다.
다른 바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 이들 방법은 장래의 감소된 신장 기능에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 이러한 감소된 신장 기능의 가능성과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 감소된 신장 기능을 앓을 가능성의 증가는 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 대상체에 지정된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 감소된 신장 기능의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 대상체에 지정된다.
또 다른 바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 이들 방법은 장래의 신장 기능의 개선에 대한 대상체의 가능성을 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 이러한 장래의 신장 기능의 개선의 가능성과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 신장 기능의 개선의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 대상체에 지정된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 장래의 신장 기능의 개선의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 대상체에 지정된다.
또 다른 바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 이들 방법은 ARF로의 진행에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 결과(들)는 이러한 ARF로의 진행의 가능성과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, ARF로의 진행의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 대상체에 지정된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, ARF로의 진행의 가능성의 증가는 측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 대상체에 지정된다.
그리고 다른 바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 이들 방법은 대상체의 위험 결과를 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 대상체가 앓고 있는 신장 손상과 관련된 임상 결과의 발생 가능성과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 급성 신장 손상, AKI 악화 단계로의 진행, 사망, 신장 대체 요법에 대한 요구, 신장 독소의 제거에 대한 요구, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로의 진행 등 중 하나 이상의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 대상체에 지정된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대하여, 급성 신장 손상, AKI 악화 단계로의 진행, 사망, 신장 대체 요법에 대한 요구, 신장 독소의 제거에 대한 요구, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로의 진행 등 중 하나 이상의 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 대상체에 지정된다.
이러한 위험도 평가 실시형태에서, 바람직하게는 지정된 가능성 또는 위험은 관심 사건이 대상체로부터 체액 샘플을 얻은 시간의 180일 이내에 대체로 발생하는 것이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 지정된 가능성 또는 위험은 18개월, 120일, 90일, 60일, 45일, 30일, 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간, 12시간 이하와 같은 더 짧은 기간 내에 발생하는 대상 사건에 관한 것이다. 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 후 0시간에서의 위험은 현재 병상의 진단과 동등하다.
바람직한 위험도 평가 실시형태에서, 대상체는 신전성, 신성 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 대상체에서의 사전-존재에 기초한 위험도 평가를 위해 선택된다. 예를 들면, 주요 혈관 수술, 관상 동맥 우회술, 또는 다른 심장 수술을 겪고 있거나 겪은 적이 있는 대상체; 사전-존재하는 울혈성 심부전, 전자간증, 경련, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 단백뇨, 신장 기능 부전, 정상 범위 미만의 신사구체 여과, 경화, 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 또는 패혈증을 갖는 대상체; 또는 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 포스카넷, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선 불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신에 노출된 대상체가 본 명세서에서 기술한 방법에 따른 위험을 모니터링 하기 위해 모두 바람직한 대상체이다. 이 목록은 제한을 의미하는 것이 아니다. 이 문맥에서 "사전-존재하는"은 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간에서 위험 인자가 존재하는 것을 의미한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 대상체는 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF의 기존의 진단에 기초하여 위험도 평가를 위해 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 기술된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체에서의 신장 손상을 진단하는 방법; 즉, 대상체가 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF를 앓고 있는지 여부를 평가하는 방법이다. 이들 실시형태에서, 예를 들어, 본 명세서의 표 2에 열거된 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 측정된 농도를 포함하는 분석 결과는 신장 상태에서의 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 하기는 바람직한 진단 실시형태이다.
바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 신장 기능에 대한 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 이러한 손상의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 신장 기능에 대한 손상이 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 높을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 기능에 대한 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 기능에 대한 손상이 발생할 증가된 가능성은 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 기능에 대한 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다.
다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 감소된 신장 기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 감소된 신장 기능을 유발하는 손상의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 감소된 신장 기능을 유발하는 손상이 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 높을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 감소된 신장 기능을 유발하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 감소된 신장 기능을 유발하는 손상이 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 감소된 신장 기능을 유발하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 ARF의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 ARF를 유발하는 손상의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, ARF가 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 높을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) ARF가 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, ARF가 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) ARF가 발생하지 않증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 신장 대체 요법이 필요한 것으로 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 신장 대체 요법에 대한 필요와 상호관련된다. 예를 들면, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 신장 대체 요법에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 높을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 대체 요법에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 신장 대체 요법에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생할 증가된 가능성은 (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 대체 요법에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 신장 이식이 필요한 것으로 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 신장 이식에 대한 필요와 상호관련된다. 예를 들면, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 신장 이식에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생할 가능성의 증가는 (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 높을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 이식에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 신장 이식에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생할 가능성의 증가는 (측정된 농도가 역치보다 높을 때 지정된 가능성에 비해) 측정된 농도가 역치보다 낮을 때 대상체에 지정되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, (측정된 농도가 역치보다 낮을 때 지정된 가능성에 비해) 신장 이식에 대한 필요를 야기하는 손상이 발생하지 않을 증가된 가능성이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 기술한 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체에서 신장 손상을 모니터링하기 위한 방법; 즉, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF를 앓고 있는 대상체에서 신장 기능이 개선될 것인지 또는 악화될 것인지 여부를 평가하는 방법이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과, 예를 들어, 본 명세서의 표 2에 열거된 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 신장 상태에서의 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 하기는 바람직한 모니터링 실시형태이다.
바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 신장 기능에 대한 손상을 앓고 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 대상체의 신장 상태에서 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다.
다른 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 급성 신부전을 앓고 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다.
다른 추가의 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 신전성, 신성 또는 신후성 ARF에 대하여 하나 이상의 알려진 위험 인자의 사전-존재에 기인한 신장 기능에 대한 손상의 위험이 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다. 음성 진행 마커에 대하여, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 신장 기능의 악화가 대상체에 지정될 수 있으며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 신장 기능의 개선이 대상체에 지정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 기술한 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체에서 신장 손상을 분류하는 방법; 즉, 대상체에서의 신장 손상이 신전성, 신성 또는 신후성인지 결정하는 방법; 및/또는 추가로 이들 분류를 급성 관상 손상, 급성신사구체 신염 급성 세뇨간질성 신염, 급성 혈관신증, 또는 침윤성 질환과 같은 하위분류로 세분하는 방법; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행될 가능성을 지정하는 방법이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과, 예를 들어, 본 명세서의 표 2에 열거된 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 특정 분류 및/또는 하위분류와 관련된다. 하기는 바람직한 분류 실시형태이다.
바람직한 분류 실시형태에서, 이들 방법은 대상체에서 신장 손상이 신전성, 신성 또는 신후성인지 결정하는 단계; 및/또는 추가로 이들 분류를 급성 관상 손상, 급성신사구체 신염 급성 세뇨간질성 신염, 급성 혈관신증, 또는 침윤성 질환과 같은 하위분류로 세분하는 단계; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행될 가능성을 지정하는 단계를 포함하며, 분석 결과(들)는 대상체에 대한 손상 분류와 상호관련된다. 예를 들면, 측정된 농도는 역치값과 비교될 수 있고, 측정된 농도가 역치보다 높을 때, 특정 분류가 지정되며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치보다 낮을 때, 다른 분류가 대상체에 지정될 수 있다.
다양한 방법이 이들 방법에서의 용도에 원하는 역치값에 도달하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있다. 예를 들면, 역치값은 정상 대상체의 집단으로부터 이러한 정상 대상체에서 측정된 신장 손상 마커의 75번째, 85번째, 90번째, 95번째 또는 99번째 백분위수를 나타내는 농도를 선별하는 것에 의해 결정될 수 있다. 선택적으로, 역치값은 대상체의 "질환에 걸린" 집단, 예컨대, 손상을 앓고 있거나 손상에 대한 소인을 갖고 있는 대상체(예컨대, ARF 또는 사망, 투석, 신장 이식 등과 같은 일부 다른 임상 결과로의 진행)로부터 이러한 대상체에서 측정된 신장 손상 마커의 75번째, 85번째, 90번째, 95번째 또는 99번째 백분위수를 나타내는 농도를 선별하는 것에 의해 결정될 수 있다. 다른 대안에서, 역치값은 동일한 대상체에서의 신장 손상 마커의 이전의 측정으로부터 결정될 수 있고; 즉, 대상체에서 신장 손상 마커의 수준의 일시적 변화는 대상체에 대한 위험을 지정하는데 사용할 수 있다.
이전의 논의에서 암시되지 않으나, 본 발명의 신장 손상 마커는 상응하는 개별 역치와 비교되어야만 한다. 분석 결과를 결합하는 방법은 다변량 회기 분석, 로그 선형 모형, 신경망 분석, m-중-n 분석, 의사결정수 분석, 마커의 비율의 계산 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한을 의미하는 것이 아니다. 이들 방법에서, 개별 마커를 결합하는 것에 의해 결정된 합성 결과는 마치 그 자체가 마커인 것처럼 처리될 수 있고; 즉, 역치는 본 발명에서 개별 마커에 대해 기술한 것과 같은 복합 결과 및 이 역치와 비교한 개별 환자에 대한 복합 결과에 대하여 결정될 수 있다.
두 집단을 구별하기 위한 특정 시험 또는 시험의 병용의 능력은 ROC 분석을 사용하여 확립할 수 있다. 예를 들면, 신장 상태에서 하나 이상의 장래의 변화에 대한 성인이 있는 "제1" 하위집단 및 성인이 없는 "제2" 하위집단으로부터 확립된 ROC 곡선은 ROC 곡선을 계산하기 위하여 사용할 수 있고, 곡선 아래의 영역은 시험의 질의 척도를 제공한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 기술된 시험은 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더욱 바람직하게는 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8, 더더욱 바람직하게는 적어도 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 ROC 곡선 영역을 제공한다.
특정 양상에서, 하나 이상의 신장 손상 마커, 또는 이러한 마커의 복합의 측정된 농도는 연속 변수로서 처리될 수 있다. 예를 들면, 임의의 특정 농도는 대상체에 대한 신장 기능의 장래의 감소, 손상의 발생, 분류 등의 상응하는 가능성으로 전환될 수 있다. 또 다른 대안에서, 역치는 "제1" 하위집단(예컨대, 신장 상태, 손상의 발생, 분류 등에서 하나 이상의 장래의 변화의 소인이 있음) 및 소인이 없는 "제2" 하위집단과 같은 "빈(bin)"으로 대상체의 집단을 분리하는 것에서 특이성 및 감수성의 허용가능한 수준을 제공할 수 있다. 역치값은 하기 시험 정확도의 척도 중 하나 이상에 의해 이러한 제1 및 제2 집단을 분리하기 위해 선택된다:
1 초과, 바람직하게는 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더더욱 바람직하게는 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 가장 바람직하게는 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하의 오즈비(odds ratio);
0.2 초과, 바람직하게는 약 0.3 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.4 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.5, 더더욱 바람직하게는 약 0.6, 더더욱 바람직하게는 약 0.7 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.9 초과, 가장 바람직하게는 약 0.95 초과의 상응하는 감수성과 함께, 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 약 0.6, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.8, 더더욱 바람직하게는 적어도 약 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 약 0.95의 특이성;
0.2 초과, 바람직하게는 약 0.3 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.4 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.5, 더더욱 바람직하게는 약 0.6, 더더욱 바람직하게는 약 0.7 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.9 초과, 가장 바람직하게는 약 0.95 초과의 상응하는 특이성과 함께, 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 약 0.6, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.8, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 약 0.95의 감수성;
적어도 약 75%의 특이성과 조합된 적어도 약 75%의 감수성;
1 초과, 적어도 약 2, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3, 더욱 바람직하게는 적어도 약 5, 가장 바람직하게는 적어도 약 10의 양성 우도비(likelihood ratio)(감수성/(1-특이성)으로서 계산됨); 또는
1 미만, 약 0.5 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.3 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1 이하의 음성 우도비((1-감수성)/특이성으로서 계산됨).
임의의 상기 척도에 관하여, 용어 "약"은 주어진 척도의 ±5%를 지칭한다.
다중 역치는 또한 대상체에서 신장 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 신장 상태, 손상의 발생, 분류 등에서 하나 이상의 장래의 변화의 소인이 있는 "제1" 하위집단 및 소인이 없는 "제2" 하위집단을 단일 그룹으로 조합할 수 있다. 이 그룹은 이 후 3개 이상의 동등한 부분으로 세분한다(세분의 수에 의존하여 삼분위수, 사분위수, 오분위수 등으로 알려짐). 오즈비는 그들이 어떤 구획으로 분류될 것인지에 기초하여 대상체에 지정한다. 만약 하나를 삼분위수라고 간주한다면, 가장 낮거나 높은 삼분위수는 다른 구획의 비교를 위한 참조로서 사용할 수 있다. 이 참조 구획은 오즈비 1로 지정된다. 두 번째 삼분위수는 첫 번째 삼분위수의 오즈비에 비하여 지정된다. 즉, 두 번째 삼분위수의 일부는 첫 번째 삼분위수의 일부에 비하여 3배 이상 신장 상태에서 하나 이상의 장래의 변화를 겪을 수 있다. 세 번째 삼분위수도 첫 번째 삼분위수에 비하여 오즈비가 지정된다.
특정 실시형태에서, 분석 방법은 면역분석이다. 이러한 분석에서의 사용을 위한 항체는 하기에서 그 용어가 정의되는 것과 같이 관심의 전장 신장 손상 마커에 특이적으로 결합할 것이고, 또한 이에 "관련된" 하나 이상의 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 다수의 면역분석 형식이 당업자에게 알려져 있다. 바람직한 체액 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 타액, 눈물 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이전에 기재된 바와 같이, 바람직한 바이오마커 패널은 본 명세서의 표 2에 열거된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 바이오마커를 검출하도록 구성된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 분석을 포함한다. 즉, 상기 방법 단계는 신장 손상 마커 분석 결과(들)가 본 명세서에서 기술한 방법에서 분리하여 사용되는 것을 의미하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 추가의 변수 또는 다른 임상적 표시가 본 명세서에서 기술한 방법에서 포함될 수 있다. 예를 들면, 위험도 평가, 진단, 분류, 모니터링 등. 방법은 인구 통계 정보(예컨대, 체중, 성별, 나이, 인종), 병력(예컨대, 가족력, 수술의 유형, 동맥류, 울혈성 심부전, 전자간증, 경련, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 단백뇨, 신장 기능 부전, 또는 패혈증과 같은 사전에 존재하는 질환, NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 포스카넷, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선 불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신과 같이 노출된 독소의 유형), 임상 변수(예컨대, 혈압, 온도, 호흡 속도), 위험 점수(APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI 위험 점수, 프레이밍햄 위험 점수, 타카르(Thakar) 등(문헌[J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005]), 메흐란(Mehran) 등(문헌[J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004]), 위제이선데라(Wijeysundera) 등(문헌[JAMA 297: 1801-9, 2007]), 골드스테인(Goldstein) 및 차울라(Chawla)(문헌[Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010]) 또는 차울라 등(문헌[Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005])의 위험 점수), 신사구체 여과 속도, 추정 신사구체 여과 속도, 소변 생산 속도, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 소변 크레아티닌 농도, 나트륨 분획 배설률, 소변 나트륨 농도, 소변 크레아티닌 대 혈청 또는 혈장 크레아티닌 비, 소변 비중, 소변 오스몰, 소변 요소질소 대 혈장 요소질소 비, 혈장 BUN 대 크레아티닌 비, 소변 나트륨/(소변 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로서 계산되는 신부전 지표, 혈청 또는 혈장 호중구 젤라티나제(NGAL) 농도, 소변 NGAL 농도, 혈청 또는 혈장 시스타틴 C 농도, 혈청 또는 혈장 심장 트로포닌 농도, 혈청 또는 혈장 BNP 농도, 혈청 또는 혈장 NTproBNP 농도, 및 혈청 또는 혈장 proBNP 농도로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상체에 대하여 측정된 하나 이상의 변수와 분석 결과(들)를 조합시킬 수 있다. 하나 이상의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 신장 기능의 다른 척도는 하기 및 그 전체가 각각 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌에서 기술된다(문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830] 및 문헌[Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815]).
1개 초과의 마커를 측정하는 경우, 개별 마커는 동시에 얻은 샘플에서 측정될 수 있거나, 상이한(예컨대, 조기 또는 후기) 시간에 얻은 샘플로부터 결정될 수 있다. 또한 개별 마커는 동일하거나 상이한 체액 샘플에서 측정될 수 있다. 예를 들면, 하나의 신장 손상 마커는 혈청 또는 혈장 샘플에서 측정될 수 있고, 다른 신장 손상 마커는 소변 샘플에서 측정될 수 있다. 게다가, 가능성의 지정은 하나 이상의 추가적 변수에서 일시적인 변화가 있는 개별 신장 손상 마커 분석 결과를 조합시킬 수 있다.
다양하게 관련된 양상에서, 또한 본 발명은 본 명세서에서 기술한 방법을 실시하기 위한 장치 및 키트에 관한 것이다. 적당한 키트는 기재된 신장 손상 마커 중 적어도 하나에 대한 분석을 수행하는데 충분한 시약을 기재된 역치 비교를 수행하기 위한 지침서와 함께 포함한다.
특정 실시형태에서, 이러한 분석을 수행하기 위한 시약이 분석 장치에서 제공되고, 이러한 분석 장치는 이러한 키트에 포함될 수 있다. 바람직한 시약은 하나 이상의 고체상 항체를 포함할 수 있고, 고체상 항체는 고체 지지체에 결합되는 의도된 바이오마커 표적(들)을 검출하는 항체를 포함한다. 샌드위치 면역분석의 경우에서, 또한 이러한 시약은 하나 이상의 검출가능하게 표지된 항체, 검출가능한 표지에 결합된 의도된 바이오마커 표적(들)을 검출하는 항체를 포함하는 검출가능하게 표지된 항체를 포함할 수 있다. 분석 장치의 일부로서 제공될 수 있는 추가의 선택적 요소는 하기에 기재된다.
검출가능한 표지는 그들 자체를 검출할 수 있는 분자(예컨대, 형광 부분, 전자화학적 표지, ecl(전자화학적 발광) 표지, 금속 킬레이트, 콜로이드성 금속 입자 등)뿐만 아니라 검출가능한 반응 생성물(예컨대, 양고추냉이 페록시다제, 알칼리성 포스파타제 등과 같은 효소)의 생산에 의해 또는 그 자체가 검출가능할 수 있는 특이적 결합 분자의 사용을 통해(예컨대, 이차 항체, 비오틴, 디곡시제닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2,4-다이나이트로벤젠, 페닐 비산염, ssDNA, dsDNA 등에 결합하는 표지된 항체) 간접적으로 검출될 수 있는 분자를 포함할 수 있다.
신호 발생 요소로부터의 신호의 생성은 당업계에 잘 알려진 다양한 광학적, 음향학적, 및 전기화학적 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 검출 방법의 예는 형광, 방사화학 검출, 반사율, 흡광도, 전류법, 전도도, 임피던스, 간섭법, 타원편광분석 등을 포함한다. 이들 방법 중 어떤 것에서는 고체상 항체가 신호의 생성을 위해 변환기와 결합될 수 있는 한편(예컨대, 회절 격자, 전기화학적 센서 등), 다른 것들에서는 신호가 고체상 항체로부터 공간적으로 분리된 변환기에 의해 생성된다(예컨대, 여기 광 공급원 및 광학 검출기를 사용하는 형광계). 이 목록은 제한을 의미하는 것이 아니다. 항체-기반 바이오센서는 또한 선택적으로 표지된 분자에 대한 필요를 없애는 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 2830은 ICU 환자 집단에서 급성 신장 손상을 평가하기 위한 바이오마커의 패널의 능력의 상세한 요약을 제공한다. 상기 집단에서의 환자는 신장 상태의 RIFLE 분류에 기초하여 분류한다. 하기의 분석이 제공된다:
도 1 내지 도 97. RIFLE 단계 0(NO) 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 98 내지 도 144. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 145 내지 도 232. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 233 내지 도 318. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 319 내지 도 362. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 363 내지 도 449. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 450 내지 도 544. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 545 내지 도 631. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 632 내지 도 689. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 690 내지 도 735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 736 내지 도 792. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 793 내지 도 866. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 867 내지 도 911. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 912 내지 도 1002. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 1003 내지 도 1065. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1066 내지 도 1099. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1100 내지 도 1146. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1147 내지 도 1178. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1179 내지 도 1247. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1248 내지 도 1281. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1282 내지 도 1350. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1351 내지 도 1371. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 48시간 전에 수득함.
도 1372 내지 도 1441. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 48시간 전에 수득함.
도 1442 내지 도 1456. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1457 내지 도 1516. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1517 내지 도 1542. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1543 내지 도 1590. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1591 내지 도 1688. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1689 내지 도 1735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1736 내지 도 1832. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1833 내지 도 1927. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1928 내지 도 2011. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2012 내지 도 2107. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2108 내지 도 2176. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2177 내지 도 2233. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2234 내지 도 2324. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2325 내지 도 2269. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2370 내지 도 2460. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2461 내지 도 2544. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2545 내지 도 2624. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2625 내지 도 2705. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2706 내지 도 2772. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2773 내지 도 2830. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1 내지 도 97. RIFLE 단계 0(NO) 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 98 내지 도 144. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 145 내지 도 232. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 233 내지 도 318. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 319 내지 도 362. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 363 내지 도 449. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 24시간 전에 수득함.
도 450 내지 도 544. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 545 내지 도 631. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 24시간 전에 수득함.
도 632 내지 도 689. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 690 내지 도 735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 736 내지 도 792. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 793 내지 도 866. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 867 내지 도 911. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 912 내지 도 1002. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 시에 수득함.
도 1003 내지 도 1065. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1066 내지 도 1099. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1100 내지 도 1146. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 시에 수득함.
도 1147 내지 도 1178. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1179 내지 도 1247. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1248 내지 도 1281. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1282 내지 도 1350. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1351 내지 도 1371. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 48시간 전에 수득함.
도 1372 내지 도 1441. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE R 진단 48시간 전에 수득함.
도 1442 내지 도 1456. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플을 RIFLE I 진단 48시간 전에 수득함.
도 1457 내지 도 1516. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1517 내지 도 1542. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1543 내지 도 1590. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 R 진단 시에 수득함.
도 1591 내지 도 1688. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1689 내지 도 1735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1736 내지 도 1832. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1833 내지 도 1927. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 1928 내지 도 2011. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2012 내지 도 2107. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2108 내지 도 2176. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2177 내지 도 2233. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2234 내지 도 2324. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2325 내지 도 2269. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2370 내지 도 2460. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2461 내지 도 2544. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2545 내지 도 2624. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2625 내지 도 2705. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2706 내지 도 2772. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
도 2773 내지 도 2830. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플을 참가 시에 수득함.
본 발명은 하나 이상의 신장 손상 마커의 측정을 통해 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능 및/또는 급성 신부전을 앓고 있거나 이를 앓을 위험이 있는 대상체에서 진단, 차별적 진단, 위험도 평가, 모니터링, 분류 및 치료 요법의 결정을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 다양한 실시형태에서, 본 명세서의 표 2에 열거된 바이오마커 또는 그와 관련된 하나 이상의 마커를 본 명세서의 표 2에 열거된 하나 이상의 추가의 바이오마커 및/또는 하나 이상의 다른 바이오마커 또는 임상적 표시 및 대상체의 신장 상태와 상호관련된 조합과 병용한다.
본 발명의 목적을 위하여, 하기 정의가 적용된다:
본 발명에서 사용된 것과 같이, "신장 기능에 대한 손상"은 신장 기능의 척도의 갑작스러운(14일 이내, 바람직하게는 7일 이내, 더욱 바람직하게는 72시간 이내 및 더욱 바람직하게는 48시간 이내) 측정가능한 감소이다. 이러한 손상은 예를 들면, 신사구체 여과 속도 또는 추정된 GFR에서의 감소, 요배설량에서의 감소, 혈청 크레아티닌에서의 증가, 혈청 시스타틴 C에서의 증가, 신장 대체 요법에 대한 필요 등에 의해 확인할 수 있다. "신장 기능에서의 개선"은 신장 기능의 척도에서 갑작스러운(14일 이내, 바람직하게는 7일 이내, 더욱 바람직하게는 72시간 이내, 더욱 바람직하게는 48시간 이내) 측정가능한 증가이다. GFR을 측정 및/또는 평가하기 위한 바람직한 방법은 하기에서 기술한다.
본 발명에서 사용된 것과 같이, "감소된 신장 기능"은 0.1㎎/㎗ 이상(8.8μ㏖/ℓ 이상)의 혈청 크레아티닌에서의 절대적 증가, 20%(기준선으로부터 1.2배) 이상의 혈청 크레아티닌에서의 백분율 증가, 또는 요배설량(시간당 0.5㎖/㎏ 미만의 증명된 요량 감소증)에서의 감소에 의해 확인되는 신장 기능에서의 갑작스러운(14일 이내, 바람직하게는 7일 이내, 더욱 바람직하게는 72시간 이내, 더욱 바람직하게는 48시간 이내) 감소이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "급성 신부전" 또는 "ARF"는 0.3㎎/㎗ 이상(26.4μ㏖/ℓ 이상)의 혈청 크레아티닌에서의 절대적 증가, 50%(기준선으로부터 1.5배) 이상의 혈청 크레아티닌에서의 백분율 증가, 또는 요배설량(적어도 6시간 동안 시간당 0.5㎖/㎏ 미만의 증명된 요량 감소증)에서의 감소에 의해 확인되는 신장 기능에서의 갑작스러운(14일 이내, 바람직하게는 7일 이내, 더욱 바람직하게는 72시간 이내, 및 더욱 바람직하게는 48시간 이내) 감소이다. 이 용어는 "급성 신장 손상" 또는 "AKI"와 동의어이다.
본 명세서에서 사용되는 폴리펩티드 바이오마커의 경우에, "마커" 또는 "바이오마커"는 특정 생합성 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플 중에 존재하는 폴리펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드가 아닌 바이오마커의 경우에(예컨대, 히알루론산), "마커" 또는 "바이오마커"는 언급된 특정 분자 물질을 말한다.
하기의 표 2는 본 발명에서 유용한 바람직한 바이오마커의 목록을 제공한다. 상기 표에서, "권고된 명칭"은 스위스-프로트(Swiss-Prot) "유니프로트케이비(UniProtKB)" 데이터베이스로부터의 바이오마커 전구체, 및 인간 전구체에 대한 스위스-프로트 엔트리 번호로부터의 대부분의 폴리펩티드 마커에 대한 것이다. 분석법에서 복합체를 검출하는 사건에서는, 스위스 프로트 엔트리가 복합체의 각각의 구성원에 대하여 기재된다.
이러한 목록에는 I형, II형, 또는 GPI-고정된 막 단백질로서 하나의 형태로 존재하는 많은 단백질이 포함된다. 전형적으로, 이러한 막 단백질은 상당한 세포외 도메인을 포함하며, 이중 일부 또는 모두는 효과적인 막 스패닝 도메인이 결실된 절단 생성물로서 또는 스플라이스 변이체로서 수성 샘플, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등에 존재하는 용해성 형태로서 검출될 수 있다. 이들 막 단백질은 스위스-프로트 엔트리 번호 O14788, O14944, O75309, P00797, P05186, P08473, P13688, P15514, P22223, P27487, P35070, Q03405, Q14956, Q16790, Q99075, Q9Y5Y7Q15109, Q02763, P17213, P12830, P33151, P06731, P29965, P16070, Q9H2A7, P17813, Q9UNN8, P00533, P16422, P19235, P16581, P78423, O43656, P08581, P08069, P05362, P13598, P32942, P14778, P27930, P01589, P24394, P08887, P40189, P21583, P09603, P08571, Q8WXI7, P13591, Q92823, P78380, P16284, P01133, P15309, P01135, P16109, Q14242, P49771, P07204, P13726, P01375, P50591, P48023, O14763, P19438, P20333, P25942, P25445, P28908, P19320, P17948 및 P35968을 포함한다. 바람직한 분석법은 이들 바이어마커의 용해성 형태를 검출한다.
이와 관련하여, 당업자는 면역분석법으로부터 수득한 신호가 하나 이상의 항체와, 항체가 결합하는데 필요한 에피토프(들)를 포함하는 해당하는 표적 생체분자(즉, 분석물) 간에 형성된 복합체의 직접적인 결과임을 이해할 것이다. 이러한 분석법이 전장 바이오마커를 검출할 수 있으며, 분석 결과가 대상 바이오마커의 농도로 표현될 수 있지만, 분석법으로부터의 신호는 실제로 샘플에 존재하는 모든 이러한 "면역반응성" 분자의 결과이다. 또한, 바이오마커의 발현은 단백질 측정(예컨대, 도트 블롯(dot blot), 웨스턴 블롯, 크로마토그래피 방법, 질량분석법 등) 및 핵산 측정(mRNA 정량화)을 비롯한 면역분석법 이외의 수단에 의해 결정할 수 있다. 이러한 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다.
본 발명에서 사용된 것과 같이, 용어 분석물의 "존재 또는 양과 신호를 관련시키는 것"은 이러한 이해를 반영한다. 분석 신호는 전형적으로 관심 분석물의 알려진 농도를 이용하여 계산된 표준 곡선의 사용을 통해 분석물의 존재 또는 양과 관련시킨다. 용어가 본 발명에서 사용된 것과 같이, 분석이 분석물의 생리학적으로 유의미한 농도의 존재 또는 양을 가리키는 검출가능한 신호를 생성할 수 있다면, 분석은 분석물을 "검출하도록 구성될" 수 있다. 항체 에피토프가 8개 아미노산의 순서이기 때문에, 관심 마커를 검출하도록 구성된 면역분석은 이들 폴리펩티드가 분석에서 사용된 항체 또는 항체들에 결합하는 것이 요구하는데 필요한 에피토프(들)를 함유하는 한, 또한 마커 서열과 관련된 폴리펩티드를 검출할 것이다. 본 명세서에서 기술된 하나의 신장 손상 마커와 같은 바이오마커에 대하여 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "관련된 마커"는 마커 자체에 대한 대용물로서 또는 독립적 바이오마커로서 검출될 수 있는, 특정 마커 또는 그것의 생합성 모체의 하나 이상의 단편, 변이체 등을 지칭한다. 또한 용어는 결합 단백질, 수용체, 헤파린, 지질, 당 등과 같은 추가의 종과 복합체화된 바이오마커 전구체로부터 유래한, 생물학적 샘플에서 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "양성 진행" 마커는 그 용어가 본 명세서에서 사용된 것과 같이 질환 또는 병상을 앓고 있지 않은 대상체에 비해, 질환 또는 병상을 앓고 있는 대상체에서 상승할 것으로 결정된 마커를 지칭한다. 용어 "음성 진행" 마커는 그 용어가 본 명세서에서 사용된 것과 같이 질환 또는 병상을 앓고 있지 않은 대상체에 비해, 질환 또는 병상을 앓고 있는 대상체에서 감소될 것으로 결정된 마커를 지칭한다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 사용된 것과 같이 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 그러므로, 본 명세서에서 기술한 방법 및 조성물은 인간 및 가축 질환 모두에 적용가능하다. 추가로, 대상체가 바람직하게는 살아있는 유기체이지만, 본 명세서에서 기술한 발명은 사후 분석에서도 사용될 수 있다. 바람직한 대상체는 인간, 가장 바람직하게는 본 발명에서 사용된 것과 같이 질환 또는 병상에 대하여 의학적 관리를 받고 있는 살아있는 인간을 가리키는 "환자"이다. 이것은 병리학의 신호에 대해 조사될, 병이 정의되지 않은 인간을 포함한다.
바람직하게는, 분석물은 샘플에서 측정된다. 이러한 샘플은 대상체로부터 얻을 수 있거나, 대상체에게 제공되는 것을 의도한 생물학적 재료로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 샘플은 대상체에게 적절한 이식에 대하여 평가될 신장으로부터 얻을 수 있고, 분석물 측정은 이미 존재하는 손상에 대하여 신장을 평가하기 위해 사용된다. 바람직한 샘플은 체액 샘플이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이 용어 "체액 샘플"은 환자 또는 이식 제공자와 같은 관심의 대상체의 진단, 예후, 분류 또는 평가의 목적을 위해 얻은 체액의 샘플을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 이러한 샘플은 진행중인 병상의 결과 또는 병상에 대한 치료 요법의 효과를 결정하기 위한 목적을 위해 얻을 수 있다. 바람직한 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 소변, 타액, 가래, 및 흉막삼출액을 포함한다. 게다가, 당업자는 특정 체액 샘플을 하기 분류 또는 정제 절차, 예를 들면, 전체 혈액을 혈청 또는 혈장 구성 요소로 분리하는 것을 더욱 용이하게 분석할 것임을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이 용어 "진단"은 당업자가 환자가 주어진 질환 또는 병상을 앓고 있는지 아닌지의 확률("가능성")을 평가 및/또는 결정할 수 있는 방법을 지칭한다. 본 발명의 경우에서, "진단"은 샘플을 얻고 분석된 대상체에 대한 급성 신장 손상 및 ARF의 진단(즉, 발생 또는 비발생)에 도달하기 위하여, 선택적으로 다른 임상적 특징과 함께 본 발명의 신장 손상 마커에 대한 분석, 가장 바람직하게는 면역분석의 결과를 사용하는 것을 포함한다. 그것은 이러한 진단이 "결정되는" 것이 진단이 100% 정확하다는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다. 많은 바이오마커가 다중 병상을 가리킨다. 당업자는 정보 공백에서 바이오마커 결과를 사용하지 않고, 오히려 시험 결과를 진단에 도달하기 위하여 다른 임상적 표시와 함께 사용한다. 그러므로, 사전 결정된 진단 역치의 하나의 양상에서 측정된 바이오마커 수준이 미리 결정된 진단 역치의 다른 양상에서 측정된 수준에 비해 대상체에서의 질환 발생의 더 큰 가능성을 가리킨다.
유사하게, 예후 위험은 주어진 진로 또는 결과가 일어날 확률("가능성")을 나타낸다. 차례로 이환률(예컨대, 악화 신장 기능, 장래의 ARF, 또는 사망)의 증가된 확률과 관련된 예후 지표의 수준에서의 수준 또는 변화는 환자에서 불리한 결과의 "증가된 가능성을 가리키는" 것으로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이 본 명세서에서 사용되는 "복수"는 적어도 둘을 지칭한다. 바람직하게는 복수는 적어도 3, 더욱 바람직하게는 적어도 4, 더더욱 바람직하게는 적어도 5, 더더욱 바람직하게는 적어도 10, 가장 바람직하게는 적어도 20을 지칭한다.
마커 분석
일반적으로, 면역분석은 관심 바이오마커를 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 샘플과 바이오마커에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체를 접촉시키는 단계를 포함한다. 그 후에 항체에 대한 샘플 중의 폴리펩티드의 결합에 의해 형성된 복합체의 존재 또는 양을 나타내는 신호가 생성된다. 따라서 신호는 샘플 중의 바이오마커의 존재 또는 양과 관련된다. 바이오마커의 검출 및 분석을 위한 다수의 방법 및 장치가 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, 전체 표, 도면, 및 특허청구범위를 포함하는 그 전체가 각각 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제6,143,576호; 제6,113,855호; 제6,019,944호; 제5,985,579호; 제5,947,124호; 제5,939,272호; 제5,922,615호; 제5,885,527호; 제5,851,776호; 제5,824,799호; 제5,679,526호; 제5,525,524호; 및 제5,480,792호, 및 문헌[The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994]을 참조한다.
당업계에서 알려진 분석 장치 및 방법은 관심 바이오마커의 존재 또는 양과 관련된 신호를 생성하기 위하여, 다양한 샌드위치, 경쟁적, 또는 비-경쟁적 분석 형식에서 표지된 분자를 사용할 수 있다. 또한, 적당한 분석 형식은 크로마토그래피, 질량 분석기, 및 단백질 "블롯팅" 방법을 포함한다. 추가적으로, 바이오센서 및 광학적 면역분석과 같은, 특정 방법 및 장치는 표지된 분자를 필요로 하지 않고 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 예컨대, 모든 표, 도면, 및 특허청구범위를 포함하는 전체가 각각 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,631,171호; 및 제5,955,377호를 참조한다. 또한, 당업자는 베크만(Beckman) ACCESS(등록상표), 애보트(Abbott) AXSYM(등록상표), 로슈(Roche) ELECSYS(등록상표), 데이드 베흐링(Dade Behring) STRATUS(등록상표) 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는 로봇식 기계가 면역분석을 수행하는 능력이 있는 면역분석 분석기 중 하나임을 인식한다. 하지만 임의의 적당한 면역분석, 예를 들면, 효소-결합 면역분석(enzyme-linked immunoassay: ELISA), 방사선동위원소 면역분석(radioimmunoassay: RIA), 경쟁적 결합 분석 등이 사용될 수 있다.
항체 또는 다른 폴리펩티드가 분석에서 사용하기 위해 다양한 고체 지지체 위에 고정될 수 있다. 특이적 결합 구성원을 고정화시키기 위해 사용될 수 있는 고체상은 고체상 결합 분석에서 고체상으로서 개발 및/또는 사용된 것들을 포함한다. 적당한 고체상의 예시는 멤브레인 필터, 셀룰로오스-기반 종이, 비드(중합체, 라텍스 및 상자성 입자를 포함함), 유리, 실리콘 웨이퍼, 마이크로입자, 나노입자, TentaGel, AgroGel, PEGA 겔, SPOCC 겔, 및 다중-웰 플레이트를 포함한다. 분석 스트립은 고체 지지체 위의 어레이에 항체 또는 다수의 항체를 코팅하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그 다음으로 이 스트립을 시험 샘플에 담근 후 착색된 점과 같은 측정가능한 신호를 생성하기 위한 세척 및 검출 단계를 통해 빠르게 처리될 수 있다. 항체 또는 다른 폴리펩티드는 분석 장치 표면에 직접적으로 접합시키는 것에 의해서 또는 간접 결합에 의해서 중 어느 하나로 분석 장치의 특이적 구역에 결합될 수 있다. 후자의 예시에서, 항체 또는 다른 폴리펩티드는 입자 또는 다른 고체 지지체에 고정되고, 고체 지지체는 장치 표면에 고정될 수 있다.
생물학적 분석은 검출 방법이 필요한데, 결과의 정량화를 위한 가장 일반적인 방법 중 하나는 연구할 생물학적 시스템에서의 구성요소 중 하나에 대하여 친화성을 갖는 단백질 또는 핵산에 검출가능한 표지를 접합시키는 것이다. 검출가능한 표지는 그들 자체가 검출가능한 분자(예컨대, 형광 부분, 전기화학적 표지, 금속 킬레이트 등)를 포함할 수 있을 뿐만 아니라 검출가능한 반응 생성물의 생성(예컨대, 양고추냉이 페록시다아제, 알칼리성 포스파타제 등과 같은 효소)에 의해 또는 그 자체가 검출가능할 수 있는 특이적 결합 분자(예컨대, 비오틴, 디곡시제닌, 말토오스, 올리고히스티딘, 2,4-다이나이트로벤젠, 페닐 비산염, ssDNA, dsDNA 등)에 의해 간접적으로 검출될 수 있는 분자를 포함할 수 있다.
고체상 및 검출가능한 표지 접합체의 제조는 종종 화학적 교차-링커의 사용을 포함한다. 교차-결합 시약은 적어도 두 개의 반응성 기를 함유하고, 일반적으로 동종기능성 교차-링커(동일한 반응성 기를 함유함) 및 이종기능성 교차-링커(동일하지 않은 반응성 기를 함유함)로 나뉜다. 아민, 설프하이드릴기를 통해 결합되거나 비 특이적으로 반응하는 동종 이중기능성 교차-링커는 많은 상업적 공급원으로부터 사용가능하다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할로겐화물, 알파-할로아실 및 피리딜 이황화물은 티올 반응성 기이다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할로겐화물, 및 알파-할로아실은 설프하이드릴과 반응하여 티올 에터 결합을 형성하는 한편, 피리딜 이황화물은 설프하이드릴과 반응하여, 혼합된 이황화물을 생성한다. 피리딜 이황화물 생성물은 절단가능하다. 이미도에스터는 또한 단백질-단백질 교차-결합에 매우 유용하다. 각각 성공적인 접합을 위하여 상이한 속성을 조합하는 다양한 이종 이중기능성 교차-링커가 상업적으로 입수할 수 있다.
특정 양상에서, 본 발명은 기술된 신장 손상 마커의 분석을 위한 키트를 제공한다. 키트는 신장 손상 마커에 대한 적어도 하나의 항체를 포함하는 적어도 하나의 시험 샘플의 분석을 위한 시약을 포함한다. 또한, 키트는 본 명세서에서 기술한 상호관련의 하나 이상의 진단 및/또는 예후 상호관련을 수행하기 위한 장치 및 지침서를 포함할 수 있다. 바람직한 키트는 분석물에 대하여 샌드위치 분석을 수행하기 위한 항체 쌍, 또는 경쟁적 분석을 수행하기 위한 표지된 종을 포함할 것이다. 바람직하게는, 항체 쌍은 고체상에 접합된 제1 항체 및 검출가능한 표지에 접합된 제2 항체를 포함하고, 각각의 제1 및 제2 항체는 신장 손상 마커에 결합한다. 가장 바람직하게는 각각의 항체는 모노클로널 항체이다. 키트의 사용 및 상호관련의 수행을 위한 지침서는 그것을 제조하거나, 수송하거나, 판매하거나, 사용하는 동안의 임의의 시간에서, 키트에 부착되거나 달리 수반되는 임의의 문자로 쓰거나 기록된 재료를 지칭하는 라벨의 형태에 있을 수 있다. 예를 들면, 용어 라벨은 광고 전단 및 브로셔, 포장 재료, 지침서, 오디오 또는 비디오 카세트, 컴퓨터 디스크뿐만 아니라 키트에 직접적으로 찍어낸 문서를 포함한다.
항체
본 명세서에서 사용된 것과 같이 용어 "항체"는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자들, 또는 이들의 단편으로부터 유도되거나, 이들을 본떠서 만들었거나, 이들에 의해 실질적으로 암호화되는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 예컨대, 문헌[Fundamental Immunology, 3rd Edition, W. E. Paul, ed., Raven Press, N.Y.(1993)]; 문헌[ Wilson(1994; J. Immunol. Methods 175:267-273]; 문헌[Yarmush(1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97]을 참조한다. 용어 항체는 항원-결합 부분, 즉, (ⅰ) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 단편; (ⅱ) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 두 개의 Fab 단편으로 이루어진 2가 단편; (ⅲ) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (ⅳ) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (ⅴ) VH 도메인으로 구성되는 dAb 단편(문헌[Ward et al.,(1989) Nature 341:544-546]); 및 (ⅵ) 분리된 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함하는 항원에 결합하기 위는 능력을 보유하는 "항원 결합 부위"(예컨대, 단편, 하위서열, 상보성 결정 영역(CDR))를 포함한다. 단쇄 항체는 또한 용어 "항체"에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 기술한 면역분석에서 사용된 항체는 바람직하게는 본 발명의 신장 손상 마커에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합하는"은 앞에서 언급한 것과 같이, 항체가 결합하는 에피토프(들)를 나타내는 임의의 폴리펩티드에 항체가 결합하기 때문에, 항체가 그것의 의도된 표적에 배타적으로 결합하는 것을 가리키도록 의도하지 않는다. 오히려, 항체는 그것의 의도된 표적에 대한 그것의 친화도가 적절한 에피토프(들)를 나타내지 않는 비-표적 분자에 대한 그것의 친화성에 비하여 약 5-배 더 클 때 "특이적으로 결합한다". 바람직하게는 항체의 친화성은 비-표적 분자에 대한 그것의 친화성보다 표적 분자에 대하여 적어도 약 5배, 바람직하게는 10배, 더욱 바람직하게는 25-배, 더더욱 바람직하게는 50-배, 가장 바람직하게는 100-배 이상 크다. 바람직한 실시형태에서, 바람직한 항체는 적어도 약 107M-1, 바람직하게는 약 108M-1 내지 약 109M-1, 약 109M-1 내지 약 1010M-1, 또는 약 1010M-1 내지 약 1012M-1의 친화성으로 결합한다.
친화성은 Kd=koff/kon(koff는 해리 속도 상수, Kon은 결합 속도 상수 및 Kd는 평형 상수)로서 계산된다. 친화성은 다양한 농도(c)에서 표지된 리간드의 결합된 분획(r)을 측정하는 것에 의해 평형상태에서 결정될 수 있다. 데이터는 스캐차드 식을 사용하여 그래프화할 수 있다: r/c=K(n-r): r=결합한 리간드의 몰수/평형상태에서 수용체의 몰수; c=평형상태에의 자유 리간드 농도; K=평형상태 회합 상수; 및 n=수용체 분자 당 리간드 결합 부위의 수. 그래프 분석에 의해, r/c는 Y축에 플롯팅하고, r은 X축에 플롯팅함으로써 스캐차드 플롯을 생성한다. 스캐차드 분석에 의한 항체 친화성 측정은 당업계에서 잘 알려져 있다. 예컨대, 문헌[van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991]; 문헌[Nelson and Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988]을 참조한다.
용어 "에피토프"는 항체에 대하여 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 기들로 이루어지고, 특이적인 3차원 구조의 특징뿐만 아니라 특이적 전하 특징을 갖는다. 입체구조적 및 비-입체구조적 에피토프는 전자에 대해서는 결합하지만, 후자에 대해서는 변성 용매의 존재 하에서 소실되는 것으로 구별된다.
다수의 공개문헌들이 선택된 분석물로의 결합에 대해 폴리펩티드의 라이브러리를 생성 미 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 기술의 사용을 논의한다. 예컨대, 문헌[Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA87, 6378-82, 1990]; 문헌[Devlin et al., Science249, 404-6, 1990]; 및 문헌[Scott and Smith, Science 249, 386-88, 1990]; 및 라드너(Ladner) 등의 미국 특허 제5,571,698호를 참조한다. 파지 디스플레이 방법의 기본 개념은 스크리닝할 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 및 폴리펩티드 사이의 물리적 회합의 성립이다. 이 물리적 회합은 폴리펩티드를 암호화하는 파지 게놈을 둘러싸는 캡시드의 일부로서 폴리펩티드를 나타내는 파지 입자에 의해 제공된다. 폴리펩티드 및 그들의 유전적 물질 사이의 물리적 회합의 성립은 상이한 폴리펩티드를 갖는 매우 많은 수의 파지의 동시 집단 스크리닝을 허용한다. 표적에 대한 친화성을 갖는 폴리펩티드를 나타내는 파지는 표적에 결합하고, 이들 파지는 표적에 대한 친화성 스크리닝에 의해 농축된다. 이들 파지로부터 나타내어진 폴리펩티드의 아이덴티티(identity)는 그들 각각의 게놈으로부터 결정될 수 있다. 이들 방법을 사용하여 원하는 표적에 대한 결합 친화성을 갖는 것으로 확인된 폴리펩티드는 이후 통상적인 수단에 의해 대량으로 합성될 수 있다. 예컨대, 모든 표, 도면, 및 특허청구범위을 포함하는 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,057,098호를 참고한다.
이들 방법에 의해 생성된 항체는 이후 정제된 관심 폴리펩티드를 사용한 친화성 및 특이성에 대한 첫 번째 스크리닝에 의해 선택될 수 있고, 필요에 따라, 결합으로부터 배제되고자 하는 폴리펩티드를 사용한 항체의 친화성 및 특이성에 대한 결과와 비교한다. 스크리닝 절차는 마이크로타이터 플레이트의 개별 웰에서의 정제된 폴리펩티드의 고정화를 포함할 수 있다. 유력한 항체 또는 항체의 그룹을 함유하는 용액을 이후 각각의 마이크로타이터 웰에 두고, 약 30분 내지 2시간 동안 인큐베이션한다. 마이크로타이터 웰을 이후 세척하고, 표지된 2차 항체(예를 들면, 생성된 항체가 마우스 항체일 때, 알칼리성 포스파타제에 접합된 항-마우스 항체)를 웰에 첨가하고, 약 30분 동안 인큐베이션시킨 뒤 세척한다. 웰에 기질을 첨가하면, 고정된 폴리펩티드(들)에 대한 항체가 존재하는 곳에서 변색 반응이 나타날 것이다.
그 다음, 그렇게 확인된 항체는 선택된 분석 설계에서 친화성 및 특이성에 대하여 추가로 분석할 수 있다. 표적 단백질에 대한 면역 분석의 개발에서, 정제된 표적 단백질은 선택된 항체를 사용한 면역분석의 감수성 및 특이성을 평가하기 위한 표준으로 작용한다. 다양한 항체의 결합 친화성이 상이할 수 있기 때문에; 특정 항체 쌍(예컨대, 샌드위치 분석에서)은 서로 입체적으로 간섭할 수 있는 등이고, 항체의 분석 성능은 항체의 절대 친화성 및 특이성보다 더욱 중요한 척도일 수 있다.
본 출원에서 항체-기반의 결합 분석이 상세히 기재되어 있지만, 분석에서 결합 종으로서의 항체에 대한 대안이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들은 특정 표적, 압타머 등에 대한 수용체를 포함한다. 압타머는 특정 표적 분자에 결합하는 올리고핵산(oligonucleic acid) 또는 펩티드 분자이다. 압타머는 통상 대형 무작위 서열 푸울(pool)로부터 이들을 선택함으로서 생성되나, 천연의 압타머도 또한 존재한다. 높은 친화성 압타머는 리간드 상에 개선된 특징, 예컨대 개선된 생체 내 안정성 또는 개선된 전달 특징을 부여하는 변형된 뉴클레오티드를 함유한다. 이러한 변형의 예는 리보스 및/또는 포스페이트 및/또는 염기 위치에서의 화학적 치환을 포함하며, 아미노산 측쇄 작용성을 포함할 수 있다. 분석 상호관련
분석 상호관련
바이오마커의 사용에 대한 언급에서 본 명세서에서 사용된 것과 같이 용어 "상호관련시키는"은 주어진 병상을 앓고 있는 것으로 알려져 있거나 주어진 병상의 위험이 있는 것으로 알려진 인간에서; 또는 주어진 병상이 없는 것으로 알려져 있는 인간에서 그것의 존재 또는 양에 대하여 환자에서의 바이오마커의 존재 또는 양을 비교하는 것을 지칭한다. 종종, 이것은 질환의 발생 또는 비발생 또는 일부 장래의 결과의 가능성을 가리키도록 선택된, 사전 결정된 역치에 대한 바이오마커 농도의 형태로 분석 결과를 비교하는 것의 형태를 취한다.
진단 역치의 선택은 다른 것들 중에서, 질환의 확률의 고려, 상이한 시험 역치에서의 참 및 거짓 진단의 분포, 및 진단에 기초한 치료(또는 치료에 대한 실패)의 결과의 추정을 포함한다. 예를 들면, 효능이 높고, 낮은 위험 수준을 갖는 특이적 치료를 실행하는 것을 고려할 때, 임상의가 상당한 진단 불확실성을 수용할 수 있기 때문에 약간의 시험이 필요하다. 다른 한편, 치료 옵션이 덜 효과적이고 더 위험한 상황에서, 임상의는 종종 더 높은 정도의 진단 확실성을 요구한다. 그러므로 진단 역치의 선택에서 비용/이익 분석이 포함된다.
적당한 역치는 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 심장 트로포닌을 사용하여 급성 심근 경색의 진단을 위해 권고된 하나의 진단 역치는 정상 집단에서 보인 농도의 97.5번째 백분위수이다. 다른 방법은 이전의 "기준선" 결과가 바이오마커 수준에서 일시적인 변화에 대하여 모니터링하기 위해 사용되는 경우, 동일한 환자로부터의 일련의 샘플을 관찰하는 것일 수 있다.
또한 집단 연구를 결정 역치를 선택하기 위해 사용할 수 있다. 수신기 작동 특성(Reciever Operating Characteristic: "ROC")은 레이더 이미지의 분석을 위해 제2차 세계대전 동안 개발된 신호 검출 이론의 분야로부터 발생되었고, ROC 분석은 종종 "질환에 걸리지 않은" 하위집단으로부터 "질환에 걸린" 하위집단을 가장 잘 구분할 수 있는 역치를 선택하는데 사용된다. 이 경우에서 위양성(false positive)은 인간이 양성으로 시험되었지만 실제로 질환을 가지고 있지 않았을 때 일어난다. 다른 한편, 위음성은 인간이 그들이 건강한 것을 의미하는 음성으로 시험되었지만, 그들이 실제로 질환을 가지고 있을 때 일어난다. ROC 곡선을 그리기 위하여, 진양성률(true positive rate : TPR) 및 위양성률(false positive rate: FPR)이 결정 역치가 계속해서 변하는 것으로서 결정된다. TFR은 감수성과 동등하고, FPR은 1-특이성과 동등하기 때문에, ROC 그래프는 때때로 감수성 대 (1-특이성) 플롯으로 불린다. 완벽한 시험은 1.0의 ROC 곡선 아래 영역을 가질 것이고; 무작위 시험은 0.5의 영역을 가질 것이다. 역치는 특이성 및 감수성의 허용가능한 수준을 제공하도록 선택된다.
이 문맥에서, "질환에 걸린"은 하나의 특징(질환 또는 병상의 존재 또는 일부 결과의 발생)을 가지고 있는 집단을 지칭하는 것을 의미하고, "질환에 걸리지 않은"은 특징이 없는 집단을 지칭하는 것을 의미한다. 단일 결정 역치가 이러한 방법 중 가장 단순한 적용이지만, 다중 결정 역치가 사용될 수도 있다. 예를 들면, 첫 번째 역치 미만에서, 질환의 부재는 상대적으로 높은 신뢰도로 지정될 수 있고, 두 번째 역치 초과에서, 질환의 존재는 또한 상대적으로 높은 신뢰도로 지정될 수 있다. 2개의 역치 사이는 불확실한 것으로 간주될 수 있다. 이것은 오직 자연계에서 전형적인 것을 의미한다.
역치 비교에 더하여, 분석 결과를 환자 분류(질환의 발생 또는 비발생, 결과의 가능성 등)에 상호관련시키기 위한 다른 방법은 의사결정수, 규칙 세트, 베이지안 방법, 및 신경망 방법을 포함한다. 이들 방법은 대상체가 복수의 분류로부터의 한 분류에 속하는 정도를 나타내는 확률값을 생성할 수 있다.
시험 정확도의 척도는 문헌[Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003]에서 기술된 것과 같이 얻을 수 있고, 주어진 바이오마커의 효율성을 결정하기 위해 사용된다. 이들 척도는 감수성 및 특이성, 예측 값, 우도비, 진단 오즈비, 및 ROC 곡선 영역을 포함한다. ROC 플롯의 곡선 아래 영역("AUC")은 분류자가 무작위로 선택된 음성 예보다 더 높게, 무작위로 선택된 양성 예를 평가할 확률과 같다. ROC 곡선 아래 영역은 그룹이 연속적 데이터의 것일 때 고려되는 두 가지 그룹에서 얻은 점수 사이의 중앙값 차이에 대한 시험인 맨-휘트니 U 검정 또는 윌콕슨 순위 검정과 등가인 것으로 생각될 수 있다.
앞에서 논의한 것과 같이, 적당한 검정은 이들 다양한 척도에서 하기의 결과 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: 0.2 초과, 바람직하게는 0.3 초과, 더욱 바람직하게는 0.4 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 0.5 초과, 더더욱 바람직하게는 0.6, 더더욱 바람직하게는 0.7 초과, 더욱 바람직하게는 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 0.9 초과, 가장 바람직하게는 0.95 초과의 상응하는 감수성과 함께 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더욱 바람직하게는 적어도 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8, 더더욱 바람직하게는 적어도 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 특이성; 0.2 초과, 바람직하게는 0.3 초과, 더욱 바람직하게는 0.4 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 0.5, 더더욱 바람직하게는 0.6, 더더욱 바람직하게는 0.7 초과, 더욱 바람직하게는 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 0.9 초과, 가장 바람직하게는 0.95 초과의 상응하는 특이성과 함께 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더욱 바람직하게는 적어도 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8, 더더욱 바람직하게는 적어도 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 감수성; 적어도 75%의 특이성과 조합된 적어도 75%의 감수성; 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더욱 바람직하게는 0.7, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8, 더더욱 바람직하게는 적어도 0.9, 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 ROC 곡선 영역; 1과 상이한, 바람직하게는 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더더욱 바람직하게는 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 가장 바람직하게는 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하의 오즈비; 1 초과, 적어도 2, 더욱 바람직하게는 적어도 3, 더욱 바람직하게는 적어도 5, 가장 바람직하게는 적어도 10의 양성 우도비(감수성/(1-특이성)으로서 계산됨); 및/또는 1 미만, 0.5 이하, 더욱 바람직하게는 0.3 이하, 가장 바람직하게는 0.1 이하의 음성 우도비((1-감수성)/특이성으로서 계산됨).
추가적 임상적 표시는 본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과와 조합될 수 있다. 이들은 신장 상태와 관련된 다른 바이오마커를 포함한다. 예시는 하기, 일반적 바이오마커 명칭, 그 뒤의 바이오마커 또는 그것의 모체에 대한 스위스-프로트 엔트리 번호를 포함한다: 액틴(P68133); 아데노신 데아미나제 결합 단백질(DPP4, P27487); 알파-1-산 당단백질 1(P02763); 알파-1-마이크로글로불린(P02760); 알부민(P02768); 안지오텐시노게나제(레닌, P00797); 아넥신 A2(P07355); 베타-글루쿠로니다제(P08236); B-2-마이크로글로불린(P61679); 베타-갈락토시다제(P16278); BMP-7(P18075); 뇌 나트륨이뇨 펩티드(proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); 칼슘-결합 단백질 베타(S100-베타, P04271); 탄산탈수효소(Q16790); 카제인 키나제 2(P68400); 카텝신 B(P07858); 세룰로플라스민(P00450); 클러스테린(P10909); 보체 C3(P01024); 시스테인-풍부 단백질(CYR61, O00622); 사이토크롬 C(P99999); 상피 성장 인자(EGF, P01133); 엔도텔린-1(P05305); 엑소좀 페투인-A(P02765); 지방산-결합 단백질, 심장(FABP3, P05413); 지방산-결합 단백질, 간(P07148); 페리틴(경쇄, P02793; 중쇄 P02794); 프룩토오스-1,6-바이포스파타제(P09467); GRO-알파(CXCL1, (P09341); 성장 호르몬(P01241); 간세포 성장 인자(P14210); 인슐린-유사 성장 인자 I(P01343); 면역글로불린 G; 면역글로불린 경쇄(카파 및 람다); 인터페론 감마(P01308); 라이소자임(P61626); 인터류킨-1알파(P01583); 인터류킨-2(P60568); 인터류킨-4(P60568); 인터류킨-9(P15248); 인터류킨-12p40(P29460); 인터류킨-13(P35225); 인터류킨-16(Q14005); L1 세포 부착 분자(P32004); 락테이트 데하이드로게나제(P00338); 류신 아미노펩티다제(P28838); 메프린 A-알파 서브유닛(Q16819); 메프린 A-베타 서브유닛(Q16820); 미드카인(P21741); MIP2-알파(CXCL2, P19875); MMP-2(P08253); MMP-9(P14780); 네트린-1(O95631); 중성 엔도펩티다제(P08473); 오스테오폰틴(P10451); 신장 유두 항원 1(RPA1); 신장 유두 항원 2(RPA2); 레티놀 결합 단백질(P09455); 리보뉴클레아제; S100 칼슘-결합 단백질 A6(P06703); 혈청 아밀로이드 P 성분(P02743); 나트륨/수소 교환 아이소형(NHE3, P48764); 스퍼미딘/스퍼민 N1-아세틸트랜스퍼라제(P21673); TGF-베타1(P01137); 트랜스페린(P02787); 트레포일 인자 3(TFF3, Q07654); 톨-유사 단백질 4(O00206); 전체 단백질; 세뇨간질성 신장염 항원(Q9UJW2); 유로모듈린(탐-호스폴 단백질, P07911).
위험도 평가의 목적을 위해, 아디포넥틴(Q15848); 알칼리성 포스파타제(P05186); 아미노펩티다제 N(P15144); 칼빈딘D28k(P05937); 시스타틴 C(P01034); F1FO ATPase의 8 서브유닛(P03928); 감마-글루타밀트랜스퍼라제(P19440); GSTa(알파-글루타티온-S-트랜스퍼라제, P08263); GSTpi(글루타티온-S-트랜스퍼라제 P; GST 클래스-파이; P09211); IGFBP-1(P08833); IGFBP-2(P18065); IGFBP-6(P24592); 내재막 단백질 1(Itm1, P46977); 인터류킨-6(P05231); 인터류킨-8(P10145); 인터류킨-18(Q14116); IP-10(10 kDa 인터페론-감마-유도 단백질, P02778); IRPR(IFRD1, O00458); 아이소발레릴-CoA 데하이드로게나제(IVD, P26440); I-TAC/CXCL11(O14625); 케라틴 19(P08727); Kim-1(A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, O43656); L-아르기닌:글리신 아미디노트랜스퍼라제(P50440); 렙틴(P41159); 리포칼린2(NGAL, P80188); MCP-1(P13500); MIG(감마-인터페론-유도 모노카인 Q07325); MIP-1a(P10147); MIP-3a(P78556); MIP-1베타(P13236); MIP-1d(Q16663); NAG(N-아세틸-베타-D-글루코사미니다제, P54802); 유기 이온 수송체(OCT2, O15244); 오스테오프로테제린(O14788); P8 단백질(O60356); 플라스미노겐 활성화제 억제제 1(PAI-1, P05121); ProANP(1-98)(P01160); 단백질 포스파타제 1-베타(PPI-베타, P62140); Rab GDI-베타(P50395); 신장 칼리크레인(Q86U61); 내재막 단백질의 RT1.B-1(알파) 쇄(Q5Y7A8); 용해성 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1A(sTNFR-I, P19438); 용해성 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1B(sTNFR-II, P20333); 메탈로프로테이나제 3의 조직 억제제(TIMP-3, P35625); uPAR(Q03405)이 본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있다.
본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 다른 임상적 표시는 인구 통계 정보(예컨대, 체중, 성별, 나이, 인종), 병력(예컨대, 가족력, 수술의 유형, 동맥류, 울혈성 심부전, 전자간증, 경련, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 단백뇨, 신장 기능 부전, 또는 패혈증과 같은 사전 존재하는 질환, NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 포스카넷, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선 불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신과 같은 독소 노출의 유형), 임상 변수(예컨대, 혈압, 온도, 호흡 속도), 위험 점수(APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI 위험 점수, 프레이밍햄 위험 점수), 소변 전체 단백질 측정, 신사구체 여과 속도, 추정 신사구체 여과 속도, 소변 생산 속도, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 신장 유두 항원 1(RPA1) 측정; 신장 유두 항원 2(RPA2) 측정; 소변 크레아티닌 농도, 나트륨 분획 배설률, 소변 나트륨 농도, 소변 크레아티닌 대 혈청 또는 혈장 크레아티닌 비, 소변 비중, 소변 오스몰, 소변 요소질소 대 혈장 요소질소 비, 혈장 BUN 대 크레아티닌 비, 및/또는 소변 나트륨/(소변 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로서 계산되는 신부전 지표를 포함한다. 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 신장 기능의 다른 측정은 하기 및 그 전체가 각각 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830], 및 문헌[Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815]에 기재되어 있다.
이 방법에서 분석 결과/임상적 표시를 조합하는 것은 다변량 회기 분석, 로그 선형 모형, 신경망 분석, m-중-n 분석(n-of-m analysis), 의사결정수 분석 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한을 의미하는 것이 아니다.
급성 신부전의 진단
앞에서 언급한 것과 같이, 본 발명에서 사용된 것과 같은 용어 "급성 신(또는 신장) 손상" 및 "급성 신(또는 신장) 실패"는 부분적으로 기준선 값으로부터 혈청 크레아티닌의 변화의 표현으로 정의된다. ARF의 대부분의 정의는 혈청 크레아티닌 및, 종종, 요배설량의 사용을 포함하는 공통 요소를 갖는다. 환자는 이 비교에서 사용하기 위한 신장 기능의 사용가능한 기준선 측정이 없는 신장 기능 장애가 존재할 수 있다. 이러한 경우에서, 환자가 처음에 정상 GFR을 가졌다고 가정하는 것에 의해 기준선 혈청 크레아티닌 값을 평가할 수 있다. 신사구체 여과 속도(glomerular filtration rate: GFR)는 단위 시간당 보먼 주머니로 신장 신사구체 모세혈관으로부터 여과되는 유체의 부피이다. 신사구체 여과 속도(GFR)는 자유롭게 여과되지만, 재흡수되거나 신장에 의해 분비되지 않아 혈액에서 일정한 수준을 갖는 임의의 화학물질을 측정하는 것에 의해 계산될 수 있다. GFR은 전형적으로 ㎖/분의 단위로 표현된다:
체표면적에 대하여 GFR을 정규화시킴으로써, 1.73 ㎡당 대략 75 내지 100㎖/분의 GFR이 가정될 수 있다. 그러므로 측정된 속도는 혈액의 계산가능한 부피로부터 비롯한 소변에서의 물질의 양이다.
몇몇의 다른 기술이 신사구체 여과 속도(GFR 또는 eGFR)를 계산하거나 평가하기 위해 사용되고 있다. 그러나, 임상적 실행에서 크레아티닌 제거가 GFR을 측정하기 위해 사용된다. 크레아티닌은 신체에서 천연적으로 생산된다(크레아티닌은 근육에서 관찰되는, 크레아티닌의 대사산물이다). 그것은 신사구체에 의해 자유롭게 여과되지만, 또한 크레아티닌 제거가 실제 GFR을 10 내지 20%만큼 과대평가되도록 매우 적은 양으로 신장 세관에 의해 활발히 분비된다. 이 오차의 여유는 크레아티닌 제거를 측정하는 용이함을 고려하여 허용가능하다.
크레아티닌 제거(Creatinine clearance : CCr)는 크레아티닌의 소변 농도(UCr), 소변 유속(ⅴ), 및 크레아티닌의 혈장 농도(PCr)에 대한 값이 알려졌을 때 계산할 수 있다. 소변 농도 및 소변 유속의 생성물이 크레아티닌의 배설 속도를 산출하므로, 크레아티닌 제거는 또한 그것의 혈장 속도로 나눈 그것의 배설 속도(UCr×V)를 말한다:
하루 아침의 빈-방광으로부터 다음날 아침의 방광의 내용물까지 보통 24시간의 소변 수집을 착수하였고, 이후 상대적 혈액 시험을 수행하였다:
상이한 크기의 인간 간의 결과의 비교를 가능하게 하기 위해, CCr은 종종 체표면적(body surface area: BSA)에 대하여 보정되고, ㎖/분/1.73㎡의 평균 크기의 남자에 대하여 비교하여 표현된다. 대부분의 성인이 1.7(1.6-1.9) 근처의 BSA를 가지고 있지만, 고도로 비만이거나 마른 환자는 그들의 실제 BSA에 대하여 보정된 그들의 CCr을 가져야만 한다:
신사구체 여과 속도(GFR)가 떨어지고, 크레아티닌 분비가 증가됨에 따라, 혈청 크레아티닌에서의 증가는 더 적기 때문에, 크레아티닌 제거 측정의 정확성(심지어 수집이 완료되었을 때)이 제한된다. 그러므로, 크레아티닌 배설은 여과되는 로드(load)보다 훨씬 더 많아서, 잠재적으로 GFR의 큰 과대평가(2배만큼 큰 차이)를 야기한다. 그러나 임상적 목적을 위해서, 신장 기능이 안정될 것인지, 나빠지거나 좋아질 것인지 여부를 결정하는 것은 중요하다. 이것은 종종 혈청 크레아티닌을 단독으로 모니터링하는 것에 의해 결정된다. 크레아티닌 제거와 같이, 혈청 크레아티닌은 ARF의 비-안정-상태 조건에서는 GFR을 정확하게 반영하지 않을 것이다. 그럼에도 불구하고, 기준선으로부터의 혈청 크레아티닌 변화에 대한 정도는 GFR의 변화를 반영할 것이다. 혈청 크레아티닌은 용이하고 쉽게 측정되며, 그것은 신장 기능에 특이적이다.
㎖/㎏/시간 기반의 요배설량으로 요배설량을 결정하는 것의 목적을 위해서, 시간별 소변 수집 및 측정이 적당하다. 예를 들면, 오직 24-시간 누적 결과가 사용가능했고, 환자 체중이 제공되지 않았던 경우에서, RIFLE 요배설량 기준의 근소한 변형이 기술되었다. 예를 들면, 문헌[Bagshaw et al., Nephrol. Dial. Transplant. 23:12031210, 2008]은 평균 환자 체중을 70 ㎏으로 추정하고, 하기에 기초하여 환자에게 RIFLE 분류를 지정하였다: 35㎖/시간 미만(위험), 21㎖/시간 미만(손상) 또는 4㎖/시간 미만(실패).
치료 요법의 선택
일단 진단이 수득되면, 임상의는 신장 대체 요법의 시작, 신장에 손상을 주는 것으로 알려진 화합물의 전달의 철회, 신장 이식, 신장에 손상을 주는 것으로 알려진 절차의 지연 또는 회피, 이뇨제 투여의 변형, 목표 지정된 치료법의 시작 등과 같은 진단과 양립할 수 있는 치료 요법을 용이하게 선택할 수 있다. 당업자는 본 명세서에서 기술된 진단의 방법과 관련하여 논의된 다수의 질환에 대한 적절한 치료를 안다. 예컨대, 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, White house Station, NJ, 1999]을 참조한다. 게다가, 본 명세서에서 기술된 방법 및 조성물이 예후 정보를 제공하므로, 본 발명의 마커는 치료의 단계를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 향상되거나 악화된 예후 상태는 특정 치료가 효능이 있거나 없는 것을 가리킬 수 있다.
당업자는 본 발명이 목적을 수행하고, 언급한 결과 및 이익뿐 아니라 상기의 것에 내재하는 것들을 얻기 위하여 잘 적응하는 것을 용이하게 인식한다. 본 발명에서 제공된 실시예는 대표적인 바람직한 실시형태이며, 예시적인 것으로, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 의도되지 않는다.
실시예 1: 조영제-유도 신장병증 샘플 수집
이 샘플 수집 연구의 목적은 혈관내 조영제를 투여하기 전후에 환자로부터 혈장 및 소변의 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것이다. 옥소로 처리된 조영제의 혈관내 투여를 포함하는 방사선 사진술/혈관 촬영 절차를 겪은 대략 250명의 성인을 등록하였다. 본 연구에 등록되기 위해서는, 각각의 환자는 하기 포함 기준의 전부를 만족시켜야 하며, 하기 제외 기준의 전부를 만족시키지 않아야 한다:
포함 기준
연령 18세 이상의 남성 및 여성;
조영제의 혈관내 투여를 포함하는 방사선 사진술/혈관 촬영 절차(CT 스캔 또는 관동맥 중재술 등)를 겪음;
조영제 투여 후 적어도 48시간 동안 병원 치료가 예상됨.
연구 참가 및 모든 연구 절차에 따르는 것에 대한 문서를 통한 고지에 입각한 동의를 제공할 수 있었고, 자발적으로 이루어졌다.
제외 기준
신장 이식 수여자;
조영제 절차 전에 신장 기능이 급성 악화;
등록 시 이미 투석을 받고 있거나(급성 또는 만성 둘 중 하나) 투석이 절박하게 요구됨;
주요 수술 절차(심폐 우회술을 포함하는 등) 또는 조영제 투여에 이어 48시간 내에 추가의 신장 손상에 대한 유의미한 위험이 있는 조영제를 사용한 추가의 이미지화 절차를 겪는 것이 예상됨;
이전의 30일 내에 실험적 치료와 함께 개입적 임상 연구에 참가;
인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV) 또는 간염 바이러스로의 감염이 알려짐.
첫 번째 조영제의 투여 직전(및 임의의 사전-절차 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플(10 ㎖) 및 소변 샘플(10 ㎖)을 각각의 환자로부터 수득한다. 이후 혈액 및 소변 샘플을 표지 조영제 절차 동안 조영제의 마지막 투여에 이어 4(±0.5), 8(±1), 24(±2) 48(±2), 및 72(±2)시간에 수득한다. 혈액은 직접 정맥 천자를 통해 또는 현존하는 대퇴부 집, 중앙 정맥 선, 말단 정맥내 선, 또는 헵-락(hep-lock)과 같은 다른 사용가능한 정맥 접근을 통해 수집한다. 이들 연구 혈액 샘플은 임상 장소에서 혈장으로 가공하고, 얼려서 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 아스튜트 메디컬 인코포레이티드(Astute Medical, Inc.)로 발송한다. 연구 소변 샘플은 얼려서 아스튜트 메디컬 인코포레이티드로 발송한다.
혈청 크레아티닌은 그 장소에서 첫 번째 조영제 투여 직전(임의의 사전-절차 수화 후) 및 조영제의 마지막 투여에 이은 4(±0.5), 8(±1), 24(±2) 및 48(±2)), 및 72(±2) 시간에(이상적으로 연구 샘플을 수득한 것과 동일한 시간에서) 평가하였다. 게다가, 각각의 환자의 상태는 추가의 혈청 및 소변 크레아티닌 측정, 투석에 대한 필요, 입원 상태, 및 불리한 임상 결과(사망률 포함)에 대하여 30일 동안 평가하였다.
조영제 투여 전에, 각각의 환자는 하기 평가에 기초한 위험을 지정한다: 심장 수축 혈압 80 ㎜ Hg 미만 = 5점; 동맥내 풍선 펌프 = 5점; 울혈성 심부전(Ⅲ-IV기 또는 폐부종 병력) = 5점; 연령 75세 초과 = 4점; 헤마토크릿(hematocrit) 수준 39% 미만 남성, 35% 미만 여성 = 3점; 당뇨 = 3점; 조영제 부피 = 각 100㎖ 당 1점; 혈청 크레아티닌 수준 1.5g/㎗ 초과 = 4점 또는 추정된 GFR 40 내지 60㎖/분/1.73㎡ = 2점, 20 내지 40㎖/분/1.73㎡ = 4점, 20㎖/분/1.73㎡ 미만 = 6점. 지정된 위험은 하기와 같다: CIN 및 투석에 대한 위험: 5 이하 총점 = CIN 위험 - 7.5%, 투석 위험 - 0.04%; 6-10 총점 = CIN 위험 - 14%, 투석 위험 - 0.12%; 11-16 총점 = CIN 위험 - 26.1%, 투석 위험 - 1.09%; 16 초과 총점 = CIN 위험-57.3%, 투석 위험 - 12.8%.
실시예 2: 심장 수술 샘플 수집
이 샘플 수집 연구의 목적은 신장 기능에 대한 잠재적 손상이 있는 것으로 알려진 절차인 심혈관 수술을 받기 전후에 환자로부터 혈장 및 소변의 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것이다. 이러한 수술을 겪은 대략 900명의 성인이 등록되었다. 본 연구에 등록되기 위해서는, 각각의 환자는 하기 포함 기준의 전부를 만족시켜야 하며, 하기 제외 기준의 전부를 만족시키지 않아야 한다:
포함 기준
연령 18세 이상의 남성 및 여성;
심혈관 수술을 겪음;
적어도 2의 신장 대체 위험 점수에 대한 토론토/오타와 예측 위험 지표(문헌[Wijeysundera et al., JAMA 297: 1801-9, 2007]); 및 연구 참가 및 모든 연구 절차에 따르는 것에 대한 문서를 통한 고지에 입각한 동의를 제공할 수 있었고, 자발적으로 이루어졌다.
제외 기준
알려진 임신;
이전의 신장 이식;
등록 전에 신장 기능의 급성 악화(예컨대, RIFLE 기준의 임의의 카테고리);
등록 시 이미 투석을 받고 있거나(급성 또는 만성 둘 중 하나) 투석이 절박하게 요구됨;
최근 다른 임상 연구에 등록했었거나 약물 주입 또는 AKI에 대한 치료 개입을 포함하는 심장 수술 후 7일 내에 다른 임상 연구에 등록될 것으로 예측됨;
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 간염 바이러스에 대한 감염이 알려짐.
첫 번째 절개 전 3시간 내에(및 임의의 사전-절차 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖), 전혈(3㎖), 및 소변 샘플(35㎖)을 각각의 환자로부터 수득하였다. 이후 혈액 및 소변 샘플을 절차에 이어 3(±0.5), 6(±0.5), 12(±1), 24(±2) 및 48(±2)시간에서, 만약 대상체가 병원에 남아있다면 이후 3일 내지 7일에 매일 수득하였다. 혈액은 직접 정맥 천자를 통해 또는 현존하는 대퇴부 집, 중앙 정맥 선, 말단 정맥내 선, 또는 헵-락과 같은 다른 사용가능한 정맥 접근을 통해 수득한다. 이들 연구 혈액 샘플은 임상 장소에서 혈장으로 가공하고, 얼려서 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 아스튜트 메디컬 인코포레이티드로 발송한다. 연구 소변 샘플은 얼려서 아스튜트 메디컬 인코포레이티드로 발송한다.
실시예 3: 급성으로 아픈 대상체 샘플 수집
이러한 연구의 목적은 급성으로 아픈 환자로부터 샘플을 수집하는 것이다. 적어도 48시간 동안 ICU에 있을 것으로 예상되는 대략 900명의 성인이 등록될 것이다. 본 연구에 등록되기 위해서는, 각각의 환자는 하기 포함 기준의 전부를 만족시켜야 하며, 하기 제외 기준의 전부를 만족시키지 않아야 한다:
포함 기준
연령 18세 이상의 남성 및 여성;
연구 집단 1: 하기 중 적어도 하나를 갖는 대략 300명의 환자:
쇼크(90㎜Hg 미만의 SBP 및/또는 60㎜Hg 초과의 MAP를 유지시키기 위한 혈관 수축 지원의 필요 및/또는 적어도 40㎜Hg의 SBP에서 증명된 강하); 및
패혈증;
연구 집단 2: 하기 중 적어도 하나를 갖는 대략 300명의 환자:
등록 전 24시간 내에 처방 자동화 시스템(computerized physician order entry: CPOE)에서 주문된 IV 항생제
등록 전 24시간 내의 조영제 노출;
급성 비대상성 심부전과 함께 증가된 복강내압; 및
ICU 승인의 첫 번째 이유로서 중증의 외상 및 등록 후 48시간 동안 ICU에서 병원 치료를 받게될 것 같음;
연구 집단 3: 대략 300명의 환자
급성 신장 손상에 대하여 알려진 위험 인자로 급성 관리 세팅(ICU 또는 ED)을 통해 병원 치료를 받게 될 것이 예상됨(예컨대, 패혈증, 저혈압/쇼크(쇼크=90㎜Hg 미만의 심장 수축성 BP 및/또는 60㎜Hg 초과의 MAP를 유지시키기 위한 혈관 수축 지원의 필요 및/또는 40㎜Hg 초과의 SBP에서 증명된 강하), 주요 외상, 출혈, 또는 주요 수술); 및/또는 등록 후 적어도 24시간 동안 ICU에 대하여 병원 치료를 받게 될 것으로 예상됨.
제외 기준
알려진 임신;
자립할 능력이 모자라는 개체;
이전의 신장 이식;
등록 전에 신장 기능이 급성으로 악화되는 것이 알려짐(예컨대, RIFLE 기준의 임의의 카테고리);
등록 전 5일 내에 투석을 받았거나(급성 또는 만성 둘 중 하나) 등록 시 투석이 절박하게 요구될 때;
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 간염 바이러스에 대한 감염이 알려짐;
오직 앞에서 진술한 90 ㎜Hg 미만의 SBP 포함 기준만을 만족시키고, 주치의 또는 시험 책임자의 소견에서 쇼크가 없음.
고지에 입각한 동의를 제공한 후, EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25-30㎖)을 각각의 환자로부터 수집하였다. 이후 혈액 및 소변 샘플은 조영제 투여 후(만약 적용가능하다면) 4(±0.5) 및 8(±1)시간에서; 등록 후 12(±1), 24(±2), 및 48(±2)시간에서, 및 그 후 대상체가 병원 치료를 받는 동안 7일 내지 14일까지 매일 수집하였다. 혈액은 직접 정맥 천자를 통해 또는 현존하는 대퇴부 집, 중앙 정맥 선, 말단 정맥내 선, 또는 헵-락과 같은 다른 사용가능한 정맥 접근을 통해 수득한다. 이들 연구 혈액 샘플은 임상 장소에서 혈장으로 가공하고, 얼려서 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 아스튜트 메디컬 인코포레이티드로 발송한다. 연구 소변 샘플은 얼려서 아스튜트 메디컬 인코포레이티드로 발송한다.
실시예 4. 면역분석 형식
분석물을 표준 샌드위치 효소 면역분석 기술을 사용하여 측정한다. 분석물에 결합하는 일차 항체는 96웰 폴리스티렌 마이크로플레이트의 웰에 고정한다. 분석물 표준 및 시험 샘플을 적당한 웰에 피펫팅하고, 존재하는 임의의 분석물은 고정된 항체에 의해 결합된다. 임의의 미결합 물질을 씻어낸 후, 분석물에 결합하는 양고추냉이 페록시다제-접합 이차 항체를 웰에 첨가하고, 그것으로 인해 분석물(만약 존재한다면) 및 일차 항체와 샌드위치 복합체가 형성된다. 임의의 미결합 항체-효소 시약을 제거하기 위해 씻어낸 다음, 테트라메틸벤지딘 및 과산화수소를 포함하는 기질 용액을 웰에 첨가한다. 샘플에서 존재하는 분석물의 양에 비례하여 색이 발현된다. 색깔 발현을 정지시키고, 색깔의 세기를 540 nm 또는 570 nm에서 측정한다. 분석물 농도는 분석물 표준으로부터 결정된 표준 곡선과 비교함으로써 시험 샘플에 지정한다.
실시예 5. 명백히 건강한 공여자 및 만성 질환 환자 샘플
알려진 만성 또는 급성 질환이 없는 공여자("명백히 건강한 공여자")로부터의 인간 소변 샘플을 두 개의 공급업체로부터 구매하였다(미국 캘리포니아주 92590 테메큘라 코머스 센터 디알. 27625 소재의 골든 웨스트 바이올로지컬즈, 인코포레이티드(Golden West Biologicals, Inc.) 및 미국 버지니아주 23454 버지니아 비치 퍼스트 콜로니얼 알디. 915 소재의 버지니아 메디컬 리서치, 인코포레이티드(Virginia Medical Research, Inc.)). 소변 샘플을 배송하였고, -20℃ 미만에서 동결 보관하였다. 공급업체는 성별, 인종(흑인/백인), 흡연 상태 및 연령을 포함하는 개별 공여자에 대한 인구 통계 정보를 공급하였다.
울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 질환, 진성 당뇨병 및 고혈압을 포함하는 다양한 만성 질환이 있는 제공자("만성 질환 환자")로부터의 인간 소변 샘플을 미국 버지니아주 23454 버지니아 비치 퍼스트 콜로니얼 알디. 915 소재의 버지니아 메디컬 리서치, 인코포레이티드로부터 구매하였다. 소변 샘플을 배송하였고, -20℃ 미만에서 동결 보관하였다. 공급업체는 연령, 성별, 인종(흑인/백인), 흡연 상태 및 음주, 키, 체중, 만성 질환(들) 진단, 최근 약제 및 이전의 수술이 있는 각각의 개별 공여자에 대한 사례 보고서 서식을 제공하였다.
실시예 6. 바이오마커 패널
하기의 예시적인 방법을 사용하여 환자 집단을 2개의 그룹으로 분리하였으며, 이는 편의상 "질환이 없는"(NonDis) 및 "질환이 있는"(Dis)으로 지칭될 것이다. 조합된 NonDis/Dis 집단이 데이터 세트를 형성하고, 하기의 분석을 수행하였다. 다수의 분석물을 데이터 세트 내의 대상체에 대한 혈액 또는 소변 또는 둘 모두로부터 측정하였다. 혈액 및 소변 측정을 패널 결과를 계산하는데 있어서 개별 바이오마커로 처리하였다. 패널을 2가지 방식 중 하나로 2개 이상의 분석물을 알고리듬으로 조합함으로써 형성하였다: (i) 매우 단순한 생성물 및 분석물 값의 분할; 및 로지스틱 회귀분석(logistic regression).
로지스틱 회귀분석은 2진법적 결과, 예컨대 본 명세서에 제시된 "질환이 있는", "질환이 없는" 양분을 갖는 모델을 위해 널리 사용되는 방법이다. 상기 방법은 간단하게 후술할 것이며, 전체의 논의는 문헌에서 찾을 수 있다. 사용된 모델은 하기와 같다:
이러한 모델에서, x 및 β는 벡터이고, x는 상이한 관측치 또는 분석물 값을 나타내며, yi=1은 질환이 있는 상태를 나타내며, 
i는 i번째 경우 주어진 xi에 대한 이러한 상태의 모델 확률이다. 각 샘플에 대한 패널 값은 
i이다. 로그 오즈 또는 로지트(logit)는 하기와 같다:
pi는 참의 결과를 관찰할 확률로 정의된다:
우도 함수는 참의 결과를 관찰할 확률의 곱이며, 따라서 로그 우도(LL)는 다음과 같다:
모델에 최적으로 핏팅되는 파라미터, α 및 β를 찾기 위하여, 음성 로그 우도(-LL)를 최소화하였다. 이러한 최소화는 레벤버그-마쿼트법(Levenberg-Marquardt) 방법(문헌[Numerical Recipes The Art of Scientific Computing, Third Edition, Cambridge University Press, 2007])을 사용하여 수행하였다. 각 파라미터에 대한 초기 점은 0이다.
2개의 네스티드(nested) 모델의 핏을 비교하기 위하여 통상적으로 사용되는 통계는 우도비 시험이다. 이러한 통계 또는 편차는 2개의 모델에 대한 2배의 음성 로그 우도(-2LL)의 차이이며, 점근적으로 DF가 있는 χ2는 모델 간의 자유도의 수(분석물의 수)의 변화와 같다. p값은 이러한 통계로부터 계산된다. 널 가설은 로지스틱 모델이 고정 모델(constant model)(0으로의 β 설정)과 상이하지 않으며, 우도비 시험을 사용하여 각 모델에 대하여 시험한다는 것이다. '모델 p값'은 널 가설이 참일 확률로 정의된다. 고정 모델에 대하여, α 및 -2LL에 대한 닫힌 해(closed form solution)를 찾을 수 있다. 이는 데이터 세트 내의 질환이 있는 샘플의 수(#D) 및 질환이 없는 샘플의 수(#ND)의 함수이다.
각각의 분석물을 그의 β를 0으로 유지시키고, 분석물 없이 관찰된 모델을 풀 모델(full model)과 비교함으로써 유의성에 대하여 시험할 수 있다. 우도비 시험을 자유도 1로 사용하였다. '분석물 p값'은 모델이 그 분석물이 제거되는 경우와 상이하지 않을 확률로 정의된다.
패널에 사용되는 분석물 농도는 로그 변환되거나 변환되지 않을 수 있다. 패널 내의 각각의 분석물에 대하여, 로그 변환된/변환되지 않은 분석물의 모든 순열을 계산한다. 가장 낮은 모델 p값을 갖는 순열을 그 패널에 대하여 사용한다. 2개의 마커 패널에 대하여 4개의 순열이 있으며, 6개의 마커 패널에 대해서는 8개가 있다.
표 3은 소변("U") 및 EDTA 혈장("E") 샘플에서 측정하였던 분석의 목록을 포함한다. 또한, 하기의 관례에 따라 이들 분석을 지칭하기 위하여 본 문서에서 사용될 2 문자 코드도 기재된다: 코드의 처음 문자가 대문자로 쓰이면, 이는 분석을 소변에서 측정하였음을 의미한다. 코드의 두번째 문자가 대문자로 쓰이면, 이는 분석을 EDTA 혈장에서 측정하였음을 의미한다. 코드의 둘 모두의 문자가 대문자로 쓰이면, 분석을 소변 및 EDTA 혈장 둘 모두에서 측정한 것이다. 표에서, 일부 분석은 단일 문자 코드를 갖는데, 이는 동일한 분석 형식(예컨대 마이크로타이터 접시, 자동화된 분석기 등)이 소변 및 혈장 둘 모두에서 사용되었음을 나타낸다. 다른 분석은 개별 U 및 E 코드를 갖는다. 이는 상이한 분석 형식을 소변 및 EDTA 혈장에 대하여 사용하였음을 나타낸다. "**"의 코드는 불충분한 수의 샘플을 그 분석에서 측정하였으며, 이는 이후에 제시되는 패널 결과에서는 나타나지 않을 것임을 지시한다.
하기의 실시예에 제시된 각 분석의 결과는 도 1 내지 도 2830에 제시되어 있다.
각각의 도면은 동일한 도면에서 뒤따르는 바이오마커 패널에서 나타나는 분석물에 대한 단일변인(univariate) 통계를 나타내는 초기의 표를 함유한다. 데이터 세트를 도면 표제에 나타낸 바와 같이 2개의 그룹, 질환이 없는 환자(NonDis) 및 질환이 있는 환자(Dis)로 구분하였다. 분석물 코드 및 측정의 단위를 나타내고, 이어서, 각 그룹에 대하여 계산된 분석물의 값의 중간값, 평균, 표준 분포, 최대 값 및 최소 값을 나타내었다. 또한, 각 그룹을 구성하는 샘플의 수 및 샘플을 채취한 환자의 수도 나타내었다. 특정 분석의 검출가능한 한계 미만의 값은 1x10-9 값("1.0E-9"로 표기)으로 나타내었다. 각 분석물에 대한 단일변인 AUC도 또한 나타내었다. 표준 오차를 문헌[Hanley, J. A., and McNeil, B.J., "The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve," Radiology (1982) 143: 29-36]에 기재된 바와 같이 계산하고; p값을 양방 z-검정으로 계산하였다. 측정의 단위를 명시하는 열에서, 소정의 분석물을 '2.6ng/㎖', '2.5ng/㎖' 및 '2.3mU/㎖'로 기재하였다. 이들 마커에 대하여, 표의 값은 각각 2.6, 2.5 및 2.3으로 조정해야 한다. 예로써, '중간값' 열 내의 1의 값은 각각 2.6 ng/㎖, 2.5 ng/㎖ 또는 2.3 mU/㎖의 값으로 전환한다. 이러한 조정 인자를 데이터에 적용하는 것은 마커의 AUC 또는 패널의 일부의 AUC에 영향을 미치지 않음에 주의한다.
단일변인 통계에 따라, 각각의 도면은 특정 도면에서 명시된 범위 내의 모델 p값을 갖는 바이오마커 패널을 열거하는 패널 표를 제공한다. 패널이 이러한 세트로부터 다중의 분석물을 조합함으로써 형성되는 경우, 사용되는 샘플의 수는 특정 패널 상의 모든 분석물에 의해 측정된 샘플의 교집합이다. 질환이 없는 그룹 또는 질환이 있는 그룹 중 어느 하나에 7개 미만의 샘플의 교집합을 갖는 패널은 분석물에서 고려하지 않았다. 간략을 위하여, 패널을 다음과 같이 암호화하였다: aBCdEE는 2개의 패널 aBCdEe 및 aBCdeE를 나타내며, 이 경우에, 혈장에서 측정된 바이오마커 "ab", 소변에서 측정된 바이오마커 "cd" 및 첫번째 패널에 대해서 소변에서 측정된 바이오마커 ee 및 두번째 패널에 대해서 혈장에서 측정된 ee를 나타낸다. () 또는 {} 내의 코드 및 소정의 간격으로 이격된 코드는 공통의 분석물로 패널을 형성하도록 괄호 밖의 분석물(들)과 합쳐지는 분석물의 목록을 나타낸다. 예를 들어, Ab{cD(eFgH)Km(EfQR)}은 5개의 패널을 나타내며, 이는 모두 공통의 바이오마커 Ab를 갖는다. 이들은 AbcDeF, AbcDgH, AbKmEf, AbKmQr 및 AbKmqR이다.
"규제받지 않는 패널들"로 표지된 결과는 0.05 이하의 각각의 분석물 단일변인 p값을 갖는 것이 필요하지 않은 패널을 지칭한다. "규제받는 패널들"로 표지된 결과는 패널 내의 각 분석물 사용이 0.05 이하의 단일변인 p값을 갖는 것을 필요로 한다.
실시예 7. 바이오마커 패널의 용도
집중치료실(ICU)로부터의 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정된 바와 같이 도달한 최대 RIFLE 단계에 따라 신장 상태에 의해 비손상(0), 손상 위험(R), 손상(I) 및 실패(F)로 분류하였다. 두 가지 코호트를 특정 RIFLE 단계를 넘어 진행되지 않은 환자(코호트 1 - "질환이 없는") 및 10일 내에 후기 RIFLE 단계에 도달하는 환자(코호트 2 - "질환이 있는")로 정의하였다. "질환이 있는" 단계에 도달하기 0, 24시간 및 48시간 전에 대상체로부터 수득한 샘플에서 마커 농도를 측정하였다.
각 바이오마커를 상업적으로 이용가능한 분석 시약을 사용하여 표준 면역분석법으로 측정하였다. 구성원이 회합되어 있는 바이오마커의 경우에, 용해성 형태를 인식하는 분석을 사용하였다. 상술된 바와 같이, 구성원-회합된 바이오마커는 스위스-프로트 엔트리 O14788, O14944, O75309, P00797, P05186, P08473, P13688, P15514, P22223, P27487, P35070, Q03405, Q14956, Q16790, Q99075, Q9Y5Y7Q15109, Q02763, P17213, P12830, P33151, P06731, P29965, P16070, Q9H2A7, P17813, Q9UNN8, P00533, P16422, P19235, P16581, P78423, O43656, P08581, P08069, P05362, P13598, P32942, P14778, P27930, P01589, P24394, P08887, P40189, P21583, P09603, P08571, Q8WXI7, P13591, Q92823, P78380, P16284, P01133, P15309, P01135, P16109, Q14242, P49771, P07204, P13726, P01375, P50591, P48023, O14763, P19438, P20333, P25942, P25445, P28908, P19320, P17948 및 P35968을 포함한다.
상기 실시예 6에서 기재된 바와 같이 "질환이 없는" 그룹으로부터 "질환이 있는" 그룹을 구별하는 바이오마커 패널의 능력을 결정하였다. 또한, 코호트 2의 환자를 혈청 크레아티닌 측정치(sCr)에 기초하거나, 요배설량(urine output : UO)에 기초하거나, 또는 혈청 크레아티닌 측정치 또는 요배설량 중 어느 하나에 기초하기 때문에, "질환이 있는" 단계에 대한 결정의 이유에 따라 분리하였다. 예로써, 단독의 혈청 크레아티닌 측정치에 기초하여 단계 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 요배설량에 기초하여 단계 F로 결정된, 포함되는 환자를 가질 수 있으며; 단독의 요배설량에 기초하여 단계 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정치에 기초하여 단계 F로 결정된 포함되는 환자를 가질 수 있으며; 혈청 크레아티닌 측정치 또는 요배설량에 기초하여 단계 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정치 및 요배설량 둘 모두에 대한 단계 0의 환자만을 포함한다. 또한, 크레아티닌 측정치 또는 요배설량에 기초하여 단계 F로 결정된 환자에 대하여, 가장 중증의 RIFLE 단계를 제공하는 결정 방법을 사용하였다.
하기의 데이터는 도면에 제시되어 있다:
도 1 내지 도 97. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 24시간 전의 것임.
도 98 내지 도 144. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 24시간 전의 것임.
도 145 내지 도 232. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 24시간 전의 것임.
도 233 내지 도 318. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 24시간 전의 것임.
도 319 내지 도 362. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 24시간 전의 것임.
도 363 내지 도 449. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 24시간 전의 것임.
도 450 내지 도 544. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 24시간 전의 것임.
도 545 내지 도 631. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 24시간 전의 것임.
도 632 내지 도 689. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 690 내지 도 735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 736 내지 도 792. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 793 내지 도 866. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 시의 것임.
도 867 내지 도 911. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 시의 것임.
도 912 내지 도 1002. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 시의 것임.
도 1003 내지 도 1065. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 1066 내지 도 1099. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 1100 내지 도 1146. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 시의 것임.
도 1147 내지 도 1178. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 48시간 전의 것임.
도 1179 내지 도 1247. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 48시간 전의 것임.
도 1248 내지 도 1281. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 48시간 전의 것임.
도 1282 내지 도 1350. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 48시간 전의 것임.
도 1351 내지 도 1371. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE R 진단 48시간 전의 것임.
도 1372 내지 도 1441. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 R 진단 시의 것임.
도 1442 내지 도 1456. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 질환이 있는 그룹 샘플은 RIFLE I 진단 48시간 전의 것임.
도 1457 내지 도 1516. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 R 진단 시의 것임.
도 1517 내지 도 1542. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 R 진단 시의 것임.
도 1543 내지 도 1590. RIFLE R의 RIFLE I 또는 F로의 진행. 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 R 진단 시의 것임.
도 1591 내지 도 1688. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 1689 내지 도 1735. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 1736 내지 도 1832. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 1833 내지 도 1927. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 1928 내지 도 2011. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2012 내지 도 2107. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2108 내지 도 2176. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2177 내지 도 2233. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 48시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2234 내지 도 2324. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2325 내지 도 2269. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2370 내지 도 2460. RIFLE 단계 0 또는 R 대 RIFLE I 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2461 내지 도 2544. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2545 내지 도 2624. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 sCr에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2625 내지 도 2705. RIFLE 단계 0 대 RIFLE R, I, 또는 F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2706 내지 도 2772. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 sCr 및 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
도 2773 내지 도 2830. RIFLE 단계 0, R, 또는 I 대 RIFLE F. 참가 24시간 내에 요배설량에 의해 결정된 RIFLE 단계. 샘플은 참가 시의 것임.
실시예 8. 바이오마커 패널의 용도
상기 실시예는 바이오마커 패널의 확인 및 사용을 위한 로지스틱 회귀분석에 의존한다. 그러나, 기재된 바와 같이, 이는 이러한 마커의 패널을 생성하기 위해 사용될 수 있는 하나의 종류의 분석이다. 베이지안 분류기(Bayesian classifier), 판별 분석(discriminant analysis), 의사결정수, 신경망, 서포트-벡터 머신(support-vector machine), 비모수 커널 밀도 추정법(nonparametric kernel density estimation method), 최단 이웃 법칙, 마커 농도의 합계, 차이, 곱 및 비를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 분류 방법이 사용될 수 있다.
일 예로서, 2, 3, 4 및 5개 마커의 하기의 예시적인 바이오마커 패널을 마커 농도의 곱(표에서 "*"로 나타냄) 및 비(표에서 "/"로 나타냄)를 사용하여 생성하였다. 패널이 측정된 환자 집단에 대한 단일변인 실행에 의해 결정시, 신장 손상과 함께 증가되는 마커 및 신장 손상과 함께 감소하는 마커로 이루어지지 않는 한, 마커 농도의 곱을 사용하였다. 이러한 경우에, 증가된 마커를 감소된 마커로 나누어, 비를 형성하였다.
이러한 예에서, 코호트 1은 RIFLE 단계 R을 넘어 진행하지 않는 환자로 이루어지며, 코호트 2는 10일 내에 단계 I 또는 F에 도달하는 환자로 이루어진다. 코호트 1에서의 환자로부터의 샘플, 및 코호트 2에서 단계 I(또는 단계 I의 샘플이 없다면 F) 24시간(±12) 전에 채취한 샘플에 대하여 패널 값을 결정하였다. 환자를 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 중 어느 하나에 기초하여 RIFLE 단계 R, I 또는 F로 결정하였으며, 어느 쪽의 방법이든 가장 중증의 RIFLE 단계를 제공하였다. 수신자 조작 특징(ROC) 곡선을 각 패널에 대하여 생성하고, 각각의 ROC 곡선 아래 영역(AUC)을 결정하였다. 표준 오차를 문헌[Hanley, J. A., and McNeil, B.J., The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29-36]에 기재된 바와 같이 계산하였으며; p값을 양방 z-검정으로 계산하였다.
2-, 3-, 4- 및 5-마커 패널의 예를 하기 표에 나타내었다. 4 및 5 마커에 대한 결과는 더 큰 패널이 표 2의 신장 손상 마커를 사용하여 형성될 수 있으며, 이들 패널이 2 및 3-마커 패널에 비하여 향상된 p값을 가질 수 있음을 나타낸다.
본 발명은 당업자가 그것을 만들고 사용하기 위해 충분히 상세하게 기재하고 예시하였다 할지라도, 여러 대안물, 변형, 및 향상이 본 발명의 목적 및 범주에서 벗어나지 않고 명백할 것이다. 본 발명에서 제공한 예시는 바람직한 실시형태의 전형이고, 예시이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 변형 및 다른 용도가 당업자에 의해 일어날 것이다. 이들 변형은 본 발명의 목적 내에 포함되며, 특허청구범위의 범주에 의해 정의된다.
다양한 치환 및 변형이 본 명세서에 개시된 본 발명에 대하여 본 발명의 범주 및 목적으로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 당업자에게 있어 용이하게 명백할 것이다.
명세서에서 언급한 모든 특허 및 공개문헌은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 수준을 가리킨다. 모든 특허 및 공개문헌은 마치 각각의 개별 공개문헌이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것을 나타내는 것처럼 동일한 범위로 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 예증적으로 기술된 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적절하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 명세서의 각각의 예에서, 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"은 다른 두 용어 중 어느 한쪽과 서로 교체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 서술의 용어로서 사용되었고, 제한하려는 것이 아니며, 보여주고 기술한 특성 또는 이의 부분의 임의의 등가물을 제외하는 이러한 용어 및 표현을 사용하려는 의도는 없었지만, 본 발명에서 청구한 범주 내에서 다양한 변형이 가능함이 인정된다. 따라서, 본 발명을 바람직한 실시형태 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 나타냈음에도 불구하고, 본 명세서에서 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 재분류될 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 첨부되는 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주한다.
다른 실시형태는 하기 특허청구범위 내에서 기재된다.
Claims (107)
- 대상체로부터 수득한 체액 샘플 상에서, 미토콘드리아 60 kDa 열 쇼크 단백질, 72 kDa IV형 콜라게나제, 72 kDa IV형 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 아디포넥틴, 진행 글리코실화 최종 생성물-특이적 수용체(advanced glycosylation end product-specific receptor), 아구티(agout)-관련 단백질, 알칼리성 포스파타제, 조직-비특이적 동질효소, 알파-1-항트립신, 알파-1-항트립신:호중구 엘라스타제 복합체, 알파-1-항트립신:플라스미노겐 복합체, 알파-2 마크로글로불린, 알파-2-HS-당단백질, 알파-태아 단백질, 암피레굴린(amphiregulin), 아밀로이드 베타 40, 아밀로이드 베타 42, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-1 수용체, 안지오포이에틴-2, 안지오포이에틴-관련 단백질 3, 안지오포이에틴-관련 단백질 4, 안지오포이에틴-관련 단백질 6, 안티류코프로테이나제(antileukoproteinase), 아포리포단백질(apolipoprotein) A-I, 아포리포단백질 A-II, 아포리포단백질 B-100, 아포리포단백질 C-III, 아포리포단백질 E, 아포리포단백질(a), 식욕 조절 호르몬, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 세포기질, 살균성 투과력-증가 단백질, 세포 사망의 Bcl2 길항제, 베타-2-당단백질 1, 베타-2-마이크로글로불린, 베타-신경 성장 인자, 베타셀룰린, 골 형성 단백질 7, 뇌-유래의 향신경성 인자, C-C 모티브 케모카인 1, C-C 모티브 케모카인 13, C-C 모티브 케모카인 15, C-C 모티브 케모카인 17, C-C 모티브 케모카인 18, C-C 모티브 케모카인 19, C-C 모티브 케모카인 2, C-C 모티브 케모카인 20, C-C 모티브 케모카인 21, C-C 모티브 케모카인 22, C-C 모티브 케모카인 23, C-C 모티브 케모카인 24, C-C 모티브 케모카인 26, C-C 모티브 케모카인 27, C-C 모티브 케모카인 3, C-C 모티브 케모카인 4, C-C 모티브 케모카인 5, C-C 모티브 케모카인 7, C-C 모티브 케모카인 8, C-펩티드, C-반응성 단백질, C-X-C 모티브 케모카인 10, C-X-C 모티브 케모카인 11, C-X-C 모티브 케모카인 13, C-X-C 모티브 케모카인 16, C-X-C 모티브 케모카인 2, C-X-C 모티브 케모카인 5, C-X-C 모티브 케모카인 6, C-X-C 모티브 케모카인 9, 카드헤린-1, 카드헤린-16, 카드헤린-3, 카드헤린-5, 칼빈딘, 칼시토닌, 칼시토닌(프로칼시토닌), 암 항원 15-3, 암 항원 19-9, 탄산탈수효소 9, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 5, 카스파제-1, 카스파제-3, 활성, 카스파제-8, 카스파제-9, 카텝신 B, 카텝신 D, 카텝신 S, CD40 리간드, CD44 항원, 세포 종양 항원 p53, 융모성성선자극호르몬 서브유닛 베타, 섬모 향신경성 인자, 클러스테린(clusterin), 응고 인자 VII, 콜라게나제 3, 보체 C3, 보체 C4-B, 보체 C5, 보체 인자 H, 코르티코트로핀, 코르티솔, 크레아틴 키나제-MB, 크레아티닌, 사이클린-의존성 키나제 억제제 1, 시스타틴-C, 사이토크롬 c, DDRGK 도메인-함유 단백질 1, 다이펩티딜 펩티다제 4, E-셀렉틴, 엔도글린, 엔도스타틴, 내피 단백질 C 수용체, 엔도텔린-1, 에오탁신, 상피 성장 인자 수용체, 에피레귤린(epiregulin), 상피 세포 부착 분자, 에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 수용체, 지방산-결합 단백질, 심장, 지방산-결합 단백질, 장, 지방산-결합 단백질, 간, 페리틴, 피브리노겐, 섬유아세포 성장 인자 19, 섬유아세포 성장 인자 21, 섬유아세포 성장 인자 23, 피브로넥틴, 폴리스타틴, 폴리트로핀, 폴리트로핀 서브유닛 베타, 프랙탈킨(fractalkine), 갈렉틴-3, 위 억제 폴리펩티드, 신경교세포주-유래의 향신경성 인자 인자, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 A1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 과립구 콜로니-자극 인자, 과립구-대식구 콜로니-자극 인자, 그랜자임(granzyme) B, 그랜자임 M, 성장-조절된 알파 단백질, 합토글로빈, 열 쇼크 70 kDa 단백질 1, 열 쇼크 단백질 베타-1, 열 쇼크 단백질 베타-1(포스포 SER78 / 포스포 SER82), 열 쇼크 단백질 HSP 90-알파, 헴 옥시게나제 1, 헤파란 설페이트, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자 1, 헤파린-결합 성장 인자 2, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, 간세포 성장 인자, 간세포 성장 인자 수용체, 히알루론산, 저산소증-유도성 인자 1 알파, 면역글로불린 A, 면역글로불린 E, 면역글로불린 M, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 면역글로불린 G3, 면역글로불린 G4, 인슐린, 인슐린 수용체 기질 1, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 IA, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 1, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 4, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 5, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 6, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 세포간 부착 분자 1, 세포간 부착 분자 2, 세포간 부착 분자 3, 인터페론 알파-2, 인터페론 감마, 인터류킨-1 알파, 인터류킨-1 베타, 인터류킨-1 수용체 길항제 단백질, 인터류킨-1 수용체 I형, 인터류킨-1 수용체 II형, 인터류킨-10, 인터류킨-11, 인터류킨-12, 인터류킨-12 서브유닛 베타, 인터류킨-13, 인터류킨-15, 인터류킨-17A, 인터류킨-18, 인터류킨-2, 인터류킨-2 수용체 알파 쇄, 인터류킨-20, 인터류킨-21, 인터류킨-23, 인터류킨-28A, 인터류킨-29, 인터류킨-3, 인터류킨-33, 인터류킨-4, 인터류킨-4 수용체 알파 쇄, 인터류킨-5, 인터류킨-6, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 알파, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 베타, 인터류킨-7, 인터류킨-8, 인터류킨-9, 간질성 콜라게나제, 간질성 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 인볼루크린(involucrin), 췌도 아밀로이드 폴리펩티드, 케라틴, I형 세포골격 19(아미노산 311-367), 케라틴, II형 세포골격 1; 1형 세포골격 10(케라틴-1, -10 믹스), 케라틴, II형 세포골격 6(6A, -6B, -6C 믹스), Kit 리간드, 락토트랜스페린, 렙틴, 백혈병 억제 인자, 지질다당류(혈청형 -K, -O), 루트로핀, 루트로핀 서브유닛 베타, 림프관 내피 히알루론산 수용체 1, 림포탁틴, 림포톡신-알파, 라이소자임 C, 대식구 콜로니-자극 인자 1, 대식구 메탈로엘라스타제, 대식구 이동 억제 인자, 말론다이알데히드-개질된 저밀도 리포단백질, 마트릴리신(matrilysin), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 메탈로프로테이나제 억제제 1, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 메탈로프로테이나제 억제제 3, 메탈로프로테이나제 억제제 4, 미드카인(midkine), 성장-조절된 알파, 베타 및 감마 단백질의 믹스, 단핵구 분화 항원 CD14, 뮤신-16, 골수 분화 일차 반응 단백질 MyD88, 미엘로퍼옥시다제, 미오글로빈, 네프릴리신, 네트린-1, 신경 세포 부착 분자 1, 신경 세포 부착 분자, 호중구 콜라게나제, 호중구 엘라스타제, 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린, NF-카파-B 억제제 알파, 니도겐-1, 산화질소 합성효소, 유도성, NT-프로-BNP, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, 산화된 저밀도 리포단백질 수용체 1, P-셀렉틴, P-셀렉틴 당단백질 리간드 1, 췌장 프로호르몬, 파파리신-1, 부갑상샘 호르몬, 펩티드 YY, 안료 상피 유래 인자, 태반 성장 인자, 플라스미노겐 활성화제 억제제 1, 혈소판 염기성 단백질(Platelet basic protein), 혈소판 내피 세포 부착 분자, 혈소판 인자 4, 혈소판-유래의 성장 인자 A, 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 A(다이머), 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 B(다이머), 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 1(절단형), 프로-상피 성장 인자, 프로-인터류킨-1 베타, 프로-인터류킨-16, 프로락틴, 전립선-특이적 항원, 전립선 산 포스파타제(Prostatic acid phosphatase), 단백질 NOV 상동체, 단백질 S100-A12, 단백질 S100-B, 전환유발(protransforming) 성장 인자 알파, 레닌, 레시스틴, 혈청 알부민, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 혈청 아밀로이드 P-성분, 성 호르몬-결합 글로불린, SL 사이토카인, 소마토트로핀, 기질 세포-유래의 인자 1, 스트로멜리신-1, 스트로멜리신-1:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 스트로멜리신-2, 테나신, 트롬보모듈린, 트롬보포이에틴, 트롬보스폰딘-1, 트롬보스폰딘-2, 흉선 기질 림포포이에틴, 티로트로핀, 티록신-결합 글로불린, 조직 인자, 조직-유형 플라스미노겐 활성화제, 전환 성장 인자 베타-1, 전환 성장 인자 베타-2, 전환 성장 인자 베타-3, 막관통 당단백질 NMB, 트랜스티레틴, 트레포일 인자 3, 세뇨관간질신염 항원, 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 10, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 11, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 11B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1A, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 8, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 표면 수용체, 유로키나제-형 플라스미노겐 활성화제, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관내피 성장 인자 A, 혈관내피 성장 인자 D, 혈관내피 성장 인자 수용체 1, 혈관내피 성장 인자 수용체 2, 혈관내피 성장 인자 수용체 3, 버지칸(Versican) 코어 단백질, 비타민 D-결합 단백질, 비타민 K-의존성 단백질 C, 본빌레브란트 인자 및 WAP 4-이황화물 코어 도메인 단백질 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 복수의 신장 손상 마커를 검출하도록 구성된 복수의 분석을 수행하여, 하나 이상의 분석 결과를 제공하는 단계; 및
상기 분석 결과를 상기 대상체의 신장 상태와 상호관련시키는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법. - 제1항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계가 상기 분석 결과를 상기 대상체의 신장 상태의 위험도 평가, 진단, 병기 결정, 예후, 분류 및 모니터링 중 하나 이상과 상호관련시키는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계가 상기 분석 결과에 기초하여 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화의 가능성을 상기 대상체에 지정하는(assigning) 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화가 장래의 신장 기능에 대한 손상, 장래의 감소되는 신장 기능, 장래의 신장 기능의 향상 및 장래의 급성 신부전(acute renal failure: ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 결과가 미토콘드리아 60 kDa 열 쇼크 단백질, 72 kDa IV형 콜라게나제, 72 kDa IV형 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 아디포넥틴, 진행 글리코실화 최종 생성물-특이적 수용체, 아구티-관련 단백질, 알칼리성 포스파타제, 조직-비특이적 동질효소, 알파-1-항트립신, 알파-1-항트립신:호중구 엘라스타제 복합체, 알파-1-항트립신:플라스미노겐 복합체, 알파-2 마크로글로불린, 알파-2-HS-당단백질, 알파-태아 단백질, 암피레굴린, 아밀로이드 베타 40, 아밀로이드 베타 42, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-1 수용체, 안지오포이에틴-2, 안지오포이에틴-관련 단백질 3, 안지오포이에틴-관련 단백질 4, 안지오포이에틴-관련 단백질 6, 안티류코프로테이나제, 아포리포단백질 A-I, 아포리포단백질 A-II, 아포리포단백질 B-100, 아포리포단백질 C-III, 아포리포단백질 E, 아포리포단백질(a), 식욕 조절 호르몬, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 세포기질, 살균성 투과력-증가 단백질, 세포 사망의 Bcl2 길항제, 베타-2-당단백질 1, 베타-2-마이크로글로불린, 베타-신경 성장 인자, 베타셀룰린, 골 형성 단백질 7, 뇌-유래의 향신경성 인자, C-C 모티브 케모카인 1, C-C 모티브 케모카인 13, C-C 모티브 케모카인 15, C-C 모티브 케모카인 17, C-C 모티브 케모카인 18, C-C 모티브 케모카인 19, C-C 모티브 케모카인 2, C-C 모티브 케모카인 20, C-C 모티브 케모카인 21, C-C 모티브 케모카인 22, C-C 모티브 케모카인 23, C-C 모티브 케모카인 24, C-C 모티브 케모카인 26, C-C 모티브 케모카인 27, C-C 모티브 케모카인 3, C-C 모티브 케모카인 4, C-C 모티브 케모카인 5, C-C 모티브 케모카인 7, C-C 모티브 케모카인 8, C-펩티드, C-반응성 단백질, C-X-C 모티브 케모카인 10, C-X-C 모티브 케모카인 11, C-X-C 모티브 케모카인 13, C-X-C 모티브 케모카인 16, C-X-C 모티브 케모카인 2, C-X-C 모티브 케모카인 5, C-X-C 모티브 케모카인 6, C-X-C 모티브 케모카인 9, 카드헤린-1, 카드헤린-16, 카드헤린-3, 카드헤린-5, 칼빈딘, 칼시토닌, 칼시토닌(프로칼시토닌), 암 항원 15-3, 암 항원 19-9, 탄산탈수효소 9, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 5, 카스파제-1, 카스파제-3, 활성, 카스파제-8, 카스파제-9, 카텝신 B, 카텝신 D, 카텝신 S, CD40 리간드, CD44 항원, 세포 종양 항원 p53, 융모성성선자극호르몬 서브유닛 베타, 섬모 향신경성 인자, 클러스테린, 응고 인자 VII, 콜라게나제 3, 보체 C3, 보체 C4-B, 보체 C5, 보체 인자 H, 코르티코트로핀, 코르티솔, 크레아틴 키나제-MB, 크레아티닌, 사이클린-의존성 키나제 억제제 1, 시스타틴-C, 사이토크롬 c, DDRGK 도메인-함유 단백질 1, 다이펩티딜 펩티다제 4, E-셀렉틴, 엔도글린, 엔도스타틴, 내피 단백질 C 수용체, 엔도텔린-1, 에오탁신, 상피 성장 인자 수용체, 에피레귤린, 상피 세포 부착 분자, 에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 수용체, 지방산-결합 단백질, 심장, 지방산-결합 단백질, 장, 지방산-결합 단백질, 간, 페리틴, 피브리노겐, 섬유아세포 성장 인자 19, 섬유아세포 성장 인자 21, 섬유아세포 성장 인자 23, 피브로넥틴, 폴리스타틴, 폴리트로핀, 폴리트로핀 서브유닛 베타, 프랙탈킨, 갈렉틴-3, 위 억제 폴리펩티드, 신경교세포주-유래의 향신경성 인자 인자, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 A1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 과립구 콜로니-자극 인자, 과립구-대식구 콜로니-자극 인자, 그랜자임 B, 그랜자임 M, 성장-조절된 알파 단백질, 합토글로빈, 열 쇼크 70 kDa 단백질 1, 열 쇼크 단백질 베타-1, 열 쇼크 단백질 베타-1(포스포 SER78 / 포스포 SER82), 열 쇼크 단백질 HSP 90-알파, 헴 옥시게나제 1, 헤파란 설페이트, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자 1, 헤파린-결합 성장 인자 2, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, 간세포 성장 인자, 간세포 성장 인자 수용체, 히알루론산, 저산소증-유도성 인자 1 알파, 면역글로불린 A, 면역글로불린 E, 면역글로불린 M, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 면역글로불린 G3, 면역글로불린 G4, 인슐린, 인슐린 수용체 기질 1, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 IA, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 1, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 4, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 5, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 6, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 세포간 부착 분자 1, 세포간 부착 분자 2, 세포간 부착 분자 3, 인터페론 알파-2, 인터페론 감마, 인터류킨-1 알파, 인터류킨-1 베타, 인터류킨-1 수용체 길항제 단백질, 인터류킨-1 수용체 I형, 인터류킨-1 수용체 II형, 인터류킨-10, 인터류킨-11, 인터류킨-12, 인터류킨-12 서브유닛 베타, 인터류킨-13, 인터류킨-15, 인터류킨-17A, 인터류킨-18, 인터류킨-2, 인터류킨-2 수용체 알파 쇄, 인터류킨-20, 인터류킨-21, 인터류킨-23, 인터류킨-28A, 인터류킨-29, 인터류킨-3, 인터류킨-33, 인터류킨-4, 인터류킨-4 수용체 알파 쇄, 인터류킨-5, 인터류킨-6, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 알파, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 베타, 인터류킨-7, 인터류킨-8, 인터류킨-9, 간질성 콜라게나제, 간질성 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 인볼루크린, 췌도 아밀로이드 폴리펩티드, 케라틴, I형 세포골격 19(아미노산 311-367), 케라틴, II형 세포골격 1; 1형 세포골격 10(케라틴-1, -10 믹스), 케라틴, II형 세포골격 6(6A, -6B, -6C 믹스), Kit 리간드, 락토트랜스페린, 렙틴, 백혈병 억제 인자, 지질다당류(혈청형 -K, -O), 루트로핀, 루트로핀 서브유닛 베타, 림프관 내피 히알루론산 수용체 1, 림포탁틴, 림포톡신-알파, 라이소자임 C, 대식구 콜로니-자극 인자 1, 대식구 메탈로엘라스타제, 대식구 이동 억제 인자, 말론다이알데히드-개질된 저밀도 리포단백질, 마트릴리신, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 메탈로프로테이나제 억제제 1, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 메탈로프로테이나제 억제제 3, 메탈로프로테이나제 억제제 4, 미드카인, 성장-조절된 알파, 베타 및 감마 단백질의 믹스, 단핵구 분화 항원 CD14, 뮤신-16, 골수 분화 일차 반응 단백질 MyD88, 미엘로퍼옥시다제, 미오글로빈, 네프릴리신, 네트린-1, 신경 세포 부착 분자 1, 신경 세포 부착 분자, 호중구 콜라게나제, 호중구 엘라스타제, 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린, NF-카파-B 억제제 알파, 니도겐-1, 산화질소 합성효소, 유도성, NT-프로-BNP, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, 산화된 저밀도 리포단백질 수용체 1, P-셀렉틴, P-셀렉틴 당단백질 리간드 1, 췌장 프로호르몬, 파파리신-1, 부갑상샘 호르몬, 펩티드 YY, 안료 상피 유래 인자, 태반 성장 인자, 플라스미노겐 활성화제 억제제 1, 혈소판 염기성 단백질, 혈소판 내피 세포 부착 분자, 혈소판 인자 4, 혈소판-유래의 성장 인자 A, 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 A(다이머), 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 B(다이머), 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 1(절단형), 프로-상피 성장 인자, 프로-인터류킨-1 베타, 프로-인터류킨-16, 프로락틴, 전립선-특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 단백질 NOV 상동체, 단백질 S100-A12, 단백질 S100-B, 전환유발 성장 인자 알파, 레닌, 레시스틴, 혈청 알부민, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 혈청 아밀로이드 P-성분, 성 호르몬-결합 글로불린, SL 사이토카인, 소마토트로핀, 기질 세포-유래의 인자 1, 스트로멜리신-1, 스트로멜리신-1:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 스트로멜리신-2, 테나신, 트롬보모듈린, 트롬보포이에틴, 트롬보스폰딘-1, 트롬보스폰딘-2, 흉선 기질 림포포이에틴, 티로트로핀, 티록신-결합 글로불린, 조직 인자, 조직-유형 플라스미노겐 활성화제, 전환 성장 인자 베타-1, 전환 성장 인자 베타-2, 전환 성장 인자 베타-3, 막관통 당단백질 NMB, 트랜스티레틴, 트레포일 인자 3, 세뇨관간질신염 항원, 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 10, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 11, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 11B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1A, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 8, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 표면 수용체, 유로키나제-형 플라스미노겐 활성화제, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관내피 성장 인자 A, 혈관내피 성장 인자 D, 혈관내피 성장 인자 수용체 1, 혈관내피 성장 인자 수용체 2, 혈관내피 성장 인자 수용체 3, 버지칸 코어 단백질, 비타민 D-결합 단백질, 비타민 K-의존성 단백질 C, 본빌레브란트 인자 및 WAP 4-이황화물 코어 도메인 단백질 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3개, 4개 또는 5개의 신장 손상 마커의 측정 농도를 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 결과는 해당 분석 결과를 단일의 복합 결과로 전환시키는 함수를 사용하여 조합되는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화가 대상체가 앓고 있는 신장 손상과 관련된 임상적 결과를 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화의 가능성은 관심 사건이 상기 대상체로부터 체액 샘플을 수득한 시간의 대략 30일 이내에 발생할 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화의 가능성은 관심 사건이 대략 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간 및 12시간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간 이내에 발생할 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 신전성, 신성 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 공지되어 있는 위험 인자의 해당 대상체에서의 사전-존재에 기초하여, 신장 상태의 평가를 위해 선택되는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 울혈성 심부전, 전자간증, 경련, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 단백뇨, 신장 기능 부전, 정상 범위 미만의 신사구체 여과, 경화, 평균 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 패혈증, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능 또는 ARF 중 하나 이상의 기존의 진단에 기초하여, 또는 겪고 있거나 겪은 적이 있는 주요 혈관 수술, 관상 동맥 우회술, 또는 다른 심장 수술에 기초하여, 또는 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 포스카넷, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선 불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신에 대한 노출에 기초하여, 신장 상태의 평가를 위해 선택되는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계가, 상기 분석 결과(들)에 기초하여, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능 또는 ARF 중 어느 하나의 발생 또는 비발생의 진단을 대상체에 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계가, 분석 결과(들)에 기초하여, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능 또는 ARF를 앓고 있는 대상체에서 신장 기능이 향상되는지 혹은 악화되는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 신장 기능에 대한 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 감소된 신장 기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 급성 신부전의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 신장 대체 요법의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 신장 이식의 필요의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 방법이 상기 대상체에서 신장 기능에 대한 손상의 장래의 발생의 위험 또는 비발생을 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 감소된 신장 기능의 장래의 발생의 위험 또는 비발생을 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 급성 신부전의 장래의 발생의 위험 또는 비발생을 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 신장 대체 요법에 대한 필요의 장래의 발생의 위험 또는 비발생을 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에서 신장 이식에 대한 필요의 장래의 발생의 위험 또는 비발생을 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 사망의 위험을 상기 대상체에 지정하는 방법인 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화가 체액 샘플을 수득한 시간의 72시간 이내의 장래의 신장 기능에 대한 손상, 장래의 감소된 신장 기능, 장래의 신장 기능의 향상 및 장래의 급성 신부전(ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화가 체액 샘플을 수득한 시간의 48시간 이내의 장래의 신장 기능에 대한 손상, 장래의 감소된 신장 기능, 장래의 신장 기능의 향상 및 장래의 급성 신부전(ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태에서의 하나 이상의 장래의 변화가 체액 샘플을 수득한 시간의 24시간 이내의 장래의 신장 기능에 대한 손상, 장래의 감소된 신장 기능, 장래의 신장 기능의 향상 및 장래의 급성 신부전(ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 또는 R 상태인 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 또는 R 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0 또는 R 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 R 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 R 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 0, R 또는 I 상태이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 대상체가 RIFLE 단계 I이며, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 상기 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 급성 신부전 상태가 아닌 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 6시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 갖는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (i) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 6시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 가지며, (iii) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 6시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 갖는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (i) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 12시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 가지며, (iii) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나, (iii) 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나, (iii) 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나, (iii) 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 12시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 갖는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (i) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 2시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/시간의 요배설량을 가지며, (iii) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 24시간에 걸쳐 적어도 0.3㎖/㎏/시간의 요배설량을 갖거나, 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 12시간에 걸쳐 무뇨를 갖는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (i) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 24시간에 걸쳐 적어도 0.3㎖/㎏/시간의 요배설량을 갖거나, 체액 샘플을 수득하는 시간에 앞서 12시간에 걸쳐 무뇨를 가지며, (iii) 체액 샘플을 수득하는 시간 전에 결정한 기준선 값에 대하여 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험한 적이 없는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 12시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나, (iii) 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나, (iii) 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 6시간 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 24시간 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 24시간 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 이내에, 상기 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험하거나, (ii) 24시간 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성 중 하나 이상을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 72시간 내에, 상기 대상체가 24시간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 48시간 내에, 상기 대상체가 24시간 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 내에, 상기 대상체가 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험할 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 상호관련시키는 단계는 24시간 내에, 상기 대상체가 24시간 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/시간 미만의 요배설량을 가지거나 12시간 기간에 걸쳐 무뇨를 가질 가능성을 지정하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체액 샘플이 소변 샘플인 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1 내지 도 2830에 열거된 신장 손상 마커의 하나 이상의 패널을 측정하는 것을 포함하며, 상기 상호관련시키는 단계가 신장 손상 마커의 패널(들)을 측정하는 것으로부터 수득한 분석 결과를 상기 대상체의 신장 상태와 상호관련시키는 것을 포함하는 것인, 대상체에서의 신장 상태의 평가 방법.
- 미토콘드리아 60 kDa 열 쇼크 단백질, 72 kDa IV형 콜라게나제, 72 kDa IV형 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 아디포넥틴, 진행 글리코실화 최종 생성물-특이적 수용체, 아구티-관련 단백질, 알칼리성 포스파타제, 조직-비특이적 동질효소, 알파-1-항트립신, 알파-1-항트립신:호중구 엘라스타제 복합체, 알파-1-항트립신:플라스미노겐 복합체, 알파-2 마크로글로불린, 알파-2-HS-당단백질, 알파-태아 단백질, 암피레굴린, 아밀로이드 베타 40, 아밀로이드 베타 42, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-1 수용체, 안지오포이에틴-2, 안지오포이에틴-관련 단백질 3, 안지오포이에틴-관련 단백질 4, 안지오포이에틴-관련 단백질 6, 안티류코프로테이나제, 아포리포단백질 A-I, 아포리포단백질 A-II, 아포리포단백질 B-100, 아포리포단백질 C-III, 아포리포단백질 E, 아포리포단백질(a), 식욕 조절 호르몬, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 세포기질, 살균성 투과력-증가 단백질, 세포 사망의 Bcl2 길항제, 베타-2-당단백질 1, 베타-2-마이크로글로불린, 베타-신경 성장 인자, 베타셀룰린, 골 형성 단백질 7, 뇌-유래의 향신경성 인자, C-C 모티브 케모카인 1, C-C 모티브 케모카인 13, C-C 모티브 케모카인 15, C-C 모티브 케모카인 17, C-C 모티브 케모카인 18, C-C 모티브 케모카인 19, C-C 모티브 케모카인 2, C-C 모티브 케모카인 20, C-C 모티브 케모카인 21, C-C 모티브 케모카인 22, C-C 모티브 케모카인 23, C-C 모티브 케모카인 24, C-C 모티브 케모카인 26, C-C 모티브 케모카인 27, C-C 모티브 케모카인 3, C-C 모티브 케모카인 4, C-C 모티브 케모카인 5, C-C 모티브 케모카인 7, C-C 모티브 케모카인 8, C-펩티드, C-반응성 단백질, C-X-C 모티브 케모카인 10, C-X-C 모티브 케모카인 11, C-X-C 모티브 케모카인 13, C-X-C 모티브 케모카인 16, C-X-C 모티브 케모카인 2, C-X-C 모티브 케모카인 5, C-X-C 모티브 케모카인 6, C-X-C 모티브 케모카인 9, 카드헤린-1, 카드헤린-16, 카드헤린-3, 카드헤린-5, 칼빈딘, 칼시토닌, 칼시토닌(프로칼시토닌), 암 항원 15-3, 암 항원 19-9, 탄산탈수효소 9, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 5, 카스파제-1, 카스파제-3, 활성, 카스파제-8, 카스파제-9, 카텝신 B, 카텝신 D, 카텝신 S, CD40 리간드, CD44 항원, 세포 종양 항원 p53, 융모성성선자극호르몬 서브유닛 베타, 섬모 향신경성 인자, 클러스테린, 응고 인자 VII, 콜라게나제 3, 보체 C3, 보체 C4-B, 보체 C5, 보체 인자 H, 코르티코트로핀, 코르티솔, 크레아틴 키나제-MB, 크레아티닌, 사이클린-의존성 키나제 억제제 1, 시스타틴-C, 사이토크롬 c, DDRGK 도메인-함유 단백질 1, 다이펩티딜 펩티다제 4, E-셀렉틴, 엔도글린, 엔도스타틴, 내피 단백질 C 수용체, 엔도텔린-1, 에오탁신, 상피 성장 인자 수용체, 에피레귤린, 상피 세포 부착 분자, 에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 수용체, 지방산-결합 단백질, 심장, 지방산-결합 단백질, 장, 지방산-결합 단백질, 간, 페리틴, 피브리노겐, 섬유아세포 성장 인자 19, 섬유아세포 성장 인자 21, 섬유아세포 성장 인자 23, 피브로넥틴, 폴리스타틴, 폴리트로핀, 폴리트로핀 서브유닛 베타, 프랙탈킨, 갈렉틴-3, 위 억제 폴리펩티드, 신경교세포주-유래의 향신경성 인자 인자, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 A1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 과립구 콜로니-자극 인자, 과립구-대식구 콜로니-자극 인자, 그랜자임 B, 그랜자임 M, 성장-조절된 알파 단백질, 합토글로빈, 열 쇼크 70 kDa 단백질 1, 열 쇼크 단백질 베타-1, 열 쇼크 단백질 베타-1(포스포 SER78/포스포 SER82), 열 쇼크 단백질 HSP 90-알파, 헴 옥시게나제 1, 헤파란 설페이트, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자 1, 헤파린-결합 성장 인자 2, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, 간세포 성장 인자, 간세포 성장 인자 수용체, 히알루론산, 저산소증-유도성 인자 1 알파, 면역글로불린 A, 면역글로불린 E, 면역글로불린 M, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 면역글로불린 G3, 면역글로불린 G4, 인슐린, 인슐린 수용체 기질 1, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 IA, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 1, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 4, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 5, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 6, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 세포간 부착 분자 1, 세포간 부착 분자 2, 세포간 부착 분자 3, 인터페론 알파-2, 인터페론 감마, 인터류킨-1 알파, 인터류킨-1 베타, 인터류킨-1 수용체 길항제 단백질, 인터류킨-1 수용체 I형, 인터류킨-1 수용체 II형, 인터류킨-10, 인터류킨-11, 인터류킨-12, 인터류킨-12 서브유닛 베타, 인터류킨-13, 인터류킨-15, 인터류킨-17A, 인터류킨-18, 인터류킨-2, 인터류킨-2 수용체 알파 쇄, 인터류킨-20, 인터류킨-21, 인터류킨-23, 인터류킨-28A, 인터류킨-29, 인터류킨-3, 인터류킨-33, 인터류킨-4, 인터류킨-4 수용체 알파 쇄, 인터류킨-5, 인터류킨-6, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 알파, 인터류킨-6 수용체 서브유닛 베타, 인터류킨-7, 인터류킨-8, 인터류킨-9, 간질성 콜라게나제, 간질성 콜라게나제:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 인볼루크린, 췌도 아밀로이드 폴리펩티드, 케라틴, I형 세포골격 19(아미노산 311-367), 케라틴, II형 세포골격 1; 1형 세포골격 10(케라틴-1, -10 믹스), 케라틴, II형 세포골격 6(6A, -6B, -6C 믹스), Kit 리간드, 락토트랜스페린, 렙틴, 백혈병 억제 인자, 지질다당류(혈청형 -K, -O), 루트로핀, 루트로핀 서브유닛 베타, 림프관 내피 히알루론산 수용체 1, 림포탁틴, 림포톡신-알파, 라이소자임 C, 대식구 콜로니-자극 인자 1, 대식구 메탈로엘라스타제, 대식구 이동 억제 인자, 말론다이알데히드-개질된 저밀도 리포단백질, 마트릴리신, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 메탈로프로테이나제 억제제 1, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 메탈로프로테이나제 억제제 3, 메탈로프로테이나제 억제제 4, 미드카인, 성장-조절된 알파, 베타 및 감마 단백질의 믹스, 단핵구 분화 항원 CD14, 뮤신-16, 골수 분화 일차 반응 단백질 MyD88, 미엘로퍼옥시다제, 미오글로빈, 네프릴리신, 네트린-1, 신경 세포 부착 분자 1, 신경 세포 부착 분자, 호중구 콜라게나제, 호중구 엘라스타제, 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린, NF-카파-B 억제제 알파, 니도겐-1, 산화질소 합성효소, 유도성, NT-프로-BNP, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, 산화된 저밀도 리포단백질 수용체 1, P-셀렉틴, P-셀렉틴 당단백질 리간드 1, 췌장 프로호르몬, 파파리신-1, 부갑상샘 호르몬, 펩티드 YY, 안료 상피 유래 인자, 태반 성장 인자, 플라스미노겐 활성화제 억제제 1, 혈소판 염기성 단백질, 혈소판 내피 세포 부착 분자, 혈소판 인자 4, 혈소판-유래의 성장 인자 A, 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 A(다이머), 혈소판-유래의 성장 인자 서브유닛 B(다이머), 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 1(절단형), 프로-상피 성장 인자, 프로-인터류킨-1 베타, 프로-인터류킨-16, 프로락틴, 전립선-특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 단백질 NOV 상동체, 단백질 S100-A12, 단백질 S100-B, 전환유발 성장 인자 알파, 레닌, 레시스틴, 혈청 알부민, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 혈청 아밀로이드 P-성분, 성 호르몬-결합 글로불린, SL 사이토카인, 소마토트로핀, 기질 세포-유래의 인자 1, 스트로멜리신-1, 스트로멜리신-1:메탈로프로테이나제 억제제 2 복합체, 스트로멜리신-2, 테나신, 트롬보모듈린, 트롬보포이에틴, 트롬보스폰딘-1, 트롬보스폰딘-2, 흉선 기질 림포포이에틴, 티로트로핀, 티록신-결합 글로불린, 조직 인자, 조직-유형 플라스미노겐 활성화제, 전환 성장 인자 베타-1, 전환 성장 인자 베타-2, 전환 성장 인자 베타-3, 막관통 당단백질 NMB, 트랜스티레틴, 트레포일 인자 3, 세뇨관간질신염 항원, 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 10, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 11, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 11B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1A, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1B, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 6, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 8, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 표면 수용체, 유로키나제-형 플라스미노겐 활성화제, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관내피 성장 인자 A, 혈관내피 성장 인자 D, 혈관내피 성장 인자 수용체 1, 혈관내피 성장 인자 수용체 2, 혈관내피 성장 인자 수용체 3, 버지칸 코어 단백질, 비타민 D-결합 단백질, 비타민 K-의존성 단백질 C, 본빌레브란트 인자 및 WAP 4-이황화물 코어 도메인 단백질 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 복수의 신장 손상 마커를 검출하도록 구성된 복수의 분석을 수행하기 위한 시약을 포함하는 키트.
- 제102항에 있어서, 상기 시약은 각각이 상기 신장 손상 마커 중 하나에 특이적으로 결합하는 복수의 결합 시약을 포함하는 것인 키트.
- 제103항에 있어서, 상기 복수의 결합 시약이 단일의 분석 장치에 포함되는 것인 키트.
- 제104항에 있어서, 상기 포함되는 복수의 분석 중 적어도 하나가 샌드위치 결합 분석으로 구성되는 것인 키트.
- 제105항에 있어서, 상기 포함되는 복수의 분석 중 적어도 하나가 경쟁적 결합 분석으로 구성되는 것인 키트.
- 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 분석이 도 1 내지 도 2830에 열거된 신장 손상 마커의 하나 이상의 마커를 검출하는 분석을 포함하는 것인 키트.
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