KR20140015134A - 말레산염 및 그의 결정 - Google Patents

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타케시 츠브키
테츠야 사가와
케이코 후나다
이치로 아라야
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

의약제용의 활성 성분으로서 이용될 경우 우수한 안정성을 지니고, 또한 우수한 용해성 및 결정성을 지니는 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체가 개시되어 있다.
구체적으로는, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 말레산염이 개시되어 있다.

Description

말레산염 및 그의 결정{MALEIC ACID SALT AND CRYSTAL THEREOF}
본 발명은 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체의 말레산염, 특히, 그 결정에 관한 것이다.
인간 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase)는, 감염증 또는 염증성 질환의 경우에 출현하는 호중구의 과립으로부터 방출되는 세린 하이드롤라제의 일종이다. 호중구 엘라스타제는, 엘라스틴, 콜라겐, 프로테오글라이칸, 피브로넥틴, 및 폐, 연골, 혈관벽, 피부와 같은 생체 내의 결합 조직의 사이질(interstitium)을 구성하는 다른 단백질을 가수분해시키는 효소이다. 또한, 호중구 엘라스타제가 다른 단백질 또는 세포에 작용하는 것도 밝혀졌다.
생체에 있어서, 호중구 엘라스타제를 비롯한 세린 하이드롤라제는 생체의 항상성(homeostasis)을 유지한다. 또, 세린 하이드롤라제의 활성은, α1-단백질분해효소 저해제(protease inhibitor), α2-매크로글로불린 또는 분비형 백혈구 단백질분해효소 저해제 등과 같은 내재성 단백질 저해제에 의해 제어된다. 그러나, 호중구 엘라스타제와 내재성 저해제 간의 평형이, 염증 부위에 있어서의 호중구 엘라스타제의 과잉 방출에 의해 혹은 저해제 레벨의 저하에 의해 소실된 경우, 호중구 엘라스타제 활성의 제어를 유지할 수 없어, 조직이 손상된다.
세린 하이드롤라제가 관여하는 질환의 예로는, 폐기종, 급성 호흡곤란 증후군, 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome: ARDS), 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia: IIP), 낭성 폐섬유증(cystic pulmonary fibrosis), 만성 간질성 폐렴, 만성 기관지염, 만성 기도감염, 미만성 범세기관지염(diffuse panbronchiolitis), 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간부전, 만성 류마티스 관절염, 관절 경화종, 골관절염, 건선, 치주염, 죽상동맥경화증, 장기 이식에 대한 거절반응, 조기 파수, 수포성 피부병, 쇼크(shock), 패혈증, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 크론병, 파종성 모세혈관내 응고 증후군(disseminated intracapillary coagulation: DIC), 허혈-재관류 후의 조직 손상, 각막 반흔 조직의 형성, 척수염 등을 들 수 있다. 이들 질환의 치료약으로서, 세린 하이드롤라제 저해제의 개발이 기대된다.
우수한 세린 하이드롤라제 저해제로서는, 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체가 보고되어 있다(특허문헌 1).
특허문헌 1에 기재의 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체는, 세린 하이드롤라제 저해 활성은 우수하지만, 장기 보존 시 안정성이 낮으므로, 제조용의 약제 물질로서 의약품을 제조하는 관점에서 더욱 물성적으로 우수한 화합물이 기대된다. 본 발명의 목적은, 우수한 약제 물질로서의 안정성, 용해성 및 결정성을 지니는 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 벤즈[d][1,3]옥사진 유도체의 말레산염이 약제 물질로서의 우수한 안정성, 용해성 및 결정성을 지니는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키게 되었다.
본 발명의 요지는 다음과 같다:
1) 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 말레산염:
Figure pct00001
2) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 말레산염의 결정.
3) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(monomaleate)의 결정.
4) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 10.8°에 특징적인 피크를 지니는, 상기 3)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
5) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 14.8°에 특징적인 피크를 지니는, 상기 3)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
6) 열분석 TG-DTA에 있어서 측정되는 융점이 약 153℃인 것인, 상기 4)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
7) 열분석 TG-DTA에 있어서 측정되는 융점이 약 167℃인 것인 상기 5)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
8) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 10.8°에 특징적인 피크를 지니는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정과,
분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 14.8°에 특징적인 피크를 지니는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정과의 혼합물.
9) 상기 4)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정의 제조방법으로서,
이하의 (i) 및 (ii) 공정을 포함하는 것인 제조방법:
(i) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 유리 염기를 아세톤 중에 용해시켜서 용액을 제조하는 공정; 및
(ii) 말레산의 아세톤 용액을 상기 (i) 공정에서 얻어진 용액에 첨가하는 공정.
10) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 유리 염기와 말레산을 용해시키기 위한 용매로서 비프로톤성 유기 용매(aprotic organic solvent)를 사용하고,
결정을 석출시키기 위하여 첨가되는 용매로서 아세트산 에틸, t-뷰틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 및 다이아이소프로필에터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 희석 용매를 사용하는, 상기 4)항에 기재된 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정의 제조방법.
11) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 재결정화 방법으로서, 이하의 (i) 내지 (iii) 공정을 포함하는 방법:
(i) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염을 아세톤과 물의 혼합 용매에 용해시켜서 용액을 제조하는 공정;
(ii) t-뷰틸메틸에터 또는 다이아이소프로필에터를 상기 (i) 공정에서 얻어진 용액에 첨가하는 공정; 및
(iii) 상기 (ii) 공정에 의해 결정화된 결정성 고체를 단리시키는 공정.
12) 상기 3)항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정을 약제 물질로서 포함하는 의약.
본 발명은 우수한 안정성, 용해성 및 결정성을 지니는 약제 물질을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 말레산염은 10㎎/㎖ 이상의 높은 수용성을 지니기 때문에 주사제의 제조에 유용하다.
도 1은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(저융점 결정)의 열분석 TG-DTA 차트;
도 2는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(저융점 결정)의 분말 X선 회절 패턴으로서, 세로축은 강도[cps]를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ)[°]을 나타냄;
도 3은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(고융점 결정)의 열분석 TG-DTA 차트;
도 4는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(고융점 결정)의 분말 X선 회절 패턴으로서, 세로축은 강도[cps]를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ)[°]을 나타냄;
도 5는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 염산염 1수화물 로트 1의 열분석 TG-DTA 차트;
도 6은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 염산염 1수화물 로트 2의 열분석 TG-DTA 차트;
도 7은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 염산염 1수화물 로트 3의 열분석 TG-DTA 차트
도 8은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 염산염 1수화물의 분말 X선 회절 패턴으로서, 세로축은 강도[cps]를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ)[°]을 나타냄.
본 명세서에 있어서의 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 말레산염은, 의약의 제조용의 약제 물질로서 사용되기에 충분한 정도로 안정한 물질이면 특별히 한정되지 않고, 결정, 및 용매를 함유하는 결정을 포함한다. 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염(이하, 간단히 "1말레산염"이라 칭함)으로서는, 후술하는 바와 같이 저융점 결정, 고융점 결정, 및 저융점 결정과 고융점 결정의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명의 말레산염은 우수한 용해성, 안정성 및 결정성을 지니므로, 의약품용 약제 물질로서 유용하다. 또, 본 발명의 1말레산염은, 부착수(adhesion water)를 지니지 않으므로, 흡습 혹은 방습에 의해 그의 중량이 증감되지 않는다. 따라서, 취급성도 우수하다.
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산의 결정이 구리 방사선을 이용해서 측정된 경우, 도 2에 도시된 바와 같은, 회절각(2θ±0.5°)으로서 7.80°, 10.8°, 16.2°, 16.9°, 21.6°에 피크를 지니는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 결정이 존재한다. 특히, 해당 결정은, 회절각(2θ±0.5°)으로서 10.8°에, 다른 결정과 식별가능한 특징적인 분말 X선 회절 피크를 지닌다.
또한, 상기 결정의 열분석 TG-DTA(Thermogravimetry-Differential Thermal Analysis)에 의한 측정으로부터, 상기 결정의 융점은 약 153℃이다. 또, 열분석 TG-DTA에 의해 측정된 해당 결정의 융점은 후술하는 고융점 결정의 융점보다 낮다. 그 때문에, 본 명세서에 있어서는, 해당 결정은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산의 저융점 결정이라 지칭된다(단순히, "저융점 결정"이라 지칭될 경우도 있다).
또, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산의 결정으로서는, 구리방사선을 이용해서 측정했을 때, 도 4에 도시된 바와 같은, 회절각(2θ±0.5°)으로서 8.38°, 14.8°, 21.5°, 21.7°, 24.3°에 피크를 지니는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 결정이 존재한다. 특히, 해당 결정은, 회절각(2θ±0.5°)으로서 14.8°에 다른 결정과 식별가능한 특징적인 분말 X선 회절 피크를 지닌다.
또한, 상기 결정의 융점은, 열분석 TG-DTA에 의한 측정으로부터, 약 167℃이다. 또, 열분석 TG-DTA에 의해 측정된 해당 결정의 융점이 전술한 저융점 결정의 융점보다 높다. 따라서, 상기 결정은 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산의 고융점 결정이라 지칭된다(단순히, "고융점 결정"이라 지칭될 경우도 있다).
저융점 결정은 가온 하에 상 전이를 통해서 고융점 결정으로 변환된다. 고융점 결정은, 저융점 결정과 비교해서 우수한 결정성 및 안정성을 지닌다.
본 발명은 저융점 결정과 고융점 결정과의 혼합물일 수도 있다. 해당 혼합물의 저융점 결정 측의 융점은, 열분석 TG-DTA에 의한 측정으로부터, 152 내지 157℃이다. 또한, 해당 혼합물의 고융점 결정 측의 융점은, 열분석 TG-DTA에 의한 측정으로부터, 160 내지 167℃이다.
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 말레산염은, 말레산 및 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온이 용해되는 용매를 이용해서 제조될 수 있다.
해당 제조에 있어서 이용되는 용매로서는, 아세토나이트릴, 아세트산 에틸, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등의 비프로톤성 유기 용매가 바람직하다. 특히, 아세톤이 보다 바람직하다. 결정화된 결정성 고체의 현탁액에는 희석 용매가 첨가될 수 있다. 희석 용매로서는, 아세트산 에틸, t-뷰틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 또는 다이아이소프로필에터가 바람직하다. 특히, 아세트산 에틸, t-뷰틸메틸에터 또는 다이아이소프로필에터가 보다 바람직하다.
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 말레산염은 적절한 용매를 이용해서 재결정화되는 것이 바람직하다. 재결정화용의 용매로서, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에탄, 아세트산 에틸 또는 물을 단독으로 또는 혼합해서 이용할 수 있다. 이들 중에서, 아세톤-물 혼합 용매가 바람직하다. 결정을 석출시키기 위하여 첨가되는 희석 용매로서는, 아이소프로필 에터, 아세트산 에틸 및 t-뷰틸메틸에터를 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
또, 열분석 TG-DTA와 분말 X선의 측정은 이하의 조건 하에 수행되었다.
열분석 TG-DTA:
시료(5㎎)를 시료 팬(알루미늄 용기)에 놓고, 세이코 인스트루멘츠사(Seiko Instruments Inc.)에서 제작된 EXSTAR 6000 열분석 장치를 이용해서 열분석 TG-DTA를 수행하였다.
측정 조건
승온 속도: 5℃/분
분위기: 질소유량: 100㎖/분
분말 X선:
시료(약 100㎎)를 마노 막자사발에서 (가볍게) 분쇄하고, 얻어진 분쇄된 시료를 유리제의 평판 시료 홀더의 충전부에 충전시켰다. 이어서, RINT2200 분말 X선 회절장치(Rigaku Corporation)를 이용해서 시료의 분말 X선 회절을 수행하였다.
측정 조건
관 전류: 36㎃
관 전압: 40 kV
주사 속도: 2°/분
파장: 1.5405Å(Kα1), 1.5443Å(Kα2), 1.3922Å(Kβ1)
발산 슬릿: 1°
수광 슬릿: 0.15 mm
산란 슬릿: 1°
카운터 음극: 구리
주사 범위: 5 내지 40°
[ 실시예 1]
아세톤 및 아세트산 에틸을 결정화용 용매로서 이용한 저융점 결정의 합성법
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온(6.05g)의 아세톤(60.5㎖) 용액에, 말레산(1.87g)의 아세톤(15㎖) 용액을 혼합하였다(이 조제된 용액을, 이하, "혼합액"이라 지칭함. 이는 실시예 2에도 적용됨). 또 용기(유입 라인)를 아세톤 15㎖로 세척하고 나서, 해당 세척액을 상기 혼합액에 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 교반하여, 반응 생성물(1말레산염)을 결정화시켰다. 그 후, 아세트산 에틸 181㎖를 이 혼합액에 가하고, 해당 혼합물을 내부 온도 50 내지 53℃에서 1시간 가열 하 교반하였다. 이 혼합액을 실온에서 냉각 하에 교반하고 나서, 내부 온도 22 내지 30℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 석출된 고체를 여과에 의해 회수하여, 아세트산 에틸 30㎖로 세척 후, 습한 결정 11.2g을 수득하였다.
이 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜, 황백색 덩어리 및 분말의 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 6.35g(수율 81%)을 수득하였다.
융점(열판법): 153 내지 155℃(융해).
실시예 1의 1말레산염은, 열분석 TG-DTA(도 1) 및 분말 X선(도 2)의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 저융점 결정이었다.
[ 실시예 2]
아세톤 및 t- 뷰틸메틸에터를 결정화 용매로서 이용한 저융점 결정의 합성법
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온(10.0g)의 아세톤(180㎖) 용액을 외부 온도 30℃에서 교반하였다. 내부 온도 30℃에서 말레산 3.09g을 투입하고, 용기(도입 라인)를 아세톤 20㎖로 세척하고 나서, 그 세척액을 상기 혼합 용액에 가하였다. 이 혼합물을 교반하여, 반응 생성물(1말레산염)을 석출시켰다. 이 혼합액을 10분간 교반한 후, 해당 혼합액에 t-뷰틸메틸에터 200㎖를 가하고, 얻어진 혼합물을 내부 온도 45 내지 50℃에서 1시간 가열 교반하였다. 이 혼합액을 냉각 하에 교반하고, 또한 내부 온도 15℃ 이하에서 10분간 교반하였다(내부 온도 6℃까지). 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, t-뷰틸메틸에터 50㎖로 세정하였다.
젖은 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜, 백색 솜털 형상 결정인 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 11.7g(수율 91%)을 수득하였다.
융점(열판법): 154 내지 155℃(융해).
[ 실시예 3]
저융점 결정의 고융점 결정으로의 상전이
실시예 1에서 얻어진 저융점 결정의 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 2.04g을 마노 막자사발에서 가볍게 분쇄한 후, 130℃에서 송풍 건조기 속에 정치시켰다. 이어서, 30분 걸러 말레산염을 교반하면서 4시간 송풍 건조기 중에 정치시켜 검체를 제작하였다.
가열 전의 융점(열판법): 153 내지 154℃(융해).
가열 4시간 후의 융점(열판법): 165 내지 166℃(분해).
검체는, 열분석 TG-DTA(도 3) 및 분말 X선(도 4)의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 고융점 결정이었다.
[ 실시예 4]
아세톤, 물 및 t- 뷰틸메틸에터를 이용한 재결정( 저융점 결정+고융점 결정)
실시예 2에서 얻어진 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 10.0g에 아세톤 200㎖ 및 물 10㎖를 가하여, 얻어진 혼합물을 외부 온도 45℃에서 교반 하에 용해시켰다. 이 용액을 고온 여과시키고, 아세톤 30㎖ 및 물 1.5㎖의 혼합 용매로 필터를 세척하였다. 여과액(이하, "혼합액"이라고도 칭함)을 외부 온도 45℃에서 교반하면서, t-뷰틸메틸에터 50㎖를 해당 여과액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 냉각 하에 교반하여, 1말레산염을 결정화시켰다(결정 개시 온도: 내부 온도 27℃). 석출된 1말레산염을 함유하는 혼합액을 내부 온도 23 내지 27℃에서 30분간 교반한 후, 가열 하에 교반하였다. 이것에 의해, 석출된 결정의 대부분이 혼합액에 용해되었다(내부 온도 37℃).
다음에, 혼합액을 냉각 하에 교반함으로써, 서서히 1말레산염을 결정화시켰다. 이 혼합액에 t-뷰틸메틸에터 200㎖를 적하한 후, 얻어진 혼합물을 가열 하에 교반하고, 내부 온도 40 내지 45℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 혼합액을 서서히 냉각시키고, 내부 온도 15℃ 이하에서 30분간 교반하였다(내부 온도 7℃까지). 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, t-뷰틸메틸에터 50㎖로 세척하였다. 젖은 결정을 40 내지 50℃에서 송풍 건조시켜, 백색 솜털 형상의 결정인 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 8.36g(수율 84%)을 수득하였다.
융점(열판법): 153 내지 163℃(융해).
[ 실시예 5]
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온(171 mg)의 아세토나이트릴(2㎖)의 용액에, 말레산(50.4 mg)의 물(1㎖)의 용액을 혼합하고(얻어진 용액을, 이하, "혼합액"이라 칭함), 이 혼합액을 감압 하에 농축시켰다.
얻어진 혼합액의 농축물에 아세토나이트릴(5㎖)을 가하고, 이 혼합물을 재차 감압 하에 농축시켰다. 이 농축 조작을 2회 반복하여, 잔류물을 고체로서 얻었다.
얻어진 고체를 아세톤(2㎖)에 현탁시키고, 외부 온도 45℃에서 소량의 물을 가하여, 상기 고체를 용해시켰다. 얻어진 용액에 아세트산 에틸(6㎖)을 가하여 실온으로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, 회수된 결정을 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜, 백색 분말로서 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염 66.1 mg(수율 30%)을 수득하였다.
융점(열판법): 161 내지 163℃(융해).
[ 비교예 ]
염산염 1수화물의 결정
특허문헌 1에 따라서, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 염산염 1수화물을 3로트 합성하였다.
각 로트의 열분석 TG-DTA(도 5, 도 6 및 도 7)를 나타낸다.
또한, 분말 X선(도 8)의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예의 염산염 1수화물은, 결정화도가 낮아, 비정질 함량이 많았다.
[ 시험예 1]
1말레산염으로서는, 표 2의 스테이지 1에서는 실시예 5의 시료를, 스테이지 2에서는 실시예 1의 시료를 사용하였다. 표 2의 각 스테이지에 있어서의 기타 시료에 대해서는 특허문헌 1에 따라서 조제하였다. 각 시료의 약제 물질로서의 용해도 및 안정성은, 스테이지 1에서 조사되었고, 결정화도, 결정 다형성 현상, 및 부착물의 유무는 스테이지 2에서 조사하였다.
각 평가 기준은 다음과 같다.
용해도: 물에 대한 용해된 시료의 비가 10㎎/㎖ 이상일 경우, 시료의 용해도는 동그라미(○)로서 표현되고, 상기 비가 10㎎/㎖ 이하일 경우, 용해도는 가위표(×)로 표현된다.
약제 물질로서의 안정성: 25℃/75% RH(폐쇄계)에서 2주 보존 후의 시료를, 이하에 나타낸 조건 하에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 검정(assay)하였다. 주 분해물의 면적 백분률(%)의 증가가 +0.5% 미만일 경우, 약제 물질의 안전성은 동그라미(○)로서 표현되고, 상기 증가가 +0.5% 이상일 경우, 약제 물질의 안전성은 가위표(×)로 표현된다. 시험예 2에 있어서, 같은 조건 하의 HPLC에 의해 주 분해물을 검정하였다.
결정화도: 분말 X선 회절에 있어서, 피크 강도가 5000cps 이상인 경우, 결정화도는 "높음"(High)으로 표현되고, 5000cps 이하인 경우, 결정화도는 "낮음"(Low)으로 표현된다.
결정 다형성의 발현: 동일 염의 결정에 대해서, 열분석 TG-DTA에 의해 표시된 결정 구조가 분말 X선 회절에 의해 표시된 구조와 다를 경우, 결정 다형성의 발현이 "있음"으로서 표현된다. 한편, 열분석 TG-DTA와 분말 X선 회절이 동일한 결정 구조를 보일 경우, 결정 다형성의 발현은 "없음"으로 표현된다.
부착수: 열분석 TG-DTA로부터 얻어진 차트에서의 감량(%)이 약 50℃에서 보인 경우, 부착수는 "있음"으로서 표현되고, 그 감량(%)이 보이지 않을 경우, 부착수는 "없음"으로 표현된다.
약제 물질로서의 안정성 시험에서의 HPLC 조건
<측정 조건>
칼럼: Atlantis dC18, 2.1㎜φ×15㎝, 3㎛
측정 파장: 254㎚
칼럼 온도: 40℃
유량: 0.2 ㎖/분
이동상 A: 0.05% 포름산 수용액
이동상 B: 0.05% 포름산 아세토나이트릴 용액
이동상의 이송: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비는 표 1에 나타낸 바와 같이 변화시켜서 농도 구배를 제어한다.
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0~23 80→60 20→40
23~25 60→30 40→70
25~28 30 70
Figure pct00002
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 유리 염기(유리체)는 황색 비정질 고체였고, 물에 불용(2㎎/㎖ 이하)이었다.
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 염산염 1수화물은, 물에의 용해도가 10㎎/㎖ 이상으로 양호하였고, 또 25℃/75% RH(폐쇄계)에서의 안정성도 2주일 후의 분해물의 발생이 0.5% 미만이었으므로 양호하였다. 그러나, 수행된 분말 X선 회절 측정 결과로부터, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 염산염 1수화물은 낮은 결정화도와 높은 비정질 함량을 지닌 것으로 확인되었다(도 8).
또한, 수행된 열분석 TG-DTA의 결과로부터, 50℃ 부근에서의 감량(%)이 보였으므로, 부착수가 존재한다고 판단되었다.
1/2D-주석산염은, 물에의 용해도가 10㎎/㎖ 이상으로 양호했지만, 25℃/75% RH(폐쇄계)에서의 안정성이 나빴으므로, 2주 후에 0.5% 이상의 분해물이 발생되었다.
3/4L-주석산염에 대해서는, 물에의 용해도가 2 내지 5㎎/㎖이었으므로, 물에의 용해도가 불충분하였다.
2염산염은, 물에의 용해도가 10㎎/㎖ 이상으로 양호했지만, 25℃/75% RH(폐쇄계)에서의 안정성이 나빴으므로, 2주 후에 0.5% 이상의 분해물이 발생되엇다.
한편, 본 발명의 1말레산염은, 물에의 용해도가 10㎎/㎖ 이상으로 양호하였다. 25℃/75% RH(폐쇄계)에서의 안정성도 2주 후의 분해물의 발생이 0.5% 미만이었으므로 양호하였다. 또, 분말 X선 회절 측정 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 1말레산염은 높은 결정화도를 지닌 것으로 확인되었다(도 2). 또한, 수행된 열분석 TG-DTA의 결과로부터, 50℃ 부근에서 감량(%)이 보이지 않았으므로, 부착수가 존재하지 않는다고 판단되었다.
[ 시험예 2]
2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 각 염에 대해서, 25℃/60% RH(폐쇄계, 차광), 40℃/75% RH(개방계, 차광), 40℃/75% RH(폐쇄계, 차광) 및 형광등 하 실온의 4 조건 하에서 4주일 보존하였다.
시료로서는, 시험예 1(스테이지 1)에서와 같은 시료를 사용하였다. 안정성 시험의 결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 표 3 및 표 4에 있어서는, 각 측정 포인트(point)에서의 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된 주 분해물량의 면적백분율(%)을 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
표 3 및 표 4로부터, 유리체, 2염산염 및 1/2D-주석산염은, 4주 보존 후에 주 분해물량이 1%를 넘었으므로, 불안정한 것을 이해할 수 있다. 한편, 1염산염, 3/4L-주석산염 및 1말레산염은, 주 분해물량이 1% 이하이므로, 우수한 안정성을 나타내었다.
또한, 실온에서 형광등 하에서 4주 보존했을 경우에도, 1염산염 및 3/4L-주석산염은, 주 분해물량이 1% 이하였으므로, 안정성이 우수했지만, 총 분해물량은 8.2% 및 1.4%였다. 한편, 1말레산염은, 총 분해물량이 0.2%이므로 안정성이 더욱 우수하였다.
본 발명에 의해, 보존 안정성(분해가 적음), 용해성, 결정성 및 취급 용이성(흡습·방습에 의한 질량의 증감이 없음)이 우수한 화합물을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 품질이 안정한 약제 물질을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온의 말레산염:
    [화학식 1]
    Figure pct00005
  2. 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 말레산염의 결정.
  3. 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
  4. 제3항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 10.8°에 특징적인 피크를 지니는, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
  5. 제3항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 14.8°에 특징적인 피크를 지니는, 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
  6. 제4항에 있어서, 열분석 TG-DTA에 있어서 측정되는 융점이 약 153℃인 것인 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
  7. 제5항에 있어서, 열분석 TG-DTA에 있어서 측정되는 융점이 약 167℃인 것인 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정.
  8. 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 10.8°에 특징적인 피크를 지니는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정과,
    분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.5°)으로서 14.8°에 특징적인 피크를 지니는 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정과의 혼합물.
  9. 제4항에 따른 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정의 제조방법으로서,
    이하의 (i) 및 (ii) 공정을 포함하는 것인 제조방법:
    (i) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 유리 염기를 아세톤 중에 용해시켜서 용액을 제조하는 공정; 및
    (ii) 말레산의 아세톤 용액을 상기 (i) 공정에서 얻어진 용액에 첨가하는 공정.
  10. 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 유리 염기와 말레산을 용해시키기 위한 용매로서 비프로톤성 유기 용매(aprotic organic solvent)를 사용하고,
    결정을 석출시키기 위하여 첨가되는 용매로서 아세트산 에틸, t-뷰틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 및 다이아이소프로필에터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 희석 용매를 사용하는, 제4항에 기재된 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정의 제조방법.
  11. 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 재결정화 방법으로서, 이하의 (i) 내지 (iii) 공정을 포함하는 재결정화 방법:
    (i) 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염을 아세톤과 물의 혼합 용매에 용해시켜서 용액을 제조하는 공정;
    (ii) t-뷰틸메틸에터 또는 다이아이소프로필에터를 상기 (i) 공정에서 얻어진 용액에 첨가하는 공정; 및
    (iii) 상기 (ii) 공정에 의해 결정화된 결정성 고체를 단리시키는 공정.
  12. 제3항에 기재된 2-[2-((S)-3-다이메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-에틸-7-메톡시-4H-벤즈[d][1,3]옥사진-4-온 1말레산염의 결정을 약제 물질로서 포함하는 의약.
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