KR20140023201A - 신규 아미드 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 - Google Patents

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쥰이치 엔도
아키코 다라오
가오루 다시로
세이고 이시부치
히데마사 히카와
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 항상형의 MMP-2의 생성보다 유도형의 MMPs, 특히 MMP-9의 생성을 억제하는 신규한 저분자 화합물을 제공함과 동시에 자가 면역 질환 또는 변형성 관절증의 예방약/치료약을 제공한다. 본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 아미드 유도체, 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct01141

(식 중의 각 기호는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.)

Description

신규 아미드 유도체 및 그의 의약으로서의 용도{NOVEL AMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF AS MEDICINE}
본 발명은 선택적인 MMP-9 생성 억제 작용을 나타내는 신규 아미드 유도체 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
매트릭스메탈로프로테아제(MMPs)는, 생체 내의 결합 조직 분해에 있어서 주역을 담당하고 있는 효소군이다. MMPs의 활성은, 1) 유전자 발현에 의한 잠재형 효소(proMMP)의 생성, 2) proMMP의 활성화, 3) 활성형 효소의 인히비터인 TIMP에 의한 활성 저해의 각 단계에 의해 조절되고 있다. MMPs에는 항상형과 유도형의 2가지가 존재하며, 전자는 MMP-2 및 MMP-14가, 후자는 MMP-1, 3, 9, 13 등 많은 MMPs가 해당된다. 특히, MMP-9는 류마티스성 관절염, 변형성 관절증, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병)에 있어서, 생성 혹은 발현 항진이 확인되고 있고, 이들 병태에의 관여가 시사되어 있다[Ann. Rheum. Dis., 제58권, 691-697페이지(1999년)(비특허문헌 1), J. Clin. Invest., 제92권, 179-185페이지(1993년)(비특허문헌 2), Arthritis Rheum., 제46권, 2625-2631페이지(2002년)(비특허문헌 3), Lancet Neurol., 제2권, 747-756페이지(2003년)(비특허문헌 4), Arthritis Rheum., 제50권, 858-865페이지(2004년)(비특허문헌 5), Journal of Leukocyte Biology 제79권, 954-962페이지(2006)(비특허문헌 9)].
또한, MMP 녹아웃 마우스의 검토로부터도, MMP-9가 암의 형성과 진행에 관여하는 것이나, MMP-9가 관절염, 관절 파괴의 진행에 중요한 역할을 갖는 것이 시사되어 있다[J. Natl. Cancer Inst., 제94권, 1134-1142(2002년)(비특허문헌 6), J. Immunol., 제169권, 2643-2647(2002년)(비특허문헌 7)]. 한편, MMP-2는 항염증 작용을 나타내고, 그 작용 기서로서 MCP-3 등의 분해가 생각되고 있다[Science, 제289권, 1202-1206페이지(2000년)(비특허문헌 8)]. 따라서, MMP-2 생성에 영향을 미치지 않고, MMP-9 생성을 선택적으로 억제하는 약제는, 신규한 치료약으로서 기대할 수 있다.
일본 특허 공개 제2004-359657호 공보(특허문헌 1)에는, MMP-9 생성을 저해하는 약제, 렙토마이신 B 또는 그의 유도체가 개시되어 있다.
특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-359657호 공보
비특허문헌 1: Ann. Rheum. Dis., 제58권, 691-697페이지(1999년) 비특허문헌 2: J. Clin. Invest., 제92권, 179-185페이지(1993년) 비특허문헌 3: Arthritis Rheum., 제46권, 2625-2631페이지(2002년) 비특허문헌 4: Lancet Neurol., 제2권, 747-756페이지(2003년) 비특허문헌 5: Arthritis Rheum., 제50권, 858-865페이지(2004년) 비특허문헌 6: J. Natl. Cancer Inst., 제94권, 1134-1142페이지(2002년) 비특허문헌 7: J. Immunol., 제169권, 2643-2647페이지(2002년) 비특허문헌 8: Science, 제289권, 1202-1206페이지(2000년) 비특허문헌 9: Journal of Leukocyte Biology 제79권, 954-962페이지(2006)
본 발명은, 항상형의 MMP-2의 생성보다 유도형의 MMPs, 특히 MMP-9의 생성을 억제하는 신규한 저분자 화합물을 제공하는 것을 과제로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여, MMP-9의 생성 억제 작용을 나타내는 저분자 화합물을 발견할 목적으로 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 아미드 유도체가 항상형의 MMP-2의 생성보다 유도형의 MMPs, 특히 MMP-9의 생성을 억제하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명이란 이하와 같다.
[1] 하기 식 (I)
Figure pct00001
[식 중, A는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼3개 포함하는 5원 헤테로아릴렌 또는 이하의 식으로 표시되는 페닐렌 혹은 6원 헤테로아릴렌을 나타내고,
Figure pct00002
((식 중, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.)
이들 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 머캅토; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬티오; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술피닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬(여기서, 탄소수 1∼6의 알킬은 할로겐 원자, 수산기, 시아노, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 3∼6의 시클로알킬(여기서, 탄소수 3∼6의 시클로알킬은 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기(여기서, 비방향족 헤테로환기는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.)로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노; 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬(이 탄소수 1∼6의 알킬은, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 1∼6의 알콕시(이 탄소수 1∼6의 알콕시는, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 탄소수 2∼7의 아실로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자를 하나 이상 함유하고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐(여기서, 카르보닐은 비방향족 헤테로환기 상의 질소 원자에 결합하고 있다.); 및 R'-NH-CO-NH-(여기서, R'는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴을 나타낸다.)에서 선택되는 1개 또는 동일의 혹은 상이한 2∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 우측의 결합수가 카르보닐에, 좌측의 결합수가 치환기 W에 결합하고 있다.)
R1은, 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 또는 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노를 나타내며,
R2는, 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 또는 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노를 나타내며,
R3은, 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 또는 카르복시를 나타내고,
R4a, R4b, R4c는 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 옥소 또는 탄소수 1∼6의 알콕시를 나타내고,
W는 결합, 탄소수 1∼6의 알킬렌 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내며,
X는 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자에 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 경우는 없음) 또는 질소 원자(Y가 결합인 경우, 질소 원자는 산화되어 N-옥시드여도 좋다.)를 나타내고,
Y는 결합, 카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬렌, 산소 원자 또는 -NH-를 나타내며,
m은 1 또는 2를 나타내고,
Z1, Z2 및 Z3은 각각 동일 또는 상이하며, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내지만, Z1, Z2 및 Z3의 전부가 질소 원자를 나타내는 경우는 없고,
Ra 및 Rb는 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋다 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 포르밀; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 7∼11의 아릴아미노카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내거나,
Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께, 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어도 좋은, 질소 원자를 1∼2개, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼1개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 6∼10인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기를 나타내거나,
이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00003
(식 중, Z8은 탄소 원자 또는 질소 원자, Z9는 질소 원자 또는 산소 원자, Z10은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
를 나타내며,
A가 5원 헤테로아릴렌 혹은 Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 어느 2개 이상이 질소 원자를 나타내거나, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 중 어느 하나가 탄소 원자이고 다른 한쪽이 질소 원자를 나타내거나, 또는 W가 탄소수 1∼6의 알킬렌 혹은 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내는 경우에는, 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00004
여도 좋으며,
상기 함질소환기는 할로겐 원자; 수산기; 옥소; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬로서, 비방향족 헤테로환기부는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 또는 알킬부가 탄소수 1∼6의 피롤리디닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 알킬; 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐로서, 비방향족 헤테로환기부는, 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노 혹은 아미노카르보닐, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐에서 선택되는 1∼6개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 또한 상기 함질소환기의 탄소 원자는 탄소수 3∼6의 시클로알칸 또는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 원자를 1 혹은 2 개 포함하는 고리의 구성 원자수가 3∼6인 헤테로환과 스피로 결합하고 있어도 좋고, 또한 상기 함질소환기에 포함되는 원자 중에서, 치환기가 결합 가능한 임의의 2개의 원자가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌을 개재하여 결합하여, 축합환 또는 가교환을 형성하여도 좋지만,
식 (I)이 이하의 화합물
Figure pct00005
이 되는 경우의 R1, R2는 동시에 메틸기가 되는 경우는 없다.
치환기 B
할로겐 원자; 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 또는 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타낸다.]
로 표시되는 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[2] X가 질소 원자 또는 질소 원자가 산화된 N-옥시드, Y가 결합인 [1]에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[3] A가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼3개 포함하는 5원 헤테로아릴렌 또는 이하의 식으로 표시되는 페닐렌 혹은 6원 헤테로아릴렌을 나타내고,
Figure pct00006
((식 중, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.)
이들 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 머캅토; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬티오; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술피닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노; 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 및 R'-NH-CO-NH-(여기서, R'는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10의 헤테로아릴을 나타낸다.)에서 선택되는 1개 또는 동일의 혹은 상이한 2∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 우측의 결합수가 카르보닐에, 좌측의 결합수가 치환기 W에 결합하고 있다.)
Ra 및 Rb가 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 포르밀; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 7∼11의 아릴아미노카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내거나,
Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께, 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어도 좋은, 질소 원자를 1∼2개, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼1개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 6∼10인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기를 나타내거나,
이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00007
(식 중, Z8은 탄소 원자 또는 질소 원자, Z9는 질소 원자 또는 산소 원자, Z10은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
를 나타내며,
A가 5원 헤테로아릴렌 혹은 Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 어느 2개 이상이 질소 원자를 나타내거나, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 중 어느 하나가 탄소 원자이고 다른 한쪽이 질소 원자를 나타내거나, 또는 W가 탄소수 1∼6의 알킬렌 혹은 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내는 경우에는, 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00008
여도 좋고,
상기 함질소환기는 할로겐 원자; 수산기; 옥소; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며, 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬로서, 비방향족 헤테로환기부는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 또는 알킬부가 탄소수 1∼6의 피롤리디닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 알킬; 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐로서, 비방향족 헤테로환기부는, 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노 혹은 아미노카르보닐, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 또한 상기 함질소환기의 탄소 원자는 탄소수 3∼6의 시클로알칸 또는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 원자를 1 혹은 2 개 포함하는 고리의 구성 원자수가 3∼6의 헤테로환과 스피로 결합하고 있어도 좋고, 또한 상기 함질소환기에 포함되는 원자 중에서, 치환기가 결합 가능한 임의의 2개의 원자가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌을 개재하여 결합하여, 축합환 또는 가교환을 형성하여도 좋으며;
상기 치환기 B는 할로겐 원자; 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 또는 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내는 [1] 또는 [2]에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[4] A가 페닐렌 또는 6원 헤테로아릴렌인 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[5] Ra가 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐이며, Rb가, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 또는 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이거나, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00009
(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
인 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[6] Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께 수산기 혹은 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00010
인 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[7] W가 결합인 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[8] Z2 및 Z3이 탄소 원자인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[9] R1이, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이고,
R2가, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며,
R3이, 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[10] R4a, R4b 및 R4c가 수소 원자인 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[11] [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논,
[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논,
1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온, 또는
1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온.
[12] [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 제약상 허용되는 첨가제를 포함하는 의약 조성물.
[13] [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 MMP-9 생성 억제제.
[14] [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 자가 면역 질환 또는 염증성 장질환의 예방약 및/또는 치료약.
[15] 자가 면역 질환이 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 또는 전신성 에리테마토데스인 [14]에 기재된 예방약 및/또는 치료약.
[16] 염증성 장질환이 크론병 또는 궤양성 대장염인 [14]에 기재된 예방약 및/또는 치료약.
[17] [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 변형성 관절증의 예방약 및/또는 치료약.
본 발명의 화합물은 항상형의 MMP-2의 생성보다, 유도형의 MMPs, 특히 MMP-9의 생성을 선택적으로 억제하기 때문에, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병), 변형성 관절증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명 화합물은 상기 일반식 (I)로 표시되는 아미드 유도체, 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물이다. 이하에, 본 명세서에 있어서 이용되는 용어의 의미를 기재하고, 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 이하의 용어의 설명은 본 발명을 조금도 한정하는 것이 아니다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
탄소수 1∼6의 알킬이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2 부틸, 제3 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼3의 알킬이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼6의 알케닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알케닐을 나타내고, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼6의 알키닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알키닐을 나타내고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
탄소수 6∼10의 아릴로서는, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
아릴알킬이란 전술한 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 전술한 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등을 들 수 있다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5 또는 6인 단환 방향족 복소환, 이 단환 방향족 복소환과 벤젠의 축합환, 및 동일 또는 상이한 이 2개의 단환 방향족 복소환끼리의 축합환으로부터 유도되는 1가의 기를 나타낸다. 구체예로서는, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라닐, 티오피라닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피롤로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴 등을 들 수 있다.
질소 원자를 1∼2개, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼1개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5인 헤테로아릴로서는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴알킬이란 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환된 전술한 탄소수 1∼6의 알킬을 나타낸다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 6∼10인 헤테로아릴로서는, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐 등을 들 수 있다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 단환 복소환으로부터 유도되는 1가의 기를 나타낸다. 구체예로서는, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세틸, 티에틸, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제필, 디아제필, 옥사제필, 티아제필 등을 들 수 있다. 이 외에, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 등의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 방향족 헤테로환의 일부 또는 전부가 환원된 고리로부터 유도되는 1가의 기도 포함된다.
옥소 또는 디옥소로 치환된 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기의 구체예로서는, 1,1-디옥소이소티아졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 1-옥소이소티아졸리디닐, 1-옥소-[1,2]티아지나닐, 1,1-디옥소-[1,2]티아지나닐 등을 들 수 있다.
질소 원자를 하나 이상 함유하고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐이란, 상기 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기 중에서 하나 이상 이상의 질소 원자를 포함하는 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내며, 카르보닐은 비방향족 헤테로환기 상의 질소 원자에 결합하고 있다. 여기서, 질소 원자를 하나 이상 함유하고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기의 구체예로서는, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제필, 디아제필, 옥사제필, 티아제필 외에, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴의 일부 또는 전부가 환원된 고리로부터 유도되는 1가의 기 등을 들 수 있다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기란, 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기 중, 고리의 구성 원자로서 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하고 있고, 고리 내에 이중 결합을 일체 포함하지 않는 기를 나타내며, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제필, 디아제필, 옥사제필, 티아제필, 트리아졸리디닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로트리아지닐, 헥사히드로테트라지닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알콕시란 직쇄 또는 분지쇄형의 알콕시를 나타내고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 제2 부톡시, 제3 부톡시, 펜톡시, 3-메틸부톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 2-에틸부톡시 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼7의 아실이란, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬로 치환된 카르보닐, 전술한 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 치환된 카르보닐, 페닐로 치환된 카르보닐을 나타내고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일 등을 들 수 있다.
알킬카르보닐이란, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬로 치환된 카르보닐을 나타낸다.
아릴카르보닐이란, 전술한 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 카르보닐을 나타낸다.
헤테로아릴카르보닐이란, 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환된 카르보닐을 나타낸다.
탄소수 2∼7의 아실옥시로서는 아세톡시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, 제2 부틸카르보닐옥시, 제3 부틸카르보닐옥시, 펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, 헥실카르보닐옥시, 시클로프로필카르보닐옥시, 시클로부틸카르보닐옥시, 시클로펜틸카르보닐옥시, 시클로헥실카르보닐옥시, 벤조일옥시 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐이란 전술한 탄소수 1∼6의 알콕시가 카르보닐에 결합한 기를 나타내고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 제2 부톡시카르보닐, 제3 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 2-에틸부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬티오란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬티오를 나타내고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 제2 부틸티오, 제3 부틸티오, 펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 2-에틸부틸티오 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬술피닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬술피닐을 나타내고, 메탄술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬술포닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬술포닐을 나타내고, 메탄술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬티오로서는, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬술피닐로서는, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐, 시클로펜틸술피닐, 시클로헥실술피닐 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐로서는, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼7의 아실아미노란 전술한 탄소수 2∼7의 아실로 치환된 아미노를 나타내고, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 헥사노일아미노, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 벤조일아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 7∼11의 아릴아미노카르보닐이란, 아미노부가 전술한 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 아미노카르보닐을 나타내고, 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
헤테로아릴아미노카르보닐이란, 아미노부가 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환된 아미노카르보닐을 나타낸다.
탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노란, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬술포닐로 모노 치환된 아미노를 나타내고, 메탄술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 헥실술포닐아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노란, 전술한 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐로 모노 치환된 아미노를 나타내고, 시클로프로필술포닐아미노, 시클로부틸술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노, 시클로헥실술포닐아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노로서는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 제2 부틸아미노, 제3 부틸아미노, 펜틸아미노, 3-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노, 2-에틸부틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노로서는, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노에 더하여, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 디시클로프로필아미노, 메틸시클로프로필아미노 등을 들 수 있다.
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐은, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노로 치환된 카르보닐을 나타낸다.
탄소수 1∼6의 알킬렌이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬렌을 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴으로서는, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴을 들 수 있다.
아릴알킬옥시란, 전술한 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 전술의 탄소수 1∼6의 알콕시를 나타낸다.
헤테로아릴알킬옥시란, 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환된 전술한 탄소수 1∼6의 알콕시를 나타낸다.
디옥소란, 하나의 원자로부터 2개의 옥소가 치환기로서 결합하고 있는 것을 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은」 경우의 치환기의 수는, 특별히 명시되어 있는 경우를 제외하고, 1 또는 2 이상이며, 치환기의 종류는 동일하여도 상히하여도 좋다.
다음에 상기 일반식 (I)에 있어서의 바람직한 실시양태에 대해서 설명한다.
X는 질소 원자 또는 질소 원자가 산화된 N-옥시드인 것이 바람직하고, 질소 원자인 것이 보다 바람직하다.
Y는 결합, 카르보닐 또는 산소 원자인 것이 바람직하고, 결합인 것이 보다 바람직하다.
A는 페닐렌 또는 6원 헤테로아릴렌인 것이 바람직하고,
Figure pct00011
인 것이 보다 바람직하며,
Figure pct00012
인 것이 보다 바람직하고, 특히
Figure pct00013
인 것이 보다 바람직하다.
A가 치환기를 갖고 있는 경우의 치환기는,
할로겐 원자;
수산기;
니트로;
시아노;
탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬;
탄소수 2∼6의 알케닐;
탄소수 2∼6의 알키닐;
할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬;
탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시;
알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오;
알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐;
알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐;
탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노;
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노;
아미노부가
탄소수 1∼6의 알킬(여기서, 탄소수 1∼6의 알킬은 할로겐 원자, 수산기, 시아노, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴 또는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환되어 있어도 좋다.),
탄소수 3∼6의 시클로알킬(여기서, 탄소수 3∼6의 시클로알킬은 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.), 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기(여기서, 비방향족 헤테로환기는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.)로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐;
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노;
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노;
할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬(이 탄소수 1∼6의 알킬은, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬, 탄소수 6∼10의 아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 1∼6의 알콕시(이 탄소수 1∼6의 알콕시는, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 탄소수 2∼7의 아실로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 및
치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자를 하나 이상 함유하며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐(여기서, 카르보닐은 비방향족 헤테로환기 상의 질소 원자에 결합하고 있다.)
에서 선택되는 1개 또는 동일 혹은 상이한 2∼3개인 것이 바람직하며,
할로겐 원자;
시아노;
탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬;
할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬;
탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시;
알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐;
아미노;
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노;
아미노부가
탄소수 1∼6의 알킬(여기서, 탄소수 1∼6의 알킬은 할로겐 원자, 수산기, 시아노, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴 또는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환되어 있어도 좋다.),
탄소수 3∼6의 시클로알킬(여기서, 탄소수 3∼6의 시클로알킬은 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.), 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기(여기서, 비방향족 헤테로환기는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.)로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐;
아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노;
할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬(이 탄소수 1∼6의 알킬은, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬, 탄소수 6∼10의 아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 1∼6의 알콕시(이 탄소수 1∼6의 알콕시는, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 탄소수 2∼7의 아실로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 및
치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자를 하나 이상 함유하고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐(여기서, 카르보닐은 비방향족 헤테로환기 상의 질소 원자에 결합하고 있다.)
에서 선택되는 1개 또는 동일의 혹은 상이한 2∼3개인 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 할로겐 원자; 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 또는 탄소수 1∼6의 알킬(이 탄소수 1∼6의 알킬은, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은, 1,1-디옥소이소티아졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소옥사졸리디닐 혹은 2,4-디옥소이미다졸리디닐이며, 특히 할로겐 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬이 바람직하다.
A가 치환기를 갖고 있는 경우의 치환기는 전술한 바와 같지만, A가 무치환인 것도 바람직한 양태로서 들 수 있다.
Ra는 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐인 것, Rb는, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 또는 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것, 또는, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 및 옥소에서 선택되는 1개 또는 동일 혹은 상이한 2∼6개, 보다 바람직하게는 1개 또는 동일 혹은 상이한 2∼4개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00014
(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
인 것이 바람직하다. 또한, Ra 및 Rb는 인접하는 질소 원자와 함께 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 및 옥소에서 선택되는 1개 또는 동일 혹은 상이한 2∼6개, 보다 바람직하게는 1개 또는 동일 혹은 상이한 2∼4개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
Figure pct00015
인 것이 바람직하다.
W는 결합인 것이 바람직하다.
Z2 및 Z3은 탄소 원자인 것이 바람직하다. 또한, Z1, Z2 및 Z3의 조합에 있어서 가장 바람직한 양태는, Z1이 질소 원자, Z2 및 Z3이 탄소 원자이다.
R1은, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것이 바람직하고, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R1은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며, 특히 탄소수 1∼3의 알킬이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
R2는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것이 바람직하고, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R2는 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며, 탄소수 1∼3의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이 보다 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 시클로프로필이 바람직하다.
R3은, 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 것이 바람직하고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬이며, 특히 수소 원자가 바람직하다.
R4a, R4b 및 R4c는 수소 원자인 것이 바람직하다.
m은 1인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 화합물로서는,
[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논,
[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논,
1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온, 및
1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 의약으로서 허용되는 염이면, 특별히 제한은 없고, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리토류 금속과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
「제약상 허용된다」란, 본 명세서에 있어서, 일반적으로 안전 또한 무해하며, 생물학적으로 바람직하지 않은 것이라도 그 외의 점에서 바람직한 것이면 좋고, 인간의 의약으로서의 사용뿐만 아니라 수의학에서의 사용에도 유용한 것을 포함하는 의약 조성물을 조제할 때에 유용한 것을 의미한다.
다음에, 본 발명의 화합물은, 이하의 방법에 따라 제조할 수 있지만, 그 제조 방법은 이들에 한정되는 것이 아니다.
본 발명 화합물 (I)은, 이하의 A, B, C, D 또는 E법에 따라 제조할 수 있다.
(A법)
제1 공정
Figure pct00016
(식 중, P는 가수 분해에 의해 탈보호 가능한 카르복실기의 보호기를 나타내고, 그 외의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (II)로 표시되는 화합물을, 가수 분해함으로써, 대응하는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, 염기 또는 산을 이용하여, 적당한 용매 중, 실온∼100℃에서 진행한다. 염기로서는, 수산화나트륨 수용액 등을 들 수 있다. 산으로서는, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있다.
제2 공정
Figure pct00017
(식 중의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 축합제를 이용하여, 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 축합제로서는, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(WSC·HCl) 등을 들 수 있다. 용매로서는, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 첨가함으로써 반응이 촉진되는 경우가 있다. 일반식 (IV)로 표시되는 화합물이 산과 염을 형성하고 있는 경우, 염기를 첨가하여 중화함으로써 반응이 진행된다.
또한, 일반식 (II)를 가수 분해 후, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 단리 정제하지 않고, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (II)로부터 원 포트로 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수도 있다.
(B법)
Figure pct00018
(식 중의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (V)로 표시되는 화합물을 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 염기를 이용하여, 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 염기로서는, 수산화나트륨 수용액, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, W가 결합인 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
(C법)
Figure pct00019
(식 중, Q는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, 그 외의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 구리 촉매, 리간드 및 염기를 이용하여, 적당한 용매 중, 가열함으로써 진행된다. 구리 촉매로서는, 요오드화구리(I) 등을 들 수 있다. 리간드로서는, N,N'-디메틸에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 염기로서는, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로서는, 톨루엔, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
또한, 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기를 이용하여, 적당한 용매 중, 가열함으로써도 진행된다. 팔라듐 촉매로서는, 아세트산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 포스핀 리간드로서는, 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 들 수 있다. 염기로서는, 인산삼칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로서는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, tert-부탄올 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, NRaRb가 1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘, 1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난 고리, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 등인 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
(D법)
Figure pct00020
(식 중, n은 1 또는 2를 나타내고, V는 SO2 또는 C(=O)를 나타내며, 그 외의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 아미드화 후, 고리화시킴으로써, 대응하는 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 아미드화 반응은, 대응하는 산할라이드 및 염기를 이용하여, 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 산할라이드로서는, 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드 또는 4-클로로부탄-1-술포닐클로라이드 등의 술폰산 할라이드, 4-클로로부티릴클로라이드 또는 5-브로모발레릴클로라이드 등의 카르복실산 할라이드를 들 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 고리화 반응은, 염기를 이용하여, 적당한 용매 중, 0℃∼100℃에서 진행한다. 염기로서는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, A의 페닐렌부의 치환기가 아미노카르보닐인 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
(E법)
제1 공정
Figure pct00021
(식 중의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (X)으로 표시되는 화합물을 가수 분해함으로써, 대응하는 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 무기산과 유기산의 혼합물 중에서 -30℃부터 100℃에서 진행된다. 무기산으로서는 농황산, 염산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는 트리플루오로아세트산, 아세트산 등을 들 수 있다.
제2 공정
Figure pct00022
(식 중의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 디탄산-디-tert-부틸과 반응시킴으로써 대응하는 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 적당한 용매 중, 반응 촉진제를 이용하여 0℃∼100℃에서 진행한다. 용매로서는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 촉진제로서는 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
제3 공정
Figure pct00023
(식 중의 기호는 전술과 동의이다.)
일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 식: HNRcRd로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 대응하는 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 적당한 용매 중, -30℃∼100℃에서 진행한다. 용매로서는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
전술한 방법에 따라 제조되는 일반식 (I)에 의해 표시되는 아미드 유도체는, 관용의 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 실시함으로써, 임의의 순도로 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 적당한 용매(물, 알코올, 에테르 등) 중, 산 또는 염기 등과 처리함으로써 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 또한, 얻어진 본 발명 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 물, 함수 용매 또는 그 외의 용매(예컨대 알코올 등)로 처리함으로써, 수화물 또는 용매화물로 할 수 있다.
본 발명에 따른 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 라세미 화합물, 입체 이성체 및 이들 화합물의 혼합물을 포함하며, 동위체 표지 및 방사능 표지 화합물을 포함한다. 이러한 이성체는 분별 결정 및 키랄 컬럼 크로마토그래피를 포함하는 표준 분리 기술에 의해 단리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 에난티오머 또는 디아스테레오머를 포함한다. 디아스테레오머 혼합물은, 이들의 물리적/화학적 상이에 기초하여, 종래 기술에 있어서 주지의 방법으로, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해, 이들의 개개의 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 에난티오머는 키랄 컬럼 크로마토그래피 또는, 에난티오머 화합물을 적절한 광학 활성 화합물과 반응시켜, 디아스테레오머 혼합물로 변환하고, 각 디아스테레오머를 분리한 후, 개개의 디아스테레오머를 대응하는 에난티오머로 전환함으로써 분리할 수 있다. 디아스테레오머, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한 모든 이러한 이성체가, 본 발명의 화합물의 일부이다.
본 발명 화합물은 MMP-9에 선택적인 생성 억제 작용을 갖고 있고, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스 등으로 대표되는 자가 면역 질환, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병) 또는 변형성 관절증의 예방 약제 또는 치료약으로서 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「예방」이란 병이나 질환이나 증상을 발증하고 있지 않은 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 또한, 「치료」란 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 따라서, 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여, 증상 등의 악화 방지나 발작 방지나 재발 방지를 위해 투여하는 행위는 「치료」의 일양태이다.
본 발명 화합물을 의약으로서 이용하는 경우, 본 발명 화합물을 제약상 허용할 수 있는 첨가제(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해 보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 의약 조성물은 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 명세서에 있어서 비경구란, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적법 혹은 국소 투여(경피적 투여, 경안적 투여, 경폐·기관지적 투여, 경비적 투여 또는 경직장적 투여 등) 등을 포함하는 것이다.
본 발명 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 환자가 그 당시에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라, 이들, 혹은 그 외의 요인을 고려하여 결정할 수 있다. 본 발명 화합물의 1일당의 투여량은, 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예컨대 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내, 경피적, 경안적, 경폐·기관지적, 경비적 또는 직장내에, 약 0.01∼100 ㎎/사람/일 투여되며, 또한 경구적으로는 약 0.01∼1000 ㎎/사람/일 투여된다.
실시예
이하, 본 발명을 조제예, 실시예 및 실험예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로부터 조금도 한정되는 것이 아니다.
조제예 1: (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00024
(S)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로판올(5.0 g) 및 트리에틸아민(7.9 ㎖)의 혼합물을 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드(4.4 ㎖)를 첨가하여, 실온 하에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 염화나트륨(3.2 g)을 첨가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사 및 1,10-페난트롤린(28 ㎎)의 혼합물을 테트라히드로푸란(80 ㎖)에 용해시키고, -70℃에서 디이소프로필아민(3.9 ㎖)을 첨가한 후, n-부틸리튬(38 ㎖)을 더 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온 후, 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.49 g)을 얻었다.
조제예 2: (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00025
(R)-2-아미노-1-프로판올(1.50 g) 및 메탄술포닐클로라이드(3.2 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.27 g)을 얻었다.
조제예 3: (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00026
(R)-2-아미노-1-부탄올(1.78 g) 및 메탄술포닐클로라이드(3.2 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.54 g)을 얻었다.
조제예 4: (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00027
(S)-1-아미노-2-프로판올(2.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(4.2 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(650 ㎎)을 얻었다.
조제예 5: 5-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00028
2-아미노에탄올(2.4 g) 및 에탄술포닐클로라이드(7.8 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(360 ㎎)을 얻었다.
조제예 6: (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00029
(R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올(5.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(7.7 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.48 g)을 얻었다.
조제예 7: (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00030
(R)-1-아미노-2-프로판올(3.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(6.3 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(990 ㎎)을 얻었다.
조제예 8: (R)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00031
(S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올(5.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(7.7 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.55 g)을 얻었다.
조제예 9: 4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00032
1-아미노-2-프로판올(6.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(12.7 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(324 ㎎)을 얻었다.
조제예 10: (R)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00033
(R)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로판올(2.0 g) 및 메탄술포닐클로라이드(1.8 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(370 ㎎)을 얻었다.
조제예 11: 3,3-디메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00034
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.5 g) 및 메탄술포닐클로라이드(2.7 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
조제예 12: (S)-4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산메틸의 조제
Figure pct00035
4-브로모-2-메톡시벤조산메틸(245 ㎎), 조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(241 ㎎), 탄산칼륨(276 ㎎), 요오드화칼륨(166 ㎎) 및 요오드화구리(I)(95 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(110 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(380 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
조제예 13: 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00036
2-아미노-4-브로모벤조산메틸(5 g) 및 트리에틸아민(5.73 ㎖)을 염화메틸렌(39 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(3.44 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 희염산, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(3.9 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(29 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 희염산, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(5.05 g)을 얻었다.
조제예 14: (S)-4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00037
조제예 13에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(334 ㎎) 및 조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(241 ㎎)를 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(430 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
조제예 15: 4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산의 조제
Figure pct00038
4-요오도벤조산에틸(571 ㎎), 조제예 9에 기재된 4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(280 ㎎), 탄산칼륨(572 ㎎) 및 요오드화구리(I)(197 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(6 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(230 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 9시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸을 얻었다. 얻어진 4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거 후, 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:256(M+H)+.
조제예 16: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산의 조제
Figure pct00039
4-아미노벤조산에틸(0.92 g) 및 트리에틸아민(1.5 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.9 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사(1.5 g)를 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(8.4 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(9.2 ㎖), 물을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(0.98 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
조제예 17: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00040
4-아미노메틸벤조산메틸·염산염(1.61 g) 및 트리에틸아민(2.45 ㎖)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(1.17 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(1.46 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 0.5N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.95 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
조제예 18: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산의 조제
Figure pct00041
조제예 17에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸(1.95 g)을 테트라히드로푸란(20 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 중화 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여, 불용물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(1.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:256(M+H)+.
조제예 19: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산의 조제
Figure pct00042
4-아미노-2-메톡시벤조산메틸(1.01 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.9 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(839 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
조제예 20: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸벤조산의 조제
Figure pct00043
4-아미노-3-메틸벤조산에틸(1.0 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.9 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(463 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:256(M+H)+.
조제예 21: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시벤조산의 조제
Figure pct00044
4-아미노-3-메톡시벤조산메틸(1.22 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(1.1 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.05 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
조제예 22: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산의 조제
Figure pct00045
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(5 g)에 메탄올(45 ㎖) 및 농황산(1.8 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 4-브로모-2-메탄술포닐벤조산메틸(3.34 g)을 얻었다. 얻어진 4-브로모-2-메탄술포닐벤조산메틸(3.34 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(295 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(399 ㎎), 인산삼칼륨(3.39 g) 및 벤조페논이민(2.5 ㎖)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄(25 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(26 ㎖)에 용해시키고, 1N 염산(100 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 4-아미노-2-메탄술포닐벤조산메틸(1.46 g)을 얻었다. 얻어진 4-아미노-2-메탄술포닐벤조산메틸(1.46 g), 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(1.03 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.53 g)을 얻었다.
조제예 23: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산의 조제
Figure pct00046
4-아미노-2-플루오로벤조산메틸(1.02 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.97 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.09 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:260(M+H)+.
조제예 24: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로벤조산의 조제
Figure pct00047
4-아미노-2-니트로벤조산메틸(750 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.61 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(967 ㎎)을 얻었다.
조제예 25: 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸의 조제
Figure pct00048
6-아미노니코틴산에틸(2.02 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(1.8 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.29 g)을 얻었다.
조제예 26: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산의 조제
Figure pct00049
4-아미노-3-플루오로벤조산메틸(1.12 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(1.06 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.04 g)을 얻었다.
조제예 27: (S)-3-페닐이소티아졸리딘 1,1-디옥시드의 조제
Figure pct00050
(R)-2-아미노-2-페닐에탄올(1.37 g) 및 메탄술포닐클로라이드(1.6 ㎖)를 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(391 ㎎)을 얻었다.
조제예 28: (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00051
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산에틸(13.88 g), 요오드화나트륨(13.54 g), 요오드화구리(I)(4.30 g)의 혼합물에 톨루엔(46 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(4.86 ㎖)을 첨가하여, 질소 기류 하, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-요오도-2-메탄술포닐벤조산에틸(10.32 g)을 얻었다. 얻어진 4-요오도-2-메탄술포닐벤조산에틸(3.22 g), 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(1.23 g), 요오드화구리(I)(4.30 g), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.92 ㎖) 및 탄산칼륨(2.52 g)의 혼합물에 톨루엔(9.2 ㎖)을 첨가하여, 질소 기류 하, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.7 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:362(M+H)+.
조제예 29: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산의 조제
Figure pct00052
4-아미노-2-메틸벤조산에틸(5.3 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(4.8 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.49 g)을 얻었다.
조제예 30: 4-(4,4-디메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00053
3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올(5 ㎖) 및 트리에틸아민(15 ㎖)의 혼합물에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하여, 빙냉 하, 염화아세틸(3.8 ㎖)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 아세트산(3-브로모-2,2-디메틸-1-프로필)에스테르(8.37 g)를 얻었다. 얻어진 아세트산(3-브로모-2,2-디메틸-1-프로필)에스테르(8.37 g)에 아황산나트륨(5.05 g) 및 물(20 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 20시간 교반하였다. 반응액에 농염산(5.81 ㎖)를 첨가하여, 가열 환류 하에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 4N 수산화나트륨 수용액(20.5 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 약 10 ㎖까지 농축하였다. 석출한 침전물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에, 빙냉 하에서 오염화인(18.35 g)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 조제(粗製)의 3-클로로-2,2-디메틸프로판-1-술포닐클로라이드(3.99 g)를 얻었다. 얻어진 조제(粗製)의 3-클로로-2,2-디메틸프로판-1-술포닐클로라이드(3.99 g) 및 4-아미노벤조산에틸(3.21 g)을 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
조제예 31: 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]벤조산의 조제
Figure pct00054
4-(1-아미노시클로프로필)벤조산메틸(532 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.44 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(559 ㎎)을 얻었다.
조제예 32: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00055
2-브로모-4-니트로벤조산메틸(2 g), 옥사졸리딘-2-온(0.67 g), 탄산칼륨(2.06 g), 요오드화구리(I)(0.73 g) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.83 ㎖)의 혼합물에 톨루엔(16 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-니트로-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(960 ㎎)을 얻었다. 계속해서, 에탄올(24 ㎖)과 물(5 ㎖)로 이루어지는 용액에, 염화암모늄(0.11 g) 및 철(0.79 g)을 첨가하여, 60℃∼70℃에서 교반 하, 얻어진 4-니트로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(960 ㎎)을 에탄올(19 ㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 4-아미노-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(730 ㎎)을 얻었다. 얻어진 4-아미노-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(730 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.49 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(495 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:341(M+H)+.
조제예 33: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00056
2-브로모-4-니트로벤조산메틸(2 g) 및 피롤리딘-2-온(655 ㎎)을 이용하여 조제예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(296 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:339(M+H)+.
조제예 34: 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산의 조제
Figure pct00057
2,4-디아미노벤조산에틸(2.21 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(4 ㎖)를 이용하여 조제예 16과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.33 g)을 얻었다.
조제예 35: 2-시클로프로필-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00058
2-브로모-4-니트로벤조산메틸(871 ㎎), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(136 ㎎), 인산삼칼륨(3.98 g) 및 시클로프로필보론산(863 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(10 ㎖)과 물(0.4 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 2-시클로프로필-4-니트로벤조산메틸(285 ㎎)을 얻었다. 얻어진 2-시클로프로필-4-니트로벤조산메틸(285 ㎎)을 아세트산에틸 및 에탄올로 이루어지는 용액에 용해시키고, 팔라듐탄소를 이용하여 접촉 수소 환원을 행함으로써, 4-아미노-2-시클로프로필벤조산메틸(189 ㎎)을 얻었다. 얻어진 4-아미노-2-시클로프로필벤조산메틸(189 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.156 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(168 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:296(M+H)+.
조제예 36: 6-아미노-2-메틸니코틴산메틸의 조제
Figure pct00059
6-아미노-2-메틸니코틴산(1.00 g)을 메탄올(15 ㎖)에 현탁시키고, 농황산(0.5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 18시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(0.82 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:167(M+H)+.
조제예 37: 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸의 조제
Figure pct00060
조제예 36에 기재된 6-아미노-2-메틸니코틴산메틸(170 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.25 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
조제예 38: 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산메틸의 조제
Figure pct00061
4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(570 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.47 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(862 ㎎)을 얻었다.
조제예 39: 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산의 조제
Figure pct00062
조제예 38에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산메틸(860 ㎎)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(671 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
조제예 40: 4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산메틸의 조제
Figure pct00063
4-(2-아미노에틸)벤조산메틸(0.78 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.69 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.00 g)을 얻었다.
조제예 41: 4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산의 조제
Figure pct00064
조제예 40에 기재된 4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산메틸(1.00 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.91 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
조제예 42: (R)-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00065
질소 기류 하, 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(149 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(44 ㎎)을 첨가하여, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 4-브로모메틸벤조산메틸(229 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하여, 빙냉 하에서 1.5시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 0.5N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(159 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
조제예 43: (S)-4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산메틸의 조제
Figure pct00066
(S)-4-(1-아미노에틸)벤조산메틸(0.61 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.54 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.90 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
조제예 44: (S)-4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산의 조제
Figure pct00067
조제예 43에 기재된 (S)-4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산메틸(0.90 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.77 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
조제예 45: 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)니코틴산메틸의 조제
Figure pct00068
6-브로모메틸니코틴산메틸(500 ㎎) 및 1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘(290 ㎎)을 이용하여 조제예 42와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
조제예 46: 4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00069
2-클로로에틸아민·염산염(1.16 g)에 아세토니트릴(15 ㎖)과 염화술푸릴(6.08 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가한 후, 4-아미노벤조산에틸(826 ㎎) 및 트리에틸아민(2.8 ㎖)의 혼합물을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 용액을 빙냉 하에서 적하하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭시드(15 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.38 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(195 ㎎)을 얻었다.
조제예 47: 4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-2-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00070
4-아미노벤조산에틸(826 ㎎) 및 3-클로로프로필아민·염산염(1.3 g)을 이용하여 조제예 46과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(534 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
조제예 48: 4-(4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00071
4-요오도벤조산에틸(552 ㎎), 4-메틸피롤리딘-2-온(198 ㎎), 탄산칼륨(536 ㎎) 및 요오드화구리(I)(190 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(215 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
조제예 49: 4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00072
4-요오도벤조산에틸(552 ㎎) 및 4,4-디메틸피롤리딘-2-온(226 ㎎)을 이용하여 조제예 48과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(538 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
조제예 50: 4-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤조산의 조제
Figure pct00073
4-요오도벤조산에틸(1.70 ㎖) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(0.98 g)을 이용하여 조제예 15와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.80 g)을 얻었다.
조제예 51: 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00074
5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g), 4-메톡시벤질클로라이드(2.85 ㎖) 및 탄산칼륨(3.15 g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)와 요오드화칼륨(0.29 g)을 첨가하여, 90℃에서 9시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써, 표기 화합물(2.82 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 52: 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00075
질소 기류 하, 수소화붕소나트륨(0.65 g)을 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉 하에서 삼불화붕소·디에틸에테르 착체(2.63 ㎖)를 적하하여, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 빙냉 하, 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g)을 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하여, 같은 온도에서 30분간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 메탄올 및 0.5N 염산을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.16 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
조제예 53: 3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00076
5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(3.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(3.81 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.32 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
조제예 54: 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00077
조제예 53에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.02 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 55: 3-벤조일-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00078
질소 기류 하, 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(300 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(60 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 계속해서, 빙냉 하에서 벤조일클로라이드(0.17 ㎖)를 첨가하여, 같은 온도에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 5％ 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:325(M+H)+.
조제예 56: 1-벤조일-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00079
조제예 55에 기재된 3-벤조일-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(220 ㎎)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(135 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:205(M+H)+.
조제예 57: 3-벤조일-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00080
조제예 54에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(500 ㎎) 및 벤조일클로라이드(0.28 ㎖)을 이용하여 조제예 55와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(500 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:339(M+H)+.
조제예 58: 1-벤조일-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00081
조제예 57에 기재된 3-벤조일-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(500 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(0.39 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(146 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
조제예 59: 4-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00082
p-(메톡시카르보닐)페닐보론산(2.45 g), 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(870 ㎎) 및 아세트산구리(II)(1.23 g)의 혼합물에 염화메틸렌(20 ㎖)과 트리에틸아민(1.9 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층으로부터 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 표기 화합물(292 ㎎)을 얻었다.
조제예 60: 4-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00083
4-아미노벤조산에틸(496 ㎎) 및 피리딘(60 ㎕)의 혼합물을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 1-클로로-3-이소시아네이토프로판(323 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 희염산, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 4-[3-(3-클로로프로필)우레이도]벤조산에틸(810 ㎎)을 얻었다. 얻어진 4-[3-(3-클로로프로필)우레이도]벤조산에틸(810 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 수소화나트륨(250 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층으로부터 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:249(M+H)+
조제예 61: 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00084
4-브로모메틸벤조산메틸(1.83 g) 및 옥사졸리딘-2-온(0.77 g)을 이용하여 조제예 42와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.65 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
조제예 62: 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산의 조제
Figure pct00085
조제예 61에 기재된 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸(1.65 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.33 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:222(M+H)+.
조제예 63: (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00086
4-브로모메틸벤조산메틸(1.00 g) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(0.49 g)을 이용하여 조제예 42와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.81 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:250(M+H)+.
조제예 64: (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산의 조제
Figure pct00087
조제예 63에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸(0.81 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.69 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
조제예 65: (S)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00088
4-브로모메틸벤조산메틸(500 ㎎) 및 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(243 ㎎)을 이용하여 조제예 42와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(440 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:250(M+H)+.
조제예 66: (S)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산의 조제
Figure pct00089
조제예 65에 기재된 (S)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산메틸(440 ㎎)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(353 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
조제예 67: 4-(1-에톡시카르보닐아미노시클로프로필)벤조산메틸의 조제
Figure pct00090
4-(1-아미노시클로프로필)벤조산메틸(1.84 g) 및 트리에틸아민(2.82 ㎖)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 클로로탄산에틸(1.01 ㎖)을 첨가하여, 같은 온도에서 30분간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 0.5N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.86 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
조제예 68: 4-(1-{에톡시카르보닐-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]아미노}시클로프로필)벤조산메틸의 조제
Figure pct00091
질소 기류 하, 조제예 67에 기재된 4-(1-에톡시카르보닐아미노시클로프로필)벤조산메틸(430 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(72 ㎎)을 첨가하여, 15분 교반하였다. 계속해서, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로푸란(0.30 ㎖) 및 요오드화나트륨(촉매량)을 첨가하여, 빙냉 하에서 30분간, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에서 수소화나트륨(72 ㎎)을 첨가하여 15분 더 교반한 후, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로푸란(0.30 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(129 ㎎)을 얻었다.
조제예 69: 4-[1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필]벤조산메틸의 조제
Figure pct00092
조제예 68에 기재된 4-(1-{에톡시카르보닐-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]아미노}시클로프로필)벤조산메틸(128 ㎎)을 메탄올(4 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 5％ 염화수소/메탄올을 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 및 탄산칼륨(9 ㎎)을 첨가하여, 140℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(53 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
조제예 70: 4-(1-에톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00093
4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(410 ㎎)을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해시킨 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 ㎖)을 첨가하여, 빙냉 하, 클로로탄산에틸(0.24 ㎖)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시킨 용액을 적하한 후, 같은 온도에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(551 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
조제예 71: 4-(1-메탄술포닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00094
4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(200 ㎎) 및 트리에틸아민(0.30 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드(88 ㎕)를 첨가하여, 같은 온도에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 0.5N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(252 ㎎)을 얻었다.
조제예 72: (S)-4-(1-메탄술포닐아미노에틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00095
(S)-4-(1-아미노에틸)벤조산메틸(0.61 g) 및 메탄술포닐클로라이드(0.29 ㎖)를 이용하여 조제예 71과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.81 g)을 얻었다.
조제예 73: (S)-4-(1-메탄술포닐아미노에틸)벤조산의 조제
Figure pct00096
조제예 72에 기재된 (S)-4-(1-메탄술포닐아미노에틸)벤조산메틸(805 ㎎)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(621 ㎎)을 얻었다.
조제예 74: 4-브로모-2-요오도벤조산메틸의 조제
Figure pct00097
2-아미노-4-브로모벤조산메틸(5.75 g)에 식힌 20％ 황산(75 ㎖)을 첨가하여, 빙냉 하에서 아질산나트륨(2.07 g)을 소량씩 첨가한 후, 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 이 반응액에, 5℃ 냉각 하, 요오드화칼륨(8.3 g)을 물(25 ㎖)에 용해시킨 용액을 적하한 후, 20％ 황산(30 ㎖)을 첨가하여, 5℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에 빙냉 하에서 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 10％ 아황산나트륨 수용액(45 ㎖) 및 염화나트륨을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수를 첨가한 10％ 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7.05 g)을 얻었다.
조제예 75: 4-브로모-2-시아노벤조산메틸의 조제
Figure pct00098
조제예 74에 기재된 4-브로모-2-요오도벤조산메틸(3.52 g) 및 시안화구리(1.16 g)의 혼합물에 N-메틸피롤리돈(21 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액과 암모니아수(1:1)로 이루어지는 용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액과 암모니아수(1:1)로 이루어지는 용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(2.39 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
조제예 76: 4-브로모-2-시아노벤조산의 조제
Figure pct00099
조제예 75에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산메틸(8.53 g)을 디메톡시에탄(140 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 수산화리튬·일수화물(2.24 g)을 물(54 ㎖)에 용해한 용액을 적하하여, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에서 1N 염산(60 ㎖)을 적하한 후, 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(7.97 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
조제예 77: 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸의 조제
Figure pct00100
페놀(22.92 g)에 2-클로로-3-니트로피리딘(13.22 g) 및 요오드화칼륨(0.42 g)을 첨가하여, 100℃에서 10분간 교반 후, 4-아미노벤조산에틸(13.2 g)을 첨가하여, 100℃∼150℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 4N 수산화나트륨 수용액(63 ㎖) 및 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로부터 재결정함으로써, 4-(3-니트로피리딘-2-일아미노)벤조산에틸(15.48 g)을 얻었다. 계속해서, 에탄올(186 ㎖)과 물(46 ㎖)로 이루어지는 용액에, 염화암모늄(1.12 g), 철(8.1 g)을 첨가한 후, 60℃∼70℃에서 교반 하, 얻어진 4-(3-니트로피리딘-2-일아미노)벤조산에틸(10.67 g)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거함으로써, 4-(3-아미노피리딘-2-일아미노)벤조산에틸(8.77 g)을 얻었다. 얻어진 4-(3-아미노피리딘-2-일아미노)벤조산에틸(8.77 g)에, 오르토포름산트리에틸(87 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거 후, 잔사에 톨루엔(35 ㎖), 소량의 p-톨루엔술폰산·수화물을 첨가하여, 가열 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거하고, 잔사에 에틸에테르와 헥산을 첨가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(7.926 g)을 얻었다.
조제예 78: 6-(벤조이미다졸-1-일)니코틴산에틸의 조제
Figure pct00101
6-클로로니코틴산에틸(2.43 g), 1H-벤조이미다졸(1.7 g) 및 탄산칼륨(5.43 g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 첨가하여, 50℃∼60℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.28 g)을 얻었다.
조제예 79: 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00102
2,3,5-트리클로로피리딘(25 g), 1-Boc-피페라진(28.13 g) 및 탄산칼륨(37.86 g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)와 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하여, 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(39.13 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(6.35 g), 아세트산팔라듐(II)(0.46 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(1.71 g), 불화칼륨(9.56 g) 및 메틸보론산(5 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(202 ㎖)을 첨가하여, 질소 기류 하, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5.45 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5.45 g)를 클로로포름(46 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(18 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 및 탄산칼륨을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
조제예 80: 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00103
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(25 g), 메틸보론산(8.4 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(1:1)(2.9 g) 및 불화칼륨(16 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(140 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(16 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(16 g)를 클로로포름(100 ㎖)으로 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(10 g)을 얻었다.
조제예 81: 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00104
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.3 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(332 ㎎), 인산삼칼륨(11 g) 및 비닐보론산피나콜에스테르(3 g)의 혼합물에 톨루엔(27 ㎖)과 물(1.4 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.3 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.3 g)를 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 5％ 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(600 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 8시간 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 여액으로부터 용매 증류 제거함으로써, 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(870 ㎎)를 얻었다. 얻어진 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(870 ㎎)를 클로로포름(2 ㎖)으로 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(7 ㎖)을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(441 ㎎)을 얻었다.
조제예 82: 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00105
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.6 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(396 ㎎), 인산삼칼륨(12 g) 및 시클로프로필보론산(2.1 g)의 혼합물에 톨루엔(30 ㎖)과 물(1.5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.2 g)를 얻었다. 얻어진 4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.2 g)를 클로로포름(5 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
조제예 83: 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00106
조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염을 아세트산에틸(50 ㎖)에 현탁시키고, 냉각 하 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여, 교반하였다. 반응액에 냉각 하 염화나트륨, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.43 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
조제예 84: 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00107
2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(25 g) 및 1-Boc-피페라진(23.84 g)을 이용하여 조제예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.38 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:246(M+H)+.
조제예 85: 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00108
1-Boc-피페라진(7.2 g), 2,3-디클로로-5-메틸피리딘(5 g), 아세트산팔라듐(II)(179 ㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(499 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(4.1 g)의 혼합물에 톨루엔(30 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(9 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(9 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(1 g), 인산삼칼륨(30 g) 및 시클로프로필보론산(5.5 g)의 혼합물에 톨루엔(80 ㎖)과 물(4 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(9 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(9 g)를 클로로포름(25 ㎖)으로 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(4.6 g)을 얻었다.
조제예 86: 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00109
1-Boc-피페라진(7.2 g) 및 2,3-디클로로-5-메틸피리딘(5 g)을 이용하여 조제예 85와 동일한 반응, 처리를 행함으로써 얻어지는 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염에, 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.32 g)을 얻었다.
조제예 87: 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00110
2,3,5-트리브로모피리딘(10 g), 1-Boc-피페라진(6 g) 및 탄산칼륨(20 g)의 혼합물에 2-부타논(80 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 4-(3,5-디브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(13 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5-디브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(13 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(1.3 g), 인산삼칼륨(38 g) 및 시클로프로필보론산(8.4 g)의 혼합물에 톨루엔(100 ㎖)과 물(5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(7 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(7 g)를 클로로포름(25 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(50 ㎖)로 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(8 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(3.2 g)을 얻었다.
조제예 88: 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00111
조제예 87에 기재된 중간체 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(7.4 g)를 클로로포름(54 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(22 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(4.6 g)을 얻었다.
조제예 89: 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00112
조제예 84에 기재된 중간체 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(7.3 g) 및 시클로프로필보론산(4.2 g)을 이용하여 조제예 82와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5.8 g)을 얻었다.
조제예 90: 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00113
조제예 84에 기재된 중간체 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5.86 g) 및 시클로프로필보론산(5 g)을 이용하여 조제예 82와 동일한 반응, 처리를 행함으로써 얻어지는 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염에, 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(3.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
조제예 91: 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00114
2,3,5,6-테트라클로로피리딘(10 g), 1-Boc-피페라진(8.6 g) 및 탄산칼륨(13 g)의 혼합물에 2-부타논(140 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(17 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(17 g), 아세트산팔라듐(II)(516 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(1.9 g), 불화칼륨(24 g) 및 메틸보론산(12 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(140 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(14 g)를 얻었다. 얻어진 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(14 g)를 클로로포름(28 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(11 g)을 얻었다.
조제예 92: 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00115
조제예 91에 기재된 중간체 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(7.49 g)를 이용하여 조제예 88과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5.10 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:206(M+H)+.
조제예 93: 1-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판·염산염의 조제
Figure pct00116
1-브로모-2,4-디메틸벤젠(1.85 g), 1-Boc-[1,4]디아제판(2 g), 아세트산팔라듐(II)(0.12 g), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.31 g) 및 나트륨 tert-부톡시드(1.34 g)의 혼합물에 톨루엔(35 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.16 g)를 얻었다. 얻어진 4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.16 g)를 클로로포름(17 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액(6.9 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.74 g)을 얻었다.
조제예 94: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진의 조제
Figure pct00117
3-브로모-2,6-디메틸피리딘(2.0 g), 1-Boc-피페라진(2 g), 아세트산팔라듐(II)(0.12 g), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.31 g) 및 나트륨 tert-부톡시드(1.34 g)의 혼합물에 톨루엔(35 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.06 g)를 얻었다. 얻어진 4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.16 g)를 클로로포름(21 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(2.01 g)을 얻었다.
조제예 95: 1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진의 조제
Figure pct00118
5-아미노-2,4-디메틸피리딘(883 ㎎)에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.1 ㎖)과 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔술폰아미드(2.08 g)를 첨가하여, 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(380 ㎎)을 얻었다. 얻어진 1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(380 ㎎)을 아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 40％ 브롬화수소산(2 ㎖)을 첨가하여, 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
조제예 96: 1-(4-메틸-2-트리플루오로메틸페닐)피페라진의 조제
Figure pct00119
4-메틸-2-트리플루오로메틸페닐아민(1 g) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔술폰아미드(1.69 g)를 이용하여 조제예 95와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(368 ㎎)을 얻었다.
조제예 97: 3-메틸-4-(피페라진-1-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00120
4-브로모-3-메틸벤조산메틸(5 g) 및 1-Boc-피페라진(4.47 g)을 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 4-(4-메톡시카르보닐-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 거쳐, 표기 화합물(1.05 g)을 얻었다.
조제예 98: [3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐]메탄올의 조제
Figure pct00121
조제예 97에 기재된 중간체 4-(4-메톡시카르보닐-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.42 g)를 디에틸에테르(18 ㎖)에 용해시키고, -78℃ 냉각 하, 0.99M 수소화디이소부틸알루미늄(9 ㎖)을 첨가한 후, 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 실온에서 2시간 더 교반 후, 메탄올(0.7 ㎖)을 첨가하여, 로셸염의 수용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응액으로부터 침전물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 4-(4-히드록시메틸-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(720 ㎎)를 얻었다. 얻어진 4-(4-히드록시메틸-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(720 ㎎)를 클로로포름(6 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액(2.3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(654 ㎎)을 얻었다.
조제예 99: [5-메틸-2-(피페라진-1-일)페닐]메탄올의 조제
Figure pct00122
(2-아미노-5-메틸페닐)메탄올(1 g) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔술폰아미드(2.1 g)를 이용하여 조제예 95와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(810 ㎎)을 얻었다.
조제예 100: 4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 조제
Figure pct00123
질소 기류 하, 4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.31 g), 아세트산팔라듐(II)(0.44 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.81 g), 인산삼칼륨(11 g) 및 시클로프로필보론산(2.54 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(15 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.30 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
조제예 101: 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진의 조제
Figure pct00124
조제예 100에 기재된 4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.30 g)를 이용하여 조제예 88과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.60 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:243(M+H)+.
조제예 102: 4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 조제
Figure pct00125
질소 기류 하, 4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.13 g)를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(1.03 g)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(0.51 g)을 첨가하여, 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물/포화 염화암모늄 수용액/28％ 암모니아수(4:4:1)를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.46 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:203(M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 103: 5-메틸-6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴의 조제
Figure pct00126
조제예 102에 기재된 4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.45 g)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 NH 코트 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.07 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:203(M+H)+.
조제예 104: (3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure pct00127
질소 기류 하, 2-클로로-3,5-디메틸피라진(2.8 g), 1-Boc-피페라진(3.7 g), 아세트산팔라듐(II)(225 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(953 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(2.7 g)의 혼합물에 톨루엔(40 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5 g)를 얻었다. 얻어진 (3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5 g)를 클로로포름(15 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
조제예 105: 4-(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 조제
Figure pct00128
5-브로모-2-클로로니코티노니트릴(1.00 g), 1-Boc-피페라진(0.94 g) 및 탄산칼륨(1.27 g)의 혼합물에 톨루엔(4.5 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 첨가하여, 100℃에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.52 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:267(M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 106: 4-(3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 조제
Figure pct00129
질소 기류 하, 조제예 105에 기재된 4-(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.52 g), 메틸보론산(0.50 g), 아세트산팔라듐(II)(46 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.17 g) 및 불화칼륨(0.96 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(40 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.36 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:203(M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 107: 4-(3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure pct00130
조제예 106에 기재된 4-(3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.35 g)를 이용하여 조제예 103과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.89 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:203(M+H)+.
조제예 108: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00131
테트라히드로푸란(60 ㎖)에 4-요오도벤조일클로라이드(5 g), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(3.6 g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(8 g)을 얻었다.
조제예 109: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00132
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(5 g)과 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 클로로포름(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(6.9 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여액으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 110: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00133
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(1 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(684 ㎎)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
조제예 111: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00134
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(2.88 g), 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.32 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(1.64 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(2.32 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.33 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
조제예 112: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00135
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(2.79 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.91 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.09 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
조제예 113: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00136
조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.8 g) 및 4-요오도벤조일클로라이드(5.3 g)를 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 g)을 얻었다.
조제예 114: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00137
조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.42 g)을 테트라히드로푸란(32 ㎖)에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(3.0 g)와 1N 수산화나트륨 수용액(15 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액을 냉각 하에서 물에 붓고, 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 포화 식염수, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.39 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
조제예 115: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00138
6-브로모니코틴산(2 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(1.9 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.8 g)을 얻었다.
조제예 116: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00139
4-브로모-2-플루오로벤조산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.4 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 g)을 얻었다.
조제예 117: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00140
조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.42 g) 및 4-요오도벤조일클로라이드(1.83 g)를 이용하여 조제예 114와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.63 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
조제예 118: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00141
조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.8 g) 및 4-브로모-2-메틸벤조산(4.3 g)을 클로로포름(30 ㎖)과 메탄올(30 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(8.8 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여액으로부터 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 119: (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00142
조제예 80에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(956 ㎎), 4-브로모-2-클로로벤조산(1 g) 및 N-메틸모르폴린(465 ㎕)의 혼합물을 클로로포름(6 ㎖)과 메탄올(6 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 수화물(DMT-MM)(1.7 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.7 g)을 얻었다.
조제예 120: (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00143
조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(4.39 g) 및 4-요오도벤조일클로라이드(5.98 g)를 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.82 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
조제예 121: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00144
4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(2.5 g) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.7 g)을 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.2 g)을 얻었다.
조제예 122: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00145
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(3.5 g) 및 조제예 91에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(3 g)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3 g)을 얻었다.
조제예 123: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00146
4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(2.5 g) 및 조제예 89에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(3.2 g)을 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.2 g)을 얻었다.
조제예 124: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00147
4-브로모-2-메틸벤조산(1.00 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.52 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.04 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:414(M+H)+.
조제예 125: (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00148
조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.87 g) 및 4-브로모-3-플루오로벤조산(3.29 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.97 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
조제예 126: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00149
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(558 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(508 ㎎)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.9 g)을 얻었다.
조제예 127: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00150
6-브로모니코틴산(808 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(765 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 128: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00151
4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(5 g) 및 조제예 91에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(5 g)을 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 129: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00152
4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(2.6 g) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.8 g)을 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.5 g)을 얻었다.
조제예 130: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00153
4-브로모-2-메틸벤조산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.6 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.9 g)을 얻었다.
조제예 131: (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00154
4-브로모-2-클로로벤조산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 g)을 얻었다.
조제예 132: (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00155
4-브로모-3-플루오로벤조산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 133: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00156
조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(2.46 g) 및 4-요오도벤조일클로라이드(3.36 g)를 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.72 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
조제예 134: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00157
5-브로모-2-피콜린산(5.0 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(4.7 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7.6 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:375(M+H)+.
조제예 135: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00158
5-브로모-2-피콜린산(1.5 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.8 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.4 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
조제예 136: (6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00159
6-아미노-2-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(657 ㎎)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(180 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:325(M+H)+.
조제예 137: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00160
5-브로모피리딘-2-카르복실산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.8 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9.4 g)을 얻었다.
조제예 138: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00161
5-브로모-2-피콜린산(206 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(220 ㎎)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
조제예 139: [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00162
6-플루오로-4-메틸니코틴산(1.00 g) 및 1-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.65 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.20 g)을 얻었다.
조제예 140: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00163
조제예 139에 기재된 [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(2.2 g) 및 시클로프로필보론산(721 ㎎)을 이용하여 조제예 100과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.39 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:355(M+H)+.
조제예 141: (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00164
조제예 140에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(1.45 g) 및 4-메톡시벤질아민(1.12 g)의 혼합물을, 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(20 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.07 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
조제예 142: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00165
5-브로모-2-피콜린산(378 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(500 ㎎)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(798 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
조제예 143: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00166
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 87에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(3.2 g)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.1 g)을 얻었다.
조제예 144: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00167
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.5 g)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.4 g)을 얻었다.
조제예 145: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00168
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(3.1 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 146: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00169
6-플루오로-4-메틸니코틴산(310 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(383 ㎎)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(620 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:329(M+H)+.
조제예 147: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00170
조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(1.5 g) 및 5-브로모-2-피콜린산(1.5 g)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.8 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
조제예 148: (4-아미노-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00171
2-메틸-4-니트로벤조산(500 ㎎), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(523 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(373 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(13 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(531 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-니트로페닐)메타논(771 ㎎)을 얻었다. 계속해서, 에탄올(11 ㎖)과 물(3 ㎖)의 혼합 용액에, 염화암모늄(660 ㎎)과 철(480 ㎎)을 첨가한 후, 60℃∼70℃에서 교반 하, 얻어진 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-니트로페닐)메타논(771 ㎎)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(833 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:324(M+H)+.
조제예 149: (4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00172
4-니트로-2-트리플루오로메틸벤조산(500 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(403 ㎎)을 이용하여 조제예 148과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(850 ㎎)을 얻었다.
조제예 150: (2,4-디아미노페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00173
2,4-디니트로벤조산(585 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(523 ㎎)을 이용하여 조제예 148과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(847 ㎎)을 얻었다.
조제예 151: [4-아미노-2-(모르폴린-4-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00174
2-클로로-4-니트로벤조산에틸(1.5 g), 아세트산팔라듐(73.3 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(229 ㎎), 인산삼칼륨(1.94 g) 및 모르폴린(0.57 ㎖)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄(23 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 2-(모르폴린-4-일)-4-니트로벤조산에틸(220 ㎎)을 얻었다. 얻어진 2-(모르폴린-4-일)-4-니트로벤조산에틸(220 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(149 ㎎)을 에탄올(3.5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.1 ㎖)을 첨가하여, 50℃에서 교반하였다. 반응액에 1N 염산(1.1 ㎖)을 첨가한 후, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(149 ㎎)과 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 수화물(DMT-MM)(218 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(모르폴린-4-일)-4-니트로페닐]메타논(206 ㎎)을 얻었다. 계속해서, 에탄올(3 ㎖)과 물(1 ㎖)로 이루어지는 용액에, 염화암모늄(294 ㎎)과 철(211 ㎎)을 첨가한 후, 60℃∼70℃에서 교반 하, 얻어진 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(모르폴린-4-일)-4-니트로페닐]메타논(206 ㎎)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(188 ㎎)을 얻었다.
조제예 152: [4-아미노-2-(피롤리딘-1-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00175
2-브로모-4-니트로벤조산메틸(1.7 g), 피롤리딘(0.54 ㎖) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(999 ㎎)을 이용하여 조제예 151과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(268 ㎎)을 얻었다.
조제예 153: N-{5-아미노-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 조제
Figure pct00176
2-아미노-4-니트로벤조산메틸(600 ㎎) 및 트리에틸아민(2.9 ㎖)을 테트라히드로푸란(11 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드(0.51 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(18 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(9.1 ㎖)을 첨가하여, 50℃∼60℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 분액하였다. 수층을 희염산으로 중화 후, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 2-메탄술포닐아미노-4-니트로벤조산(358 ㎎)을 얻었다. 얻어진 2-메탄술포닐아미노-4-니트로벤조산(358 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(262 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-니트로페닐}메탄술폰아미드(330 ㎎)를 얻었다. 계속해서, 에탄올(5.4 ㎖)과 물(1.8 ㎖)로 이루어지는 용액에, 염화암모늄(528 ㎎)과 철(379 ㎎)을 첨가한 후, 60℃에서 교반 하, 얻어진 N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-니트로페닐}메탄술폰아미드(267 ㎎)를 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(268 ㎎)을 얻었다.
조제예 154: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도-2-메틸페닐)메타논의 조제
Figure pct00177
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(842 ㎎), 요오드화나트륨(650 ㎎) 및 요오드화구리(I)(246 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2.2 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1.62 ㎖)을 첨가하여, 질소 기류 하, 가열 환류 하에서 18시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(562 ㎎)을 얻었다.
조제예 155: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00178
조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.44 g) 및 2-플루오로-4-요오도벤조산(2 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.67 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
조제예 156: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도-2-메탄술포닐페닐)메타논의 조제
Figure pct00179
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(980 ㎎), 요오드화나트륨(650 ㎎) 및 요오드화구리(I)(205 ㎎)를 이용하여 조제예 154와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(580 ㎎)을 얻었다.
조제예 157: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도-2-메탄술포닐페닐)메타논의 조제
Figure pct00180
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(979 ㎎), 요오드화나트륨(650 ㎎) 및 요오드화구리(I)(205 ㎎)를 이용하여 조제예 154와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(886 ㎎)을 얻었다.
조제예 158: (2,6-디플루오로-4-요오도페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00181
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(820 ㎎), 요오드화나트륨(599 ㎎) 및 요오드화구리(I)(189 ㎎)를 이용하여 조제예 154와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(743 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
조제예 159: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](3-플루오로-4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00182
조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(760 ㎎), 요오드화나트륨(581 ㎎) 및 요오드화구리(I)(184 ㎎)를 이용하여 조제예 154와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(600 ㎎)을 얻었다.
조제예 160: 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴의 조제
Figure pct00183
6-브로모니코틴산(500 ㎎), 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(501 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(379 ㎎) 및 트리에틸아민(0.69 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(569 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(709 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:386(M+H)+.
조제예 161: (2-플루오로-4-요오도페닐)[4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00184
2-플루오로-4-요오도벤조산(266 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(245 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(507 ㎎)을 얻었다.
조제예 162: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-요오도피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00185
조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(487 ㎎), 요오드화나트륨(389 ㎎) 및 요오드화구리(I)(123 ㎎)를 이용하여 조제예 154와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340.6 ㎎)을 얻었다.
조제예 163: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00186
2-플루오로-4-요오도벤조산(399 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(381 ㎎)을 이용하여 조제예 160과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(668.5 ㎎)을 얻었다.
조제예 164: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00187
2-플루오로-4-요오도벤조산(2.027 g) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(1.85 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.47 g)을 얻었다.
조제예 165: (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00188
4-브로모벤조산(0.50 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(0.48 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.84 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:374(M+H)+.
조제예 166: [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00189
조제예 13에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(2 g)을 메탄올(18 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(9 ㎖)을 첨가하여, 60∼70℃에서 교반하였다. 반응액에 1N 염산(9 ㎖)을 첨가한 후, 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.14 g)을 메탄올(2 ㎖)에 용해시킨 용액 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(1.65 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.4 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
조제예 167: (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00190
2-브로모-4-클로로벤조산(2.09 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.7 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.58 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
조제예 168: 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00191
조제예 167에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.79 g) 및 옥사졸리딘-2-온(0.381 g)을 이용하여 조제예 48과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.023 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
조제예 169: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00192
조제예 167에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.57 g) 및 피롤리딘-2-온(327 ㎎)을 이용하여 조제예 48과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(720 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
조제예 170: (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00193
4-브로모벤조일클로라이드(25 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(22 g)을 이용하여 조제예 108과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(31 g)을 얻었다.
조제예 171: (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00194
4-브로모-3-클로로벤조산(2.4 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(1.9 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.1 g)을 얻었다.
조제예 172: 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00195
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(3.84 g) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(3.66 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.17 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
조제예 173: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00196
6-브로모니코틴산(412 ㎎) 및 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진(440 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(800 ㎎)을 얻었다.
조제예 174: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00197
6-플루오로-4-메틸니코틴산(0.60 g) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(0.92 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.23 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
조제예 175: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00198
6-플루오로-4-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(607 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(870 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:328(M+H)+.
조제예 176: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00199
6-플루오로-4-메틸니코틴산(300 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(389 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
조제예 177: 2-브로모-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸의 조제
Figure pct00200
2-브로모-4-브로모메틸벤조산메틸(500 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(216 ㎎)를 이용하여 조제예 42와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(312 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
조제예 178: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00201
6-플루오로-4-메틸니코틴산(0.60 g) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(0.92 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.23 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
조제예 179: [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00202
6-플루오로-4-메틸니코틴산(386 ㎎) 및 조제예 101에 기재된 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진(650 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(980 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
조제예 180: (6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00203
6-플루오로-4-메틸니코틴산(162 ㎎) 및 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진(230 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
조제예 181: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure pct00204
6-플루오로-4-메틸니코틴산(139 ㎎) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염에 염기를 이용하여 프리체로 한 것(210 ㎎)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(180 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:355(M+H)+.
조제예 182: (6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00205
6-플루오로-4-메틸니코틴산(119 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(170 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
조제예 183: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00206
2-플루오로-4-요오도벤조산(399 ㎎) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(381 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(627 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
조제예 184: 2-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴의 조제
Figure pct00207
6-브로모니코틴산(303 ㎎) 및 조제예 107에 기재된 4-(3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(303 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(458 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:386(M+H)+.
조제예 185: (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00208
4-브로모벤조산(0.50 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(0.54 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.70 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
조제예 186: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논의 조제
Figure pct00209
조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(5.52 g) 및 4-요오도벤조일클로라이드(6.35 g)를 이용하여 조제예 114와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9.76 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
조제예 187: 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00210
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(3.39 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.01 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.86 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:399(M+H)+.
조제예 188: 5-브로모-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00211
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(1.81 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(1.67 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.68 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
조제예 189: 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00212
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(2.14 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(2.16 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.31 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
조제예 190: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 조제
Figure pct00213
클로로포름(150 ㎖)에 (4-클로로페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(13 g)과 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 클로로포름층을 분액하여 얻어진 유기층에, 메탄올(50 ㎖), 6-브로모니코틴산(10 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(16.6 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여액으로부터 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(16.4 g)을 얻었다.
조제예 191: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 조제
Figure pct00214
4-브로모-2-메틸술포닐벤조산(2.8 g) 및 (4-클로로페닐)피페리딘-4-일메타논(2.6 g)을 이용하여 조제예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.8 g)을 얻었다.
조제예 192: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일]메타논의 조제
Figure pct00215
1-Boc-4-(4-브로모페녹시)피페리딘(5 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(725 ㎎), 인산삼칼륨(14.9 g) 및 시클로프로필보론산(1.81 g)의 혼합물에 톨루엔(70 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 7시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 물을 첨가한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 얻어진 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 아세트산에틸(3 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(7 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘(2.49 g)을 얻었다. 얻어진 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘(1.4 g) 및 6-브로모니코틴산(1.2 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.4 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
조제예 193: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일]메타논의 조제
Figure pct00216
4-(p-톨릴옥시)피페리딘(765 ㎎) 및 6-브로모니코틴산(808 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 194: [4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 조제
Figure pct00217
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎) 및 1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(453 ㎎)을 이용하여 조제예 119와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(182 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
조제예 195: [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 조제
Figure pct00218
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(229 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
조제예 196: [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 조제
Figure pct00219
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(232 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
조제예 197: [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 조제
Figure pct00220
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(272 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(244 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(508 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
조제예 198: [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 조제
Figure pct00221
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(266 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(227 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(507 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
조제예 199: 4-아미노메틸-2-플루오로벤조산메틸의 조제
Figure pct00222
4-아미노메틸-2-플루오로벤조산·염산염(500 ㎎)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 농황산(6 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 9시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(181 ㎎)을 얻었다.
조제예 200: 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-플루오로벤조산메틸의 조제
Figure pct00223
조제예 199에 기재된 4-아미노메틸-2-플루오로벤조산메틸(181 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.14 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(233 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:288(M+H)+.
조제예 201: (R)-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00224
(R)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(2.85 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.95 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 202: (R)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00225
조제예 201에 기재된 (R)-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.50 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.72 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
조제예 203: (S)-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00226
(S)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(2.85 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.13 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 204: (S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00227
조제예 203에 기재된 (S)-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.50 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.75 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
조제예 205: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00228
6-브로모니코틴산(606 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(616 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.03 g)을 얻었다.
조제예 206: 3-벤질옥시메틸-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00229
5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 칼륨 tert-부톡시드(1.08 g) 및 벤질 클로로메틸 에테르(1.32 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.98 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 207: 5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00230
5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(2.54 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.08 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
조제예 208: 4-에틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00231
조제예 207에 기재된 5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.07 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
조제예 209: 5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00232
5-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(2.29 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.72 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
조제예 210: 4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00233
조제예 209에 기재된 5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(2.00 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.93 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
조제예 211: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00234
4-브로모-2-플루오로벤조산(1.08 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.01 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.72 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
조제예 212: (4-브로모페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00235
4-브로모벤조산(1.01 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.03 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.38 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:388(M+H)+.
조제예 213: 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00236
이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(1.63 ㎖)를 이용하여 조제예 51과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.68 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
조제예 214: 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00237
이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 칼륨 tert-부톡시드(1.11 g) 및 요오드화메틸(0.65 ㎖)을 이용하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액으로부터 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 모액을 감압 하 농축하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸/디이소프로필에테르로 현탁 세정함으로써, 표기 화합물(1.01 g)을 얻었다.
조제예 215: 5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00238
5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g) 및 요오드화메틸(0.51 ㎖)을 이용하여 조제예 214와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.52 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
조제예 216: 5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00239
5-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g) 및 요오드화메틸(0.46 ㎖)을 이용하여 조제예 214와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.88 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:157(M+H)+.
조제예 217: 3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00240
5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g) 및 요오드화메틸(0.57 ㎖)을 이용하여 조제예 214와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.66 g, DMF 함유)을 얻었다.
조제예 218: 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00241
5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.00 g) 및 요오드화메틸(0.53 ㎖)을 이용하여 조제예 214와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.03 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
조제예 219: 톨루엔-4-술폰산 [(S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 에스테르의 조제
Figure pct00242
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(1.15 g)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 트리에틸아민(1.67 ㎖), p-톨루엔술포닐클로라이드(2.00 g) 및 디메틸아미노피리딘(0.12 g)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 0.5N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.88 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
조제예 220: (S)-5-요오도메틸피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00243
조제예 219에 기재된 톨루엔-4-술폰산 [(S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 에스테르(1.88 g)를 아세토니트릴(60 ㎖)에 용해시키고, 요오드화나트륨(2.09 g)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.12 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
조제예 221: (R)-5-메틸피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00244
조제예 220에 기재된 (S)-5-요오도메틸피롤리딘-2-온(1.12 g)을 에탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 탄산나트륨(0.53 g) 및 10％ 팔라듐탄소 촉매(0.22 g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서 8시간 교반하였다. 반응액으로부터 셀라이트 여과에 의해 촉매를 제거하고, 얻어진 모액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 5％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(0.40 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:100(M+H)+.
조제예 222: 톨루엔-4-술폰산 [(R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 에스테르의 조제
Figure pct00245
(R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(1.68 g) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(2.92 g)를 이용하여 조제예 219와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.61 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
조제예 223: (R)-5-요오도메틸피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00246
조제예 222에 기재된 톨루엔-4-술폰산 [(R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 에스테르(2.61 g) 및 요오드화나트륨(2.91 g)을 이용하여 조제예 220과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.30 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
조제예 224: (S)-5-메틸피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00247
조제예 223에 기재된 (R)-5-요오도메틸피롤리딘-2-온(1.30 g)을 이용하여 조제예 221과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.17 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:100(M+H)+.
조제예 225: 4-브로모-2-메탄술포닐아미노벤조산의 조제
Figure pct00248
2-아미노-4-브로모벤조산메틸(1 g)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.2 ㎖) 및 염화메탄술포닐(0.74 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 메탄올(20 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(13 ㎖)을 첨가하여, 50∼60℃에서 교반하였다. 1N 염산으로 중화 후, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(964 ㎎)을 얻었다.
조제예 226: N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 조제
Figure pct00249
조제예 225에 기재된 4-브로모-2-메탄술포닐아미노벤조산(964 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(629 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(321 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
조제예 227: N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 조제
Figure pct00250
조제예 226에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(634 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하 수소화나트륨(65.1 ㎎, 60％ 유성)을 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반 후, 요오드화메틸(93 ㎕)을 첨가하여, 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하 증류 제거하여, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(670 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
조제예 228: (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00251
6-브로모-4-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(443 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(880 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
조제예 229: (5-브로모피리미딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00252
5-브로모피리미딘-2-카르복실산(0.81 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(0.77 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.08 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:376(M+H)+.
조제예 230: (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00253
6-클로로피리다진-3-카르복실산(1 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.2 g)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.44 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:332(M+H)+.
조제예 231: 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-카르복실산메틸의 조제
Figure pct00254
2-클로로피리미딘-5-카르복실산메틸(173 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(145 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 수소화나트륨(48 ㎎, 60％ 유성)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거 후, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸을 첨가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:258(M+H)+.
조제예 232: (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00255
5-브로모피라진-2-카르복실산(203 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(191 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(261 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:376(M+H)+.
조제예 233: (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00256
6-클로로피리다진-3-카르복실산(1 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.37 g)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.46 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:358(M+H)+.
조제예 234: 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00257
조제예 167에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(817 ㎎), 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎), 인산삼칼륨(849 ㎎), 요오드화구리(I)(191 ㎎)의 혼합물에 디옥산(4 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(215 ㎕)을 첨가하여, 8시간 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(639 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
조제예 235: (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00258
2-브로모-4-클로로벤조산(1 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(0.92 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.75 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
조제예 236: 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00259
조제예 235에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(870 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎)을 이용하여 조제예 234와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(560 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
조제예 237: (2,4-디브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00260
2,4-디브로모벤조산(500 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(343 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(691 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
조제예 238: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2,4-디브로모페닐)메타논의 조제
Figure pct00261
2,4-디브로모벤조산(530 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(413 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(630 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
조제예 239: 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸의 조제
Figure pct00262
2-아미노-4-브로모벤조산메틸(5 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(3.44 ㎖)를 이용하여 조제예 17과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5.32 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:334(M+H)+.
조제예 240: [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00263
조제예 239에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(1 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(0.65 g)을 이용하여 조제예 166과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.98 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
조제예 241: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00264
조제예 167에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(817 ㎎), 1-메틸이미다졸리딘-2-온(300 ㎎), 탄산세슘(1.30 g) 및 요오드화구리(I)(191 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.22 ㎖)을 첨가하여, 8시간 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(330 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
조제예 242: 1-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00265
조제예 235에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(848 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(293 ㎎)을 이용하여 조제예 241과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
조제예 243: (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00266
5-브로모피라진-2-카르복실산(1 g) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.07 g)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
조제예 244: (5-브로모티오펜-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00267
5-브로모티오펜-3-카르복실산(500 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(462 ㎎)을 이용하여 조제예 118과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(700 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
조제예 245: 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00268
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(3.39 g) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(4.02 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.28 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
조제예 246: 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure pct00269
조제예 76에 기재된 4-브로모-2-시아노벤조산(4.55 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(4.13 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7.52 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
조제예 247: (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00270
6-브로모-2-메틸니코틴산(986 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(917 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(903 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
조제예 248: (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00271
6-브로모-2-메틸니코틴산(745 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(744 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(801 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
조제예 249: (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00272
6-브로모-2-메틸니코틴산(864 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(913 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(948 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
조제예 250: (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00273
6-브로모-2-메틸니코틴산(675 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(611 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(664 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
조제예 251: (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00274
6-브로모-2-메틸니코틴산(604 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(816 ㎎)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(695 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
조제예 252: (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00275
4-브로모-2-메톡시벤조산(2.31 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.91 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.81 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
조제예 253: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00276
4-브로모-2-메틸벤조산(1.42 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.23 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.05 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
조제예 254: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00277
4-브로모-2-메탄술포닐벤조산(2.76 g) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.85 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.20 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
조제예 255: 6-(3,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸니코틴산메틸의 조제
Figure pct00278
6-브로모-2-메틸니코틴산메틸(96 ㎎) 및 조제예 217에 기재된 3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(107 ㎎)을 이용하여 조제예 48과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:278(M+H)+.
조제예 256: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 조제
Figure pct00279
조제예 167에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(817 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(339 ㎎)을 이용하여 조제예 241과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
조제예 257: (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure pct00280
2-브로모-4-클로로벤조산(1 g) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(0.87 g)을 이용하여 조제예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.85 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
조제예 258: 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00281
조제예 257에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(846 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎)을 이용하여 조제예 234와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(579 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
조제예 259: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure pct00282
조제예 257에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(846 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(300 ㎎)을 이용하여 조제예 241과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 1: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00283
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(420 ㎎), 조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎), 탄산칼륨(276 ㎎) 및 요오드화구리(I)(95 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(110 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(140 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 2: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00284
조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(421 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 3: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00285
조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(439 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 4: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00286
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎), 조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎), 탄산칼륨(276 ㎎), 요오드화칼륨(332 ㎎) 및 요오드화구리(I)(95 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(110 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 15시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(44 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:520(M+H)+.
실시예 5: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00287
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(664 ㎎) 및 조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(238 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(194 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
실시예 6: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00288
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(130 ㎎) 및 조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(84 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(32 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 7: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00289
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(202 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(420 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 8: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00290
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(534 ㎎) 및 조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(163 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 9: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-에틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2,6-디플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00291
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎) 및 조제예 3에 기재된 (R)-3-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(75 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
실시예 10: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(5-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00292
조제예 5에 기재된 5-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(360 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(803 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(191 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 11: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00293
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(335 ㎎), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(142 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(202 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(436 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
실시예 12: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00294
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(420 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(107 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 13: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00295
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
실시예 14: (S)-[2,6-디플루오로-4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00296
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎) 및 조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
실시예 15: (S)-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일][6-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00297
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎) 및 조제예 190에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(408 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(126 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 16: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00298
조제예 7에 기재된 (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(203 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(420 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(39 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 17: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00299
조제예 7에 기재된 (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(203 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 18: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00300
조제예 7에 기재된 (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(320 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(439 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(63 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 19: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00301
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(400 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:475(M+H)+.
실시예 20: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00302
조제예 8에 기재된 (R)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(300 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(420 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 21: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00303
조제예 8에 기재된 (R)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(300 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
실시예 22: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00304
조제예 8에 기재된 (R)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(300 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(440 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(63 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:475(M+H)+.
실시예 23: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00305
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(240 ㎎) 및 조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(452 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
실시예 24: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-이소프로필-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00306
조제예 6에 기재된 (S)-3-이소프로필이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(300 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(421 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 25: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00307
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(150 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(219 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(44 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 26: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논·황산염의 합성
Figure pct00308
실시예 11에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(100 ㎎)의 1,4-디옥산(5 ㎖) 용액에 황산(2방울)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
실시예 27: (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00309
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(536 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.0 g)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(950 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:612(M+H)+.
실시예 28: (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00310
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(287 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(500 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(490 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(490 ㎎)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(410 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
실시예 29: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00311
실시예 27에 기재된 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(930 ㎎)을 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 팔라듐탄소(200 ㎎) 및 1N 염산(2 ㎖)을 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과 분별 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(705 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:522(M+H)+.
실시예 30: (S)-[6-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00312
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(536 ㎎) 및 조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(831 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(729 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
실시예 31: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00313
실시예 28에 기재된 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염(355 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(124 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 32: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00314
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(536 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(933 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.05 g)을 얻었다. 얻어진 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.05 g)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(590 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 33: (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2,6-디플루오로페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00315
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(536 ㎎) 및 조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(911 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(760 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:571(M+H)+.
실시예 34: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00316
실시예 30에 기재된 (S)-[6-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(668 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(501 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 35: (S)-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00317
실시예 33에 기재된 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2,6-디플루오로페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(710 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(320 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
실시예 36: (S)-[2,6-디플루오로-4-(3-메톡시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00318
실시예 35에 기재된 (S)-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(270 ㎎)을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수소화나트륨(48 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 토실산메틸(203 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
실시예 37: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-메톡시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00319
실시예 32에 기재된 (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(480 ㎎) 및 토실산메틸(0.16 ㎖)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(177 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 38: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메톡시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00320
실시예 29에 기재된 (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(880 ㎎) 및 토실산메틸(0.25 ㎖)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:536(M+H)+.
실시예 39: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00321
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(536 ㎎) 및 조제예 116에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(869 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(620 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
실시예 40: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메톡시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00322
실시예 39에 기재된 (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(550 ㎎) 및 토실산메틸(0.18 ㎖)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
실시예 41: (S)-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00323
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(393 ㎎) 및 조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(800 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(365 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
실시예 42: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00324
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(240 ㎎) 및 조제예 117에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(650 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(264 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 43: (R)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00325
조제예 7에 기재된 (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(91 ㎎) 및 조제예 117에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(70 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 44: (S)-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00326
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(235 ㎎) 및 조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(570 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 45: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메틸-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00327
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(110 ㎎) 및 조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(210 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 46: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00328
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(140 ㎎) 및 조제예 126에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(330 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(148 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
실시예 47: (S)-[4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00329
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(90 ㎎) 및 조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(193 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 48: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00330
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(100 ㎎) 및 조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(220 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 49: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00331
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(110 ㎎) 및 조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(227 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 50: (S)-[2-메탄술포닐-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00332
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(110 ㎎) 및 조제예 122에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(253 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
실시예 51: (S)-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00333
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(110 ㎎) 및 조제예 123에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(256 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(164 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:527(M+H)+.
실시예 52: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메틸-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00334
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(110 ㎎) 및 조제예 124에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(150 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 53: (R)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00335
조제예 7에 기재된 (R)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(180 ㎎) 및 조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(371 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 54: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][3-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00336
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(119 ㎎) 및 조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(230 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 55: (S)-[2-클로로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00337
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(101 ㎎) 및 조제예 119에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(204 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 56: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00338
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(101 ㎎) 및 조제예 116에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(196 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(62 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 57: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00339
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(203 ㎎) 및 조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 58: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00340
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(203 ㎎) 및 조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(374 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(180 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 59: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00341
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(241 ㎎) 및 조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(418 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 60: (S)-[2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00342
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(152 ㎎) 및 조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(305 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 61: (S)-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00343
조제예 4에 기재된 (S)-4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(203 ㎎) 및 조제예 129에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(418 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 62: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00344
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(482 ㎎) 및 조제예 130에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(774 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(662 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 63: (S)-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00345
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(482 ㎎) 및 조제예 109에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(819 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(498 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 64: (S)-[2-클로로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00346
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(586 ㎎) 및 조제예 131에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(990 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(265 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
실시예 65: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00347
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(241 ㎎) 및 조제예 126에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(478 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
실시예 66: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][3-플루오로-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00348
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(1.07 g) 및 조제예 132에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.74 g)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(274 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
실시예 67: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00349
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(241 ㎎) 및 조제예 117에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(447 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(178 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 68: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00350
조제예 12에 기재된 (S)-4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산메틸(380 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(178 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(139 ㎎) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(225 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논을 얻었다. 얻어진 (S)-[4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(209 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
실시예 69: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00351
조제예 9에 기재된 4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(270 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(421 ㎎)을 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(134 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 70: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00352
조제예 14에 기재된 (S)-4-(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(430 ㎎)을 이용하여 실시예 68과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(359 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:563(M+H)+.
실시예 71: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00353
조제예 15에 기재된 4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(170 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(139 ㎎)과 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(225 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 72: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00354
조제예 10에 기재된 (R)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(370 ㎎) 및 조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(643 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(522 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 73: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(4-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00355
조제예 9에 기재된 4-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(202 ㎎) 및 조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(500 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(46 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 74: [4-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00356
조제예 11에 기재된 3,3-디메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(130 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(367 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.9 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 75: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00357
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(121 ㎎) 및 조제예 134에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(154 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
실시예 76: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00358
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(94 ㎎) 및 조제예 135에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(310 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(139 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 77: [4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00359
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(230 ㎎) 및 조제예 192에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일]메타논(635 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(423 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 78: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00360
조제예 136에 기재된 (6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(180 ㎎) 및 트리에틸아민(0.19 ㎖)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.14 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(0.12 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 79: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00361
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(52 ㎎) 및 조제예 137에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(160 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 80: [5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00362
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(53 ㎎) 및 조제예 138에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(170 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 81: (S)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][5-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00363
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(439 ㎎) 및 조제예 137에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(680 ㎎)을 이용하여 실시예 32와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(338 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 82: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00364
조제예 141에 기재된 (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.0 g) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.69 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(636 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 83: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00365
이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(105 ㎎) 및 조제예 142에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(338 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(145 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 84: (S)-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(3-히드록시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00366
조제예 1에 기재된 (S)-3-벤질옥시메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(287 ㎎) 및 조제예 142에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(460 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-5-[(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일][4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(420 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (S)-5-[(3-벤질옥시메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-2-일][4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(420 ㎎), 팔라듐탄소(50 ㎎) 및 포름산암모늄(500 ㎎)의 혼합물에 메탄올(30 ㎖)과 물(3 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 14시간 교반하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과 분별 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(46 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:498(M+H)+.
실시예 85: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)피리딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00367
[1,2]티아지난 1,1-디옥시드(94 ㎎) 및 조제예 134에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(260 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(214 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 86: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00368
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎), (피페리딘-4-일)(p-톨릴)메타논·염산염(252 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(142 ㎎) 및 트리에틸아민(0.15 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(202 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
실시예 87: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐]메타논의 합성
Figure pct00369
조제예 18에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산(268 ㎎), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(142 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(202 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(256 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 88: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00370
조제예 18에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산(268 ㎎) 및 (피페리딘-4-일)(p-톨릴)메타논·염산염(252 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(235 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 89: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00371
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(285 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 90: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00372
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(285 ㎎) 및 (피페리딘-4-일)(p-톨릴)메타논·염산염(252 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(52 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 91: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00373
조제예 20에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸벤조산(268 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(242 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 92: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00374
조제예 20에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸벤조산(268 ㎎) 및 (피페리딘-4-일)(p-톨릴)메타논·염산염(252 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 93: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00375
조제예 21에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시벤조산(285 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 클로로포름(2.1 ㎖)과 메탄올(2.1 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(349 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(411 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 94: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00376
조제예 21에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시벤조산(285 ㎎), (피페리딘-4-일)(p-톨릴)메타논·염산염(252 ㎎) 및 N-메틸모르폴린(0.12 ㎖)의 혼합물을 메탄올(3 ㎖)과 물(2 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(349 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(344 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 95: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00377
조제예 148에 기재된 (4-아미노-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(833 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.42 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(624 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 96: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논·브롬화수소산염의 합성
Figure pct00378
실시예 11에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(500 ㎎)을 아세톤(75 ㎖)에 용해시키고, 브롬화수소/아세트산 용액(약 30％ 함유)(0.3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(283 ㎎)을 얻었다.
실시예 97: [4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00379
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎), 조제예 93에 기재된 1-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판·염산염(253 ㎎) 및 N-메틸모르폴린(0.12 ㎖)의 혼합물을 메탄올(2 ㎖), 1,4-디옥산(2 ㎖)과 물(0.5 ㎖)로 이루어지는 용액에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(349 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(223 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 98: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00380
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(272 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(371 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 99: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-트리플루오로메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00381
조제예 149에 기재된 (4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(850 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.37 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(544 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
실시예 100: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로페닐]메타논의 합성
Figure pct00382
조제예 24에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로벤조산(967 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(639 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 101: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00383
조제예 150에 기재된 (2,4-디아미노페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(847 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.85 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(843 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
실시예 102: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4,6-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00384
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎) 및 1-(2,4,6-트리메틸페닐)피페라진(215 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 103: [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00385
에탄올(9 ㎖)과 물(2.3 ㎖)로 이루어지는 용액에 염화암모늄(504 ㎎)과 철(364 ㎎)을 첨가한 후, 60℃∼70℃에서 교반 하, 실시예 100에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로페닐]메타논(770 ㎎)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(380 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 104: 1-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00386
실시예 103에 기재된 [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎)을 피리딘(2 ㎖)에 용해시키고, 4-플루오로페닐이소시아네이토(64 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 희염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(89 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:566(M+H)+.
실시예 105: [4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00387
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(189 ㎎) 및 조제예 94에 기재된 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진(113 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(102 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
실시예 106: [4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00388
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(291 ㎎) 및 조제예 94에 기재된 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진(215 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(175 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 107: N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}아세트아미드의 합성
Figure pct00389
실시예 103에 기재된 [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.07 ㎖)과 염화아세틸(0.03 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(24 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 108: [4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00390
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(270 ㎎) 및 조제예 94에 기재된 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진(215 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(159 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 109: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00391
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(363 ㎎)을 에탄올(6 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.8 ㎖)을 첨가하여, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(1.8 ㎖)을 첨가한 후, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(255 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(372 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(271 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 110: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00392
조제예 26에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(272 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(258 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 111: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(모르폴린-4-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00393
조제예 151에 기재된 [4-아미노-2-(모르폴린-4-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.08 ㎖)를 이용하여 조제예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(82 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 112: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00394
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎) 및 1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·이염산염(319 ㎎)을 이용하여 실시예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(408 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 113: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00395
조제예 77에 기재된 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(214 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(338 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 114: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(메틸아미노)페닐]메타논의 합성
Figure pct00396
실시예 103에 기재된 [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(210 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(0.3 ㎎)과 디탄산-디-tert-부틸(110 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, {2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}카르바미드산 tert-부틸에스테르(283 ㎎)를 얻었다. 얻어진 {2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}카르바미드산 tert-부틸에스테르(282.6 ㎎)를 N,N-디메틸포름 아미드(8 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(26 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반 후, 요오드화메틸(0.04 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 1,4-디옥산(1 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/1,4-디옥산(2.6 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(ODS, 0.05％ TFA 수용액-아세토니트릴)로 정제함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 115: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00397
질소 기류 하, 조제예 194에 기재된 [4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(150 ㎎), 아세트산팔라듐(II)(6.8 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(25.2 ㎎), 불화칼륨(141.2 ㎎) 및 메틸보론산(73.6 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 116: [4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00398
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(363 ㎎) 및 4-(4-클로로벤조일)피페리딘(300 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 117: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00399
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(138 ㎎) 및 4-(4-클로로벤조일)피페리딘(97 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, [4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(76 ㎎)을 얻었다. 얻어진 [4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(76 ㎎) 및 메틸보론산(37 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
실시예 118: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
실시예 116에 기재된 [4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논(194 ㎎) 및 메틸보론산(110 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(126 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 119: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(피롤리딘-1-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00401
4-(피롤리딘-1-일)벤조산(200 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15.8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
실시예 120: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00402
조제예 195에 기재된 [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(446 ㎎) 및 메틸보론산(249 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(267 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 121: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00403
조제예 152에 기재된 [4-아미노-2-(피롤리딘-1-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(268 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.11 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(31 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
실시예 122: N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00404
조제예 153에 기재된 N-{5-아미노-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(588 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.23 ㎖)를 이용하여 실시예 78과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(94 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 123: [4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00405
실시예 11에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논을 디클로로메탄(5.4 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, m-클로로과벤조산(313 ㎎)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(586 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:508(M+H)+.
실시예 124: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-히드록시페닐]메타논의 합성
Figure pct00406
실시예 89에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논(0.35 g)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각 교반 하, 1 ㏖/L 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액(4 ㎖)을 첨가하여, 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 반응액에 얼음물에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(168 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 125: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-히드록시페닐]메타논의 합성
Figure pct00407
실시예 93에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-메톡시페닐]메타논(388 ㎎)을 이용하여 실시예 124와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(169 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 126: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]{4-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피라졸-1-일]페닐}메타논의 합성
Figure pct00408
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(840 ㎎) 및 1H-피라졸-4-카르복실산에틸에스테르(320 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산에틸에스테르를 얻었다. 이 화합물 및 1-메틸피페라진(230 ㎕)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 127: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00409
조제예 196에 기재된 [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논(216 ㎎) 및 메틸보론산(103 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
실시예 128: [4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00410
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(253 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(199 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(384 ㎎)을 얻었다. 얻어진 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(303 ㎎)을 이용하여 실시예 123과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(264 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 129: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}아제티딘-2-온의 합성
Figure pct00411
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(747 ㎎) 및 아제티딘-2-온(142 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
실시예 130: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00412
조제예 197에 기재된 [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논(508 ㎎) 및 메틸보론산(272 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(295.5 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 131: (R)-3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00413
조제예 80에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(528 ㎎) 및 5-브로모피리미딘-2-카르복실산(406 ㎎)을 이용하여 실시예 97과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (5-브로모피리미딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(750 ㎎)을 얻었다. 이 화합물(750 ㎎) 및 (R)-4-메틸-2-옥사졸리디논(303 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 (R)-3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.4 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(509 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
실시예 132: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00414
조제예 198에 기재된 [4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논(507 ㎎) 및 메틸보론산(272 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 133: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-히드록시페닐]메타논의 합성
Figure pct00415
실시예 132에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논(347 ㎎)을 이용하여 실시예 124와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(83 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
실시예 134: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00416
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(363 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(256 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(257 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
실시예 135: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로페닐]메타논의 합성
Figure pct00417
조제예 24에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로벤조산(1.05 g) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(0.70 g)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.06 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
실시예 136: [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00418
실시예 135에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-니트로페닐]메타논(948 ㎎)을 이용하여 실시예 103과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(734 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 137: N-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}아세트아미드의 합성
Figure pct00419
실시예 136에 기재된 [2-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(300 ㎎) 및 염화아세틸(0.07 ㎖)을 이용하여 실시예 107과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(279 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 138: 2-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘3-카르복실산 메틸에스테르의 합성
Figure pct00420
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(781 ㎎) 및 1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(580 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 139: [4-(4,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00421
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(165 ㎎) 및 조제예 95에 기재된 1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진(131 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(105 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 140: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-3-페닐-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00422
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(421 ㎎) 및 조제예 27에 기재된 (S)-3-페닐이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(197 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(275 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 141: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논·염산염의 합성
Figure pct00423
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(848 ㎎), 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(272 ㎎), 탄산칼륨(555 ㎎) 및 요오드화구리(I)(192 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(4 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.20 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논을 얻었다. 얻어진 (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논(453 ㎎)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.26 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(372 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 142: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00424
조제예 193에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일]메타논(548 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(177 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(146 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
실시예 143: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메틸-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00425
조제예 154에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도-2-메틸페닐)메타논(562 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(175 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(296 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 144: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00426
조제예 155에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(439 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(135 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(242 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 145: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00427
조제예 156에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도-2-메탄술포닐페닐)메타논(580 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(157 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 146: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00428
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(294 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(94 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 147: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00429
조제예 26에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(223 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(164 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(229 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 148: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00430
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(241 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(231 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 149: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00431
조제예 157에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도-2-메탄술포닐페닐)메타논(886 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(240 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(514 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 150: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00432
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(241 ㎎) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 151: (R)-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00433
조제예 158에 기재된 (2,6-디플루오로-4-요오도페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(743 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(220 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(421 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
실시예 152: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00434
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(259 ㎎) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(223 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 153: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00435
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(259 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(288 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 154: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00436
조제예 154에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도-2-메틸페닐)메타논(487 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(136 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(279 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 155: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00437
조제예 159에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](3-플루오로-4-요오도페닐)메타논(600 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(185 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 156: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00438
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(259 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(245 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(332 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 157: (R)-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00439
조제예 183에 기재된 [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(627 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(182 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(291 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 158: (R)-[2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00440
조제예 161에 기재된 (2-플루오로-4-요오도페닐)[4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(507 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(139 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(29 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
실시예 159: (R)-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00441
조제예 162에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-요오도피리딘-3-일)메타논(341 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(123 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(102 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 160: (R)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논·염산염의 합성
Figure pct00442
조제예 163에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(669 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(194 ㎎)를 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(330 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 161: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(4-메틸-2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00443
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(363 ㎎) 및 조제예 96에 기재된 1-(4-메틸-2-트리플루오로메틸페닐)피페라진(327 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(172 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 162: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00444
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(259 ㎎) 및 조제예 87에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(280 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(323 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
실시예 163: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00445
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 조제예 87에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(280 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(427 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
실시예 164: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00446
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 조제예 85에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(360 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
실시예 165: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00447
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(424 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
실시예 166: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00448
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(241 ㎎) 및 조제예 87에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(280 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(323 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
실시예 167: (R)-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00449
조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(491 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(135 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 168: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00450
조제예 122에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(370 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(96 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(212 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 169: (R)-[2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00451
조제예 122에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(370 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(107 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
실시예 170: (R)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00452
조제예 28에 기재된 (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(361 ㎎)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 1N 염산(1.5 ㎖)으로 중화한 후, 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎), N-메틸모르폴린(0.2 ㎖) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(277 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(292 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
실시예 171: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00453
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(121 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(126 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 172: (R)-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00454
조제예 28에 기재된 (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(361 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(243 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(172 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
실시예 173: [4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00455
조제예 123에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(96 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(209 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 174: (R)-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00456
조제예 123에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(107 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(122 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:527(M+H)+.
실시예 175: (R)-[4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00457
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(135 ㎎)를 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 176: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00458
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(245 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(449 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
실시예 177: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00459
조제예 23에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤조산(259 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(205 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(282 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 178: (R)-[2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00460
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(322 ㎎), 조제예 2에 기재된 (R)-3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(107 ㎎), 탄산칼륨(220 ㎎), 요오드화구리(I)(76 ㎎) 및 요오드화칼륨(132 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(80 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, (R)-[2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 얻었다. 얻어진 (R)-[2-플루오로-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(140 ㎎)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.08 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(166 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 179: [4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00461
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(241 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(271 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(401 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
실시예 180: [4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct00462
조제예 22에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐벤조산(319 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(271 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(455 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
실시예 181: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00463
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(271 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(343 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 182: (R)-[2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00464
조제예 28에 기재된 (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(361 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(245 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
실시예 183: (R)-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00465
조제예 28에 기재된 (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(181 ㎎) 및 조제예 86에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(109 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(202 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
실시예 184: (R)-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00466
조제예 28에 기재된 (R)-2-메탄술포닐-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(181 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(136 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(172 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
실시예 185: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00467
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(136 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(172 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:588(M+H)+.
실시예 186: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00468
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(141 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:560(M+H)+.
실시예 187: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00469
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 86에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(121 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(79 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(112 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 얻었다. 얻어진 [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(240 ㎎)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.11 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:560(M+H)+.
실시예 188: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00470
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(150 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(160 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:614(M+H)+.
실시예 189: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00471
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(135 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:586(M+H)+.
실시예 190: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00472
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(200 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(114 ㎎)을 이용하여 실시예 187과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(124 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
실시예 191: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐][4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00473
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(255 ㎎) 및 조제예 84에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(245 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(230 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
실시예 192: [2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00474
조제예 34에 기재된 2,4-비스(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(130 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(69 ㎎)을 이용하여 실시예 187과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:534(M+H)+.
실시예 193: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00475
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(255 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(253 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 194: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00476
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(255 ㎎) 및 조제예 86에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(217 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(198 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 195: [4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00477
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(255 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(271 ㎎)을 이용하여, 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(390 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:509(M+H)+.
실시예 196: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00478
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(255 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(243 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(137 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
실시예 197: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00479
조제예 29에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸벤조산(128 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(103 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 198: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct00480
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(271 ㎎) 및 조제예 87에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(316 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:497(M+H)+.
실시예 199: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00481
조제예 19에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메톡시벤조산(136 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(103 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 200: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00482
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(270 ㎎) 및 조제예 82에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 201: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00483
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(135 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(103 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(89 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 202: [4-(4,4-디메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00484
조제예 30에 기재된 4-(4,4-디메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산에틸(127 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(82 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 203: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]페닐}메타논·염산염의 합성
Figure pct00485
조제예 31에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]벤조산(141 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(82 ㎎)을 이용하여 실시예 187과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(154 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 204: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]페닐}메타논의 합성
Figure pct00486
조제예 31에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]벤조산(141 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(114 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(79 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
실시예 205: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]페닐}메타논의 합성
Figure pct00487
조제예 31에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필]벤조산(141 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(95.1 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(183 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 206: 3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00488
조제예 32에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(170 ㎎)에 메탄올(2.5 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(0.75 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 1N 염산(0.75 ㎖)으로 중화하고, 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(138 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.13 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
실시예 207: 3-{2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00489
조제예 32에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산메틸(170 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(110 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:526(M+H)+.
실시예 208: 1-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00490
조제예 33에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산메틸(148 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(84 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:498(M+H)+.
실시예 209: [2-클로로-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00491
조제예 119에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(408 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(121 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 210: [2-시클로프로필-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00492
조제예 35에 기재된 2-시클로프로필-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(168 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(109 ㎎)을 이용하여 실시예 206과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 211: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논·브롬수소산염의 합성
Figure pct00493
실시예 154에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐]메타논(5.00 g)을 아세트산(20 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 25％ 브롬화수소/아세트산(3.3 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 테트라히드로푸란(200 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취하였다. 얻어진 석출물(5.52 g)을 에탄올(110 ㎖)로부터 재결정시킴으로써, 표기 화합물(4.67 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 212: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00494
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(187 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(68 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 213: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00495
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(196 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(68 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 214: [4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00496
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(218 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(68 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(181 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 215: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00497
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(68 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 216: [2-(3-아미노프로폭시)-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00498
실시예 124에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-히드록시페닐]메타논(241 ㎎), (3-브로모프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(200 ㎎) 및 탄산세슘(548 ㎎)의 혼합물에 2-부타논(4 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, (3-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페녹시}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(221 ㎎)를 얻었다. 얻어진 (3-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페녹시}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(221 ㎎)를 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.46 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화 후, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 코트 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 217: 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤조산메틸의 합성
Figure pct00499
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(1.08 g) 및 조제예 97에 기재된 3-메틸-4-(피페라진-1-일)벤조산메틸(1.05 g)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.59 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 218: 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤조산의 합성
Figure pct00500
실시예 217에 기재된 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤조산메틸(1.01 g)을 메탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(3.3 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 희염산을 첨가하여 중화하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(844 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 219: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(4-히드록시메틸-2-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00501
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(378 ㎎) 및 조제예 98에 기재된 [3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐]메탄올(323 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(351 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 220: 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3,N,N-트리메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00502
실시예 218에 기재된 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤조산(116 ㎎)에, 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)과 염화티오닐(1 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 2시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 1,2-디클로로에탄(3 ㎖)에 용해시키고, 50％ 디메틸아민 수용액(5 ㎖)과 1,2-디클로로에탄(2 ㎖)으로 이루어지는 용액 중에, 빙냉 하에서 적하하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 221: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2-히드록시메틸-4-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00503
조제예 16에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산(550 ㎎) 및 조제예 99에 기재된 [5-메틸-2-(피페라진-1-일)페닐]메탄올(470 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(264 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 222: 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00504
실시예 218에 기재된 4-{4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조일]피페라진-1-일}-3-메틸벤조산(200 ㎎) 및 28％ 암모니아수(5 ㎖)를 이용하여 실시예 220과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 223: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논·이염산염의 합성
Figure pct00505
조제예 146에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(840 ㎎)에 4-메톡시벤질아민(2 ㎖)을 첨가하여, 160℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여, 불용물을 여과하여 취함으로써, [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(4-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-3-일)메타논(790 ㎎)을 얻었다. 얻어진 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(4-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-3-일)메타논(790 ㎎)을 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(13 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 얻었다. 얻어진 (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 및 트리에틸아민(0.75 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.49 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.32 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논을 얻었다. 얻어진 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N 염화수소/디에틸에테르를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(385 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 224: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논·염산염의 합성
Figure pct00506
조제예 175에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(470 ㎎), 4-메톡시벤질아민(1 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.20 ㎖)를 이용하여 실시예 223과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논 및 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(485 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 225: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논·이염산염의 합성
Figure pct00507
조제예 140에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(1.25 g), 4-메톡시벤질아민(2 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.55 ㎖)를 이용하여 실시예 223과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 및 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(950 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 226: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·이염산염의 합성
Figure pct00508
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(228 ㎎)을 이용하여 실시예 206과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(290 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 227: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00509
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 조제예 86에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(241 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(225 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 228: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00510
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(297 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 229: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00511
조제예 176에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(320 ㎎)에 4-메톡시벤질아민(1 ㎖)을 첨가하여, 160℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(4-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-3-일)메타논(330 ㎎)을 얻었다. 얻어진 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(4-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-3-일)메타논(330 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 얻었다. 얻어진 (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 및 트리에틸아민(0.30 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.18 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.16 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(220 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 230: [4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00512
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 조제예 90에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(331 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(375 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:496(M+H)+.
실시예 231: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00513
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(194 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(170 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 232: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00514
조제예 178에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(410 ㎎), 4-메톡시벤질아민(2 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.24 ㎖)를 이용하여 실시예 229와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(295 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
실시예 233: [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00515
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 조제예 101에 기재된 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진(296 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(375 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
실시예 234: [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00516
조제예 179에 기재된 [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(480 ㎎), 4-메톡시벤질아민(2 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.31 ㎖)를 이용하여 실시예 229와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(450 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
실시예 235: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일][4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00517
조제예 25에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)니코틴산에틸(300 ㎎) 및 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진(249 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 236: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일][4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00518
조제예 180에 기재된 (6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(310 ㎎), 4-메톡시벤질아민(2 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.23 ㎖)를 이용하여 실시예 229와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 237: [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00519
조제예 181에 기재된 [4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(180 ㎎), 4-메톡시벤질아민(2 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.12 ㎖)를 이용하여 실시예 229와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(125 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 238: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00520
조제예 37에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸(220 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(186 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(235 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 239: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00521
조제예 37에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸(300 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(251 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 240: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00522
조제예 37에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸(300 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(251 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(307 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 241: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00523
조제예 37에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸(300 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(265 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(295 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 242: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-메틸피리딘-3-일][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00524
조제예 182에 기재된 (6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(220 ㎎), 4-메톡시벤질아민(1.5 ㎖) 및 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.16 ㎖)를 이용하여 실시예 229와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논을 경유하여, 표기 화합물(175 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 243: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00525
조제예 37에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸니코틴산메틸(300 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(297 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(355 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
실시예 244: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐]메타논·염산염의 합성
Figure pct00526
조제예 18에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산(123 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎)을 이용하여 실시예 187과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(154 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 245: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐]메타논의 합성
Figure pct00527
조제예 18에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산(153 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(196 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(149 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
실시예 246: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00528
조제예 39에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산(170 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(138 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(270 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 247: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00529
조제예 39에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산(170 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
실시예 248: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00530
조제예 41에 기재된 4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산(162 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(115 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(239 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 249: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00531
조제예 41에 기재된 4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산(162 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(130 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(198 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 250: (R)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐]메타논의 합성
Figure pct00532
조제예 42에 기재된 (R)-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸(79 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(53 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 251: (R)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐]메타논의 합성
Figure pct00533
조제예 42에 기재된 (R)-4-(3-메틸-1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸(79 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(61 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 252: (S)-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00534
조제예 44에 기재된 (S)-4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산(162 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(126 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 253: (S)-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00535
조제예 44에 기재된 (S)-4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)에틸]벤조산(162 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(143 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(207 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 254: 6-{4-[6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-카르보닐]피페라진-1-일}-5-메틸니코티노니트릴의 합성
Figure pct00536
조제예 160에 기재된 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(200 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(94 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(128 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
실시예 255: 6-(4-{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조일}피페라진-1-일)-5-메틸니코티노니트릴의 합성
Figure pct00537
조제예 39에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산(100 ㎎) 및 조제예 103에 기재된 5-메틸-6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴(71 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 256: [(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-4-일]{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]페닐}메타논의 합성
Figure pct00538
조제예 39에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산(100 ㎎) 및 조제예 104에 기재된 (3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진·염산염(81 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(87 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 257: 2-(4-{4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조일}피페라진-1-일)-5-메틸니코티노니트릴의 합성
Figure pct00539
조제예 39에 기재된 4-[1-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-1-메틸에틸]벤조산(100 ㎎) 및 조제예 107에 기재된 4-(3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(51 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(94 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 258: 2-{4-[6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-카르보닐]피페라진-1-일}-5-메틸니코티노니트릴의 합성
Figure pct00540
조제예 184에 기재된 2-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(150 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(71 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
실시예 259: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00541
조제예 45에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)니코틴산메틸(108 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(77 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(141 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 260: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00542
조제예 45에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)니코틴산메틸(108 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(87 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(156 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 261: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐}[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00543
조제예 18에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산(64 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(51 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(83 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 262: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00544
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(599 ㎎), 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(236 ㎎), 4,5-비스디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(130 ㎎), 아세트산팔라듐(34 ㎎), 탄산세슘(733 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(2 ㎖)을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(470 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 263: 2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00545
조제예 188에 기재된 5-브로모-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(797 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(315 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(806 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
실시예 264: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00546
조제예 189에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(386 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
실시예 265: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00547
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(360 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 266: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00548
조제예 189에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(317 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 267: 5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00549
조제예 172에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(413 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(385 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 268: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00550
조제예 172에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(413 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(383 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 269: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00551
조제예 46에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)벤조산에틸(198 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(141 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(222 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
실시예 270: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(5-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00552
조제예 46에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)벤조산에틸(195 ㎎) 및 요오드화메틸(99 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 조제(粗製)의 4-(5-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)벤조산에틸(107 ㎎)을 얻었다. 얻어진 조제(粗製)의 4-(5-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)벤조산에틸(107 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(75.7 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 271: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00553
조제예 47에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-2-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(202 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 272: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(6-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00554
실시예 271에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-2-일)페닐]메타논(150 ㎎) 및 요오드화메틸(24 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 273: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00555
2-클로로에탄아민·염산염(1.16 g)에 아세토니트릴(15 ㎖)과 염화술푸릴(6.08 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 8시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시킨 용액을, 6-아미노니코틴산메틸(761 ㎎) 및 트리에틸아민(2.8 ㎖)의 혼합물을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 용액 중에, 빙냉 하에서 적하하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭시드(15 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.38 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 조제(粗製)의 6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)니코틴산메틸(204 ㎎)을 얻었다. 얻어진 조제(粗製)의 6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)니코틴산메틸(203.9 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(152 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 274: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00556
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.53 g) 및 (S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(428 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.05 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 275: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00557
실시예 274에 기재된 (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(530 ㎎) 및 토실산메틸(203 ㎎)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
실시예 276: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00558
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(44 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 277: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00559
피롤리딘-2-온(119 ㎎) 및 조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(664 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(206 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 278: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00560
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(48 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 279: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00561
5-메틸피롤리딘-2-온(54 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(240 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(94 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 280: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00562
(R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(138 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(330 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(330 ㎎) 및 수소화나트륨(37 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란과 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 토실산메틸(117 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 밤새 더 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축 후, 디에틸에테르를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 281: 1-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00563
피롤리딘-2-온(102 ㎎) 및 조제예 190에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(408 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(209 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 282: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00564
피롤리딘-2-온(51 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(240 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(154 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
실시예 283: 1-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00565
피롤리딘-2-온(89 ㎎) 및 조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(374 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(214 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
실시예 284: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00566
(R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(137 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(500 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(231 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 285: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00567
실시예 284에 기재된 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(200 ㎎) 및 수소화나트륨(22 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 토실산메틸(74 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 2일간 더 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 286: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00568
(R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(116 ㎎) 및 조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 287: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00569
(R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(409 ㎎) 및 조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.53 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(700 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(700 ㎎) 및 토실산메틸(0.21 ㎖)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(319 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
실시예 288: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00570
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(127 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(317 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
실시예 289: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00571
실시예 286에 기재된 (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(180 ㎎) 및 토실산메틸(61 ㎕)을 이용하여 실시예 285와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 290: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00572
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(127 ㎎) 및 조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(421 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(276 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 291: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00573
실시예 288에 기재된 (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(250 ㎎) 및 토실산메틸(88 ㎕)을 이용하여 실시예 285와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(77 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 292: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00574
실시예 290에 기재된 (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(237 ㎎) 및 토실산메틸(88 ㎕)을 이용하여 실시예 285와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 293: 1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00575
피롤리딘-2-온(35 ㎎) 및 조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 294: (S)-1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00576
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(400 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(158 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
실시예 295: (S)-1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00577
실시예 294에 기재된 (S)-1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(130 ㎎) 및 토실산메틸(41 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
실시예 296: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00578
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(418 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(308 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 297: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00579
피롤리딘-2-온(47 ㎎) 및 조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(194 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 298: (S)-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00580
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(127 ㎎) 및 조제예 126에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(478 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(291 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 299: (S)-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메톡시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00581
실시예 298에 기재된 (S)-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(240 ㎎) 및 토실산메틸(71 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:527(M+H)+.
실시예 300: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00582
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(127 ㎎) 및 조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(155 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
실시예 301: 1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00583
조제예 164에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](2-플루오로-4-요오도페닐)메타논(380 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(80 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 302: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00584
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(168 ㎎) 및 조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(516 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(99 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 303: (S)-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00585
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(127 ㎎) 및 조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(418 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
실시예 304: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00586
피롤리딘-2-온(47 ㎎) 및 조제예 126에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(239 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(204 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
실시예 305: (S)-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00587
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(153 ㎎) 및 조제예 124에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(500 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(183 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 306: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00588
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(368 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 307: (S)-1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00589
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온 및 조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(171 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 308: (S)-1-{4-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00590
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온 및 조제예 123에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(945 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(371 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 309: 1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00591
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 310: (S)-5-히드록시메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00592
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온 및 조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(871 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(348 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 311: 1-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00593
피롤리딘-2-온(23 ㎎) 및 조제예 119에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
실시예 312: (S)-5-히드록시메틸-1-{3-메탄술포닐-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00594
(S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온 및 조제예 122에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(233 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
실시예 313: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00595
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(211 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
실시예 314: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00596
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 117에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(447 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(246 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:405(M+H)+.
실시예 315: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00597
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 134에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(272 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
실시예 316: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00598
피롤리딘-2-온(72 ㎎) 및 조제예 135에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(310 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(186 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
실시예 317: 1-{5-[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00599
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 192에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일]메타논(401 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(238 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
실시예 318: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00600
피롤리딘-2-온(94 ㎎) 및 조제예 143에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(427 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 319: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00601
피롤리딘-2-온(130 ㎎) 및 조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(554 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
실시예 320: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00602
피롤리딘-2-온(49 ㎎) 및 조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 321: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00603
5-메틸피롤리딘-2-온(99 ㎎) 및 조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(171 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 322: 1-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00604
5-메틸피롤리딘-2-온(99 ㎎) 및 조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(374 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(176 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 323: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00605
피롤리딘-2-온(322 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(159 ㎎)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 조제예 146에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(620 ㎎)을 더 첨가하여, 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(125 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 324: 1-[4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이속사졸리딘-2-일)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00606
피롤리딘-2-온(432 ㎎) 및 조제예 13에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조산메틸(1.54 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산메틸(1.12 g)을 얻었다. 얻어진 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산메틸(1.12 g)을 메탄올(5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)으로 이루어지는 용액에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거 후, 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 용매를 증류 제거함으로써, 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(720 ㎎)을 얻었다. 얻어진 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(250 ㎎), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(154 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(242 ㎎)의 혼합물을 에탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(330 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:497(M+H)+.
실시예 325: 1-[4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이속사졸리딘-2-일)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00607
실시예 324 중에 기재한 중간체인 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(243 ㎎) 및 조제예 88에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(200 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(227 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:550(M+H)+.
실시예 326: 1-[4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이속사졸리딘-2-일)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00608
실시예 324 중에 기재한 중간체인 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(220 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(162 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:524(M+H)+.
실시예 327: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00609
5-메틸피롤리딘-2-온(64 ㎎) 및 조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(260 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 328: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00610
5-메틸피롤리딘-2-온(99 ㎎) 및 조제예 143에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(427 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(133 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 329: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00611
피페리딘-2-온(51 ㎎) 및 조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(101 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 330: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00612
피페리딘-2-온(104 ㎎) 및 조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(293 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 331: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00613
피페리딘-2-온(58 ㎎) 및 조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 332: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00614
피페리딘-2-온(14 ㎎) 및 조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(50 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 333: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00615
4-니트로벤조산(2 g), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(2.28 g), 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(1.62 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(2.31 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸/디이소프로필에테르를 첨가하여, 불용물을 여과하여 취함으로써, [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-니트로페닐)메타논(4.17 g)을 얻었다. 계속해서, 에탄올(61 ㎖)과 물(17 ㎖)로 이루어지는 용액에, 염화암모늄(3.71 g)과 철(2.68 g)을 첨가한 후, 60℃∼70℃에서 교반 하, 얻어진 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-니트로페닐)메타논(4.17 g)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거함으로써, 조제(粗製)의 (4-아미노페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(4.17 g)을 얻었다. 얻어진 조제(粗製)의 (4-아미노페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1 g)에, 이타콘산(0.42 g), 물(5 ㎖), 1,2-디메톡시에탄(2 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 13시간 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(508 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 334: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00616
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 ㎎) 및 피롤리딘(17 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:475(M+H)+.
실시예 335: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00617
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 ㎎) 및 4-모르폴리노피페리딘(44 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(85 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:574(M+H)+.
실시예 336: 4-[(S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-카르보닐]-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00618
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 ㎎) 및 (S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(27 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:518(M+H)+.
실시예 337: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르의 합성
Figure pct00619
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(1.54 g)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 염화티오닐(0.29 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.39 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 338: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00620
실시예 337에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(1.3 g)에 테트라히드로푸란(5 ㎖)과 수소화붕소나트륨(124 ㎎)을 첨가한 후, 가열 환류 하, 메탄올(0.9 ㎖)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.06 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 339: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00621
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(100 ㎎) 및 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘·염산염(43 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
실시예 340: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-[(S)-3-플루오로피롤리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00622
실시예 333에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(62 ㎎) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘·염산염(19 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
실시예 341: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00623
실시예 338에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸피롤리딘-2-온(150 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.16 ㎖)과 염화메실(0.06 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 피롤리딘(0.15 ㎖)과 탄산칼륨(51 ㎎)을 첨가하여, 60℃∼70℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.1 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 342: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00624
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.87 g) 및 (S)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(556 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.00 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 343: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00625
실시예 342에 기재된 (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온(150 ㎎) 및 피롤리딘(0.15 ㎖)을 이용하여 실시예 341과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 344: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-[(S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일메틸]피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00626
실시예 338에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸피롤리딘-2-온(300 ㎎) 및 (S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘(568 ㎎)을 이용하여 실시예 341과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(85 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
실시예 345: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-[(S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일메틸]피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00627
실시예 342에 기재된 (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온(300 ㎎) 및 (S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘(568 ㎎)을 이용하여 실시예 341과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(135 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
실시예 346: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00628
조제예 166에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(43 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(180 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:498(M+H)+.
실시예 347: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00629
조제예 166에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:512(M+H)+.
실시예 348: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00630
조제예 48에 기재된 4-(4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸(124 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎)을 이용하여 실시예 206과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(163 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 349: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00631
조제예 48에 기재된 4-(4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸(124 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(109 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
실시예 350: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00632
조제예 49에 기재된 4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸(131 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(134 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 351: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00633
조제예 49에 기재된 4-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산에틸(131 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(109 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(32 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 352: 3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00634
조제예 168에 기재된 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(207 ㎎), 피롤리딘-2-온(43 ㎎), 탄산세슘(228 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(52 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(24 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(83 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 353: 3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00635
조제예 168에 기재된 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(207 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 352와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
실시예 354: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00636
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(295 ㎎) 및 5,5-디메틸피롤리딘-2-온(79 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 355: 1,1'-(4-{[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-페닐렌)디피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00637
조제예 169에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온(206 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(43 ㎎)을 이용하여 실시예 352와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(73 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
실시예 356: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00638
조제예 169에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온(220 ㎎), 5-메틸피롤리딘-2-온(53 ㎎), 탄산세슘(243 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(55 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(26 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.13 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
실시예 357: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00639
질소 기류 하, 수소화나트륨(47 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 현탁시키고, 피롤리딘-2-온(74 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 계속해서, 조제예 140에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(210 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하여, 95℃에서 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N 염화수소/디에틸에테르(5 ㎖)를 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(12 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 358: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00640
조제예 143에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(510 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(131 ㎕)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(297 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
실시예 359: 1-{5-[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00641
조제예 173에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(310 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(93 ㎕)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(187 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 360: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00642
피롤리딘-2-온(326 ㎕) 및 조제예 174에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(400 ㎎)을 이용하여 실시예 323과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(187 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 361: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00643
4-(2-옥소피롤리딘-1-일메틸)벤조산(175 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(153 ㎎)을 이용하여 실시예 187과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(246 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 362: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00644
4-(2-옥소피롤리딘-1-일메틸)벤조산(132 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(91 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
실시예 363: 1-{2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00645
조제예 33에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산메틸(131 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(84 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.3 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:524(M+H)+.
실시예 364: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00646
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.87 g) 및 (S)-4-히드록시피롤리딘-2-온(556 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(760 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 365: 2-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵타-5-엔-3-온의 합성
Figure pct00647
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(747 ㎎) 및 2-아자비시클로[2.2.1]헵타-5-엔-3-온(218 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(121 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
실시예 366: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00648
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(747 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(198 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(367 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
실시예 367: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00649
조제예 109에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(819 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(0.16 ㎖)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:414(M+H)+.
실시예 368: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00650
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(80 ㎕)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(244 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 369: 2-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-2-아자스피로[4.5]데칸-3-온의 합성
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(747 ㎎) 및 2-아자스피로[4.5]데칸-3-온(306 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 370: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00652
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(198 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(412 ㎎)을 얻다.
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 371: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00653
조제예 109에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(819 ㎎) 및 5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(230 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(133 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 372: (S)-1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00654
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(230 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(486 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 373: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00655
조제예 116에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(783 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(0.16 ㎖)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(313 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
실시예 374: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00656
조제예 130에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(775 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(0.16 ㎖)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(182 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
실시예 375: 1-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00657
조제예 171에 기재된 (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(2.90 g) 및 5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(1.00 g)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(2.80 g)를 얻었다. 얻어진 1-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(1.40 g)를 메탄올(6 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(6 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 1N 염산(6 ㎖)으로 중화한 후, 1-메틸피페라진(0.33 ㎖) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드·수화물(DMT-MM)(1.00 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 1-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 1-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.75 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(0.74 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:538(M+H)+.
실시예 376: 1-{3-메탄술포닐-4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00658
조제예 191에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(1.45 g), 피롤리딘-2-온(0.24 ㎖), 탄산칼륨(0.83 g) 및 요오드화구리(I)(0.11 g)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.13 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 1-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 1-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온, 아세트산팔라듐(II)(34 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(123 ㎎), 불화칼륨(697 ㎎) 및 메틸보론산(359 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(9 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(408 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 377: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00659
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(568 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(0.12 ㎖)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(427 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
실시예 378: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00660
조제예 50에 기재된 4-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(438 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(383 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(406 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 379: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00661
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.03 g) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(258 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(300 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 380: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00662
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(864 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(258 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(304 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 381: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00663
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(275 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
실시예 382: 2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00664
조제예 188에 기재된 5-브로모-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(398 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
실시예 383: 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00665
조제예 172에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(413 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(378 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
실시예 384: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00666
조제예 189에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(723 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(196 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(668 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 385: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00667
4-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조산에틸(247 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(190 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(219 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
실시예 386: 1-아세틸-3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00668
조제예 134에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(550 ㎎) 및 1-아세틸-2-이미다졸리디논(188 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(322 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 387: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00669
실시예 386 시에 부생된 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
실시예 388: 1-아세틸-3-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00670
1-아세틸-2-이미다졸리디논(128 ㎎) 및 조제예 137에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(374 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(155 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 389: 1-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00671
1-메틸-2-이미다졸리디논(37 ㎎) 및 조제예 137에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(140 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 390: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00672
1-메틸-2-이미다졸리디논(53 ㎎) 및 조제예 134에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 391: 1-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00673
실시예 388에 기재된 1-아세틸-3-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(70 ㎎) 및 탄산칼륨(35 ㎎)의 혼합물에 메탄올(5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380 (M+H)+.
실시예 392: 1-아세틸-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00674
1-아세틸-2-이미다졸리디논(316 ㎎) 및 조제예 135에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(900 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(116 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 393: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00675
실시예 392에 기재된 1-아세틸-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(220 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 394: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00676
실시예 393에 기재된 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(280 ㎎) 및 요오드화메틸(51 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(211 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 395: 1-아세틸-3-{6-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00677
1-아세틸-2-이미다졸리디논(655 ㎎) 및 조제예 147에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.81 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.08 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 396: 1-아세틸-3-{6-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00678
1-아세틸-2-이미다졸리디논(462 ㎎) 및 조제예 142에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.4 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(199 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:475(M+H)+.
실시예 397: 1-{6-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00679
실시예 395에 기재된 1-아세틸-3-{6-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(470 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(356 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 398: 1-메틸-3-{6-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00680
실시예 397에 기재된 1-{6-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(136 ㎎) 및 요오드화메틸(26 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 399: 1-{6-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00681
1-메틸-2-이미다졸리디논(181 ㎎) 및 조제예 142에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(700 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(253 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 400: 1-{6-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00682
실시예 396에 기재된 1-아세틸-3-{6-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}이미다졸리딘-2-온(140 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 401: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00683
조제예 59에 기재된 4-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조산메틸(290 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(209 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(188.5 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
실시예 402: 1-벤질-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00684
실시예 401에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(100 ㎎) 및 브롬화벤질(35 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(63 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 403: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00685
실시예 401에 기재된 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(100 ㎎) 및 요오드화메틸(18 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 404: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00686
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(178 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 405: 1-아세틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00687
조제예 185에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(240 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(189 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 406: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00688
실시예 404에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(135 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
실시예 407: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00689
실시예 405에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(143 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
실시예 408: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00690
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 409: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00691
조제예 185에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(240 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(24 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 410: 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00692
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(161 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 411: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00693
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(193 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 412: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00694
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(233 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(163 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 413: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00695
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(235 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 414: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00696
실시예 410에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
실시예 415: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00697
실시예 412에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 416: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00698
실시예 413에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(106 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
실시예 417: 1-아세틸-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00699
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(241 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 418: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00700
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(241 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(154 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 419: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00701
실시예 417에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(101 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 420: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00702
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(132 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
실시예 421: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00703
실시예 420에 기재된 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎)을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름/메탄올(10/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 IPE로 현탁 세정함으로써, 표기 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 422: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00704
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(233 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(203 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 423: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00705
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(235 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(202 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 424: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00706
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(155 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(132 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 얻었다. 얻어진 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 421과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(53 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 425: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00707
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(132 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 이용하여 실시예 421과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(89 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 426: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00708
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(132 ㎎)을 얻었다. 얻어진 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(132 ㎎)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(0.11 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(83 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 427: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00709
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 54에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(112 ㎎)을 이용하여 실시예 426과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 428: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00710
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 54에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(112 ㎎)을 이용하여 실시예 426과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(119 ㎎)을 경유하여, 표기 화합물(56 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 429: 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00711
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 56에 기재된 1-벤조일-5-메틸이미다졸리딘-2-온(98 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(32 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:498(M+H)+.
실시예 430: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00712
실시예 429에 기재된 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온(32 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 431: 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00713
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 58에 기재된 1-벤조일-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:512(M+H)+.
실시예 432: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00714
실시예 431에 기재된 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(113 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(73 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 433: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00715
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.2 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(919 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 434: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00716
실시예 433에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(713 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(526 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:405(M+H)+.
실시예 435: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00717
조제예 188에 기재된 5-브로모-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(996 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(679 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 436: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00718
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(323 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
실시예 437: 2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00719
실시예 435에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(468 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(193 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
실시예 438: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00720
조제예 189에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.06 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(494 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 439: 2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00721
조제예 188에 기재된 5-브로모-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(398 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(349 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
실시예 440: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00722
조제예 189에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(364 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 441: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00723
실시예 438에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(378 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(252 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
실시예 442: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]벤조니트릴의 합성
Figure pct00724
실시예 434에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(399 ㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(165 ㎎)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 443: 5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00725
조제예 172에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(413 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(378 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 444: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00726
조제예 172에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.24 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.14 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 445: 5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00727
실시예 444에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(921 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(743 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
실시예 446: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}테트라히드로피리미딘-2-온의 합성
Figure pct00728
조제예 60에 기재된 4-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1-일)벤조산에틸(84 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(65 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 447: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸테트라히드로피리미딘-2-온의 합성
Figure pct00729
실시예 446에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}테트라히드로피리미딘-2-온(78 ㎎) 및 요오드화메틸(14 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 448: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00730
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(141 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(183 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
실시예 449: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00731
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(55 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 450: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00732
실시예 448에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(172 ㎎)을 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(0.18 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름/메탄올(10:1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 451: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00733
실시예 450에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 ㎎) 및 요오드화메틸(9.2 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 452: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00734
조제예 62에 기재된 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(133 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(115 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(206 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 453: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00735
조제예 62에 기재된 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(133 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(107 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 454: 3-(1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}시클로프로필)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00736
조제예 69에 기재된 4-[1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필]벤조산메틸(52 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(38 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(56 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 455: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00737
조제예 64에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(141 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(126 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(212 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 456: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00738
조제예 64에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(141 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(91 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 457: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00739
조제예 66에 기재된 (S)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(141 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(126 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 458: (S)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00740
조제예 66에 기재된 (S)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸)벤조산(141 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(143 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(212 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 459: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-[1,3]옥사지난-2-온의 합성
Figure pct00741
4-(2-옥소[1,3]옥사지난-3-일)벤조산(111 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(171 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 460: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-[1,3]옥사지난-2-온의 합성
Figure pct00742
4-(2-옥소[1,3]옥사지난-3-일)벤조산(111 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(109 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 461: [2-브로모-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00743
조제예 177에 기재된 2-브로모-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조산메틸(312 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(171 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(384 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 462: N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00744
실시예 461에 기재된 N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(194 ㎎) 및 요오드화메틸(34 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
실시예 463: N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-(2-히드록시에틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00745
실시예 461에 기재된 N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(271 ㎎) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란(1.21 ㎖)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]메탄술폰아미드를 얻었다. 얻어진 N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]메탄술폰아미드를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산·일수화물(121 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 464: N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-(3-히드록시프로필)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00746
실시예 461에 기재된 N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(271 ㎎) 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란(0.6 ㎖)을 이용하여 실시예 463과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 465: N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00747
4-메탄술포닐아미노벤조산(226 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(244 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, N-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(425 ㎎)를 얻었다. 얻어진 N-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(425 ㎎) 및 메틸보론산(504 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(91 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
실시예 466: N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00748
실시예 465에 기재된 N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(259.2 ㎎) 및 요오드화메틸(65 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(187 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
실시예 467: N,N-디메틸-N'-(4-{[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)술파미드·염산염의 합성
Figure pct00749
4-{[(디메틸아미노)술포닐]아미노}벤조산에틸(114 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(80 ㎎)을 이용하여 실시예 206과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
실시예 468: N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00750
4-(메탄술포닐아미노메틸)벤조산(183 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(153 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(260 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
실시예 469: N-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00751
4-(메탄술포닐아미노메틸)벤조산(138 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(100 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 470: N-(1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸에틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00752
조제예 71에 기재된 4-(1-메탄술포닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(126 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(89 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
실시예 471: N-(1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸에틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00753
조제예 71에 기재된 4-(1-메탄술포닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(126 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(101 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(162 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 472: (S)-N-(1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}에틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00754
조제예 73에 기재된 (S)-4-(1-메탄술포닐아미노에틸)벤조산(146 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(126 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(261 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 473: (S)-N-(1-{4-[4-(5-시클로프로필디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}에틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00755
조제예 73에 기재된 (S)-4-(1-메탄술포닐아미노에틸)벤조산(146 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(143 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(276 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 474: N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}아세트아미드의 합성
Figure pct00756
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(526 ㎎) 및 아세트아미드(75.7 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(54 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 475: N-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}아세트아미드의 합성
Figure pct00757
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(473 ㎎) 및 아세트아미드(89 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(294 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:405(M+H)+.
실시예 476: N-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}포름아미드의 합성
Figure pct00758
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(710 ㎎) 및 포름아미드(89 ㎕)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(213 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:391(M+H)+.
실시예 477: {4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}카르바민산 에틸에스테르의 합성
Figure pct00759
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(473 ㎎) 및 카르바민산 에틸에스테르(137 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(209 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 478: {4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}카르바민산 메틸에스테르의 합성
Figure pct00760
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(473 ㎎) 및 카르바민산 메틸에스테르(113 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(161 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 479: {4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메틸카르바민산 에틸에스테르의 합성
Figure pct00761
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(473 ㎎) 및 메틸카르바민산 에틸에스테르(152 ㎕)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(203 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 480: N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}아세트아미드의 합성
Figure pct00762
4-(아세틸아미노메틸)벤조산(116 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(115 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(156 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:367(M+H)+.
실시예 481: N-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤질}아세트아미드의 합성
Figure pct00763
4-(아세틸아미노메틸)벤조산(116 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(156 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 482: (1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸에틸)카르바미드산 에틸에스테르의 합성
Figure pct00764
조제예 70에 기재된 4-(1-에톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(174 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(138 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(229 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
실시예 483: (1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸에틸)카르바미드산 에틸에스테르의 합성
Figure pct00765
조제예 70에 기재된 4-(1-에톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤조산메틸(174 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(157 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(235 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 484: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}아제판-2-온의 합성
Figure pct00766
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎) 및 아제판-2-온(119 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:484(M+H)+.
실시예 485: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}아제판-2-온의 합성
Figure pct00767
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(200 ㎎) 및 아제판-2-온(58 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 486: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}아제티딘-2-온의 합성
Figure pct00768
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎) 및 2-아제티디논(75 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(219 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
실시예 487: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}아제티딘-2-온의 합성
Figure pct00769
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 2-아제티디논(30 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(47 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:383(M+H)+.
실시예 488: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}아제티딘-2-온의 합성
Figure pct00770
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(420 ㎎) 및 2-아제티디논(70 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 489: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}아제티딘-2-온의 합성
Figure pct00771
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 아제티딘-2-온(142 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(158 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
실시예 490: N-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00772
4-메탄술포닐아미노벤조산(800 ㎎) 및 (4-클로로페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(967 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(843 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 491: N-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]벤질}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00773
4-(메탄술포닐아미노메틸)벤조산(100 ㎎) 및 (4-클로로페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(113 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 492: N-{4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]벤질}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00774
4-(메탄술포닐아미노메틸)벤조산(145 ㎎) 및 (4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(152 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:415(M+H)+.
실시예 493: N-{4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00775
4-메탄술포닐아미노벤조산(136 ㎎) 및 (4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(152 ㎎)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
실시예 494: N-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00776
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(624 ㎎) 및 N-메틸메탄술폰아미드(349 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(599 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 495: N-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}아세트아미드의 합성
Figure pct00777
4-(아세틸아미노)벤조산(179 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(190 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
실시예 496: [4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐][4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00778
조제예 77에 기재된 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(287 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(329 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
실시예 497: [4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00779
조제예 77에 기재된 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 (4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(269 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(304.2 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
실시예 498: [6-(벤조이미다졸-1-일)피리딘-3-일][4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 합성
Figure pct00780
조제예 78에 기재된 6-(벤조이미다졸-1-일)니코틴산에틸(300 ㎎), (4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(269 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(217 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
실시예 499: [4-(벤조이미다졸-1-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00781
4-(벤조이미다졸-1-일)벤조산메틸(126 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(95 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 500: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 조제
Figure pct00782
조제예 109에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(6.0 g) 및 피롤리딘-2-온(1.3 ㎖)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.80 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:378(M+H)+.
실시예 501: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00783
질소 기류 하, 실시예 461에 기재된 [2-브로모-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(120 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(28 ㎎)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(55 ㎎)을 첨가하여, 130℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물/포화 염화암모늄 수용액/28％ 암모니아수(4:4:1)를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 502: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-메틸페닐]메타논의 합성
Figure pct00784
실시예 461에 기재된 [2-브로모-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(120 ㎎) 및 메틸보론산(42 ㎎)을 이용하여 실시예 115와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(90 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 503: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00785
조제예 200에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-플루오로벤조산메틸(115 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(92 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 504: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00786
조제예 200에 기재된 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-2-플루오로벤조산메틸(115 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(104 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 505: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00787
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎), 조제예 54에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(112 ㎎), 탄산세슘(261 ㎎) 및 요오드화구리(I)(38 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(10 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 32시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(75 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 506: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00788
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(155 ㎎), 조제예 54에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(112 ㎎), 탄산세슘(261 ㎎) 및 요오드화구리(I)(76 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(10 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(86 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 19시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산(3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 증류 제거 후, 잔사에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름/메탄올(10:1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 507: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00789
조제예 170에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(149 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 508: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00790
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎), 조제예 53에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(119 ㎎), 탄산세슘(260 ㎎) 및 요오드화구리(I)(38 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(8 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 29시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 얻었다. 얻어진 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 1,2-디클로로에탄(4 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(92 ㎕)을 첨가하여, 80℃에서 13시간 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름/메탄올(10:1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(34 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 509: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00791
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎), 조제예 56에 기재된 1-벤조일-5-메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎), 탄산세슘(260 ㎎) 및 요오드화구리(I)(38 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(8 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 18시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 반응 중에 탈벤조일화가 동시에 진행하여 생성된 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 510: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00792
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 58에 기재된 1-벤조일-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎)을 이용하여 실시예 509와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 반응 중에 탈벤조일화가 동시에 진행하여 생성된 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 511: 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00793
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎), 조제예 56에 기재된 1-벤조일-5-메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎), 인산삼칼륨(170 ㎎) 및 요오드화구리(I)(76 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(8 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(86 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 10시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:516(M+H)+.
실시예 512: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00794
실시예 511에 기재된 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸이미다졸리딘-2-온(35 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 513: 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00795
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 58에 기재된 1-벤조일-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온(105 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:530(M+H)+.
실시예 514: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00796
실시예 513에 기재된 3-벤조일-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(123 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 515: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00797
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(314 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(184 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 516: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00798
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(300 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 517: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00799
조제예 45에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)니코틴산메틸(107 ㎎) 및 조제예 92에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(81 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 518: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00800
실시예 515에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 ㎎) 및 요오드화메틸(12 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(12 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 519: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00801
실시예 516에 기재된 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 ㎎) 및 요오드화메틸(9 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 520: [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논·이염산염의 합성
Figure pct00802
조제예 45에 기재된 6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)니코틴산메틸(107 ㎎) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(81 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(81 ㎎)을 얻었다. 얻어진 [6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(81 ㎎)을 아세트산에틸/메탄올에 용해시키고, 2N 염화수소/에탄올 용액을 첨가한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 현탁 세정함으로써, 표기 화합물(83 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 521: (R)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00803
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 202에 기재된 (R)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(173 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(173 ㎎)을 이용하여 실시예 421과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(106 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 522: (R)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00804
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 202에 기재된 (R)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 426과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 523: (S)-1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00805
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 204에 기재된 (S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(180 ㎎)을 얻었다. 얻어진 (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(180 ㎎)을 이용하여 실시예 421과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 524: (S)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00806
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 204에 기재된 (S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 426과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 525: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00807
조제예 118에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(311 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(91 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 526: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00808
조제예 185에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(160 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 527: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00809
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(160 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 505와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 528: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00810
조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(314 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(141 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 529: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00811
실시예 525에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 ㎎) 및 요오드화메틸(10 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 530: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00812
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(167 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
실시예 531: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00813
실시예 528에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(90 ㎎) 및 요오드화메틸(17 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 532: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00814
조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 533: 5-메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00815
조제예 205에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 505와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-3-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(101 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 534: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00816
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(79 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 535: 5-메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00817
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(174 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(135 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 536: 3-벤질옥시메틸-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00818
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(325 ㎎), 조제예 206에 기재된 3-벤질옥시메틸-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎), 탄산세슘(521 ㎎) 및 요오드화구리(I)(76 ㎎)의 혼합물에 1,4-디옥산(12 ㎖)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(86 ㎕)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 10시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(270 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:572(M+H)+.
실시예 537: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00819
실시예 536에 기재된 3-벤질옥시메틸-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(270 ㎎)을 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 포름산(0.36 ㎖) 및 10％ 팔라듐탄소 촉매(108 ㎎)를 첨가하여, 가열 환류 하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 셀라이트 여과에 의해 촉매를 제거 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올과 0.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 아세트산으로 중화 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
실시예 538: 3-벤질옥시메틸-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00820
조제예 185에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(320 ㎎) 및 조제예 206에 기재된 3-벤질옥시메틸-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(286 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:554(M+H)+.
실시예 539: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00821
실시예 538에 기재된 3-벤질옥시메틸-1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(286 ㎎)을 이용하여 실시예 537과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
실시예 540: 3-벤질옥시메틸-1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00822
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(321 ㎎) 및 조제예 206에 기재된 3-벤질옥시메틸-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(225 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(391 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:555(M+H)+.
실시예 541: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00823
실시예 540에 기재된 3-벤질옥시메틸-1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(390 ㎎)을 이용하여 실시예 537과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 542: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-에틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00824
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 조제예 208에 기재된 4-에틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온(140 ㎎)을 이용하여 실시예 505와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 543: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-에틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00825
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(253 ㎎) 및 조제예 208에 기재된 4-에틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온(140 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(162 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 544: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00826
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(253 ㎎) 및 조제예 210에 기재된 4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온(149 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(145 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 545: (R)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00827
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 조제예 221에 기재된 (R)-5-메틸피롤리딘-2-온(59 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(105 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 546: (S)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00828
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 조제예 224에 기재된 (S)-5-메틸피롤리딘-2-온(59 ㎎)을 이용하여 실시예 141과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (S)-1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 547: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00829
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 조제예 210에 기재된 4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온(149 ㎎)을 이용하여 실시예 505와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(52 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 548: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00830
실시예 426에 기재된 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온(166 ㎎) 및 요오드화메틸(31 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 549: 5-메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00831
조제예 205에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(311 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(187 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 550: 5-메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00832
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(348 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(187 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(166 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 551: 3,5-디메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00833
실시예 549에 기재된 5-메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온(60 ㎎)을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 빙냉 하, 칼륨 tert-부톡시드(17 ㎎) 및 요오드화메틸(9.3 ㎕)을 첨가하여, 같은 온도에서 15분간, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 552: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00834
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(325 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(187 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(169 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 553: 3,5-디메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00835
실시예 550에 기재된 5-메틸-1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온(50 ㎎) 및 요오드화메틸(8.1 ㎕)을 이용하여 실시예 551과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(27 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 554: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00836
실시예 552에 기재된 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 ㎎) 및 요오드화메틸(7.8 ㎕)을 이용하여 실시예 551과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(27 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 555: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure pct00837
실시예 416에 기재된 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온(840 ㎎)을 클로로포름/메탄올에 용해시키고, 2N 염화수소/에탄올 용액을 첨가한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 현탁 세정함으로써, 표기 화합물(909 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
실시예 556: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00838
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(88 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(89 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 557: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00839
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(88 ㎎)을 이용하여 실시예 505와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 558: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00840
조제예 212에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(155 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(88 ㎎)을 이용하여 실시예 506과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸이미다졸리딘-2-온을 경유하여, 표기 화합물(117 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 559: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00841
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(337 ㎎) 및 조제예 213에 기재된 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 560: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00842
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(314 ㎎) 및 조제예 213에 기재된 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 561: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00843
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(300 ㎎) 및 조제예 213에 기재된 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(165 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 562: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00844
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(169 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(46 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 563: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00845
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(46 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 564: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00846
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(46 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 565: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00847
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(337 ㎎) 및 조제예 207에 기재된 5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(205 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 566: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00848
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(314 ㎎) 및 조제예 207에 기재된 5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 567: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00849
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(300 ㎎) 및 조제예 207에 기재된 5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(176 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(153 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 568: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00850
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 215에 기재된 5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 569: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00851
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 215에 기재된 5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 570: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00852
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 215에 기재된 5-에틸-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 571: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00853
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 조제예 209에 기재된 5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(157 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(169 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 572: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00854
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(235 ㎎) 및 조제예 209에 기재된 5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(157 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 573: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00855
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 조제예 209에 기재된 5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(157 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 574: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00856
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 216에 기재된 5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(69 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
실시예 575: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00857
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 216에 기재된 5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(69 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(111 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 576: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00858
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 216에 기재된 5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(69 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(99 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 577: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00859
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎) 및 조제예 217에 기재된 3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(64 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 578: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00860
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(235 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(149 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 579: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(225 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(149 ㎎)을 이용하여 실시예 508과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 경유하여, 표기 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 580: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00862
조제예 114에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(157 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
실시예 581: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00863
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 582: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00864
조제예 185에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(160 ㎎) 및 조제예 217에 기재된 3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(51 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 583: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00865
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(167 ㎎) 및 조제예 217에 기재된 3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(51 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
실시예 584: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00866
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(167 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(107 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
실시예 585: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00867
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(161 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(55 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 586: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00868
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 587: 3-메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00869
조제예 205에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 588: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00870
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 589: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00871
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 214에 기재된 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 590: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00872
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(161 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 591: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00873
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 592: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00874
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 593: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00875
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(163 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 594: 3,5,5-트리메틸-1-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00876
조제예 205에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(156 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 595: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00877
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(167 ㎎) 및 조제예 218에 기재된 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 596: N-{5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00878
조제예 226에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(806 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(221 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
실시예 597: N-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00879
실시예 596에 기재된 N-{5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드를 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(24 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
실시예 598: N-{5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00880
실시예 596에 기재된 N-{5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(93 ㎎) 및 요오드화메틸(12.3 ㎕)을 이용하여 실시예 36과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
실시예 599: N-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00881
조제예 226에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(187 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(40 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(52 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 600: N-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00882
조제예 227에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드(130 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(27 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:501(M+H)+.
실시예 601: N-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00883
조제예 227에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드(540 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(144 ㎎), 탄산세슘(731 ㎎), 요오드화구리(I)(107 ㎎)의 혼합물에 디옥산(3 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(121 ㎕)을 첨가하여, 8시간 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 메탄올(2 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(1.7 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 3시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(330 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
실시예 602: 1-아세틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00884
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(418 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(128 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(156 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
실시예 603: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00885
실시예 602에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
실시예 604: 1-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00886
조제예 121에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(209 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
실시예 605: 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00887
조제예 228에 기재된 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(389 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(128 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(233 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 606: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00888
실시예 605에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 607: 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00889
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(500 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(236 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(262 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 608: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00890
실시예 607에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(32 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 609: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온·이염산염의 합성
Figure pct00891
조제예 228에 기재된 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(195 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(75 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(160 ㎎)을 얻었다. 얻어진 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(160 ㎎)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.2 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(98 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 610: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00892
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(203 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(60 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 611: 1-아세틸-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00893
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(192 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(236 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 612: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00894
실시예 611에 기재된 1-아세틸-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(140 ㎎)에, 메탄올(1 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.46 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거 후, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸을 첨가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 613: 1-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00895
조제예 128에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(203 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(60 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 614: 1-아세틸-3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00896
조제예 119에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(409 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(192 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(242 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 615: 1-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00897
실시예 614에 기재된 1-아세틸-3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:414(M+H)+.
실시예 616: 1-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00898
조제예 119에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(204 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(60 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:428(M+H)+.
실시예 617: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}티아졸리딘-4-온의 합성
Figure pct00899
4-(4-옥소티아졸리딘-3-일)벤조산(112 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(96 ㎎)을 이용하여 실시예 11과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(148 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
실시예 618: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-2-일]메타논의 합성
Figure pct00900
조제예 229에 기재된 (5-브로모피리미딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(61 ㎎)를 이용하여 실시예 4와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 619: 1-아세틸-3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00901
조제예 229에 기재된 (5-브로모피리미딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(376 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(192 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
실시예 620: 1-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00902
실시예 619에 기재된 1-아세틸-3-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
실시예 621: 1-{2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리미딘-5-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00903
조제예 229에 기재된 (5-브로모피리미딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(80 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
실시예 622: (R)-3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00904
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(28 ㎎) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(10 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
실시예 623: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아제티딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00905
조제예 165에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 [1,2]티아제티딘 1,1-디옥시드(54 ㎎)를 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
실시예 624: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아제티딘-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00906
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(210 ㎎) 및 [1,2]티아제티딘 1,1-디옥시드(54 ㎎)를 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
실시예 625: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아제티딘-2-일)피리딘-3-일]메타논의 합성
Figure pct00907
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 [1,2]티아제티딘 1,1-디옥시드(54 ㎎)를 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
실시예 626: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일]메타논의 합성
Figure pct00908
조제예 231에 기재된 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-카르복실산메틸(100 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(74 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 627: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일]메타논의 합성
Figure pct00909
조제예 231에 기재된 2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-카르복실산메틸(85 ㎎) 및 조제예 83에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(72 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(10 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 628: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00910
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(130 ㎎) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(35 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
실시예 629: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피라진-2-일]메타논의 합성
Figure pct00911
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(49 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(16 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 630: 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00912
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(64 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(93 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
실시예 631: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00913
실시예 630에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}이미다졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 일어난 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
실시예 632: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00914
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(122 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
실시예 633: (R)-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00915
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(179 ㎎) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(51 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(97 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 634: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure pct00916
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(211 ㎎) 및 4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(93 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 635: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-4-온의 합성
Figure pct00917
실시예 634에 기재된 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(200 ㎎)에, 메탄올(3 ㎖) 및 2N 염화수소/메탄올(1.05 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
실시예 636: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리다진-3-일]메타논의 합성
Figure pct00918
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(179 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(61 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 637: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메탄술포닐이미다졸리딘-4-온의 합성
Figure pct00919
실시예 635에 기재된 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-4-온(48 ㎎) 및 트리에틸아민(0.12 ㎖)의 혼합물을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드(15 ㎕)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(34 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 638: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00920
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(179 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(64 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-아세틸-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}이미다졸리딘-2-온의 조체(粗體)(170 ㎎)를 얻었다. 얻어진 1-아세틸-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}이미다졸리딘-2-온의 조체(170 ㎎)에, 메탄올(1.2 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(0.57 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 639: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00921
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(179 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(50 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 640: 3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00922
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(26 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(52 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 641: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메탄술포닐이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00923
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 1-메탄술포닐이미다졸리딘-2-온(82 ㎎)을 이용하여 실시예 511과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 642: (R)-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00924
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(35 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 643: 3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00925
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(35 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 644: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00926
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(26 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(11 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 645: 1-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00927
조제예 233에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(30 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(14 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 646: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00928
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(113 ㎎) 및 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(52 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(105 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 647: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00929
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(113 ㎎) 및 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(52 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 648: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00930
조제예 232에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(113 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(36 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 649: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00931
조제예 234에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(228 ㎎), 피롤리딘-2-온(64 ㎎), 인산삼칼륨(149 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(52 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(24 ㎎)의 혼합물에 tert-부탄올(1.5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 1-아세틸-3-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}이미다졸리딘-2-온의 조체에, 메탄올(1.6 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(0.75 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 3시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 650: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,1-디메틸우레아의 합성
Figure pct00932
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(211 ㎎) 및 1,1-디메틸우레아(66 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
실시예 651: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00933
조제예 234에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(228 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(74 ㎎)을 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(31 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
실시예 652: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00934
조제예 166에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(96 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 653: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00935
조제예 166에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(60 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 654: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00936
조제예 234에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(117 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(47 ㎎)를 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 655: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-1,1-디메틸우레아의 합성
Figure pct00937
조제예 127에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(188 ㎎) 및 1,1-디메틸우레아(66 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(55 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:383(M+H)+.
실시예 656: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00938
조제예 236에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(165 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(44 ㎎)을 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(75 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 657: [2,4-비스(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00939
조제예 237에 기재된 (2,4-디브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(258 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(219 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 658: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00940
조제예 236에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(239 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(74 ㎎)을 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 659: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00941
조제예 236에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(152 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(57 ㎎)를 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(47 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:525(M+H)+.
실시예 660: [2,4-비스(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00942
조제예 237에 기재된 (2,4-디브로모페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(136 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(90 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(44 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
실시예 661: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,3,3-트리메틸우레아의 합성
Figure pct00943
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(211 ㎎) 및 트리메틸우레아(77 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
실시예 662: [2,4-비스(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00944
조제예 238에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2,4-디브로모페닐)메타논(250 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(200 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(102 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 663: [2,4-비스(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct00945
조제예 238에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](2,4-디브로모페닐)메타논(238 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(149 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:518(M+H)+.
실시예 664: 1-[4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00946
조제예 240에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(223 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(83 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(137 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:525(M+H)+.
실시예 665: 1-[4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00947
조제예 240에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(205 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(59 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(139 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
실시예 666: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00948
조제예 241에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(116 ㎎), 피롤리딘-2-온(35 ㎎), 인산삼칼륨(81 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(28 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(13 ㎎)의 혼합물에 tert-부탄올(1.5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(62 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
실시예 667: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00949
조제예 241에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(116 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(40 ㎎)을 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 668: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00950
조제예 241에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(85 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(36 ㎎)를 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(45 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 669: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00951
조제예 242에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(82 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(23 ㎎)을 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(43 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 670: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00952
조제예 242에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(84 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(27.4 ㎎)을 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
실시예 671: 1-[2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00953
조제예 242에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(79 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(32 ㎎)를 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
실시예 672: 3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00954
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(152 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(40 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(44 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:383(M+H)+.
실시예 673: (R)-3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00955
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(152 ㎎) 및 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(79 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 674: 3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00956
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(63 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 675: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피리다진-3-일]메타논의 합성
Figure pct00957
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(66 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(70 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 676: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00958
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(87 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
실시예 677: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00959
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(62 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
실시예 678: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00960
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(46 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
실시예 679: 1-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리다진-3-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00961
조제예 230에 기재된 (6-클로로피리다진-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(54 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 680: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00962
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(52 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(29 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 681: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)피라진-2-일]메타논의 합성
Figure pct00963
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(54 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 682: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00964
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(72 ㎎)을 이용하여 실시예 638과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 683: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00965
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(56 ㎎)을 이용하여 실시예 536과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 684: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00966
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(175 ㎎) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(53 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(31 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 685: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00967
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(158 ㎎) 및 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(54 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 686: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00968
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(26 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 687: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00969
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(44 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 688: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피라진-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00970
조제예 243에 기재된 (5-브로모피라진-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(25 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 689: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]티오펜-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00971
조제예 244에 기재된 (5-브로모티오펜-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(34 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
실시예 690: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)티오펜-3-일]메타논의 합성
Figure pct00972
조제예 244에 기재된 (5-브로모티오펜-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(107 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(41 ㎎)를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 691: 1-아세틸-3-{6-메틸-5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00973
조제예 248에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(202 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(77 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(164 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 692: 1-아세틸-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00974
조제예 249에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(208 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(77 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(174 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 693: 1-아세틸-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00975
조제예 250에 기재된 6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(202 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(77 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(179 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 694: 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00976
조제예 251에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(221 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(77 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(213 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 695: 1-메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00977
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(369 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 696: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00978
조제예 120에 기재된 (4-요오도페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.31 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.14 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 697: 1-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00979
실시예 696에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(932 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(826 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 698: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00980
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(367 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
실시예 699: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00981
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.23 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(912 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 700: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00982
실시예 699에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온(693 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(562 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
실시예 701: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2,6-디플루오로페닐]메타논의 합성
Figure pct00983
조제예 111에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(429 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(425 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
실시예 702: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00984
조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(353 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(108 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(243 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
실시예 703: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00985
조제예 125에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(839 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(329 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(638 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 704: 2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00986
조제예 245에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(451 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 705: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct00987
조제예 245에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.35 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(702 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
실시예 706: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00988
실시예 703에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온(473 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(362 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
실시예 707: 2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00989
실시예 705에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(499 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(373 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 708: 2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00990
조제예 245에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(451 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(440 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 709: 2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00991
조제예 245에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(451 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(443 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
실시예 710: 2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00992
조제예 245에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(451 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(438 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 711: 1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00993
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(473 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(336 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 712: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00994
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(1.34 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.14 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
실시예 713: 1-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00995
실시예 712에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(908 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(813 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 714: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct00996
조제예 186에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(446 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(328 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
실시예 715: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00997
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(452 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(370 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 716: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00998
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.36 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.20 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
실시예 717: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00999
실시예 716에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온(968 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(745 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 718: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메탄술포닐페닐]메타논의 합성
Figure pct01000
조제예 112에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(452 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(359 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 719: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01001
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(389 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(313 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 720: 1-아세틸-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01002
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.17 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(461 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(834 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 721: [6-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)피리딘-3-일][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01003
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(389 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(353 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 722: 5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01004
실시예 445에 기재된 5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(418 ㎎)을 트리플루오로아세트산(1.12 ㎖)과 농황산(0.28 ㎖)으로 이루어지는 용액에 냉각 하 첨가하여, 10℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 빙냉 하에서 반응액을 물에 첨가하고, 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 1시간 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(363 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 723: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01005
실시예 720에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(622 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(486 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 724: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01006
실시예 384에 기재된 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴(430 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(322 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 725: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01007
실시예 436에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(270 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(228 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 726: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01008
조제예 247에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(234 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(72 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 727: 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01009
조제예 247에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(655 ㎎) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(259 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(642 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 728: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01010
조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(348 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(96 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(278 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 729: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01011
실시예 727에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(430 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(385 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
실시예 730: 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01012
조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(1.09 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(384 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.00 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 731: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01013
조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(435 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:429(M+H)+.
실시예 732: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01014
실시예 730에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(753 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(686 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 733: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01015
조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(435 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
실시예 734: [4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01016
조제예 133에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(348 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(141 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(207 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 735: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct01017
조제예 246에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(827 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(240 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(742 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
실시예 736: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct01018
조제예 246에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(2.48 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(923 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.79 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 737: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01019
조제예 252에 기재된 (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(404 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
실시예 738: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct01020
실시예 736에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(726 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(616 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
실시예 739: 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01021
조제예 252에 기재된 (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.01 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(0.38 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.66 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
실시예 740: 1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01022
실시예 739에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}이미다졸리딘-2-온(450 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(405 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
실시예 741: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01023
실시예 736에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(691 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(566 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
실시예 742: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01024
실시예 735에 기재된 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(530 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(419 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 743: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메톡시페닐]메타논의 합성
Figure pct01025
조제예 252에 기재된 (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(404 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:459(M+H)+.
실시예 744: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01026
실시예 738에 기재된 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(611 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(313 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 745: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct01027
조제예 246에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.24 g) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(0.47 g)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.26 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 746: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct01028
조제예 246에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(827 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(230 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(817 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
실시예 747: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01029
실시예 745에 기재된 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(500 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(491 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 748: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01030
실시예 746에 기재된 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴(545 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(529 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 749: 5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 합성
Figure pct01031
조제예 246에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(827 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(351 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(810 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 750: 5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01032
실시예 749에 기재된 5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(538 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(349 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 751: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01033
실시예 265에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴(329 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(338 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 752: 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01034
실시예 433에 기재된 5-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(456 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(375 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
실시예 753: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01035
실시예 434에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(452 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
실시예 754: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01036
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(386 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 755: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01037
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:411(M+H)+.
실시예 756: [4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-플루오로페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01038
조제예 211에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(415 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
실시예 757: [4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메틸페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01039
조제예 253에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(402 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(176 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(307 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
실시예 758: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01040
조제예 253에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(402 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(356 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
실시예 759: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01041
조제예 253에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(402 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(304 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
실시예 760: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01042
조제예 254에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(466 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(158 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(274 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 761: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01043
조제예 254에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(466 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(115 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(420 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 762: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01044
조제예 254에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(466 ㎎) 및 1-메틸이미다졸리딘-2-온(120 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(412 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 763: 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01045
조제예 254에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.17 g) 및 1-아세틸이미다졸리딘-2-온(0.38 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.00 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
실시예 764: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01046
실시예 381에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴(2.65 g)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.97 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 765: 1-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01047
실시예 763에 기재된 1-아세틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}이미다졸리딘-2-온(786 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(689 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 766: [4-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메탄술포닐페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01048
조제예 254에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(271 ㎎) 및 [1,2]티아지난 1,1-디옥시드(102 ㎎)를 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(247 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
실시예 767: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01049
실시예 268에 기재된 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.32 g)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(488 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:472(M+H)+.
실시예 768: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01050
실시예 767에 기재된 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(472 ㎎)를 아세토니트릴(4.2 ㎖)에 용해시키고, 디탄산-디-tert-부틸(458 ㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(12 ㎎)을 첨가하여, 10분간 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(646 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:672(M+H)+.
실시예 769: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01051
실시예 764에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(1.92 g) 및 디탄산-디-tert-부틸(4.18 g)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.27 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:622(M+H)+.
실시예 770: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-N-메틸-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01052
실시예 768에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎)를 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 2 ㏖/L 메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 771: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01053
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(187 ㎎) 및 2 ㏖/L 메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 772: 1-{6-메틸-5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01054
조제예 248에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(145 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(41 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(148 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 773: 1-{6-메틸-5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01055
실시예 691에 기재된 1-아세틸-3-{6-메틸-5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(161 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(143 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 774: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N,N-디메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01056
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(186 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
실시예 775: 5-메틸-1-{6-메틸-5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01057
조제예 248에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(145 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(54 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 776: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01058
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(249 ㎎) 및 피롤리딘(40 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
실시예 777: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01059
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(249 ㎎) 및 모르폴린(42 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(60 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
실시예 778: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01060
조제예 249에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(41 ㎕)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(137 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
실시예 779: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01061
조제예 249에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(150 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(54 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
실시예 780: 1-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01062
실시예 692에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(170 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(134 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
실시예 781: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01063
조제예 250에 기재된 6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(145 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(54 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(125 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
실시예 782: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01064
실시예 693에 기재된 1-아세틸-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(173 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
실시예 783: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-N,N-디메틸-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01065
실시예 768에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
실시예 784: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐][4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01066
실시예 768에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎) 및 피롤리딘(30 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:526(M+H)+.
실시예 785: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드의 합성
Figure pct01067
실시예 747에 기재된 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(940 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(1.83 g)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.13 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:672(M+H)+.
실시예 786: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct01068
실시예 785에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎) 및 2 ㏖/L 메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 787: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01069
실시예 785에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎) 및 피롤리딘(30 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:526(M+H)+.
실시예 788: 5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N,N-디메틸-벤즈아미드의 합성
Figure pct01070
실시예 785에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(202 ㎎) 및 2 M 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(180 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
실시예 789: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01071
실시예 694에 기재된 (1-아세틸-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}이미다졸리딘-2-온(204 ㎎)을 이용하여 실시예 391과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(182 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 790: [4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 합성
Figure pct01072
실시예 785에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(249 ㎎) 및 모르폴린(39 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:542(M+H)+.
실시예 791: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01073
6-아미노-2-메틸니코틴산에틸(450 ㎎) 및 트리에틸아민(0.42 ㎖)을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해시키고, 4-클로로부티릴 클로라이드(0.31 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 및 탄산수소나트륨(420 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산에틸의 조체(300 ㎎)에, 에탄올(2 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 중화 후, 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산의 조체를 얻었다. 얻어진 2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산의 조체(0.605 m㏖) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(116 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
실시예 792: 1-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01074
실시예 791 중에 기재된 중간체인 2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산의 조체(0.605 m㏖) 및 조제예 81에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(124 ㎎)을 이용하여 실시예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
실시예 793: 1-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct01075
조제예 255에 기재된 6-(3,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸니코틴산메틸(19 ㎎) 및 조제예 79에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(13 ㎎)을 이용하여 실시예 109와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(24 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:437(M+H)+.
실시예 794: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct01076
조제예 256에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(149 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(61 ㎎)를 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:527(M+H)+.
실시예 795: 1-[2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Figure pct01077
조제예 256에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(155 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(52 ㎎)을 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
실시예 796: [4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일][4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct01078
조제예 77에 기재된 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진(236 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
실시예 797: [4-(2,4-디메틸벤조일)피페리딘-1-일][4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]메타논의 합성
Figure pct01079
조제예 77에 기재된 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산에틸(300 ㎎) 및 (2,4-디메틸페닐)(피페리딘-4-일)메타논·염산염(285 ㎎)을 이용하여 실시예 170과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(312 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
실시예 798: 1-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}아제판-2-온의 합성
Figure pct01080
조제예 108에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(205 ㎎) 및 아제판-2-온(58 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
실시예 799: 4-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드의 합성
Figure pct01081
조제예 113에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오도페닐)메타논(270 ㎎), 아세트산팔라듐(8 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(22 ㎎), 인산삼칼륨(190 ㎎) 및 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드(111 ㎎)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄(5 ㎖)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 코트 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
실시예 800: N-시클로펜틸-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01082
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(187 ㎎) 및 시클로펜틸아민(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(87 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 801: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-피리딘-3-일메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct01083
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(187 ㎎) 및 C-피리딘-3-일-메틸아민(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(111 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 802: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-(3-메톡시벤질)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01084
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(187 ㎎) 및 3-메톡시벤질아민(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:542(M+H)+.
실시예 803: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01085
실시예 264에 기재된 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴(364 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(366 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:484(M+H)+.
실시예 804: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01086
실시예 262에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤조니트릴(574 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(202 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 805: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01087
실시예 803에 기재된 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(343 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(325 ㎎)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(370 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:684(M+H)+.
실시예 806: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피페리딘-1-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01088
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(137 ㎎) 및 피페리딘(26 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(54 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 807: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]메타논의 합성
Figure pct01089
실시예 805에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(155 ㎎) 및 모르폴린(24 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:553(M+H)+.
실시예 808: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01090
실시예 804에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(187 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(187 ㎎)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(226 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
실시예 809: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01091
실시예 748에 기재된 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(250 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(276 ㎎)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(296 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:636(M+H)+.
실시예 810: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01092
실시예 809에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 2 ㏖/L 메틸아민·테트라히드로푸란 용액(220 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
실시예 811: 2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N,N-디메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01093
실시예 809에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(220 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(27 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 812: 1-[4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01094
실시예 809에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 피롤리딘(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 813: 1-[4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01095
실시예 809에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 모르폴린(41 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 814: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01096
실시예 724에 기재된 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(270 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(600 ㎎)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(352 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:648(M+H)+.
실시예 815: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01097
실시예 814에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 2 ㏖/L 메틸아민·테트라히드로푸란 용액(216 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
실시예 816: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N,N-디메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01098
실시예 814에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(216 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(27 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
실시예 817: 1-[4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01099
실시예 814에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 피롤리딘(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(45 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
실시예 818: 1-[4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01100
실시예 814에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 모르폴린(38 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:518(M+H)+.
실시예 819: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01101
조제예 251에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(29 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 820: 1-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-6-메틸피리딘-2-일}-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01102
조제예 251에 기재된 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(100 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(34 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
실시예 821: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-에틸-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01103
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(150 ㎎) 및 에틸(메틸)아민(86 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 822: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01104
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(150 ㎎) 및 (2-메톡시에틸)(메틸)아민(108 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
실시예 823: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-(2-메톡시에틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01105
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(150 ㎎) 및 2-메톡시에틸아민(84 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 824: N-(2-시아노에틸)-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01106
실시예 769에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(150 ㎎) 및 3-메틸아미노프로피오니트릴(90 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 825: 1-{5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01107
조제예 258에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(188 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(51 ㎎)을 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(93 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
실시예 826: 1-{5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01108
조제예 258에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(182 ㎎) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(58 ㎎)을 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 827: 1-{5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01109
조제예 258에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(190 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(73 ㎎)를 이용하여 실시예 649와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
실시예 828: 1-메틸-3-{5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01110
조제예 259에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(55 ㎎) 및 피롤리딘-2-온(16 ㎎)을 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 829: 1-{5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01111
조제예 259에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(57 ㎎) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(24 ㎎)를 이용하여 실시예 666과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:527(M+H)+.
실시예 830: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]메타논의 합성
Figure pct01112
실시예 805에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(90 ㎎) 및 피롤리딘(13 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:538(M+H)+.
실시예 831: 2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct01113
실시예 805에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(100 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(88 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:512(M+H)+.
실시예 832: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]메타논의 합성
Figure pct01114
실시예 808에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(100 ㎎) 및 피롤리딘(15 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(56 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:512(M+H)+.
실시예 833: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct01115
실시예 808에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드(115 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(105 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(39 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 834: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-카르보닐)페닐]메타논의 합성
Figure pct01116
실시예 785에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-5-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미드(192 ㎎) 및 피페리딘(34 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(86 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:540(M+H)+.
실시예 835: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct01117
조제예 187에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1 g) 및 5-메틸피롤리딘-2-온(372 ㎎)을 이용하여 실시예 262와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(965 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:418(M+H)+.
실시예 836: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01118
실시예 835에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴(700 ㎎)을 이용하여 실시예 722와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(684 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
실시예 837: N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01119
실시예 836에 기재된 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(500 ㎎) 및 디탄산-디-tert-부틸(1128 ㎎)을 이용하여 실시예 768과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(679 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:636(M+H)+.
실시예 838: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N,N-디메틸-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01120
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 2 ㏖/L 디메틸아민·테트라히드로푸란 용액(220 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 839: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01121
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 피롤리딘(36 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
실시예 840: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(피페리딘-1-카르보닐)페닐]-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01122
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 피페리딘(44 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(34 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
실시예 841: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01123
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 모르폴린(39 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
실시예 842: 2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct01124
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(70 ㎎) 및 (2-메톡시에틸)(메틸)아민(49 ㎕)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:508(M+H)+.
실시예 843: 1-[4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct01125
실시예 837에 기재된 N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드(80 ㎎) 및 1-메틸피페라진(52 ㎎)을 이용하여 실시예 770과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
시험예 1 인간 TNFα 자극 THP-1 세포의 proMMP-9 생성에 대한 작용
THP-1 세포(인간 단구성 백혈병 세포주)를, 배양액(10％ 소 태아 혈청/RPMI1640 배지)에서 1×107 개/㎖로 조제하고, 96웰 멀티플레이트에 분주하였다. 이것을 37℃/5％ CO2의 조건 하에서 평형화시킨 후, 인간 TNFα(최종 농도 10 ng/㎖) 및 시험 화합물을 용해한 배양액을 첨가하였다. 37℃/5％ CO2의 조건 하에서 24시간 인큐베이트 후, 배양액을 원심 분리하여 배양 상청을 회수하고, 이하의 측정을 행하였다.
배양 상청 중의 proMMP-9의 정량
회수한 배양 상청 중의 proMMP-9 농도는 시판의 측정 시약(GE 헬스케어사 제조 MMP-9, Human, Biotrak ELISA System)을 이용하여 정량하였다.
proMMP-9 억제율의 산출
시험 화합물의 proMMP-9 억제율은, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가) 시에 있어서 인간 TNFα 자극에 의해 유도되는 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Max, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가) 또한 인간 TNFα 미자극 시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Min, 시험 화합물 첨가 시에 있어서 인간 TNFα 자극에 의해 유도되는 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출하였다.
％억제=100-((Test-Min)/(Max-Min)×100).
또한, 인간 TNFα 자극 THP-1 세포의 proMMP-9 생성을 50％ 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50값)는, 시험 화합물의 농도 10, 100 및 1,000 n㏖/L에서의 proMMP-9 억제율을 이용하여 3점으로부터 산출하였다.
시험예 2 THP-1 세포의 항상적 proMMP-2 생성에 대한 작용
THP-1 세포(인간 단구성 백혈병 세포주)를, 배양액(10％ 소 태아 혈청/RPMI1640 배지)에서 1×107 개/㎖로 조제하고, 96웰 멀티플레이트에 분주하였다. 이것을 37℃/5％ CO2의 조건 하에서 평형화시킨 후, 시험 화합물을 용해한 배양액을 첨가하였다. 37℃/5％ CO2의 조건 하에서 24시간 인큐베이트 후, 배양액을 원심 분리하여 배양 상청을 회수하고, 이하의 측정을 행하였다.
배양 상청 중의 proMMP-2의 정량
회수한 배양 상청 중의 proMMP-2 농도는 시판의 측정 시약(GE 헬스케어사 제조 MMP-2, Human, Biotrak ELISA System)을 이용하여 정량하였다.
proMMP-2 억제율의 산출
시험 화합물의 proMMP-2 억제율은, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가) 시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-2 농도를 Cont, 시험 화합물 첨가 시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-2 농도를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출하였다.
％억제=100-((Test/Cont)×100).
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 1 및 2의 결과를 이하의 표 1 및 표 2에 나타낸다.
Figure pct01126
Figure pct01127
MMP-9는, 자극을 받은 세포로부터 전구체의 proMMP-9로서 생성되어, 세포 밖에서 활성화를 받아 MMP-9로서의 생리 활성을 발현한다. 즉, 세포로부터 생성되는 proMMP-9의 억제를 평가하는 것은, MMP-9 생성 억제를 평가하고 있는 것을 나타내고 있다. MMP-2에 대해서도 동일하며, 세포로부터 생성되는 proMMP-2의 억제를 평가하는 것은, MMP-2 생성 억제를 평가하고 있는 것을 나타내고 있다.
시험예 3 래트 애주번트 유발 관절염 모델의 뒷다리 부종에 대한 억제 작용
마취시킨 래트(LEW계, 수컷, 6주령)의 미근부 피하에 M. Butyricum(5 ㎎/㎖)을 0.1 ㎖/body의 용량으로 감작하였다. 15일째에 뒷다리 용적(래트 뒷다리 족부종 용적 측정 장치 Plethysmometer 제조원: 유니컴(Yachiyo. Chiba, Japan) 규격: TK-101 Series No.: 101GH1)을 측정하고, 각 시험군이 균등한 뒷다리 용적이 되도록 할당하였다. 피험 화합물은 15일째의 할당 직후로부터 20일째까지 1일 1회, 3 및 30 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하고, 21일째에 재차 뒷다리 용적을 측정하였다. 또한, 뒷다리 부종량은 15일째의 뒷다리 용적으로부터 21일째의 뒷다리 용적의 변화량으로 하였다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 3의 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.
Figure pct01128
시험예 4 래트 모노요오도아세트산 유발 변형성 관절증 모델의 관절 연골 상해에 대한 억제 작용
마취시킨 래트(LEW계, 수컷, 7주령)의 우측 뒷다리 무릎 관절 강내에 모노요오도아세트산 용액(0.3 ㎎/25 ㎕)을 주입하였다. 피험 화합물은, 모노요오도아세트산 주입 직후로부터 6일째까지 1일 1회 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 7일째에 안락사시킨 래트로부터 우측 뒷다리 무릎 관절을 채취하고, 10％ 중성 포르말린액으로 고정하였다. 제작한 무릎 관절의 병리 표본을 헤마톡실린·에오진 염색 및 사프라닌·오 염색하고, 현미경 관찰 하에 있어서 관절 연골 상해의 상태를 스코어화하였다. 관절 연골 상해 스코어는 Kobayashi 등의 방법(Kobayashi K et al. J. Vet. Med. Sci. 65, 1195-1199, 2003)에 따라, 대퇴골 내측과(medial condyle) 혹은 경골 내측과의 각 병리 소견의 변화(관절면의 조조(粗造), 미란(erosion)/궤양/섬유상 변성, 연골 세포의 배열 부정/소실/비대화, 사프라닌 염색의 감약)를 경도, 중등도, 중도(重度)로 나누어, 각각 1, 2, 3으로 스코어화하여 합계하였다. 또한, 대퇴골 내측과와 경골 내측과의 스코어의 평균값을 구하여, 관절 연골 상해 스코어로 하였다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 4의 결과를 이하의 표 4에 나타낸다.
Figure pct01129
시험예 5 래트 디니트로벤젠 유발 대장염 모델의 대장 중량 증가에 대한 억제 작용
마취시킨 래트(Wistar계, 수컷, 6주령)의 대장 내에 디니트로벤젠 용액(30 ㎎/0.1 ㎖)을 주입하였다. 피험 화합물은, 디니트로벤젠 주입 전날부터 7일째까지 1일 1회 30 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 8일째에 안락사시킨 래트로부터 대장을 적출하고, 그 습중량을 측정하였다. 대장 중량은, 8일째의 래트 체중 100 g당의 중량으로 보정하여 나타내었다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 5의 결과를 이하의 표 5에 나타낸다.
Figure pct01130
표 1 및 표 2의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 선택적인 MMP-9 생성 억제 작용을 갖고 있어, MMP-2 생성 억제에 기인하는 부작용의 발현이 억제된 안정성이 높은 화합물이다. 또한, 본 발명 화합물은, 애주번트 유발 관절염 모델의 뒷다리 부종에 대한 억제 작용을 갖고 있는(표 3) 것, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 디니트로벤젠 유발 대장염 모델의 대장 중량 증가에 대한 억제 작용을 갖고 있는(표 5) 것, 및 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병) 및 모노요오도아세트산 유발 변형성 관절증 모델의 관절 연골 상해에 대한 억제 작용을 갖고 있는(표 4) 것으로부터, 변형성 관절증의 예방 및/또는 치료 약으로서 유용하다.
본 발명에 따르면 MMP-9에 선택적인 생성 억제 작용을 갖는 화합물, 및 이것을 유효 성분으로서 포함하는 의약을 제공할 수 있다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2010-101953호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (17)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01131

    [식 중, A는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼3개 포함하는 5원 헤테로아릴렌 또는 이하의 식으로 표시되는 페닐렌 혹은 6원 헤테로아릴렌을 나타내고,
    Figure pct01132

    ((식 중, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.)
    이들 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 머캅토; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬티오; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술피닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬(여기서, 탄소수 1∼6의 알킬은 할로겐 원자, 수산기, 시아노, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 3∼6의 시클로알킬(여기서, 탄소수 3∼6의 시클로알킬은 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기(여기서, 비방향족 헤테로환기는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋다.)로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노; 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬(이 탄소수 1∼6의 알킬은, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋다.), 탄소수 1∼6의 알콕시(이 탄소수 1∼6의 알콕시는, 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 탄소수 2∼7의 아실로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자를 하나 이상 함유하며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼3개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐(여기서, 카르보닐은 비방향족 헤테로환기 상의 질소 원자에 결합하고 있다.); 및 R'-NH-CO-NH-(여기서, R'는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10의 헤테로아릴을 나타낸다.)에서 선택되는 1개 또는 동일의 혹은 상이한 2∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 우측의 결합수가 카르보닐에, 좌측의 결합수가 치환기 W에 결합하고 있다.)
    R1은, 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 또는 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노를 나타내며,
    R2는, 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 또는 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노를 나타내며,
    R3은, 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 또는 카르복시를 나타내고,
    R4a, R4b, R4c는 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 옥소 또는 탄소수 1∼6의 알콕시를 나타내고,
    W는 결합, 탄소수 1∼6의 알킬렌 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내며,
    X는 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자에 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 경우는 없음) 또는 질소 원자(Y가 결합의 경우, 질소 원자는 산화되어 N-옥시드여도 좋다.)를 나타내고,
    Y는 결합, 카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬렌, 산소 원자 또는 -NH-를 나타내며,
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 동일 또는 상이하며, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내지만, Z1, Z2 및 Z3 전부가 질소 원자를 나타내는 경우는 없고,
    Ra 및 Rb는 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 포르밀; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 7∼11의 아릴아미노카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내거나,
    Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께, 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어도 좋은, 질소 원자를 1∼2개, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼1개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 6∼10인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기를 나타내거나,
    이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01133

    (식 중, Z8은 탄소 원자 또는 질소 원자, Z9는 질소 원자 또는 산소 원자, Z10은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    A가 5원 헤테로아릴렌 혹은 Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 어느 2개 이상이 질소 원자를 나타내거나, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 중 어느 하나가 탄소 원자이고 다른 한쪽이 질소 원자를 나타내거나, 또는 W가 탄소수 1∼6의 알킬렌 혹은 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내는 경우에는, 이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01134

    여도 좋으며,
    상기 함질소환기는 할로겐 원자; 수산기; 옥소; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬로서, 비방향족 헤테로환기부는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 또는 알킬부가 탄소수 1∼6의 피롤리디닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 알킬; 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐로서, 비방향족 헤테로환기부는, 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노 혹은 아미노카르보닐, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐에서 선택되는 1∼6개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 또한 상기 함질소환기의 탄소 원자는 탄소수 3∼6의 시클로알칸 또는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 원자를 1 혹은 2 개 포함하는 고리의 구성 원자수가 3∼6인 헤테로환과 스피로 결합하고 있어도 좋고, 또한 상기 함질소환기에 포함되는 원자 중에서, 치환기가 결합 가능한 임의의 2개의 원자가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌을 개재하여 결합하여, 축합환 또는 가교환을 형성하여도 좋지만,
    식 (I)이 이하의 화합물
    Figure pct01135

    로 이루어지는 경우의 R1, R2는 동시에 메틸기가 되는 경우는 없다.
    치환기 B
    할로겐 원자; 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 또는 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, X가 질소 원자 또는 질소 원자가 산화된 N-옥시드, Y가 결합인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼3개 포함하는 5원 헤테로아릴렌 또는 이하의 식으로 표시되는 페닐렌 혹은 6원 헤테로아릴렌을 나타내고,
    Figure pct01136

    ((식 중, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.)
    이들 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐 원자; 수산기; 니트로; 시아노; 머캅토; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬티오; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술피닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노; 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기; 및 R'-NH-CO-NH-(여기서, R'는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기, 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 또는 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴을 나타낸다.)에서 선택되는 1개 또는 동일의 혹은 상이한 2∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 우측의 결합수가 카르보닐에, 좌측의 결합수가 치환기 W에 결합하고 있다.)
    Ra 및 Rb가 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 포르밀; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 7∼11의 아릴아미노카르보닐; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내거나,
    Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께, 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어도 좋은, 질소 원자를 1∼2개, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 0∼1개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 6∼10인 헤테로아릴; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고, 질소 원자를 반드시 1개 이상 함유하는, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 포화 비방향족 헤테로환기를 나타내거나,
    이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01137

    (식 중, Z8은 탄소 원자 또는 질소 원자, Z9는 질소 원자 또는 산소 원자, Z10은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    A가 5원 헤테로아릴렌 혹은 Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 어느 2개 이상이 질소 원자를 나타내거나, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 중 어느 하나가 탄소 원자이고 다른 한쪽이 질소 원자를 나타내거나, 또는 W가 탄소수 1∼6의 알킬렌 혹은 탄소수 3∼6의 시클로알킬리덴을 나타내는 경우에는, 이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01138

    여도 좋으며,
    상기 함질소환기는 할로겐 원자; 수산기; 옥소; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알콕시, 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고 알킬부의 탄소수 1∼6인 아릴알킬옥시, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬옥시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋으며, 알킬부의 탄소수가 1∼6의 아릴알킬; 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼6개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환되어 있어도 좋고, 알킬부의 탄소수가 1∼6인 헤테로아릴알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 1∼6의 알킬부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 알킬카르보닐; 탄소수 6∼10의 아릴부가 이하에 나타내는 치환기 B로 치환된 아릴카르보닐; 탄소수 2∼7의 아실옥시; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 카르복시; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼7의 아실아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬로서, 비방향족 헤테로환기부는 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 또는 알킬부가 탄소수 1∼6의 피롤리디닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 알킬; 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐로서, 비방향족 헤테로환기부는, 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노 혹은 아미노카르보닐, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6의 알킬, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로 치환되어 있어도 좋은 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 또한 상기 함질소환기의 탄소 원자는 탄소수 3∼6의 시클로알칸 또는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 원자를 1 혹은 2 개 포함하는 고리의 구성 원자수가 3∼6인 헤테로환과 스피로 결합하고 있어도 좋고, 또한 상기 함질소환기에 포함되는 원자 중에서, 치환기가 결합 가능한 임의의 2개의 원자가 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌을 개재하여 결합하여, 축합환 또는 가교환을 형성하여도 좋으며;
    상기 치환기 B는 할로겐 원자; 수산기; 시아노; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시; 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노; 아미노부가 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 모노 또는 디 치환되어 있어도 좋은 아미노카르보닐; 또는 할로겐 원자, 수산기, 옥소, 디옥소, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐을 나타내는 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐렌 또는 6원 헤테로아릴렌인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 탄소수 2∼7의 아실; 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐; 알킬부가 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐; 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1∼4개 함유하고 고리의 구성 원자수가 3∼7인 비방향족 헤테로환기로 치환된 카르보닐이며, Rb가, 수소 원자; 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 또는 할로겐 원자, 수산기 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이거나, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께 탄소수 1∼6의 알킬로 모노 혹은 디 치환되어 있어도 좋은 아미노, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01139

    (식 중, n은 0, 1, 2 또는 3, p는 1 또는 2, q는 1 또는 2를 나타낸다.)
    인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 함께 수산기 혹은 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은 이하에 나타내는 함질소환기
    Figure pct01140

    인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W가 결합인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 및 Z3이 탄소 원자인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이고,
    R2가, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며,
    R3이, 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬; 탄소수 2∼6의 알케닐; 탄소수 2∼6의 알키닐; 또는 할로겐 원자, 수산기 혹은 아미노로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R4c가 수소 원자인 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로페닐]메타논,
    [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일][6-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3-일]메타논,
    1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온, 또는
    1-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 제약상 허용되는 첨가제를 포함하는 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 MMP-9 생성 억제제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 자가 면역 질환 또는 염증성 장질환의 예방약 및/또는 치료약.
  15. 제14항에 있어서, 자가 면역 질환이 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 또는 전신성 에리테마토데스인 예방약 및/또는 치료약.
  16. 제14항에 있어서, 염증성 장질환이 크론병 또는 궤양성 대장염인 예방약 및/또는 치료약.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 변형성 관절증의 예방약 및/또는 치료약.
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