KR20130115082A - 항-염증제 - Google Patents

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KR20130115082A
KR20130115082A KR1020127031173A KR20127031173A KR20130115082A KR 20130115082 A KR20130115082 A KR 20130115082A KR 1020127031173 A KR1020127031173 A KR 1020127031173A KR 20127031173 A KR20127031173 A KR 20127031173A KR 20130115082 A KR20130115082 A KR 20130115082A
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KR
South Korea
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tetrahydropyridin
compound
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pharmaceutically acceptable
difluorobenzenesulfonylamino
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KR1020127031173A
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English (en)
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데이비드 존 그레인저
데이비드 존 폭스
Original Assignee
캠브리지 엔터프라이즈 리미티드
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 명세서에는 각각 방향족 "꼬리부분 기"를 갖는 3-아미노락탐 화합물의 술폰아미드 유사체를 사용하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하는 방법들이 개시되어 있다. 식 (I) 및 (I')에 의해 정의된 화합물들 및 상기 화합물들의 의학적 용도들이 본 명세서에 기술되어 있다.

Description

항-염증제{Anti-inflammatory agents}
본 발명은 아릴-치환된 3-아미노락탐 유도체 및 염증 질환의 예방 또는 치료 시 그것의 용도에 관한 것이다.
염증은 생리학적 숙주 방어(host defence)의 중요한 요소이다. 그러나, 시간적으로 또는 공간적으로 부적절한 염증 반응이 분명 백혈구 성분에 의한 질환(자가면역 질환, 천식 또는 죽상경화증 등)을 비롯한 폭넓은 질병들 뿐만 아니라 전통적으로 백혈구와 관련이 없다고 여겨졌던 질병들(골다공증, 알츠하이머 병 등)에도 관여한다는 것이 점점 더 분명해지고 있다.
케모카인은 생리학적 및 병리학적 질환 모두에서 백혈구 소통(trafficking)을 규제하는 데 관여되었던 인터루킨-8과 상동관계인 신호전달 분자들의 대부류이다. 케모카인 신호전달에 관여하는 50개 이상의 리간드 및 20개의 수용체로, 케모카인 체계는 골수에서 말초신경으로, 그 후 다시 이차림프기관을 통과하는 복잡한 면역 조절 프로세스를 통해 백혈구들을 다루기 위해 필요한 정보 밀도를 갖는다. 그러나, 이와 같은 케모카인 체계의 복잡성 때문에 케모카인 수용체 차단을 통한 염증 반응의 조절을 위한 약물학적 접근법들이 방해를 받는다. 주어진 염증 질환에서 치료 효과를 생성하기 위해 어떤 케모카인 수용체(들)이 억제되어야 하는지를 결정하는 것이 어려운 일임이 입증되어 왔다.
좀 더 최근에는, 다양한 케모카인들에 의한 신호 전달을 동시에 차단하는 제제의 부류가 기술된 바 있다(Reckless et al, Biochem J.(1999) 340: 803-811 참조). 그와 같은 제제 중 첫번째인 "펩티드 3"으로 알려진 펩티드는 5개의 서로 다른 케모카인에 의해 유도되는 백혈구 이동을 억제하는 한편, 기타 화학주성인자 (chemoattractants)(fMLP, TGF-베타 등)에 반응한 이동은 변경하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이와 같은 펩티드, 그리고 NR58-3.14.3(즉, c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2 [SEQ ID NO: 1])과 같은 그것의 유사체는 총괄적으로 "광범위한 케모카인 억제제"(BSCIs)로 불린다. Grainger et al.(2003, Biochem. Pharm. 65: 1027-1034)은 추후에 BSCIs가 광범위한 동물 질병 모델에서 잠재적으로 유용한 항염증 활성을 갖는다는 것을 나타내었다. 흥미롭게도, 다중 케모카인의 동시 차단은 급성 또는 만성 독성 효과와 관련이 없어 보이는데, 이로써 이와 같은 접근법이 스테로이드와 유사한 혜택을 가지며 부작용이 감소된 항염증성 신약 개발에 유용한 전략일 수 있다는 유추가 가능하다. 이와 같은 이로운 위험: 혜택 프로파일은 이와 같은 화합물들의 뜻밖의 작용 기전의 결과일 가능성이 가장 크다(캠브리지 엔터프라이즈 리미티드의 이름으로 2010년 2월 28일에 출원한 국제 특허 출원 PCT/GB2010/000354 및 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드의 이름으로 2010년 2월 26일에 출원한 국제 특허 출원 PCT/GB2010/000342 참조).
그런데, 펩티드 그리고 NR58-3.14.3과 같은 펩티드-유사(peptoid) 유도체는 체내(in vivo) 사용에 최적이 아닐 수 있다. 이들은 합성하기에 상당히 비싸고 비교적 불리한 약동학적 및 약력학적 특성들을 갖는다. 예를 들어, NR58-3.14.3은 경구 생체이용률(oral bioavailability)이 없고, 정맥 주사 후 30분 이내의 반감기로 혈장에서 빠져나간다.
펩티드 3 및 NR58-3.14.3의 항염증성 특성을 보유하면서 약제로 사용하기에 개선된 특징들을 갖는 새로운 제제들을 식별하기 위해 두 가지 평행하는 전략들이 채택되어 왔다. 우선, 일련의 펩티드 유사체들이 개발되었고, 이 중 일부는 NR58-3.14.3보다 더 긴 혈장 반감기를 갖고 합성 비용도 훨씬 더 저렴하다(WO2009/017620 참조). 둘째, 상세한 구조: 핵심 파마코포어스(pharmacophores)를 식별하고 원래 펩티드의 이로운 성질들을 보유한 작은 비-펩티드성 구조들을 설계하기 위해 펩티드의 활성 분석이 수행되었다.
이와 같은 두 번째 접근법으로 펩티드의 항-염증성 특성들을 보유한 일련의 여러 구조-특이적 화합물들이 생성되었는데, 이들은 알칼로이드 요힘빈의 16-아미노 및 16-아미노알킬 유도체뿐만 아니라 작은 조합 라이브러리(combinatorial library)(Fox et al, 2002, J Med Chem 45: 360-370; WO 99/12968 및 WO 00/42071 참조)로부터 식별되는 다양한 N-치화된 3-아미노글루타르이미드를 포함한다. 이와 같은 화합물들은 모두 비-케모카인 화학주성인자에 비해 선택성(selectivity)을 보유한 광범위한 케모카인 억제제이고, 이들 중 여럿은 체내 급성 염증을 차단하는 것으로 나타난 바 있다.
상기의 아미노글루타르이미드들 중 가장 강력하고 선별적인 것은 (S)-3-(언덱-lO-에노일)-아미노글루타르이미드(NR58,4)였고, 이것은 5nM의 ED50으로 체외에서 케모카인으로 유도된 이동을 억제하였다. 이 화합물은 좀 더 복잡한 아실 측쇄(벤조일 또는 tert-부틸옥소(Boc)기 등)를 가진 3-아미노글루타르이미드보다 몇 자릿수 더 효능이 있었다. 그 결과, 아미노글루타르이미드 및 아미노락탐 BSCIs에 대한 추후 연구들은 거의 단순 선형 및 분지형 알킬 측쇄를 갖는 화합물들에만 집중되어 왔다.
그러나, 이후의 연구들은 아미노글루타르이미드 고리가 혈청에서 효소에 의한 개환(ring opening)이 일어나기 쉬움을 밝혀내었다. 그 결과, 일부 응용의 경우에(예를 들어 치료 중인 염증이 자가면역 질환에서와 같이 만성인 경우), 이와 같은 화합물들은 최적의 특성들을 갖지 못할 수 있고, 유사한 항-염증 특성들을 갖는 보다 안정한 화합물이 월등할 수 있다.
그와 같은 안정한 유사체를 식별하기 위한 접근법으로서, (S)-3-(언덱-10-에노일)-아미노글루타르이미드의 다양한 유도체들이 혈청에서의 안정성에 대한 검사를 받았다. 한 유도체인 6-에옥소 유사체 (S)-3-(언덱-10-에노일)-테트라히드로피리딘-2-온은 인간 혈청 중에 37℃에서 7일 이상 완전히 안정적이지만, 모분자(parental molecule)와 비교하여 효능이 상당히 감소되었다.
그와 같이 안정적인 광범위 케모카인 억제제들(BSCIs)의 한 부류는 7-원자(seven-membered) 모노락탐 고리를 갖는 3-아미노 카프로락탐이다(WO2005/053702 및 WO2006/016152 참조). 그러나, 또한 다른 크기의 고리를 갖는 다른 3-아미노락탐으로부터 훨씬 더 유용한 항염증 화합물이 생성되어 왔다(WO2006/134385 참조). 이종원자 및 바이시클로락탐 고리 체계의 도입을 비롯한, 락탐 고리에 대한 기타 변형들 또한 BSCI 활성을 갖는 화합물들을 생성한다(WO2006/018609 및 WO2006/085096 참조).
일반적으로, 이와 같은 초기의 연구들은 환형 "머리부분(head group)"(3-아미노 락탐 또는 이미드)에 의해 BSCI 활성이 분자에 전달된다는 것을 입증하였고, 어느 정도 활성에 대한 구조적 한계들을 정의하였다(예를 들어, 고리형 질소에 다량의 치환체들은 활성에 치명적인 반면, 고리 크기의 변화는 별 영향을 미치지 않는다). BSCI로서 활성화되기 위해, 이와 같은 "머리부분"은 아실 "꼬리부분 기(tail group)"가 부착되어 있어야 한다. 자유로운 또는 N-알킬 치환된 3-아미노기를 갖고, 생리학적 pH에서 양전하를 갖는 화합물들은 BSCI로서 완전히 불활성이다. 이전의 개시들은 이와 같은 "꼬리부분 기"가 단순한 아미드, 술폰아미드, 요소 또는 카바메이트 연결체를 통해 "머리부분"에 연결될 수 있음을 나타낸 바 있다.
"머리부분" 및 연결체의 구조가 BSCI 활성에 매우 중요한 반면, 적어도 체외에서, 화합물의 주요 약물학에 영향을 미치지 않으면서 다양한 종류의 "꼬리부분 기들"이 선택될 수 있음이 입증되어 왔다. 그 결과, 화합물들의 약제학적 특성들을 최적화하기 위해 "꼬리부분 기"의 변형들이 광범위하게 사용되어 왔다. "꼬리부분 기"의 구조의 변화들은 예를 들면 물질대사 또는 분비의 주요 경로를 바꾸거나 약동학 또는 경구 생체이용률를 변형할 수 있고, 그래서 선택된 화합물의 ADME 특성들의 주요 결정 요인으로 작용할 수 있다.
적절한 아미노락탐 "머리부분들"에 대해 BSCI 활성을 보유하는 것으로 알려진 가능한 "꼬리부분 기"의 범위가 아주 크지만, 일부 "꼬리부분 기들"이 바람직한 것으로 기술되어 왔다. 어떤 경우에는, 아미노락탐 화합물의 BSCI 활성의 효능을 증가시키는 "꼬리부분 기"의 구조적 특징들이 식별되어 왔다. 그와 같은 가장 명확한 예는 꼬리부분 기 중의 2' 탄소 중심("핵심 탄소(key carbon)"라 불림)에 4면체 sp3 배열을 갖는 2',2' 이중치환(disubstitution)의 도입이고, 이것은 2'2'-이중치환이 없는 관련 화합물과 비교하여, 적어도 체외에서, BSCI로서 효능에 10배의 증가를 제공한다. 예를 들어, 2'2'-디메틸도데세나노일-3-아미노카프로락탐은 도데카노일-3-아미노카프로락탐(이전에 WO2005/053702에 개시) 또는 선형 알킬 "꼬리부분 기"를 갖는 기타 다른 관련 화합물보다 MCP-1로 유도된 THP-1 세포 이동에서 BSCI로서 10배 더 효능이 뛰어나다. 분지형 알킬 "꼬리부분 기"에 대한 증가된 효능은 2' 위치에서의 분지(branching)에 제한된다(3'3'-디메틸도데카노일-3-아미노카프로락탐은 선형 알킬 유사체보다 효능이 더 뛰어나지 않다).
다른 경우에, 개선된 ADME 특성들과 연관된 "꼬리부분 기"의 구조적 특징들이 식별되어 왔다. 예를 들어, 2'2'-디메틸프로파노일-3-아미노발레로락탐의 피보일 "꼬리부분 기"는 이 분자의 뜻밖의, 특히 이로운, 약제학적 특성들에 일조한다(WO2009/016390에 개시됨). 특히, 피보일기는 물질 대사에 저항하고, 그럼으로써 이 화합물의 생물학적 반감기가 이례적으로 길어지는 데 일조한다.
뚜렷히 대조되게도, 다른 가능한 "꼬리부분 기"들은 일반적으로 덜 바람직하였다. 예를 들어, 2' 위치에 평면 (sp2) 탄소 중심을 갖는 화합물들(도덱-2',3'-에노일-3-아미노카프로락탐)은 그에 상응하는 포화된 알킬 "꼬리부분 기들"을 갖는 화합물들보다 BSCIs로서 현저히 낮은 효능을 갖는다. 이와 유사하게, 원래 글루타르이미드의 라이브러리로부터의 데이터는 2-위치의 방향족 고리들이 또한 실질적으로 덜 활성적이었음을 시사하였다(Fox et al, 2002, J Med Chem 45: 360-370). 이 모든 것을 감안할 때, 이들 두 가지 발견은 벤조일 또는 치환된 벤조일과 같은 방향족 "꼬리부분 기들"을 갖는 아미노락탐은 BSCIs로서 유용하지 않을 것이라는 합리적인 추론에 도달하게 한다. 그 결과로써, BSCI 활성을 갖는 화합물들의 이전 개시들은 모두 그와 같은 방향족 "꼬리부분 기들"을 배제하였다.
본 발명은 각각 방향족 "꼬리부분 기들"을 갖는 3-아미노락탐 화합물의 일련의 술폰아미드 유사체들을 개시하고, 뿐만 아니라 이와 같은 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들과, 염증 질환 치료를 위한 상기 화합물들 및 조성물들의 의학적 용도를 개시한다. 놀랍게도, 아래에 기재된 모든 화합물은 실질적인 BSCI 활성을 갖는다(2',3'-불포화된 아실 3-아미노락탐 또는 벤조일아미노글루타르이미드보다 더 크다).
본 발명의 한 면에서, 염증성 장애(disorder)의 치료에 사용하기 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서
n은 1~4 중의 하나의 정수이고;
k는 0~5 중의 하나의 정수로, 벤질 고리의 C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 를 치환하는 기의 개수를 나타내고; 그리고
X는 벤질 고리를 치환하는 선형 또는 분지형 기로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노디알킬, 카르복시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
락탐 고리의 3-위치에 있는 탄소 원자는 비대칭이고, 그래서 결과적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 최소한 두 가지 광학 이성질체(즉, "R" 및 "S" 배치)가 가능하다. 본 발명은 두 광학 이성질체 각각과, 이들 라세미 "RS" 혼합물을 비롯한 이들 이성질체들의 모든 조합을 포괄한다. 단순화를 위해, 구조식에서 구체적인 배치가 나타나지 않을 경우, 두 광학 이성질체 각각 및 이들의 혼합물들이 표현되는 것이라고 이해되어야 한다.
또한 본 발명에 따라 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 식(I')의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서, n, k 및 X는 상기와 같이 정의된다.
입체 중심에 (S)-배치를 갖는 화합물들(I')은 BSCIs로서 같은 화합물의 (R)-광학 이성질체보다 5~100배 더 효능이 강력하다.
본 발명은 부가적으로 염증성 장애 치료용 약물의 제조에서의, 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서
n은 1~4 중의 하나의 정수이고;
k는 0~5 중의 하나의 정수로, 벤질 고리의 C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 를 치환하는 기의 개수를 나타내고; 그리고
X는 벤질 고리를 치환하는 선형 또는 분지형 기로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노디알킬, 카르복시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
또한 본 발명에 따라 염증성 장애 치료용 약물의 제조에서의, 식 (I')의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다;
Figure pct00004
상기 식에서 n, k 및 X는 상기의 일반식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
특정 화합물들은 그 자체로 신규한 것으로 밝혀져 왔다. 따라서, 본 발명의 또 다른 면에서, 일반식(I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서 n, k 및 X는 상기의 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
단, n이 3이면, 벤질 고리 상의 C2~C6 중 하나 이상이 할로겐, C1~C7 알킬 또는 C1~C7 할로알킬 이외의 기로 치환되고; 그리고
n이 1, 2 또는 3이면, 벤질 고리 상의 C2 또는 C6은 수소 또는 플루오르가 아니거나, 또는
벤질 고리 상의 C3은 수소, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 할로알킬이 아니거나, 또는
벤질 고리 상의 C4는 수소, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노디알킬이 아니거나, 또는
벤질 고리 상의 C5는 수소 또는 할로겐이 아니고;
상기 화합물은 3-(2'-카르복시벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및 (R)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 아니다.
불확실성을 피하기 위해, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온, 3-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-카프로락탐, 3-(4'-브로모벤젠술포닐아미노)-카프로락탐, (R)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐, 3-(4'-클로로벤젠술포닐아미노)-카프로락탐 및 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐을 포함하지 않음이 명시된다.
또한 본 발명에 의해 식(I')의 화합물이 포함된다:
Figure pct00006
상기 식에서 n, k 및 X는 상기의 일반식(I)에 대해 정의된 바와 같고,
단, 상기 화합물은 (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온, (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐, (S)-3-(4'-브로모벤젠술포닐아미노)-카프로락탐 및 (S)-3-(4'-클로로벤젠술포닐아미노)-카프로락탐으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 아니다.
WO2005/042489는 인식 장애를 치료하는 데 사용하기 위하여 기술된 "계획 3"에서의 N-치환된 벤젠술폰아미드의 제조를 위한 중간체로서 식 9.0(91쪽)의 술폰아미드 화합물을 개시한다. 이와 같은 중간체 화합물과 겹치는 화합물은 본 발명의 청구범위에서 제외된다.
US2007/0037789는 플루오로-치환된 2-옥소-아제판 유도체(derivates)를 γ-세크레타아제 억제제로서 개시한다. 계획 1의 식 IV에 따른 중간체 화합물(단락[0085] 참조)들이 이와 같은 유도체들의 합성에 사용된다. 이와 같은 중간체 화합물과 겹치는 화합물은 본 발명의 청구범위에서 제외된다.
WO2006/005486은 알츠하이머 질환 또는 일반 암의 치료에 사용되는 술폰아미드 유도체를 개시한다. 식 IV에 따른 중간체 화합물들(12쪽 참조)이 그와 같은 유도체들의 합성에 사용된다. 중간체 화합물과 겹치는 화합물은 본 발명의 청구범위에서 제외된다.
WO2007/0038669는 디아릴아민-함유 화합물들과 그들의 c-kit 수용체의 조절자(modulators)로서의 용도를 개시한다. 다양한 중간체 화합물들이 디아릴아민-함유 화합물의 합성에 사용된다. 중간체 화합물들과 겹치는 화합물은 어떤 것이든 본 발명의 청구범위에서 제외된다.
종래 기술은 또한 하기와 같은 구체적인 화합물들을 개시한다:
- 3-(2'-카르복시벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온이 Gombar et al. (1991) Quantitative Structure-Activity Relationships 10: 306-332에 개시되었고;
- 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온이 Gut & Rudinger (1963) Collection of Czechoslovak Chemical Communications 28: 2953-2968에 개시되었고;
- (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온이 Maguire et al. (1990) J. Organic Chem. 55: 948-955에 개시되었고;
- 3-(4'-브로모벤젠술포닐아미노)-카프로락탐((S)- 및 (R)- 형태로, 그리고 상세불명의 입체화학으로) 및 (S)-3-(4'-클로로벤젠술포닐아미노)-카프로락탐이 Parker et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17: 5790-5795에 개시되었고;
- 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐이 WO2004/033455에 개시되었고; 그리고
- (R)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐이 DE4117507에 개시되었다.
그러나, 상기의 종래 화합물들 중 어느 것도 BSCI 활성이 있다거나 또는 염증성 질환의 치료에 유용하다고 밝혀진 적이 없다. 결과적으로, 여기서 언급된 종래 기술 문서들에 개시된 화합물들은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 아릴-치환된 아미노락탐의 술폰아미드 유사체 부류는 유용한 BSCI 활성을 갖는다는 우리의 뜻밖의 발견을 개시하거나 또는 제안하지 않고, 그래서 종래 기술의 화합물들은 이로써 청구범위에서 제외된다.
본 발명의 또 다른 면에서, 활성 성분으로서, 상기에 기술된 각 화합물 또는그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용가능한 염이란 특히 염화수소, 염화브롬, 염화요오드, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 구연산, 유산(lactate), 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 팔모산(palmoate) 및 스테아르산과 같은 유기산의 첨가 염들을 뜻한다. 또한 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염들이, 사용될 수 있을 경우, 본 발명의 범위 안에 들어간다. 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 예들의 경우, "Salt selection for basic drugs" (1986) Int. J. Pharm. 33: 201-217를 참조할 수 있다.
약제학적 조성물은 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약과 같은 고체의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 기타 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 운반체는 당업자들에게 알려져 있을 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 용액, 에멀션, 현탁액 또는 시럽 등 액체 형태로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들면 물, 그리고 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매 뿐 아니라, 다양한 비율로 물에 혼합된 그들의 혼합물들이 될 수 있다.
본 발명에 따른 의학적 용도를 위한, 일반식(I) 및 식(I')에 따른 예시적 화합물들은 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(S)-3-(3'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 [일명 (S)-N-(2-옥소피페리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-2-온],
(S)-3-(2',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2',6'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-2-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드[일명 (S)-3-(2'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온],
(S)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염들.
본 발명에 따른 의학적 용도를 위한, 일반식(I)에 따른 본 발명의 각각의 예시적 화합물들 및/또는 일반식(I')에 따른 예시적 화합물들은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
(R)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(R)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(R)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염들.
일반식(I) 및 식(I')에 따른 본 발명의 각각의 예시적 화합물들은 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(S)-3-(3'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(2',6'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(3',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-2-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드,
(S)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
(S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
(S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염들.
본 발명에 따라 의학적 용도를 위한, 일반식(I) 또는 (I')에 따른 예시적 화합물은 (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
식(I')에 따른 의학적 용도를 위한 각각의 예시적 화합물은 (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 있어서, 식(I) 또는 (I')의 화합물들, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염들 또는 약제학적 조성물들, 또는 그것들을 활성 성분으로 함유하는 약물들에 의해 예방 또는 치료되도록 고안된 염증성 장애(이 용어는 본 명세서에서 "염증성 질환"과 맞바꿔 사용된다)는 주목할 만하게도 하기와 같다:
- 다발성 경화증, 류마티즘성 관절염, 루프스, 과민성 대장 증후군, 크론씨병과 같은 자가면역 질환;
- 뇌졸증, 관상동맥 질환, 심근 경색, 불안정협심증, 죽상경화증 또는 맥관염을 비롯한 혈관 장애(예를 들면, 베체트 증후군), 거대세포 동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 베게너 육아종증, 척-스트라우스 증후군, 혈관염, 헨노흐 숀라인 자반증 및 가와사키 병;
- 천식 및 알레르기 비염 및 COPD와 같은 관련 호흡기 장애;
- 예를 들면 신장 이식 환자에게서, 장기 이식 거부반응 및/또는 이식 장기의 기능 지연;
- 건선;
- 특발성이든 또는 당뇨(당뇨병성 신장병증)등의 근본 질환의 결과이든, 피부 상처 및, 비대 흉터(켈로이드 체질), 일반 또는 부인과 수술 후 유착 형성, 폐 섬유증, 간 섬유증(알코올성 간 질환 포함) 또는 신장 섬유증을 비롯한 기타 섬유증 장애; 또는
- 알레르기.
염증성 장애는 자가면역 질환, 천식, 류마티즘성 관절염, TNF-α 수치의 상승을 특징으로 하는 장애, 건선, 알레르기, 다발성 경화증, 섬유증(당뇨병성 신장병증) 및 유착(adhesions)의 형성으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 임상적 조짐들은 염증성 장애 또는 TNF-α 수치 상승을 특징으로 하는 질환의 일반적인 정의 안에 속한다.
본 발명의 한 면에서, 상충될 수 있는 모든 종래 기술(예를 들어 상기와 같음)을 피해가기 위해서, 용어 염증성 장애는 알츠하이머 질환 및/또는 기억 상실과 같은 인지적 장애를 배제할 수 있다.
식(I) 또는 (I')의 화합물들은 특히 국소 전달에 유용하고, 또한 국부 전달용 크림 및 연고, 흡입 전달용 분말, 에어로졸 또는 에멀션, 주입용 용액 또는 에멀션을 포함하는 국소 전달용 약물의 제조에도 유용하다. 따라서, 그와 같은 국소 전달에 적합한 1종 이상의 부형제를 함유하는 약제학적 조성물들이 고안되어, 추후 청구범위에 포함되었다.
또한 본 발명에 있어서, 본 명세서에 정의된 항염증성 양의 화합물, 약제학적 조성물 또는 약물의 환자 투여에 의한, 염증성 질환(제제에 대한 부작용성 염증 반응 포함)의 증상들의 치료, 완화 또는 예방의 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 약물의 투여는 국부, 경구 또는 근육내 주사 등의 비경구 경로에 의해 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 약물에 대해 고안된 투여량은 사용되는 제형 및 투여 경로에 따라 0.1 mg~10 g에 이른다.
본 발명은 식(I) 또는 (I')에 따른 구조들을 갖고, 그래서 항염증 활성의 특정 검사에서 새로운 또는 개선된 특성들에 대해 화합물들을 검사(screening)하는 데 유용한, 항염증 활성을 갖는 모든 성분들(elements)로 이루어진 라이브러리를 추가로 포함한다.
본 발명은 화합물이 수화 또는 용매화 형태로 존재하는 것인, 화합물과 조성물, 그리고 그들의 용도를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 호변이성체, 분할된 광학 이성질체, 분할된 부분 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 용매 화합물, 대사 산물, 그것의 염 및 프로드럭(약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭을 비롯)을 포함한다.
상기 식 (I) 또는 (I')에 따른 화합물들(그 자체로 및/또는 의료용)의 경우, n은 2일 수 있다. 선택적으로, n은 3일 수 있다.
X는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬일 수 있다.
본 발명의 모든 면에 따른 그 자체 및/또는 의료용 화합물의 예시적 군은 식 (I) 또는 (I')에 따른 화합물들 중에서 선택되고, 여기서 X는 할로겐 또는 할로알킬이고, k는 1~3이다. 예를 들어, X는 플루오로 또는 플루오로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)일 수 있고, k는1~3일 수 있다.
특히, 본 명세서의 식에 있어서 허용가능할 경우, 벤질 고리는 위에서 정의된 기 X로 단일치환될 수 있다(즉, k=1). 예를 들어, 벤질 고리는 알킬(para-메틸 이외의 것들) 및 할로알킬(트리플루오로메틸 등(para-트리플루오로메틸[즉, 4'-트리플루오로메틸])로 단일치환될 수 있다. 벤질 고리는 할로겐으로 단일치환될 수 있다. 벤질 고리는 ortho-카르복시(즉, 2'-카르복시)로 단일치환될 수 있다.
한 면에서, n=2일 경우, k=l에 대한 상기 특징들이 적용된다.
본 발명에서 있어서, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물은 이후에 기술되는 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 정의
용어 "약"은 고려된 값의 주변 간격을 가리킨다. 본 특허 출원서에서 사용된 바와 같이, "약 X"는 X로부터 X의 10%를 뺀 값에서 X의 10%를 더한 값 사이를 의미하고, 바람직하기는 X로부터 X의 5%를 뺀 값에서 X의 5%를 더한 값 사이를 의미한다.
본 명세서에서 수치의 폭의 사용은 명확하게 주어진 폭 안의 모든 개별 정수를 본 발명의 범위에 포함하고, 주어진 폭에서 가장 넓은 범위 내의 상한선 및 하한선의 수치의 모든 조합들을 포함하도록 고안된 것이다. 그렇기 때문에, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 사용량의 측면에서 명시된 범위 0.l mg~1O g은, 명확히 예시가 되었든 되지 않았든, O.l mg과 lO g 사이의 모든 용량과 상한선 및 하한선의 수치의 각각의 조합의 모든 부분범위를 포함하도록 고안된 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는"은 '~을 포함하다'와 '~으로 이루어지다' 둘 다를 의미하거나 또는 망라하는 것으로 읽혀야 한다. 따라서, 본 발명이 화합물을 "활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물"에 관한 것이라고 할 때, 이와 같은 용어는 다른 활성 성분들이 존재할 수 있는 조성물뿐만 아니라 기술된 바와 같인 오로지 하나의 활성 성분으로 이루어진 조성물들 또한 망라하도록 고안된 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 1~20개의 탄소 원자, 1~12개의 탄소 원자, 1~6개의 탄소 원자, 1~4개의 탄소 원자를 갖는, 또는 본 명세서에 달리 명시된 바와 같은, 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬기의 예들은 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2)5, 2-메틸-2-부틸(-C(CHs)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CHs)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함하는데, 그러나 이들에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로알킬" 또는 "할로알킬기"는 알킬기의 수소들 중 하나 이상 또는 모두가 할로겐으로 대체되었다는 점을 제외하고(상기 대체는 알킬 상의 말단을 비롯하여 모든 자리에서 일어날 수 있다), 앞에서 기술한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예들은 CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F5, CH2CHF2, CH2CF3, CHFCF3, CF2CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2CH2Cl, CH2CHCl2, CH2CCl3, CHClCCl3 및 CCl2CCl3을 포함하는데, 그러나 이들에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐" (줄여서 "할로"라고 할 수 있음) 또는 "할로겐기"는 플루오르(F), 브롬(Br), 염소(Cl) 및 요오드(I)를 포함한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록시기"는 기 "-OH"를 가리킨다.
본 명세서에 사용되는 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록시알킬기"는 알킬기의 수소들 중 하나 이상 또는 모두가 히드록시기로 대체되는 것(상기 대체는 알킬 상의 말단을 비롯하여 모든 자리에서 일어날 수 있다)을 제외하고 앞에서 기술된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕시기"는 2가 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 앞서 기술된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예들은 메톡시(-OCH3), 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 3-메틸펜톡시를 포함하는데, 그러나 이들에 제한되지 않는다.
용어 "아미노" 또는 "아미노기"는 기 "-NH2"를 나타낸다.
용어 "아미노알킬" 또는 "아미노알킬기"은 아미노기의 수소 원자들 중 하나가 앞에서 기술된 알킬기에 의해 대체된 아미노기를 가리킨다.
용어 "아미노디알킬" 또는 "아미노디알킬기"는 아미노기의 수소 원자 둘 다가 앞에서 기술된 알킬기에 의해 대체된 것인 아미노기를 타나낸다. 질소 원자에 부착된 알킬기들은 다를 수도 또는 같을 수도 있다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복시기"는 기 "-C(0)OH"를 나타낸다.
용어 "벤질 고리" (또는 "페닐기")는 앞서 나타낸 일반식(I) 및 (I')의 화합물들 중의 6 탄소 아릴기를 가리킨다. 본 발명의 일반식을 위해서, 벤질 고리 내의 탄소 원자 C2~C6의 위치를 나타내는 번호 붙이기는 3-아미노락탐기에 결합된 C1으로부터 시계 방향으로 진행된다. 그러나, 특정 화합물에 대한 벤질 고리 상의 하나 이상의 치환체 기들과 관련하여 고리 탄소들의 번호 붙이기는 시계 방향이든 또는 시계 반대 방향이든 두 번째 치환체에 가능한한 더 낮은 위치 번호가 부여된다는 IUPAC의 규칙을 준수한다. 특정 화합물에서 둘 이상의 치환체가 존재할 경우, IUPAC의 규칙에 따르면, 이들은 알파벳 순서대로 나열된다. 고리 상의 위치 번호는, IUPAC의 규칙에 따라, 치환체들이 가능한 한 가장 낮은 번호에서 시작하여(3-아미노락탐기에 결합된 C1부터 시작하여), 이후 시계 방향 또는 시계 반대 방향으로 번호가 매겨지도록, 치환체들에 배정된다.
당업자들이 이해하는 바와 같이, 일반식(I) 및 (I')의 화합물들 중의 벤질 고리를 치환하는 기가 5개 미만인 경우, 즉, k=0, 1, 2, 3 또는 4일 경우, 치환되지 않은 위치 혹은 각각의 위치는 수소 원자가 차지한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속한 분야의 일반적인 전문가들에 의해 보통 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 이와 유사하게, 본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 출원서, 모든 특허 및 기타 모든 참고자료들은 참조에 의해(법적으로 허용될 경우) 병합되었다.
일반식(I) 또는 (I')의 화합물들의 제조
전형적으로, 그와 같은 화합물들은 적절히 활성화된 산(예를 들어 산 염화물)의 형태인 "꼬리부분 기"을 적절한 3-아미노락탐과 결합시킴으로써 제조된다. 5, 6, 7 및 8-원자 고리들을 갖는 3-아미노락탐(본 명세서에서 주장된 모든 화합물을 총망라)의 제조 방법들은 문헌에 광범위하게 기술되어 왔다. 예를 들어, 우리는 오르니틴으로부터 6-원자 아미노락탐의 적절한 제조 방법(WO2009/016390 참조) 및 라이신으로부터 7-원자 아미노락탐의 적절한 제조 방법(WO2005/053702 참조)뿐만 아니라 5-원자 및 8-원자 아미노락탐의 제조 방법들(WO2006/134385 참조)을 제공하여 왔다. 우리는 6-원자 아미노락탐의 다양한 합성 경로를 특히 상세하게 기술한 바 있는데, Kg의 양으로 제조를 확장하기에 적합한 공정들이 포함된다(WO2009/016390). 고리 크기가 다양한 3-아미노락탐들의 다양한 기타 합성 방법들 또한 문헌에 기술된 바 있고(예를 들어 Pellegata et al., 1978, Synthesis 614-616 and Boyle et al., 1979, J Org Chem 44:4841-4847 참조), 아미노락탐 "머리부분"의 모든 적절한 제조 방법은 본 발명의 방법에 따라 활용될 수 있다.
제2단계에서, 3-아미노락탐 생성물은 카르복실산에서 유래된 산 염화물(RC(O)Cl) 대신에 염화술포닐(RS(02)Cl)을 사용하여, 예를 들어 7-원자 아미노락탐에 대해 이전에 기술된 바와 같이(Fox et al, 2005, J Med Chem 48: 867-74), 적절한 염화술포닐과 반응한다. 이와 같은 반응은 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 실시될 수 있다. 가장 바람직한 반응 용매는 디클로로메탄이고, 바람직하기는 예를 들어 Na2C03 또는 트리에틸아민와 같은 염기의 존재 하에서 실시된다(예를 들어, WO 2006/005486 또는 Parker et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17: 5790-5795에 기술된 것과 유사한 방법에 의해). 상기 반응은 주변 온도(약 25℃) 또는 더 일반적으로 20~50℃의 온도에서 실시될 수 있다. 두 반응은 개별적으로 실시되어 두 반응 사이에 3-아미노락탐의 분리 및 정제가 있일 수 있고, 또는 선택적으로 반응들은 염화술포닐로의 유도화 이전에 3-아미노락탐의 정제 없이 단일 용기에서 실시될 수 있다.
이전에 명시된 바와 같이(WO2009/016390 참조), 광학 이성질체의 관점에서 순수한(enantiomerically pure) 3-아미노락탐을 아실화함으로써, 식(I')에 따라 광학 이성질체의 관점에서 순수한 화합물을 제조할 때, 아실화 반응 동안 유의해야 한다. 특히, 반응 내내 반응의 pH값이 pH 9.0 미만으로 유지되도록 반응 용기의 pH값을 지속적으로 모니터링하면서, 탄산나트륨과 같은 염기가 천천히 첨가되어야 한다. 예를 들어 탄산나트륨의 급속 첨가 또는 과도한 첨가로 인해, 염기성이 과도해지면 3-아미노락탐의 라세미화가 증가하고 광학 이성질체의 관점에서 불순한 생성물이 생산된다.
하기 실시예들은 상기 절차들을 묘사하기 위해 제공되었으나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않는다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 실시예들 및 참조예들의 화학 구조를 나타내고; 그리고
도 2는 뮤린 아치사량(sub-lethal) 내독소혈증 테스트의 결과를 나타내는 그래프이다. 본 그래프에서, 컬럼 A는 대조군(1% CMC lOml/kg p.o.)의 데이터를 나타내고, 컬럼 B는 탈리도마이드 lOmg/kg p.o.로 처리된 군의 데이터를 나타내고, 컬럼 C는 (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐-아미노)-테트라히드로피리딘-2-온(본 발명의 한 구현예에 따른 화합물- 또한 아래 실시예 4 참조) lOmg/kg p.o.로 처리된 군의 데이터를 나타내고, 컬럼 D는 소마토탁신 (S)-3-(아다만탄-l-카보닐)아미노카프로락탐 l mg/kg p.o.로 처리된 군의 데이터(WO2006/016152 참조)를 나타낸다. y-축은 pg/ml 단위로 TNF-α의 수치를 나타낸다.
실시예
하기 실시예에서, Bruker Avance DRX 400 MHz 푸리에 변환 기계에 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 기록하였고, Bruker Avance DRX 300에 19F-NMR을 기록하였다. 화학적 이동은 ppm 단위로, 결합상수 J는 가장 가까운 0.5로 Hz 단위로 주어진다. IR 스펙트럼은 Avatar 320에 기록하였다. Esquire 2000을 통해 HRMS 데이터를 얻었다. [α]D 값들을 598 nm(소듐 D 라인)로 설정된 광학 활성 AA 1000 편광계에 기록하였다. 분광학 등급 MeOH를 사용하여 샘플을 제조하였다.
참조예 1: 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)테트라히드로피리딘-2-온:
3-아미노테트라히드로피리딘-2-온 염화수소(10 mmol), K2C03(30 mmol) 및 4-메틸벤젠염화술포닐(10 mmol)을 상기 방법에 따라 반응시켜서 생성물(1.64 g, 69%)을 얻었다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
참조예 2: 3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)아제판-2-온:
3-아미노아제판-2-온 염화수소(10 mmol), K2C03(30 mmol) 및 4-메틸벤젠염화술포닐(10 mmol)을 상기 방법에 따라 반응시켜서 생성물(1.70 g, 67%)을 얻었다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
하기 실시예들과 관련하여, 3-술포닐아미노-2-옥소피페리딘의 합성을 위한 일반적인 방법은, 탄산칼륨(3 mmol) 및 (S)-3-아미노-2-옥소피페리딘 염화수소(1.5 mmol)을 물(5 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 뒤, 테트라히드로퓨란(5 mL) 중의 치환된 벤젠염화술포닐(1 mmol)을 첨가하는 것이다. 상기 혼합물을 16시간 교반한 뒤, 반응물을 디클로로메탄 또는 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 환원시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 최소량의 디클로로메탄에 다시 용해키시고 석유 에테르의 첨가(40~60℃)로 결정화하였다. 여과로 고체 생성물을 단리시키고 오산화칼륨으로 건조하였다.
실시예 1: ( S )-4-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 2: ( S )-3-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 3: ( S )-2-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예4: ( S )-N-(2-옥소피페리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 5: ( S )-N-(2-옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 6: ( S )-N-(2-옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 7: (S)-2,4-디플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 8: ( S )-2,5-디플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 9: ( S )-2,6-디플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 10: ( S )-3,4-디플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 11: ( S )-3,5-디플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 12: ( S )-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온
Figure pct00041
(S)-3-아미노-아제판-2-온 염화수소(0.55 g, 3.34 mmoles)을 H2O(20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-에틸벤젠염화술포닐(5 mmoles)을 첨가하고, 트리에틸아민(1.3 mL, 9 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 반응물을 추출하고 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 75:25~0:100)로 생성물을 정제하여 백색 고체 0.17 g(19 %)을 얻었다.
Figure pct00042
실시예 13: (R)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온
Figure pct00043
(R)-3-아미노-γ락탐(4 mmoles)을 H20(20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-에틸벤젠염화술포닐(4 mmoles)을 첨가하고, 트리에틸아민(1.7 mL, 12 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 반응물을 추출하고 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트:메탄올 75:25:0~0:90:10)로 생성물을 정제하여 백색 고체 0.25 g(21 %)을 얻었다.
Figure pct00044
실시예 14: ( S )-3-(4'-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온
Figure pct00045
(S)-3-아미노-아제판-2-온 염화수소(1.15 g, 7 mmoles)을 H20(20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-부틸벤젠염화술포닐(7 mmoles)을 첨가하고, 트리에틸아민(2.95 mL, 21 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 75:25~0:100)으로 정제하여 백색 고체를 얻었다.
Figure pct00046
실시예 15: ( S )-3-(4'- tert -부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온
Figure pct00047
((S)-3-아미노-아제판-2-온 염화수소(2.35 g, 9.18 mmoles)을 H20(20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. THF(40 mL) 중의 4-t부틸벤젠염화술포닐(1.92 g, 8.25)을 첨가하고 트리에틸아민(3.5 mL, 25 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 진공 상태에서 THF를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척하고 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트:메탄올 50:50:0~0:80:20)로 정제하여 백색 고체 0.67 g(25 %)을 얻었다.
Figure pct00048
실시예 16: ( S )-3-(4'- tert -부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온
Figure pct00049
(S)-3-아미노-γ-락탐(10 mmoles)을 H20(40 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-t부틸벤젠염화술포닐(1.88 g, 8.08 mmoles)을 첨가하고 트리에틸아민(3.5 mL, 25 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트:메탄올 50:50:0~0:80:20)로 정제하여 백색 고체 0.76 g(30 %)을 얻었다.
Figure pct00050
실시예 17: (R)-3-(4'- tert -부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온
Figure pct00051
(R)-3-아미노-γ-락탐(2.5 mmoles)을 H20(30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-t부틸벤젠염화술포닐(0.61 g, 2.62 mmoles)을 첨가하고 트리에틸아민(1.1 mL, 7.5 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 75:25~0:100)로 정제하여 백색 고체 0.33 g(43 %)을 얻었다.
Figure pct00052
실시예 18: (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온
Figure pct00053
(S)-3-아미노-아제판-2-온 염화수소(0.73 g, 4.45 mmoles)을 H20(30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-옥틸벤젠염화술포닐(2.2 mmoles)을 첨가하고 트리에틸아민(0.93 mL, 6.6 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 50:50~0:100)로 정제하여 백색 고체 0.49 g(59 %)을 얻었다.
Figure pct00054
실시예 19: (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온
Figure pct00055
(S)-3-아미노-γ-락탐(2.5 mmoles)을 H20(40 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-옥틸벤젠염화술포닐(1.34 mmoles)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.57 mL, 4 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하여, 유기층을 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트:메탄올 50:50:0~0:80:20)로 정제하여 백색 고체 0.31 g(63 %)를 얻었다.
Figure pct00056
실시예 20: (R)-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온
Figure pct00057
(R)-3-아미노-γ-락탐(2.5 mmoles)을 H20(30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-옥틸벤젠염화술포닐(1.34 mmoles)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.57 mL, 4 mmoles)과 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 pH 2 완충용액(3 x 20 mL)으로 세척한 후, 진공 상태에서 환원시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 50:50~0:100)로 정제하여 백색 고체 0.22 g(45 %)을 얻었다.
Figure pct00058
본 발명의 생성물의 약물학 연구
A. MCP-1로 유도되는 백혈구 이동의 억제
검사 원칙
현 발명의 화합물의 생물학적 활성은 체외에서의 백혈구 이동의 모든 광범위한 기능적 검사(assay)(Boyden 챔버 및 관련 트랜스웰 이동 검사, 정제한천 하(under-agarose)의 이동 분석 및 Dunn 챔버와 같은 다이렉트 비쥬얼라이제이션(direct visualisation) 챔버 등을 포함하는데 그러나 이들에 제한되지 않음)를 사용하여 입증될 수 있다.
예를 들어, 케모카인(다른 화학주성인자들 아님)에 응한 백혈구 이동의 억제를 입증하기 위해, Neuroprobe(Gaithersburg, MD, USA)의 96-웰 포맷 마이크로 트랜스웰 검사 시스템이 사용되어 왔다. 원칙적으로, 본 검사는 다공성 막에 의해 분리된 두 공간(chamber)으로 이루어진다. 화학주성인자(chemoattractant)는 아래칸에 놓이고, 세포들은 윗칸에 놓인다. 37℃에서 일정 기간 배양하고 나면, 세포들은 화학주성인자 쪽으로 이동하고, 아래칸의 세포 수는 화학주성인자 활성(일련의 대조군들 대비)에 비례한다.
이와 같은 검사는 서로 다른 다양한 백혈구 집단들(populations)에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 새로 제조된 인간 말초 혈액 백혈구들이 사용될 수 있다. 선택적으로, 밀도 구배 원심분리법 또는 자성 비드(magnetic bead) 분리법과 같이 당업자에게 잘 알려진 방법들을 사용하여 다형핵 세포 또는 림프구 또는 단핵 백혈구를 비롯한 백혈구 부분집합체들(subsets)이 준비될 수 있다. 선택적으로, 인간 말초 혈액 백혈구 모형으로서 광범위하게 유효했었던 불멸 세포주들이 사용될 수 있는데, 이와 같은 세포주는 단핵 백혈구의 모형으로서 THP-1 세포들 또는 미접촉 T 세포의 모형으로서 유르캇(Jurkat) 세포를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
케모카인으로 유도된 백혈구 이동의 억제를 입증하기 위해, 상기 검사를 위한 광범위한 조건들이 용인되는데, 구체적인 예가 이로써 제공된다.
재료들
트랜스웰 이동 시스템은 Neuroprobe(Gaithersburg, MD, USA)에서 제조되었다.
사용되는 플레이트는 ChemoTx 플레이트(Neuroprobe 101-8)와 30㎕ 투명 플레이트(Neuroprobe MP30)이다.
Geys' 평형염 용액은 Sigma(Sigma G-9779)에서 구입하였다.
무-지방산 BSA는 Sigma(Sigma A-8806)에서 구입하였다.
MTT, 즉, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드는 Sigma(Sigma M-5655)에서 구입하였다.
페놀 레드 없는 RPMI-1640은 Sigma(Sigma R-8755)에서 구입하였다.
백혈구 세포 집단으로, THP-1 세포주(European Cell culture Collection)가 사용된다.
테스트 프로토콜
MCP-1로 유도된 백혈구 이동에 대한 본 발명의 화합물들을 테스트하기 위해 다음과 같은 절차가 사용된다.
첫째, 윗칸에 넣을 세포 현탁액을 준비한다. THP-1 세포들을 원심분리(770 x g; 4분)에 의해 펠릿(pellet)화하고, l mg/ml BSA (GBSS + BSA)과 함께 Geys 평형염 용액으로 세척한다. 그리고 나서, 동일한 세척이 반복되고, 예를 들어 표준 혈구계(haemocytometer)를 사용하여 숫자를 세기 위해 적은 양의 GBSS + BSA에 재현탁시키기 전에 세포들을 다시 펠릿화한다.
그 후, GBSS + BSA의 부피는 세포의 최종 밀도가 GBSS + BSA 1 ml당 4.45 x 106 세포수가 되도록, 존재하는 세포의 수에 따라 조정된다. 이로써 플레이트의 윗칸에 놓일 각각의 용액 25 ㎕에 THP-1 세포 100,000개가 존재하게 된다.
MCP-1로 유도된 이동의 억제 능력에 대해 단일 화합물을 테스트하기 위해, 두 집단의 세포를 준비할 필요가 있다. 밀도가 4.45 x 106 세포수/ml인 THP-1 세포의 현탁액을 두 병으로 나눈다. 한 병에는 테스트 중인 억제제가, 적절한 운반체에 적절한 최종 농도(예를 들어, 1% 이하의 DMSO 중의 1 μΜ)로 첨가된다. 다른 병에는 동일 부피의 GBSS + BSA와 적절한 운반체(예를 들어 1% 이하의 DMSO)가 첨가되어 대조표준으로 작용하게 된다.
그리고 나서, 아래칸에 넣을 화학주성인자 용액을 준비한다. MCP-1을 GBSS + BSA에 희석하여 최종 농도 25 ng/ml를 얻는다. 이것을 세포 현탁액을 위해 했던 것처럼 두 병에 나눠 담는다. 한 병에는, 세포 현탁액에 첨가했던 것과 동일한 최종 농도로 테스트 화합물을 첨가하는 한편, 다른 병에는 동일한 부피의 GBSS + BSA와 적절한 운반체(예를 들어 1 % 이하의 DMSO)를 첨가한다.
아래칸을 위한 용액 중의 MCP-1의 최종 농도 및 윗칸을 위한 최종 농도를 설정할 때, 테스트 화합물를 첨가하기 위해 첨가되어야 하는 액체의 부피가 고려되어야 함을 유의해야 한다.
일단 아래칸 웰용 화학주성인자 용액과 윗칸용 세포 용액이 준비되면, 이동 공간이 조립되어야 한다. 적절한 화학주성인자 용액 29 ㎕를 이동 공간의 아래 웰에 놓는다. 검사는 각 조건을 세 번 이상 측정하여 실시되어야 한다. 일단 아래칸이 가득 차면, 제조업체의 설명서에 따라 이동 공간에 다공성 막을 적용한다. 마지막으로, 적절한 세포 용액 25 ㎕를 각각 윗칸에 적용한다. 기구 전체에 플라스틱 뚜껑을 덮어 증발을 막는다.
조립된 이동 공간은 2시간 동안 5% C02 하에서 37℃로 배양된다. GBSS + BSA 중의 세포의 현탁액 또한 시험관에서 동일한 조건으로 배양되고: 이와 같은 세포들은 각 조건하에서 아래칸으로 이동한 세포의 수를 측정하기 위한 표준 곡선을 구성하는 데 사용될 것이다.
배양 끝에, 액체 세포 현탁액을 윗칸에서 조심스럽게 제거한 후, PBS 중의 얼음처럼 차가운 20mM EDTA 20 ㎕를 윗칸에 첨가하고, 기기를 15분 동안 4℃에서 배양한다. 이와 같은 절차로 막의 아랫부분에 붙어 있던 세포들이 모두 아래칸으로 떨어진다.
이와 같이 배양한 후, GBSS + BSA로 조심스럽게 필터를 씻어 내어 EDTA를 씻어 없애고, 그리고 나서 필터를 제거한다.
각각의 조건 하에서 아래칸으로 이동한 세포의 수는 여러 방법들에 의해 측정할 수 있는데, 직접 세기, 형광 또는 방사능 표지자에 의한 표식달기 또는 생체 염료(vital dye)의 사용 등이 포함된다. 전형적으로, 우리는 생체 염료 MTT를 활용한다. MTT 저장 용액 3 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 그리고 나서 플레이트를 1~2시간 동안 37℃에서 배양하는데, 이 시간 동안 세포들 내의 탈수소 효소들이 용해성 MTT를 분광광도계로 정량화될 수 있는 푸른색의 불용성 포르마잔 생성물로 전환한다.
이와 동시에, 8-포인트 표준 곡선을 작성한다. 각 윗칸에 첨가되는 세포의 수(100,000)를 시작으로, GBSS + BSA에서 2배 연속 희석 시 감소하면서, MTT 저장 용액 3 ㎕가 첨가된 플레이트에 25 ㎕의 세포들이 첨가된다. 표준 곡선 플레이트는 이동 플레이트와 함께 배양된다.
배양 끝에, 아래칸에서 액체를 조심스럽게 제거하는데, 이때 석출된 포르마잔 생성물을 흩뜨리지 않도록 주의한다. 짧게 공기 건조를 허용한 후, 각각의 아래칸에 DMSO 20 ㎕를 첨가하여 푸른색 염료를 가용화하고, 96-웰 플레이트 계측기를 사용하여 595nm에서 흡광도를 측정한다. 그리고 나서 표준 곡선에 대해 각각의 웰의 흡광도을 보간(interpolation)하여 각각의 아래칸의 세포의 수를 추정한다.
MCP-1로 자극된 이동은 MCP-1가 25 ng/ml로 존재하는 아래칸에 도달하는 세포의 평균 수에서 MCP-1가 첨가되지 않은 웰들에서 아래칸에 도달하는 세포의 평균 수를 뺌으로써 측정된다.
이와 같은 테스트 물질의 영향은 다양한 농도의 테스트 물질의 존재 또는 부재에서 발생하는 MCP-1로 유도된 이동을 비교함으로써 계산된다. 전형적으로, 이동의 억제는 화합물의 존재에 의해 차단되었던 총 MCP-1로 유도된 이동의 백분율로 표현된다. 화합물들 대부분의 경우에, 용량-반응 그래프는 다양한 범위의 화합물 농도(전형적으로 1 nM~1 μΜ 또는 활성이 빈약한 화합물의 경우 더 높은 농도)에서 일어나는 MCP-1로 유도된 이동의 억제를 측정함으로써 구성된다. 각 화합물의 억제 활성은 MCP-1로 유도된 이동을 50% 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도(ED50 농도)로 표현된다.
결과
참조예 1~2의 화합물들을 테스트하여, 이 테스트에서 ED50은 100 nM 이하임이 밝혀졌다.
B. 체내 검사
본 발명에 따른 예시적 화합물의 항염증 효능은 아치사량(sub-lethal) 내독소혈증 모형을 사용하여 테스트하였다. 이 모형은 체내에서 화합물들의 항염증 효과를 입증하기 위해 널리 사용되어 왔다(예를 들어, Fox et al., 2009, J Med Chem. 52(11): 3591-3595 참조).
간략하게, 이 방법은 다음과 같다. 암컷 CD1 마우스(28~30g, 약 7주령)에게 내독소(LPS) 대항량(challenge) 주입 한 시간 전에, 멸균 여과된 1% CMC로 위관 영양법(oral gavage)에 의해 1O ml/kg의 투여량을 개별적 처리로 투여하였다. 무-내독소 PBS 중에 LPS(대장균 균주 0111:B4(코드 L4130))의 내독소 유닛 675,000개를 함유하는 내독소 대항량을 복강내 경로에 의해 주입하였다. 마우스를 2시간 동안 방치한 후, 최종 마취(terminal anaesthesia) 하에 방혈하여 혈액을 채취하였다. 이와 같은 최종 출혈로부터 혈청을 준비하여 분취한 후, -20℃에서 보관하였다. 제조업체의 지시에 따라 ELISA로 혈청 TNF-α 수치를 측정하였다(R 및 D 시스템).
각 군당 8마리를 처리하였고, 각 군에서 실험 동물의 데이터 중 TNF-α 수치가 가장 높은 동물 그리고 가장 낮은 동물을 제외하고, 나머지 6마리에 대한 평균 및 표준 오차를 보고하였다.
위관 영양법에 의해 투여된 (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온(실시예 4 참조; (S)-N-(2-옥소피페리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드로도 알려진 화합물)의 단일 용량은 내독소로 자극된 TNF-알파 수치를 60~70% 억제하였다(도 2 참조). (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온을 사용한, 체내에서 TNF-α 수치에 대한 항염증 효과는 양성 대조표준 화합물 탈리도마이드의 최대 유효량과 정량적으로 유사하였다. 탈리도마이드는 임상에서 함염증 제제로 사용되는데, 한센병의 치료를 위해 TNF-α 수치를 감소시킨다. (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온의 체내에서의 항염증 효과는 또한 예상보다 이른 소마토탁신(somatotaxin) (S)-3-(아다만탄-l-카보닐)아미노카프로락탐(WO2006/016152 참조)과 유사하였다.
이와 같은 데이터는 본 발명의 화합물들이 염증성 성분들을 갖는 광범위한 장애들의 치료에 사용되는 다른 항-염증제와 비교하여, 체내에서 유용한 항염증 활성을 가짐을 입증한다.

Claims (20)

  1. 염증성 장애(disorder)의 치료에 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00059

    상기 식에서
    n은 1~4 중의 하나의 정수이고;
    k는 0~5 중의 하나의 정수로, 벤질 고리의 C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 을 치환하는 기의 개수를 나타내고; 그리고
    X는 벤질 고리를 치환하는 선형 또는 분지형 기로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노디알킬, 카르복시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 어느 하나이다.
  2. 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 식(I')의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00060

    상기 식에서
    n, k 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 염증성 장애 치료용 약물의 제조에서의, 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    Figure pct00061

    상기 식에서
    n은 1~4 중의 하나의 정수이고;
    k는 0~5 중의 하나의 정수로, 벤질 고리를 치환하는 기의 개수를 나타내고; 그리고
    X는 벤질 고리를 치환하는 선형 또는 분지형 기로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노디알킬, 카르복시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 어느 하나이다.
  4. 염증성 장애 치료용 약물의 제조에서의, 식(I')의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    Figure pct00062

    상기 식에서
    n, k 및 X는 제3항에서 정의된 바와 같다.
  5. 일반식(I)의 화합물:
    Figure pct00063

    상기 식에서
    n, k 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    단, n이 3이면, 벤질 고리 상의 C2~C6 중 하나 이상이 할로겐, C1~C7 알킬, 또는 C1~C7 할로알킬 이외의 기로 치환되고; 그리고
    n이 1, 2 또는 3이면, 벤질 고리 상의 C2 또는 C6은 수소 또는 플루오르가 아니거나, 또는
    벤질 고리 상의 C3은 수소, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 또는 C1~C6 할로알킬이 아니거나, 또는
    벤질 고리 상의 C4는 수소, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노디알킬이 아니거나, 또는
    벤질 고리 상의 C5는 수소 또는 할로겐이 아니고;
    상기 화합물은 3-(2'-카르복시벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및 (R)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 아니다.
  6. 식(I')의 화합물:
    Figure pct00064

    상기 식에서 n, k 및 X는 제1항 또는 제5항에서 정의된 바와 같고,
    단, 상기 화합물은 (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온, (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐, (S)-3-(4'-브로모벤젠술포닐아미노)-카프로락탐 및 (S)-3-(4'-클로로벤젠술포닐아미노)-카프로락탐으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 아니다.
  7. 제5항 또는 제6항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로, 그리고 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 것인 화합물, 용도 또는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 것인 화합물, 용도 또는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸인 것인 화합물, 용도 또는 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (S)-3-(3'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',6'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-2-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드,
    (S)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온 및
    (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 용도.
  12. 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (R)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (R)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (R)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 용도.
  13. 제6항에 있어서, 상기 화합물은
    (S)-3-(3'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(2',6'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3',4'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(3',5'-디플루오로벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-2-플루오로-N-(2-옥소피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드,
    (S)-3-(4'-에틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-tert-부틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온,
    (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-아제판-2-온,
    (S)-3-(4'-옥틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염들로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 (S)-3-(4'-메틸벤젠술포닐아미노)-카프로락탐 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 용도.
  15. 제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 (S)-3-(4'-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-테트라히드로피리딘-2-온, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장애가 자가면역 질환, 천식, 류마티즘성 관절염, TNF-α수치 상승을 특징으로 하는 질환, 건선, 알레르기, 다발성 경화증, 섬유증(당뇨병성 신장병증 포함) 및 유착(adhesions)의 형성으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 용도.
  17. 제16항에 있어서, 염증성 장애가 유착의 형성인 것인 화합물 또는 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화합물이 국소 투여되는 것인 화합물 또는 용도.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 항염증성 양의 화합물, 약제학적 조성물 또는 약물의 환자 투여에 의한, 염증 질환(제제에 대한 부작용성 염증 반응 포함)의 증상들의 치료, 완화 또는 예방의 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 식(I) 또는 (I')에 따른 구조들을 갖고, 그래서 항염증 활성의 특정 검사에서 새로운 또는 개선된 특성들에 대해 화합물들을 검사(screening)하는 데 유용한, 항염증 활성을 갖는 모든 성분들(elements)로 이루어진 라이브러리.
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