KR20140024069A - 암 치료용 펜타미딘 배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펜타미딘 및, (a) 옥살리플라틴 (oxaliplatin), (b) 겜시타빈 (gemcitabine), (c) 탁솔 (taxol), (d) 5-플루오로유라실 또는 (e) CPT 11을 사용한 암의 치료, 예를 들면 난소암, 유방암, 췌장암 또는 결장암의 치료에 관한 것이다.

Description

암 치료용 펜타미딘 배합물{PENTAMIDINE COMBINATIONS FOR TREATING CANCER}

본 발명은 암 치료를 위한 화학요법제의 상승적 배합물에 관한 것이다.

종래의 화학요법제 보다 독성이 덜하고/덜하거나 보다 활성적인, 암세포 증식을 저해하는 약물 및 이들의 배합물, 예를 들면 암 환자에게 치료 효능의 손실 없이 투여되는 저용량의 화학요법제 사용이 가능한 약물 또는 배합물이 필요하다.

본 발명은 암을 치료하기 위한 펜타미딘(pentamidine)의 용도를 기술하고 있는 미국 특허 제7,115,665호와 관련되어 있다. 상기 미국 특허는 여기에 그 전체가 포함되어 있다.

본 발명의 일 측면은 암세포의 증식 저해가 필요한 환자에게 (1) 펜타미딘 및, (2) (a) 옥살리플라틴 (oxaliplatin), (b) 겜시타빈 (gemcitabine), (c) 탁솔 (taxol), (d) 5-플루오로유라실 또는 (e) CPT 11 (캄토테신(camptothecin)-11, Irinotecan으로도 알려짐)을 투여하는 것을 포함하는 암세포 증식의 저해방법이다. 약물들은, 예를 들면 연속되는 기간에 개별적으로, 또는 함께 제공될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 방법은 암세포 증식과 종양 성장을 저해한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기한 화합물의 배합물을 포함하는 암세포의 증식 및/또는 종양 성장을 저해하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 배합물이 상승작용이 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.

바람직한 측면에서, 암세포는 편평세포암종 세포, 림프절 세포의 거대세포 암종, 유방암 세포, 결장암 세포, 폐암종 세포, 흑색종 세포, 췌장암 세포, 백혈병 세포, 비소세포 폐암 세포, 결장암 세포, 중추신경계(CNS) 암세포, 난소암 세포, 신장암 세포 또는 전립선암 세포이다.

바람직한 측면에서, 암세포는 췌장암 세포, 결장암 세포, 유방암 세포 또는 난소암 세포이다.

바람직한 다른 측면에서, 펜타미딘은, 예를 들면 췌장암을 치료하기 위해 겜시타빈과 배합되거나, 이러한 목적으로 단독으로 사용되며; 또는 펜타미딘은, 예를 들면 결장암 치료를 위해 옥살리플라틴과 배합된다. (진행성 또는 전이성) 유방암 또는 난소암의 치료에 있어서, 독소루비신(doxorubicin), 5-플루오로유라실, 카보플라틴(carboplatin) 및 파클리탁셀은 표준 화학치료 요법 성분의 예이다. 5-플루오로유라실로 전환되는 5'-데옥시-5-플루오로유리딘(5'DFUR)의 경구 투여되는 전신성 전구약물(pro-drug)인 카페시타빈(capecitabine, Xeloda®)도 사용된다. 이러한 치료가 생존을 연장하지만 환자들은 결국 질병의 진행을 겪는다. 본 발명의 다른 측면은 표준 화학요법, 예를 들면 독소루비신 또는 5-플루오로유라실 또는 카보플라인 또는 파클리탁셀과 배합된 펜타미딘의 혼입(incorporation)을 포함한다.

펜타미딘은 자유 화합물 또는 염 형태의 화합물, 예를들면 시중에서 구입할 수 있는 펜타미딘 이세티오네이트(pentamidine isethionate), 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.

본 발명은 또한 상기 약물 배합물과 DNA 분해(break)를 유발하는 추가 약물의 다른 배합물에 관한 것이다. 이러한 종류의 약물을 포함하여 암 치료요법에 유용한 방법을 제공한다. 본 발명의 범위 내에 있는 DNA 분해를 유도하는 약물은 제한적인 것은 아니나 시스플라틴(cisplatin), 미토마이신(mitomycin) C, 멜팔란 (melphalan), 카머스틴(carmustine), 아드리아마이신(adriamycin), 탁솔, 5-플루오로유라실, 베바시주맵(bevacizumab), 카페시타빈, 폴린산(로이코보린(leucovorin)으로도 알려짐), 이온화 조사선 및 블레오마이신(bleomycin), 또는 상기한 배합물 중에서가 아닌 약물 2(a), 2(b) 또는 2(c)를 포함하는 상기 약물을 포함한다. 이론에 특히 제한되지 않고도 이러한 배합물이 펜타미딘에 의해 엔도-엑소뉴클레아제 (endo-exonuclease) 활성의 저해 측면에서 작용하는 것으로 생각된다.(다른 엔도-엑소뉴클레아제 활성 저해제가 펜타미딘과 함께 또는 이를 대체하여, 예를 들면 디스타마이신(distamycin) A 및 베레닐 (berenil)과 사용될 수 있다.) 이러한 저해작용은 상기한 DNA 분해 유도 약물에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발된 이중-분해의 복구를 막는다. 상기한 DNA 분해 유도제는 이중가닥 분해를 직접 유발하거나 이중가닥 분해로 진행하는 단일가닥 분해를 유발할 수 있다. 이것은 생물학계에서 빈번한 일이다. 펜타미딘과 같은 엔도-엑소뉴클레아제 저해제는 이중분해의 복구를 방지하여 항암작용을 증강한다.

기술된 화합물 배합물의 조성물 또는 혼합물을 사람 및 동물을 포함하는 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 조성물 또는 제제는 일반적으로 제조된다. 조성물은 화합물의 모든 약학적 제제 및 순수상태의 화합물을 포함한다. 배합물은 개별적인 약물의 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면 하나의 약물에 대한 정제 형태와 다른 하나의 약물에 대한 액체 형태와 같은 화합물의 2개 이상의 상이한 제형을 포함한다. 같은 제형 내의 2개 이상의 화합물의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있는 것이다. 또한 조성물은 약학분야에서 알려진 일반적인 통상의 보조제/첨가제를 포함한다.

따라서, 약학적 제제는 원하는 적합한 방법, 바람직하게 매우 일반적인 방법, 예를 들면 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여를 위해 적용될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들면 활성 성분과 첨가제 또는 보조제를 배합하는 등의 약학 분야에서 알려진 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

경구 투여용으로 적용되는 약학 제제는 별도의 단위, 예를 들면 캡슐제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액; 식용 발포제 또는 발포성 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 등으로 투여할 수 있다.

따라서, 예를 들면 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우에, 활성성분은 경구용 비독성의 약학적으로 허용가능한 비활성 첨가제, 예를 들면 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합할 수 있다. 산제는 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하여 유사한 방법으로 분쇄된 약학적 첨가제, 예를 들면 식용 탄수화물, 예를 들면 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조한다. 마찬가지로, 풍미제, 보존제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐제는 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하여 성형된 젤라틴 껍질에 이를 충전하여 제조한다. 활택제와 윤활제, 예를 들면 고분산성 규산, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜을 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 캡슐제를 섭취한 후에 약물의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 용해제(solubiliser), 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 수 있다.

또한, 원한다면 또는 필요한 경우에 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 염료를 혼합물에 포함시킬 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들면 전분, 젤라틴, 글루코스나 베타 락토스와 같은 천연 당, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들면 아카시아, 트라가간트 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이다. 이러한 투여형태에 사용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨이다. 붕해제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등이다. 정제는, 예를 들면 분말 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화하거나 건식가압하여 윤활제 및 붕해제를 첨가한 후, 전체 혼합물을 가압하여 정제를 만드는 방법으로 제형화한다. 분말 혼합물은 적합한 방법으로 분쇄된 화합물을 상기한 바와 같이 희석제 또는 베이스(base), 및 임의로 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 파라핀과 같은 용해 지연제, 사차 염과 같은 흡수 가속제, 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들면 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질 또는 셀룰로스 용액 또는 폴리머 물질로 분말 혼합물을 습윤시키고 체에 의해 가압하여 과립화할 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제기를 통과시켜서 분해된 비균질 형태의 덩어리를 만들어 과립을 형성할 수 있다. 정제 캐스팅 몰드에 붙는 것을 방지하기 위하여 과립을 스테아르산, 스테아르산염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 매끄럽게 할 수 있다. 윤활성 혼합물을 가압하여 정제를 제조한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 불활성의 자유 유동성 첨가제와 배합한 다음, 직접 가압하여 과립화 또는 건식 가압 단계를 수행하지 않고 정제를 제조할 수 있다. 쉘락(shellac) 실링층, 당 또는 폴리머 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 구성되는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 용량 단위를 차별화할 수 있도록 염료를 상기한 코팅제에 첨가할 수 있다.

주어진 양이 화합물의 미리 특정된 양을 포함하도록 경구용 액제, 예를 들면 용액제, 시럽제 및 엘릭서제를 용량 단위 형태로 제조할 수 있다. 화합물을 적합한 풍미제를 포함하는 수용액에 용해하여 시럽제를 제조하고, 엘릭서제는 비독성 알코올 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산하여 제형화할 수 있다. 마찬가지로, 용해제와 에멀젼화제, 예를 들면 에톡실레이트된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예를 들면 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미료 등을 첨가할 수 있다.

경구 투여용 용량 단위 제제는, 원한다면 마이크로캡슐로 캡슐화할 수 있다. 제제는 또한, 예를 들면 미립자 물질을 폴리머 또는 왁스 등에 내입시키거나 이를 이용하여 코팅하여 방출을 지연하거나 연장하는 방법으로 제조할 수 있다.

비경구 투여를 위한 약학 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제 (bacteriostatics) 및 용질을 포함하여 제제가 치료받을 수용체의 혈액과 등장이 되는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁액 매질과 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이다. 이 제제는, 예를 들면 사용 직전에 주사용수와 같은 멸균 담체액 만을 첨가하기 위해서 앰플 및 바이알에 밀봉되어 동결건조 (lyophilise)된 상태로 보관되는 1회 투여 또는 다회 투여 컨테이너로 투여될 수 있다.

배합물을 포함하는 개별적인 약물은 환자에게 동시에 또는 다른 시간에 이들의 생체이용율과 독성에 따라 투여할 수 있다. 또한 환자 투여를 위한 이들의 키트 포장도 본 발명에 포함된다. 약물은 단일 약학 조성물로 제형화되거나 또는 개별적으로 제형화될 수 있다.

상기한 배합물의 약학 조성물은 암 환자의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물을 인체의 표적 조직에 전달하는 비히클(vehicle)은 식염수와 D5W (5% 덱스트로스 및 물)를 포함한다. 본 발명의 화합물의 경구 투여형태를 제조하는데 사용되는 첨가제는 완충제, 용해제, 현탁제, 유화제, 점도조절제, 풍미제, 락토스 충전제, 산화방지제, 보존제 또는 염료 등의 첨가제를 포함한다. 비경구 투여 및 다른 투여를 위한 일반적으로 바람직한 첨가제가 있다. 이러한 첨가제는 혈청 알부민, 글루탐산 또는 아스파르트산, 인지질 및 지방산이다.

제제는 바이알 또는 정맥주사용 용기(intravenous bag)에 저장된 액체 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 고체 또는 반고체 형태, 예를 들면 필제, 정제, 크림제, 연고제, 산제, 에멀젼제, 젤라틴 캡슐제, 캡슐제, 좌약제, 겔제 또는 멤브레인제로 제형화될 수 있다.

바람직한 투여경로는 정맥내이다. 다른 허용가능한 투여 경로는 경구, 국소(topical), 직장, 비경구(주사), 국부(local), 흡입 및 경막외(epidural) 투여이다. 본 발명의 조성물은 또한 수송 분자와 컨쥬게이트되거나 수송 모델리티(modality), 예를 들면 베시클(vesicle), 마이셀 및 분자의 수송을 촉진하는 폴리머에 포함시킬 수 있다. 환자에게 투여할 수 있는 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조방법은 당 분야에 공지되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 수송 분자, 모노클로날 항체 또는, 암세포를 우선적으로 표적으로 하거나 암세포가 약물을 수용하게 하는, 베시클 및 마이셀과 같은 수송 모델리티와 컨쥬게이트할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 사람 또는 동물에게 투여할 수 있다. 투여되는 용량은 또한 일반적으로 개별적인 환자 상태, 약물의 적응증, 약물의 물리적 및 화학적 안정성, 독성, 목적하는 효능 및 선택된 투여경로에 따라 다르다(Robert Rakel, ed., Conn's Current Therapy (1995, W.B. Saunders Company, USA)).

첨가제로는 또한 화합물과 다른 약물의 치료 작용을 증강하는, 마이셀, 베시클 및 리포좀 등의 성분이 포함된다. 베시클, 마이셀 및 리포좀의 작용은 화합물과 약물의 가용성을 개선하고 종양 세포에 이들의 전달을 개선하며 종양세포와 상호작용하여 화합물과 약물이 이들 세포에 더 잘 침투하게 하는 것을 포함한다. 효능을 개선하므로써 치료를 개선하거나 투여량과 부작용을 감소하는 것과 동일한 결과를 얻을 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 각각의 약물의 전형적인 투여량은 암을 치료하는데 개별적으로 사용되는 공지 약물 각각에 대해 통상적으로 알려진 일반적 범위 내에 있다. 펜타미딘의 경우, 전형적인 투여량은 사람의 체중 1 kg 당 2-8 mg이다. 본 발명에 따르면, 상기한 양은 배합물의 상승작용 효과로 인하여 줄어들 수 있다. 배합물에 있어서 각 약물에 대한 전형적인 투여량 범위는: 펜타미딘 2-8 mg/kg 사람 체중; 겜시타빈 800-1250 mg/m² 인체 표면적; CPT 11 75-350 mg/m² 인체 표면적; 및 옥살리플라틴 85-130 mg/m² 인체 표면적. 투여량은 상승작용으로 인해 상기한 범위의 양에서 전형적으로 10 내지 50%까지 줄어들 수 있다.

요법(예를 들면, 투약시간, 지속기간 등)은 각각의 약물들에 대한 일반적 용법 가이드에 따라 통상적으로 결정할 수 있다.

펜타미딘의 경우, 예를 들면 2 시간 주입으로 180 내지 200 mg이 제공된 환자의 시험에서 가이드를 얻을 수 있다. 혈류 내의 농도는 수 시간 동안 급속하게 저하되고 신장은 7 mg의 펜타미딘 만을 최초 24시간 내에 소변으로 배출하는 것으로 나타났다(Conte, J.E., Jr.: J. Infect. Diseases (1991), 163, 169). 펜타미딘은 간에서 쉽게 대사되지 않기 때문에 거의 모두 혈류에서 이것이 체류하는 체조직으로 분포된다. 또한, 소변에서 확인된 양은 반복 투여로 심각하게 증가하지 않는다. 이것은 펜타미딘이 반복적으로 제공되었을 때 체조직에 축적되는 것을 의미한다. 펜타미딘은 최종 투여한 25일 후에 조직에서 검출되었다. 그러므로, 펜타미딘은 조직에서 서서히 방출된다. 또한 이것은 조직에 광범위하게 분포된다(Goa, K.L., Campoli-Richards, D.M.;Drugs (1987), 33, 242). 따라서, 펜타미딘은 그 효능이 체조직으로의 분포와 장기간 동안 체조직 내에서의 지속성에 의존하기 때문에 다른 화학요법 이전, 이후 또는 동시에 환자에게 투여할 수 있다.

다른 화학요법제를 펜타미딘과 함께 사용하는 방법은 이들의 약리 특성에 따른다. 그러므로 편리한 투약 방법은 화학요법 약물의 정상적 주기의 투여를 수행하는 것과 이에 앞서 펜타미딘을 투여하는 것이다. 이것은, 예를 들면 암 성장을 제어하기 위하여 펜타미딘과 배합하여 효과적으로 사용되는 cis-플래티넘의 배합물과 관련하여 설명할 수 있다. cis-플래티넘은 체내에서 물과 서서히 반응하여 조직과 결합하는 활성 형태를 만든다. 이것을 환자에게 서서히 주사하면, 소변 배출이 75%정도로 높아질 수 있다. 그러므로, 신속한 투여는 체조직으로 분포되기 전에 신장이 약물을 배출할 수 없도록 한다(Belt, R.J., Himmelstein, K.J., Patton, T.F., Bannister, S.J., Sternson, L.A., Repta, A.J., Cancer Treatment Rep. (1979), 63, 1515). 따라서, 펜타미딘이 cis-플래티넘과 함께 사용될 경우, 신장이 두 약물의 투여에 의해 과중한 부담을 받지 않도록 환자에게 cis-플래티넘 1일 전에 펜타미딘을 제공하는 것이 신중한 접근방법이다. 펜타미딘의 2회 투여가 필요할 경우, 1차분은 cis-플래티넘 2일 전(-2 일)에 제공할 수 있고 2차분은 cis-플래티넘 1일 전(-1 일)에 제공할 수 있다.

주로 종양학에서 약물의 배합물이 사용된다. 결장암의 경우, 예를 들면 실시예는 옥살리플라틴, 5-플루오로유라실 및 로이코브린(leucovrin) "FOLFOX" 또는 이리노티칸(irinotican), 5-플루오로유라실 및 로이코보린(leucovorin) "FOLFIRI"의 투여를 포함한다. 이러한 배합물은 전형적으로 환자에게 2주 마다 투여된다. 따라서, 펜타미딘이 치료요법에 추가될 경우, 표준 화학요법의 1일 또는 2일 전에 간편하게 제공될 수 있다. 그러나, 펜타미딘은 체조직에서 지속되므로 표준 화학요법의 수일 전에 제공되면 효과적일 수 있다.

다른 실시예는 사람의 췌장암에 관한 것이다. 여기에서 전형적인 치료 주기는 800-1250 mg/m² 표면적의 겜시타빈을 3주 동안 주 1회 투여하고 1주일 휴지하는 것을 포함한다. 펜타미딘을 겜시타빈과 함께 사용하는 경우, 이것은 주기의 제1주 동안 겜시타빈 투여 전 -2일과 -1일에 간편하게 투여할 수 있다.

다른 암 요법과 함께 사용하기 위한 적합한 펜타미딘 투약의 다른 예로서, 펜타미딘을 환자에게 정맥 내로 다음 투여량을 화학요법 이전에 투여할 수 있다:

또한, 환자에 대한 투여량은 옵션 이하 내지 그 이상으로 점증하거나, 부작용의 유무 및, 일반적으로 담당 의사의 권고에 따라 각각 줄일 수 있다. 펜타미딘은 언급된 바와 같이 체조직에 축적되므로 정상적인 화학요법의 주기 중에 언제든지 투여할 수 있으며, 즉 투약이 -1일과 -2일로 제한되지는 않는다. 최적의 투약은 통상적으로 결정될 수 있다.

펜타미딘은 부작용 프로필과 표준 항암제의 작용 메카니즘과는 상당히 다른 작용 메카니즘을 가지기 때문에 펜타미딘을 이들과 배합하여 사용할 수 있으며 단독으로 사용되었을 때 약물에 의해 유도되는 것보다 실질적으로 더 나쁜 약물 부작용을 유발하지 않는다. 수많은 암들의 생명을 위협하는 성질을 고려할 때, 환자들은 화학요법으로 공격적으로 치료된다. 펜타미딘과의 병용 치료는 표준 화학요법의 부작용이 분명해 질 때까지 제공될 수 있다. 이 점에서 표준 화학요법제의 투여를 중단하고 펜타미딘 만의 요법을 계속할 수 있다. 펜타미딘은 그 자체로 유효한 항암제이므로 펜타미딘의 지속적인 사용은 환자에게 유익할 수 있다. 배합 치료요법 또는 단일 치료요법에서 사용되는 펜타미딘의 합리적인 투여량은 체중 1 kg 당 6 mg 또는 4 mg이다.

펜타미딘은 그 자체의 부작용을 가지며, 본 발명에 있어서 가장 심각한 것은 환자가 췌장염을 앓을 수 있는 가능성이다. 이러한 부작용은 펜타미딘을 연속적으로 수일 동안, 예를 들면 펜타미딘을 기생성 질환을 치료하기 위해 사용하는 경우에서와 같이 4-6 mg/kg/일의 투여량을 10 내지 15일 동안 투여하면 나타날 수 있다. 그러나, 2주 마다 1회 또는 2회 투여될 수 있는 여기에 기술된 투여 스케쥴에 있어서는 췌장염의 위험성이 크게 감소한다. 췌장염이 발병할 경우, 환자가 회복될 때까지 펜타미딘 투여를 중지할 수 있으나 표준 화학요법은 그 사이에 지속할 수 있다. 1일 당 1-4 mg/kg과 같이 저용량의 펜타미딘을 여러 날 동안 지속적으로 사용하는 것은 효능을 유지하면서 독성을 줄이는 다른 방법이 될 수 있다.

모든 치료요법에서와 같이, 주치의는 환자의 신체적 상태와 증상에 비추어 약물의 특성과 사용을 고려해야 하며, 그에 따라 투여가 통상적으로 조절되어야 한다.

더 이상의 상세한 서술이 없어도 당업자라면 이전의 설명을 사용하여 본 발명을 충분한 범위까지 이용할 수 있다. 그러므로, 선행된 바람직한 특정 구체예는 단순히 예시를 위한 것이며 어떠한 경우에도 본 발명의 일부를 제한하지 않는다.

여기에 인용된 모든 출원, 특허 및 공개의 전체 내용은 참고를 위해 여기에 포함되었다.

상기한 실시예들은 일반적으로 또는 특정하게 기술된 반응물을 대체하고/하거나 상기한 실시예들에서 사용된 것에 대해 본 발명의 조건을 운용하여 유사한 성과로 반복될 수 있다.

실시예

실시예 1

목적: 항암 치료요법에서 상승적 효과는 탁솔, 옥살리플라틴, 겜시타빈 또는 CPT 11 각각과 배합된 펜타미딘을 사용하여 생성되었다.

방법:

세포 생존 - MTT 에세이: 세포 성장/세포독성을 측정하는 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸리움 브로마이드) 방법을 사용하여 세포 생존을 측정하였다. MTT는 살아있는 세포의 b 미토콘드리아 데히드로게나제에 결합하는 테트라졸리움염이다. 결합하면 노란색의 수용성 MTT는 불용성의 자색 포르마잔(formazan) 결정으로 변환된다. 결정을 50% N,N-디메틸포름아미드 (부피/부피), 20% SDS (중량/부피) 용액 (pH4.7)으로 용해시키고, 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 결합되지 않은 MTT는 이 파장에서 검출할 수 없다. 이 에세이에서 측정되는 결합된 MTT량은 존재하고 있는 생존 세포수에 비례한다. (Niks and Otto 1990: "Towards an optimized MTT assay," J. Immunol. Methods. 130, 149-151, Hussain et al. 1993; "A new approach for measurement of cytotoxicity using colorimetric assay," J. Immunol. Methods. 160, 89-96).

세포들을 세포 배양액으로부터 표준 방법(트립신/EDTA)을 사용하여 수확하였다. 세포(사용된 세포 종류에 따라 50 μl의 용액 중 1000 내지 5000개 세포)를 도말하고 약물 또는 약물의 배합물을 첨가하기 전에 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 37 ℃에서 2일 동안 인큐베이션한 후, 5 mg/ml의 MTT 용액 10 μl를 모든 웰과 배지 조절 웰에 첨가하였다. 플레이트를 다시 4시간 동안 인큐베이션하였다. 100 μl의 MTT 용해 완충액을 첨가하고 플레이트를 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이 후, 플레이트를 ELISA 플레이트 판독기로 570 nm에서 그리고 레퍼런스는 630 nm에서 흡광도를 판독하였다.

배합물의 효능을 3종의 대표적인 암 세포주에 대해 시험하였다: H661 (폐암 (암종)), MCF-7 [유방암 (선암종, 흉막삼출(pleural effusion))], 및 HT29 (결장암 (선암종, 원발성 종양)). 초기 에세이를 수행하여 탁솔, 옥살리플라틴, 겜시타빈 또는 CPT 11(이리노테칸이라 함)이 연구 중인 세포의 약 10%를 사멸시키는 농도를 결정하였다. 제2 시리즈의 에세이에서 펜타미딘을 세포 배양액에 첨가하였다. 여러 농도의 페타미딘을 탁솔, 옥살리플라틴, 겜시타빈 또는 CPT 11 각각과 배합하여 시험하고, LC₅₀, 즉 남아있는 세포의 50%를 사멸하는 펜타미딘의 농도를 측정하였다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 세포독성 화학요법제의 반치사량(sub-lethal dose)에 펜타미딘을 첨가하여 유방암(MCF-7), 폐암 (H661) 및 결장암 (H T29) 세포에 대한 항암 효과를 상당히 증가(2 배 내지 50 배)시켰다.

표 1: 펜타미딘 단독 또는, 탁솔, 옥살리플라틴, 겜시타빈 또는 CPT 11과의 배합물을 사용한 시험에서 암 세포에 대한 펜타미딘의 LC₅₀

세포독성제의 농도가 단독으로 사용되었을 때 세포의 10%를 사멸하였으므로, 첨가효과는 펜타미딘의 작용 중에서 작은 개선으로 단순하게 나타났으며, 대략 펜타미딘만의 효과 대비 약 10%의 개선에 해당한다. 이 데이터는 동일한 세포 사멸 효능을 유지하면서 배합물이 펜타미딘의 농도가 100% (HT29 시험/탁솔 첨가- 시험된 것중 최저값) 및 5000% (H661 시험/옥살리플라틴 또는 겜시타빈 첨가 - 시험된 것중 최고값)까지 감소되게 하는 것을 나타낸다. 모든 세포독성제는 펜타미딘과 함께 사용되었을 때 강력한 상승효과를 나타내었다.

이러한 효과는 또한 표 2A - C의 데이터로부터 입증되며, 여기서 펜타미딘과 다양한 세포독성제는 상기한 것 보다 더 높은 농도로 사용되었다. 단독으로 사용되었을 때 세포를 사멸하는 각각의 범위를 표에 기록하였다. 데이터는 화합물을 배합물로 사용하였을 때 세포 사멸의 범위에 따른다. 또한 배합물도 단순한 가산성이 아닌 상승작용을 나타내었다.

실시예 2 - 췌장암에 대한 임상시험

선택적(non-randomized), 오픈 라벨, I/IIa상(phase) 임상시험을 설계하여 표준 화학요법(겜시타빈 요법)을 시술하고 있는 진행성 또는 전이성 췌장암 환자에 대한 정맥내(I.V.) 펜타미딘의 효과를 평가하였다.

총 15-20명의 췌장암 환자를 12개월에 걸쳐 등록하였다. 펜타미딘을 1-2 시간 동안 연속 요법으로 I.V. 투여하였으며, 체중 1 kg 당 6 mg의 펜타미딘 이세티오네이트 (pentamidine isethionate)로 투약을 개시하였다. 펜타미딘은 췌장암에 대한 21-28일의 표준 화학요법 사이클이 시작하기 2일 전(-2일)에 투여하였다. 추가 투약은 1일 전(-1일)에 제공되었다.

모든 대상에게는 치료 화학요법의 수준이 적용되었다. 대상들에게 임상적 혜택이 있는 한, 또는 객관적 질병 진행이 기록되거나, 또는 대상들이 다른 이유로 시험을 중단할 때까지 치료를 계속하였다.

실시예 3 - 결장암에 대한 임상시험

선택적, 오픈 라벨, I/IIa상 임상시험을 설계하여 제2 라인 화학요법(변성 FOLFOX-6 (mFOLFOX6), 또는 카페시타빈 및 옥살리플라틴, 또는 FOLFIRI 또는 IROX, 또는 카페시타빈 및 이리노테칸 포함 요법) 치료 및/또는 제3 라인 및 상기 치료 요법에 대한 주치의 선택에 따른 화학요법을 시술하고 있는 전이성 결장암 환자에 대한 정맥내(I.V.) 펜타미딘의 효과를 평가하였다.(FOLFOX 요법은 옥살리플라틴을 포함하고, FOLFIRI 요법은 CPT 11, 일명 이리노테칸을 포함하며; IROX 요법은 이리노테칸과 옥살리플라틴을 포함한다.) 환자들은 또한 화학요법의 일부로서 베바시주맵(Avastin) 또는 세툭시맵(Erbitux) 또는 파니투무맵( panitumumab, Vectibix)을 받을 수 있다. 지금까지 22명의 환자가 기록되었다.

펜타미딘을 전이성 결장암에 대한 14일 표준 화학요법 사이클의 개시 2일 전 (-2일)에 투여하였다. 추가 투약은 -1일에 제공되었다. 펜타미딘을 1-2 시간 동안 연속 요법으로 I.V. 투여하였으며, 체중 1 kg 당 4 mg의 펜타미딘 이세티오네이트 로 투약을 개시하였다.

시험 설계에 따르면, 6 mg/kg의 펜타미딘에 대한 투약함량 점증(dose escalation) 및 다른 항암제의 부작용이 나타나면 환자가 펜타미딘만으로 계속하는 것이 가능하다. 투약함량 점증과 펜타미딘만으로의 치료는 주치의의 재량이다.

다음과 같은 펜타미딘과의 배합물이 환자에게서 시험되었다: 베바시주맵을 포함하거나 포함하지 않는 FOLFOX (플루오로유라실, 폴린산 및 옥살리플라틴) 또는 이들의 변성된 버젼, 베바시주맵을 포함하거나 포함하지 않는 FOLFIRI (플루오로유라실, 폴린산 및 이리노테칸) 또는 이들의 변성된 버젼, 베바시주맵을 포함하거나 포함하지 않는 CPT-11, 옥살리플라틴을 포함하거나 포함하지 않는 CPT-11, 및 카페시타빈. 거의 모든 환자들이 그들의 현재 치료 또는 병용을 사전에 중지할 것이다.

중간 결과는 펜타미딘이 현재 최상의 치료요법과 비교하여 전체 생존율을 상당히 증강하는 것을 입증하였다.

실시예 4 - 유방암과 난소암에 대한 임상시험

선택적, 오픈 라벨, I/IIa상 임상시험을 설계하여 유방 및/또는 난소종양, 및/또는 유방 및/또는 난소종양에서 유도된 전이가 있는 환자에 대한 정맥내(I.V.) 펜타미딘의 효과를 평가하였다. 환자는 표준 화학요법의 각 사이클 전에 펜타미딘 이세티오네이트(6 mg/kg)의 2회 투여로 개시하여 펜타미딘이 제공되었다.

펜타미딘은 유방암 및/또는 난소암에 대하여 표준 화학요법 개시 2일 전(-2 일)에 투여되었다. -1일에 추가 투여하였다. 펜타미딘은 1-2시간 동안 연속 요법으로 I.V. 투여되었다.

국부성 또는 전이성 유방암이나 난소암의 치료에 있어서, 독소루비신, 5-플루오로유라실, 카보플라틴(carboplatin), 및 파클리탁셀은 표준 화학요법 성분의 예이다. 5-플루오로유라실로 전환되는 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 (5'DFUR)의 경구 투여되는 전신성 프로드럭인 카페시타빈 (Xeloda®) 또한 사용된다. 본 발명의 다른 측면은 표준 화학요법, 예를 들면 독소루비신 또는 5-플루오로유라실 또는 카보플라틴 또는 파클리탁셀과 결합한 펜타미딘의 혼입을 포함한다.

시험 설계에 따르면, 다른 항암제의 부작용이 나타나면 환자가 펜타미딘만을 계속하는 것이 가능하다. 투약함량 점증, 감소, 및 펜타미딘만으로의 치료는 주치의의 재량이다.

실시예 5 - 사전 처치된 전이성 대장암 (mCRC)이 있는 환자에서 펜타미딘과, 플루오로유라실, 옥살리플라틴 및/또는 CPT-11을 포함하는 화학요법의 I/II상 시험

개요

- 대장암은 북미 암사망 원인 중 2위이다.

- 생물학적 제제와의 화학요법 결합은 mCRC 환자(pts)의 평균 생존율을 약 24개월까지 연장하였다.

- 새로운 약물이 활발하게 연구되고 있다.

- DNA 재조합과 복구의 중요 효소인 엔도-엑소뉴클레아제(EE)는 암 세포^1,2,3에서 과발현되는 것으로 나타났다.

- 펜타미딘은 EE를 저해하고, 전이성 암^1,4에서 질병을 안정화하는 활성을 가지는 것으로 나타났다.

- 시험관내 시험에서는 펜타미딘이 악성 세포에 대한 세포독성 화학요법의 효과를 강화할수 있으며; 이들의 DNA 복구능을 손상하여 이들이 DNA 손상제^1,2,3에 대해 더 잘 감염된다.

시험 대상

- 표준 치료의 사전 라인(prior line)에 실패한 mCRC 환자에서 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및/또는 CPT-11을 포함하는 화학요법(CTX)과 펜타미딘의 배합의 안전성 및 효능 평가

- 일차 결과변수(primary endpoint): 치료 안정성 및 내성

- 2차 목표: 반응률(RR), 무진행 생존율(PFS) 및 전체 생존율(OS)

방법

- 적법성 기준: ≥1 사전 라인의 표준 CTX에서 mCRC 진행의 방사선학적 증거: ≥18 y/o; ECOG 0-2; 정상 EKG; 적절한 혈액학, 간 및 신장 작용; 기대 수명 > 3개월; 사전 동의

- 4 mg/kg의 펜타미딘을 CTX 전일에 개시하고 CTX 전에 2일 연속하여 점진적으로 최대 투여량 6 mg/kg까지 증량(도 1 참조)

- 환자의 담당 종양학 치료의에 의해 CTX 선택

- 부작용(AEs)을 NCI CTCAEv3 분류 시스템에 따라 분류

- 약물제한적 독성(DLT) = 펜타미딘으로 기인될 수 있는 치료의 최초 2 사이클 내에서 발생하는 3 또는 4 등급

- 이 시험에 선택된 펜타미딘의 최대 투여량은 CTX 이전 연속 2일 동안 6 mg/kg이며; 더 높은 투여량은 시험되지 않았다.

- 시험 치료를 개시한 28일 이내에 흉부/복부/골반 CT 스크리닝 -> q3 사이클 반복 또는 치료 기준에 따름

- 방사선학적 반응을 RECIST 기준에 따라 평가

- 익스텐젼 페이스(extension phase)가 환자에게 개방되었고, 6 사이클의 펜타미딘 이후에 질병의 진행 없음

결과: 임상 특성

- 진행중인 I/II상 시험에 등록된 초기 17명의 환자에 대한 예비 결과 제공(표 3)

- 최초 환자 17명의 평균 연령 = 66세 (43-82세 범위)

- 최초 환자 17명의 평균 치료기간 = 15 주 (0.3-58 범위)

결과: 부작용

- 17명의 환자중 13명은 예비 안전성 및 내성 분석에 대해 평가할 수 있었다(표 4). 4명에 대한 데이터 대기

- 펜타미딘으로 인한 3/4등급 부작용은 과혈당증(23%)과 hyper-lipasemia(15%)였다.

NB. 병용 약물(예를 들면, decadron), D5W 중의 CTX 제제 및/또는

2형 당뇨병을 가지는 환자를 포함하여 펜타미딘에 대한 과혈당증의

직접적 귀인(attribution)이 틀렸음을 입증할 수 있다.

- DLT는 식욕부진과 과혈당증이었으며, 각각 8%의 환자에게서 발생하였다.

- 독성은 펜타미딘의 알려진 부작용과 일치하였다.

결과: 임상 결과

- 17명의 환자중 14명을 반응에서 평가할 수 있다(표 5).

- 35%의 환자는 SD를 가졌으며 47%는 환자 출구(exit)에서 PD를 가졌다.

- 평균 PFS 시간의 예비 분석 = 4.4 개월 (도 2)

- 평균 OS 시간은 달성되지 않았다.

- CEA에서의 변화는 반응과 상관이 없다(데이타 나타내지 않음).

결론

- 펜타미딘과 CTX의 배합물과 연관된 독성은 문헌에서 관찰된 것과 일치하며 관리할 수 있다.

- 펜타미딘 & CTX는 치료의 표준 라인에서 진행되고 있는 mCRC에서 질병 안정화 활성을 가지는 것으로 보인다.

참고문헌

- Chow TY, Alaoui-Jamali MA, Yeh C et al. The DNA double-stranded break repair protein endo-exonuclease as a therapeutic target for cancer. Mol Cancer Ther 2004;3(8):911-9.

- Sibgat A. Choudhury, and Terry Y-K. Chow, DNA repair protein: The endo-exonuclease as a new front in cancer therapy. Future Oncology 1(2):265-271, 2005.

- Choudhury SA, Kauler P, Devic S et al. Silencing of endo-exonuclease expression sensitizes mouse B16F10 melanoma cells to DNA damaging agents. Invest New Drugs 2007;25(5):399-410.

- von Hoff D, Gorton M, Turner J et al. A phase I study with CRx-026, a novel dual action agent, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. VoI 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3073

상기한 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 알 수 있고, 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 다양한 변경과 수정이 가능하여 이를 여러 용도와 조건에 적용할 수 있다.

실시예 6 - 사람 제노그래피 ( Xenograph ) 시험

마우스 모델에서 사람 제노그래피 시험을 수행하여 CB 17 SCID 암컷 마우스에서의 BxPC3 사람 췌장 이종이식 모델에서 주 2회 복강내로 투여된 겜시타빈과 함께 주 2회 복강내로 투여된 펜타미딘의 항종양 활성을 입증하였다.

2010년 1월 4일(1 일)에 BxPC3 세포를 각 동물의 옆구리에 종양세포의 현탁액(0.1 mL PBS 중 5 x 10⁶ 세포)으로서 피하 이식하였다. 이식은 청정공기후드(laminar airflow hood) 하에서 수행하였다. BxPC3 세포를 주사한 4일 후에 마우스를 종양 크기에 따라 각각 10마리의 4그룹으로 랜덤화(일 치료 시작)하였고 각 그룹의 평균 종양 크기는 비교할만 하였다. 종양이 성장하지 않거나 너무 작거나 또는 너무 큰 이유로 5마리의 마우스를 이 시험에서 제외하였다. 마우스들을 "귀 천공(ear punching)" 방법으로 라벨링하여 각 그룹에서 10마리를 구별할 수 있다. 10 마리 마우스의 각 그룹을 각각 5마리씩 2개의 분리된 케이지에서 사육하였으며; 동물 번호 1 내지 5는 케이지 A에서, 동물 번호 6 내지 10은 케이지 B에서 사육하였다.

매번 투약 주사 이전에 각 동물의 체중을 측정하고 이들의 개별 제제를 제공하였다. 그룹 1의 마우스는 0.9% NaCl usp를 복강내에 직접 주사하여 9주 동안(한 마리의 마우스로 하나의 종말점에 이른다) 2일 연속, 하루 중단 및 다시 2일 연속 복강내로 처치하였다. 그룹 2의 마우스들은 9주 동안 45 mg/kg의 펜타미딘을 격주(월요일과 목요일)로 복강내 처치하였다. 그룹 3의 마우스들은 11주 동안 150 mg/kg의 겜시타빈을 격주(화요일-금요일)로 복강내 처치하였다. 그룹 4의 마우스들은 표 6에 기재한 바와 같이 12주 동안 먼저 펜타미딘을 복강내로 격주(월요일과 목요일) 45 mg/kg을 투여하여 처치하고 겜시타빈을 복강내로 격주(화요일-금요일) 150 mg/kg을 투여하여 처치하였다. 투여 부피는 복강내 처치된 마우스에 대하여 30 mL/kg이었다.

종료시점에서 그룹중 마우스 한 마리의 종양크기가 1500 mm³에 이르면 전체 그룹을 치사시켰으며, 동물은 이소플루란을 사용하여 마취시키고 경추탈골로 치사하였다.

모든 처치는 잘 허용(well-tolerated)되었다. 결과를 도 3에 나타내었다.

펜타미딘만을 사용하는 것과 펜타미딘과 겜시타빈을 배합하여 사용하는 것은 췌장암 치료에서 유익한 효과가 있는 것을 높은 통계적 신뢰도로 확인하였다.

Claims (36)

1. 암세포의 증식 저해가 필요한 환자에게 (1) 펜타미딘 및, (2) 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 겜시타빈 (gemcitabine), 또는 이리노테칸(irinotecan)을 투여하는 것을 포함하는 암세포 증식의 저해방법.
2. (1) 펜타미딘 및, (2) 옥살리플라틴, 겜시타빈, 또는 이리노테칸을 포함하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 펜타미딘 및, 옥살리플라틴, 겜시타빈, 또는 이리노테칸의 양이 상승적인 방법.
4. 제1항에 있어서, 암세포가 편평세포암종 세포, 림프절 세포의 거대세포 암종, 유방암 세포, 결장암 세포, 폐암종 세포, 흑색종 세포, 췌장암 세포, 백혈병 세포, 비소세포 폐암 세포, 중추신경계(CNS) 암세포, 난소암 세포, 신장암 세포 또는 전립선암 세포인 방법.
5. 제1항에 있어서, 암세포가 췌장암 세포인 방법.
6. 제1항에 있어서, 펜타미딘과 옥살리플라틴이 투여되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 펜타미딘과 겜시타빈이 투여되는 방법.
8. 제1항에 있어서, 펜타미딘과 이리노테칸이 투여되는 방법.
9. 제7항에 있어서, 암세포가 결장암 세포인 방법.
10. 제7항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 췌장암인 방법.
11. 제7항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 유방암인 방법.
12. 제6항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 결장암인 방법.
13. 제8항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 결장암인 방법.
14. 환자에게 (1) 펜타미딘 및, (2) 옥살리플라틴, 겜시타빈, 또는 이리노테칸을 투여하고, 임의로 각각의 경우에서 폴린산, 플루오로유라실, 베바시주맵(bevacizumab), 세툭시맵(cetuximab), 파니투무맵(panitumumab) 또는 이들의 배합물을 추가로 투여하는 것을 포함하는 환자의 암 치료방법.
15. 환자에게 펜타미딘을 투여하는 것을 포함하는 환자의 췌장암 치료방법.
16. 제15항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 췌장암인 방법.
17. 국부성 또는 전이성의 췌장암 또는 난소암에 대한 표준 화학요법과 함께, 환자에게 펜타미딘을 투여하는 것을 포함하는 환자의 국부성 또는 전이성의 췌장암 또는 난소암 치료방법.
18. 환자에게 펜타미딘을 투여하는 것을 포함하는 환자의 난소암 치료방법.
19. 제18항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 난소암인 방법.
20. 환자에게 펜타미딘을 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 백혈병, 비소세포 폐암, CNS암, 신장암 또는 전립선암의 치료방법.
21. 제20항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
22. 암세포 증식의 저해가 필요한 환자에게 (1) 펜타미딘 및 (2) 탁솔 또는 5-플루오로유라실을 투여하는 것을 포함하고, 암세포가 흑색종 세포, 췌장암 세포, 백혈병 세포, 비소세포 폐암 세포, CNS암 세포, 난소암 세포, 신장암 세포 또는 전립선암 세포인 암세포 증식의 저해방법.
23. 폴린산, 5-플루오로유라실 및 이리노테칸을 포함하는 제1 라인 화학요법을 이전에 받은 암 환자에게
    (1) 펜타미딘과
    (2) 폴린산, 옥살리플라틴 및 5-플루오로유라실을 투여하거나;
    폴린산, 옥살리플라틴, 및 5-플루오로유라실을 포함하는 제1 라인 화학요법을 이전에 받은 암 환자에게
    (1) 펜타미딘과
    (2) 폴린산, 5-플루오로유라실 및 이리노테칸을 투여하는 것을 포함하는,
    제2 라인 화학요법을 진행중인 암 환자의 암을 치료하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 암이 국부성 또는 전이성 췌장암, 유방암, 난소암, 결장암, 흑색종, 백혈병, 비소세포 폐암, CNS암, 신장암 또는 전립선암인 방법.
25. 제23항에 있어서, 암이 전이성 결장암인 방법.
26. 제23항 내지 제25항중 어느 하나의 항에 있어서, 펜타미딘이 폴린산, 옥살리플라틴, 및 5-플루오로유라실의 사이클, 또는 폴린산, 5-플루오로유라실 및 이리노테칸의 사이클을 투여하기 전에 암 환자에게 투여되는 방법.
27. 제26항에 있어서, 펜타미딘이 폴린산, 옥살리플라틴 및 5-플루오로유라실의 사이클, 또는 폴린산, 5-플루오로유라실 및 이리노테칸의 사이클을 투여하기 2일 전 및/또는 1일 전에 암 환자에게 투여되는 방법.
28. 제23항 내지 제27항중 어느 하나의 항에 있어서, 펜타미딘이 환자에게 약 4 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되는 방법.
29. 제28항에 있어서, 펜타미딘이 환자에게 약 4 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일의 용량으로 정맥내 투여되는 방법.
30. 암 환자에게 치료학적으로 유효량의 표준 화학요법을 투여하기 전에 치료학적으로 유효량의 펜타미딘을 투여하는 것을 포함하는 제2 라인 또는 제3 라인 화학요법을 진행 중인 암 환자에서 국부성 또는 전이성 췌장암, 유방암, 난소암, 결장암, 흑색종, 백혈병, 비소세포 폐암, CNS암, 신장암 또는 전립선암의 치료방법.
31. 제30항에 있어서, 펜타미딘이 치료학적으로 유효량의 표준 화학요법을 투여하기 2일 전 및/또는 1일 전에 투여되는 방법.
32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 암이 전이성 결장암인 방법.
33. 제30항 내지 제32항중 어느 하나의 항에 있어서, 펜타미딘이 환자에게 약 4 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되는 방법.
34. 제33항에 있어서, 펜타미딘이 환자에게 약 4 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일의 용량으로 정맥내 투여되는 방법.
35. 제23항 내지 제34항중 어느 하나의 항에 있어서, 암 환자의 전체 생존율이 표준 제2 라인 또는 제3 라인 화학요법과 연관된 전체 생존율과 비교하여 증가된 방법.
36. 제1항 내지 제35항중 어느 하나의 항에 있어서, 펜타미딘이 펜타미딘 이세티오네이트(pentamidine isethionate)인 방법.
    
    
    

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