KR20140000784A - 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 - Google Patents

피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화장료에서 활성을 나타내는 유효성분이 피부 내에 보다 신속히 흡수되도록 하기 위한 전달체(carrier)에 관한 것으로서, 상기 유효성분을 나노사이즈로 캡슐화할 수 있는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤-메톡시 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 트리블록 공중합체는 화장료의 유효성분을 미셀 형태로 캡슐화하여 유효성분의 안정성과 분산성을 향상시키고, 화장료의 유효성분을 캡슐화한 미셀입자의 크기가 인체의 경피 내로 전달 또는 흡수가 용이한 크기로 형성되므로 화장료의 유효성분이 피부 내부로 신속히 침투될 수 있으며, 또한 상기 트리블록 공중합체의 결정 형성 온도가 20~30℃의 범위이므로, 미셀입자가 피부에 흡수되는 즉시 체온에 의해 비정질로 되어 유효성분이 피부에 신속히 작용할 수 있다.

Description

피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물{amphiphilic triblock copolymer for accelerating percutaneous absorption, method for preparation the amphiphilic triblock copolymer, and cosmetic composition containing the amphiphilic triblock copolymer}
본 발명은 화장료에서 활성을 나타내는 유효성분이 피부 내에 보다 신속히 흡수되도록 하기 위한 전달체(carrier)에 관한 것으로서, 상기 유효성분을 나노사이즈로 캡슐화할 수 있는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤-메톡시 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
기능성 화장품은 주름개선, 미백, 자외선 차단제품으로 구분할 수 있으며, 의약품과 화장품의 양 그룹 사이에 존재하면서 유효성과 안전성이 향상된 화장품, 즉 기능성이 강화된 제품을 의미한다.
기능성 화장품에서 활성을 나타내는 유효성분으로는 비타민류 및 그들의 유도체, 식물 추출물, 향료, 효소, 미생물 추출물, 미네랄, 자외선 차단제 등을 예로 들 수 있으며, 온도, pH, 빛, 공기와 같은 외부인자에 노출되면 안정성이 낮아지고, 이에 따라 피부흡수율이 낮아져 화장품의 주름개선, 미백, 자외선 차단 등의 기능적 효과가 저하된다.
따라서 화장품의 개발에는 외부인자로부터 유효성분을 보호하여 안정성을 향상시키는 기술과 더불어 유효성분의 용해도나 분산효율을 향상시키는 기술, 유효성분을 원하는 부위에 효율적으로 전달할 수 있는 기술 및 유효성분의 피부흡수를 촉진하는 기술 등의 개발이 요구되며, 궁극적으로 유효성분이 원하는 부위에서 본래의 기능을 충분히 발휘할 수 있도록 하는 안정한 전달체의 개발이 요구되고 있다.
이러한 전달체 물질의 일례로서 지방족 폴리에스테르인 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)은 생체 적합성 및 분해성을 지니고 있어서, 생분해성 봉합사, 창상피복제, 피부치료제, 재생 임플란트, 약물전달체 등과 같은 생체의료분야와 제약 및 화장료 분야에 적용 가능한 물질이다.
그런데 폴리카프로락톤의 높은 결정성은 조직과의 적합성을 감소시키고 장기간의 분해기간을 나타내지만 다른 단량체와의 공중합을 통하여 극복할 수 있으며, 이에 따라 비독성, 유연성, 친수성 및 생체적합성을 지닌 폴리에스테르 계열의 고분자들이 도입되었다.
폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)은 무독성이고 뛰어난 생체적합성을 나타내며, 미국 식품의약국(FDA)에서 인체 내 사용이 승인된 재료로서 제약제제 산업에서 폭넓게 사용되고 있다.
메톡시 폴리에틸렌 글리콜은 약물 전달 분야에서 많은 장점을 가지는 약물 전달체로서 유효성분을 쉽게 포접 및 방출할 수 있으며, 물과 유기용매에 높은 용해도를 가지고 있고 비독성이며 면역작용에 거부반응이 없다.
상기와 같은 성질을 가지는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 폴리카프로락톤을 공중합시킨 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤(mPEG-PCL) 공중합체는 인체 내에서 용해, 화학적 가수분해, 효소에 의한 분해 등을 통하여 생물학적 대사산물로서 분해가 진행되며, 공중합체의 분자량과 화학적 구성성분을 조절함으로써 분해기간을 조절할 수 있는 장점을 가지고 있다.
폴리카프로락톤 이외에 폴리락타이드(poly L-lactide, PLLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide, PGA), 폴리락타이드-co-글리콜라이드(poly lactide-co-glycolide, PLGA)와 같은 생분해성 폴리에스테르를 폴리에틸렌 글리콜과 공중합 시킨 다양한 생체재료들이 연구되고 있다.
한국등록특허공보 제0891260호에는 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜(PEG:PCL:PEG) 형태의 트리블록 공중합체에 관한 발명이 개시되어 있으며, 2개의 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤(PEG-PCL) 다이공중합체에 헥사메틸렌디이소시아네이트(hxamethylene diisocyanate, HMDI)를 첨가한 후 반응시켜 ABA-블록 형태의 PEG-PCL-PEG 트리블록 공중합체를 제조한다.
상기 발명은 분자량이 400~3,000g/㏖인 PEG와 PCL을 이용하여 PEG:PCL:PEG 분자량비가 1:2:1~1:4:1의 PEG-PCL-PEG 트리블록 공중합체를 얻는데, 양친매성 유화제 기능, 경피흡수촉진 기능 등을 제공하며, 자극이 있는 유화제의 양을 줄일 수 있어서 피부에 안전하고 불안정한 생리활성 성분들을 캡슐화하여 안정화시킨다.
그러나 상기 발명의 트리블록 공중합체를 이용하여 수중유형(O/W)의 제형을 제조한 결과, 생리활성 성분들을 캡슐화한 입자의 크기가 14~20㎛로서, 피부의 표피조직 간극이 70㎚ 정도인 점을 감안하면 피부에 흡수되기 어려운 문제가 있다.
또한, 한국등록특허공보 제0919766호에는 폴리에틸렌 글리콜-소수성 블록-폴리에틸렌 글리콜 형태의 트리블록 공중합체에 관한 발명이 개시되어 있으며, 2개의 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤(PEG-PCL) 다이공중합체에 형광 염료인 플루오레세인(fluorescein) 또는 그 유도체를 화학적으로 결합하여 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조한다.
상기 소수성 블록은 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리락타이드-co-글리코라이드 또는 이들의 혼합물이고 상기 공중합체의 수평균 분자량은 4,000-30,000g/㏖이며, 소수성 대비 친수성의 조성비는 0.5-1.3의 범위를 갖는데, 형광 이미지를 통해 캡슐의 위치, 분해된 고분자의 이동경로 추적, 캡슐입자의 생체 내에서의 형태 분석 등에 효과적으로 활용될 수 있다.
그러나 상기 트리블록 공중합체를 이용하여 캡슐화한 입자의 크기 또한 100~170㎛ 정도로서, 피부의 표피조직 간극보다 커서 피부에 흡수되지 못하는 문제가 존재한다.
상기와 같이 양친매성 유화제 기능 및 경피흡수 촉진기능을 가진 생분해성 고분자인 친수성의 폴리에틸렌 글리콜과 소수성의 폴리카프로락톤 등을 이용하여 화장료의 유효성분을 원하는 부위에 전달하는 전달체의 개발이 시도되고 있는데, 제조된 전달체가 화장료 유효성분의 안정성과 분산성을 향상시키는 면에서는 어느 정도 성과를 거두고는 있으나, 유효성분의 피부흡수를 촉진하기 위하여 캡슐화한 유효성분을 피부에 침투가능한 크기로 작게 하는 문제는 해결하지 못하는 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 화장료 유효성분의 전달체로서 친수성 고분자인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 소수성 고분자인 폴리카프로락톤을 공중합 하여 일차적으로 다이블록을 제조한 후 연결고리 물질(coupling agent)을 이용하여 이차적으로 ABA 블록 형태의 생분해성의 트리블록 공중합체를 제조하며, 제조된 공중합체를 이용하여 화장료의 유효성분을 캡슐화한 입자의 크기를 피부흡수가 용이한 크기로 작게 하여 피부 내부로의 유효성분 침투가 신속히 이루어지도록 하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)의 트리블록 공중합체로서, 분자량비가 mPEG:PCL:mPEG=1:1:1~1:2:1이고, 상기 폴리카프로락톤은 서로 같거나 다른 중합도를 갖는 2개의 폴리카프로락톤이 -CO(CH2)6CO- 또는 -COCH2CO-의 고리로 연결되는, 나노사이즈의 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체를 제공한다.
이때, 상기 트리블록 공중합체의 평균 분자량은 13000~27000g/㏖이고, 결정 형성 온도는 20~30℃인 것이 바람직하다.
또한, 상기 트리블록 공중합체로 형성되는 미셀의 입자크기는 70㎚ 미만인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 주석화합물을 촉매로 하여 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 카프로락톤을 130~170℃에서 30~40시간 반응시켜 반응물을 제조하는 단계; 상기 반응물의 메탄올 재결정을 통하여 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)의 다이블록 공중합체를 제조하는 단계; 상기 다이블록 공중합체와 트리에틸아민을 디클로로메탄에 용해시킨 후 염화세바코일 또는 말로닐 디염화물을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 혼합물을 상온에서 5~10시간 반응시켜 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)의 트리블록 공중합체를 제조하는 단계;를 포함하는, 나노사이즈의 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 트리블록 공중합체를 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 트리블록 공중합체는 화장료의 유효성분을 미셀 형태로 캡슐화하여 유효성분의 안정성과 분산성을 향상시키며, 화장료의 유효성분을 캡슐화한 미셀입자의 크기가 인체의 경피 내로 전달 또는 흡수가 용이한 크기로 형성되므로 화장료의 유효성분이 피부 내부로 신속히 침투될 수 있다.
또한, 상기 트리블록 공중합체의 결정 형성 온도가 20~30℃의 범위이므로, 미셀입자가 피부에 흡수되는 즉시 체온에 의해 비정질로 되어 유효성분이 피부에 신속히 작용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 시험예에 따른 고리 종류별 미셀입자의 상대적인 크기를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 트리블록 공중합체가 지용성 물질인 토코페롤을 미셀화하고 있는 모습을 모식적으로 도시한 도면이다.
미셀(micelle)은 일반적으로 양친매성(兩親媒性)을 갖는, 즉 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는 저분자량의 물질들이 이루는 열역학적으로 안정하고 균일한 구조를 지칭한다.
상기 미셀구조를 갖는 화합물에 비수용성 약물을 녹여 투입하는 경우 약물은 미셀 내부에 존재하게 되며, 이러한 미셀은 체내에서 온도나 pH 변화에 반응하여 표적 지향적 약물방출을 할 수 있으므로 약물전달용 전달체로서의 응용 가능성이 매우 높다고 할 수 있다.
또한, 생분해성 고분자는 생체를 자극하거나 독성을 일으키지 않고, 생체조직과의 특수한 결합작용으로 세포부착 성장성이 우수하거나 체내에서 분해·흡수되는 성질이 우수한 재료이다.
본 발명은 상기와 같이 생체 적합성이 우수한 생분해성 고분자를 공중합시켜 화장료에서 활성을 나타내는 유효성분의 전달체 역할을 담당하는 나노사이즈의 양친매성 공중합체를 제조하며, 상기 공중합체가 미셀구조를 형성하여 불안정한 생리활성 성분들을 캡슐화하여 안정화시키면서 피부 내부로의 침투가 신속히 이루어지도록 한다.
본 발명의 공중합체는 친수성인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)의 A-블록과 소수성인 폴리카프로락톤(PCL)의 B-블록으로 구성되는 A-B-A 형 트리블록 공중합체(triblock copolymer)로서, 분자량비가 1:1:1~1:2:1이고 평균 분자량이 13000~27000g/㏖의 범위를 갖는다.
이때, 상기 B-블록의 폴리카프로락톤은 서로 같거나 다른 중합도를 갖는 2개의 폴리카프로락톤이 -CO(CH2)6CO- 또는 -COCH2CO- 의 고리(linker)로 연결된 구조를 이룬다.
상기 트리블록 공중합체는 폴리카프로락톤의 소수성 부분과 메톡시 폴리에틸렌 글리콜의 친수성 부분의 양친매성 고분자로 이루어지므로 친수성과 소수성의 양쪽 성질을 가지고 있다.
본 발명에서 친수성의 의미는 임의의 부위의 물에 대한 용해도가 다른 부분보다 높을 때 상기 부위를 친수성이라고 하고, 친수성 부분은 물에 가용인 것이 바람직하지만 난용이어도 다른 부위와 비교하여 물에 대한 용해도가 높으면 이에 해당할 수 있다.
또한, 본 발명에서 소수성의 의미는 임의의 부위의 물에 대한 용해도가 다른 부위보다 낮을 때 상기 부위를 소수성이라고 하고, 소수성 부분은 물에 불용인 것이 바람직하지만 가용이어도 다른 부위와 비교하여 물에 대한 용해도가 낮으면 이에 해당할 수 있다.
상기 트리블록 공중합체는 결정성을 가지며, 화장료의 유효성분을 내부에 포함하는 미셀구조를 형성하여 유효성분을 외부인자로부터 보호함으로써 안정한 전달체 역할을 수행한다.
또한, 상기 ABA-블록형 mPEG-PCL-mPEG 트리블록 공중합체의 장점은 A-블록의 친수성과 B-블록의 소수성 조합으로 자기조립(self-assmebly)이 가능한 양친매성 계면활성제와 유화제의 특성을 나타내는 것이다.
이는 주 유화제와 함께 보조 유화제로 사용되어, 피부자극의 원인으로 알려져 있는 주 유화제의 함량을 줄임으로써 사용적인 측면에서 도움을 주는 장점을 갖는다.
즉, 양친매성 유화제의 특성으로 인하여 화장료의 O/W(oil in water), W/O(water in oil), O/W/O(oil in water in oil), W/O/W (water in oil in water), 리포좀(liposome), 다중 에멀젼(multiple emulsion) 등의 다양한 제형에서 에멀젼 입자(droplet), 즉 계면 막 등에 쉽게 흡착되어 미셀화함으로써 화장료의 안정화에 효과적으로 기여할 수 있다.
또한, 상기 ABA-형 트리블록 공중합체는 용액이나 콜로이드(colloid) 내 계면에서의 거동이 양친매성 성향을 보이기 때문에 유화공정 시 입자의 표면에 쉽게 흡착 및 배향하여 얇은 박막이나 필름을 형성함으로써 입자 내의 불안정한 유효 성분들을 안정화시킬 수 있으며, 경피 흡수(transcutaneous penetration)시 에멀젼 입자의 구조적 특징으로 인해 표피층(epidermal layer)의 이중 지질층(lipid double layer)을 더 쉽게 흡수 투과할 수 있도록 도와주어 화장료의 기능을 배가하는 효과가 있다.
특히, 본 발명의 트리블록 공중합체는 친수성 블록인 mPEG가 트리블록의 외부에 위치한 mPEG-PCL-mPEG 형태의 공중합체로서, 물에 용해가 쉬워 대부분의 화장료가 물을 주성분으로 하는 O/W(oil in water) 에멀젼 형태라는 점을 고려하면 적용 및 응용에 용이하다는 장점이 있다.
상기와 같이 mPEG-PCL-mPEG 트리블록 공중합체의 양친매성 계면활성제로서의 기능, 불안정한 활성성분의 안정성 향상에 대한 기능, 피부흡수 촉진제로서의 기능 등은 mPEG-PCL-mPEG 타입의 다양한 공중합체 블록 설계에 따라 달라질 수 있다.
즉, mPEG 블록 및 PCL 블록의 중량 비율, 공중합체의 분자량 등을 변경시켜 물성과 계면현상을 조절함으로써 상기 계면활성제, 에멀션 안정제, 피부흡수 촉진제 등으로서의 기능을 달리할 수 있어서 화장료에서 다양한 응용이 가능하다.
본 발명의 트리블록 공중합체는 20~30℃에서 결정성(crystallinity)을 가지는데, 이는 트리블록 공중합체가 화장료 조성물 내에서 에멀션의 표면에 배향되어 얇은 박막이나 필름을 형성하여야 하며, 일정기간 생분해되지 않고 유지되기 위해서는 일정한 결정구조를 지녀야 하며, 또한 결정 형성 온도(Tc)가 상온, 좀더 구체적으로는 인체피부 온도 이하인 것이 상온에서 박막이나 필름 결정을 형성하고 인체 내에서 체온에 의해 결정이 비정질로 되어 인체에 흡수되는데 효과적이기 때문이다.
B-블록인 폴리카프로락톤은 상기 결정 형성 온도(Tc)에 관여하는데, 본 발명의 트리블록 공중합체가 20~30℃에서 결정이 형성되기 위해서는 A:B:A=1:1:1~1:2:1의 분자량비 범위가 요구되며, 폴리카프로락톤의 함량이 상기 범위를 초과하면 트리블록 공중합체를 이용하여 제조한 캡슐의 결정화 특성이 커져서 유효성분의 방출 효과가 늦어지는 단점이 있다.
또한, 본 발명의 트리블록 공중합체는 화장료에서 활성을 나타내는 유효성분을 캡슐화하여 미셀구조를 형성하는데, 상기 미셀의 입자크기는 인체의 표피조직 간극보다 작게 형성되는 것이 피부 내부로의 침투가 신속히 이루어진다는 면에서 바람직하다.
본 발명의 ABA-블록형 트리블록 공중합체 제조방법은 먼저 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(A-블록)-폴리카프로락톤(B-블록)의 AB-블록을 형성시킨 후 AB-블록 두 분자를 연결하는 고리(linker)를 첨가하여 반응시킴으로써 AB-(linker)-BA 형태의 트리블록 공중합체를 제조한다.
먼저, A-블록인 친수성의 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 B-블록인 소수성의 카프로락톤을 주석화합물을 촉매로 하여 130~170℃에서 30~40시간 반응시킨 후 재결정을 통해 AB-형태의 다이블록 공중합체(di-block copolymer)를 제조한다.
상기 AB-형태의 다이블록 공중합체와 트리에틸아민(triethylamine)을 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시킨 후 AB-블록을 연결하는 고리인 염화세바코일(sebacoyl chloride)이나 말로닐 디염화물(malonyl dichloride)을 첨가하고 상온에서 5~10시간 반응시켜 최종 반응물인 ABA-블록 형태의 mPEG-PCL-mPEG 트리블록 공중합체를 제조한다.
본 발명에 따라 제조된 트리블록 공중합체는 화장료에서 활성을 나타내는 유효성분의 전달체 역할을 담당하며, 상기 공중합체가 미셀구조를 형성하여 불안정한 생리활성 성분들을 캡슐화하여 안정화시키면서 피부 내부로의 침투가 신속히 이루어지도록 하므로, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 피부 점착타입의 화장료, 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션, 샴푸, 린스, 바디클렌저, 비누, 치약, 구강청정제, 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제 등 여러 제형의 화장료에 제약 없이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 시험예에 의거하여 좀더 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 치환 및 균등한 타 실시예로 변경할 수 있음은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.
<실시예 1> mPEG-PCL-<sebacoyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:1:1)
먼저 A-블록으로서 친수성인 무수(water free) 형태의 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(methoxy polyethylene glycol, mPEG)과 B-블록으로서 소수성인 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL)을 진공반응기에 넣고 주석 옥토에이트(stannous octoate)를 촉매로 하여 150℃에서 36시간 반응시킨 후 에탄올 재결정을 통해 AB-형태의 다이블록 공중합체를 제조하였다.
상기 AB-형태 다이블록 공중합체와 트리에틸아민을 디클로로메탄에 용해시킨 후 AB-블록을 연결하는 고리인 염화세바코일을 첨가하고 상온에서 8시간 반응시켜 하기의 화학식 1로 표시되는 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 입실론-카프로락톤의 혼합량을 조정하여 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:1:1이 되도록 하였으며, 구조는 1H-NMR(300㎒, Jeol사, 일본)로 확인하였다.
평균분자량은 GPC(gel permeation chromatography, Styragel HR-4, Waters사, 미국)로 측정한 결과 13872g/㏖로 확인되었고, 결정화 온도는 rheometer(Q100, TA Instrument사, 미국)를 이용하여 23.14℃로 측정되었다.
Figure pat00001
(식 중, x의 평균값은 100이고, y의 평균값은 20이다)
<실시예 2> mPEG-PCL-<sebacoyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:1.4:1)
상기 실시예 1에서, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 입실론-카프로락톤의 혼합량을 조정하여 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:1.4:1인 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
상기 화학식 중, x의 평균값은 100이고 y의 평균값은 30이며, 이때의 평균분자량은 15738g/㏖이었고 결정화 온도는 22.67℃로 측정되었다.
<실시예 3> mPEG-PCL-<sebacoyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:2:1)
상기 실시예 1에서, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 입실론-카프로락톤의 혼합량을 조정하여 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:2:1인 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
상기 화학식 중, x의 평균값은 100이고 y의 평균값은 40이며, 이때의 평균분자량은 25169g/㏖이었고 결정화 온도는 24.33℃로 측정되었다.
<실시예 4> mPEG-PCL-<malonyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:1:1)
상기 실시예 1에서, AB-블록을 연결하는 고리인 염화세바코일 대신에 말로닐 디염화물을 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:1:1인 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
상기 트리블록 공중합체는 하기의 화학식 2로 표시되며, 평균분자량은 14858g/㏖이었고 결정화 온도는 23.89℃로 측정되었다.
Figure pat00002
(식 중, x의 평균값은 100이고, y의 평균값은 20이다)
<실시예 5> mPEG-PCL-<malonyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:1.4:1)
상기 실시예 4에서, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 입실론-카프로락톤의 혼합량을 조정하여 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:1.4:1인 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
상기 화학식 중, x의 평균값은 100이고 y의 평균값은 30이며, 이때의 평균분자량은 17391g/㏖이었고 결정화 온도는 24.08℃로 측정되었다.
<실시예 6> mPEG-PCL-<malonyl linker>-PCL-mPEG (mPEG:PCL:mPEG 분자량비=1:2:1)
상기 실시예 4에서, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 입실론-카프로락톤의 혼합량을 조정하여 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비가 1:2:1인 ABA-블록 형태의 트리블록 공중합체를 제조하였다.
상기 화학식 중, x의 평균값은 100이고 y의 평균값은 40이며, 이때의 평균분자량은 26088g/㏖이었고 결정화 온도는 26.96℃로 측정되었다.
상기와 같이, 실시예 1~6의 결정화 온도가 22~25℃ 범위에 있게 되어 본 발명에 따른 트리블록 공중합체가 화장품 조성물 내에서 에멀션의 표면에 결정구조를 형성할 수 있으며, 경피 전달 후 체온에 의해 쉽게 비정질로 되고 생분해성 고분자의 특성상 생체를 자극하거나 독성을 일으키지 않고 체내에 흡수된다.
<시험예 1> 미셀구조의 캡슐크기 측정
상기 실시예 1~6의 트리블록 공중합체를 이용하여, 물에 용해되지 않으며 수분이나 빛에 불안정한 활성물질인 토코페롤(tocopherol)을 캡슐화하여 수중유형(o/w)의 미셀구조를 형성하였다.
하기 표 1의 수상파트와 유상파트를 각각 40℃까지 가열하여 완전 용해시키고 수상 파트에 유상 파트를 투입한 다음, 온도를 그대로 유지하면서 5분간 교반하고 감압증류하여 에탄올을 제거하였다.
시험예 1-1 시험예 1-2 시험예 1-3 시험예 1-4 시험예 1-5 시험예 1-6
유상
(중량%)		 에탄올 50 50 50 50 50 50
토코페롤 2 2 2 2 2 2
실시예 1 10 - - - - -
실시예 2 - 10 - - - -
실시예 3 - - 10 - - -
실시예 4 - - - 10 - -
실시예 5 - - - - 10 -
실시예 6 - - - - - 10
수상
(중량%)		 정제수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
캡슐크기의 측정은 입도분석기(Zetasizer nano-ZS, Malvern Insturment사, 영국)를 이용하였으며 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험예 1-1 시험예 1-2 시험예 1-3 시험예 1-4 시험예 1-5 시험예 1-6
공중합체 종류 1:1:1
(cebacoyl linkage)		 1:1.4:1
(cebacoyl linkage)		 1:2:1
(cebacoyl linkage)		 1:1:1
(malonyl linkage)		 1:1.4:1
(malonyl linkage)		 1:2:1
(malonyl linkage)
캡슐크기(㎚) 28.4 31.8 34.3 34.1 36.9 39.8
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 트리블록 공중합체를 이용해 캡슐화하였을 때 그 입도가 28~40㎚ 범위로 분포되는데, 이는 종래에 알려져 있는 다이블록 공중합체보다 더 작은 크기이며, 인체의 표피조직 간극이 50~100㎚ 정도인 점을 감안하면 피부흡수에 매우 유리할 뿐 아니라 유효성분을 좀더 조밀하게 코팅하면서 유효성분의 안정성 면에도 유리하다.
또한, 고리의 종류에 따라 캡슐크기에서 차이를 보이는데, 세바코일 고리 트리블록 공중합체가 말로닐 고리 트리블록 공중합체보다 캡슐크기가 좀더 작게 나타나므로 피부흡수에 좀더 유리함을 알 수 있다.
<시험예 2> 경피흡수도 측정
상기 시험예 1에서 트리블록 공중합체를 이용하여 캡슐화된 토코페롤의 경피흡수도를 확인하기 위하여 한스바이오메드(주)(한국)에서 실험용 인체 표피(Human Skin Epidermis)를 구매하여 조직이 상하지 않도록 주의하면서 1.5×1.5㎝의 크기로 자른 다음, Franz-Diffusion Cell(Permegear사, 미국)에 각질층이 위를 향하도록 장착하여 실험하였다.
Franz diffusion cell에 5㎖의 receptor phase(HCO-10:EtOH:PBS=2:20:78)를 넣고 36±0.5℃의 온도를 유지하면서 200rpm으로 교반하였다.
시험예 1의 캡슐화된 토코페롤 시료를 각각 0.2㎖씩 donor용기에 넣어 주고 12시간 동안 인체 표피에 확산시켰으며, 흡수되지 못한 시료를 제거하기 위하여 2회에 걸쳐 PBS로 세척 후 에탄올을 적신 타월로 제거하였다.
상기 토코페롤이 확산된 피부를 수술용 가위로 절단한 후 5㎖의 디클로로메탄에 넣고 30분간 초음파 처리한 후 이를 0.2㎛ 필터에 통과시키고 HPLC를 이용하여 피부 내에 확산된 토코페롤을 아래의 조건하에서 정량하여 하기 표 3에 나타내었다.
- 검출기 : UV/VIS Detector 295㎚
- 컬럼 : SunFire Prep Silica 5㎛, 4.6×150㎜
- 컬럼 오븐 온도 : 30℃
- 이동상 : 아세트산(0.5%)/메탄올= 5/95
- 유속 : 1㎖/min
시험예 1-1 시험예 1-2 시험예 1-3 시험예 1-4 시험예 1-5 시험예 1-6
경피 흡수량
(㎍/㎠)		 34.4 75.4 49.1 53.8 68.6 90.5
상기 표 3의 결과를 분석하면, 평균분자량과 캡슐크기가 가장 작은 시험예 1-1의 경피흡수도가 가장 낮고 평균분자량과 캡슐크기가 가장 큰 시험예 1-6의 경피흡수도가 가장 높게 나타났으나, 전체적으로 mPEG:PCL:mPEG의 분자량비, 평균분자량, 결정화 온도, 블록연결고리인 염화세바코일 또는 말로닐 디염화물, 캡슐크기에 따른 규칙적인 패턴이 나타나지는 않았다.
도 1 및 도 2에는 캡슐화한 미셀입자의 상대적인 크기 및 ABA-형 트리블록 공중합체의 모식도가 도시되어 있다.
도 1에는 고리의 종류에 따른 미셀입자의 상대적인 크기가 나타나 있는데, 왼쪽의 큰 미셀입자는 말로닐 고리 트리블록 공중합체가 토코페롤을 코팅하고 있는 모습이고, 오른쪽의 작은 미셀입자는 세바코일 고리 트리블록 공중합체가 토코페롤을 코팅하고 있는 모습이다.
도 2에는 트리블록 공중합체가 토코페롤을 코팅하고 있는 구조가 도시되어 있으며, 중심부(core)에 가까운 쪽이 토코페롤과의 친화력을 띄는 소수성 고분자인 폴리카프로락톤(B블록)이고 외곽부분은 물과의 친화력을 띄는 친수성 고분자인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(A블록)이다.
토코페롤은 트리블럭 공중합체의 소수성 세그먼트인 폴리카프로락톤(B블록)에 의해 미셀의 코어에 물리적으로 포획되고 토코페롤의 고유 수용해도를 초과하는 농도에서 운반될 수 있으며, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(A블록)로 구성되는 친수성 블럭은 수상파트와 수소결합을 형성하여 미셀 상 코어 주위에서 단단한 쉘을 형성하여 토코페롤을 가수분해 및 효소적 분해로부터 효과적으로 보호한다.
B블록에는 도면에 표시되어 있지 않으나, 세바코일 또는 말로닐 고리가 삽입되어 폴리카프로락톤을 연결하고 있으며, 고리를 구성하는 성분에 따라 입자크기가 결정된다.
본 발명에서와 같이 말로닐 또는 세바코일 성분으로 고리를 형성할 경우, 상기 표 2에서와 같이 인체의 표피조직 간극보다 작은 입자를 형성할 수가 있는 것이다.
A블록:친수성의 메톡시 폴리에틸렌 글리콜, B블록:소수성의 폴리카프로락톤

Claims (10)

  1. 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)의 트리블록 공중합체로서, 분자량비가 mPEG:PCL:mPEG=1:1:1~1:2:1이고, 상기 폴리카프로락톤은 서로 같거나 다른 중합도를 갖는 2개의 폴리카프로락톤이 -CO(CH2)6CO- 또는 -COCH2CO-의 고리로 연결되는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체의 평균 분자량은 13000~27000g/㏖인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체의 결정 형성 온도는 20~30℃인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체로 형성되는 미셀의 입자크기는 70㎚ 미만인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체.
  5. 주석화합물을 촉매로 하여 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 카프로락톤을 130~170℃에서 30~40시간 반응시켜 반응물을 제조하는 단계;
    상기 반응물의 메탄올 재결정을 통하여 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)의 다이블록 공중합체를 제조하는 단계;
    상기 다이블록 공중합체와 트리에틸아민을 디클로로메탄에 용해시킨 후 염화세바코일 또는 말로닐 디염화물을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물을 상온에서 5~10시간 반응시켜 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)의 트리블록 공중합체를 제조하는 단계;를 포함하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체의 분자량비는 mPEG:PCL:mPEG=1:1:1~1:2:1인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체의 제조방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체의 평균 분자량은 13000~27000g/㏖인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체의 제조방법.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 트리블록 공중합체의 결정 형성 온도는 20~30℃인 것을 특징으로 하는 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체의 제조방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항의 트리블록 공중합체를 함유하는 화장료 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 피부 점착타입의 화장료, 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션, 샴푸, 린스, 바디클렌저, 비누, 치약, 구강청정제, 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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