KR20130089175A - 사이클린 d1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법 - Google Patents

사이클린 d1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130089175A
KR20130089175A KR1020127034291A KR20127034291A KR20130089175A KR 20130089175 A KR20130089175 A KR 20130089175A KR 1020127034291 A KR1020127034291 A KR 1020127034291A KR 20127034291 A KR20127034291 A KR 20127034291A KR 20130089175 A KR20130089175 A KR 20130089175A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
peptide
peptides
seq
combination
Prior art date
Application number
KR1020127034291A
Other languages
English (en)
Inventor
하르프리트 싱흐
토니 바인쉔크
스테펜 발터
Original Assignee
이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 filed Critical 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하
Publication of KR20130089175A publication Critical patent/KR20130089175A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001148—Regulators of development
    • A61K39/001149—Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, CDK or INK-CCR
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2026—IL-4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4738—Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, INK-CCR
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 향상된 암 치료를 위하여 사용되는 사이클린에서 유래된 펩티드에 관한 것이다. 다른 양태들은 진단 도구로서 상기 펩티드 또는 그 조합의 사용에 관한 것이다.

Description

사이클린 D1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법{IMPROVED CANCER THERAPY BASED ON TUMOR ASSOCIATED ANTIGENS DERIVED FROM CYCLIN D1}
본 발명은 환자의 향상된 암 치료를 위하여 특히 백신을 이용한 병용 치료요법의 형태로 사용되는, 사이클린에서 유래된 펩티드에 관한 것이다. 다른 양태는 진단 도구로서 상기 펩티드 또는 그의 조합의 사용에 관한 것이다.
면역 반응의 자극은 숙주 면역계에서 항원의 존재를 이질적인 것으로 인식하는 것에 의존한다. 항원 관련 종양 존재의 발견은 숙주의 면역 반응이 종양 성장에 개입할 가능성을 제시하였다. 면역계의 체액성 및 세포성 팔(arm)을 이용하는 다양한 기전이 현재 암 면역 치료에서 연구되고 있다.
세포 면역 반응의 일부 요소는 종양 세포를 특정하게 인식하고 파괴하는 능력이 있다. 종양 침투 세포 집단에서 또는 말초 혈액에서 세포 독성 T 세포(CTL)의 분리는 이러한 세포들이 암에 대해 자연 면역 방어로서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다(Cheever et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 1993 690:101-112; Zeh HJ, Perry-Lalley D, Dudley ME, Rosenberg SA, Yang JC; J Immunol. 1999, 162(2):989-94; 두 개의 자가 항원의 고친화력 CTL이 생체 밖 과 안 항종양 효능에서 우수성을 나타낸다). 단백질 또는 세포질에 자리잡은 결함있는 리보좀 생성물(DRiP)(Schubert U, Anton LC, Gibbs J, Norbury CC, Yewdell JW, Bennink JR.; 프로테아좀으로 새로 합성된 단백질의 큰 부분의 신속한 분해; Nature 2000; 404(6779):770-774)에서 파생된 보통 8 내지 10개의 아미노산 잔기의 주조직 적합성 화합물을 가진 펩티드의 클래스 I 분자를 인식하는 CD8-양성 T 세포 (TCD8+)는 특히, 이 반응에서 중요한 역할을 한다. 인간의 주조직 적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC) 분자도 인간 백혈구-항원(HLA)으로 지정된다.
MHC 분자에는 두 가지 클래스가 있다: MHC 클래스 I 분자는 핵을 가진 대부분의 세포에서 찾을 수 있고 내생 단백질, DRiP 및 더 큰 펩티드의 단백질 가수 분해로부터 초래된 펩티드를 제시한다. MHC 클래스 II 분자는 특이적인 항원 제시 세포(APC)에서 대부분 찾을 수 있으며, 세포내 흡수 과정 동안 APC에 의해 흡수되고 이후 처리되는 외래 단백질 펩티드를 제시한다(Cresswell P. Annu. Rev. Immunol. 1994; 12:259-93). 펩티드와 MHC 클래스 I 분자 복합체는 적절한 TCR을 가진 CD8-양성 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되고, 펩티드와 MHC 클래스 II 분자 복합체는 적절한 TCR을 가진 CD4-양성-조력-T 세포에 의해서 인식된다. 그러므로 펩티드인 TCR과 MHC가 화학량론의 1:1:1로 풍부하다는 것은 잘 알려져 있다.
CD4-양성 조력 T 세포는 항 종양 T 세포 반응의 작용자 기능을 조정하는 중요한 역할을 하고, 이러한 이유로 종양 관련 항원(TAA)에서 파생된 CD4-양성 T 세포 에피톱의 식별은 항 종양 면역 반응을 유도하는 제약 제품의 개발에 중요할 수 있다(Kobayashi,H., R. Omiya, M. Ruiz, E. Huarte, P. Sarobe, J. J. Lasarte, M. Herraiz, B. Sangro, J. Prieto, F. Borras-Cuesta, and E. Celis. 2002. 암배아 항원에서 조력 T 림프구를 위한 항원 에피톱의 식별, Clin. Cancer Res. 8:3219-3225., Gnjatic, S., D. Atanackovic, E. Jager, M. Matsuo, A. Selvakumar, N.K. Altorki, R.G. Maki, B. Dupont, G. Ritter, Y.T. Chen, A. Knuth, and L.J. Old. 2003. 암 환자의 NY-ESO-1에 대한 자연적으로 일어나는 CD4+ T 세포 반응에 대한 조사: 항체 반응과의 상호 작용. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 100(15):8862-7) CD4+ T 세포는 IFN의 국소적 증가를 초래할 수 있다. Qin Z, Schwartzkopff J, Pradera F, Kammertoens T, Seliger B, Pircher H, Blankenstein T; CD8+ T 세포에 의한 종양 거부를 위한 인테페론 감마-중재된 지혈의 중요한 필요조건; Cancer Res. 2003 J; 63(14):4095-4100).
염증 부재시 MHC 클래스 II 분자의 발현은 특히 특이적인 항원 제시 세포(APC) 예를 들면, 단핵세포, 단핵세포 유래된 세포, 대식세포, 모수석 세포 같은 면역계 세포로 제한된다. 종양 환자에서 종양 세포들은 놀랍게도 MHC 클래스 II 분자를 발현하는 것으로 알려졌다(Dengjel J, Nastke MD, Gouttefangeas C, Gitsioudis G, Schoor O, Altenberend F, Muller M, Kramer B, Missiou A, Sauter M, Hennenlotter J, Wernet D, Stenzl A, Rammensee HG, Klingel K, Stevanovic S.; 예기치 않은 초기 신장 암 선종에서 제시된 펩티드의 HLA 클래스 II의 풍부함; Clin Cancer Res. 2006; 12:4163-4170).
HLA 클래스 II 분자의 구성적 발현이 면역계 세포로 제한되므로(Mach, B., V. Steimle, E. Martinez-Soria, and W. Reith. 1996. MHC 클래스 II 유전자의 조절: 질병에서의 교훈. Annu. Rev. Immunol. 14:301-331), 초기 종양에서 직접적으로 클래스 II 펩티드를 분리하는 것은 가능하다고 여겨지지 않았다. 그러나, Dengjel 등은 최근에 종양에서 직접 MHC 클래스 II 에피톱 여러 개를 식별하는데 성공하였다(EP 04 023 546.7, EP 05 019 254.1; Dengjel J, Nastke MD, Gouttefangeas C, Gitsioudis G, Schoor O, Altenberend F, Muller M, Krammer B, Missiou A, Sauter M, Hennenlotter J, Wernet D, Stenzl A, Rammensee HG, Klingel K, Stevanovic S.; 초기 신장 암 선종에서 HLA 클래스 II가 제시된 펩티드가 예기치 않게 풍부함; Clin Cancer Res. 2006; 12:4163-4170).
펩티드는 세포 면역 반응을 유도하기 위해서, MHC 분자에 결합해야 한다. 이 과정은 MHC 분자의 대립 유전자와 펩티드의 아미노산 서열에 의존한다. MHC 클래스 I 결합 펩티드는 보통 길이가 8-10개인 아미노산 잔기이며 일반적으로 MHC 분자의 해당하는 결합 홈과 상호작용하는 서열에 2개의 보존된 잔기("앵커")를 가진다. 이런 식으로, MHC 대립 유전자는 어떤 펩티드가 어떤 결합 홈에 특정하게 결합할 수 있는지를 정하는 "결합 모티프"를 가진다(Rammensee H. G., Bachmann J. and Stevanovic, S; MHC 리간드와 펩티드 모티프, Chapman & Hall 1998). 면역 반응에 의존하는 MHC 클래스 I에서 펩티드는 특정 T 세포 수용체(TCR)를 가진 T세포에 의해 인식되어야 할 뿐만 아니라 종양 세포에 의해 발현되는 특정 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있어야 한다.
종양별 세포 독성 T 림프구에 의해서 인식되는 항원, 즉, 에피톱은 해당하는 종양의 세포에서 상향조절되는 효소, 수용체, 전사 인자 등과 같은 모든 단백질 클래스에서 파생된 분자일 수 있다. 또한, 종양 관련 항원은 예를 들면, 다른 해독틀(ORF)이나 단백질 스플라이싱으로부터 온 변이된 유전자의 산출물과 같이 종양 세포에 고유할 수 있다(Vigneron N, Stroobant V, Chapiro J, Ooms A, Degiovanni G, Morel S, van der Bruggen P, Boon T, Van den Eynde BJ. 프로테아좀의 펩티드 스플라이싱으로 제조된 항원 펩티드. Science 2004 Apr 23; 304 (5670):587-90). 또 하나의 중요한 종양 관련 항원의 클래스는 CT("고환암") 같이 다른 종양 유형이나 건강한 정소 조직에서 발현되는 항원인 조직 특이적인 항원이다. 기본적으로, MHC 분자에 결합할 수 있는 어떤 분자든 T 세포 에피톱으로 작용할 수 있다. 생체 밖 또는 생체 안 T 세포 반응 유도의 필수 조건은 해당하는 TCR의 T 세포의 존재와 이러한 특정 에피톱에 대한 면역성 내성의 부재이다.
따라서, TAA는 종양 백신의 개발의 시작점이다. TAA의 식별과 성분 분석 방법은 환자나 건강한 대상에서 분리될 수 있는 CTL의 사용에 기반을 두거나 다른 전사 프로필 또는 종양과 정상 조직의 상이한 펩티드 발현 패턴에 기반을 둔다(Lemmel C., Weik S., Eberle U., Dengjel J., Kratt T., Becker H. D., Rammensee H. G., Stevanovic S. Nat. Biotechnol. 2004 Apr.; 22(4):450-4, T. Weinschenk, C. Gouttefangeas, M. Schirle, F. Obermayr, S. Walter, O. Schoor, R. Kurek, W. Loeser, K. H. Bichler, D. Wernet, S. Stevanovic, and H. G. Rammensee. 환자 개개인 항종양 백신의 설계를 위한 통합된 기능성 유전자 접근 방식. Cancer Res. 62 (20):5818-5827, 2002.).
그러나 종양 조직이나 인간 종양 세포주에서 과발현된 유전자나 그러한 조직이나 세포주에서의 선택적인 발현의 식별은 면역 치료시 이러한 유전자에서 전사된 항원의 사용에 대해 정확한 정보를 제공하지 않는다. 이것은 이러한 항원의 에피톱의 개개의 소집단이 유일하게 그와 같은 적용에 적당하기 때문이고 이는 해당하는 TCR이 있는 T 세포가 있어야 하고 이 특정 에피톱에 대한 면역성 내성이 없거나 최소여야 하기 때문이다. 기능적인 T 세포가 있는 MHC 분자와 관련있게 나타나는, 선택적으로 발현되는 단백질이나 과발현된 단백질의 펩티드만을 선택하는 것이 중요하다. 이런 기능적인 T 세포는 특정 항원 자극 후 복제적으로 확대될 수 있고 작용자 기능("작용자 T 세포")을 실행할 수 있는 T 세포로 정의된다.
T 조력 세포는 항 종양 면역의 작용자 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. CD8-양성 살해 T 세포의 TH1 유형 보조 작용자 기능의 T 조력 세포 반응을 유도하고 세포 독성 기능을 포함하는 T 조력 세포 에피톱은 세포 표면에 종양 관련 펩티드/MHC 복합체를 표시하는 종양 세포에 대하여 지시된다. 이 방법으로, 종양 관련 T 조력 세포 에피톱은 혼자 또는 다른 종양 관련 펩티드와 조합되어 항 종양 면역 반응을 자극하는 백신 조성물의 활성 제약 성분으로 사용될 수 있다.
CD8과 CD4 둘 다에 의존적인 반응 유형이 항 종양 효과에 같이 그리고 상승적으로 기여하므로, CD8+ CTL(리간드: MHC 클래스 I 분자 + 펩티드 에피톱) 또는 CD4-양성 CTL(리간드: MHC 클래스 II 분자 + 펩티드 에피톱)에 의해 인식되는 종양 관련 항원의 식별과 성분 분석은 종양 백신의 개발에 중요하다. 그러므로 두 가지 클래스의 MHC 복합체에 결합할 수 있는 펩티드를 위한 새로운 아미노산 서열을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
사이클린 D1은 고도로 보존된 사이클린 패밀리에 속하며, 보다 구체적으로 사이클린 D-유형 사이클린 서브패밀리에 속한다(Lew DJ, Dulic V, Reed SI (1991). 효모에서 G1 사이클린(Cln) 기능의 구조에 의한 세 가지 신규한 인체 사이클린의 분리. Cell 66, 1197-1206; Xiong Y, Connolly T, Futcher B, Beach D (1991). Human D-type cyclin. Cell 65, 691-699). 사이클린은 사이클린 의존 키나아제(CDK)의 조절자 역할을 한다. 다른 사이클린은 독특한 발현과 각각의 유사분열 사건의 일시적인 조정으로 인한 저하 패턴을 보인다(Deshpande A, Sicinski P, Hinds PW (2005). 발달 및 암에서 사이클린 및 cdk: 관점. Oncogene 24, 2909-2915.). 사이클린 D1은 세포 주기 G1/S 전환에 필요한 활동을 하는 CDK4 또는 CDK6 조절 하위단위로서의 역할을 하는 조합을 만든다. CCND1은 CDK4와 CDK6와 함께 세린/트레오닌 키나아제 완전 효소 결합체를 형성하며, 이 결합체에 기질 특이성을 부여한다(Bates S, Bonetta L, MacAllan D, Parry D, Holder A, Dickson C, Peters G (1994). CDK6(PLSTIRE) 및 CDK4(PSK-J3)는 사이클린 D1과 연관된 사이클린 의존 키나제의 뚜렷한 하위조합이다. Oncogene 9, 71-79). 세포 주기 진행을 변화시키는 이 유전자의 돌연변이, 증폭과 과발현은 여러 종류의 종양에서 종종 관찰되며, 이는 종양 형성에 기여할 수도 있다(Hedberg Y, Davoodi E, Roos G, Ljungberg B, Landberg G (1999). 인체 신장 세포암종에서 사이클린 D1의 발현. Int. J. Cancer 84, 268-272; Vasef MA, Brynes RK, Sturm M, Bromley C, Robinson RA (1999). 부갑상선 세포암종, 선종 및 과다형성에서 사이클린 D1의 발현: 파라핀 면역조직화학 연구. Mod. Pathol. 12, 412-416; Troussard X, vet-Loiseau H, Macro M, Mellerin MP, Malet M, Roussel M, Sola B (2000). Cyclin D1 expression in patients with multiple myeloma. Hematol. J. 1, 181-185). 사이클린 D1은 대장, 위, 식도, 폐, 신장과 유방암 및 백혈병과 림프종에서 과발현되며, 정상 조직에서는 낮은 수준으로 발현이 된다. 이는 또한 일반적으로 11q13 염색체의 전암유전자 CCND1을 염색체 14q32의 Ig 중쇄 유전자의 옆에 자리잡게 하는 t(11;14)(q13;q32) 전위가 특징인 외투세포림프종에서도 과발현이 된다(Wang et al., 2009; Kondo et al., 2008).
일반적인 A/G 단일 뉴클레오티드 동질이상(A870G)은 두 가지 독특한 mRNA 아형 a 와 b를 형성한다. 교대 스플라이싱된 아형 b는 산발성 신장세포암, 폐암, 대장암 및 다른 암 종류를 포함한 종양 개시의 더 높은 빈도와 관련있는 불완전한 단백질을 암호화한다(Fu M, Wang C, LI Z, Sakamaki T, Pestell RG (2004). Minireview: 사이클린 D1: 정상 및 비정상 기능들. Endocrinology 145, 5439-5447; Yu J, Habuchi T, Tsuchiya N, Nakamura E, Kakinuma H, Horikawa Y, Inoue T, Ogawa O, Kato T (2004). 사이클린 D1 유전자 G870A의 다형성과 산발성 신세포 암종에 대한 감수성의 연관. J Urol. 172, 2410-2413). 향상된 CCND1의 발현은 높은 종양 단계, 전이 및 생존 감소와 관련이 있는 것으로 나타났다(Maeda K, Chung Y, Kang S, Ogawa M, Onoda N, Nishiguchi Y, Ikehara T, Nakata B, Okuno M, Sowa M (1998). 직장결장 선암종에서 사이클린 D1 과발현 및 예후. Oncology 55, 145-151; McKay JA, Douglas JJ, Ross VG, Curran S, Murray GI, Cassidy J, McLeod HL (2000). 직장결장암에서 사이클린 D1 단백질 발현 및 유전자 다형성. Aberdeen Colorectal Initiative. Int. J Cancer 88, 77-81; Bahnassy AA, Zekri AR, El-Houssini S, El-Shehaby AM, Mahmoud MR, Abdallah S, El-Serafi M (2004). 직장결장암 환자에서 유의한 예후 표지로서 사이클린 A 및 사이클린 D1. BMC. Gastroenterol. 4, 22; Balcerczak E, Pasz-Walczak G, Kumor P, Panczyk M, Kordek R, Wierzbicki R, Mirowski M (2005). 직장결장암에서 사이클린 D1 단백질 및 CCND1 유전자 발현. Eur. J Surg. Oncol. 31, 721-726).
대장암에서, mRNA와 단백질 수준에서의 CCND1의 과발현은 종종 기재된 바가 있다. 이것은 대장암에서 자주 상향조절되는 CCND1이 베타-카테닌-TCF/LEF 경로의 표적 유전자라는 잘 확립된 사실로서 설명이 가능하다(Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, Albanese C, D'Amico M, Pestell R, Ben-Ze'ev A (1999). 사이클린 D1 유전자는 베타-카로틴/LEF-1 경로의 표적이다. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96, 5522-5527; Tetsu O, McCormick F (1999). 베타-카테닌은 직장 선종 세포에서 사이클린 D1의 발현을 조절한다. Nature 398, 422-426).
사이클린 펩티드 CCN-001(LLGATCMFV)은 Sadovnikova 등에 의해서 식별되었다(Sadovnikova E, Jopling LA, Soo KS, Stauss HJ (1998). 비자가 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 펩티드에 대한 인체 물량 반응성 세포 독성 T 세포의 생성. Eur. J. Immunol. 28, 193-200). 동종 제한 T 세포(즉, HLA-A2-음성 제공자)를 몇몇의 사이클린 D1-유래 HLA-A*02-결합 펩티드에 대해 유도한 후, CCN-001을 인식하는 T 세포 클론은 내부적으로 사이클린 D1을 발현하는 HLA-A*02 양성 종양 세포를 용해시킬 수 있지만, 사이클린 D1 음성인 HLA-A*02 양성 세포는 용해시킬 수 없음이 밝혀졌다. 따라서, CCN-001은 간접적인 증거로만 자연적으로 처리가 되고 제시가 되는 것으로 나타났다.
사이클린 D1이 흉선에서 발현된다는 사실 때문에 사이클린 D1-유래 에피톱을 인식하는 T 세포는 T 세포 레퍼토리에서 존재하지 않는다고 사료되었다. 이를 가정할 때 사이클린 D1에 대한 자가 CTL의 생성은 불가능할 것이다.
하지만, Kondo 등(Kondo E, Maecker B, Weihrauch MR, Wickenhauser C, Zeng W, Nadler LM, Schultze JL, von Bergwelt-Baildon MS (2008). 암환자의 레퍼토리에서 사이클린 D1 특정 세포 독성 T 림프구가 존재한다: 암 면역 치료요법에 대한 의미. Clin Cancer Res 14, 6574-6579)은 에피톱 CCN-001(LLGATCMFV)에 특정한 CTL을 HLA-A2+ 제공자로부터 생성할 수 있다는 것을 보여주었다. 그들은 이를 건강한 제공자 뿐 아니라 대장암 환자와 외투세포림프종 환자에서도 가능하다는 것을 밝혔다. APC와 같이 그들은 자가 CD40 활성 B 세포를 사용하였다.
Wang 등(Wang M, Sun L, Qian J, Han X, Zhang L, Lin P, Cai Z, Yi Q (2009). Cyclin D1 as a universally expressed mantle cell lymphoma-associated tumor antigen for immunotherapy. Leukemia 23, 1320-1328)은 외투세포림프종 환자의 T 세포와 자가 성숙 단핵구 유래 DC를 APC로 사용하여 CCN-001에 대한 사이클린 D1 특이적인 CTL을 생성하였다. 이들은 원래의 펩티드를 사용하지 않고, 첫 번째 아미노산(L)이 Y로 대체되어 MHC와의 결합을 향상시키는 불규칙적인 펩티드를 사용하였다. 생성된 CTL은 HLA-A2+ 외투세포림프종 환자의 1차 림프종 세포를 포함한 사이클린 D1+ 발현 세포를 파괴할 수 있다. 펩티드는 CD40 활성화된 B 세포의 APC로서의 유용성을 보여주기 위해 다른 연구에서도 사용되었다(Kondo E, Gryschok L, Klein-Gonzalez N, Rademacher S, Weihrauch MR, Liebig T, Shimabukuro-Vornhagen A, Kochanek M, Draube A, von Bergwelt-Baildon MS (2009a). CD40 활성화된 B 세포는 암 환자에서 높은 숫자와 순도로서 생성될 수 있다: 면역 원성 및 귀소 가능성의 분석. Clin Exp. Immunol. 155, 249-256; Kondo E, Gryschok L, Schultze JL, von Bergwelt-Baildon MS (2009b). 종양 항원의 효율적인 파악을 위한 CD40 활성화 B 세포의 사용. J Immunother. 32, (157-160)). Buchner 등(간 전이 간세포암 환자에서 동종 이형 유전자 변형 종양 세포 백신인 RCC-26/CD80/IL-2의 제1상 실험. March 2010, 21(3): 285-297)은 CCN-001 펩티드를 임상 실험에서 언급한다.
국제특허출원공개 제WO 2005/035714호는 암의 치료와 예방에 사용되는 백신을 기재하며, 이는 종양 연관 HLA-제한 항원 및 특히 HLA-A2 제한 항원을 포함한다. 특정한 양태에서, 사이클린 D 펩티드가 제공된다. 이러한 펩티드는 특히 종양 세포를 선호하여 공격하는 CTL을 유발할 목적으로 사용된다. 사이클린 D 펩티드는 LLGATCMFV 서열을 포함할 수 있고 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 추가로 기재되는 것은 펩티드를 포함하는 백신의 치료적으로 효과적인 양을 환자에게 주입함으로써 암을 치료하거나 예방하는 방법이다. 이 방법은 또한 예를 들면 사이클로포스파미드와 같은 화학치료제와 같이 긴 제재의 목록에서 선택된 제2 항암제로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 제2 항암제는 백신과 동시에 주입될 수 있거나 백신과 다른 시기에 주입될 수 있다. 그렇지만, 국제특허출원공개 제WO 2005/035714호는 사이클린 D1 펩티드를 사용한 병용 치료의 장점에 대해서는 기재하지 않는다.
위와 같이, 암에 대한 효율적인 면역치료요법에 대한 사이클린 D1 유래 펩티드의 효율적인 사용에 대해서는 알려진 바가 많지 않다. 따라서 본 발명의 목적은 사이클린 D1 유래 펩티드를 이용한, 보다 효율적인 암에 대한 면역치료의 새로운 접근 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양태에서 본 발명의 목적은 환자의 암 치료에 사용하는 서열번호 1 내지 서열번호 18 중에서 선택되는 아미노산 서열로 구성되거나 필수적으로 구성되는 펩티드 또는 환자의 암 치료에 사용하는 서열번호 1 내지 서열번호 18에서 선택되는 아미노산 서열로 구성되거나 필수적으로 구성되는 적어도 하나의 펩티드를 포함하는 조합으로서 해결된다.
도 1은 본 발명에서 사용된 종양 관련 펩티드의 위치를 굵은 활자로 표시한, 서열번호 27에 따른 사이클린 D1 아미노산 서열을 보여 준다.
도 2는 CCND1의 신장 암세포(ccRCC)에서의 평균 과발현을 정상 조직의 평균 발현(도 2a)과 비교하여 3.0배(자료 세트 1의 발현 데이터), 1차 종양에서는 따로 분석하여 5.7배 및 전이에서는 5.4배(도 2b, 독립적인 자료 세트 2의 발현 자료)인 것을 보여준다. 1차 종양의 60%가 정상 신장과 비교했을시 과발현을 보였다(도 2a, "증가된" 상기 막대로부터 "I"를 갖는 흑색 막대).
도 3은 TKI 치료요법을 받기 전 환자(실선)와 비교한, 사전의 사이토카인 치료요법(점선) 후 IMA901-백신 환자의 PFS(도 3a)와 총 생존(OS)(도 3b)을 나타낸다.
도 4는 (예를 들면, 본원에 참고 문헌으로 혼입된 유럽 특허 제EP1760089호에 기재된 바와 같은) CCN-001 포함 백신 IMA901의 2차 사이토카인 치료 후 치료요법으로 수텐트(Sutent, 등록상표)(도 4a) 대 넥사바(Nexavar, 등록상표)(도 4b)가 사용되었을 때와 비교했을 때의 총 생존(OS)을 나타낸다.
도 5는 사이클로포스파미드(+CY)로 미리 치료된 환자 군에서 조절 T 세포의 감소를 보여준다. 절대 수는 도 5a에 나타내고, 기준선에서의 백분율 변화는 도 5b에 나타내었다.
도 6은 CCN-001 반응 환자가 CCN-001 비반응 환자보다 상당히 오래 생존한다는 것을 나타낸다(도 6a). 이 CCN-001에 대한 T 세포의 유리한 영향은 사이클로포스파미드로 미리 치료된 환자에서 더 확실하게 나타난다(도 6b).
도 7은 백신에 의해 유도된 CCN-001에 대한 반응을 보여준다. 환자는 (예를 들면 본원에 참고 문헌으로 포함된 국제특허출원공개 제WO2009/015841호에 기재된 바와 같은) IMA910 펩티드-칵테일을 사용하여 여러 시점에서 GM-CSF (코호트 1) 또는 GM-CSF + 이미퀴모드(Imiquimod)(코호트 2)의 존재 하에 면역화시켰다. HLA-A*0201 결합 펩티드에 대한 면역 반응은 멀티머 분석을 사용한 면역 감시 분석을 이용하여 조사하였다. 이후, 환자의 PBMC는 생체외에서 민감하게 하여 유세포측정 분석과 멀티머 염색을 사용하여 분석하였다. 도 7a는 CCN-001에 대한 모든 환자(검정색) 또는 이미퀴모드에 의해 치료된 환자(짙은 회색) 또는 이미퀴모드 없이 치료된 환자(옅은 회색)의 면역 반응 속도를 나타낸다. 도 7b는 CCN-001에 대한 대표 환자의 백신 전(왼쪽)과 백신 후(오른쪽)의 면역 반응을 나타낸다.
서열번호 1 내지 26은 본 발명에서 사용된 펩티드를 나타낸다. 서열번호 5 및 서열번호 6은 본 발명에 따른 사이클린 펩티드를 나타낸다.
서열번호 27은 사이클린 D1의 아미노산 서열을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 암은 폐암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 식도암, 골암, 고환암, 자궁경부암, 위장암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 외투세포림프종, 폐의 종양 전 병변, 대장암, 흑색종, 방광암 및 다른 종양 질병으로 구성되는 군에서 선택이 될 수 있다. 바람직하게는 신장암, 대장암과 교모세포종이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 펩티드는 서열번호 1 내지 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함한다. "본질적으로 구성되는"이라는 것은 펩티드가 서열번호 1 내지 서열번호 18의 서열 외에 펩티드의 결합 모티프와 항원성 T-조력 에피톱을 포함하는 핵심 서열로 사용되지 않는 N- 및/또는 C-말단의 추가적인 아미노산의 길이를 포함하는 것을 말한다. 하지만, 이러한 추가적인 길이는 이 펩티드를 세포내로 도입하는데 중요한 역할을 할 수 있다.
하기 표는 본 발명에 따른 사이클린 D1 유래 펩티드의 목록이다.
본 발명에서 사용되는 펩티드
펩티드 이름 펩티드 서열 사이클린 D1 (aa)의 위치 결합 대상 서열번호
CCN-001 LLGATCMFV 101-109 HLA-I
HLA-A*02		 1
CCN-002 RLTRFLSRV 228-236 HLA-I
HLA-A*02		 2
CCN-003 NPPSMVAAGSVVAAV 198-212 HLA-II
DRB1*0401		 3
CCN-004 EVFPLAMNY 76-84 HLA-I
HLA-A*26		 4
CCN-006 ETIPLTAEKL 115-124 HLA-I
HLA-A*02
HLA-A*68		 5
CCN-007 ALLESSLRQA 253-262 HLA-I
HLA-A*02		 6
CCN-A IVATWMLEV 59-67 HLA-A*02 7
CCN-B SVVAAVQGL 207-215 HLA-A*02 8
CCN-C SVVAAVQGLNL 207-217 HLA-A*02 9
CCN-D NYLDRFLSL 83-91 HLA-A*24 10
CCN-E DRVLRAML 25-32 B*14 11
CCN-F1 EEEVFPLAM 74-82 B*1801 12
CCN-F2 EEVFPLAMNY 75-84 HLA-I 13
CCN-F3 EVFPLAMNYL 76-85 HLA-I 14
CCN-G NLRSPNNFLSY 216-226 HLA-I 15
CCN-H VNKLKWNL 145-152 HLA-I 16
CCN-I VQKEVLPSM 48-56 HLA-I 17
CCN-J MPEAEENKQII 168-178 정확하지 않음 18
본 발명의 한 양태에서, 본 발명에서 사용되는 펩티드는 융합 단백질이며 이는 NCBI, GenBank Accession-number X00497(Strubin, M., Mach, B. and Long, E.O. HLA-DR-연관 불변 사슬에 대한 mRNA의 완벽한 서열은 독특한 막 극성을 가진 폴리펩티드를 드러낸다. EMBO J. 3 (4), 869-872 (1984))에서 유래된 HLA-DR 항원-관련 불변쇄(p33, 하기에서 "Ii")의 80개의 N-말단 아미노산을 포함한다.
본 발명에서 사용된 펩티드가 약 12개의 아미노산보다 더 긴 경우에는 MHC 분자와 직접적으로 결합을 하는데 사용되며, 보다 바람직하게는 핵심 HLA 결합 부위 주변의 잔기는 MHC 분자의 결합 홈과 특이적으로 결합하는 능력 또는 CTL에 펩티드를 제시하는 능력에 실질적으로는 영향을 주지 않는다. 하지만, 위에서 언급한 바와 같이, 특히 폴리뉴클레오티드에 의해서 암호화되는 경우에는 적당한 항원 제시 세포에 의해서 절편화될 수 있으므로, 더 큰 펩티드 역시 사용이 될 수 있다.
MHC 리간드, 모티프, 변형체 및 특정한 N-및/또는 C-말단의 확장부의 예는 예를 들면 SYFPEITHI 데이터 베이스(Rammensee H, Bachmann J, Emmerich NP, Bachor OA, Stevanovic S. SYFPEITHI: MHC 리건드 및 펩티드 모티프의 데이터베이스. Immunogenetics. 1999 Nov; 50(3-4): 213-9) http://syfpeithi.bmi-heidelberg.com 및 거기에 인용되어 있는 참고 문헌에서 유래될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에서 사용되는 MHC 클래스 I 특정 펩티드는 총 길이가 9 내지 16개이며, 바람직하게는 9개 내지 12개의 아미노산이다. (예를 들면 백신에서) 더 긴 펩티드 역시 MHC 클래스 II 펩티드처럼 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 특정한 HLA 특이적인 HLA 클래스 I 분자에 대한 아미노산 모티프를 지니고 있는 MHC 클래스 I 특이적인 "핵심 서열"을 식별하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 이러한 서열은 예를 들면 PAProC(http://www.uni-tuebingen.de/uni/kxi/) 및 SYFPEITHI(http://www.syfpeithi.de)와 같은 컴퓨터 프로그램에 의해서 예상될 수 있다.
본 발명자들은 본원에서 "펩티드"에 아미노산이 펩티드(-CO-NH-) 결합에 의해 결합된 분자뿐만 아니라 펩티드 결합이 역전되어 있는 분자들도 포함시킨다. 이러한 레트로-인버소(retro-inverso) 펩티도미메틱(peptidomimetic)은 예를 들면, 본원의 참고 문헌으로 혼입되어 있는 Meziere 등(J. Immunol. 159, 3230-3237 (1997))에 의해서 기재된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 이 방법은 골격을 포함한 변화를 가지고 있지만 측쇄 방향의 변화는 없는 슈도펩티드(pseudopeptide)를 만드는 것을 포함한다. Meziere 등(1997)은 적어도 MHC 클래스 II와 T 조력 세포의 반응을 위해서 이러한 슈도펩티드가 유용하다는 것을 보여준다. CO-NH 펩티드 결합 대신에 NH-CO 결합을 포함하는 레트로-인버소 펩티드는 단백질 분해에 대해 저항력이 높다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 사용되는 펩티드는 표시된 바와 같은 아미노산 서열 및 적어도 하나의 종양 관련 항원을 비정상적으로 발현하는 종양의 종류에 대한 T 세포의 반응의 생성을 촉진할 수 있는 T 세포 에피톱을 포함한다. 따라서, 본 발명의 펩티드는 백신으로서도 사용이 될 수 있는 "끈에 있는 구슬"이라 불리는 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 펩티드의 일부 적용은 직접적으로 사용이 될 수도 있다(즉, 이들은 환자의 세포 또는 환자에게 주입되는 세포의 폴리뉴클레오티드의 발현에 의해서 생성되지 않는다). 이러한 적용에 사용되는 펩티드는 100 또는 50개 이하의 잔기를 가지고 있다. 본 발명의 보다 바람직한 펩티드는 총 길이가 9개 내지 30개인 아미노산을 나타낸다.
본 발명에서 "조합"이라는 것은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 다른 펩티드 또는 그 이상의 펩티드가 본 발명에서 사용이 된다는 것을 말한다. 적당한 백신은 바람직하게 4, 5, 6 또는 7개의 펩티드를 포함할 것이며, 가장 바람직하게는 6개의 다른 펩티드를 포함한다. 이 조합은 환자의 특정한 암의 종류, 질병의 상태, 전 치료요법, 환자의 면역 상태 및 환자의 HLA 유전자형에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 조합은 서열번호 1 내지 서열번호 18 사이의 적어도 하나 또는 그 이상의 펩티드에서 선택되며, 이는 예를 들면, 서열번호 19 내지 서열번호 26의 비사이클린에서 유래된 제2 종양 관련 펩티드와 함께 사용된다. 조합이란 분류되어 있든지 또는 같은 용기에 담겨져 있든지 또는 다른 투여 방법을 가지고 있든지 동시에 주입될 수 있거나, 또는 개별적으로 투여되지만 결합된 효과, 특히 본원에서 의미하는 치료적인 효과를 가져올 수 있는 펩티드를 포함한다.
본 발명에서 사용된 펩티드 또는 그의 조합은 면역치료 방법에서 사이클린 D1을 비정상적으로 발현하는 암 세포를 표적으로 하여 파괴하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 중요한 양태 본원의 펩티드 또는 그의 조합이 항암 백신의 형태로 주입되는 펩티드 또는 그의 조합과 관련이 있다. 바람직하게는 백신이 상기한 바와 같이 (합성된) 펩티드 또는 그의 조합을 포함한다. 백신의 성분은 환자의 특정한 암의 종류, 질병의 상태, 전 치료요법, 환자의 면역 상태, 및 환자의 HLA 유전자형에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 조합은 적어도 하나의 사이클린 D1에서 유래되지 않은 예를 들면, 하기 표 2에 따른 서열번호 19 내지 서열번호 26에서 선택된 펩티드와 같은 추가적인 종양 관련 펩티드의 주입을 포함한다.
본 발명의 조합에서 사용되는 펩티드
펩티드 이름 펩티드 서열 결합 대상 서열번호
Met-001 YVDPVITSI HLA-A*02 19
Muc-001 STAPPVHNV HLA-A*02 20
Muc-002 LLLLTVLTV HLA-A*02 21
CEA-004 YLSGANLNL HLA-A*02 22
CEA-005 YLSGADLNL HLA-A*02 23
CEA-006 SPQYSWRINGIPQQHT HLA-DR 24
TGFBI-001 ALFVRLLALA HLA-A*02 25
BIR-002 TLGEFLKLDRERAKN HLA-DR 26
본 발명에서 바람직한 조합은 적어도 하나의 추가적인 종양 관련 펩티드가 이들의 본 발명의 조합의 다른 펩티드와 비교했을 때, 다른 HLA 분자와 결합하는 능력에 기반하여 선택된 것이다.
상기에 따라, 본 발명에서 사용되는 바람직한 조합은 다음 중 하나이다:
서열번호 1 및 서열번호 19; 또는 서열번호 1 및 서열번호 20; 또는 서열번호 1, 서열번호 19 및 서열번호 20을 포함하는 조합;
서열번호 1, 서열번호 22에서 선택된 펩티드; 서열번호 23 및 서열번호 24를 포함하는 조합;
서열번호 1, 서열번호 22에서 선택된 펩티드; 서열번호 23 및 서열번호 24; 및 서열번호 25를 포함하는 조합;
서열번호 1, 서열번호 22에서 선택된 펩티드; 서열번호 23 및 서열번호 24; 및 서열번호 19를 포함하는 조합;
서열번호 1, 서열번호 2 내지 서열번호 14에서 선택된 펩티드를 포함하는 조합; 및
서열번호 1 및 서열번호 26을 포함하는 조합.
본 발명은 또한 서열번호 6, 서열번호 1 내지 5, 및 7 내지 14에서 선택된 하나 이상의 펩티드; 및 서열번호 5를 포함하는 조합, 및 서열번호 1 내지 4 및 서열번호 6 내지 14 중 하나 이상을 포함하는 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 표시된 바와 같은 상기 펩티드들로 적재되는 조합을 제공한다.
본 발명에 따라 사용되는 펩티드 또는 그의 조합은 바람직하게는 종양 또는 암의 백신을 구성한다. 이는 환자에게, 또는 영향을 받은 기관 또는 전신적으로, 또는 체외에서 환자 또는 인간 세포주에서 파생된 세포로 투여가 되어 이후 환자에게 투여가 되거나, 환자로부터 유래된 면역 세포로부터 하위집단을 선택하기 위해 시험관내에서 사용되어 후에 환자에게 다시 투여될 수도 있다. 펩티드는 실질적으로 순수하거나 데톡스(Detox)와 같은 면역 자극 아쥬반트와 조합이 될 수 있거나 또는 면역 자극 사이토카인 또는 리포좀과 같은 적당한 전달 시스템과 조합이 될 수 있다. 펩티드는 또한 열쇠구멍삿갓조개 헤모시아닌(KLH) 또는 만난(mannan)과 같은 적당한 담체와 접합되어 있을 수 있다(국제특허출원공개 제WO 95/18145호 및 Longenecker et al (1993) Ann. NY Acad. Sci. 690, 276-291 참조). 펩티드는 또한 표지되어 있거나, 융합 단백질 또는 하이브리드 분자로 존재할 수 있다.
본 발명에서 주어진 서열을 가지고 있는 펩티드는 Cd8 CTL을 자극할 것으로 예상된다. 하지만, 이 자극은 CD4-양성 T 세포에 의해서 제공되는 도움을 받을 시에 더 효과적이다. 따라서, 융합 파트너 또는 하이브리드 분자의 한 부분은 Cd4-양성 T 세포를 자극하는 에피톱을 적당하게 제공한다. CD4-양성 T 세포 자극 에피톱은 이 분야에서 잘 알려져 있으며 이는 파생풍 독소에서 식별이 된 것을 포함한다.
암 백신에서 사용될 수 있는 펩티드는 임의의 적당한 펩티드가 될 수도 있다. 특히, 이는 적당한 7-머, 8-머, 9-머, 10-머, 11-머 또는 12-머 펩티드일 수 있다. 더 긴 펩티드 역시 적당할 수 있으나, 표 1에 기재된 9-머 또는 10-머 펩티드가 HLA 클래스 I 펩티드로서 더욱 바람직하다.
펩티드는 근육내, 피부내, 복강내, 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 여기서 백신이 근육내로 주입되는 것이 보다 바람직하다. 또한 바람직한 사항은 백신이 피부로 주입(즉, 피부내 주입)되는 것이다. 더 나아가 본 발명의 다른 양태는 본 발명에서 정맥내(i.v.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 피부내(i.d.) 주사, 복강내(i.p.) 주사, 근육내(i.m.) 주사의 형태로 사용되는 펩티드를 제공한다. 바람직한 투여 방법은 s.c., i.d., i.p., i.m. 및 i.v.이다. 펩티드 또는 DNA의 100㎍ 내지 100mg의 용량이 주입이 될 수 있으며, 바람직한 범위는 200㎍ 내지 600㎍이며, 보다 바람직한 범위는 400㎍ 내지 500㎍이며, 가장 바람직하게는 약 413㎍이다.
펩티드 백신은 아쥬반트 없이 투여될 수 있다. 바람직하게는 제약적으로 활성 구성물인 펩티드는 IL-2, IL-12, GM-CSF 또는 완전한 프로인트 아쥬반트와 함께 투여될 수 있다. 가장 바람직한 아쥬반트는 예를 들면 문헌[Brinkman JA, Fausch SC, Weber JS, Kast WM. Peptide-based vaccines for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2004 Feb;4(2):181-98]에서 찾을 수 있다. 펩티드 백신은 또한 BCG 또는 알럼(alum)과 같은 아쥬반트와 함께 사용될 수 있다. 다른 적당한 아쥬반트는 사포닌, 미코박테륨 추출물과 합성 박테리아 세포벽 모방물에서 유래된 아퀼라 큐에스21 스티뮬론(Aquila's QS21 stimulon)(아퀼라 바이오텍(Aquila Biotech) 미국 메사추세츠주 워세스터 소재) 및 리비 데톡스(Ribi's Detox)와 같은 상품명의 아쥬반트를 들 수 있다. 또 하나의 사포닌 유래 아쥬반트 퀼 에이(Quil A)(수퍼포스(Superfos), 덴마크 소재) 역시 사용될 수 있다. CpG 올리고뉴클레오티드, 안정화된 RNA, 이미퀴모이드(3M 파르마(Pharma, 미국 소재)의 알다라(Aldara, 등록상표) 상품명으로 알려짐), 불완전한 프로인트 아쥬반트(셉틱 에스.에이.(Seppic S.A., 프랑스 파리 소재)의 몬타니드(Montanide) ISA-51의 상품명으로 알려짐) 또는 리포좀 제형과 같은 아쥬반트 역시 유용하다. 펩티드를 열쇠구멍삿갓조개 헤모시아닌과 결합하여 사용하는 것도 유용하며, 바람직한 사항은 이를 아쥬반트와 함께 사용하는 것이다.
이 백신은 1회 이상 투여될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양은 0.20 mg 내지 5.0 mg, 0.025 mg 내지 1.0 mg, 2.0 mg 내지 5.0 mg의 펩티드 또는 그의 조합일 수 있다. 바람직하게는 펩티드 또는 그의 조합은 반복적으로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 매달, 매주 또는 격주 투여할 수 있다.
백신은 특이적인 항원 제시 세포의 자극에 의해 세포 독성 T 림프구(CTL)의 반응을 불러일으킨다. 한번 CTL이 프라이밍되면, 종양 세포의 MHC 발현이 증가할 수 있는 장점이 있을 수 있다. 예를 들면 항원 제시 세포 등과 같은 특정한 세포 집단에 대해 백신의 표적을 설정하는 것도 유용할 수 있으며, 이는 주사 부위, 목표 벡터와 전달 시스템의 이용 또는 선택적으로 이러한 세포 집단을 환자로부터 추출하여 체외에서 펩티드를 투여하는 것에 의해 이루어질 수 있다(예를 들면 Zhou et al (1995) Blood 86, 3295-3301; Roth et al (1996) Scand. J. Immunology 43, 646-651에서 기재된 것 같이 수지상 세포를 추출할 수 있다).
본 발명의 또 다른 중요한 양태는 펩티드 또는 그의 조합(예, 백신)이 숙주에게 단독 또는 다른 암 치료제와 함께 종양의 형성을 방지하거나 억제하기 위한 목적으로 투여되는 것이다.
본 발명에서 사용되는 펩티드와 그의 조합은 폐암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 식도암, 골암, 고환암, 자궁경부암, 위장암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 외투세포림프종, 폐의 종양전 병변, 대장암, 흑색종, 방광암과 다른 종양 질병으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 암은 신장, 대장암과 교모세포종이다.
펩티드와 그의 조합을 사용하는 본 발명의 치료의 효과를 향상시키기 위해서, 이 구성물을 이러한 질병과 상태의 치료에 효율적인 다른 제제와 함께 사용하는 것도 바람직하다. 예를 들면, 암의 치료는 본 발명의 펩티드와 그의 조합을 항암제와 같은 다른 항암 치료법과 함께 사용함으로서 이루어질 수 있다.
따라서 본 발명의 사용은 환자를 다른 제2 항암제와 함께 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 제2 항암제는 치료 폴리펩티드, 치료 폴리펩티드를 암호화하는 핵산, 화학치료제, 면역치료제, 또는 방사선 치료제일 수 있다. 제2 항암제는 백신과 동시에 투여될 수 있거나, 또는 백신과 다른 때에 투여될 수 있으며 바람직하게는 백신 전에 1회 주입이 이루어진다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 펩티드 또는 그의 조합의 사용은 예를 들면 환자의 CD4+ CD25+ T 세포를 비활성화시키고/거나 제거하는, 예를 들면 사이클로포스파미드와 같은, 바람직하게는 CD4+ CD25hiFOXP3+ CD127lo T 세포인 적어도 하나의 화학치료제를 포함한다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 조합의 바람직한 사용은 본원에서 언급된 적어도 하나의 화학치료제의 치료가 본원에서 언급된 펩티드 또는 조합의 투여 전에 실행되고, 이의 투여가 바람직하게는 1회의 투여로 이루어지는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 조합의 특히 바람직한 사용은 본원에서 언급된 적어도 하나의 화학치료제의 치료가 본원에서 언급된 펩티드 또는 조합의 투여 전에 실행되고, 이의 투여가 바람직하게는 1회의 투여로 이루어지는 것을 포함하며, 예로서는 사이클로포스파미드가 1회 주입되며 용량은 300 mg/m2인 것이다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 그의 조합의 바람직한 사용은 사전의 TKI 치료 후에 본원에서 언급된 아쥬반트의 치료이며, 이의 예로서는 수니티닙 또는 소라페닙 및/또는 예를 들면 인터페론 또는 인터루킨과 같은 사이토카인 치료요법이다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 그의 조합의 가장 바람직한 사용은 본원에서 언급된 사이토카인 치료요법이 단일 용량 사이클로포스파미드 치료요법 후에 이루어지며, 이 후에 백신이 프라이밍을 위해 첫 번째 주에 1일, 2일, 3일, 7일째에 이루어지고, 이 후에는 2주 마다 6개월 동안 투여되는 것을 말한다.
"항암"제는 환자의 암에 부정적인 영향을 주는 능력을 가지고 있는 것을 말하며, 예를 들면 암 세포 파괴, 암세포의 세포 자살 유도, 암세포의 성장률 저하, 전이수 감소, 종양 크기 감소, 암세포에 대한 면역성 촉진 또는 암을 가지고 있는 대상의 생명을 연장시키는 것을 포함한다. 바람직한 항암제는 화학치료제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 펩티드 또는 그의 조합에 기반을 둔 종양 연관 HLA-제한 펩티드 치료요법은 화학치료요법과 함께 비슷한 방법으로 사용될 수 있을 것이라고 예측된다.
면역치료제는 GM-CSF, CD40 리간드, 항 CD28 mAb, 항 CTL-4 mAb, 항 4-1BB (CD137) mAb 및 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 화학치료제는 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 시스플라틴, 프로카바진, 미토마이신, 카보플라틴, 블레오마이신, 에토포사이드, 테니포사이드, 메클로에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파마이드, 멜파란, 클로암뷰실, 이포스파마이드, 멜파란, 헥사메틸멜라닌, 티오페타, 부술판, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 애드리아마이신, 5-플루오르유라실(5FU), 캡토태신, 액티노마이신-D, 과산화수소, 나이트로스유리아, 플리코마이신, 태목시펜, 택솔, 트랜스플라티넘, 빈크리스틴, 빈블라스틴, TRAIL R1과 R2 수용체 항체 또는 에펙터, 돌라스타틴-10, 브리오스타틴, 아나마이신, 밀로타르그(Mylotarg, 등록상표), 나트륨 페닐아세테이트, 나트륨 뷰티레이트, 메토트렉세이트, 닥시타빈, 이마티납, 메실레이트(글리벡(등록상표, Gleevec)), 인터페론-알파, 베파시쥬맘, 세투시맙, 탈리도마이드, 보테죠밉, 게피티닙, 얼로티닙, 아자시티딘, 5-AZA-2'디옥시시티딘, 레블리미드, 2C4, 항 혈관형성 인자, 신호 전달-목표제, 인테페론-y, IL-2 및 IL-12이 될 수 있다.
다양한 조합이 사용될 수 있다. 예를 들면, 펩티드 또는 조합 또는 해당 백신조합이 "A"이고 제2 치료요법이 "B"이다: A/B/A, B/A/B, B/B/A, A/A/B, A/B/B, B/A/A, A/B/B/B, B/A/B/B, B/B/B/A, B/B/A/B, A/A/B/B, A/B/A/B, A/B/B/A, B/B/A/A, B/A/B/A, B/A/A/B, A/A/A/B, B/A/A/A, A/B/A/A, A/A/B/A이 사용될 수 있다. 본 발명의 펩티드 또는 그의 조합을 환자에게 투여할 시 이는 특정한 제2 치료요법 투여의 프로토콜에 따르며, 이 때 종양 연관 HLA-제한 펩티드 치료와 관련이 있는 독성을 고려한다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예측된다. 여러 가지의 기준 치료요법과 외과적인 치료 또한 여기서 설명된 암세포에 대해 함께 조합이 될 것이라고 예측된다. 하지만, 하기와 같이 이 치료는 단일 용량으로 투여되는 것이 바람직하다.
바람직하게, 인간 단클론 항체는 수동 면역치료로서 사용될 수 있으며, 이는 이들이 환자에게 거의 또는 전혀 부작용을 일으키지 않기 때문이다.
펩티드(적어도 아미노산 잔기 사이의 펩티드 결합을 포함하는 것)는 Lu 등(J. Org. Chem. 46, 3433(1981)) 및 본원의 참고 문헌에 따라 고체상 펩티드 합성 Fmoc-폴리아미드 모드를 사용하여 합성될 수 있다. 임시 N-아미노 기 보호는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 기에 의해 이루어진다. 이 고도의 염기 불안정 보호기의 반복적인 절단은 N, N-디메틸포름아미드 내 20% 피리딘을 사용하여 이루어진다. 측쇄 기능성은 부틸 에테르(세린 트레오닌과 티로신의 경우), 부틸 에스테르(글루탐산과 아스파트산의 경우), 부틸옥시카르보닐 유도체(리신과 히스티딘의 경우), 트리틸 유도체(시스테인의 경우) 및 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닌 유도체(아르기닌의 경우)에 의해서 보호될 수 있다. 글루타민 또는 아스파라긴이 C-말단 잔기일 경우, 측쇄 아미도 기능성의 보호를 위해 4,4'-디메톡시벤즈히드릴 기가 사용된다. 고체상 지지는 3개의 단량체 디메틸아크릴아마이드(골격 단량체), 비사이클릴로일데틸린 디아민(가교제)과 아크릴로일사코신 메틸 에스테르(기능제)로 이루어진 폴리디메틸-아크릴아마이드 중합체에 기반을 둔다. 펩티드에서 수지로 절단 연결된 사용되는 제제는 산 불안정 4-히드로시메틸-페녹시아세트산 유도체이다. 모든 아미노산 유도체는 이들의 미리 생성된 대칭의 무수물 유도체에 추가되며, 이에 제외되는 것은 아스파라긴과 글루타민이며, 이들은 역전 N,N-다이사이클로헥실-카보다이이미드/히드록시벤조트리아졸 매개된 결합을 통하여 추가된다. 모든 결합과 탈보호 반응은 닌히드린, 트리니트로벤젠, 설포닌산 또는 이소틴 실험 과정을 사용하여 모니터링된다. 합성이 끝나면, 펩티드는 수지 지지체로부터 50% 소거제 믹스를 포함한 95% 삼불화아세트산에 의한 측쇄 보호기의 제거와 동시에 절단된다. 흔히 사용되는 소거제는 에탄디티올, 페놀, 아니솔과 물이 있으며, 이들의 선택은 포함되는 합성되는 펩티드의 아미노산에 의존한다. 또한 고체상과 액체상 펩티드의 합성 방법이 함께 사용될 수도 있다(예를 들면 Bruckdorfer T, Marder O, Albericio F. From production of peptides in milligram amounts for research to multi-tons quantities for drugs of the future. Curr Pharm Biotechnol. 2004 Feb;5(1):29-43과 이의 참고 문헌 참조).
삼불화아세트산은 진공 상태에서 증발에 의해서 제거되며, 이후에 디에틸 에테르에 의해 분쇄가 되어 미정제 펩티드를 제공한다. 액체상의 냉동에 의해서 이 상태에 존재하는 소거제를 없애주며, 이로 인해 미정제 펩티드는 소거제 없이 존재하게 된다. 펩티드 합성 시약은 칼바이오켐-노바바이오켐 (영국) 리미티드(Calbiochem-Novabiochem (UK) Ltd, 영국 노팅험 NG7 2QJ 소재)에서 구할 수 있다.
정제는 크기 배제 크로마토그래피, 이온-교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피 및 (보통) 아세토니트릴/물 구배 분리를 이용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 기술 또는 그의 조합으로 이루어진다.
펩티드의 분석은 박층 크로마토그래피, 역상 고성능 액체 크로마토그래피, 산 가수분해 후 아미노산 분석 및 고속 원자충격 질량광도계(FAB) 질량 분광법 분석 및 MALDI와 ESI-질량 분광법 분석을 통해 이루어진다.
예를 들면, 박테리아, 효모와 곤충 세포와 같은 특정한 숙주 세포가 본 발명의 펩티드를 준비하는데 유용할 것이라는 것을 알 수 있을 것이다. 하지만, 다른 숙주 세포 역시 특정한 치료 방법에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포는 본 발명의 펩티드를 적당한 MHC 분자에 적재될 수 있도록 발현하는데 유용할 수 있다.
또 다른 발명의 양태는 적당한 항원 제시 세포의 표면과 CTL을, 인간 클래스 I 또는 II의 MHC 분자를 펩티드 또는 조합된 펩티드와 CTL이 항원 특이적인 방식으로 활성화되기 충분한 시간 동안 접촉시켜 활성화된 세포 독성 T 림프구(CTL)를 생체 외에서 생성하는, 본 발명에 따른 펩티드 또는 그의 조합의 사용을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 표적 세포가 본 발명의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 비정상적으로 발현하는 환자의 표적 세포를 파괴하는 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 본 발명의 펩티드의 효과적인 양을 주입하고, 또는 본원에 언급된 펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 주입하는 것이며, 이 때 본원에서 언급된 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터의 효과적인 양이라는 것은 본원에서 언급된 환자의 항 표적 세포 면역 반응을 일으키기에 효과적인 양을 말한다.
환자의 표적 세포를 파괴하는 방법을 언급할 때, 표적 세포가 상기된 암 세포인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 신장 또는 대장암 세포이다.
또 다른 본 발명의 양태는 특히 생체내 활성화된 백신으로 본 발명의 펩티드를 사용하는 단계; 생체외 자가 수지상 세포의 조작에 이어 조작된 수지상 세포를 생체 내로 주입하여 CTL 반응을 일으키는 단계; 자가 CTL을 생체외 활성화시키고 이후에 양자 치료요법(adoptive therapy)이 실시되는 단계(즉, 조작된 CTL이 환자로 투여됨); 및 건강한 공여자의 CTL을 생체외 활성화시킨 후 양자 치료요법이 실시되는 단계(MHC 일치 또는 불일치)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 펩티드 또는 그 조합을 환자의 면역계 활성화 또는 조정을 검출 및/또는 감시하는 진단 도구로서 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 양태에서, 펩티드는 또한 항암 치료, 특히 비펩티드 기반 치료 또는 면역 체계의 활성화 또는 조절의 결과를 낳는 다른 임의의 적합한 치료의 반응을 검출하는데 사용될 수 있다. 진단을 위해서 펩티드는 표지될 수 있다. 더 나아가 펩티드(또는 조합)에 대한 항체 또한 사용될 수 있다. 진단은 생체내 또는 생체외 상태에서 이루어질 수 있다.
또 다른 발명의 양태는 본 발명의 펩티드 또는 그의 조합을 암 진단에 사용되는 진단 도구로서 사용하는 것이다. 기본적으로, 펩티드 또는 그의 조합이 환자에 존재한다는 것은 암임을 나타낸다. 예를 들면, 특정한 암 환자에서 CCN-001과 CEA-004에 대한 전-백신(pre-vaccination) 반응이 나타났다. 또한, 진단을 위해서 펩티드는 표지될 수 있다. 더 나아가, 펩티드(또는 조합)에 대한 항체 또한 사용될 수 있다. 진단은 생체내 또는 생체외 상태에서 이루어질 수 있다.
"격리된"이라는 어구는 실질적으로 또는 본질적으로 천연 상태에서 함께 존재하는 성분이 없는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 격리된 펩티드는 그들의 보통 환경에서 연관이 있는 물질들을 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태는 서열번호 5 및 서열번호 6의 군에서 선택된 서열 또는 서열번호 5 또는 서열번호 6과 최소 85% 이상 동종인 변형체 또는 변형 펩티드와 교차 반응하는 T 세포를 유도할 수 있는 변형체를 포함하는 펩티드에 관한 것이며 본원에서 언급된 펩티드는 각각의 (근본적인) 총 길이 폴리펩티드가 아니다. 바람직하게는 본원에서 언급된 펩티드는 HLA-A*02와 같은 특정한 HLA-아형을 가지고 있는 펩티드에서 선택이 된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 서열번호 5 또는 서열번호 6에 따른 핵산, 이들의 변형체에 따른 펩티드를 암호화하는 핵산 또는 본원에서 언급된 핵산을 발현하는 능력을 가진 발현 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명에 의한 핵산 또는 발현 벡터를 가진 숙주 세포에 관한 것이며, 이 때 숙주 세포는 바람직하게는 항원 제시 세포이며, 특히 수지상 세포 또는 항원 제시 세포이다.
본 발명의 또 다른 측면은 생체외 CTL을, 항원 적재된 적합한 항원 제시 세포 또는 항원 제시 세포의 모조인 인공 구조물의 표면에 발현되는 인간 클래스 I MHC 분자와 본원에서 언급된 세포 독성 T 림프구(CTL)을 항원 특이적인 방식으로 활성화시키기에 충분한 시간 동안 접촉시켜 활성화된 CTL을 생성하는 생체 외 방법과 관련이 있으며, 본원에서 언급된 항원은 본 발명의 서열번호 5 또는 서열번호 6에 따른 펩티드이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다: (a) 본 발명의 서열번호 5 또는 서열번호 6에 따른 펩티드, 본 발명에 따른 핵산 또는 발현 벡터, 본 발명에 따른 세포, 본 발명에 따른 활성화된 세포 독성 T 림프구를 액체 또는 냉동 상태로 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기; (b) 임의적으로 희석제 또는 냉동 제형을 위한 재구성 용액을 포함하는 제2 용기; (c) 임의적으로 서열번호 1 내지 4 및 7 내지 26 중 적어도 하나의 펩티드 및 (d) 임의적으로 용액 및/또는 재구성 용액 및/또는 냉동 제형의 사용에 대한 설명서.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 서열번호 5 또는 서열번호 6에 따른 HLA-제한 항원과 결합된 MHC 클래스 I과 결합하는 인간 항체에 관한 것이며, 본원에서 언급된 항체는 바람직하게는 다클론 항체, 단클론 항체 및/또는 키메라 항체이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기된 펩티드 또는 그의 조합 또는 백신을 이용한 암 치료 방법에 관한 것이다.
하기 실시예를 통해 본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 더욱 분명해질 것이다. 그러나 본 발명의 상세한 설명에서 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 하기 실시예는 바람직한 구성을 나타낼 뿐, 이에 대한 다양한 변화와 변경이 가능하다는 것을 주지하여야 한다. 본 발명의 참고 문헌은 본문에 혼입되어 있다.
실시예
본 발명에 따라 사용되는 펩티드의 식별과 특성화
일반적으로, 본 발명에 따라 사용되는 펩티드는 상기된 바와 같이 엑스프레지던트(XPRESIDENT, 등록상표) 기술을 사용하여 신장암 세포를 기반으로 식별되었다(예를 들면 문헌[Weinschenk et al. Integrated Functional Genomics Approach for the Design of Patient-individual Antitumor Vaccines, CANCER RESEARCH 62, 5818-5827, October 15, 2002] 참조). 정상 조직의 평균 발현과 비교했을 때 ccRCC에서의 사이클린 D1(CCND1)의 평균 과발현은 3.0배 및 5.7배이며, 1차 종양에서는 5.7배, 전이에서는 5.4배이다. 1차 종양의 55%가 정상 신장과 비교할 때 과발현을 나타내었다.
식별된 펩티드의 HLA -제한
CCN-001과 CCN-002에 대해 HLA A*02에 대한 우수한 결합력을 SYFPEITHI 방법을 이용하여 예측하였다(Rammensee et al., 1997; Rammensee et al., 1999). HLA A*0201에 대한 CCN-001의 우수한 결합력은 ELISA을 기반으로 한 방법을 통해 확인하였다(Sylvester-Hvid et al., 2002). 펩티드 CCN-004는 HLA-A*26에 대한 높은 결합력이 있고, HLA-A*02에 대해서는 결합력이 실질적으로 존재하지 않음을 발견하였다.
펩티드 CCN-006은 HLA-A*02에 대해 약간의 결합력이 예측되었다. 실제로 CCN-006은 HLA-A*68과 결합하는 것으로 밝혀졌다. 새로운 펩티드 CCN-007은 HLA A*02에 대해 중간 정도로 결합한다. CCN-003은 HLA 클래스 II와 결합을 하고 따라서 DRB1*0401 제한되는 것으로 나타난다.
하기 임상 연구를 위해서 펩티드 CCN-001를 선택하였다. 하지만, 당업자는 본원에 기재된 모든 펩티드 또는 그의 조합이 사용될 수 있다는 것을 알 수 있으며, 본원에 기재된 펩티드 또는 그의 조합의 용도에 따라 이들이 쉽게 변형될 수 있다는 것도 알 수 있을 것이다.
본 발명의 펩티드와 그의 조합을 이용한 임상 연구
일부 환자들은 수니티닙 또는 소라페닙을 이용하여 사전의 TKI 치료요법을 받았으며, 다른 환자들은 인터페론 또는 인터루킨을 이용하여 사전의 사이토카인 치료요법을 받았다. 두 그룹의 환자가 생성되었으며, 한 군은 사이클로포스파미드(300 mg/m2)를 사이클린 D1 펩티드를 포함하는 백신 접종(이 경우에는 CCN-001를 포함하는 이매틱스 바이오테크놀로지스(immatics Biotechnologies)의 IMA901이며, 이는 9개월에 걸쳐 17회의 백신 접종) 전에 단일 주입의 형태로 받으며, 다른 환자는 사이클로포스파미드를 사이클린 D1 펩티드를 포함하는 백신 접종(역시 IMA901이며, 이는 9개월에 거쳐 17회의 백신 접종)을 받았다.
두 그룹을 무진행 생존(Progression-Free Survival: PFS)과 총 생존(Overall Survival: OS)에 대해 추적하였다.
연구 결과
백신은 전체적으로 안전하며 환자들에게 큰 부작용 없이 사용된 것으로 나타났다. 단 하나의 부작용은 주사 부위에서의 반응 뿐이었다.
6개월째 질병 통제율(Disease Control Rate: DCR)은 기대치에 도달하였다 (즉, 프로토콜은 임상적으로 관련이 있는 사이토카인 치료 후 환자의 6개월째 질병 통제율을 30% 초과로 정의하였다).
사이클린 펩티드를 포함하는 백신은 다른 2차 사이토카인 치료(수텐트(Sutent, 등록상표) 또는 넥사바(Nexavar, 등록상표) 후와 비교했을 때 더 높은 OS를 보였다.
사전의 TKI 치료 환자와 비교했을 때 사전의 사이토카인 치료요법 환자에서 더 높은 PFS와 OS가 관찰되었다. 무진행 생존 분석은 다른 임상시험의 플라시보 그룹과 비교했을 때 지연된 양성 효과를 나타냈다. 총 생존(OS)은 TKI 자료(즉, 2차 라인 mRCC의 소라페닙과 수니티닙)와 비교했을 때 더 긴 것으로 나타났다.
멀티-펩티드 면역 반응과 총 인구 OS가 유의한 연관성을 보였다.
더욱 놀랍게도, 사전의 저용량 사이클로포스파미드 치료는 백신을 사용한 치료 결과를 더욱 향상시켰다. 예상한대로, 저용량 사이클로포스파미드는 조절 T 세포의 숫자를 감소시켰다.
CCN-001에 대해 반응하고 CCN-001에 대해 반응하지 않는 환자의 생존을 비교했을 때, CCN-001에 대해 반응하지 않는 환자들이 유의하게 긴 생존을 보였으며, 여기서 CCN-001 반응은 백신에 의해서 유도되었을수도 있다. 이 CCN-001에 대한 T 세포의 유리한 반응은 사이클로포스파미드에 의해 사전 치료된 환자 그룹에서 더 확실하게 나타났다.
SEQUENCE LISTING <110> Immatics Biotechnologies GmbH <120> Improved cancer therapy based on tumor associated antigens derived from cyclin D1 <130> I31935KR <140> PCT/EP2011/059121 <141> 2011-06-01 <150> US 61/350,731 <151> 2010-06-02 <150> GB 1009222.9 <151> 2010-06-02 <160> 27 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu Leu Gly Ala Thr Cys Met Phe Val 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Arg Leu Thr Arg Phe Leu Ser Arg Val 1 5 <210> 3 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asn Pro Pro Ser Met Val Ala Ala Gly Ser Val Val Ala Ala Val 1 5 10 15 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Val Phe Pro Leu Ala Met Asn Tyr 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Thr Ile Pro Leu Thr Ala Glu Lys Leu 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ala Leu Leu Glu Ser Ser Leu Arg Gln Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ile Val Ala Thr Trp Met Leu Glu Val 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Val Val Ala Ala Val Gln Gly Leu 1 5 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Ser Val Val Ala Ala Val Gln Gly Leu Asn Leu 1 5 10 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Leu Ser Leu 1 5 <210> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Asp Arg Val Leu Arg Ala Met Leu 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Glu Glu Glu Val Phe Pro Leu Ala Met 1 5 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Glu Glu Val Phe Pro Leu Ala Met Asn Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Glu Val Phe Pro Leu Ala Met Asn Tyr Leu 1 5 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Asn Leu Arg Ser Pro Asn Asn Phe Leu Ser Tyr 1 5 10 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Val Asn Lys Leu Lys Trp Asn Leu 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Val Gln Lys Glu Val Leu Pro Ser Met 1 5 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Pro Glu Ala Glu Glu Asn Lys Gln Ile Ile 1 5 10 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Leu Leu Leu Leu Thr Val Leu Thr Val 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Tyr Leu Ser Gly Ala Asn Leu Asn Leu 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Tyr Leu Ser Gly Ala Asp Leu Asn Leu 1 5 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Ser Pro Gln Tyr Ser Trp Arg Ile Asn Gly Ile Pro Gln Gln His Thr 1 5 10 15 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Ala Leu Phe Val Arg Leu Leu Ala Leu Ala 1 5 10 <210> 26 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn 1 5 10 15 <210> 27 <211> 295 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Met Glu His Gln Leu Leu Cys Cys Glu Val Glu Thr Ile Arg Arg Ala 1 5 10 15 Tyr Pro Asp Ala Asn Leu Leu Asn Asp Arg Val Leu Arg Ala Met Leu 20 25 30 Lys Ala Glu Glu Thr Cys Ala Pro Ser Val Ser Tyr Phe Lys Cys Val 35 40 45 Gln Lys Glu Val Leu Pro Ser Met Arg Lys Ile Val Ala Thr Trp Met 50 55 60 Leu Glu Val Cys Glu Glu Gln Lys Cys Glu Glu Glu Val Phe Pro Leu 65 70 75 80 Ala Met Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Leu Ser Leu Glu Pro Val Lys Lys 85 90 95 Ser Arg Leu Gln Leu Leu Gly Ala Thr Cys Met Phe Val Ala Ser Lys 100 105 110 Met Lys Glu Thr Ile Pro Leu Thr Ala Glu Lys Leu Cys Ile Tyr Thr 115 120 125 Asp Asn Ser Ile Arg Pro Glu Glu Leu Leu Gln Met Glu Leu Leu Leu 130 135 140 Val Asn Lys Leu Lys Trp Asn Leu Ala Ala Met Thr Pro His Asp Phe 145 150 155 160 Ile Glu His Phe Leu Ser Lys Met Pro Glu Ala Glu Glu Asn Lys Gln 165 170 175 Ile Ile Arg Lys His Ala Gln Thr Phe Val Ala Leu Cys Ala Thr Asp 180 185 190 Val Lys Phe Ile Ser Asn Pro Pro Ser Met Val Ala Ala Gly Ser Val 195 200 205 Val Ala Ala Val Gln Gly Leu Asn Leu Arg Ser Pro Asn Asn Phe Leu 210 215 220 Ser Tyr Tyr Arg Leu Thr Arg Phe Leu Ser Arg Val Ile Lys Cys Asp 225 230 235 240 Pro Asp Cys Leu Arg Ala Cys Gln Glu Gln Ile Glu Ala Leu Leu Glu 245 250 255 Ser Ser Leu Arg Gln Ala Gln Gln Asn Met Asp Pro Lys Ala Ala Glu 260 265 270 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Asp Leu Ala Cys Thr Pro Thr 275 280 285 Asp Val Arg Asp Val Asp Ile 290 295

Claims (15)

  1. 환자의 암 치료에 사용하기 위해 서열번호 1 내지 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 구성되거나 본질적으로 구성되는 펩티드, 또는 환자의 암 치료에 사용하기 위해 서열번호 1 내지 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 구성되거나 본질적으로 구성되는 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조합.
  2. 청구항 1에 있어서,
    펩티드가 서열번호 1, 서열번호 4 및 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 조합.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    암이 폐암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 식도암, 골암, 고환암, 자궁경부암, 위장암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 외투세포림프종, 폐의 종양전 병변, 대장암, 흑색종, 방광암 및 임의의 다른 종양 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 조합.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    GM-CSF(Granulocyte-macrophage stimulating factor)와 같은 하나 이상의 아쥬반트를 임의적으로 추가로 포함하는 항암 백신의 형태로 투여되는 펩티드 또는 조합.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 19 내지 서열번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드와 같이 사이클린 D1으로부터 유래되지 않은 하나 이상의 추가적인 종양 관련 펩티드의 투여를 추가로 포함하는 펩티드 또는 조합.
  6. 청구항 5에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 종양 관련 펩티드가 조합에 존재하는 다른 펩티드와 비교하여 상이한 HLA 분자에 결합하는 능력을 기반으로 선택되는 펩티드 또는 조합.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    매월, 매주 또는 1주에 2회와 같이 반복적으로 투여되는 펩티드 또는 조합.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로포스파미드와 같이, 환자에서 CD4+ CD25+ 조절 T 세포와 같은 면역조절 세포 집단을 활성화시키고/거나 제거하는 제제와 같은 하나 이상의 화학치료제에 의한 치료를 추가로 포함하는 펩티드 또는 조합.
  9. 청구항 8에 있어서,
    하나 이상의 화학치료제에 의한 치료가 펩티드 또는 조합의 투여 전에 발생하고 바람직하게는 300mg/m2 용량의 사이클로포스파미드와 같은 단일 용량으로, 바람직하게는 단일 주입으로 투여되는 펩티드 또는 조합.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 수니티닙 또는 소라페닙과 같은 사전의 TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 치료요법 및/또는 사전의 테르페론 또는 인터루킨과 같은 사이토카인 치료요법 후의 아쥬반트 치료인 펩티드 또는 조합.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 사이토카인 치료요법, 그 후 단일 용량 사이클로포스파미드 치료요법, 그 후 1주 동안 거의 매일 프라이밍(priming)을 위한 백신 투여 및 그 후 6개월 이상 동안 2주마다 백신 투여를 포함하는 펩티드 또는 조합.
  12. 항원 특이적인 방식으로 세포 독성 T 림프구(CTL)를 활성화시키기에 충분한 시간 동안 적합한 항원 제시 세포의 표면에서 발현된 인간 클래스 I 또는 II MHC 분자에 적재된 펩티드 또는 조합을 CTL과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내에 활성화된 CTL을 제조하기 위한 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 펩티드 또는 조합의 용도.
  13. 환자의 면역 시스템의 활성화 또는 조절을 검출하고/거나 모니터링하기 위한 진단 도구로서 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 조합의 용도.
  14. 암 진단에서 진단 도구로서 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 조합의 용도.
  15. 서열번호 5 및 서열번호 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 구성되거나 본질적으로 구성되는 종양 관련 펩티드.
KR1020127034291A 2010-06-02 2011-06-01 사이클린 d1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법 KR20130089175A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35073110P 2010-06-02 2010-06-02
GB201009222A GB201009222D0 (en) 2010-06-02 2010-06-02 Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1
US61/350,731 2010-06-02
GB1009222.9 2010-06-02
PCT/EP2011/059121 WO2011151403A1 (en) 2010-06-02 2011-06-01 Improved cancer therapy based on tumor associated antigens derived from cyclin d1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130089175A true KR20130089175A (ko) 2013-08-09

Family

ID=42471037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127034291A KR20130089175A (ko) 2010-06-02 2011-06-01 사이클린 d1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9056069B2 (ko)
EP (1) EP2575850A1 (ko)
JP (1) JP2013536157A (ko)
KR (1) KR20130089175A (ko)
CN (1) CN102971003A (ko)
AU (1) AU2011260277B2 (ko)
BR (1) BR112012030479A2 (ko)
CA (1) CA2793601A1 (ko)
EA (1) EA201291195A1 (ko)
GB (1) GB201009222D0 (ko)
MX (1) MX2012013998A (ko)
MY (1) MY162741A (ko)
NZ (1) NZ601677A (ko)
SG (1) SG185353A1 (ko)
UA (1) UA110473C2 (ko)
WO (1) WO2011151403A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201009222D0 (en) * 2010-06-02 2010-07-21 Immatics Biotechnologies Gmbh Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1
CN103848891B (zh) * 2012-11-30 2015-09-09 北京市结核病胸部肿瘤研究所 Ccnd1自身抗体识别的抗原多肽
CA2841016A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-05 Nitto Denko Corporation Wt1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration
KR102045029B1 (ko) * 2013-02-05 2019-11-14 닛토덴코 가부시키가이샤 점막 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물
RS62602B1 (sr) 2013-08-05 2021-12-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Nova imunoterapija za lečenje nekoliko tumora, kao što je rak pluća, uključujući nsclc
TWI777197B (zh) * 2013-08-05 2022-09-11 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 新穎肽類，細胞及其用於治療多種腫瘤的用途，其製造方法及包含其等之醫藥組成物（六）
CN104017051B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 深圳市华中生物药械有限公司 一种Cyclin D 蛋白抑制剂多肽及其应用
GB201510771D0 (en) 2015-06-19 2015-08-05 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy and methods for generating scaffolds for the use against pancreatic cancer
JP2018518956A (ja) 2015-06-19 2018-07-19 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー 免疫療法で使用するための新規ペプチドおよびペプチド組み合わせおよび膵臓がんおよびその他のがんに対して使用するためにスキャフォールドを作製する方法
GB201511191D0 (en) 2015-06-25 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh T-cell epitopes for the immunotherapy of myeloma
ZA201707555B (en) 2015-06-25 2018-11-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel cell epitopes and combination of cell epitopes for use in the immuno-therapy of myeloma and other cancers
MA42294B1 (fr) 2015-07-01 2020-11-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Nouveaux peptides et combinaison de peptides à utiliser en immunothérapie contre le cancer de l'ovaire et d'autres cancers
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
MA51531A (fr) 2015-07-06 2020-11-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Nouveaux peptides et nouvelle combinaison de peptides à utiliser dans l'immunothérapie du cancer de l' oesophage et d'autres cancers
GB201511792D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against esopageal cancer and other cancers
MY198087A (en) 2015-10-05 2023-07-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers
GB201517538D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers
GB201602918D0 (en) 2016-02-19 2016-04-06 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against NHL and other cancers
MA55153A (fr) 2016-02-19 2021-09-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Nouveaux peptides et combinaison de peptides pour une utilisation dans l'immunothérapie contre le lymphome non hodgkinien et d'autres cancers
CN116375797A (zh) * 2016-03-01 2023-07-04 伊玛提克斯生物技术有限公司 用于膀胱癌和其他癌症免疫治疗的肽、肽组合物和细胞类药物
GB201603568D0 (en) * 2016-03-01 2016-04-13 Immatics Biotechnologies Gmbh Efficient treatment options including peptides and combination of peptide and cell based medicaments for use in immunotherapy against urinary bladder cancer
GB201603987D0 (en) 2016-03-08 2016-04-20 Immatics Biotechnologies Gmbh Uterine cancer treatments
DE102016123893A1 (de) 2016-12-08 2018-06-14 Immatics Biotechnologies Gmbh T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung
KR102639592B1 (ko) 2016-12-08 2024-02-21 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 짝짓기가 향상된 t 세포 수용체
CN112553336B (zh) * 2020-12-17 2023-07-21 兰州大学 Snp在乳腺癌化疗耐药性检测领域的应用及其检测试剂盒

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPM322393A0 (en) 1993-12-24 1994-01-27 Austin Research Institute, The Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy
DE10225144A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-18 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
EP1660636A4 (en) * 2003-08-26 2009-07-01 Univ Texas VACCINES AGAINST CANCER
DE102004026135A1 (de) * 2004-05-25 2006-01-05 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
DE602004019215D1 (de) 2004-10-02 2009-03-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Immunogene T-Helfer Epitope von menschlichen Tumorantigenen und deren Verwendung in immunotherapeutischen Methoden
DE602005016112D1 (de) * 2005-09-05 2009-10-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumorassoziierte Peptide, die HLA Klasse I oder II-Moleküle binden, und anti-Tumor Impfstoffe
ATE461214T1 (de) 2005-09-05 2010-04-15 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumor-assoziierte peptide, welche an unterschiedliche menschliche leukozytenantigene der klasse ii binden
US20090004213A1 (en) 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
CN101765434B (zh) 2007-07-27 2014-12-17 伊玛提克斯生物技术有限公司 抗肿瘤相关肽及相关抗癌疫苗组合物
WO2009059011A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hla-dr binding peptides and their uses
PL2119726T5 (pl) * 2008-05-14 2018-04-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Nowe i silne peptydy MHC klasy II pochodzące z surwiwiny i neurokanu
WO2010104747A2 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Baylor Research Institute Antigen presenting cell targeted vaccines
GB201009222D0 (en) * 2010-06-02 2010-07-21 Immatics Biotechnologies Gmbh Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011151403A1 (en) 2011-12-08
US9023803B2 (en) 2015-05-05
SG185353A1 (en) 2012-12-28
JP2013536157A (ja) 2013-09-19
MX2012013998A (es) 2013-01-28
BR112012030479A2 (pt) 2017-01-24
US20120027684A1 (en) 2012-02-02
AU2011260277A1 (en) 2012-08-30
CA2793601A1 (en) 2011-12-08
NZ601677A (en) 2015-01-30
MY162741A (en) 2017-07-15
EP2575850A1 (en) 2013-04-10
AU2011260277B2 (en) 2015-01-15
US20130177525A1 (en) 2013-07-11
EA201291195A1 (ru) 2014-06-30
CN102971003A (zh) 2013-03-13
US9056069B2 (en) 2015-06-16
UA110473C2 (uk) 2016-01-12
GB201009222D0 (en) 2010-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130089175A (ko) 사이클린 d1에서 유래된 종양 관련 항원을 기반으로 한 향상된 암 치료요법
JP7239993B2 (ja) 上皮性卵巣がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ
JP7229516B2 (ja) 様々ながんに対する免疫療法で使用される新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ
ES2302546T3 (es) Peptidos asociados a tumores, que se enlazan a diferentes antigenos de leucocitos humanos (hla) de la clase ii.
RU2464275C2 (ru) Пептидные вакцины для раков, экспрессирующих опухолеспецифические антигены
KR101610664B1 (ko) 암 백신 조성물
EP2470200B1 (en) Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer
JP2019502360A (ja) Ｃｌｌおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ
KR20170003976A (ko) 급성 골수성 백혈병(aml)과 같은 여러 혈액 종양에 대한 신규 면역요법
KR20080052647A (ko) 사람 백혈구 항원 (ｈｌａ) ⅰ형 또는 ⅱ형 분자 결합 종양관련 펩티드 및 관련 항암 백신
KR20010053180A (ko) 시클로필린 ｂ 유래의 종양 항원 펩티드
US8663647B2 (en) Epitope peptides derived from vascular endothelial growth factor receptor 1 and vaccines containing these peptides
IL295031A (en) Innovative immunotherapy against several tumors, such as lung cancer, including nsclc
IL309003A (en) New peptides and a combination of peptides and supports for use in immunotherapy in different types of cancer
JP2023113688A (ja) 様々ながんに対する免疫療法で使用される新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ
WO2012164004A1 (en) Novel antigen peptide and uses thereof
Schendel et al. Cell-Based Vaccines for Renal Cell Carcinoma

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application