KR20130132774A

KR20130132774A - 코카인 중독에 대한 치료

Info

Publication number: KR20130132774A
Application number: KR1020137008187A
Authority: KR
Inventors: 세쓰 레더만; 허버트 해리스
Original assignee: 토닉스 파마슈티컬스, 아이엔씨.
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-12-05
Also published as: EP3170499A1; JP2013536837A; PT2611440T; DK2611440T3; CA2809966C; JP6355921B2; EP2611440A4; AU2011314358A1; CA2809966A1; EP2611440B1; US20130165511A1; EP2611440A1; AU2016238908A1; AU2016238908B2; AU2018204813A1; AU2011314358B2; WO2012050594A1

Abstract

자극제 효과를 제어하기 위한, 특히 코카인 중독을 치료하기 위한, 또는 추가로 코카인 및 알코올 의존 둘 모두의 치료를 위한 신규 약제학적 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 디설피람 및 셀레길린 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 비독성 염의 치료학적으로 유효한 병용 조성물의 단일 용량 또는 동시적인 치료학적 용량 적용을 포함한다.

Description

코카인 중독에 대한 치료{TREATMENT FOR COCAINE ADDICTION}

본 명세서에 인용된 모든 참고문헌 및 이들의 참고문헌은 추가적 및 대안적인 세부사항, 특징 및/또는 기술적 배경의 교시에 적절할 경우 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.

관련 출원과의 상호참조

2010년 9월 1일자로 출원된 미국 가출원 제61/379,095호로부터의 우선권을 주장하는 본 출원은, 2001년 11월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/338,901호의 출원일의 이득을 주장하는 2002년 11월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제10/287,153호(포기)의 분할 출원으로서 2008년 6월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제12/145,792호로부터의 일부 계속 출원이며, 이들의 전체 내용은 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 코카인, 알코올 및 유사한 신경 또는 정신자극제에 대한 중독을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 약물 사용 중지를 촉진시키는 데 사용될 수 있고, 알데하이드 탈수소효소 억제제와 모노아민 산화효소 억제제의 병용제를 포함할 수 있으며, 보다 상세하게 본 치료는 이러한 병용된 활성 성분의 단일 투여 단위를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 알코올, 코카인 또는 자극제의 사용과 관련된 쾌락적 경험을 감소시킬 것이다. 게다가, 이러한 조성물은 알코올, 코카인 또는 자극제와 함께 사용될 때 불쾌하거나 혐오적인 경험을 만들어낼 것이다. 마지막으로, 이러한 조성물은 물질을 남용하기 쉬운 대상에게서 이들의 사용에 대한 순응도(compliance)를 향상시킬 수 있는 특성이 약간 강화되어 있다.

코카인, 자극제 및 알코올은 가장 흔히 남용되는 약물로서 인식된다. DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 정신 장애의 진단 및 통계 편람)에 따르면, 문제가 있는 알코올 사용은 알코올 남용 및 알코올 의존으로 나누어진다. 코카인 남용 및 의존은 미국에서 상당한 문제로 남아 있다. 자극제는 각성(alertness) 및 신체적 활동을 증가시키는 경향이 있는 약물이다. 이들 그룹은 의약품, 예를 들어 암페타민 및 흔히 각성제(“어퍼스(uppers)” 또는 “스피드(speed)”)로 불리는 “거리 약물(street drug)”, 및 코카인을 포함한다. 구체적인 예로는 코카인, 메탐페타민, 암페타민, 메틸페니데이트, 니코틴, 및 엑스터시(Ecstasy)로 잘 알려진 MDMA(3,4-메틸렌디옥시메탐페타민)가 포함된다. 이들 물질에 대한 임상적으로 유의한 남용 또는 의존은 DSM-IV에 의해, 암페타민 남용(305.70)/암페타민 의존(304.40); 코카인 남용(305.60)/코카인 의존(304.20); 펜사이클리딘 남용(305.90)/의존(304.90); 니코틴 의존(305.1)과 같이 분류된다(Amperican Psychiatric Association, 2000).

코카인 의존은 의료적, 사회적 및 경제적으로 부정적인 효과가 있는 공공 건강 문제로 발전되어 왔다. 예를 들어, 최근에 코카인 관련 응급실 방문객이 거의 50% 증가하였다. 2005년에 미국에서는 대략 240만명의 사람들이 코카인 중독 또는 의존에 이환되었다. 본 발명의 의미에서, 용어 “중독”은 고통받는 환자의 “보상(reward)" 시스템과 관련된 강박성 약물 섭취 또는 남용 상태로 정의될 수 있다. 코카인 중독 또는 의존의 치료는 “보상” 효과의 감소 또는 감쇠를 돕도록 도파민성 톤(dopaminergic tone)의 저하를 표적으로 삼아 왔다. 행동적 개입이 코카인 중독을 치료하는 데 도울 수 있지만, 다년간 연구에도 불구하고 아직까지 이들 장애를 치료하기 위한 승인된 약이 없다.

더욱이, 코카인 사용자는 코카인의 만성 사용과 자주 관련된 심리적 불안 및 과다초조(hyperagitation)를 누그러뜨리기 위하여, 동시에 알코올을 마시는 경향이 있다. 코카인 남용자의 거의 90%는 알코올 의존성이기도 한 것으로 나타난다. 코카인 및 알코올 둘 모두의 소비는 대사물질인 코카에틸렌의 형성에 있어서 의존 및 독성을 강화시키는 것으로 제시되어 왔다. 알코올 남용 및 의존은 일반적으로 알코올 관련 폭력, 자동차 사고, 및 사망을 포함한 만성 알코올 섭취의 의학적 결과와 같은 기타 다른 문제로 이어진다.

아마도 모든 인구집단(population)에 적합하지는 않을 것이지만(Nich et al. Addict. Behavior 2004; 29:1123-1128), 효소 알데하이드 탈수소효소(ADLH) 억제제인 디설피람(이는 도파민-베타-가수분해효소(DBH) 억제제이기도 함)은 연구에서 코카인 사용을 감소시키는 데 효과적인 것으로 보고된 바 있다(Carroll et al. Arch.Gen. Psychiatry 2004;29:1123-1128). 모노아민 산화효소(MAO)-B 억제제인 셀레길린은 도파민 분해를 차단하고, 따라서 시냅스 도파민 수준을 증가시키며 도파민 재흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다(Ebadi et al. J. Neurosci. Res. 2002; 67:285-289).

디설피람 및 셀레길린이 다년간 시장에서 입수가능하긴 했더라도, 이들의 병용 사용은 결코 체계적으로 연구된 바 없다. 광범위한 사용에도 불구하고, 치료학적 리튬 상에 디설피람 임플란트를 갖는 환자에게서 MAO 억제제인 트라닐시프로민의 투여와 관련된 상당한 유해 사건(일과성 섬망)을 포함하는 문헌에 단일 사례 보고가 나타나 있다(Blansjaar, B. A. 1995 Am J Psychiatry 152:296). 트라닐시프로민이 MAO-A 및 MAO-B의 억제제임을 주목하여야 한다. 셀레길린은 10mg/일 이하의 저용량으로 단지 효소 모노아민 산화효소 B(MAO-B)만을 선택적으로 억제한다. 더욱이, 이 사례 보고에서의 대상은 또한 Li+의 치료학적 수준(혈청 중 0.7 mM/L)을 가졌는데, 이는 섬망에 기여했을 수 있는 인자이다.

알코올 중지의 촉진을 포함한 알코올중독증의 치료를 위해 제시되어 온 약물요법 중 하나는 알코올의 독성 대사물질인 아세트알데하이드의 제거에 관여하는 효소인 효소 알데하이드 탈수소효소(ALDH)를 억제하는 제제의 투여이다. ALDH 억제제의 예로는, 예를 들어 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올(ACP), 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 및 ALDH-억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체 중 임의의 것, 예를 들어 S-메틸 N,N-디에틸디티오카바메이트, S-메틸 Ν,Ν-디에틸디티오카바메이트 설폭사이드 및 S-메틸 Ν,Ν-디에틸티오카바메이트 설폭사이드가 포함된다. 이러한 ALDH 억제제를 소비하는 환자는 이들이 알코올을 섭취할 경우 경도 내지 중증도의 불편함을 경험한다. ALDH 억제제를 사용하는 치료의 효능은 ALDH 억제제, 예를 들어 경구 형태의 이들 억제제를 자가 투여(self-administer)하게 하거나, 추가 요법, 예를 들어 데포(DEPO) 형태의 디설피람을 투여받게 하는 환자 자신의 동기화에 따라 좌우된다. 실제로, 환자 순응도는 이러한 유형의 치료와 관련하여 상당한 문제이다. 디설피람 치료는 금단/재발 방지의 유지를 위한 엄중한 의료 감독을 필요로 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 어려움의 이유 중 일부는 하기의 단락에 기재되어 있다.

ALDH의 다수의 형태가 존재할지라도, ALDH-I(ALDH-2로도 알려짐) 및 ALDH-II(ALDH-1로도 알려짐)가 아세트알데하이드의 산화를 책임지고 있는 주요 효소이다. ALDH-I은 ALDH-II보다 아세트알데하이드에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 알코올 해독에 관여하는 1차 효소인 것으로 여겨진다[Keung, W. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:2198-2203 (1998)]. 아시아 인구집단의 50%가 ALDH-I 효소를 불활성화시키는 ALDH-I 변이를 가지며, 이와 함께 이 인구집단에서의 알코올 남용의 발생률이 낮다는 발견은 ALDH의 이러한 동종효소가 주로 알코올 해독을 책임지고 있다는 주장을 지지한다. 최근 연구는 또한 세로토닌(5-HT) 및 도파민(DA)과 같은 모노아민 신경전달물질의 대사에 ALDH-I이 연루되었음을 보여준다[Keung, W. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:2198-2203 (1998)].

테트라에틸티오퍼옥시디카보닉 디아미드, 비스-디에틸티오카바모일 디설파이드, 테트라에틸티우람 디설파이드, Cronetal.TM., Abstenil.TM., Stopetyl.TM., Contrain.TM., Antadix.TM., Anietanol.TM., Exhoran.TM., 에틸 티우라드, Antabuse.TM., Etabuse.TM., RO-설피람, Abstinyl.TM., Thiuranide.TM., Esperal.TM., Tetradine.TM., Noxal.TM., Tetraeti.TM.[Swift, 상기 참조]로도 알려진 디설피람은 ALDH-II의 강력한 비가역적 억제제이며, ALDH-I은 단지 약하게 억제한다. 최근 연구는 디설피람에 의한 ALDH-I의 억제가 이의 대사물질, 예를 들어 S-메틸-N,N-디에틸티오카바메이트 설폭사이드(DETC-MeSO)를 통해 간접적으로 일어남을 제시한다[Yourick et al., Alcohol 4:463 (1987); Yourick et al., Biochem. Pharmacol. 38:413 (1989); Hart et al., Alcohol 7:165 (1990); Madan et al., Drug Metab. Dispos. 23:1153-1162 (1995)]. 디설피람을 섭취하고 있는 동안 알코올의 섭취는 알데하이드의 축적을 가져오고, 이는 빈맥, 홍조, 발한, 호흡곤란, 구역 및 구토(이들은 총체적으로 디설피람 또는 디설피람-에탄올 반응으로도 알려짐)를 야기한다.

디설피람이 수십년간 미국에서 입수가능하긴 했더라도, 환자는 디설피람 치료 요법에 순응하는 데 어려움을 자주 갖는다. 불량한 순응도의 한 가지 이유는 환자가 디설피람을 계속 섭취하게 하는, 즉 자기 동기화 외의 동기화의 결여이다(즉, 디설피람 섭취에 대한 양성 강화(positive reinforcement)가 없다). 다른 이유는 환자가 디설피람 치료 중에 알코올을 섭취할 경우 생기는 불편함 때문이다[McRae et al., 상기 참조; Swift, R. M., 상기 참조; Kick, S., 상기 참조]. 실제로, 디설피람은 장기간 절주(sobriety)를 유지하는 데 유용한 것으로 입증되어 있지 않다[Kick, 상기 참조]. 최근 들어, 디설피람은 코카인 중독의 치료의 용도가 밝혀졌다. 이는 몇몇 외래환자 임상 시험에서 코카인 남용 및 재발을 감소시키는 것으로 밝혀졌다((Carroll, Fenton et al. 2004); (Carroll, Nich et al. 1998); (George, Chawarski et al. 2000); (Petrakis, Carroll et al. 2000)). 디설피람은 FDA(Food and Drug Administration, 미국 식약청)에 의해 알코올 의존의 치료에 대해 승인되어 있다. 알코올 의존에서의 이 약물의 효능은 에탄올 섭취 후 아세트알데하이드 수준이 증가할 때 경험되는 혐오 증상(aversive symptom)에 기인한 것이다. 디설피람은 또한 도파민을 노르에피네프린으로 전환시키는 효소인 도파민 β-가수분해효소(DBH)를 억제하며, 그럼으로써 노르에피네프린에 대해 상대적으로 시냅스 도파민 수준이 증가되게 한다(Karamanakos, Pappas et al. 2001). 디설피람 및 코카인을 포함시킨 이전의 연구는 디설피람이 비강내 코카인으로부터 “신경과민(nervousness)” 및 “편집증”의 등급을 증가시킨다는 것을 알아내었다(Hameedi, Rosen et al. 1995)(McCance-Katz, Kosten et al. 1998). 보다 최근 연구에서, 문헌[Baker, Jatlow et al. 2007]은 디설피람 치료가 코카인과 관련된 혐오적인 경험을 증가시키는 것에 더하여, 또한 “황홀한(high)” 느낌을 감쇠시키는 것으로 보고하였다(Baker, Jatlow et al. 2007). 다른 가능성은, 효소 DBH의 억제제를 통하여 디설피람이 도파민의 노르에피네프린으로의 전환을 차단시킴으로써 뇌에서의 도파민의 양을 증가시키고, 그럼으로써 암페타민이 방출하는 도파민을 증가시킬 수 있다는 것이다(Karamanakos, Pappas et al. 2001). 코카인과 알코올의 동시 남용이 양쪽 모두 점점 흔해지고 있기 때문에, 이는 약물요법 접근에 있어서 다루기 힘든 임상 문제로 되어 왔다. 알코올 또는 코카인 남용 또는 둘 모두의 치료 문제는 효능 및 순응도 중 하나이다.

코프린(N5-(하이드록시사이클로프로필)-L-글루타민)은 이의 활성 대사물질인 1-아미노사이클로프로판올(ACP)을 통해 ALDH를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제4,076,840호는 알코올중독증을 치료하기 위한 사이클로프로필 벤즈아미드(코프린을 포함함)의 합성 및 용도를 기술하고 있다. 래트 연구에서, 코프린은 에탄올 소비를 효과적으로 억제하였으며, 디설피람과 비교하여 ALDH의 더 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다[Sinclair et al., Adv. Exp. Med. Biol. 132:481-487 (1980); 미국 특허 제4,076,840호].

시안아미드는 디설피람보다 덜 독성인 알코올 감작제로서 기술된 바 있다[Ferguson, Canad. M.A.J. 74:793-795 (1956); Reilly, Lancet 911-912 (1976)]. 시안아미드가 시험관내에서 ALDH-I 또는 ALDH-II를 억제할 수는 없더라도, 시안아미드 이화작용의 반응성 생성물은 생체내에서 두 동종효소 모두를 억제하는데, 이는 시안아미드가 반응성 종을 통해 ALDH를 억제함을 나타낸다[DeMaster et al., Biochem. Biophys. Res. Com. 107:1333-1339 (1982)]. 시안아미드는 알코올중독증을 치료하는 데 사용되어 왔지만, 미국에서 승인되어 있지 않다. 시트르산 첨가(citrated) 칼슘 시안아미드가 기타 다른 나라에서 Temposil.TM., Dipsane.TM. 및 Abstem.TM.으로 시판되고 있으며, 단순(plain) 시안아미드가 스페인에서 Colme.TM.으로 시판되고 있다[미국 특허 제6,255,497호 참조].

다이드진은 원래 알코올 남용에 대한 고대 중국 한방(Chinese herbal) 치료제로부터 정제된, ALDH-I의 선택적인 강력한 비가역적 억제제이다. 이의 유사체로는 다이드제인-7-0-[.오메가.-카복시노닐] 에테르(데크제인), 다이드제인-7-0-[.오메가.-카복시헥실] 에테르(헤프제인), 다이드제인-7-0-[.오메가.-카복시펜틸] 에테르(헥스제인), 다이드제인, 퓨에라린 및 디카복시메틸-다이드제인이 포함된다[Keung, Chemico-Bio. Int.130-132:919-930 (2001)]. 미국 특허 제5,204,369호; 제5,886,028호; 제6,121,010호; 및 제6,255,497호는 이들 화합물을 사용하여 알코올 의존 또는 남용을 치료하기 위한 방법을 기술하고 있다.

ALDH 억제제를 사용한 치료와 관련된 주요 문제 중 하나는 치료요법(regimen)에 대한 환자 순응도를 확보하는 것이다. 출원인의 지식에 따르면, 이 문제에 적절하게 대처하는 약물요법을 제시하는 교시내용이 없었다. 예를 들어, WO 제99/21540호는 포유류에서 중독성 물질에 대한 갈망을 감소시키기 위하여 D1 및/또는 D5 수용체 및 모방체 도파민에 결합되는 화합물과 병용된 디설피람의 투여를 기술하고 있다. 그러나, WO 제99/21540호는 치료요법에 대한 환자 순응도를 확보하기 위한 약물요법을 제시하지 않는데, 이는 이 치료의 성공에 있어 중요하다.

알코올중독증 또는 코카인 중독의 치료를 위해 제시되어 온 다른 약물요법은 모노아민 산화효소(MAO)의 억제를 포함한다. MAO는 에피네프린, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민을 포함한 다양한 모노아민의 산화를 촉매한다. MAO는 2가지 동종효소 A(MAOA) 및 B(MAOB)로서 존재하는 철 함유 효소이다. 다양한 간행물은 MAOB 억제제를 사용한 알코올중독증의 치료를 기술한 바 있다[예: WO 제92/21333호, WO 제96/37199호]. WO 제96/35425호는 5-TH1A 수용체의 부분 작용제와 병용하여 선택적 MAOB 억제제를 사용한 알코올중독증의 치료에 대해 논의한다. WO 제00/71109호는 알코올 금단 증상을 치료하는 제2 약물과 병용하여 MAOB 억제제인 데스메틸셀레길린을 사용한 알코올 금단 증상의 치료에 대해 논의한다. 미국 특허 제6,239,181호는 MAOB 억제제인 셀레길린을 투여함으로써 알코올성 신경병증과 관련된 증상을 경감시키기 위한 방법을 기술하고 있다. 그러나, 상기 참고문헌 중 어느 것도 ALDH 억제제를 사용한 치료에서 MAOB 억제제의 사용을 교시하거나 제시하지 않는다. 더욱이, 이들 참조문헌 중 어느 것도 MAOB 억제제가 기타 다른 치료에 대한 환자 순응도의 확보에 대해 지속된 효과를 갖는다는 것을 교시하지 않는다.

코카인 중독이 MOAB 억제제 또는 DBH 억제제에 의해 치료되어 왔다 하더라도, 이들 구별되는 약리학적 제제의 병용제를 포함시킨 치료는 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명은 코카인 남용에 대한 신규 디설피람/셀레길린 병용 캡슐 치료를 제공한다. 디설피람 및 셀레길린은 각각 코카인 중독의 전임상적인 통상의 임상 연구에서 단일 제제 활성을 나타내었으며, 각각은 잠재적으로 상보적인 기전을 통해 작용한다. (디설피람 단독 또는 셀레길린 단독을 능가하는) 디설피람/셀레길린 병용제의 이점은 기전적 상승작용(mechanistic synergy)로부터 발생될 수 있다. 이들 단일 제제를 능가하는 이 병용제의 이점은, 특히 물질 남용 장애를 치료하는 데 있어서의 충실도(adherence)의 특별한 난제를 고려해볼 때, 처방된 치료요법에 대한 개선된 순응도로부터 발생될 수 있다. 예를 들어, 디설피람/셀레길린 병용 약물의 셀레길린 성분은 디설피람에 대한 충실도를 촉진시킬 수 있는데, 이러한 충실도는 환자가 순응적일 때 효과적일 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 코카인에 대한 중독을 치료 또는 감소시키기 위한 적합한 병용 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하는 자극제 효과 제어 조성물을 포함한다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 코카인 치료 병용제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 일 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 코카인 치료 병용제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 코카인 치료 병용제를 포함하며, 단위 투여형으로 제형화되는 조성물을 포함한다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하며, 단위 투여형으로 제형화되는 순응도 향상 코카인 치료 조성물을 포함한다.

본 발명의 추가의 태양은 알데하이드 탈수소효소 억제제가 알데하이드 탈수소효소-1의 활성을 억제 또는 감소시키는 활성을 포함하는 단일 투여 단위 조성물을 포함한다.

본 발명의 다른 태양은 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 및 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체로부터 선택되는 알데하이드 탈수소효소 억제제를 제공한다.

본 발명의 추가의 태양은 알데하이드 탈수소효소가 디설피람 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이의 대사물질 또는 유사체인 코카인 치료 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양은 약 500mg, 약 250mg, 약 125mg 및 약 60mg의 디설피람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 디설피람의 양을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양은 약 20mg 이하, 약 15mg 이하, 약 10mg 이하, 약 5mg 이하, 약 2.5mg 이하 및 약 1mg 이하의 셀레길린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀레길린의 양을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 태양은 모노아민 산화효소 B 억제제인 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소 억제제인 디설피람을 포함하는 조성물을 제공한다.

더욱이, 본 발명은 치료학적 유효량의 셀레길린 및 약 60mg 내지 약 250mg의 디설피람을 투여함으로써 알코올 의존을 치료하기 위한 조성물을 제공하거나, 또는 셀레길린의 치료학적 유효량은 약 5mg 내지 약 10mg을 포함한다.

본 발명의 일 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하는 조성물을 투여함에 의한 코카인 중독의 치료를 포함한다.

본 발명의 일 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하며, 단위 투여형으로 제형화되는 조성물을 투여함에 의한 코카인 중독의 치료를 포함한다.

본 발명의 다른 태양은 모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 및 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체로부터 선택되는 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하는 조성물을 투여함에 의한 코카인 중독의 치료를 포함한다.

본 명세서에 개시된 추가의 태양은 코카인 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 포함하는데, 상기 방법은 모노아민 산화효소 B 억제제 성분인 셀레길린 및 알데하이드 탈수소효소 억제제 성분을 포함하는 조성물의 단일 용량의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 특히 알데하이드 탈수소효소 억제제가 알데하이드 탈수소효소-I을 억제하는 방법을 포함한다.

게다가, 본 발명의 태양은 알데하이드 탈수소효소 억제제가 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체를 포함하는, 코카인 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 포함한다.

본 발명의 추가의 태양은 알데하이드 탈수소효소 억제제가 디설피람, 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이의 대사물질 또는 유사체인, 코카인 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양은 하루당 상기 환자에게 투여되는 디설피람의 양이 약 500mg, 약 250mg, 약 125mg 및 약 60mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코카인 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양은 코카인 중독 및 알코올 남용 둘 모두의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독 및 알코올 남용 둘 모두를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법에서 모노아민 산화효소 B 억제제는 셀레길린이다.

코카인 중독 및 알코올 남용 둘 모두의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독 및 알코올 남용 둘 모두를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법의 다른 태양에 있어서, 하루당 상기 환자에게 투여되는 셀레길린의 양은 0.03μg 내지 15mg, 0.05μg 내지 10mg, 0.15μg 내지 5mg, 1.0μg 내지 2.5mg, 10μg 내지 2.5mg, 0.10mg 내지 2.5mg의 셀레길린을 포함한다.

본 발명의 추가의 태양은 모노아민 산화효소 B 억제제가 셀레길린이고, 알데하이드 탈수소효소 억제제가 디설피람인 치료 방법을 제공한다.

더욱이, 본 발명의 일 태양은 상기 조성물이 경구, 비경구 또는 경피 투여되는 방법을 제공하는데; 상기 치료는 캡슐, 정제 또는 경피 패치의 형태로 달성될 수 있다.

본 발명의 일 태양은 코카인 중독의 치료를 제공하는데, 상기 치료에서 환자는 인간이다.

본 발명의 다른 태양은 치료학적 치료요법에 대한 환자 순응도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 셀레길린의 치료학적 유효량과 함께 단일 투약량으로 제형화된 알데하이드 탈수소효소 억제제의 치료학적 유효량의 자가 투여를 포함한다.

자가 투여되는 셀레길린 및 디설피람의 단일 용량에 의한 치료학적 치료의 추가의 태양은 코카인 의존성인 것으로 여겨지는 환자에 관한 것이다.

코카인 중독의 치료의 중요한 태양은 인간 환자를 포함한다.

코카인 의존의 정신약물요법은 효능이 있는 약물을 곧 만들어낼 수 있는 급속히 발전하고 있는 연구 분야이다. 정신약물요법은 코카인 의존의 근본적인 병태생리를 치료하기 위하여 약물을 사용한 약물 기반 요법을 포함한다. 코카인에 의해 급성으로 활성화되고 만성으로 이상조절되는 보상 관련 뇌 회로에 관하여 확대되고 있는 연구는 코카인 의존의 신경생물학적 특징을 밝혀내는 데 조력해 왔으며, 임상 결과를 개선하는 데 상당한 잠재성을 갖는 약리학적 전략을 안내하고 있다. 코카인 의존은 상이한 약리학적 접근에 반응할 수 있는 구별되는 임상적 요소를 갖는 다면적 장애이다. 이 장애를 위한 약리학적 전략은 다행감(euphoria)의 차단, 금단 및 부정적인 기분 증상의 감소, 갈망의 개선, 및 코카인 의존성 환자에게서 손상될 것 같은 전전두엽 피질 기능의 향상을 포함한다. 예비 연구는 보상 관련 회로에 대한 반대 작용을 갖는 약물에 대한 효능을 보고하고 있기 때문에, 하나의 약물은 코카인 의존의 이러한 다양한 요소들을 치료하는 데 충분하지 않을 수 있다.

디설피람과 같은 도파민성 제제는 도파민을 노르에피네프린으로 전환시키는 도파민-베타-가수분해효소를 간접적으로 억제한다. 그러나, Nich 96에 따르면 남성은 감소된 코카인 사용을 경험한 반면, 여성은 그렇지 않은 것으로 보고된 바 있기 때문에, 성에 따른 차이가 있을 수 있다. 모노아민 산화효소(MAO)-B 효소 억제제인 셀레길린은 도파민 분해를 책임지고 있는 이화 효소를 차단하여 도파민의 시냅스 존재를 증가시키고, 그리고 추가로 도파민 방출을 향상시키는 암페타민 효과를 가지며, 이의 재흡수를 억제한다.

디설피람 및 셀레길린은 기타 다른 적응증(각각 알코올 의존 및 파킨슨병)에 대해 FDA에 의해 승인되어 있기 때문에, 시판 제품으로부터 새로운 약제학적 제품 및 치료로의 이들 활성 성분의 병용은 안전성 문제가 예상되지 않기 때문에, 개발되고 있는 새로운 화학 물질(chemical entity)보다 이 조성물에 대해 더 높은 성공 가능성을 제공한다. 게다가, 각각의 단일 제제가 활성을 갖는다는 사실은 이 병용제가 효능이 결여될 수도 있는 위험을 추가로 감소시킨다.

디설피람은 몇몇 외래환자 임상 시험에서 코카인 남용 및 재발을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Carroll, K. 2004 Arch Gen Psychiatry 61:264; Carroll, K. M. 1998 Addiction 93:713; George, T. P. 2000 Biol Psychiatry 47:1080; Petrakis, I. L. 2000 Addiction 95:219). 특히, 디설피람은 알코올 의존의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되어 있는데, 이 경우에 이는 잘 해명된 작용 기전을 갖는 혐오제(aversive agent)이다. 알코올 혐오제인 디설피람은 아세트알데하이드 탈수소효소를 억제하기 때문에, 그 결과 에탄올 섭취 후 아세트알데하이드 수준이 증가되게 된다. 증가된 아세트알데하이드는 불쾌한 증상으로부터 독성에 이르기까지 광범위한 임상 반응을 생성해낸다. 디설피람이 코카인 사용을 감소시키는 기전에 대해서는 상당히 덜 알려져 있다. 디설피람 및 코카인을 포함시킨 이전의 연구는 디설피람이 비강내 코카인으로부터 “신경과민” 및 “편집증”의 등급을 증가시킨다는 것을 알아내었다(Hameedi, F. A. 1995 Biol Psychiatry 37:560; McCance-Katz, E. F. 1998 Biol Psychiatry 43:540). 혐오적인 경험의 증가에 더하여, 디설피람은 또한 코카인으로부터의 “황홀한” 느낌을 감쇠시킨다(Baker, J. R. 2007 Drug Alcohol Depend 87:202). 이들 결과는, 알코올 사용의 감소가 일부 코카인 남용 환자에게서 이로울 수 있으나, 디설피람이 동반이환(co-morbid) 알코올 남용의 감소와는 무관하게 코카인 사용에 대해 영향을 준다는 것을 나타낸다. 어떻게 디설피람이 코카인 섭취를 불쾌하게 하는지 또는 코카인 “황홀감”을 둔화시키는지는 알려져 있지 않지만, 이들 효과는 도파민을 노르에피네프린으로 전환시키는 효소인 도파민 β-가수분해효소(DBH)의 억제와 관련될 수 있으며, 이에 의해 디설피람은 노르에피네프린에 대해 상대적으로 시냅스 도파민을 증가시킬 수 있다(Karamanakos, P. N. 2001 Pharmacol Toxicol 88:106).

경구 약물로서의 셀레길린은 코카인 남용의 치료에서 상당한 효과를 나타내어 왔다. 경구 셀레길린(Eldepryl^®- Deprenyl^®의 순수 이성체)은 도파민 수준 및 전달을 증가시키기 때문에, 파킨슨병의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되어 있다. 경구 셀레길린은 또한 정신분열병에서의 음성 증상을 치료하기 위해 섭취되고 있다. 셀레길린은 모노아민 산화효소 B형(MAO-B)의 비가역적 억제제이며, 또한 대사물질 l-암페타민 및 l-메탐페타민과 관련될 수 있는 기타 다른 작용을 갖는다(Yasar, S. 1996 J Neural Transm Suppl 48:61). 셀레길린은 5mg bid로 (아침 및 점심에) 투여된다. Pharmavene에 의해 제어 방출(controlled release, CR) 제형이 개발되고 코카인 효과에 대해 연구되었지만, 이는 FDA에 의해 승인되지 않았으며 입수가능하지 않다. 셀레길린의 CR 버전은, MAO-B의 비가역적 억제는 지속(prolonged) 효과이기 때문에 MAO-B 억제라기보다는 부작용(예를 들어, 대사물질 l-암페타민 및 l-메탐페타민으로부터 기인되는 것으로 추측되는 수면 장애)을 감소시키도록 고안되었다. 취합된 동물 연구로부터의 데이터는 0.001mg/kg 내지 1.0mg/kg의 1000배의 투약량 범위에 걸쳐 잠재적인 남용을 갖지 않는 안전한 제제로서의 셀레길린의 기록을 지지한다(Yasar & Bergman, 1994; Yasar,et al. 1994). 인간에게의 세레질린의 투여를 포함시킨 임상 연구가 일일 10mg 내지 60mg 범위의 투약량을 사용하여 수행되어 왔는데, 예를 들어 주요 우울증(60mg X 3주)(Sunderland et al., 1994), 비정형 우울증(20mg X 6주)(Quitkin et al., 1984), 알츠하이머병(10mg 및 40mg)(Tariot et al., 1987), 니코틴 의존(10mg X 4주)(Houtsmuller, et al. 2002), 및 코카인 의존(20mg 및 40mg X 10일)(Houtsmuller et al., 2004)에 대해서 수행되어 왔다.

몇몇 소규모 연구는 코카인 투여에 대한 자각적 반응에 미치는 셀레길린의 효과를 입증하였다. 8명의 대상을 포함시킨 연구는, 셀레길린(10mg CR 제형)에 의한 치료가 코카인 투여 후의 감소된 자기 보고된(self-reported) ‘황홀한’ 느낌 및 ‘자극된’ 느낌(곡선 아래 면적으로서 측정함)과 관련된다는 것을 보여주었다(Newton, T. F. 1999 Psychiatry Res 87:101). 10mg po/일의 셀레길린에 의해 치료된 후 급성 코카인 주입이 행해진 대상의 PET 스캐닝을 채용한 연구는, 셀레길린이 자각적 다행감에서 40% 감소를 생성하고, 이는 번연계 구조에서의 글루코스 이용의 정상화를 수반한다는 것을 나타내었다(Bartzokis, G. 1999 Neuropsychopharmacology 20:582). 코카인 의존을 갖는 134명의 대상의 비공개된 이중 맹검 무작위화 연구에서(Bridge et al., 1999, 미간행된 NIH/NIDA 연구 보고서 - Elkashef, A. 2006 Drug Alcohol Depend 85:191에서 재검토됨), 셀레길린 10mg CR은 소변 중 벤조일에크고닌(BE), 자기 보고 및 관찰된 개선의 종합 점수를 사용한 사후(post hoc) 분석에 의해 통계학적으로 유의한 효과를 나타내었다(p=0.12)(Elkashef, A. 2006, ibid).

경피 셀레길린은 GI MAO-A 해독 및 간 초회 통과 대사를 우회하기 위하여 개발되었으며, 우울증의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되어 있다(Emsam^®). 경피 셀레길린은 급성 투여 패러다임에서 위약과 비교하여 “코카인 황홀감”을 상당히 둔화시키는 것으로 밝혀졌다(Houtsmuller, E. J. 2004 Psychopharmacology (Berl) 172:31). 경피 셀레길린을 채용한 후속 연구는 자각적 반응에서 덜 일관된 변화를 나타내었다(Harris, D. S. 2009 BMC Clin Pharmacol 9:13). 보다 최근에는, 경피 셀레길린의 효능을 평가하는 더 대규모의 다지점 이중 맹검 위약 제어 연구를 300명의 코카인 의존성 대상에 대해 수행하였는데, 이는 위약에 비하여 상당한 효과를 나타내지 않았다(Elkashef, A., 2006 ibid). 흥미롭게도, 저자들은 부정적인 결과에 대한 기타 다른 설명 중에서, 경피 셀레길린은 l-암페타민 및 l-메탐페타민을 포함한 셀레길린 대사물질(이는 금단 기간 동안 코카인을 대용하는 역할을 할 수 있음)의 차별된 생성으로 인해 경구 셀레길린-CR보다 덜 효과적일 수 있음을 제시하였다(Elkashef, A., 2006 ibid; Yasar, S. 2005 Psychopharmacology (Berl) 182:95).

일 실시 형태에서, MAOB 억제제는 셀레길린(Jumex.RTM., Jumexal.RTM. Carbex.RTM., Eldepryl.RTM., Movergan.RTM.; Aptapryl.RTM., Anipryl.RTM.; Eldeprine.RTM.; Plurimen.RTM.), 데스메틸셀레길린, 파르길린(Eudatin.RTM., Supirdyl.RTM;, Eutonyl.RTM.)[미국 특허 제3,155,584호], 라사길린[R(+)N-프로파르길-1-아미노인단], 3-N-페닐아세틸아미노-2,5-피페리딘디온, 카복시아존, AGN-1135[WO 제92/21333호], MDL 72195[WO 제92/21333호], J 508[WO 제92/21333호], 라자베미드[WO 제00/45846호], 밀라세미드[WO 제00/45846호], IFO[WO 제00/45846호], 모페길린[WO 제00/45846호], 및 5-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온[WO 제00/45846호]로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, MAOB 억제제의 전구약물 또는 대사물질이 고려된다. 상기 대사물질은 이의 대사되지 않은 형태와 실질적으로 동일하거나 이보다 더 우수한 선택적 MAOB 억제제 활성을 가져야 한다.

MAOB 억제제의 전구약물은 생체내에서 활성 억제제로 대사되는 유도체화된 MAOB 억제제이다. 본 발명에 따른 전구약물은 바람직하게 대사되지 않은 MAOB 억제제와 실질적으로 동일하거나 이보다 더 우수한 치료학적 가치를 갖는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 전구약물은 생물학적 막을 가로질러 약물의 침투를 개선하여 개선된 약물 흡수를 가져올 수 있거나; 약물의 작용의 지속시간을 연장(예를 들어, 전구약물로부터 부모 약물의 느린 방출)시킬 수 있고/있거나 약물의 초회 통과 대사를 감소시킬 수 있거나; 약물 작용을 표적으로 할 수 있거나; 약물(예를 들어, 정맥내 제제, 아이브로우(eyebrow) 등)의 수용해도 및 안정성을 개선할 수 있거나; 국소 약물 전달(예를 들어, 진피 및 안내(ocular) 약물 전달)을 개선할 수 있거나; 약물(예를 들어, 펩타이드)의 화학적 및/또는 효소적 안정성을 개선할 수 있거나; 또는 약물로 인한 부작용을 감소시킬 수 있다. 전구약물의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

본 명세서에 사용되는, 본 발명에 따른 용어 "MAOB 억제제" 또는 이의 대사물질은 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 유용한 MAOB 억제제의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 시약으로부터 제조된 염이다. 일 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산염이다.

당업계에 알려진 MAOB 및 MAOA의 활성을 평가하기 위한 방법이 본 발명에 따른 MAOB 억제제를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 표지 벤질아민 또는 페닐에틸아민을 사용하여 혈소판 MAO 활성을 결정(즉, MAOB 억제 활성을 평가)하기 위하여 혈액 샘플이 추출될 수 있다[Murphy, D. L, et al., Psychopharm. 62:129-132 (1979); Murphy, D. L, et al., Biochem. Med. 16:254-265 (1976); 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨]. 일 실시 형태에서, MAOB 활성은 치료 전의 MAOB 효소 활성에 대비하여 80% 초과로 감소된다. 바람직한 실시 형태에서, MAOB 활성은 치료 전의 MAOB 활성에 대비하여 90% 또는 95% 초과로 감소된다.

MAOA 억제 활성은, 예를 들어 기체 크로마토그래피-질량 분석(gc-ms)을 사용함으로써 혈액의 혈장 중 또는 뇌척수액(CSF) 중 3-메톡시-4-하이드록시페닐글리콜(MHPG) 또는 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다[Murphy, D. L, et al., Clinical Pharmacology in Psychiatry, 3rd Series., Eds. Dahl, Gram, Paul, and Potter, Springer-Verlag: 1987; Major, L. F., et al., J. Neurochem. 39:229-231 (1979); Jimerson, D. C., et al., Biomed. Mass. Spectrom. 8:256-259 (1981); 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨]. 일 실시 형태에서, MAOB 억제제의 투여 후, 혈장 MHPG 수준은 혈장 MHPG의 치료 전 수준의 45% 미만으로 감소되지 않아야 한다. 바람직한 실시 형태에서, MAOB 억제제의 투여 후, 혈장 MHPG 또는 CSF 5-HIAA 수준은 각각 MHPG 또는 5-HIAA 수준의 치료 전 수준의 80% 초과로 감소되지 않아야 한다.

본 발명에 따른 ALDH 억제제는 ALDH의 몇몇 동종효소(예: ALDH-I 및 ALDH-II) 중 하나 이상의 활성을 억제할 수 있는 화합물이다. 일 실시 형태에 따르면, ALDH는 알코올 대사에 관여한다. 본 발명에 따른 ALDH 억제제로는, 예를 들어 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올(ACP), 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 및 ALDH 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체 중 임의의 것이 포함된다. 다른 실시 형태에서, ALDH 억제제는 디설피람 또는 이의 ALDH-억제 대사물질이다. 이러한 대사물질로는, 예를 들어 S-메틸 N,N-디에틸디티오카바메이트, S-메틸 Ν,Ν-디에틸디티오카바메이트 설폭사이드, 및 S-메틸 Ν,Ν-디에틸티오카바메이트 설폭사이드가 포함된다.

본 명세서에 사용되는, 본 발명에 따른 용어 “ALDH 억제제”또는 이의 대사물질은 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명에 따른, 물질 남용으로서의 용어 “코카인 중독”은 갈망, 약물 탐색, 자가 투여를 포함하며, 여기서 약물 남용은 코카 잎, 코카 페이스트, 코카인으로부터 크랙(crack)에 이르기까지의 약물의 형태와 관련된다. 본 발명에 따른 용어 “알코올중독증”은 하기에 기재된 알코올 남용 및 알코올 의존을 포함한다.

용어 “알코올 남용”은 DSM-IV에 정의되어 있다. 알코올 사용의 부적응 패턴으로서의 알코올 남용은 임상적으로 유의한 손상 또는 고통(distress)으로 이어진다. 증상으로는 12개월 기간 내에 발생하는, (1) 반복된 알코올 사용 결과, 직장, 학교 또는 가정에서의 주요 역할 의무를 이행하지 못함; (2) 신체적으로 유해한 상황에서 반복된 알코올 사용; (3) 반복된 알코올 관련 법적 문제; 및 (4) 물질의 효과에 의해 야기되거나 악화된 지속된 또는 반복된 사회적 또는 대인관계 문제를 가짐에도 불구하고 연속된 알코올 사용 중 하나 이상이 포함된다[McRae et al., 상기 참조; Swift, R. M., 상기 참조; Kick, S., 상기 참조].

알코올 의존은, 남용 증상에 (1)(a) 중독(intoxication) 또는 원하는 효과를 달성하기 위하여 알코올의 현저하게 증가된 양에 대한 필요성, 또는 (b) 동일한 양의 알코올의 연속된 사용에 의한 현저하게 감소된 효과로 정의되는 내성; (2)(a) 알코올에 대한 특징적 금단 증후군, 또는 (b) 금단 증후군을 완화 또는 회피하기 위하여 섭취되는 알코올에 의해 나타나는 금단; (3) 의도된 대로보다 더 오랜 기간에 걸쳐 더 많은 양으로 섭취되는 알코올; (4) 음주의 감소 또는 제어에 대한 지속적인 욕구 또는 성공하지 못한 노력; (5) 알코올을 얻거나, 알코올을 사용하거나, 이의 효과로부터 회복하는 데 필요한 활동에 있어서 소비된 많은 시간; (6) 음주로 인한 중요한 사회적, 직업적, 또는 레크리에이션 활동의 포기 또는 감소; 및 (7) 알코올에 의해 의해 야기되거나 악화되는 지속된 또는 반복된 신체적 또는 심리적 문제를 갖는다는 것을 아는 것에도 불구하고 연속된 사용 중 세 가지 이상이 수반될 때 일어난다[McRae et al., 상기 참조; Swift, R. M., 상기 참조; Kick, S., 상기 참조].

알코올 남용 또는 의존은 또한 소화불량 또는 심와부 통증, 두통, 설사, 수면의 어려움, 피로, 원인불명의 체중 손실, 명백한 영양실조, 쉽게 멍듦(easy bruising), 증가된 평균 적혈구 용적, 상승된 아미노전달효소 수준(특히, 알라닌 아미노전달효소보다 큰 아스파르테이트 아미노전달효소 수준), 상승된 y-글루타밀 트랜스퍼라제 수준, 철 결핍 빈혈, 간비대, 황달, 거미 혈관종, 복수 및 말초 부종을 포함한 기타 다른 증상으로 이어질 수 있다. 알코올 남용 또는 의존과 관련된 행동 증상으로는 직장 또는 학교로부터의 결근증(absenteeism), 증가하는 자극과민성, 인간관계의 어려움, 언어 또는 신체적 학대, 및 우울증이 포함된다[McRae et al., 상기 참조; Swift, R. M., 상기 참조; Kick, S., 상기 참조].

본 발명에 따라 코카인 또는 알코올 또는 둘 모두에 대한 중독의 발병에 대해 치료되고 이에 대해 보호될 환자는 알코올중독증에 걸리기 쉽거나 이를 앓고 있거나, 또는 알코올중독증에 대해 치료 중이고 재발을 경험하기 쉬운 인간(소아 및 성인을 포함함)일 수 있다. 본 발명에 따른 ALDH 억제제 또는 이의 활성 대사물질을 사용한 치료에 순응하는 데 어려움을 갖고 있거나, 이에 순응하도록 유도되고 있는 환자는 인간(소아 및 성인을 포함함)일 수 있다.

치료 의사는 환자의 반응에 기초하여 치료를 증가, 감소 또는 중단하는 방법을 알 것이다. 알코올의존증 또는 잠재적으로 재발하는 알코올의존증에 대한 개선은, 치료에 MAOB 억제제의 병용 투여(co-administration)가 포함되지 않은 환자와 비교하여, 본 발명의 방법에 따라 환자에 의한 알코올의 소비로부터 증가된 금단을 관찰함으로써 평가될 수 있다. ALDH 억제제의 자가 투여에 대한 순응도의 개선은, 치료에 MAOB 억제제의 병용 투여가 포함되지 않은 환자와 비교하여, 환자가 본 발명의 방법에 따라 ALDH 억제제를 섭취하는 데 있어서 증가된 지속시간을 관찰함으로써 평가될 수 있다.

환자에게 본 발명의 조성물의 유효한 투약량을 제공하기 위하여 임의의 적합한 투여 경로가 채용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 경구강(peroral), 구강내, 비강, 폐, 질내, 혀, 설하, 직장내, 비경구, 경피, 안내(intraocular), 정맥내, 동맥내, 심장내 근육내, 복강내, 피내, 피하, 설하, 비강내, 근육내, 및 경막내(intrathecal) 투여 등이 필요에 따라 채용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 “비경구”는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함한다. 본 발명의 일 바람직한 태양에 따르면, 투여 경로는 경구 경로이다.

본 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 제공되며, 약학 기술 분야에서 잘 알려진 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 투여형으로는 당업계에 잘 알려진 지속 방출 제형을 포함한, 정제, 분할(scored) 정제, 코팅 정제, 환제, 당의정, 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐), 트로키제, 드라제(dragee), 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구제, 분산액, 현탁액, 용액, 경피 패치 등이 포함될 수 있다. 일 바람직한 실시 형태에서, 투여형은 분할 정제 또는 경피 패치이다. 미국 특허 제5,192,550호(본 명세서에 참고로 포함됨)는 하나 이상의 기공을 갖는 외부 벽을 포함하는 셀레길린을 위한 투여형을 기술하고 있는데, 여기서 상기 벽은 셀레길린에 대해서는 불투과성이지만 외부 유체에 대해서는 투과성이다. 이 투여형은 경구, 설하 또는 구강내 투여에 대한 응용성을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물은 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때, 활성 성분(즉, ALDH 억제제 및/또는 MAOB 억제제)은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요하다면, 임의의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서의, 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서의, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 종래적으로 채용되고 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일(bland fixed oil)이 채용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가, 특히 폴리옥시에틸화 버전의 천연 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 캐스터 오일로서 주사제의 제조시에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 Ph. Helv 또는 유사 알코올을 함유할 수 있다.

셀레길린 경피 패치를 포함한 경피 패치의 제조 방법이 본 기술 분야에서 기술된 바 있다[예를 들어, 미국 특허 제4,861,800호; 제4,868,218호; 제5,128,145호; 제5,190,763호; 및 제5,242,950호; 및 EP-A 404807호, EP-A 509761호, EP-A 593807호 및 EP-A 5509761호를 참조하며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨].

본 발명의 조성물은 또한 직장내 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을, 실온에서 고체이지만 직장내 온도에서 액체이고, 따라서 직장 내에서 융해되어 활성 성분을 방출하게 될 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 알려진 기타 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.

환자는 증상에 있어서 개선이 있는지의 여부 및 본 발명의 조성물의 투약량이 조정될 필요가 있는지의 여부를 의사에 의해 정기적으로, 예를 들어 주 1회 평가될 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, MAOB 억제제, 예를 들어 셀레길린은 ALDH 억제제를 포함하는 조성물 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, MAOB 억제제는 ALDH 억제제를 포함하는 조성물과 동시에 투여되거나, ALDH 억제제에 의해 환자를 치료하는 동안 임의의 시각에 투여될 수 있다.

전술된 다양한 용어, 예를 들어 “치료학적 유효량”은 전술된 투약량 및 투여 횟수 일정에 포함된다. 일반적으로, MAOB 억제제의 치료학적 유효량은 MAOB는 억제되지만 MAOA는 환자에게서 활성의 감소를 약간 나타내거나 전혀 나타내지 않는 양이다. 약간의 활성 감소는 바람직하게 약 30% 미만의 활성 감소, 더 바람직하게는 약 20% 미만의 활성 감소, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 10% 미만의 활성 감소를 포함한다. 일 실시 형태에서, 셀레길린의 투약량은 일일 15mg 이하의 양이다. 다른 실시 형태에서, 파르길린의 투약량은 30mg/일 이하이다.

본 명세서 전체를 통해, 단어 “포함하다” 또는 “포함한다” 또는 “포함하는”과 같은 변형은 기재된 정수 또는 정수들의 군을 포함하지만 임의의 기타 다른 정수 또는 정수들의 군을 배제하는 것은 아님을 내포하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 디설피람과 셀레길린을 병용하는 코카인 남용을 위한 신규 치료를 포함하는데, 이때 이들 각각은, 특히 셀레길린이 입으로(po) 투여될 때, 코카인 사용을 감소시키는 데 있어서 단일 제제 활성을 나타내었다. 디설피람과 셀레길린은 잠재적으로 상보적인 기전을 통해 작용하는데, 이는 급성 및 만성 코카인 남용에 대해 고정 용량의 일일 1회 병용 생성물이 부가적 또는 상승적 효능을 가질 수 있는지의 여부에 대해 조사하도록 동기를 부여한다. 단일 제제로서의 디설피람 및 셀레길린의 활성에 기초하여, 병용 생성물은 코카인 중독의 치료를 위한 다수의 잠재적으로 이로운 효과를 제공할 수 있는데, 이러한 효과로는 1) 코카인에 의해 생성되는 다행감 효과의 감소; 2) 코카인에 의해 생성되는 불쾌감 효과의 향상; 3) 코카인 남용자에게서 결핍된 것으로 여겨지는 정상 보상 신호의 대체 및 4) 코카인 과다섭취(binge) 사이에서 일어나는 음성 증상의 완화가 포함된다.

고정 용량의 일일 1회 병용제는 충실도(이는 중독 장애의 치료에 있어서 난제임)를 향상시키고 개별 성분에 대해 요구되는 것보다 더 낮은 용량으로 효과를 달성하게 될 잠재성을 갖는다. 고정 용량 병용제의 개발은 약동학적 연구를 필요로 하는데, 그 이유는 디설피람과 셀레길린이 서로의 대사에 영향을 줄 수 있고, 디설피람이 (도파민 베타-가수분해효소(DBH)의 억제에 의해) 증가하는 시냅스 도파민에 대한 셀레길린 및 임의의 셀레길린의 대사물질(즉, l-암페타민 및 l-메탐페타민)의 활성을 증강시킬 수 있기 때문이다.

디설피람과 셀레길린의 병용제: 디설피람 및 셀레길린은 잠재적으로 상승적인 기전을 통해 작용한다. 이들의 기전 및 관여된 대사 경로의 복잡성은 특정 신경행동학적 효과 또는 약물-약물 상호작용을 예측하는 것을 어렵게 한다. 셀레길린은 노르아드레날린성 및 도파민성 전달을 증가시키는데, 이들 둘 모두는 MAO-B를 비가역적으로 그리고 이의 대사물질인 l-암페타민 및 l-메탐페타민의 작용을 통해 억제함으로써 행해진다. 코카인에 대한 디설피람 단일 제제 활성의 기전이 DBH 억제와 관련되든 그렇지 않든 간에, 디설피람 DBH 억제는 셀레길린의 증가된 도파민성 효과를 조절하고 가능한 대로 증가시킬 것으로 예측된다. 병용 생성물은 코카인 중독의 치료를 위한 다수의 잠재적으로 이로운 효과를 제공할 수 있는데, 이러한 효과로는 1) 코카인에 의해 생성되는 다행감 효과의 감소; 2) 코카인에 의해 생성되는 불쾌감 효과의 향상; 3) 코카인 남용자에게서 결핍된 것으로 여겨지는 정상 보상 신호의 대체 및 4) 코카인 과다섭취 사이에서 일어나는 음성 증상의 완화가 포함된다.

MOAB 억제제와 DBH 억제제의 병용제에 의한 코카인 중독의 치료: 코카인에 중독된 환자는 cGMP 디설피람/셀레길린-CR 캡슐의 제형을 투여받고 약동학적 및 약력학적 상호작용을 평가할 것이다(연 1회 내지 2회): 일일 1회 투여를 위한 바람직한 캡슐 제형은 즉시 방출(IR) 셀레길린 5 bid(아침 및 점심에 섭취함) 및 디설피람 250mg qd의 약동학적(PK) 프로파일을 모방하고자 한다. 일일 1회 투여는 코카인 남용 환자에게서 충실도를 최적화하는 임상적으로 중요한 특징일 것이다. 게다가, 본 발명의 치료는 코카인 남용에서 임상 효과를 나타내었지만 더 이상 입수가능하지 않은 셀레길린-SR(Pharmavene에 의함)의 약동학적 프로파일을 반복한다.

셀레길린은 bid로 투여되는 한편 디설피람은 일일 1회 투여되면서, 일일 1회 투여될 수 있는 제어 방출 제형은 단일 제제로서의 코카인에 대한 효과를 보여준 제형과 생체 유사한(bio-similar) 각각의 활성 성분의 일관된 수준을 전달할 것이다. 제형화된 디설피람/셀레길린; 위약/셀레길린; 디설피람/위약 제제가 인간 치료를 위한 시뮬레이션된 위액 및 소장액을 사용한 시험관내 용해 연구에 의해 시험될 수 있다. 게다가, 상당한 음식 효과가 있기 때문에(Eldepryl^® 포장 삽입물에 따르면 음식에 의한 흡수에 있어서 3배 내지 4배 증가), 위의 수성 환경에서 미셀을 형성하고 음식의 존재하 또는 부재하 어느 경우에도 일관된 흡수를 만들어내는 제형 기술을 채용하는 것이 바람직한 것으로 고려된다.

약동학적 수준에서, 셀레길린과 디설피람은 하나 또는 둘 모두의 약물의 혈장 수준을 변경시킬 수 있는 공통된 대사 경로를 공유한다. 디설피람의 대사는 복잡한데, 이에는 적어도 4개의 P-450 효소(CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 및 CYP2D6)가 관여한다(Madan, A., et al. 1998 Alcohol Clin EXP Res 22(6): 1212.). 셀레길린의 대사에는 CYP2B6, CYP2C9 및 CYP3A4/5를 포함한 몇몇 CYP-450 효소가 관여한다. 셀레길린 및 이의 대사물질인 N-데스메틸 셀레길린 둘 모두는 CYP2D6, CYP2C19 및 CYP2B6의 농도 의존성 억제를 일으켰다(Emsam^® 처방 정보).

본 발명의 주요 목적은 하기의 실시예에 논의된 바와 같이, 안전성 우려 또는 교락(confound) 효능을 생기게 할 수 있는 임의의 가능한 약물-약물 상호작용이 효과적이면서도 여전히 비독성인 치료요법(이는 환자 섬망은 회피하지만 환자 순응도는 향상시킴)을 통해 회피될 수 있는 치료를 제공하는 것이다.

실시예 A:

약물-약물 상호작용에 대한 잠재성을 고려해볼 때, 시험 병용 제형은 FDA 승인된 즉시 방출(IR) 셀레길린 5 bid 및 디설피람 250mg 제품에서의 용량에 대해 상대적으로 20% 감소된 용량일 수 있다.

실시예 B:

코카인 사용자에게서의 디설피람/셀레길린-CR의 단일 단위 용량 의약 조성물은 일일 병용 투여에 대한 반응과 안전성 및 내약성을 위해 선택된다. 구별되는 활성 성분의 본 발명의 병용제를 포함하는 조성물을 사용한 치료 프로토콜은 또한 환자가 의사에 의해 적절하다고 보여지는 디설피람 또는 셀레길린 중 어느 하나의 용량으로 초기에 치료될 수 있는 단일요법 단계의 시험 단계를 임의로 제공한다. 약 3일 내지 5일 후, 치료는 기타 다른 활성 성분으로 전환될 수 있다. 총 7일 내지 10일의 단일요법 후, 환자는 단일요법의 효능에 기초하여 디설피람/셀레길린-CR의 단일 용량에 의한 일일 치료요법에 들어간다. 예방조치로서, 각각의 약물의 혈장 수준을 매일, 매주, 그리고 더 늦게는 매달 일정한 간격으로 측정하고, 치료 과정 전체에 걸쳐 환자를 모니터링한다. 혈소판 MAO-B 활성 및 혈장 DBH 활성을 효과적인 효소 억제의 지표로서 치료 기간 전체에 걸쳐 유사하게 검정한다. 치료의 일부로서, 프로토콜은 자각적 및 생리학적 반응이 수집되는 것을 제공한다. 게다가, 생리학적 모니터링(심박수, 혈압) 및 자각적 측정(기분 상태의 프로파일(Profile of Mood States; POMS) 및 시각적 아날로그 척도(Visual Analogue Scale; VAS))이 본 발명의 조성물의 각각의 투여 전에, 동안에, 그리고 후에 수행될 수 있다. 프로락틴, HVA 및 소변 중 HMPG를 포함한 모노아민성 작용의 임의적인 측정이 얻어질 것이다.

실시예 C:

단일 단위 용량 디설피람/셀레길린-CR 병용제의 효능을 필요하다면 수 주에 걸쳐 모니터링하여, 코카인 의존으로 진단된 환자를 평가할 수 있다. 그 결과는 본 발명의 치료 하에서 코카인 사용자에 대해 외래환자 이중 맹검 무작위화 연구를 수행함으로써 최상으로 얻어지는데, 이는 소변 중 벤조일에크고닌(BE); 자기 보고된 코카인 사용 및 치료에 대한 충실도를 측정할 것이다. 특히, 코카인 사용은 각각의 환자 방문시 소변 중 BE 수준에 의해 확인된 코카인 비사용 일수의 매주 평균 비율을 평가함으로써 결정될 수 있다. 중독 중증도 지수(Addiction Severity Index) 및 간단한 물질 갈망 척도(Brief Substance Craving Scale)와 같은 기타 다른 척도들이 2차적 종점이 될 것이다.

증상에 있어서 개선이 있는지의 여부 및 본 발명의 조성물의 용량이 조정될 필요가 있는지의 여부를 결정하기 위해 환자는 의사에 의해 정기적으로, 예를 들어 주 1회 평가될 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, MAOB 억제제는 ALDH 억제제를 포함하는 조성물 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, MAOB 억제제는 ALDH 억제제를 포함하는 조성물과 동시에 투여되거나, ALDH 억제제에 의해 환자를 치료하는 동안 단일 투약량으로서 임의의 시각에 투여될 수 있다.

전술된 다양한 용어, 예를 들어 “치료학적 유효량”은 전술된 투약량 및 투여 횟수 일정에 포함된다. 일반적으로, MAOB 억제제의 치료학적 유효량은 MAOB는 억제되지만 MAOA는 환자에게서 활성의 감소를 약간 나타내거나 전혀 나타내지 않는 양이다. 약간의 활성 감소는 바람직하게 약 30% 미만의 활성 감소, 더 바람직하게는 약 20% 미만의 활성 감소, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 10% 미만의 활성 감소를 포함한다. 일 실시 형태에서, 셀레길린의 투약량은 일일 15mg 이하의 양이다. 다른 실시 형태에서, 셀레길린의 투약량은 일일 5mg 이하의 양이다. 다른 실시 형태에서, 파르길린의 투약량은 30mg/일 이하이다.

실시예 1

본 조사는 일일 250mg으로 일정하게 유지된 디설피람 용량과의 병용에서 셀레길린 부분(moiety)에 대한 유효 용량 범위를 시험하는 것이다. 14일 시험 시리즈에서, 환자는 매일 깨어났을 때 셀레길린의 한 시리즈의 증가하는 용량 중 하나와 병용하여 (예를 들어, 1mg 의 셀레길린으로 시작하여) 250mg의 디설피람을 섭취할 것이다. 유일하게 취해진 식이 예방조치는 알코올 및 미가공 치즈를 회피하는 것이었다. 14일 후, 치료된 환자에게서 뜻밖의 부작용이 없을 시에, 이 시리즈의 다음 셀레길린 용량이 다음 14일 동안 250mg의 디설피람과 병용하여 투여될 수 있다.

상기 개략적으로 설명된 프로토콜에 따라, 1mg, 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg 및 60mg의 셀레길린 용량을 적용함으로써 환자의 치료를 행한다. 이들 병용 중 임의의 것에 대해 뜻밖의 부작용이 언급되지 않는다면, 대상 환자는 6개월 동안 디설피람 250mg/셀레길린 60mg으로 치료된 상태로 유지될 수 있으며, 이후에 그 병용의 셀레길린 성분의 투약량이 추가 6개월 동안 10mg으로, 그리고 마지막으로 계속적으로 5mg의 일일 용량으로 점점 적어질 수 있다. 이들 병용 중 임의의 것에 대해 바람직하지 않은 부작용에 접하지 않았다면, 연속 혈액 화학(serial blood chemistry), 전혈 산정(complete blood count), 및 간 기능 시험(이들 모두는 치료 프로토콜이 개시되기 전에 수행됨)이 수행되며, 6개월 동안 유지한 후 셀레길린 60mg과 병용하여 일일 디설피람 250mg에 대해, 그리고 다시 6개월 후 셀레길린 5mg과 병용하여 디설피람 250mg에 대해 수행된다. 모든 시험은 예측된 수준으로 유지되었다.

실시예 2

환자의 상태를 결정하기 위한 이러한 예비시험 및 기타 다른 시험에 기초하여, 환자는 250mg의 디설피람 및 5mg의 셀레길린을 포함시킨 일일 투약의 치료요법을 거칠 수 있다. 결과적으로, 투약의 효능은 삶 및 자극제에 대한 태도에 있어서의 유의한 변화로 나타날 수 있다. 이 치료요법에서 단지 1주 후에도, 환자는 일상 활동 또는 업무에서 통상 방해가 될 불안 및 산만의 정도가 훨씬 더 낮아졌음을 알 수 있다. 수 개월의 기간에 걸쳐, 디설피람과 셀레길린의 병용 치료는 디설피람 또는 셀레길린 단독으로보다 뚜렷이 더 큰 효능을 나타낼 것이다.

치료학적 유효 용량으로, 치료된 환자의 자극제에 대한 충동이 효과적으로 진정될 것이다. 따라서, 약물 또는 자극제로의 통상의 복귀와는 대조적으로, 치료된 환자는 회복을 지속시키고, 또한 감독 의사 또는 건강 전문의에의 덜 빈번한 방문에 필요한 자가-치료를 유지할 것으로 예측된다. 치료 투약량이 또한 개개인의 상태 및 중량/크기에 의해 영향을 받기 때문에, 의학적으로 허용되는 용량의 코카인과 함께 시험투여된다면 셀레길린이 디설피람-자극제(코카인) 반응을 억제할 것인지의 여부 또는 어떤 수준에서 억제할 것인지를 알아내기 위하여, 한 시리즈의 용량-범위 실험은 실제의 치료요법 전에 해당 환자를 포함시켜서 수행할 수 있다. 대안적으로, 이 치료요법은 표준화된 용량-중량 데이터 또는 차트로부터 조정될 수 있다.

실시예 3

유효 용량을 결정하기 위하여, 감소하는 용량(즉, 250mg, 125mg, 100mg, 75mg, 60mg 및 50mg)의 디설피람과 함께, 예를 들어 5mg의 셀레길린을 투여하는 14일의 실험 시험 시리즈를 행한 후, 단일의 의학적으로 허용되는 용량의 코카인을 투여하였다. 치료 용량에 있어서 5mg의 셀레길린과 병용하여 최저의 항자극제 유효 디설피람 수준을 사용하였다.

이들 프로토콜 예는 디설피람을 셀레길린과 병용한 치료의 약리학적 효능 및 안전성을 입증할 수 있다. 효능의 관점에서, 병용된 셀레길린과 디설피람은 코카인 의존성 환자를 중독 관련 활동의 재개로부터 단념시킬 뿐만 아니라, 더 긍정적이고 상당히 덜 강박적인 마음 상태로 환자의 태도를 고양시키기도 한다. 이러한 변화가 관찰되는 셀레길린의 용량은 예측 수준보다 훨씬 아래에 있으며, 디설피람과 같은 혐오제의 병용 투여에 대해 특이적일 수 있다. 더욱이, 혐오제에 의한 자극제 갈망의 치료는 이러한 중독을 앓고 있는 환자에 대한 이 자체 고유의 정신적 문제를 가지며, 셀레길린은 약물로부터의 초기 회복 상태에서 매우 일반적인 만성 불안에 대해 상당한 효능을 가질 뿐만 아니라, 만성 습관의 중단에 관한 양가성(ambivalence)을 경감시킬 수 있을 것으로 생각된다. 본 발명에 따르면, 디설피람의 통상의 용량에 더하여 상대적으로 낮은 용량의 셀레길린은 약물 의존을 감소시키거나 제거하도록 치료에 대한 환자의 충실도 및 반응을 개선할 것이다.

실험 실시예:

일일 250mg으로 일정하게 유지된 디설피람 투약량과의 병용에서 셀레길린 부분에 대한 유효 용량 범위를 시험하기 위해 조사에 착수하였다. 단일 제제로서, 셀레길린은 안전하고 내약성이 우수하며, 대체로 높은 치료학적 지수 및 넓은 유효 용량 범위를 갖는 것으로 알려져 있다. 14일 프로토콜에서, 대상 환자는 매일 깨어났을 때 셀레길린의 한 시리즈의 증가하는 투약량 중 하나와 병용하여 250mg의 디설피람을 섭취하였다. 유일하게 취해진 식이 예방조치는 알코올 및 미가공 치즈를 회피하는 것이었다. 14일 후, 뜻밖의 부작용을 경험하지 않았다면, 이 시리즈의 다음 셀레길린 용량을 다음 14일 동안 250mg의 디설피람과 병용하여 투여하였다.

이 프로토콜에 따라, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg 및 60mg의 셀레길린 용량을 사용하였다. 이들 병용 중 임의의 것에 대해 뜻밖의 부작용은 언급되지 않았다. 이 연구의 완료 후, 대상은 6개월 동안 디설피람 250mg/셀레길린 60mg으로 유지하였으며, 이후에 그 병용의 셀레길린 성분의 용량을 추가 6개월 동안 10mg으로, 그리고 마지막으로 계속적으로 5mg의 일일 용량으로 점점 적게 하였다. 이들 병용 중 임의의 것에 대해 뜻밖의 부작용은 언급되지 않았다. 연속 혈액 화학, 전혈 산정, 및 간 기능 시험(이들 모두는 본 연구 프로토콜이 개시되기 전에 수행됨)을 개시하였으며, 그리고 다시 6개월 후 셀레길린 60mg과 병용하여 디설피람 250mg에 대해, 그리고 다시 6개월 후 셀레길린 5mg과 병용하여 디설피람 250mg에 대해 수행하였으며, 이들 모두는 예측된 수준으로 유지되었다.

바람직한 실시 형태에 관한 진술

본 발명이 바람직한 실시 형태에 대해 설명되어 있지만, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어남이 없이 본 발명에 대해 다양한 변경 및/또는 수정이 이루어질 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 전체가 본 명세서에 포함된다.

또한, 다양한 현재 예측하지 못하거나 기대하지 않은 이의 대안, 수정, 변형 또는 개선이 이후에 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이 또한 하기의 특허청구범위에 포함되고자 한다.

Claims

모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제를 포함하며, 단위 투여형으로 제형화되는 자극제 효과 제어 조성물.
제1항에 있어서, 자극제는 코카인을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 알데하이드 탈수소효소-I의 활성을 억제하는 조성물.
제1항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 및 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소는 디설피람 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이의 대사물질 또는 유사체인 조성물.
제1항에 있어서, 약 500mg, 약 250mg, 약 125mg, 약 60mg 및 약 30mg의 디설피람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 디설피람의 양을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 약 15mg 이하, 약 10mg 이하, 약 5mg 이하, 약 2.5mg 이하 및 약 1mg 이하의 셀레길린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀레길린의 양을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 모노아민 산화효소 B 억제제는 셀레길린이고, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람인 조성물.
5mg 내지 10mg의 셀레길린과 약 60mg 내지 약 250mg의 디설피람의 일일 치료학적 유효량을 포함하는, 코카인 의존을 치료하기 위한 조성물.
제9항에 있어서, 셀레길린의 일일 치료학적 유효량은 약 5mg 내지 약 10mg을 포함하는 조성물.
모노아민 산화효소(MOAB) 억제 성분으로서의 셀레길린과 알데하이드 탈수소효소(ALDH) 억제 성분의 병용제의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하며, 단위 투여형으로 제형화되는 약제학적 조성물.
코카인 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게서 코카인 중독을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법으로서, 모노아민 산화효소 B 억제제 성분인 셀레길린 및 알데하이드 탈수소효소 억제제 성분을 포함하는 조성물의 단일 용량의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 알데하이드 탈수소효소-I을 억제하는 방법.
제11항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체를 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람, 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이의 대사물질 또는 유사체인 방법.
제14항에 있어서, 하루당 상기 환자에게 투여되는 디설피람의 양은 약 500mg, 약 250mg, 약 125mg, 약 60mg 및 약 30mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 모노아민 산화효소 B 억제제는 셀레길린인 방법.
제17항에 있어서, 하루당 상기 환자에게 투여되는 셀레길린의 양은 15mg 이하, 10mg 이하, 5mg 이하, 2.5mg 이하 및 1mg 이하의 셀레길린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 모노아민 산화효소 B 억제제는 셀레길린이고, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람인 방법.
제11항에 있어서, 조성물은 경구, 비경구 또는 경피 투여되는 방법.
제20항에 있어서, 조성물은 캡슐, 정제 또는 경피 패치로서 투여되는 방법.
제11항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
치료학적 치료요법에 대한 환자 순응도를 증가시키는 방법으로서, 셀레길린의 치료학적 유효량과 함께 단일 투약량으로 제형화된 알데하이드 탈수소효소 억제제의 치료학적 유효량의 자가 투여를 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 환자는 코카인 의존성인 방법.
제23항에 있어서, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람, 코프린, 시안아미드, 1-아미노사이클로프로판올, 다이드진, 세팔로스포린, 항당뇨병성 설포닐 우레아, 메트로니다졸, 또는 알데하이드 탈수소효소 억제 활성을 나타내는 이들의 대사물질 또는 유사체를 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 하루당 상기 환자에게 투여되는 디설피람의 양은 약 500mg, 약 250mg, 약 125mg, 60mg 및 약 30mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제23항에 있어서, 하루당 상기 환자에게 투여되는 셀레길린의 양은 15mg 이하, 10mg 이하, 5mg 이하, 2.5mg 이하 및 1mg 이하의 셀레길린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제23항에 있어서, 모노아민 산화효소 B 억제제는 셀레길린이고, 알데하이드 탈수소효소 억제제는 디설피람인 방법.
제23항에 있어서, 조성물은 경구, 비경구 또는 경피 투여되는 방법.
제29항에 있어서, 조성물은 캡슐, 정제 또는 경피 패치로서 투여되는 방법.
제23항에 있어서, 환자는 인간인 방법.