KR20130113164A - 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제 저해능을 가지는 한라봉 추출물의 용도 - Google Patents

항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제 저해능을 가지는 한라봉 추출물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 한라봉(paprika) 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(AChE) 저해능을 가지는 한라봉 추출물을 함유하는 산화 관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강 기능성 식품에 관한 것이다. 특히, 한라봉는 누구나 쉽게 구입할 수 있는 식품으로서, 생약 성분인 바, 장기간 복용하여도 부작용을 초래하지 않는다.

Description

항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제 저해능을 가지는 한라봉 추출물의 용도{Use of the Hallabong extracts having an Antioxidation Activity and AChE Inhibition Activity}
본 발명은 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는 한라봉 추출물의 용도에 관한 것으로, 특히, 신경퇴행 질환을 포함하는 산화 관련 질환 치료 및 예방용 조성물과 이의 이용에 관한 것이다.
최근 노화와 성인병에 대한 관심이 고조되면서 생체 내에서 과도하게 생성된 활성산소(reactive oxygen)를 소거시킴으로써 질병을 예방하고자 하는 연구들이 활발히 수행되고 있다. 활성산소는 호기성 생물체에서 생명 유지에 절대적으로 필요한 산소가 전자수용체로서 에너지 공급을 위해 생화학적 반응이 지속적으로 일어나는 과정에서 발생한다.
그러나 대사과정의 불균형과 화학물질, 공해 등과 같은 물리화학적 요인으로 인해 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2), 수퍼옥사이드 이온(superoxide anion, O2-), 산소유리기(singlet oxygen),하이드록시 라디칼(hydroxy radical,-OH) 등과 같은 반응성이 높은 활성산소(reactive oxygen)로 전환된다.
이 활성산소들은 강한 산화력으로 치명적인 산소독성을 일으켜 세포막 파괴, 효소 불활성화, 지질산화, DNA 변성, 세포노화 등을 초래함으로써 암을 비롯한 뇌질환, 뇌졸중, 동맥경화, 염증 및 자가면역 질환 등의 심각한 생리적 장애를 일으킨다(Hammond et al., J. Physion. Pharmacol. 63, pp173-187, 1985).
이 중에서도 특히, 뇌세포 손상을 동반하는 치매의 일종인 알쯔하이머(Alzheimers disease, AD)는 치매의 원인 중 약 50%를 차지하는 가장 중요한 질환이다. 이 노인성 치매질환은 아직 발병원인이 정확히 밝혀지지 않았지만 대부분 65세 이상의 고령인구에서 발병을 하며, 노화와 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로 고령인구가 증가하는 현대사회에서 최대의 노화질환일 뿐만 아니라 21세기에 인류가 당면할 가장 큰 보건문제 중 하나가 될 것으로 예상되고 있다
이러한 AD 의 발병기전에 산화적 스트레스가 주요 원인의 하나로 알려짐에 따라11,12) 항산화활성을 가진 물질로부터 치매치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있다. 최근 생약에서 추출되어 뇌내 AChE의 활성억제효과를 가지는 항산화물질들이 주목받고 있는데 남아시아에서 널리 분포되어 있는 Tabernaemontana divaricata추출물이나 오미자로 알려진 Schizandra chinensis의 열매에서 분리된 gomisin A, 또 tea tree oil 등 여러 가지 생약 추출물들에서 AChE 억제활성이 보고되는 등, 현재 임상적으로 사용되고 있는 AChE 활성 억제약물들보다 부작용이 적으며 효능이 좋고, 원인적 치료까지 가능한 새로운 학습, 기억력 증진효과를 갖는 새로운 치매치료제를 찾는데 여러 연구팀들이 관심을 가지고 연구를 진행하고 있는 상태이다.
이에, 본 발명자들은 누구나 쉽게 구입할 수 있는 식품으로서 장기간 복용하여도 부작용을 초래하지 않고, 우수한 항산화 활성을 가지는 천연물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 한라봉에서 추출한 한라봉 추출물이 항산화 활성뿐만 아니라 알쯔하이머에 효과가 있는 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가짐을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 한라봉 추출물의 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능의 기능에 관한 것으로,
본 발명의 목적은 한라봉 추출물을 유효 성분으로 함유하는, 신경퇴행성 질환을 포함하는 산화 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 한라봉 추출물를 포함하는, 신경 퇴행성 질환을 포함하는 산화 관련 질환의 예방 및 개선용 건강 기능성 식품을 제공하는데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는, 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물, 예를 들어, 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 추출물은 한라봉의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물일 수 있고, 이 때, 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물이 바람직하며, 특히, 물 또는 에탄올 용매를 이용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 산화 관련 질환은 비만증, 고혈압, 당뇨병, 동맥경화증, 간질환, 폐질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 만성피로증후군, 심장병, 고지혈증, 중풍, 신장질환, 통풍, 암, 노화, 신경퇴행성 질환 등을 포함하고, 특히, 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능과 관련하여 신경퇴행성 질환일 수 있다.
이 때, 상기 신경퇴행성 질환은 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 알쯔하이머, 크로이펠트-야콥병, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병, 파킨슨병, 폴리글루타민 질병, 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 가족성 근육위축성 측삭 경화증, 및 전신 아밀로이드증 등을 모두 포함한다.
그리고, 상기 약학 조성물 총 중량에 대하여 상기 한라봉 추출물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함될 수 있으나, 특별한 제한은 없다.
한편, 본 발명은 다른 구체예로서, 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는, 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 산화 관련 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
상기 기능성 식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제 또는 음료일 수 있고, 식품 총 중량에 대하여 상기 한라봉 추출물을 0.01 내지 15 중량%으로 포함될 수 있으나, 특별한 제한은 없다.
본 발명에 따른 한라봉 추출물을 함유하는 조성물은 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지고 있으므로, 산화 관련 질환, 특히 치매 등을 포함하는 신경퇴행성 질환과 같은 산화 스트레스에 의한 염증반응의 치료 및 예방에 효과적이다. 특히, 한라봉는 누구나 쉽게 구입할 수 있는 식품일 뿐만 아니라, 생약 성분인 바 장기간 복용하여도 부작용을 초래하지 않는 장점이 있다.
도 1은 한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 DPPH 소거 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 Hydrogen peroxide 소거 활성을 나타낸 그래프이다.
도 3은 한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 환원력을 나타낸 그래프이다.
도 4는 한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 Fe2+ 금속 이온 킬레이팅 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 AChE의 억제 활성을 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
"추출물"은 한라봉의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 한다.
"조추출물"은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"극성용매 가용 추출물"은 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 물 또는 에탄올, 보다 바람직하게는 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"비극성용매 가용 추출물"은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트, 보다 바람직하게는, 헥산 또는 에틸아세테이트 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 한라봉 추출물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
"희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다. 본 발명의 일 실시예에서는 인간을 대상으로 하였다.
"조직 또는 세포 샘플"은 대상 또는 환자의 조직으로부터 얻은 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양 세포 또는 세포주일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
'치료하는'이란 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, '치료'란 용어는 '치료하는'이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
"기능성 식품"이란, 일반 식품에 본 발명의 한라봉 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '기능성 식품'이라 정의한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명은 한라봉 추출물의 용도에 관한 것으로, 한라봉 추출물이 내포하고 있는 특정 생리활성 및 기능의 발휘에 관한 것이다.
구체적인 태양으로서, 본 발명은 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 조성물은 "한라봉 추출물"을 유효성분으로 함유한다.
"한라봉(Hallabong tangor)"은 1972년 일본 농림수산성 과수시험장에서 청견(citrus kiyomi)과 ponkan(C. reticulata)의 교잡종으로 1990년에 국내로 들어와 부지화(不知和)로 명명되었으나 1998년에 한라봉이란 이름으로 불리게 되었다(Koh 등, 2002). 한라봉은 과경부에 혹이 있고 과피는 손으로 쉽게 벗길 수 있으며 속은 부드럽고 과육이 풍부하여 맛이 좋다. 제주특별자치도 조례 제정에 따르면 한라봉의 당도는 120Brix이상, 산 함량 1.1% 이하로 상품규격을 정하였으나, 보통 13~140Brix 정도로 재배지역 또는 재배관리기술 수준에 따라 160Brix 이상도 가능하다. 한라봉은 베타카로틴, 카로티노이드를 함유하고 있어 항암, 항산화 및 항고혈압작용에 효능이 있다. 본 연구는 한라봉의 열수 및 에탄올 추출물에 대한 항산화 활성과 AChE 저해능을 검증하고자 하였다.
한라봉 추출물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 이하와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 한라봉 추출물 또는 조추출물은 한라봉 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올을 가하여, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 10 내지 60 시간, 바람직하게는 30 내지 50 시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 냉침추출법으로 약 1 내지 7회, 바람직하게는 1 내지 3회 추출한 후 여과하고 감압 농축하여 본 발명의 한라봉 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 극성용매 또는 비극성용매 가용 추출물은 상기에서 얻은 조추출물, 바람직하게는 50~100% 에탄올 조추출물 중량의 약 1 내지 150배, 바람직하게는 5 내지 100배 부피(w/v%)의 물을 분산시킨 후, 헥산, 에틸아세테이트 및 부탄올을 순차적으로 물의 약 1 내지 10배, 바람직하게는 1 내지 5배의 부피를 가하여 1 내지 5회, 바람직하게는 2 내지 4회 분획하여 본 발명의 극성 용매 및 비극성용매 가용 추출물을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 한라봉 추출물을 제조하는 방법을 포함한다. 상기 제조방법은 그것의 예시적인 방법에 지나지 않으며, 당해 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 적절히 변형시켜 사용할 수 있다.예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 추출방법은 당분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 한라봉 추출물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예들과 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
일 관점에서, 본 발명은 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 "항산화 활성"을 가지는 조성물에 관한 것이다.
산소와 관련된 인체 내 산화성물질을 활성산소종(ROS: reactive oxygen species)과 활성질소종(RNS:reactive nitrogen species)이라고 하는데, 이러한 ROS 및 RNS의 종류로는 수퍼옥사이드(superoxide), 히드록실(hydroxyl), 퍼옥실(peroxyl), 알콕실(alkoxyl) 및 하이드로퍼옥실(hydroperoxyl)과 같은 자유라디칼(유리기,free radical)과 히드로젠퍼옥사이드(hydrogenperoxide), 히포클로로스산(hypochlorous acid), 오존(ozone), 일중항 산소(singlet oxygen), 및 과산화질산염(peroxinitrite) 등과 같은 비(非)자유라디칼(비유리기, nonfree radical)이 있다. 이 중에서 반응성이 강하여 직접적인 독성을 유발하는 것은 하이드로퍼옥실, 퍼옥실 및 과산화질산염 등이다
현재 활성산소를 제거하는 항산화 물질에 대한 질병의 치료 가능성과 유용한 물질을 탐색하고 이를 개발하기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있는데, 천연물에 존재하는 생리활성 물질의 대부분은 페놀성 화합물이며, 다양한 구조와 분자량을 가진 2차 대사산물 중 하나이다. 이들 페놀성 화합물들은 플라보노이드(flavonoid)류가 주를 이루고 단순한 페놀(phenol)류, 페놀산(phenolic acid), 페닐프로파노이드(phenylprophanoid)류 등이 있으며, 항균, 항알레르기, 항산화, 항암, 충치예방, 심장질환 및 당뇨병 예방에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다(Azuma et al., J. Agric. Food Chem., 47, pp3963-3966, 1999). 또한 페놀성 항산화제는 연쇄반응 과정에서 알킬 라디칼(alkyl radical)이나 알킬페록시 라디칼(alkylperoxy radical)에 수소를 공여하여 라디칼(radical)을 제거시킴으로써 산화를 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 한라봉 추출물은 높은 폴리페놀 함량, 높은 DPPH 라디칼 소거 활성, 우수한 전자공여능, 높은 Hydrogen peroxide 소거활성, 높은 환원력 및 Fe2+ 금속이온 킬레이팅능을 나타내므로 우수한 천연 항산화 물질로서 유용하다.
특히, 상기 항산화 효과와 관련하여, 본 발명은 "아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능"을 가지는 것을 하나의 주요한 특징으로 한다.
신경퇴행성 질환의 발병기전에 산화적 스트레스가 주요 원인의 하나로 알려짐에 따라 항산화 활성을 가진 물질로부터 치매 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있다. 치매(dementia)는 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease)와 혈관성 치매(vascular dementia)로 구분되는데 전체의 60~70%를 차지하는 알츠하이머성 치매는 뇌 조직의 신경세포가 죽거나 기능을 상실하여 기억과 인지에 손실을 주는 퇴행성 뇌신경질환이다(Hock C, 2003; Choi 등, 1997). 신경전달체계인 콜린성 신경계의 기능저하와 인지기능의 손상과 밀접한 관계가 있다는 것이 밝혀지면서 뇌에서 아세틸콜린의 분해효소인 acetylcholinesterase(AChE)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 농도를 유지하여 일차적으로 나타나는 주 증상인 기억력 감퇴 증상을 억제하려는 노력이 최근까지 활발하게 진행되고 있다.
신경계의 시냅스(synapse)에 존재하는 AChE는 신경세포와 신경근접합부를 지나는 신경세포간 접합부위 회로 후막 등의 신경전달신경계에서 중요한 효소로 신경전달물질인 아세틸콜린(ACh,acetylcholine)을 아세테이트(acetate)와 콜린(choline)으로 가수분해시키는 역할을 한다.
그러므로, 일 구체예로서 본 발명의 조성물은 상기 한라봉 추출물을 함유하는 산화 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
"산화 관련 질환"은 비만증, 고혈압, 당뇨병, 동맥경화증, 간질환, 폐질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 만성피로증후군, 심장병, 고지혈증, 중풍, 신장질환, 통풍, 암, 노화 및 신경퇴행성 질환을 포함하며, 바람직하게는 비만증, 당뇨병, 동맥경화증, 고지혈증, 신장질환 및 신경퇴행성 질환을 포함한다.
특히, 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능과 관련하여 신경퇴행성 질환을 포함한다.
상기 신경퇴행성 질환은 인지 장애, 예를 들어 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애; 및/또는 이상 단백질 응집을 갖는 신경 퇴행성 치매 질환, 예를 들어 특히 알쯔하이머 병 또는 증상, 또는 프리온 질병, 예를 들어 크로이펠트-야콥 병 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병, 또는 파킨슨병 또는 증상, 또는 폴리글루타민 질병, 또는 타우단백질환, 예를 들어 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 또는 가족성 근육위축성 측삭 경화증 또는 전신 아밀로이드증 또는 증상을 포함하고, 대표적으로는 알쯔하이머이다.
본 발명의 한라봉 추출물을 함유하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 한라봉 추출물을 함유하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체,부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 한라봉 추출물을 포함하는 조성물은 이미 사용되고 있는 스테로이드성 약물, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제 등의 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 한라봉 추출물을 함유하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제,캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물을 함유하는 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제,감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 다른 구체적인 태양으로, 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 산화 관련 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 한라봉 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 한라봉 추출물의 항산화 효과를 이용하여 비만증, 당뇨병, 동맥경화증, 고지혈증, 신장질환, 신경퇴행질환 등의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제조할 수 있다. 또한, 이를 이용한 기능성 강화식품 등을 제조할 수 있을 것이다. 즉, 본 발명의 한라봉 추출물을 함유하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 다양한 기능성 식품 및 건강 기능성식품의 제조시 식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.
이를 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
일 구체예로서, 본 발명의 상기 추출물은 산화 관련 질환의 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품 조성물은 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다. 상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제,방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 한라봉 추출물 함유 조성물은 생약 성분이기 때문에, 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 또는 섭취시에도 안심하고 사용할 수 있다. 또한, 천연물 자원의 효율적인 이용과 국민보건 증진에 기여하는 효과도 있다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다
실시예 1 : 한라봉 추출물 제조
우선, DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl), gallic acid, H202, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), Foin-Ciocalteau's phenol reagent, ABTS (2,2-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline)-6-sulfonic acid), thiobarbituric acid (TBA), peroxidase, potassium ferricyanide, electric-eel AChE, acetylcholine iodide (ACh), 5,5´-dithiobis[2-nitrobenzoic acid] (DTNB) 및 ferrozine 은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)로 부터 구입하고, 나머지 일반 시약은 분석용 특급을 이용하였다.
한라봉 분말 시료 각 20 g에 10배의 80% 에탄올과 물로 3시간 3회 추출하여 원심분리(12000 rpm, 30 min)한 후 상층액을 취하여 여과지(Whatman No.6)로 여과해서 감압농축(농축온도: 열수추출물 70℃, 에탄올추출물 45℃)한 다음 동결 건조하여 한라봉 분말 추출물로 사용하였다.
실시예 2 : 한라봉 추출물의 항산화 활성 및 AChE 저해 활성 측정
2-1. 폴리페놀 함량 측정
페놀성 화합물은 수산기(OH)를 2개 이상 가지고 있는 다가 페놀화합물로 분자내 phenolic hydroxyl기가 다양한 생리활성 작용을 한다. 페놀 함량이 증가할수록 항돌연변이, 콜레스테롤 저하작용, 항암 및 항산화작용 등이 향상된다(Lee 등, 1992; Jeong 등, 2007). 한라봉 추출물의 폴리페놀 함량은 Singleton 등(1999)의 방법에 따라 측정하였다.
즉, 40 μL의 물 추출물 또는 에탄올 추출물(1 mg/mL)을 200 μL의 Folin-Ciocalteau reagent 및 1160 μL의 증류수와 섞은 후 600 μL의 20% sodium carbonate를 첨가하였다. 그 다음 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 200 μL를 96-well plate에 옮긴 후 720 nm에서 흡광도를 측정하였다. Gallic acid를 이용하여 표준 검량곡선을 작성하였고, 시료 중의 폴리페놀 함량은 mg gallic acid equivalents/g of extract로 나타내었다.
그 결과, 한라봉 열수 추출물 및 에탄올 추출물의 총 폴리페놀 함량은 각각 38.40±0.86mg GAE/G, 에탄올 47.70±0.26 mg GAE/G을 나타내었다.
2-2. DPPH 라디칼 소거 활성 측정
DPPH 라디칼 소거법은 항산화 측정을 위해 보편적으로 쓰이는 방법으로 DPPH 라디칼이 다른 원자 및 분자로부터 전자나 양성자를 받아 환원되어 활성 라디칼에 전자를 공유함으로써 DPPH 용액 자체의 보라색이 소실되는 특성을 이용해 항산화 활성을 측정할 수 있다(Lee KM 등, 2004). 또한 전자공여 작용은 활성 라디칼에 전자를 공여하여 식품의 지방산화, 인체 내 라디칼에 의한 노화를 억제시키는 척도로 사용되고 있다(Chio and OH, 1985).
한라봉 추출물의 DPPH 라디칼 소거 활성은 Heo 등(2005)의 방법을 변형하여 측정하였다. 즉, 각 추출물을 메탄올에 녹여 다양한 농도로 제조한 다음 시료 0.1 mL와 실험 직전 1.5 × 10-4 M로 제조한 DPPH 용액 0.1 mL을 96-well plate에서 첨가하여 잘 섞은 후 실온에서 30 분간 반응시킨 후 UV 분광광도계를 이용하여 517 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 시료 대신 메탄올을 넣었고, 모든 실험은 3회씩 측정하여 평균값을 구하였다. DPPH 라디칼 소거 활성은 다음과 같은 공식에 의해 계산하였다.
DPPH 라디칼 소거 활성 (%) = [(Abs.control-Abs.sample/Abs.control)] × 100
Abs.control : Control의 흡광도
Abs.sample : Sample의 흡광도
한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 DPPH 소거 활성은 도 1에 나타내었다.
열수 추출물은 0.25 mg/mL 농도 45.83%, 0.5 mg/mL 농도 61.80%, 1 mg/mL 농도 83.24% 그리고 2 mg/mL 농도에서 97.52%를 나타내어 농도 의존적으로 소거 활성이 증가하였다.
에탄올 추출물은 0.25 mg/mL 농도 59.51%, 0.5 mg/mL 농도 64.06%, 1 mg/mL 농도 83.39% 그리고 2 mg/mL 농도에서 96.49%를 나타내었으며, DPPH 라디칼 소거 활성이 농도 의존적으로 증가하였고 열수 추출물과 에탄올 추출물의 DPPH 소거 활성은 큰 차이를 보이지 않았다.
종래 Lee(2010) 문헌에서 기재된 바와 같이, 에탄올 추출물이 열수 추출물보다 높은 소거활성을 보였는데, 이는 에탄올 추출물 제조시 극성 물질 뿐만 아니라 비극성의 항산화 물질이 추출되어 DPPH 소거 활성이 높아졌다는 보고와 유사한 결과를 나타내었다.
2-3. Hydrogen peroxide 소거 활성 측정
Hydrogen peroxide는 반응성이 크지 않지만 전이금속 등과 반응하여 세포 구성성분의 손상을 유발하는 반응성이 큰 singlet oxygen 및 hydroxyl 라디칼로 전환되어 과산화지질 또는 독성을 유발한다(Lee 등, 2010). H202 및 SOD는 과산화지질 형성을 촉진한다. 과산화 지질은 동맥경화, 뇌졸중의 원인이 되며, 간장의 세포막에 과산화 지질이 증가하면 염증을 일으켜 간경화, 간염 등을 유발한다고 한다(美濃眞, 老化, 化學人, 東京 p-27; Lee 등, 1999).
Hydrogen peroxide 소거 활성은 Muller (1985)의 방법을 이용하여 측정하였다. 즉, 다양한 농도의 시료 0.1 mL와 0.02 mL hydrogen peroxide, 0.07 mL 0.1 M phosphate buffer (pH 5.0)를 96-well plate에 넣은 후 37℃에서 5분간 반응시켰다. 0.03 mL 1.25 mM ABTS와 0.03 mL peroxidase (1 Unit/mL)를 첨가하여 37℃에서 10분간 반응시킨 후 405 nm에서 microplate reader를 이용하여 흡광도를 측정하였다. Hydrogen peroxide의 소거 활성은 다음과 같은 공식에 의해 계산하였다
Hydrogen peroxide 소거 활성(%) = [(Abs.control-Abs.sample/Abs.control)] × 100
Abs.control : Control의 흡광도
Abs.sample : Sample의 흡광도
한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 Hydrogen peroxide 소거 활성은 도 2에 나타내었다.
열수 추출물의 소거 활성은 농도 의존적으로 증가하여 4 mg/mL에서 80%이상의 소거 활성을 나타내었으며, 에탄올 추출물 또한 농도 의존적으로 증가하여 90% 이상의 높은 소거활성을 나타내었다.
2-4. 환원력( Reducing power ) 측정
환원력 측정은 ferric-ferricyanide(Fe3+)혼합물이 수소를 공여하여 유리라디칼을 안정화시켜 ferrous(Fe2+)로 전환하는 능력을 나타내어, 이를 산화-환원 관련된 비색 반응으로 측정하였다(Sa 등 2010; Oyaizu, M., 1986). 또한 시료의 reductones가 제공하는 수소 원자가 활성산소 사슬을 분해함으로써 항산화 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Gordon MF., 1990).
한라봉 추출물의 환원력은 Chu 등(2000)의 방법을 약간 변형하여 측정하였다. 즉, 0.3 mL 0.1 M phosphate buffer (pH 6.6), 0.5 mL 1% potassium ferricyanide를 다양한 농도의 시료 0.2 mL와 잘 혼합한 후 50℃에서 20분간 반응시킨 후 0.5 mL 10% TCA를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 3000 rpm에서 10분간 원심 분리하여 상층액 0.5 mL를 취한 후 여기에 0.5 mL의 증류수와 0.1 mL 0.1% FeCl3를 첨가한 후 잘 혼합하여 700 nm에서 흡광도를 측정하였다.
한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 환원력은 도 3에 나타내었다.
두 실험군 모두 농도가 증가할수록 환원력이 증가하였으나 1.2 mg/mL 농도의 에탄올 추출물이 열수 추출물에 비해 높은 환원력을 나타내었다. 이는 열수 추출물보다 에탄올 추출물이 보다 높은 전자를 공여할 수 있는 물질이 많이 추출됨을 알 수 있다.
2-5. Fe 2 + 금속 이온 킬레이팅 효과
Fe2 + 와 같은 금속 이온은 세포 내 산화제를 구성하는 중요한 역할로 금속이온의 제거는 세포 내 산화제의 생성을 억제할 수 있는 방법이다. Fe2+ 금속 이온이 ferronzine과 반응하여 보라색 복합체를 형성하는데 항산화 성분 존재 시 복합체 생성을 억제해 보라색이 감소한다(Lee 등, 2010).
Fe2 + 금속 이온 킬레이팅 활성은 Singh과 Rajini (2004)의 방법에 따라 측정하였다. 즉, 시료 용액을 0.1 mM FeCl2와 잘 섞은 후 상온에서 30초간 방치한 다음, 0.25 mM ferrozine 용액을 첨가하여 10분간 반응시킨 후 562 nm에서 흡광도를 측정하였다.
한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 Fe2+ 금속 이온 킬레이팅 효과를 도 4에 나타내었다. 4mg/mL 농도에서 열수 추출물과 에탄올 추출물이 각각 81.08%, 74.16%로 열수 추출물이 조금 더 높은 킬레이팅 효과를 나타내었다.
2-6. AChE 저해 활성 측정
알츠하이머성 환자의 인지능력 저하는 acetylcholine(ACh)을 유리하는 콜린성 신경세포의 손상이나 소실이 주원인으로 알려져 있다. ACh는 peripheral nervous system (PNS)과 central nervous system (CNS)에서의 신경전달 물질로 acetylcholinesterase (AChE)에 의해 choline과 acetate로 분해된다. 따라서 AChE의 억제는 ACh의 분해를 감소시키는 하나의 방법이다(Perry et al., 1997).
AChE의 저해 활성은 Ellman 등(1961)의 방법에 준하여 측정하였다. 즉 140 μL 100 mM sodium phosphate buffer (pH 8.0), 20 μL 시료 용액 및 20 μL의 AChE (0.36 U/mL)를 잘 섞은 후 15 분간 상온에서 반응시킨 후 10 μL DTNB (0.5 mM) 및 10 μL ACh (0.6 mM)를 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 이후 ACh의 분해정도를 412 nm에서 15분간 흡광도 변화를 측정하였다.
한라봉 열수 및 에탄올 추출물의 AChE의 억제 활성은 도 5에 나타내었다.
열수 추출물의 AChE 억제 활성은 0.1, 0.2, 0.4 및 0.8 mg/mL 농도에서 각각 6.70%, 19.99%, 34.72% 및 58.11%이였으며, 에탄올 추출물의 경우 16.31%, 34.44%, 51.22% 및 53.28%로 두 추출물 모두 농도 의존적으로 억제 활성을 나타내었다.
이와 같이, 본 발명의 한라봉 추출물은 열수 및 에탄올 추출물 각각 38.40±0.86mg GAE/G, 47.70±0.26 mg GAE/G의 폴리페놀 함량을 나타내었고, DHHP 소거 활성, Hydrogen peroxide 소거 활성 및 Fe2+ 금속 이온 킬레이팅에서 모두 농도 의존적으로 높은 활성과 환원력을 나타내었고, AChE의 저해 효과를 보임을 확인하였다. 그러므로, 이러한 항산화 활성 및 AChE의 저해능의 기능을 이용하여 본 발명이 산화 관련 질환의 치료, 예방 및 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는, 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 한라봉의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 추출물은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매를 이용하여 가용한 추출물인 것을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 산화 관련 질환은 비만증, 고혈압, 당뇨병, 동맥경화증, 간질환, 폐질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 만성피로증후군, 심장병, 고지혈증, 중풍, 신장질환, 통풍, 암, 노화 및 신경퇴행성 질환으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 알쯔하이머, 크로이펠트-야콥병, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병, 파킨슨병, 폴리글루타민 질병, 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 가족성 근육위축성 측삭 경화증, 및 전신 아밀로이드증으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    조성물 총 중량에 대하여 상기 한라봉 추출물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함됨을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  7. 항산화 활성 및 아세틸콜린에스트라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 저해능을 가지는, 한라봉 추출물을 유효성분으로 함유하는 산화 관련 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품.
  8. 제7항에 있어서,
    식품 총 중량에 대하여 상기 한라봉 추출물을 0.01 내지 15 중량%으로 포함됨을 특징으로 하는 산화 관련 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품.
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