KR20130123475A - 소형화된 자기 유세포 분석 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 측정 장치와, 이의 제조와, 자기 유세포 분석을 위한 상기 측정 장치의 이용에 관한 것으로서, 상기 측정 장치에서는 미세 유체 채널을 통해 유동하는, 자기적으로 마킹된 세포 시료가 자기 안내 스트립들에 정렬되어, 자석의 자계에 의해 채널 바닥에 축적되고 센서를 거쳐 안내되도록, 축적 경로를 따라 미세 유체 채널이 배치된다. 센서와 자기 안내 스트립들은 특히 반도체 칩 위에 집적된다.

Description

소형화된 자기 유세포 분석 장치{MINIATURIZED MAGNETIC FLOW CYTOMETRY}

본 발명은 유동 중 자기적 세포 검출에 관한 것이다.

세포 측정 및 세포 검출의 분야에는 산란광 측정 또는 형광 측정과 같은 광학적 측정 방법들 외에, 검출하려는 세포 유형이 자기 라벨에 의해 마킹되는 자기적 검출 방법들도 공지되어 있다.

특히 자기에 기반한 측정을 위해, 자기적으로 마킹된 세포들을 자기 영동에 의해 복합 세포 현탁액, 예를 들어 혈액 시료로부터 분리하는 방법이 공지되어 있다. 이를 위해 먼저 이러한 복합 현탁액이 준비되어야, 이로부터 검출하려는 세포들이 분리될 수 있다. 특히 세포 고유의 마커들이 복합 세포 시료 안에 도입됨으로써 자기적 마킹이 이루어진다. 지금까지는 자기적으로 마킹된 세포들 또는 일반적으로는 자기 입자들의 분리에 자기 영동이 이용되고 있다.

그러나 세포 검출을 위한 자기 저항 센서 시스템의 분야에서는, 복합 현탁액 내 자기적으로 마킹된 세포들을 유동 중에 다이나믹하게 계수하는 것이 가능하다. 이를 위해, 세포들이 개별적으로 차례로 센서를 거쳐 유동하고, 자기적으로 마킹된 세포들이 자기 저항 센서에 충분히 근접하여 상기 자기 저항 센서를 지나 안내되는 것이 중요하다.

그러므로 자기 유세포 분석에서, 마킹된 세포들은 채널 안에서 자기 센서의 표면 근처에서 상기 센서를 지나 운반된다. 센서에 대한, 자기적으로 마킹된 세포의 근접이 결정적인 이유는, 마킹된 세포가 자기 마커들의 표유 자계에 근거하여 궁극적으로 센서에 의해 검출되며, 거리의 3제곱으로 자기 마커들의 표유 자계가 감소하기 때문이다.

마킹된 세포가 센서에 인접하여 지나가는 점을 보장하기 위해, 기본적으로 세포 시료가 통과하는 채널의 직경을 가능한 한 작게 설계하는 것을 생각할 수 있다. 즉, 극단적인 경우 채널 직경은 딱 개개의 세포가 통과할 수 있을 만큼의 크기를 갖는다. 물론 이 경우, 오염물이나 또는 방해 입자들이 있으면 채널이 굉장히 빠르게 막힌다는 문제가 있다.

그에 반해 채널이 더 크게 설계되면, 마킹된 세포들 중 일부가 센서의 작용 범위 밖에서 센서를 지남으로써 검출되지 않을 확률도 증가한다. 이는 자기적으로 마킹된 세포들이 센서에 축적됨으로써 억제될 수 있다. 즉, 최대 1cm 길이의 미세 유체 채널을 통해 지나가는 최대한 긴 축적 경로는, 축적 경로의 단부에서 복합 현탁액으로부터 자기적으로 마킹된 세포들의 거의 100%가 채널 바닥에 축적되어 자기 센서에 의해 검출될 수 있도록 하는 데 긍정적인 작용을 한다. 그러나, 그 상부에 자기 저항 소자가 형성되어 설치된 반도체 기판 위에 이러한 긴 축적 경로를 배치하는 것은 기판의 높은 종횡비를 야기하고, 이는 반도체 기판의 전체 면적와 관련한, 특히 실리콘 다이와 관련한 고비용 외에도 제조 공정에서의 처리 시 문제를 야기한다. 센서 통과의 시점에 자기적으로 마킹된 세포들의 충분한 축적이 보장될 수 있도록 하려면, 유동 속도가 빠를수록 그리고 시료 내 세포 농도가 높을수록, 정렬 경로가 그만큼 더 길게 선택되어야 한다.

본 발명의 과제는, 자기적 세포 검출을 위한 장치로서, 축적과 측정의 정밀도를 유지하면서, 반도체 기판, 특히 실리콘 칩의 소형화 및 그에 따른 인쇄 회로 기판 상으로의 측정 회로 패키징의 단순화를 가능하게 하는 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 제1항에 따른 장치를 통해 해결된다. 관련 제조 방법은 제11항에 명시되어 있다. 자기 세포 검출 방법은 제14항에 기술되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시예들은 종속항들의 대상이다.

자기 유세포 분석을 위한 장치는 자기 저항 센서를 포함하며, 이 자기 저항 센서에 의해 자기적으로 마킹된 세포들이 검출될 수 있다. 또한, 이 장치는 유동 챔버, 특히 미세 유체 채널을 포함하며, 미세 유체 채널은 세포 현탁액이 이 미세 유체 채널을 통해 흐르도록 설계된다. 이를 위해 미세 유체 채널은 특히, 세포 시료를 검출 장치 안으로 주입하는 데 이용되는 유입구를 갖는다. 또한, 미세 유체 채널의 내부면은 예를 들어 이의 표면 특성과 관련하여, 세포 시료, 특히 세포 시료의 점도에 적합하게 조정될 수 있다. 또한, 상기 장치는 미앤더 형태로 형성된 축적 경로를 포함한다. 이 경우 축적 경로는 편의적으로 미세 유체 채널을 따라서 연장해 있다. 자기적으로 마킹된 세포 시료가 주입 직후 자기 센서 상으로 또는 자기 센서를 거쳐 운반되면, 마킹된 세포들이 모두 검출될 수 있는 것은 아닌데, 이는 상기 장치 안으로 세포 시료가 주입되는 시점에 세포 시료 내 자기적으로 마킹된 세포들은 여전히 무질서하며, 전체 시료 체적 내에 랜덤하게 분포되어 있기 때문이다. 그러므로 축적 경로는 특히, 예를 들어 영구 자석들로 형성되는 외부 자계 안에서 연장된다. 상기 자계 내에서 예를 들어 세포 현탁액 내 자기적으로 마킹된 세포들에 자력이 작용하며, 이러한 자력에 의해 세포들은 예를 들어 미세 유체 채널의 채널 바닥의 방향으로 이동한다. 그럼으로써 자기적으로 마킹된 세포들이 채널 바닥에 축적된 다음, 자기 저항 센서 위로 충분히 근접하여 유도될 수 있다. 그럼으로써 비로소 자기적으로 마킹된 개별 세포 모두의 확실한, 실질적으로 100%의 검출이 보장된다. 축적 경로가 길수록, 자기적으로 마킹된 모든 세포가 센서 통과 시점까지 채널 바닥에 축적되는 점이 더 확실해진다.

미앤더형 경로의 장점은 공간 수요 감소 및 그로 인해 가능한 전체 측정 장치의 소형화와 전체 측정 장치의 반도체칩 상으로의 집적 가능성이다.

즉, 상기 장치는 자기 영동 축적 경로를 위한 공간 수요 감소를 통해 반도체 기판의 고비용, 특히 고가의 실리콘 다이를 절약하는 결정적 장점을 갖는다. 또한, 상기 다이의 작은 종횡비에 의해 간단한 처리가 보장된다. 예를 들어 하우징 안에 수용되지 않은 반도체칩, 집적된 전자 소자, 반도체 기판 또는 센서 기판을 "다이"라 지칭한다.

또한, 반도체칩 외에 전체 미세 유량도 감소하며, 이는 센서 제조의 높은 비용 절감 및 간소화를 가져온다. 더 긴 축적 경로는, 세포 시료의 유동 속도를 높여 쓰루풋을 증가시키며 그리고/또는 시료에 대한 필수 측정 시간을 줄이는 데 유리하게 이용될 수 있다.

유동 챔버, 즉 특히 미세 유체 채널은 예를 들어 약 1000㎛의 직경을 가지며, 이는 세포 직경의 수 배에 상응한다. 원칙적으로 채널 직경은 30㎛ 내지 30000㎛ 사이로 구현될 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 상기 장치의 축적 경로는 자기 유세포 분석을 위해 자기 안내 스트립들을 갖는다. 특히 가이드 스트립들은 세포들을 채널 바닥 중앙 쪽으로 유도할 수 있도록 배치된다. 이는, 채널 바닥에 축적된 자기적으로 마킹된 세포들이 채널 바닥에 있는 예를 들어 중앙의 자기 안내 라인에 정렬되어, 센서 통과 시 개별적인 세포 검출이 보장되는 장점을 갖는다. 또한, 자기 안내 라인들은 자기적으로 마킹된 세포들의 표유 자계가 센서 내에서 가능한 한 큰 신호를 야기하도록 자기적으로 마킹된 세포들을 정렬시키는 과제를 충족한다.

자기 안내 스트립들을 강자성으로 구현하는 것이 특히 바람직하다. 세포들의 자기적 마킹은 특히 초상자성 마커에 의해 실시된다.

축적 경로의 자기 안내 스트립들은 특히 세포들을 채널 중앙 쪽으로 더 가까이 유도하는 데 이용된다. 특히 미앤더형 축적 경로의 만곡부 영역에서 이를 지원하기 위해, 자기 안내 스트립들은 이들이 채널 중앙을 향하도록 부착된다. 채널 중앙 쪽으로 유도되는 이유는, 축적 경로 및 정렬 경로의 단부에서 자기 저항 센서 또는 예를 들어 센서 어레이가 채널 내 중앙에 배치되어 있기 때문이다. 전체 채널 폭을 개별 센서들로 커버할 경우, 전자 측정 시스템이 더 복잡해질 것이다. 자기 저항 부품들은 미세 유체 채널 아래에 배치될 수도 있고, 미세 유체 채널의 채널 벽 안에 배치될 수도 있으며, 채널 내부에도 배치될 수 있다.

본원의 장치는 특히 기판, 예를 들어 반도체 기판을 가지며, 이 반도체 기판 위에 자기 저항 센서와 미세 유체 채널, 그리고 축적 경로도 배치된다. 이 경우 자기 저항 센서는 특히 "집적 회로"로서 반도체 기판 위에 집적된다. 미세 유체 채널은 다시 특히 축적 경로를 따라 기판 위에 연장된다. 예를 들어 축적 경로의 자기 안내 스트립들도 반도체칩 위에 집적될 수 있다. 반도체칩 위에 상기 장치를 집적하는 해법은 조밀성 및 작은 크기의 장점을 갖는다.

본 발명의 한 바람직한 실시예에서 미세 유체 채널은, 상기 미세 유체 채널을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료가 자기 안내 스트립들에 정렬되도록 축적 경로를 따라 배치된다. 이런 배치는 세포들이 채널 바닥에 축적되는 장점 외에도, 센서에서 고감도 개별 세포 검출을 가능하게 하는 표유 자계의 정렬을 거치는 장점을 갖는다.

특히 본원의 장치는 상기 장치와 함께 배치되는 자석을 구비함으로써, 상기 자석의 자력에 의해 미세 유체 채널을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료가 채널 바닥에 축적된다. 이를 위해 자기적으로 마킹된 세포들은 특히 초상자성 방식으로 마킹된다. 즉, 특히 초상자성 입자들이 세포들에 부착된다. 자석, 특히 영구 자석의 자계에 의해, 세포 현탁액 내 자기적으로 마킹된 세포들에 채널 바닥 방향으로 이들을 유도하는 힘이 작용한다.

본 발명의 또 다른 한 바람직한 실시예에서, 미세 유체 채널 및 자기 저항 센서는, 미세 유체 채널을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료가 센서를 지나 유도되도록 배치된다. 즉, 센서는 특히 미세 유체 채널의 내부 또는 하부에 배치되므로, 미세 유체 채널을 통해 유동하는 세포 현탁액은 어쨌든 센서 표면 근처에서 센서를 지나도록 유도된다. 편의상 센서는 채널 바닥에 또는 채널 벽에, 축적 자석의 자계가 자기적으로 마킹된 세포들을 유도하는 방향으로 배치된다. 그러므로 센서는 특히 정확하게는 미세 유체 채널에서 자기적으로 마킹된 세포들이 축적되는 쪽 면을 바라보게 배치된다.

본 발명의 한 바람직한 실시예에서 축적 경로는 적어도 12500㎛ 이상, 특히 적어도 15000㎛의 경로 길이를 갖는다. 예를 들어 1mm 길이의 축적 경로도 충분할 수 있다. 축적 경로의 최소 필요 길이는 20000㎛이거나, 최대 1㎝일 수도 있다. 축적 경로 및 정렬 경로의 필요 길이에 영향을 주는 요인들은 하기에서 설명된다.

이러한 큰 경로 길이의 장점은, 고농도 세포 시료도 축적 경로의 단부에서 채널 바닥에 축적되어 축적 경로의 자기 안내 라인들에 의해 정렬될 수 있으므로 자기 저항 센서를 지나는 시점에 신뢰할 수 있는 개별 세포 검출이 보장된다는 점이다.

이러한 긴 축적 경로를 위해 기판은 최대로 연장할 경우 특히 18000㎛를 넘지 않으며, 적어도 20000㎛를 넘지 않는다. 예를 들어 기판은 최대 연장 시 최대 10㎜에 불과하다. 이 경우, 대부분의 반도체 다이는 직사각형 형태로 절단된 웨이퍼 피스이며, 따라서 기판의 최대 연장부는 이의 대각선이다. 미앤더형 축적 경로 덕분에 상기 축적 경로는 기판 위에서 작은 공간만을 필요로 한다. 이것이 특히 바람직한 이유는, 반도체 기판, 특히 실리콘 다이의 사용이 고비용과 결부되기 때문이다. 따라서 미앤더형 축적 경로에 의해, 반도체칩 표면이 작아도 충분히 큰 축적 경로가 구현되어 고농도 세포 시료 역시 축적되고 정렬될 수 있으므로, 이들 세포 시료들에서 자기적으로 마킹된 세포들이 자기 저항 센서를 통해 개별적으로 검출될 수 있다. 동시에 축적 경로의 미앤더형 형상은 기판의 종횡비를 줄이고, 이는 기판을 더 컴팩트하게 만들어 처리하기가 더 간편해짐을 의미한다.

본원 장치의 자기 저항 센서는 특히 GMR 센서(GMR = Giant Magneto Resistance 또는 거대 자기 저항)이다. 예를 들어 본원 장치의 자기 저항 센서는 TMR 센서(TMR = Tunnel Magneto Resistance 또는 터널 자기 저항)이거나, AMR 센서(AMR = Anisotropic MagnetoResistance)이다.

대안적 실시예에서 광학 센서들, 예를 들어 형광 센서 또는 산란광 센서가 이용되거나, 이들이 자기 센서들과 결합될 수도 있다.

위에서 설명한 장치의 제조 방법에서는 먼저 자기 저항 센서가 기판 위에 제조되고, 자기 안내 스트립들이 기판 위에 제공되며, 미세 유체 채널이 기판 위에 부착된다. 제조 방법의 한 바람직한 실시예에서 센서는 반도체 기판 위에 집적된다. 이를 위해 마이크로 시스템 기술의 공지된 공정 방법들이 이용될 수 있다.

제조 방법의 한 바람직한 실시예에서 축적 경로의 자기 안내 스트립들은, 예를 들어 열 증착 또는 스퍼터링에 의해 직접 기판 위에 증착된다. 자기 안내 스트립들은 특히 강자성 재료, 예를 들어 니켈로 제조된다. 이를 위해 강자성 합금들도 이용될 수 있다.

자기 세포 검출을 위한 측정 방법의 경우, 전술한 미앤더형 축적 경로를 포함하는 장치 안에 자기적으로 마킹된 세포 시료가 주입되어, 상기 장치 내 미세 유체 채널 안에서 안내되며, 자기적으로 마킹된 세포들이 자기 저항 센서 위로 유도되어 거기서 검출되도록 자석에 의해 채널 바닥에 축적된다.

외부 자계, 예를 들어 영구 자석의 자계에 의한 축적과 강자성 안내 트랙에 의한 자기 영동 정렬은 바람직하게 측정 프로세스 중에 그 자리에서 수행된다. 그러므로, 마킹된 세포들의 실질적으로 100%의 원하는 회수률을 보장하기 위해서는, 자기적으로 마킹된 세포들을 위해 충분히 긴 정렬 경로가 필요하다다. 강자성 트랙을 포함하는 축적 경로 및 정렬 경로의 필요 길이에 영향을 주는 요인들은 하기와 같다.

1. 미세 유체 채널을 통과하는 세포 시료를 펌핑하는 속도

2. 인가된 축적 자계의 자계 강도

3. 현탁액 내 초강자성으로 마킹된 세포들의 농도

4. 이용되는 마커의 자기적 특성

5. 세포 현탁액의 조성 및 리올로지 특성들, 즉 예를 들어 유동 특성

6. 마킹된 세포들의 종류 및 세포 표면상의 이들의 동위 원소 수, 그리고 검출될 표유 자계의 강도를 결정하는 세포당 상자성 마커의 수

세포 현탁액은 미세 유체 채널을 통해 특히 압력 강하를 이용하여 펌핑된다. 압력 강하는 예를 들어 주사기 또는 주사기 시스템의 수동 조작에 의해 발생할 수 있다. 그럼으로써 세포 시료의 층류 유동이 재순환없이 조정되는 점이 보장된다. 세포들 및 이 세포들을 둘러싸는 복합 매질이 거의 같은 밀도를 가지므로, 미앤더형 유체 채널의 만곡 영역에서도 단지 작은 원심력이 발생하여, 마킹된 세포들이 이들의 트랙 위에 남을 수 있다.

따라서 본원의 장치 및 측정 방법은 고농도 시료(㎕당 1000개의 세포), 예를 들어 CD4+ 세포들의 작은 체적을 위해 특히 유리하다. 건강한 성인의 혈액 속에서 예를 들어 CD4+ T 세포들은 면역 세포의 대략 25% - 60%를 형성한다. 그러므로 혈액 시료는 약 300 - 1600개 세포/㎕의 농도를 가질 것이다. CD4+ T 세포의 증가 또는 감소는 많은 질병에서 발생할 수 있다. 증가 또는 감소의 정도는 질병을 추론하는 데 이용될 수는 없지만 그에 대한 지표가 될 수 있고, 또는 보충적으로 현 진단을 증명할 수 있다. CD4+ 세포들의 증가가 나타나는 예들은 류머티스성 질환 또는 다양한 종류의 백혈병이다. CD4+ 세포들의 감소는 면역 결핍. 예를 들어 HIV 감염(AIDS)의 징후가 될 수 있다.

즉, 자기 유세포 분석의 경우, 자기적으로 마킹된 세포들이 자기 저항 센서에 매우 근접하여 상기 센서를 지나는 것이 결정적이다. 세포 시료는 유동 챔버, 예를 들어 미세 유체 채널을 통해 유동하기 때문에, 세포들은 이 유동 챔버 안에서 자기 저항 센서가 부착되어 있는 유동 챔버의 내부면에 근접하여 운반되어야 한다. 특히 채널 벽은 자기 센서의 바로 위에 접촉되어 설치된다. 대안적 실시예에서 자기 저항 센서는 채널 벽 안에 매입된다. 자기 마킹으로서 바람직하게는 초상자성 라벨이 이용된다. 자기 저항 센서로서 GMR 센서, TMR 센서 또는 AMR 센서가 이용될 수 있다. 자기적으로 마킹된 세포의 센서에 대한 근접도가 결정적인 이유는, 자기적 마킹의 표유 자계가 근접장 내에서 거리의 3제곱으로 감소하기 때문이다. 자기적으로 마킹된 세포들이 센서 표면에 축적되는 점에 추가로, 자기적으로 마킹된 세포들의 정렬이 이들의 검출 가능성에 긍정적으로 작용한다. 이 경우, 자기적으로 마킹된 세포들이 바람직하게는 유동 방향으로 정렬되어, 자기적 마킹의 자계가 센서 내에서 가능한 한 명확한 신호를 야기한다. 자기 유세포 분석의 경우, 위양성(false positive) 신호와 양성 신호 간의 최대한 정확한 구별이 요구된다. 이를 위해 양성 신호들에 대해 상기 신호를 위한 가능한 한 높은 임계값이 세팅될 수 있어야, 이들이 노이즈 신호와 구별될 수 있다.

자기적으로 마킹된 세포들이 미세 유체 채널 안에서 그 직경에 의해 개별 세포만이 통과할 수 있을 정도로 수축됨으로써, 자기적으로 마킹된 세포들이 개별적으로 센서를 지나 유도되는 방법과 달리, 본원의 방법은 전처리되지 않은 복합 현탁액으로부터 직접 실질적으로 100%의 개별 세포 검출을 가능하게 하는 장점을 갖는다. 그러므로 유체 시스템의 막힘을 야기하는, 세포들의 소위 기계적인 개별화의 큰 단점이 극복된다. 이러한 측정 시스템에서는 자기적으로 마킹된, 직경이 다른 어떠한 세포도 정확하게 개별적으로 결정될 수 없을 것이다. 세포들은 예를 들어 약 3 내지 30㎛의 범위의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 직경이 10배 내지 1000배에 달하는 훨씬 더 넓은 미세 유체 채널을 통해 세포들이 안내된다. 이 경우, 센서 또는 개별 센서들의 센서 어레이는 유동 방향에 대하여 횡으로 배치되며, 세포 직경에 상응하는 예를 들어 30㎛의 폭을 갖는다.

첨부 도면의 도 1 내지 도 5를 참고하여 본 발명의 실시예들을 예시적으로 설명한다.

도 1은 미앤더형 축적 경로에 관한 도이다.
도 2는 축적 경로의 제1 만곡부에서의 자기 안내 라인들에 관한 도이다.
도 3은 축적 경로의 제1 만곡부에서의 대안적인 자기 라인 배열에 관한 도이다.
도 4는 직선 축적 경로와 미앤더형 축적 경로 사이의 크기 비교에 관한 도이다.
도 5는 측정 장치의 횡단면도이다.

도 1에는 본 발명을 위한 일 실시예에 따른 미앤더형 축적 경로(10)가 도시되어 있다. 이 축적 경로(10)는 3개의 부분 직선 경로를 가지며, 이들 직선 경로는 2개의 만곡부(K1, K2)에 의해 서로 연결되어 있다. 축적 경로(10)는 한편으로 자기적으로 마킹되는 세포들(90)의 정렬을 위해 설계되었지만 채널 바닥에서의 이들의 축적을 위해서도 설계되었다. 즉, 도 1에 도시된 평면도에서는 미세 유체 채널(50)이 축적 경로(10)를 따라 부착됨으로써, 이 미세 유체 채널(50)을 통해 운반되는 세포 시료는 채널 바닥에 축적되기 위해 영구 자석들의 자력을 받으며, 자기 안내 라인들(15)과 자기적으로 상호 작용한다. 도 1에 도시된 자기 안내 라인들(15)은 축적 경로(10)를 따라 기판(12) 바로 위에 연장되며, 상기 기판은 특히 반도체칩의 표면이다. 제1 부분 직선 경로를 따라서 자기 안내 라인들(15)이 예각으로 축적 경로(10)의 중앙선 위로 수렴되어, 자기적으로 마킹된 세포들(90)을 채널 중앙으로 유도한다. 제1 만곡부(K1)를 따라서 자기 안내 라인들(15)은 축적 경로(10)의 가장자리로부터, 즉 미세 유체 채널(50)의 가장자리로부터 축적 경로(10)의 중앙 쪽으로 유동한다. 본 실시예에는, 계속 채널 중앙을 따라 배치되어 있는 중앙 자기 안내 라인이 도시되어 있다. 또한, 도 1에 도시된 축적 경로(10)의 평면도에서는 미세 유체 채널 내로의 세포 시료용 유입구(11)를 볼 수 있다.

도 2에는 축적 경로의 제1 만곡부(K1)를 포함해서 축적 경로(10)의 일부가 도시되어 있다. 도 2에는 자기 안내 라인들(15)의 대안적 실시예가 도시되어 있다. 이 안내 라인들은 부채꼴 모양으로 중앙선 쪽으로 수렴하는 대신에 반경이 상이한 반원형의 라인들일 수 있으며, 이들은 각각 미세 유체 채널(50)의 채널 벽들과 고정 간격으로 통로를 그리고 있다. 본 실시예에서는, 세포 시료 내 자기적으로 마킹된 세포들(90)이 상기 통로를 따라 만곡부(K1)를 지나 안내된다. 화살표들은 축적 경로(10)의 만곡부(K1)를 지나는 세포 시료의 유동 방향을 나타낸다.

도 3에는 제1 만곡부(K1)와, 제1 및 제2 부분 직선 경로의 일부를 보여주는 축적 경로(10)의 확대도가 도시되어 있다. 자기 안내 라인들(15)은 이 실시예에서 다시 부채꼴 형태로 그려져 있다. 안내 라인들은, 만곡부(K1)에서도 부분 직선 경로들에서도, 채널 벽으로부터 채널(50)의 중앙선을 향해 안내된다. 부분 직선 경로들에서는 상기 안내 라인들이 특히 예각으로 채널(50)의 중앙선 쪽으로 안내된다. 따라서, 미세 유체 채널(50)을 통해 이동하는 세포 시료(90)는 채널(50)의 중앙 쪽으로 유도된다.

도 4에는 축적 경로(10a)의 추가 평면도와 선형 축적 경로(10b)를 비교한 그래프가 도시되어 있다. 이를 위해 마이크로미터 단위의 길이 스케일이 기입되어 있다. 축적 경로(10a)는 선형 축적 경로(10b)와 전체 길이는 동일하지만, 자기 안내 라인들(15)의 형태로 축적 경로(10a)가 배치되어 있는 기판(12)의 단지 절반 크기의 반도체칩(12a)을 필요로 한다.

도 5에는 측정 장치의 실시예의 횡단면도가 도시되어 있으며, 여기서 축적 경로(10)는 반도체칩(12) 바로 위에 형성되어 있지 않고 패키징 재료(16) 위에 형성되어 있다. 본 횡단면도에 도시된 자기 안내 라인들(15)을 지나 자기적으로 마킹된 세포들(90)이 안내된다. 특히 측정 장치의 상부 또는 하부에 영구 자석이 배치되며, 이 영구 자석의 자계에 의해 채널(50)의 바닥에 세포들(90)이 축적된다. 또한, 도 5에는 콘택들(17)이 증착되어 있는 캐리어(13)가 도시되어 있다. 캐리어(13) 위에 반도체칩(12)이 제공되어 와이어 본딩(18)에 의해 캐리어 기판(13)과 접촉된다. 반도체칩(12) 위에는 특히 자기 저항 센서(20)와, 자기 안내 라인들(15)을 포함하는 축적 경로(600)의 더 작은 추가 섹션이 위치하고, 상기 축적 경로는 패킹 재료(16) 상에서의 축적 경로(10)에 대한 오프셋(601)을 보상할 수 있다. 예를 들어 사출 성형 방법에 의해 패키징 재료(16)와 함께 유동 챔버(50)가 성형된다. 화살표들은 세포 시료의 유동 방향 또는 미세 유체 채널(50)로 들어가는 입구(11)를 표시한다.

Claims (14)

1. 자기 저항 센서(20)와,
   세포 현탁액이 관류할 수 있도록 설계된 유동 챔버(50)와,
   미앤더 형태로 설계된 축적 경로(10)를 포함하는, 자기 유세포 분석 장치.
2. 제1항에 있어서, 축적 경로(10)는 자기 안내 스트립들(15)을 가지는, 자기 유세포 분석 장치.
3. 제2항에 있어서, 자기 안내 스트립들(15)은 강자성인, 자기 유세포 분석 장치.
4. 기판(12), 특히 반도체 기판을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 장치에 있어서, 자기 저항 센서(20)와, 특히 미세 유체 채널인 유동 챔버(50)와, 축적 경로(10)가 기판(12) 위에 배치되는, 자기 유세포 분석 장치.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미세 유체 채널(50)은, 미세 유체 채널(50)을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료(90)가 자기 안내 스트립들(15)에 정렬되도록 축적 경로(10)를 따라 배치되는, 자기 유세포 분석 장치.
6. 자석을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 따른 장치에 있어서, 미세 유체 채널(50)을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료(90)가 상기 자석의 자계에 의해 채널 바닥에 축적되는, 자기 유세포 분석 장치.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 미세 유체 채널(50)과 자기 저항 센서(20)는, 미세 유체 채널(50)을 통해 유동하는 자기적으로 마킹된 세포 시료(90)가 상기 센서(20)를 거쳐 안내되도록 배치되는, 자기 유세포 분석 장치.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 축적 경로(10)의 길이는 적어도 12500㎛인, 자기 유세포 분석 장치.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기판(12)의 길이는 최대로 연장 시 18000㎛를 넘지 않는, 자기 유세포 분석 장치.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 저항 센서(20)는 GMR 센서, TMR 센서 및 AMR 센서를 포함하는, 자기 유세포 분석 장치.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 자기 유세포 분석 장치의 제조 방법이며,
    기판(12) 위에 자기 저항 센서(20)를 제조하는 단계와,
    기판(12) 위에 자기 안내 스트립들(15)을 형성하는 단계와,
    기판(12) 위에 미세 유체 채널(50)을 형성하는 단계를 포함하는, 자기 유세포 분석 장치 제조 방법.
12. 제11항에 있어서, 자기 저항 센서(20)는 반도체 기판(12) 위에 집적되는, 자기 유세포 분석 장치 제조 방법.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 자기 안내 스트립들(15)은, 특히 열 증착 또는 스퍼터링에 의해, 기판(12) 위에 직접 증착되는, 자기 유세포 분석 장치 제조 방법.
14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 장치 안으로 자기적으로 마킹된 세포 시료(90)를 주입하는, 자기 세포 검출 방법.

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