KR20140014264A - 질내 투여용 속용성 정제 조성물 - Google Patents

질내 투여용 속용성 정제 조성물 Download PDF

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고피 벤카테쉬
비자야 스와미나탄
진-왕 라이
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앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드
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Abstract

국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법에 적당한 하나 이상의 활성 약학적 성분들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 속용성 질 정제 조성물 및 그러한 조성물의 제조 및 이용 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질 투여 경로에 적당한 하나 이상의 활성 약학적 성분들을 포함하는 약학적 조성물, 및 자궁 타겟팅뿐만 아니라 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위해 그러한 조성물을 제조 및 이용하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질 투여 경로에 적당한 하나 이상의 활성 약학적 성분들, 생물점착성 물질뿐만 아니라 바인더로서 작용하는 이중 성질을 갖는 하나 이상의 중합체 부형제들, 하나 이상의 당 알코올류 또는 당류 및 하나 이상의 붕해제들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

질내 투여용 속용성 정제 조성물{RAPID DISSOLVE TABLET COMPOSITIONS FOR VAGINAL ADMINSTRATION}
본 출원은 2011년 5월 2일에 출원된 미국 출원 계열 번호 제 61/481,582 호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 포함된다.
질내 약물 전달은 활성 약학적 성분의 자궁 타겟팅(uterine targeting)뿐만 아니라 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위한 잠재적인 경로이다. 이는 다음과 같은 장점을 제공한다:
큰 표면적
생체이용률의 현저한 향상 또는 투약 강도 또는 부작용 프로파일의 감소로 이어질 수 있는 간 초회 통과 효과의 회피
혈관의 조밀한 네트워크
펩티드 및 단백질과 같은 큰 분자량 약물에서도 높은 투과도
낮은 전신 약물 노출(즉, 국부 조건에 이용되는 제품의 경우)
낮은 효소 활성 및 자궁에 흡수된 약물의 우선 전이(preferential transfer)의 가능성(“초회 자궁 통과 효과”라 칭함)
필요한 경우 제거 용이성
이러한 장점들에도 불구하고, 약물 전달을 위한 질내 투여 경로는 제한된 정도로만 이용되어 왔다. 종래 정제와 같은 질 약물 전달 시스템은 피임약 및 질 감염을 치료할 살균제를 전달하는데 전통적으로 이용된다. 광범위한 약물(예컨대, 스테로이드, 프로스타글란딘, 항균제, 단백질 및 펩티드)을 함유하는 질 정제, 고리, 크림 및 점착성 젤이 개발되어 왔으며, 이러한 질 약물 전달 시스템의 시험관내, 체외 및 체내 성능 평가가 연구되어 왔다. 질 제형으로 용이하게 혼입하고, 이론적으로는 질 내에서 생물 활성 체류 시간을 연장하고 투여된 용량뿐만 아니라 투약 빈도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 비독성, 비자극성 또는 생물점착성 물질들을 포함하는 것과 같은 질내 약물 전달 시스템의 연구는 다음과 같다: Lehr, 2000. J. Control. Rel. 65, 19-29; Mandal et al. 2000. J. Pharm. Biopharm. 50, 337-343; Garg et al., 2001. Pharma. Tech. 14-23; Ceschel et al., 2001. Drug Del. Ind. Pharm. 6, 541-547; Bilensoy et al., 2006. AAPS PharmSciTech. 7, 19-29; Valenta, 2005. Advanced Drug Del. Rev. 57, 1692-1712; Bonferoni et al., 2006. AAPS Pharm. SciTech. 7, E1-E8; Neves et al., 2008. Eur. J. Pharm. Biopharm. 69, 622-632; Ndesendo et al., 2009. Int. J. Pharm. 370, 151-159; Poelvoorde et al., 2009. J. Pharm. Biopharm. 71, 280-284-343; Perioli et al., 2009. Int. J. Pharm. 377, 120-127; Yellanki et al., 2010. Int. J. PharmTech Res. 2; 1746-1750; 및 Wang et al., 2002. J. Contr. Rel. 82, 39-50.
질내 전달 시스템으로 이용되는 대부분의 생물점착성 젤, 크림 및 정제는 질강으로 도포한 이후에 급속히 효력이 떨어지고 질 점막에 최소한의 생체 접착을 갖는다. 이러한 복합성은 물과의 혼화성에 기인하거나 체온에서 물리적 안정성의 부족으로 인한 것일 것 같으며, 이로 인해 제한된 치료 효능만이 발휘된다. (i) 하나 이상의 소구체 안정화 중합체들(예컨대, HPMC, 폴리비닐 알코올 또는 페길화된(PEGylated) 지질) 및 (ii) 치료적 활성 약물; 질, 요로, 자궁 경관 또는 기타 여성 생식 기관의 질병의 치료, 예방, 치유 또는 완화를 위해 승인되거나 이용되는 약물들; 피임 유도제; 또는 전신 약물 요법를 함유하는 것과 같은 유액계 질 약물 전달 시스템들이 개발되어 왔다.
미국 특허 출원 제 20030180366 호(미국 특허 제 6,899,890 호)는 질강 내에 치료적 활성 물질의 변형된 전달에 적당한, 신규하고, 마이크로유액계의 본질적으로 pH 중성인 질 약물 전달 시스템을 개시한다. 미국 특허 출원 제 20050276836 호는 치료 또는 건강 증진 작용제 전달용 질 장치를 점막점착성 조성물로 코팅하는 방법을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO 2008133928 호는 상피성 병변 및 손상된 뮤신 기능의 질환과 관련된 통증을 뮤신 당단백질을 함유하는 약학적 조성물을 치료제, 예컨대, 트레포일 폴리펩티드와 병용하여 치료하는 방법뿐만 아니라 질의 병변과 같은 상피성 병변 또는 손상된 뮤신 기능의 질환을 갖는 환자의 치료 방법을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO 2010061284 호는 생체적합성 및 생체분해성 중합체들의 조합과 혼합되고 환자의 질에 삽입하기 위한 모양을 갖춘 적어도 하나의 약학적 활성 성분으로 이루어진, 제어 방출형의 질내 약학적 제형을 개시한다. 옥시코돈과 같은 제어 방출형의 오피오이드(opioid)의 질내 투여는 경구 투여에 의해 유발된 유해 사례를 견딜 수 없는 환자들의 암 통증을 다루는 안전하고, 효과적이며 간단한 수단임이 판명되었다(X. Zhang, X-J. Ruan, C. Liu, 및 Z-H. Yu, 제어 방출형의 옥시코돈의 질내 투여가 암 통증에 미치는 영향. Chin. J. Cancer J. Cancer, 2009, 28(7) 1-4; F. Acarturk, 점막점착성 질 약물 전달 시스템. 약물 전달 및 제형에 관한 최근 특허 2009, 3 , 193-205) (“Acarturk 2009”). Acarturk 2009는 최근에 경점막 질 전달용의 개선된 제제의 개발 및 시험관내/체내 평가를 정리하였다.
생물점착성 질 제형(예컨대, 종래 정제, 다중 미립자, 점착성 젤 제제)의 머무름 시간뿐만 아니라 붕해 또는 분포/확산이 광범위하게 평가되었다. 종래 정제 또는 심지어 생물점착성 질 정제는 사용자에 의해 개인적으로 투여하기 용이하다; 그러나, 이러한 제형은 너무 느려서 붕해 및 확산할 수 없으며 질로부터 너무 급속하게 제거되어 요법에 어떠한 의미 있는 개선을 제공하지 못한다. 환자 수용상태의 레벨이 미약하며, 일반적으로 제한적인 투여 계획, 다중 조합 경구 약물 제품들의 소비 필요성, 질 요법의 효능에 대한 환자의 의심, 누출 또는 투여와 관련된 불쾌감에 의하여 영향 받는 것으로 여겨진다. 또한, 젤 제형은 질 도포기(vaginal applicator)의 이용을 필요로 함으로써, 포장재 및 제조 비용의 상승을 가져온다.
질내 투여가 연구된 일 분야는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 충격이 계속해서 수많은 전세계 인구에 현저히 영향을 줌에 따라, 후천성 면역 결핍 증후근(AIDS)의 치료의 맥락에 있다. HIV는 CD4+ T 세포들(인간 면역 시스템의 적절한 기능에 필요한 T 세포들의 소집단), 대식세포들 및 수지상 세포들과 같은 인간 면역시스템의 핵심 성분들을 주로 감염시키고 직간접적으로 파괴하는 레트로바이러스이다. AIDS는 인간내의 HIV에 의한 면역 시스템의 특이적인 피해로부터 발생하는 증후군들 및 감염들의 집합이다. 성매개 감염(STIs)을 통해 걸린 AIDS는 매년 미국에서 천삼백만 명을 초과하는 남녀에게 영향을 미친다. 바이러스의 진행을 늦추기 위한 AIDS 및 HIV에 대한 치료가 존재하긴 하지만, 현재 치유된 것으로 알려진 바는 없다. HIV 유행이 안정화되었다는 주장을 하는 HIV/AIDS에 관한 국제 연합 합동 프로그램으로부터 나온 최근의 보고서(유엔에이즈/세계보건기구 2008 - 글로벌 AIDS 유행에 관한 보고서. 제네바: 유엔에이즈, 362 페이지)에도 불구하고, 지난 한 해 HIV-1 감염으로 새롭게 이백칠십만명이 감염된 것을 보았으며 2백만 이상이 사망하였다.
HIV에 감염된 환자들에게서, 레트로바이러스 라이프 사이클의 상이한 단계들의 차단을 통해 고도로 활성인 항레트로바이러스성(ARV) 요법의 효능은 이제 잘 이해된다. HIV가 면역계의 세포들 내에서 복제하는 레트로바이러스이기 때문에, 세포내 약물 농도는 ARV 약물 효능 및 독성을 결정하는데 중요하다. 경구 투여용으로 이용된 일부 ARV 작용제들은 트리포스포릴레이트화된 대사 산물들(triphosphorylated metabolites)의 활성 형태로 변환되기 위해 세포내 동화성 인산화(anabolic phosphorylation)를 필요로 하는 프로드러그들(prodrugs)이다. 모 화합물들보다 더 오랜 혈장 반감기를 갖는 상기 활성 대사 산물들은 질 투여 경로에 이용되어 왔다.
질내 투여 및 HIV 요법의 분야에서 일부 연구는 다음과 같다. 생물점착성 중합체로서 1% TFV 및 2% 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)를 함유하는 질 겔 제제로서 테노포비어(TFV)의 시험관내 및 체외 시험은 시험관내 및 체외 시험을 통해 HIV-1 살균제만큼 유효하다는 것이 판명되었다(Mayer et al., 2006. AIDS. 20, 543-551; Rohan et al., PLoS One 2010 년 2월. 5, 1-12). 5% 에미트리시타빈(FTC)과 조합한 1% TFV를 포함하는 새로운 세대의 질 겔들은 마카크 원숭이들을 유인원 HIV 노출로부터 보호하였다(Parikh et al., 2009. J. Virology. 83, 10358-10364). (i) 2 가지 경구 항바이러스성 작용제들인 테노포비어 및 다피비린(dapivirine)의 방출을 유지하는 이중 세그먼트 폴리우레탄 질 고리(dual segment polyurethane vaginal ring)들 또는 (ii) 티오카르복사닐리드(thiocarboxanilide) UC781을 함유하는 외용젤들(vaginal gels)을 이용한 연구의 결과들은 항레트로바이러스성 활성을 위해 조사되었다(Friend, 2000. Pharm. Develop. Technol. 1-20; Mahalingam et al., 2010. Pharm. Res. 27, 2478-2491).
약물 요법을 위한 질의 유망한 특성들에도 불구하고, 다음과 같은 개발 및 상업화의 문제들이 존재한다:
적절한 시험관내/체외 시험 방법들의 부족
질 제제의 적절한 머무름 시간의 부족
질 제제의 적절한 확산 특성들의 부족
다른 제한들로는 월경 사이클-관련 질 변화, 생식기 위생 문제, 국부적 부작용, 성교 장애(coitus interference) 및 가변성 약물 투과성이 있다
사회적 금기, 무자각(unawareness) 및 성-특이성(gender-specificity)도 질 약물 전달의 이용 및 개발에 큰 장애이다.
환자 수용상태를 개선하기 위해 불쾌감을 유발하지 않으면서 투여의 용이성을 갖는 질 제제의 부족
놀랍게도, 본 발명자들은 개인적으로 투여가 용이하고 질강으로 삽입시에 급속히 붕해하고/용해하는 질 제형에 대한 충족되지 않은 의료적 요구를 만족시킬 것 같은 질 제형, ‘속용성 정제 제제’를 제공하는 방법을 발견하였다. 이 제형은 질 점막 전체에 걸쳐서 급속하고 광범위하게 확산되며 국소 작용 또는 전신 흡수를 통해 치료 효능을 제공하기에 충분히 오랜 시간 동안 유지되는 점성 현탁액을 생성한다. 젤 제형과는 달리, 이러한 정제들에는 질 도포기의 사용이 필요하지 않아서, 포장재의 잠재적인 감소(즉, 증가된 휴대성) 및 제조 비용의 잠재적인 감소를 기초로 하여 이러한 정제들이 매력적인 제형이 될 수 있다. 이 제형은 기타 치료 응용뿐만 아니라 HIV 요법의 문맥에서 이용될 수 있다.
일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질내 투여시에 국소작용 또는 전신흡수를 통해 질병 상태의 치료를 위한 하나 이상의 활성 약학적 성분들을 포함하는 속용성 정제 조성물 및 그러한 조성물의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질 투여 경로에 적당한 하나 이상의 활성 약학적 성분들을 포함하는 약학적 조성물, 및 자궁 타겟팅뿐만 아니라 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위해 그러한 조성물을 제조 및 이용하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질 투여 경로에 적당한 하나 이상의 활성 약학적 성분들, 생물점착성 물질뿐만 아니라 바인더로서 작용하는 이중 성질을 갖는 하나 이상의 중합체 부형제들(polymeric excipients), 하나 이상의 당 알코올류 또는 당류 및 하나 이상의 붕해제들을 포함하는, 질강 내에서 급속히 붕해하여 급속하고 광범위하게 확산하여 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위해 질 점막을 약물 현탁액/용액으로 코팅하는 점성 현탁액을 형성하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 질내 투여를 위해, 항진균제; 항균제; 항미생물제제; 항바이러스제; 항감염약; 살정자제; 호르몬; 항생제; 항바이러스제; 진통제; 항트리코모니아제(antitrichomonial agents); 항원충제; 항미코플라즈마제(antimycoplasm agents); 항레트로바이러스제; 뉴클레오시드 유사체; 역전사 효소 저해제; 프로테아제 저해제; 피임제; 식욕부진제 및 식욕 억제제(anorexics and appetite suppressants); 스테로이드; 구충제; 마취제; 항관절염제(antiarthritics); 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 편두통 치료제; 항동요병제(antimotion sickness agents); 항오심제; 항종양제; 파킨슨씨병 치료제(antiparkinsonism agents); 항소양제; 항정신제; 해열제; 항경련제; 항콜린제; 교감신경 흥분제; 크산틴 유도체; 순환기용약(cardiovascular preparations); 칼슘 채널 차단제; 베타 차단제; 항부정맥제; 혈압강하제; 이뇨제; 전신, 관상동맥, 말초 및 대뇌 혈관확장제; 발기부전 치료제; 중추신경 자극제; 기침 및 감기 치료제; 충혈 완화제; 진단제(diagnostics); 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근 이완제; 부교감신경 억제제; 부교감신경 흥분제, 각성제, 진정제, 현저한 초회 통과 효과를 보이는 경구 활성 약물; 성장 촉진 호르몬 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH)을 포함하는 단백질/펩티드; 신경안정제; 항산화제; 비타민; 미네랄; 및 허브 추출물 및 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 중합체 부형제(예컨대, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(hypromellose), 폴리카르복실산류, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 글리콜 6000 - 비닐카프로락탐 - 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락틱 코-글리콜산), 폴리아미드, 알긴산염류, 카라기난, 키토산 및 셀룰로오스검(cellulosic gum))의 생물점착성은 활성 성분(약물)의 점막 표면에 대한 생물 접착을 향상시켜, 국소작용 또는 전신흡수를 통한 개선된 요법을 위한 머무름 시간을 증가시킬 것이다.
특정 실시형태들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 활성 성분의 점막 표면에 생물 접착을 향상시키거나 전신흡수를 향상시키고/유지시킬 계면활성제 및/또는 지질을 더 포함하여 국소작용 또는 전신흡수를 통한 개선된 요법 및 더 상세하게는 상기 약물이 빈약한 수 용해도를 갖는 경우 감소된 부작용을 제공하게 된다.
일부 다른 실시형태들에 있어서, 본 발명은 환자의 질에 삽입시에 급속히 붕해하여 급속하고 광범위하게 확산하고 질 점막을 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위한 약물 현탁액/용액으로 코팅하는 점성 현탁액을 형성하는 속용성 정제 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 일부 다른 실시형태들에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 당 알코올 및 적어도 하나의 붕해제를 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립을 포함하는 속용성 정제에 관한 것이다. 이 정제는 환자의 질에 삽입시에 급속히 붕해하여 급속하고 광범위하게 확산하여 질 점막을 약물 현탁액/용액으로 코팅시키는 점성 약물 현탁액을 형성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 특정 실시형태들에서 구상된 바와 같은 ‘속용성 정제”의 모식도를 도시한다.
도 2는 암컷 토끼들에 단일 테노포비어 속용성 정제(RDT)의 질내 투여 이후에 평균 테노포비어 혈장 농도 - 시간 프로파일들을 도시한다.
도 3은 암컷 토끼들의 질에 테노포비어 속용성 정제들(RDTs)의 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 평균 테노포비어 혈장 농도 - 시간 프로파일들을 도시한다.
도 4는 암컷 토끼들에 단일 테노포비어 속용성 정제(RDT)의 질내 투여 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 복부 및 질 조직들의 평균 자유 및 총 테노포비어 함유량들을 도시한다.
도 5는 암컷 토끼들의 질에 테노포비어 속용성 정제들(RDTs)의 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 복부 및 질 조직들의 평균 자유 및 총 테노포비어 함유량들을 도시한다.
도 6는 암컷 토끼들에 단일 테노포비어 속용성 정제(RDT)의 질내 투여 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 Weck-Cel®에서의 평균 약물투여 전(predose) 및 약물투여 후(postdose) 테노포비어 농도들을 도시한다.
도 7는 암컷 토끼들의 질에 테노포비어 속용성 정제들(RDTs)의 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 Weck-Cel®에서의 평균 약물투여 전 및 약물투여 후 테노포비어 농도들을 도시한다.
하기 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 어느 것도 종래 기술이거나 구체적으로나 암묵적으로 참조된 임의의 간행물이 종래 기술이라고 인정하는 것은 아니다.
본원에 인용된 모든 문서들은 각각의 개별 문서가 참조로서 포함되었다고 구체적 및 개별적으로 지시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로서 포함되어 있다. 상기에서 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서, 달리 지시되지 않으면 하기의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해된다:
본원에 사용된 “약물”, “활성”, “생물활성 물질”, “활성제”또는 “활성 약학적 성분”이라는 용어는 약학적으로 허용가능하고 치료적으로 유효한 화합물, 약학적으로 허용가능한 염류, 입체 이성질체들 및 입체 이성질체들의 혼합물들, (수화물들을 포함하는) 용매화물들, 동질 이상체들 또는 이들의 프로드러그들을 포함한다. 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 다양한 실시형태들의 설명에서 약물을 언급하는 경우, 해당 언급은 기본 약물, 약학적으로 허용가능한 염류, 입체 이성질체들 및 입체 이성질체들의 혼합물들, (수화물들을 포함하는) 용매화물들, 동질 이상체들 또는 이들의 프로드러그들을 포함한다.
“염류”라는 용어는 적당한 무기 또는 유기산을 상기 약물의 “자유 염기”형태와 반응시켜 형성된 생성물을 지칭한다. 적당한 산류로는 안정적인 염을 형성하는데 충분한 산도를 갖는 산류, 예를 들면, 인간 또는 동물에 이용되기 위해 승인된 염류와 같이 독성이 낮은 산류를 포함한다. 메트로니다졸 또는 테노포비어와 같은 질활성 약물의 염류를 형성하는데 이용될 수 있는 산류의 비한정 예는 무기 산류, 예컨대, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4 및 H3PO4를 포함한다; 유기 산류의 비한정 예는 C6-16 아릴 술폰산류, C6-16 헤테로아릴 술폰산류, 또는 C1-16 알킬 술폰산류와 같은 유기 술폰산류 - 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, (S)-캄포(camphor), 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 술폰산류를 포함한다; 유기산류의 비한정 예는 C1-16 알킬, C6-16 아릴 카르복실산류 및 C4-16 헤테로아릴 카르복실산류와 같은 카르복실산류, 예컨대, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 글루타르산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 계피산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산을 포함한다; 유기산의 비한정 예는 아미노산류, 예컨대, 자연발생적 아미노산류, 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등을 포함한다. 기타 적당한 염류는 예컨대, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 내지 19 페이지에서 찾을 수 있다. 대부분의 실시형태들에 있어서, “염류”는 특히 포유류 세포에 대하여 생체적합성 또는 약학적으로 허용가능하거나 비독성인 염류를 지칭한다. 본 발명에 유용한 약물들의 염류는 결정질 또는 비정질, 또는 상이한 결정질 형태들의 혼합물들 또는 결정질 및 비정질 형태들의 혼합물들일 수 있다.
“프로드러그”라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자에게 투여하기 적당하고, 케탈, 에스테르 및 양성이온(zwitterionic) 형태를 포함하는 의도된 용도에 유효한 화합물의 형태를 의미한다. 프로드러그는 체내, 예를 들면, 혈액 내의 가수분해에 의하여 변형된다. 이에 대한 철저한 논의가 T. Higuchi 및 V. Stella의 A. C. S. 심포지움 시리즈의 14 권, 신규한 전달 시스템으로서의 프로드러그, 및 Edward B. Roche 판, 약물 설계에서 생물가역적 담체, 미국 약사회 및 페르가몬 프레스, 1987에서 제공된다.
“속용성 정제”, “속 붕해정” 또는 “RDT"라는 용어는 질강에 투여/삽입 이후에 환자의 질강에서 약 8 분, 약 6 분, 약 4 분 또는 약 2 분 후와 같이 급속히 붕해하는 정제를 지칭한다. 붕해 속도는 달라질 수 있지만, 본원에서 기술된 바와 같이 시험되는 경우(예컨대, 미국 약전 <701> 붕해 시간 시험 방법) 경구 붕해정의 붕해 속도보다 더 느리거나 종래 또는 생물점착성 질정제의 붕해 속도보다 더 빠르다.
“실질적으로 붕해한다”라는 용어는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%의 붕해에 달하는 붕해의 레벨을 지칭한다. “붕해”라는 용어는 “붕해”가 정제를 포함하는 구성 입자들의 구조적 응집의 분해 또는 손실을 지칭하는 반면에, “용해”는 액체 내에 고체의 용해화(예컨대, 용매 또는 위액 내에서 약물의 용해화)를 지칭한다는 점에서 “용해”라는 용어와 구별된다.
“수용성 중합체”라는 용어는 pH에 관계없이 수용성 매체 내에서 가용성(즉, 현저한 양이 용해한다)인 중합체를 지칭한다.
“생물점착성 물질”이라는 용어는 상기 생물점착성 물질을 함유하지 않는 약학적 조성물의 접착과 비교하여 생물점착성 물질을 함유하는 약학적 조성물의 점막 또는 유사한 생물 표면에의 접착을 개선하는 중합체를 지칭한다. 생물점착성 물질들의 비한정 예로는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 생물점착성 중합체들이 있다.
“환자 수용상태”라는 용어는 특별히 필요로 하는 약의 특정 투여 계획을 따르도록 처방된 환자들이 투여 계획을 엄수하지 않음을 지칭한다. 투여 계획에 대한 비수용상태 또는 엄수는 전세계에서 수십억 달러를 필요로 하고 수백만의 사람들의 생활스타일에 영향을 주는 중대한 의료적 문제이다.
수량의 언급에 있어서 본원에서 사용된 “약”이라는 용어는 상기 수량에 가까운 수치들뿐만 아니라 표기된 수량을 포함한다. 예를 들면, “약 60 초”는 60 초에 가까운 수치들(예컨대, 50 초, 55 초, 59 초, 61 초, 65 초, 70 초 등)뿐만 아니라 정확히 60 초를 포함한다.
청구의 범위에서 “또는”이라는 용어의 용도는 대안들만을 지칭하도록 달리 명시적으로 지시되거나 상기 대안들이 상호 배타적이지 않는 한 “및/또는”을 의미하는 것으로 사용된다. “또는”이라는 용어를 사용하는 항목들의 임의의 열거는 이와 같이 열거된 항목들 중 어느 것이라도 관련된 실시형태로부터 구체적으로 배제될 수도 있다고 의미하는 것으로 구체적으로 고려된다.
오래 지속하는 특허법을 따라서, 청구의 범위 또는 명세서에서 “포함하는”이라는 단어와 연계되어 사용되는 경우의 “일” 및 “하나”라는 용어는 구체적으로 표기되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다.
달리 언급되지 않으면, 본 발명의 특정 실시형태들에 따른 다양한 약학적 조성물들에 포함된 다양한 약학적으로 허용가능한 활성제들 또는 부형제들의 양은 과립(granulate) 또는 RDT로서 조성물의 퍼센트 중량으로 표현된다. 따라서, RDT 조성물에서 활성제 10%는 상기 RDT 내에서 활성제가 10 중량%만큼의 존재 또는 함량을 지칭한다.
일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 국소작용 또는 전신흡수를 통한 질내 투여에 의한 요법에 적당한, 항진균제; 항균제; 항미생물제제; 항바이러스제; 항감염약; 살정자제; 호르몬; 항생제; 항바이러스제; 진통제; 항트리코모니아제; 항원충제; 항미코플라즈마제; 항레트로바이러스제; 뉴클레오시드 유사체; 역전사 효소 저해제; 프로테아제 저해제; 피임제; 식욕부진제 및 식욕 억제제; 스테로이드; 구충제; 마취제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 편두통 치료제; 항동요병제; 항오심제; 항종양제; 파킨슨씨병 치료제; 항소양제; 항정신제; 해열제; 항경련제; 항콜린제; 교감신경 흥분제; 크산틴 유도체; 순환기관용약; 칼슘 채널 차단제; 베타 차단제; 항부정맥제; 혈압강하제; 이뇨제; 전신, 관상동맥, 말초 및 대뇌 혈관확장제; 발기부전 치료제; 중추신경 자극제; 기침 및 감기 치료제; 충혈 완화제; 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근 이완제; 부교감신경 억제제; 신경안정제; 항산화제; 비타민; 미네랄; 및 허브 추출물 또는 제제; 부교감신경 흥분제; 각성제; 진정제; 현저한 초회 통과 효과를 보이는 경구 활성 약물; 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물, 단백질/펩티드, 역전사 효소 저해제, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사 효소 저해제(NRTIs), 비-뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사 효소 저해제(NNRTIs), 프로테아제 억제제(PIs), 인테그라제 억제제, 성장 촉진 호르몬 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 등, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 이들의 에스테르를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
역전사 효소 저해제(RTIs)는 HIV 감염, 종양 및 암을 치료하는데 이용되는 항레트로바이러스 약물의 일종이다. RTIs는 레트로바이러스가 복제해야 하는 바이러스성 DNA 폴리머라제 효소인 역전사 효소의 활성을 저해한다. NRTIs의 작용 모드는 본질적으로 동일하다; 이들은 바이러스성 DNA를 합성하는데 필요한 자연 발생적인 디옥시뉴클레오티드들의 유사체들이다. NNRTIs는 HIV-1 복제 및 표적 HIV-1 역전사 효소에 특이적으로 억제적이고, 상기 NRTIs 및 프로테아제 저해제에 더하여, HIV-1 감염의 치료에 결정적인 위치를 차지한 화합물이다. PIs는 HIV 및 C형 간염을 포함하는, 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 방지하는데 이용되는 약물의 일종이다. 인테그라제 억제제(예컨대, 엘비테그라비어(elvitegravir) 및 MK-2048)는 바이러스 게놈을 숙주 세포의 DNA에 삽입하는 바이러스 효소인 인테그라제의 작용을 차단하도록 설계된 항레트로바이러스성 약물의 일종이다.
따라서, 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 AIDS의 성장 또는 중증도를 억제하거나 제거하기 위해 HIV/AIDS 보균자들을 치료하는 것 이외에, 초기 HIV 감염을 예방하기 위해, NRTIs(예컨대, 아프리시타빈, 엔테카비어, 엠트리시타빈, 테노포비어, 아바카비어, 아데포비어, 이들의 염류 및 그 혼합물들), NNRTIs(예컨대, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 릴피비린, UC-781, MKC-442, 퀴녹살린 HBY 097, DMP 266, 이들의 염류 및 그 혼합물들), 프로테아제 저해제(예컨대, 인디나비어, 암프레나비어, 다루나비어, 로티나비어(lotinavir), 넬피나비어, 리토나비어, 세퀴나비어, 아타자나비어, 티프라나비어, 이들의 염류 및 그 혼합물들), 및 인테그라제 저해제(예컨대, 엘비테그라비어, MK-2048, 이들의 염류 및 그 혼합물들)로 이루어진 항레트로바이러스제들의 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 다양한 상용 질 크림, 연고, 젤, 삽입물/고리 및 정제들이 현재 이용가능하다. 예를 들면, Dahl은 유럽 특허 번호 제 1773296 호에 테노포비어를 포함하는 약학적 질 젤의 제조를 개시한다. 이 제형은 다른 유사한 젤 제제와 같이 젤/도포기가 누출, 뒤범벅(messiness) 및 짧은 체류 시간과 같은 제한 사항들을 겪을 수 있기 때문에, AIDS 보균자들 또는 성행위 도중에 HIV 전염 또는 감염의 위험을 피하고 싶은 자들에게 도움이 되지 않을 수 있다. 그러나, 성행위 도중에 HIV 전염 또는 감염의 위험을 감소시키는 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것은 매우 바람직하다.
특정 실시형태들에 있어서, 본 발명은 비스포스포네이트(예컨대, 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 네리드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드론산, 인카드로네이트, 미노드로네이트 및 올파드로네이트); 에르고타민, 디히드로에르고타민, 에르고스타인(ergostine), 부탈비탈, 페노바르비탈, 아세타미노펜, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 케토롤락, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 아세틸 살리실산, 플루비프로펜, 톨페남산, 부토르파놀, 메페리딘, 메타돈, 수마트립탄, 나라트립탄, 라자트립탄(razatriptan), 졸미트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄, 덱사메타존, 히드로코르티손, 이소메텝텐, 클로르프로마진, 디아제팜, 드로페리돌, 발프로산, 가바펜틴, 토피라메이트 및 디발프로엑스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 편두통치료 약물; 메토클로프라미드, 프로클로르페라진, 돔페리돈, 온단세트론, 트로피세트론, 돌라세트론, 나빌론, 드로나비놀, 레보난트라돌, 아프레피탄트, 시클리진, 프로메타진, 실데나필, 옥시토신, 옥시토신, 옥시부티닌, 브로모크립틴, 리파마이신, 아지스로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 항오심 약물; 호르몬 대체 요법에서 또는 피임을 위해 이용된 스테로이드; 칼시토닌; LHRH 및 유사체들; 인슐린; 및 인간 성장 호르몬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 질내 투여에 적당한 하나 이상의 약물을 포함하는 속용성 마이크로과립 또는 정제의 형태인 약학적 조성물에 관한 것이다. 난용성/생체이용가능 약물들 및 침투율 향상제와 같은 발포제 및 하나 이상의 점막접착성 중합체(예컨대, 카르보머류, 키토산, 히드록시에틸셀룰로오스), 계면활성제(예컨대, 글리세릴 팔미토스테아레이트) 또는 지질(예컨대, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 인지질)을 함유하는 좌약을 포함하는 것과 같은 질 투여성 제형이 채용될 수 있다.
특정 실시형태들에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 질내 투여에 적당한 약물, 마니톨과 같은 적어도 하나의 당 알코올 또는 락토오스와 같은 당류 및 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 적어도 하나의 중합체 바인더를 포함하는 속용성 마이크로과립 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 예를 들면, 이를 필요로 하는 환자/피검자의 질강에 약용 조성물을 삽입시에 국소작용 또는 전신흡수를 통한 요법을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태들에 있어서, 상기 속용성 마이크로과립 형태의 약학적 조성물은 크로스포비돈과 같은 붕해제를 더 포함한다. 이 붕해제는 속용성 마이크로과립의 급속한 붕해를 촉진시켜 이를 필요로 하는 환자/피검자의 질강 내에 점성 약물 함유 현탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정한 다른 실시형태들에 있어서, 상기 속용성 마이크로과립 형태의 약학적 조성물은 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 적어도 하나의 생물점착성 중합체를 더 포함한다. 이 생물점착성 중합체는 환자/피검자의 질강 내에 점성 약물 함유 현탁액의 형성시에 질 점막을 코팅할 수 있는 원하는 농도로 제공되어, 국소작용 또는 전신흡수를 위해 더 오랫동안 머물러 있는 것을 통해 그 생물점착성 및 치료 효능을 개선할 수 있다.
당 알코올류/당류의 예로는 마니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 수소화 전분 가수분해물, 이소말트, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 수크로오스, 말토오스 및 그 조합이 있지만, 여기에 한정되지 않는다.
적당한 바인더들의 예로는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히프로멜로오스(예컨대, Methocel E5 또는 E15 또는 Pharmacoat™ 603), 히드록시프로필셀룰로오스(예컨대, Klucel® LF), 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스 및 다당류가 있지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 바인더는 상기 속용성 마이크로과립을 기준으로 예컨대, 약 0.5 내지 3 중량%에 이르는 양으로 존재할 수 있다.
붕해제들의 예로는 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 검류(예컨대, 젤란검) 및 이들의 조합이 있지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 붕해제는 예를 들면, 모든 범위 및 그 사이의 하부 범위를 포함하여, 약 1% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 7%, 약 5%로 상기 속용성 마이크로과립의 형태의 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
적당한 생물점착성 중합체들의 비한정 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 폴리카르복실산류, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(예컨대, BASF 사의 Kollidon® VA 64), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머류(CARBOPOL® 974P, 941, 940, 934, G70), 폴리(락틱 코-글리콜산), 폴리아미드, 카라기난, 키토산 및 다양한 셀룰로오스 검류(예컨대, 잔탄검)이 있지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 생물점착성 중합체는 예를 들면, 모든 범위 및 그 사이의 하부 범위를 포함하여, 약 3% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5%로 상기 속용성 마이크로과립의 형태의 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
채용될 수 있는 적당한 계면활성제의 비한정 예로는 DL-알파 토코페롤, 계면활성제들(예컨대, CAPTEX 200, Tween 20, Tween 80, 비타민 E TPGS, Capryol 90, CREMOPHOR EL, CARBITOL, PEG 400, 레시틴, Brij 92, LABRASOL, 트리아세틴, 라우릴 황산 나트륨, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리소르베이트류 및 폴록사머류®, GELUCIRE®, LABRAFIL®, LABRASOL®, IMWITOR®, 라우릴 살리실산 나트륨, 도데실 황산 나트륨), 및 그 혼합물이 있다.
채용될 수 있는 적당한 지질류의 비한정 예로는 레시틴류; 수소화 레시틴류; 리소레시틴, 수소화 리소레시틴류; 리소인지질류 및 그 유도체들; 인지질류 및 그 유도체들; 알킬설페이트들의 염류; 지방산들의 염류; 도큐세이트 나트륨; 스테아릴 알코올, 글리세릴 팔미토스테아레이트(PRECIROL® ATO 5); 글리세롤(GELUCIRE®)의 모노-, 디- 및 트리에스테르류의 혼합물들, PEG의 모노- 및 디-에스테르류, 자유 PEG 및 그 혼합물들이 있다.
본 발명의 특정 실시형태들에 있어서, 속용성 정제 형태의 약학적 조성물은 동시 계류중인 미국 특허 출원 계열 번호 제 10/827,106 호(미국 제 2005/0232988 호로 공개) 명세서에 따라 제조된 붕해제와 조합한 당류 또는 당 알코올을 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들(rapidly dispersing microgranules)을 더 포함한다. 또한, 본 발명의 다른 특정 실시형태들에 있어서, 상기 속용성 정제 조성물은 마니톨과 같은 당 알코올, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 초 붕해제 및 전분, 변형 전분 및 바인더 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 붕해제의 다 관능성을 갖는 첨가제를 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 더 포함할 수 있다.
적당한 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 검류(예컨대, 젤란검) 및 이들의 조합을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 예시적인 당류 또는 당 알코올류는 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 수소화 전분 가수분해물, 이소말트, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 마니톨, 소르비톨, 자일리톨, 수크로오스, 말토오스 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 당류 또는 당 알코올은 수크랄로오스와 같은 인공 감미료로 보충되거나 대체될 수도 있다. 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들 내의 상기 붕해제 대 상기 당류 또는 당 알코올의 비율은 중량 기준으로 모든 범위와 그 사이의 하부 범위를 포함하여 통상적으로 약 1:99 내지 약 10:90 또는 약 5:95 내지 약 10:90에 이른다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 붕해제 또는 당류 또는 당 알코올 또는 양쪽 모두는 동시 계류중인 미국 특허 출원 계열 번호 제 10/827,106 호(미국 제 2005/0232988 호로 공개) 명세서에 따라서 약 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 입자들의 형태로 존재하고, 상기 조성물이 다관능성 첨가제를 갖는 경우는, 상기 당류 또는 당 알코올은 약 60 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 입자들의 형태로 존재한다. 상기 다관능성 첨가제는 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립 조성물 내에서 예를 들면, 1 내지 2.5 중량%로 존재할 수 있다. 상기 약물 함유 과립들 대 상기 급속히 퍼지는 과립들의 비율은 모든 범위와 그 사이의 하부 범위를 포함하여 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:2 또는 1:1에 이를 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들의 시험관내 용해 시험은 약물(들)에 따라 미국 약전 I(100 rpm으로 패들링) 또는 II(50 rpm으로 패들링) 및 적절한 용해 매질(900 mL)(HPLC 방법)을 이용하여 수행된다.
본 발명의 RDTs의 붕해는 미국 약전 <701> 붕해 시험에 따라 시험된다. 대안적으로, RDT 정제로 제조된 약학적 조성물의 붕해 시간은 오웬 및 카츠에 의한 개시물(오웬 및 카츠, 1999. 피임. 59. 91 내지 95)에 따라 제조된 질액 자극제(vaginal fluid stimulant)를 이용하여 결정될 수 있다. 질강 내에서 이용가능한 유체가 작은 부피라는 점에서, 용해 시험은 4,000 rpm에서 2 분 동안 원심분리하는 적절한 시점들에서 약 6의 pH인 암모늄 아세테이트 완충액의 소량의 완충액(예컨대, 3.5 mL) 및 HPLC에 의하여 0.45 ㎛ PTFF 필터를 통해 여과된 시험 표본들을 함유하는 시험관들에 속용성 정제들을 적하하여 수행될 수 있다.
특정한 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 속용성 정제는 치료 유효량의 테노포비어 또는 그 약학적으로 허용가능한 염류를 단독 또는 에미트리시타빈과 약 2:1 내지 1:10, 약 1:1 내지 약 1:8 또는 약 1:2 내지 약 1:6 또는 약 1:5의 비율로 조합하여 포함한다. 상기 속용성 정제는 질에 삽입한 이후에, 환자의 질강 내에서 실질적으로 붕해하여 질 점막에 퍼지고/코팅하는 점성의, 쉽게 퍼지는 현탁액을 형성하여 국소작용 또는 전신흡수를 통해 효능을 제공한다. 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들에 더하여, 본 발명의 속용성 정제는 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리카르복실산류, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(예컨대, BASF 사의 Kollidon® VA 64), SOLUPLUS®, 폴리(BASF 사의 에틸렌 글리콜 6000 - 비닐카프로락탐 - 비닐 아세테이트) (13:57:30) 공중합체), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락틱 코-글리콜산), 폴리아미드, 알긴산 염류, 카라기닌, 키토산 및 다양한 셀룰로오스 검류(예컨대, 잔탄검)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 약학적으로 허용가능한 생물점착성 중합체를 선택적으로 포함한다.
일부 실시형태들에 있어서, 속용성 정제는 약 50 ㎎ 이상; 예를 들면, 100 ㎎ 이상; 200 ㎎ 이상; 300 ㎎ 이상; 또는 500 ㎎ 이상의 중량을 갖는다. 일부 기타 실시형태들에 있어서, 상기 속용성 정제는 약 2,000 ㎎ 이하; 예를 들면, 1,600 ㎎ 이하; 1,400 ㎎ 이하; 1,200 ㎎ 이하; 1,000 ㎎ 이하; 800 ㎎ 이하; 또는 500 ㎎ 이하의 중량을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 속용성 정제는 약 800 ㎎ 이하의 중량을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 속용성 정제는 약 600 ㎎ 이하의 중량을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 속용성 정제는 500 ㎎이하의 중량을 갖는다. 본 발명의 제형은 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같이 메트로니다졸 입자들의 적어도 하나의 개체군을 포함하는 것과 같이, 항생제 약물 함유 입자들의 둘 이상의 개체군들을 포함할 수 있다. 제형은 예를 들면, AIDS 예방을 위해 본원에 기술된 바와 같이 테노포비어, 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 속용성 입자들의 일 개체군 및 이에 더하여, 에미트리시타빈 입자들의 일 개체군을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본원에 기술된 바와 같은 치료는 두 가지의 특이적인 바이러스 효소들: 역전사 효소(예컨대, NRTIs 또는 NNRTIs를 이용) 및 프로테아제(예컨대, 프로테아제 저해제를 이용)를 표적으로 한다.
질내 투여용 속용성 정제 형태인 본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량의 프로프라놀롤, 경구 투여시에 광범위한 초회-통과 (간) 대사작용을 겪는 비-선택적 베타 차단제, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.
질내 투여용 속용성 정제 형태인 본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량의 메트로니다졸 및 선택적으로는 클래리스로마이신, 설폰아미드류, 에리스로마이신, 아지스로마이신, 독시사이클린, 퀴놀론류, 세폭시틴, 세프트리악손 시프로삭신(cetriaxone cifrofloxacin), 독시사이클린, 반코마이신, 클린다마이신, 리팍시민 및 메트로니다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함할 수 있다.
질내 투여용 속용성 정제 형태인 본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량의 클로트리마졸 및 선택적으로는 니스타틴, 케토코나졸, 이트라코나졸 및 클로트리마졸로 이루어진 군으로부터 선택된 항진균제를 포함할 수 있다.
특정 실시형태들에 있어서, 본 발명은 질 경로에 의한 투여에 적당한, 적어도 하나의 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물, 중합체 바인더, 선택적으로는 초 붕해제 또는 생물점착성 중합체, 및 항진균제, 항균제, 항미생물제제, 항바이러스제, 살정자제, 호르몬제, 항트리코모니아제, 항원충제, 항미코플라즈마제, 항레트로바이러스제, 뉴클레오시드 유사체, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 피임제, 단백질, 펩티드, 스테로이드, 성장 촉진 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 적어도 하나의 약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그 에스테르를 포함하는 속용성 마이크로과립 조성물을 우선 제조하고, 이후 약물-함유 속용성 마이크로과립들을 동시 계류중인 미국 특허 출원 계열 번호 제 10/827,106 호(미국 제 2005/0232988 호로 공개) 명세서에 따라서 제조된 급속히 퍼지는 마이크로과립들과 혼합하며, 치료적 유효 용량을 함유하는 속용성 정제들(RDTs)로 타정하는 방법에 관한 것이다. 상기 속용성 정제는 환자/피검자의 질강 내에서 급속히 붕해하여 급속하고 광범위하게 퍼져 국소작용 또는 전신흡수를 통한 질병의 치료를 위해 질 점막을 코팅하는 것으로 예상되는 점성 약물-함유 현탁액을 형성한다.
특정한 기타 실시형태들에 있어서, 본 발명은 AIDS의 성장 또는 중증도를 억제하거나 제거하기 위한 것과 같이, HIV/AIDS 보균자들을 치료하는 것 이외에, HIV/AIDS의 초기 감염의 방지를 위한, 적어도 하나의 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물, 중합체 바인더, 선택적으로는 초 붕해제 또는 생물점착성 중합체, 및 NRTIs(예컨대, 아프리시타빈, 엔테카비어, 엠트리시타빈, 테노포비어, 아바카비어, 아데포비어, 이들의 염류 및 그 혼합물들), NNRTIs(예컨대, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, UC-781, MKC-442, 퀴녹살린 HBY 097, DMP 266, 이들의 염류 및 그 혼합물들), 프로테아제 저해제(예컨대, 인디나비어, 암프레나비어, 다루나비어, 로티나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 세퀴나비어, 아타자나비어, 티프라나비어, 이들의 염류 및 그 혼합물들), 및 인테그라제 저해제(예컨대, 엘비테그라비어, MK-2048, 이들의 염류 및 그 혼합물들)로 이루어진 항레트로바이러스제의 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 적어도 하나의 약물을 포함하는 속용성 마이크로과립 조성물을 우선 제조하고, 이후 약물-함유 속용성 마이크로과립들을 급속히 퍼지는 마이크로과립들과 혼합하며, 치료적 유효 용량을 함유하는 속용성 정제들로 타정하는 방법에 관한 것이다. 다양한 상용 질 크림, 연고, 젤, 삽입물/고리 및 정제들이 현재 이용가능하다. 예를 들면, Dahl은 유럽 특허 번호 제 1773296 호에 테노포비어를 포함하는 약학적 질 젤의 제조를 개시한다. 이 제형은 다른 유사한 젤 제제와 같이 젤/도포기가 누출, 뒤범벅 및 짧은 체류 시간과 같은 제한 사항들을 겪을 수 있기 때문에, AIDS 보균자들 또는 성행위 도중에 HIV 전염 또는 감염의 위험을 피하고 싶은 자들에게 도움이 되지 않을 수 있다. 그러나, 성행위 도중에 HIV 전염 및/또는 감염의 위험을 감소시키는 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것은 매우 바람직하다.
특정한 기타 실시형태들에 있어서, 본 발명은 마니톨과 같은 적어도 하나의 당 알코올, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 중합체 바인더, 선택적으로는 크로스포비돈과 같은 붕해제 및 테노포비어 또는 에미트리시타빈과 같은 하나의 NRTI 단독 또는 에미트리시타빈 또는 다피비렌과 조합된 테노포비어와 같은 하나 이상의 NRTI들을 포함하는 속용성 정제 조성물을 제조하고 이후 회전 정제 프레스상에서 상기 속용성 마이크로과립들, 급속히 퍼지는 마이크로과립들, 마이크로결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈과 같은 초 붕해제 및 스테아릴 푸마르산 나트륨과 같은 윤활제를 포함하는 제제를 타정함으로써 상기 속용성 정제들을 형성하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 속용성 마이크로과립의 제조 방법은 질강으로 RDT를 삽입시에 질 점막의 표면에 점성 약물 현탁액의 생물접착을 개선시키는, RDT로의 혼입용 생물점착성 중합체(예컨대, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스)를 더 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 과립화하는 단계를 포함한다.
상기 과립화 방법은 제한되지 않으며; 정제수, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 그 혼합물에 용해된 중합체 바인더의 용액을 이용한 유동층 또는 고전단 과립화 방법은 본 발명의 일 실시형태이다. 본 발명에 따라, 예를 들면, Glatt GPCG 3, GPCG 5, GPCG 120, 또는 Fluid Air FA0300과 같은 탑 스프레이(top spray) 유동층 과립기 내에서 적어도 하나의 당 알코올 및 선택적으로는 붕해제 또는 저-치환된 히드록시에틸셀롤로오스와 같은 생물점착성 중합체를 포함하는 분말 혼합물상에 중합체 바인더 및 용액 내에 용해되거나 균질하게 현탁된 약물을 포함하는 용액을 분사하고 동일한 유동층 건조기 내에서 과립(granulation)을 건조시킴으로써 과립화가 수행될 수 있다. 상기 과립화는 Vector 사의 GMX 25(배치 크기: 4 내지 7 ㎏), GMX 65 또는 GMX 600(배치 크기: 140 내지 160 ㎏)과 같은 고전단 과립기를 이용하고 상기 Glatt 내에서 건조시켜 수행될 수도 있다. 이렇게 생성된 건조한 과립(granulation)은 적절한 채에 통과시켜 채질함으로써 고운 분말은 폐기하고 크기가 큰 과립들을 선택적으로는 밀링/다시 채질함으로써 원하는 입자 크기 분포를 갖는 속용성 약물 함유 마이크로과립들을 회수할 수 있다.
질 점막에 생물접착 특성을 개선시키기 위해 하나 이상의 생물점착성 고분자들로 과립화된 상기 약물 함유 마이크로입자들은 약 100 내지 400 ㎛ 범위의 중간 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 마이크로입자들의 90% 이상은 속용성 정제로 혼입하기 위해 600 ㎛ 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 제조된 속용성 약물 함유 마이크로과립들 및 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 혼합하고 회전 정제 프레스상에서 국소작용 또는 전신흡수를 통한 치료 효능을 위해 그러한 약제를 필요로 하는 환자의 질강으로 투여하기 위한 속용성 정제들로 타정함으로써 속용성 정제를 제조하는 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 속용성 정제는 예를 들면, 타정 혼합물이 타정 이전에 윤활제와 더 혼합되는 내부 윤활 방법에 의하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 속용성 정제는 윤활제가 정제 제제에 포함되지는 않지만, 회전 정제 프레스의 펀치 및 다이의 표면들과 접촉하는 물질에 외부적으로 도포되는 외부 윤활 방법에 의하여 생성될 수 있다. 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 스테아린산, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 글리세릴 베헤네이트 등과 같은 윤활제는 상기 과립들을 윤활시키는데 이용될 수 있거나 정제들을 타정하는데 이용되는 회전 정제 프레스의 다이 및 펀치 표면과 접촉하는 물질상에 외부적으로 도포될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 실시형태는 항진균제, 항균제, 항미생물제제, 항바이러스제, 살정제, 호르몬, 항트리코모니아제, 항원충제, 항미코플라즈마제, 항레트로바이러스제, 뉴클레오시드 유사체, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 피임제, 스테로이드, 현저한 초회 통과 효과를 보이는 경구 활성 약물, 성장 촉진 호르몬 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH)을 포함하는 단백질/펩티드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료적 유효량의 약물들을 함유하는 속용성 정제로서 본 발명의 조성물을, 이를 필요로 하는 환자의 질강에 삽입함으로써 투여하는 단계를 포함하는, 환자 또는 피검자의 치료 방법에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 섹션들에서 더 상세히 설명된다. 본 발명을 예시하기 위해 하기에 제공된 실시예들 중 다수는 테노포비어 단독 또는 에미트리시타빈과 조합된 테노포비어를 포함한다. 본원에 기술된 실시예들 및 실시형태들은 예시적인 목적일 뿐이고, 이에 관하여 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이며, 이는 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
실시예 1
A: 테노포비어, 크로스포비돈 및 클루셀(Klucel)을 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(54 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 정제수(2,800 g)에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 필요하다면 염산을 첨가함으로써 약 6.0으로 조정한다. 히드록시프로필셀룰로오스(클루셀 LF; 125 g)을 교반 중에 서서히 첨가하여 용해하고; 이후 테노포비어(180 g)을 첨가하여 용해한다. 탑 스프레이 삽입물, 과립화 공기 분포 바닥 플레이트(granulation air distribution bottom plate), 200 메쉬 생성물 체류 스크린(product retention screen) 및 1.0 ㎜ 스프레이 노즐을 장착한 예열된 Glatt GPCG 3은 30 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 마니톨(781 g) 및 크로스포비돈(60 g)으로 충진되는데, 마니톨과 크로스포비돈 양쪽 모두는 코밀(Comil)을 통과하여 덩어리가 분쇄되어 있다. 속용성 마이크로과립 조성물은 상기 충진물을 계속 유동화시키고 다음과 같은 조건들에서 공정 매개변수들을 유지하면서 과립화된다: 생성 온도 - 34 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 10 CFM; 분사 속도 - 10 내지 16 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로과립들은 건조시켜 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
B: 테노포비어, 크로스포비돈 및 L-HEC를 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(54 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 정제수(2,500 g)에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 필요하다면 염산을 첨가함으로써 약 6.0으로 조정한다. 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스(L-HEC; 20 g)을 교반 중에 서서히 첨가하여 용해하고; 이후 테노포비어(180 g)을 첨가하여 용해한다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(781 g) 및 크로스포비돈(60 g)으로 충진하고 유동화시킨다. 상기 실험 1A 단계에 기술된 바와 같이 용액을 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다.
C: 테노포비어, 크로스포비돈 및 HPMC를 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(39.1 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 정제수(2,500 g)에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 필요하다면 염산을 첨가함으로써 약 6.0으로 조정한다. 히프로멜로오스(HPMC; 18.1g)을 교반 중에 서서히 첨가하여 용해하고; 이후 테노포비어(183.2 g)을 첨가하여 용해한다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(637.4 g) 및 크로스포비돈(43.1 g)으로 충진하고 유동화시킨다. 상기 실험 1A 단계에 기술된 바와 같이 용액을 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다.
D: 급속히 퍼지는 마이크로과립:
급속히 퍼지는 마이크로과립은 동시 계류중인 미국 특허 출원 공개 번호 제 U.S. 2003/0215500 호에 개시된 절차를 따라 제조된다. 구체적으로, 대략 20 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 D-마니톨(152 ㎏)(프랑스 Roquette 사의 Pearlitol 25)는 고전단 과립기(Vector 사 GMX 600) 내에서 가교된 포비돈(ISP 사의 Crospovidone XL-10) 8 ㎏과 혼합되고, 정제수(대략 32 ㎏)으로 과립화되고, Quadro 사의 Comil을 이용하여 습식 밀링되며, 최종적으로 트레이 건조시켜 약 0.8% 미만의 LOD(건조시 손실)을 갖는 마이크로과립을 제공한다. 상기 건조된 과립은 채질되고, 사이즈가 큰 물질은 다시 밀링시켜 대략 175 내지 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 급속히 퍼지는 마이크로과립을 생성한다.
E: 테노포비어 속용성 정제(크로스포비돈):
실험 1A, 실험 1B 및 실험 1C의 테노포비어(TFV) RD 마이크로과립을 함유하는 RDT 정제 formulations 는 15 RPM의 금형대 회전 속도(turret speed)로 부분적인 툴링(tooling)(partial tooling)이 장착된 Hata 정제 프레스 상에서 타정된다(조성에 대하여 표 1 참조). 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립의 절반은 0.25 평방 피트의 V 혼합기로 충진되고, 이후, 크로스포비돈, 마이크로결정질 셀룰로오스(Avicel PH101), TFV RD 과립 및 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립의 나머지 절반이 충진되고 10 분 동안 혼합된다. 35 메쉬 스크린을 통과한 스테아릴 푸마르산 나트륨(Pruv)은 타정 혼합물에 첨가되고 2 분 동안 혼합된다. 상기 Hata 정제 프레스는 150 ㎎의 충진 중량 및 10 내지 50 N의 경도용의 수동 모드로 설정된다. 설정이 일단 완료되면, 상기 정제 프레스는 ‘자동' 모드에서 3, 4 및 5 kN의 타정력(compression force)에서 가동된다. 중량, 두께, 경도 및 마손도의 시험을 위해 각각의 타정력에 대하여 정상 상태에서 정제를 회수한다. 각각의 정제 배치(batch)에 대하여 시험된 평균값들은 표 1에 제시되어 있다. DT에 대한 미국 약전 방법 <701>에 따라 시험된 붕해 시간은 실험. 1AD 식(TFV RDG: 실험 1A), 실험 1BD 식(TFV RDG: 실험 1B) 및 실험 1CD 식(TFV RDG: 실험 1C)의 테노포비어 RDT 정제 배치들에 대하여 각각 60 내지 90 초, 30 내지 60 초, 및 30 내지 60 초이다. 4 kN에서 타정된 이러한 제제들의 속용성 정제들은 미국 약전 방법 <701>에 의하여 시험되는 경우 30 내지 60 초 내에 붕해되는 것이 관찰되며 시험관들 내에서 용해에 대해 시험되는 경우 80% 이상이 30 분에 용해된다.
표 1: 테노포비어 속용성 정제의 조성
Figure pct00001
실시예 2
A: 테노포비어를 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(67.5 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 정제수(2,010 g)에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 약 6.8로 측정된다. 히프로멜로오스(Methocel; 62.5 g)을 교반 중에 서서히 첨가하여 용해하고; 이후 테노포비어(190 g)을 첨가하여 용해한다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(890 g)로 충진하고 유동화시킨다. 속용성 마이크로과립은 상기 충진물을 분사하고 다음과 같은 조건들에서 공정 매개변수들을 유지하면서 제조된다: 생성 온도 - 34 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 5 내지 15 CFM; 분사 속도 - 4 내지 16 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로과립들은 건조시켜 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
B: 테노포비어를 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(57 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 에탄올(540 g) 및 정제수(1,260 g)의 혼합물에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 약 6.2로 측정된다. 다음으로, 테노포비어(200 g)는 첨가되어 용해되고 이후 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스(L-HEC; 20 g)을 첨가하여 교반하면서 용해한다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(1,023 g)로 충진하고 유동화시킨다. 상기 용액을 다음과 같은 조건들에서 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다. 생성 온도 - 34 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 4 CFM; 분사 속도 - 8 내지 12 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로과립들은 건조시켜 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
C: 테노포비어를 포함하는 RD 마이크로과립:
중탄산 나트륨(54 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 에탄올(540 g) 및 정제수(1,260 g)의 혼합물에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 상기 중탄산 용액의 pH는 약 6.15로 측정된다. 다음으로, 테노포비어(200 g)는 첨가되어 용해되고 이후 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스(L-HEC; 30 g)을 첨가하여 교반하면서 용해한다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(1,023 g)로 충진하고 유동화시킨다. 상기 실험 2B 단계에 기술된 바와 같이 용액을 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다. 분사 완료시에, RD 마이크로과립의 건조 손실은 약 1.5 중량%이다.
D: 테노포비어 RDT:
실험 2B 및 실험 2C의 테노포비어(TFV) RD 마이크로과립을 함유하는 RDT 정제 제제들(실험 2BD 식 및 실험 2CD 식)은 4 kN의 타정력 및 15 RPM의 금형대 회전 속도로 부분적인 툴링이 장착된 Hata 정제 프레스 상에서 타정된다(조성에 대하여 표 2 참조). 내-공정(in-process) 정제 특성 시험을 위한 가동의 시작, 중간 및 종료에 표본들을 회수한다. 결과는 표 2에 제시되어 있다. 실험 2AD 식의 경우, 정제들은 카버(Carver) 프레스를 이용하여 타정된다.
표 2: 테노포비어 속용성 정제의 조성
Figure pct00002
E: 토끼들의 질내로 투여된 테노포비어 RDT의 단일 및 다중 용량 PK 연구
이 연구의 목적은 2.5 ㎏의 최소 체중을 갖는 암컷 토끼들에게 속용성 정제 형태로 투여되는 경우 단일 투약 또는 7 일의 매일 투약 이후에 테노포비어의 약물동태를 평가하는 것이었다(각 그룹에서 n=6; 그룹 1 및 그룹 3에서 1 일 또는 7 일의 투약 이후 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간에서, 그리고 그룹 2 및 그룹 4에서 1 일 또는 7 일의 투약 이후에 0, 0.5, 1.0, 1.5 및 2 시간에서 혈액 표본 채취). 시험 물품의 투여 이전에, 말레인산 아세프로마진(0.3 내지 0.5 ㎎/㎏ 또는 효과)은 상기 동물을 온화하게 진정시키기 위해 피하 투여를 통해 투여되었다. 일단 진정되면, 단일 정제가 18 카테터를 이용하여 각각의 동물(대략 8 ㎝)의 복부 질로 삽입되었다. 정제 흡수에 영향을 줄 수 있기 때문에 윤활제는 이용되지 않았다. 각각의 동물의 상세한 임상적 조사는 연구가 진행되는 동안에 매일 수행되었다. 관찰 대상으로는 피부, 모피, 눈, 귀, 코, 구강, 흉곽, 복부, 외음부, 사지 및 발, 호흡 및 순환 영향, 타액 분비와 같은 자율 신경 영향, 진전, 경련, 조작에 대한 반응성 및 비정형적 거동을 포함하는 신경계 영향의 평가를 포함하였지만, 여기에 한정되지 않는다. 현재 표준 작업 지침서(SOP)에 따라 각각의 계획된 부검에서 사망 판명, 임종시 안락사 또는 안락사된 모든 동물들에 대하여 수의 병리학자에 의하여 승인된 절차를 이용하여 황색 조명 하에서 그룹 1 및 그룹 3에 대하여는 1 일 또는 7 일에 투약 후 2 시간에 또는 그룹 2 및 그룹 4에 대하여는 투약 후 24 시간에 완전한 부검 조사를 실시하였다. 테노포비어 총 농도 측정용 황색 조명 하에서 장골 림프절들을 회수하였다. 테노포비어 총 농도 측정용 질 분비물을 흡수하기 위하여 각각의 Weck-Cel® 스폰지를 질에 놓아두어 Weck-Cel® 스폰지의 표본들을 준비하였다.
도 2는 암컷 토끼들의 질강에 단일 테노포비어 RDT(즉, 실험 2CD의 RDTs)를 삽입한 이후에 평균 테노포비어 혈장 농도 - 시간 프로파일들을 도시하는 반면에, 도 3은 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 해당하는 테노포비어 농도들을 도시한다. 도 4는 암컷 토끼들의 질강에 단일 테노포비어 RDT의 삽입 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 복부 및 질 조직들의 평균 자유 및 총 테노포비어 함유량들을 도시하는 반면에, 도 5는 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 해당 테노포비어 농도들을 도시한다. 도 6은 암컷 토끼들의 질강에 단일 테노포비어 RDT의 삽입 이후에 2 시간 및 24 시간 후 투약에서 Weck-Cel®에서의 약물투여 전 및 약물투여 후 평균 테노포비어 농도들을 도시하는 반면에, 도 7는 다중용량(7 일간 1 일 1 회 투약) 투여 이후에 Weck-Cel®에서의 해당 약물투여 전 및 약물투여 후 테노포비어 농도들을 도시한다.
속용성 정제들(4 개의 10 ㎎ 정제들)로서 40 ㎎ 대 1% 테노포비어 겔(4 mL)로서 40 ㎎를 투약하는 토끼들에서의 다른 사전임상 비교 PK 연구에 따르면, 상기 속용성 정제 형태는 1% TFV 겔과 비교하여 동등한 조직 농도를 제공한다고 제시하고 있다. 질 도포기 및 수반된 포장의 이용을 필요로 하는 겔 제형과는 달리, 속용성 정제 기술은 휴대성 증가 및 제조 비용의 잠재적인 감소 측면에서 그 이용을 매우 매력적이게 한다. 추가적으로, 상기 기술은 약제 투여의 프라이버시(privacy) 및 편의성을 제공한다.
실시예 3
A: 테노포비어를 포함하는 RD 마이크로과립:
고전단 과립기 GMX-25는 테노포비어(TFV; 829.2 g), 마니톨(30 ㎛ 미만의 평균 입자 크기의 Pearlitol 25; 7,829.2 g), 히드록시에틸셀룰로오스(NITROSOL-HEC 250L; 91.6 g) 및 크로스포비돈(200 g)으로 충진한다. 생성물 접시(product bowl)의 내용물들을 150 RPM으로 설정된 임펠러 속도로 2 분 동안 잘 혼합된다. 분말 혼합물은 다음의 공정 매개변수들에서 약 100 g/분의 분사 속도로 정제수를 분사함으로써 과립화된다: 분사 노즐 기공 크기 0.085”; 임펠러 설정: 속도 - 325 RPM, 시간 - 5.5 분; 챠퍼(Chopper) 설정 속도 - 높음, 시간 - 5.5 분. 5 분 이후에, 분사를 중단하고, 상기 과립기의 작동을 중단 하기 이전에 30 초 더 과립화를 계속하여 혼합하도록 하며, 상기 접시, 챠퍼 블레이드 및 임펠러 블레이드들을 긁어 낸다. 분사를 계속하여 약 630 g의 물을 분사하고, 상기 생성물 접시의 내용물들을 방출하기 전에 2 분 더 혼합한다. 예열된 Glatt GPCG 5의 생성물 접시는 85℃에서 컴퓨트락(Computrac) 수분 분석기을 이용하여 측정된 바와 같이 건조시 2% 미만의 손실로 건조되는 수분 과립으로 충진한다. 상기 Glatt 내의 건조 조건들은 다음과 같다: 생성물 지지 스크린 - 200 메쉬; 입구 공기 온도 - 42℃; 입구 공기 부피 - 40 cfm; 제습기 휠(Desiccant Wheel) - 작동 중.
B: 테노포비어를 포함하는 RD 마이크로과립:
엠트리시타빈(FTC, 682.9 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 에탄올(3,974 g) 및 정제수(995 g)의 혼합물에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 다음으로, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스(Natrosol HEC-250L; 80.1 g)를 교반하면서 첨가하여 분산/용해시킨다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(2,737 g)로 충진하고 유동화시킨다. 상기 용액을 다음과 같은 조건들에서 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다: 생성물 지지 스크린 - 200 메쉬; 노즐 팁 크기 - 1.2 ㎜; 분무화 압력 - 2 bar; 입구 공기 온도 - 72℃; 생성물 온도 -38 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 40 cfm; 분무 속도 - 40 mL/분; 제습기 휠 - 작동 중. 분무 완료시에, 상기 FTC RD 마이크로과립은 42℃로 설정된 입력 공기 온도에서 건조되어 건조 손실이 약 1 중량%에 이른다.
C: RDTs(40-mg TFV/40-mg FCT)
실험 3A의 TFV RD 마이크로과립 및 실험 3B 단독의 FCT RD 마이크로과립 또는 이의 혼합물들을 함유하는 RDT 정제 제제는 윤활제, 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함하는 기타 약학적 부형제들과 우선 혼합되고, 4 내지 6 kN의 타정력 및 15 RPM의 금형대 회전 속도로 부분적인 툴링이 장착된 Beta 정제 프레스 상에서 타정된다(조성에 대하여 표 3 참조). 내-공정 정제 특성 시험을 위한 각각의 가동의 시작, 중간 및 종료에 표본들을 회수한다.
엠보싱을 갖지 않는 8 개의 12 ㎜ 원형, 마름모꼴 툴링이 장착된 마네스티 베타(Manesty Beta) 프레스가 40 mg TFV / 40 mg FCT RDTs에 대하여 다음과 같은 매개변수들로 설정된다.
총 중량: 총(10) - 5.00 g; 명목상: 500 ㎎; 범위: 460 내지 540 ㎎
중량 설정 채움: 8 ㎜(또는 TFV 용으로 6 ㎜); 예비-타정 설정: 6 ㎜
메인 타정: 3.3 ㎜ (또는 TFV 용으로 2.85 ㎜) 포스 공급기 설정: 3.
상기 프레스는 25 rpm에서 가동하도록 설정되었고, 몇 회의 다이 테이블/금형대 회전 이후에, 상기 프레스의 작동을 중단시키기 이전에 10 개의 정제들을 회수한다. 10 개의 정제들의 중량을 측정하기 위하여 10 개의 정제들을 회수하고 정제의 외관(피킹(picking), 캡핑(capping) 등)을 검사한다. 중량, 두께 및 경도에 대하여 상기 열거된 사양들을 만족하는 정제들을 생성하기 위하여 필요하다면 상기 정제 프레스가 조정되며, 결과는 생산 배치 기록에 기록된다. 필요하다면, 상기 열거된 마손도 사양들을 만족시키는 정제들을 생성하기 위하여 필요한 만큼 상기 매개변수들을 재조정한다.
공정 가동의 시초, 중간 및 종료시에, 내-공정 시험을 위해 35 개의 정제들을 표본 추출한다. 중량, 경도 및 두께에 대하여 10 개의 정제들이 시험되고 6.5 g 정제들에 대하여 마손도를 시험한다. 결과는 생산 배치 기록에 기록된다. 나머지 표본들은 복합 표본의 일부로서 적절히 라벨링된 용기에 조합한다. 공정 시험점에서 각각은 분석 시험용의 개별 용기를 이용할 것이다.
유사한 설정들을 이용하여, 40-㎎ TFV/20-㎎ FCT, 20-㎎ TFV/40-㎎ FCT, 40-㎎ TFV 또는 40-㎎ FCT의 급속히 붕해하는 정제들은 개별 타정 혼합물들로부터 타정된다.
표 3: RDTs(40 ㎎ TFV; 40 ㎎ FCT; 40 ㎎ TFV/40 ㎎ FCT; 40 ㎎ TFV/20 ㎎ FCT; 20 ㎎ TFV/40 ㎎ FCT)의 조성
Figure pct00003
실시예 4
A: 메트로니다졸을 포함하는 RD 마이크로과립:
비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(예컨대, BASF 사의 Kollidon® VA 64; 50 g)을 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 에탄올 및 정제수의 혼합물에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 다음으로, 메트로니다졸(180 g)을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(770 g) 및 크로스포비돈(50 g)으로 충진하고 유동화시킨다. 상기 용액을 다음과 같은 조건들에서 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다: 생성 온도 - 34 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 4 CFM; 분사 속도 - 8 내지 12 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로입자들은 건조되어 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
B: 클로트리마졸을 포함하는 RD 마이크로과립:
히드록시에틸셀룰로오스(50 g)를 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 에탄올 및 정제수의 혼합물에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 다음으로, 메트로니다졸(180 g)을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(720 g) 및 크로스포비돈(50 g)으로 충진하고 유동화시킨다. 상기 용액을 다음과 같은 조건들에서 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다: 생성 온도 - 34 ± 1℃; 유동화 공기 흐름 - 4 CFM; 분사 속도 - 8 내지 12 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로입자들은 건조되어 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
C: 프로프라놀롤 HCl을 포함하는 RD 마이크로과립:
비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(예컨대, BASF 사의 Kollidon® VA 64; 50 g)를 계속 교반하면서 스테인레스강 용기 내의 정제수에 서서히 첨가하여 용해시킨다. 다음으로, 광범위한 간 대사작용을 보이는 비특이성 베타 차단제인 프로프라놀롤 HCl(240 g)을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다. 예열된 Glatt GPCG 3은 덩어리 분쇄된 마니톨(560 g) 및 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스(50 g)으로 충진하고 유동화시킨다. 상기 용액을 다음과 같은 조건들에서 분사함으로써 상기 RD 마이크로과립이 제조된다: 생성 온도 - 38 ± 2℃; 유동화 공기 흐름 - 10 CFM; 분사 속도 - 10 내지 20 mL/분. 분사 완료시에, 상기 RD 마이크로입자들은 건조되어 약 1 중량%로 건조 손실이 일어난다.
D: 메트로니다졸, 클로트리마졸 또는 프로프라놀롤 HCl을 함유하는 RDTs
실험 4A의 메트로니다졸 RD 마이크로과립, 실험 4B의 클로트리마졸 RD 마이크로과립, 또는 실험 4C의 프로프라놀롤 HCl RD 마이크로과립의 필요량, 상기 실험 1D의 급속히 퍼지는 마이크로과립 5 내지 15 중량%, 마이크로결정질 셀룰로오스(아비셀 PH101 5 내지 10 중량%), 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 2 내지 5 중량%, 스테아릴 푸마르산 나트륨 1 중량%를 함유하는 RDT 정제들(실험 4AD 식: 메트로니다졸 RDTs, 실험 4BD 식: 클로트리마졸 RDTs 및 실험 4CD 식: 프로프라놀롤 HCl RDTs)은 상이한 타정력과 상이한 금형대 회전 속도에 적절한 툴링을 장착한 Hata 정제 프레스 상에서 타정된다. 내-공정 정제 특성 시험을 위한 각각의 가동의 시작, 중간 및 종료에 표본들을 회수하여 각각의 정제 제제의 제조 공정의 견고함(robustness)을 확립한다.
당업자는 상기 절차들 및 조성물들이 적당히 변형되어 질내 투여를 위한 속용성 정제 제제들이 요구되는 약물(들)의 적절한 용량을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명은 본원에서 특이적인 실시형태들과 연관되어 기술되었지만, 추가 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 업계 내의 공지되거나 통상적인 실행 내에서 유래하고, 상기 설명된 본질적인 특성들에 적용할 수 있으며 첨부된 청구항들의 범위에 따르는 바와 같이, 본 개시물로부터 변경을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 개조를 포함하는 의미라는 것을 이해할 것이다.
본원에 인용된 모든 문서, 특허, 특허 출원 및 간행물들은 모든 목적을 위해 전체가 참조로서 포함된다.

Claims (23)

  1. (a) 치료적 유효량의 질 활성 약물;
    (b) 생물접착성 물질뿐만 아니라 바인더로서 작용하는 이중 특성을 갖는 중합체 부형제;
    (c) 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물; 및
    (d) 붕해제;를 포함하되,
    상기 약?적 조성물은 환자 또는 피검자의 질강으로 삽입시에 급속히 붕해하여 급속하고 광범위하게 확산하여 질 점막을 코팅하는 점성 약물 함유 현탁액을 형성하는 것을 특징으로 하는 질내 투여용 속용성 마이크로과립 형태의 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 항진균제, 항균제, 항미생물제제, 항바이러스제, 항감염약, 살정자제, 스테로이드, 호르몬, 비스테로이드성 항염증약을 포함하는 진통제, 순환기 치료제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 항부정맥제, 혈압강하제, 이뇨제, 전신, 관상동맥, 말초 및 대뇌 혈관확장제, 편두통 치료제, 발기부전 치료제, 중추신경 자극제, 진정제, 최면제, 면역억제제, 근 이완제, 현저한 초회 통과 효과를 보이는 경구 활성 약물, ß-아드레날린 작용제, 신경안정제, 항산화제, 비타민, 항트리코모니아제, 항원충제, 항미코플라즈마제, 항레트로바이러스제, 뉴클레오시드 유사체, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 피임제, 설파제, 술폰아미드, 술폰, 펩티드, 단백질, 성장 호르몬 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 또는 이의 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 아프리시타빈, 엔테카비어, 엠트리시타빈, 테노포비어, 아바카비어, 아데포비어, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, UC-781, MKC-442, 퀴녹살린 HBY 097, DMP 266, 인디나비어, 암프레나비어, 다루나비어, 로티나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 세퀴나비어, 아타자나비어, 티프라나비어, 엘비테그라비어 및 MK-2048 또는 그 약학적으로 허용가능한 염류, 프로드러그, 또는 그 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사 효소 저해제, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 비-뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 부토코나졸니스타틴(butoconazolenystatin), 옥시코나즐(oxiconazle), 플루코나졸, 포사코나졸, 클로트리마졸 및 케토코나졸 또는 그 약학적으로 허용가능한 염류 또는 그 혼합물 또는 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 항진균제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 클린다마이신, 술폰아미드류, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 독시사이클린, 메트로니다졸, 마크로리드 항생제, 퀴놀론류, 세팔로스포린류, 세폭시틴 및 세프트리악손 또는 그 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항균제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 펜시클로버, 아시클로버, 겐시클로버(genciclovir) 및 발라시클로버 또는 그 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 베라파밀, 프로프라놀롤, 메토프로롤, 딜티아젬, 이스라디핀, 펠로디핀, 니페디핀 및 니카르디핀 또는 그 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 순환기 치료제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 치료적 유효 약물은 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 설린닥, 나프록센 및 네부메톤(nebumetone) 또는 그 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-스테로이드성 항염증 약물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    DL-알파 토코페롤, CAPTEX 200, Tween 20, Tween 80, 비타민 E TPGS, Capryol 90, CREMOPHOR EL, CARBITOL, PEG 400, 레시틴, BRIJ 92, LABRASOL, 트리아세틴, 라우릴 황산 나트륨, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리소르베이트류 PLURONIC®, GELUCIRE®, LABRAFIL®, LABRASOL®, IMWITOR®, 라우릴 살리실산 나트륨 및 도데실 황산 나트륨 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    레시틴류, 수소화 레시틴류, 리소레시틴, 수소화 리소레시틴류, 리소인지질류 및 그 유도체들, 인지질류 및 그 유도체들, 알킬설페이트들의 염류, 지방산들의 염류, 도큐세이트 나트륨, 스테아릴 알코올, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르류의 혼합물들, PEG의 모노- 및 디-에스테르류, 자유 PEG 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 지질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각 약 400 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지고 (1) 붕해제 및 (2) 당 알코올 또는 당류를 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들의 개체군을 더 포함하되, 상기 당 알코올 또는 당류 각각은 약 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    속용성 약물 함유 마이크로과립들 대 급속히 퍼지는 마이크로과립들의 비율은 약 50:1 내지 약 1:2에 이르는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들은 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산 나트륨, 나트륨의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들은 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 마니톨, 소르비톨 및 자일리톨 또는 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    미국 약전 방법 <701> 붕해 시간에 의하여 시험되는 경우 약 60 초 내에 붕해하는 속용성 정제로 더 정의되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    약 400 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 상기 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 포함하고, 붕해제 및 당 알코올 또는 당류 또는 그 조합을 더 포함하며, 각각 약 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 속용성 정제로 더 정의되며, 상기 속용성 정제는
    i) 1 중량% 이하의 마손도; 및
    ii) 저장, 운반, 상용 배포 및 최종 사용을 위한 블리스터(blister) 또는 병으로 포장하는데 적당한 충분한 정제 경도를 보이는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제1항의 약학적 조성물의 제조 방법에 있어서,
    a) 상기 방법은:
    i. 항진균제, 항균제, 항미생물제제, 항바이러스제, 항감염약, 살정자제, 스테로이드, 호르몬, 비스테로이드성 항염증약을 포함하는 진통제, 순환기 치료제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 항부정맥제, 혈압강하제, 이뇨제, 전신, 관상동맥, 말초 및 대뇌 혈관확장제, 편두통 치료제, 발기부전 치료제, 중추신경 자극제, 진정제, 최면제, 면역억제제, 근 이완제, 현저한 초회 통과 효과를 보이는 경구 활성 약물, ß-아드레날린 작용제, 신경안정제, 항산화제, 비타민, 항트리코모니아제, 항원충제, 항미코플라즈마제, 항레트로바이러스제, 뉴클레오시드 유사체, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 피임제, 설파제, 술폰아미드, 술폰, 펩티드, 단백질, 성장 호르몬 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 또는 이의 혼합물 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료적 유효 약물;
    ii. 마니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물; 및
    iii) 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리카르복실산류, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 글리콜 6000 - 비닐카프로락탐 - 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락틱 코-글리콜산), 폴리아미드, 알긴산 염류, 카라기난, 키토산 및 셀룰로오스 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 부형제를 포함하는 속용성 마이크로과립들을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    b) 상기 방법은:
    i. 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 마니톨, 소르비톨 및 자일리톨 또는 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 당 알코올, 당류 또는 그 혼합물; 및
    ii. 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산 나트륨, 나트륨의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 붕해제를 90:10 내지 99:1의 비율로 포함하는 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 제조하는 단계;
    c) 단계 a)의 속용성 마이크로과립들, 단계 b)의 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 마이크로결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘 및 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 충진제, 붕해제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계; 및
    d) 상기 c)의 생성물을 회전 정제 프레스 상의 타정을 통해 속용성 정제로 타정하는 단계를 더 포함하되,
    상기 속용성 정제는 이를 필요로 하는 환자 또는 피검자의 질에 삽입시에 급속히 붕해하여, 급속하고 광범위하게 퍼져 질 점막을 코팅하는 점성 약물 함유 현탁액을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항 또는 제 18 항에 있어서,
    a) 테노포비어, 마니톨, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스 및 선택적으로는 크로스포비돈 및 생물접착성 키토산을 포함하는 속용성 마이크로과립들을 제조하는 단계;
    b) 각각 약 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 마니톨 및 크로스포비돈을 과립화하여 급속히 퍼지는 마이크로과립들을 생성하는 단계;
    c) 단계 a)의 속용성 마이크로과립들, 단계 b)의 급속히 퍼지는 마이크로과립들 및 마이크로결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 스테아릴 푸마르산 나트륨을 혼합하여 블렌드(blend)를 형성하는 단계; 및
    d) 상기 c)의 블렌드를 회전 정제 프레스을 이용하여 속용성 정제로 타정하는 단계를 더 포함하되;
    각각의 속용성 정제는 미국 약전 방법 <701> 붕해 시간에 의하여 시험되는 경우 약 60 초 내에 붕해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    단계 d)는 스테아린산 마그네슘으로 타정하기 이전에 다이 및 펀치를 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템이 장착된 회전 정제 프레스를 이용하여 상기 단계 c)의 블렌드를 속용성 정제로 타정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    단계 a)는 엠트리시타빈, 마니톨, 저-치환된 히드록시에틸셀룰로오스 및 선택적으로는 크로스포비돈 및 생물접착성 카르보폴을 포함하는 속용성 마이크로과립들을 제조하여, 이를 필요로 하는 환자 또는 피검자의 질에 투여하기 위해 테노포비어 및 엠트리시타빈 양쪽 모두의 치료적 유효량을 함유하는 속용성 정제들을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 치료적 유효량의 약물을 함유하는 제1항, 제9항, 제15항 또는 제16항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자 또는 피검자의 질에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    HIV 감염 치료를 위해 테노포비어 및 엠트리시타빈의 치료적 유효량을 함유하는 제1항, 제11항, 제15항, 제16항 또는 제17항의 약학적 조성물을 환자 또는 피검자의 질에 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
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