KR20130083927A - 중추 신경계 질환의 치료를 위한 활성 약학 화합물의 용도 - Google Patents

중추 신경계 질환의 치료를 위한 활성 약학 화합물의 용도 Download PDF

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로돌포 가써
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Abstract

본 발명은 뇌에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 선택적인 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 약학 용도에 관한 것이다.

Description

중추 신경계 질환의 치료를 위한 활성 약학 화합물의 용도{USE OF ACTIVE PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM CONDITIONS}
본 발명은 피질 및 해마에서의 과도한 감마-아미노부티르산(GABA)성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 선택적인 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 약학 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는, 다운증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한 선택적인 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 약학 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 선택적인 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 하기 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 선택적인GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 약학 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
21번 염색체의 3배수성에 의한 다운 증후군(DS)은 전세계의 약 650 내지 1000명의 신생아 중 1명의 유병률을 갖는 지적 장애의 가장 빈번한 유전적 원인이다(문헌[Bittles AH et al ., Eur J Public Health (2007) 17(2):221-225]). DS에서의 인지 결핍의 병인론이 불확실하게 남아 있음에도 불구하고, 태아기 및 주생기의 전뇌 및 소뇌에서의 세포적 및 해부학적 이상은 초기 뇌 발달이 DS를 갖는 개체에서 변경된다는 것을 암시한다. 유사한 중추 신경계(CNS) 이상이 DS 마우스 모형에서 설명되어 왔다. 특히, 가장 널리 사용되는 DS의 모형인 Ts65Dn 마우스는 기형적인 전뇌 및 소뇌의 발달, 시냅스 형성 및 신경 생리학의 결함 및 행동 결함을 갖는다.
최근의 연구는, 출생 후의 Ts65Dn 뇌에서의 주요한 기능적 결함이 흥분과 억제 사이의 불균형일 수 있다는 것, 예컨대 피질 및 해마에서의 감소된 흥분성 시냅스의 수 및 억제성 시냅스 마커의 상대적 증가일 수 있다는 것을 제안해 왔다. 추가의 연구는, 증가한 억제성 시냅스 드라이브가 Ts65Dn 전뇌에서의 일반적인 생리학적 표현형일 수 있다고 제안한다.
현재 DS를 갖는 사람들의 인지 결핍을 치료하기 위해 사용할 수 있는 치료적인 선택이 없다. 이제, GABA A 수용체 기능의 억제가 DS에서의 인지 손상을 치료하기 위한 매력적인 기전을 제시한다는 것이 발견되었다.
클로라이드 통로를 조절하는 GABA A 수용체는 포유류의 중추 신경계에서 우세한 억제성 신경 전달 물질 수용체이며, 신경 조절 의약품의 표적으로서 널리 사용되고 있다. 항불안제, 진정제, 수면제 또는 항간질약과 같은 임상 용도의 많은 화합물은 알로스테릭 벤조다이아제핀(BZD) 결합 부위를 통해 GABA A 수용체의 활성화를 증가시킨다. 이와 같은 화합물은 "BZD 부위 수용체 작용제"라고 불린다. 반대 효과를 생성하는, 즉, 수용체 활성화를 감소시키는 BZD 결합 부위 리간드는 "BZD 부위 수용체 역 작용제"라고 불린다. "BZD 부위 수용체 길항제"는 수용체의 기능의 조절 없이 수용체에 결합하지만, 작용제 및 역 작용제 둘 다의 활성을 차단하는 리간드이다(문헌[Haefely WE , Eur Arch Psychiatry Neurol Sci (1989) 238:294-301]). BZD 수용체 역 작용제는 현재까지 동물 행동 실험 및 매우 극소수의 탐색적 인간 연구에서 시험되어 왔다. 시험 결과는 유익한 활성을 나타냈지만, 임상에 도입되는 화합물의 추가의 발달은 특정 BZD 수용체 아형을 위한 이들 약품에 의해 나타나는 선택성의 결핍으로부터 기인할 수 있는 불안 유발 효과에 의해 차단되었다.
통로 차단제라고도 불리는, GABA A 수용체의 비선택적인 길항제(예컨대, 피크로톡신 또는 PTZ)는 GABA A α1, α2 및 α3 아단위-함유 수용체상에서 아마도 이들의 작용을 통해 경련의 위험을 증가시키며, 따라서 DS를 갖는 환자에게 안전하게 사용될 수 없다. 따라서, 적절한 GABA A 수용체 억제제가 주로 기억 형성에 관련된 수용체 아형에 대해 선택적인 것이 선행 조건이다.
GABA A 수용체는 대부분 2개의 α, 2개의 β 및 1개의 γ 아단위로 구성된 오량체이다. 몇몇의 유전자 산물은 수많은 수용체 변이체를 생기게 하는 아단위 각각에 사용할 수 있다. 상이한 α 아단위 아형의 중요성은 α1, α2, α3 또는 α5 아단위의 정상적인 다이아제팜 민감성이 결핍된(α4 및 α6이 다이아제팜 비민감성임) 유전자이식 마우스의 생성에 의해 설명되어 왔다. 그 결과는, α1이 진정 효과를 담당하며 α2 및 아마도 α3이 BZD 수용체 리간드 작용제의 항불안 효과를 담당한다는 것을 시사한다(문헌[Low K et al ., Science (2000) 290(5489):131-134; Mohler H, Cell Tissue Res (2006) 326(2):505-516]). α5 아단위의 변경된 약리학의 결과는 덜 분명하지만, 아단위의 발현이 감소되거나 발현되지 않는 것은 해마 -의존성 작업에서의 촉진된 인지와 관련될 수 있으며, 중요하게, 불안 유발 또는 경련전조(proconvulsant) 패러다임에 영향을 미치지 않는다. 이는 해마에서의 α5 아단위의 우선적 위치화와 일치한다.
따라서, GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대해 선택적인 역 작용을 갖는 BZD 부위 리간드가 불안 유발 및 경련전조의 부작용없이 인지 기능을 증진시켜야 한다는 가설이 세워졌다.
BZD 부위 리간드 선택성은 GABA A 수용체 아형에 대한 상이한 친화성("결합 선택성")에 의해 달성될 수 있다. 선택적으로, 유사한 아형 친화성일 경우, 상이한 정도의 수용체 조절("기능적인 선택성")이 시도될 수 있다(즉, GABA A α5 수용체 아형에 대한 역 작용 및 다른 아형에 대한 비활성). 또한, 화합물은 현재까지는 드물지만 결합 및 기능적인 선택성 둘 다의 조합을 가질 수 있다. GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대한 역 작용제로서 활성이라고 기술된 수많은 화합물이 최근 합성되었다(국제특허공개 제 2006/045429 호, 제 2006/045430 호, 제 2007/042421 호 및 제 2009/071476 호). 특정한 이들 화합물이 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대한 훌륭한 결합 및 기능적인 선택성과 함께 유익한 약리학적 프로파일을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 결과는 이와 같은 약리학적 프로파일을 갖는 화합물이 불안 및/또는 경련을 포함한 CNS-매개된 역 효과 없이 인지 기능을 개선할 수 있다는 가정을 확인했다(문헌[Ballard TM et al ., Psychopharmacology , (2009) 202:207-223]).
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 인지를 개선하는 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대한 결합 및 기능적인 선택성 둘다를 갖춘 분자이다. 중요하게, 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 독성 연구에서 시험된 노출에 대해 불안 유발 또는 경련전조가 없다.
본 발명에서, 선택적인 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 몇몇의 동물 모델에서 전인지 효과를 갖지만 불안 유발 또는 경련전조가 없는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 Ts65Dn 및 대조군 (정배수체) 마우스에 만성적으로 투여되었고, 감각 운동 능력, 불안 및 인지의 평가를 포함하는 일련의 행동 시험이 수행되었다. 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은, 모리스 수중 미로(Morris water maze)에서 Ts65Dn 마우스의 행동을 개선하였지만 대조군은 그렇지 않았으며, Ts65Dn 또는 대조군 마우스의 감각 운동 능력, 일반적인 활동, 운동 협응 또는 불안에 영향을 미치지 않았다. 처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스로부터 채취한 혈액 샘플로부터의 활성 약학 화합물의 혈장 농도는 생체내 결합 모방 연구로부터의 25 내지 75%의 GABA A α5 수용체 점유의 수준과 관련있다. 중요하게, 이러한 실험은 뇌의 GABA A α5 수용체의 선택적인 점유를 확인하였으며, 이중(dual) 결합 및 기능적인 선택성이 다른 GABA A 수용체 아형에 대한 활성과 관련된 원치않는 부작용 없이 인지-증진 효과에 이상적인 프로파일을 제공한다는 개념을 강화하였다.
흥미롭게도, 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물의 만성적인 투여가,
(1) Ts65Dn 또는 대조군 마우스에서 시험된 임의의 감각 운동 능력을 변경하지 않고;
(2) 로타로드(Rotarod) 시험에서 운동 협응에 영향을 미치지 않고;
(3) 광상(light phase) 또는 암상(dark phase) 사이클 동안 홈-케이지에서의 자발적 운동 활동을 변경하지 않고;
(4) 오픈 필드 시험(Open Field test)에서 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 불안 또는 운동 활성을 변경하지 않고;
(5) 구멍 판 시험(Hole Board test)에서, 비히클-처리된 Ts65Dn 마우스에서 발견되는 과잉 행동을 감소시키고;
(6) 모리스 수중 미로에서 습득 및 단서가 주어진 세션 동안 Ts65Dn 마우스 행동을 개선하는 것
으로 밝혀졌다.
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물이,
(a) 상기 화합물이 대조군 마우스의 학습을 증진시키지 않는 조건에서 Nf1+/- 돌연변이 마우스의 공간 학습 부족을 뒤바꾸고;
(b) Nf1+/- 돌연변이 마우스의 행동 결함을 가리는 조건에서 이들의 행동에 영향을 미치지 않고;
(c) 로타로드 시험에서 Nf1+/- 및 대조군 마우스에서의 운동 학습에 영향을 미치지 않고;
(d) NF1과 관련된 인지 결핍의 잠재적 치료로서 유용하다는 것
이 밝혀졌다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 일반적인 숙련자에 의해 공통으로 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질을 하기에 기술하였다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류적 명명법을 기준으로 한다.
달리 명시되지 않는다면, 본원의 화학식 내의 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자에서 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기술된 정의는 논의되고 있는 용어가 단독 또는 조합인지와 관계없이 적용된다. 본원에 기술된 정의가 예컨대 "헤테로사이클로알킬-아릴", "할로알킬-헤테로아릴", "아릴-알킬-헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시-알킬"과 같은 화학적으로 관련된 조합을 형성하기 위해 부가될 수 있다는 것이 고려된다. 조합의 마지막 구성 요소는 역순의 조합의 다른 구성 요소로 치환되는 라디칼이다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "1개 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지(즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지)의 범위를 나타낸다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 발생할 필요가 없을 수 있다는 것을 나타내며, 이 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함한다.
용어 "치환기"는 모 분자의 수소 원자를 치환하는 원자 또는 원자의 군을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기가 1개 이상의 치환기를 함유하는 것을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 함유할 수 있고, 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 함유하지 않는 것을 나타낸다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것을 나타낸다. 치환기의 수를 나타내는 경우 용어 "1개 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지(즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지)의 범위를 나타낸다.
용어 "이 발명에 사용된 화합물" 및 "본 발명에 사용된 화합물"은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 입체 이성질체, 호변체, 용매화물 및 이들의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산; 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환, 카복실릭 및 설포닉 부류의 유기 산으로부터 선택되는 유기 산, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠보산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 함께 형성된 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기와 함께 형성된 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적 발생의 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티틴, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특히, 할로는 F, Cl 또는 Br, 가장 특히, F를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1가 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 12, 특히 탄소수 1 내지 7, 더욱 특히 탄소수 1 내지 4의 포화된 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 특히, 알킬은 메틸 또는 이소프로필을 나타내며, 가장 특히, 메틸을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬 기인 화학식 -O-R'-의 기를 나타낸다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 동일한 또는 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예컨대, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일한 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특히, 할로알킬은 모노플루오로메틸 및 다이플루오로메틸을 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 고리 원자를 공통으로 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미한다. 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합, 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 바이사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴뉴클리디닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸리닐, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리디닐 또는 다이하이드로피라닐이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특히, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 다이옥소티오모르폴리닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 피롤리디닐 및 옥소피롤리디닐을 나타낸다. 가장 특히, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 다이옥소티오모르폴리닐을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬알킬의 예는 피롤리디닐-메틸 및 피롤리디닐-메틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카복실릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특히, 아릴은 페닐 및 모노플루오로페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴아졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴 또는 아크리디닐을 포함한다. 헤테로아릴은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 피리디닐, 모노플루오로피리디닐 및 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일을 나타내며, 가장 특히, 피리디닐 및 모노플루오로피리디닐을 나타낸다.
용어 "옥소"는 2가 산소 원자(=O)를 나타낸다.
용어 "활성 약학 성분(또는 API)"은 특정 생물학적 활성을 갖는 약학 조성물 내의 화합물을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 약학 조성물을 제조하는데 유용한 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대, 약학 제품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충액, 긴장제, 안정화제, 산화 방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
용어 "약학 조성물(또는 조성물)"은 치료를 필요로 하는 포유류(예컨대, 인간)에게 투여되는 치료 효과량의 활성 약학 성분과 함께 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "조절인자"는 표적 수용체와 상호작용하는 분자를 나타낸다. 상호작용은 예컨대 작용, 길항 또는 역 작용 활성을 포함한다.
용어 "억제제"는 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 이를 감소시키거나 방지하는 화합물, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "작용제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's " The Pharmacological Basis of Therapeutics , 7 th ed ." in page 35, Macmillan Publ . Company , Canada , 1985]에 정의된 바와 같이, 수용체 결합 부위에 친화성을 갖고 수용체-매개된 반응의 활성을 증진시키는 화합물을 나타낸다. "완전 작용제"는 완전한 반응을 수행하는 반면, "부분 작용제"는 심지어 전체 수용체 집단을 점유했을 경우에도 완전한 활성보다 덜한 반응을 수행한다. "역 작용제"는 동일한 작용제 결합 부위에 결합함으로써 작용제의 효과와 반대의 효과를 낳거나, 상이한 알로스테릭 결합 부위에 결합함으로써 작용제의 효과를 감소시킨다.
용어 "길항제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's " The Pharmacological Basis of Therapeutics , 7 th ed ." in page 35, Macmillan Publ . Company , Canada , 1985]에 정의된 바와 같이, 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다. 특히, 길항제는 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 나타낸다. "경쟁적 길항제"는 작용제와 동일한 부위에 결합하지만 이를 활성화시키지 않으며, 따라서 작용제의 작용을 차단한다. "비경쟁적 길항제"는 수용체상의 알로스테릭(비작용제) 부위에 결합하여 수용체의 활성화를 방지한다. "가역적 길항제"는 수용체에 비공유결합으로 결합하기 때문에 "세척될" 수 있다. "비가역적 길항제"는 수용체에 공유결합으로 결합하고, 경쟁적 리간드에 의해 치환되거나 세척될 수 없다.
용어 "알로스테릭 조절인자"는 작용제 결합 부위("알로스테릭 부위")와 구별되는 부위에서 수용체와 결합하는 화합물을 나타낸다. 이는 내생의 리간드 또는 작용제에 대한 수용체의 친화성을 변경하는 수용체의 구조적 변화를 유발한다. "양성 알로스테릭 조절인자"는 친화성을 증가시키는 반면, "음성 알로스테릭 조절인자(NAM)"는 친화성을 감소시키고 이에 따라 수용체의 활성을 간접적으로 감소시킨다. 본 발명에서, 음성 알로스테릭 조절인자는 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 선택적인 역 작용으로 특히 벤조다이아제핀 결합 부위에 결합한다.
용어 "억제 상수(Ki)"는 수용체에 대한 특정 억제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법에 의해 측정되며, 경쟁하는 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 점유하는 농도와 동일하다. Ki 값은 보다 큰 값이 기하급수적으로 큰 역가를 나타내는 pKi 값(-log Ki)으로 대수적으로 변환될 수 있다.
용어 "최대하 유효농도(EC10)"는 특정 효과의 최대 값의 10%를 얻는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다.
용어 "결합 선택성"은 2개 이상의 상이한 수용체 아형에 대한 특정 화합물의 결합 친화성 사이의 비율을 나타낸다. 특정 화합물의 결합 선택성이 10 이상인 경우, 더욱 특히 이의 결합 선택성이 20 이상인 경우, 가장 특히 이의 결합 선택성이 50 이상인 경우, 특정 화합물은 "결합 선택적인" 것을 특징으로 한다.
용어 "기능적인 선택성"은 상이한 수용체 아형에서 특정 화합물에 의해, 예컨대, 1개의 특정 수용체 아형에서 역 작용제로서 작용하지만 또 다른 수용체 아형에서는 길항제로서 작용하는 특정 화합물에 의한 상이한 정도의 조절을 나타낸다. 본 발명에서, 화합물이, GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키지만 다른 GABA A 수용체 아형에 대해 15% 미만만큼, 특히 10% 미만만큼 영향을 미침으로써 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용하는 경우, 상기 화합물은 특히 기능적인 선택성을 갖는다.
용어 "병태", "결함", "장애", "질환" 또는 "질병 상태"는 질병, 병태, 증상, 질환 또는 징후를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "신경 발달적 결함"은 뇌 또는 중추 신경계의 성장 및 발달이 손상된 신경 발달의 질환을 나타낸다(문헌[Reynolds C R et al ., Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders in children (1999) Guilford Press , NY]).
용어 "GABA성 억제"는 척추동물의 뉴런의 성숙을 억제하는 GABA-매개된 신경 전달을 나타낸다(문헌[Bernard C et al ., Epilepsia (2000) 41( S6 ): S90 - S95]).
용어 "과도한 GABA성 억제"는 억제되도록 흥분성/억제성(E/I) 순환 균형의 파괴를 야기하는 GABA-매개된 신경 전달을 나타낸다(문헌[(Kleschevnikov A.M. et al., J. Neurosci . (2004) 24:8153-8160]).
용어 "인지 결핍" 또는 "인지 손상"은 인지 행동을 막는 장벽으로 작용하는 임의의 특징을 나타낸다. 상기 용어는 전반적인 지적 행동의 결핍, 예컨대 정신 지체를 나타내고, 인지 능력의 특수 결핍(학습 장애, 난독증)을 나타내거나 약물-유발성 기억 손상을 나타낸다. 인지 결핍은 선천적일 수 있거나 환경 요인, 예컨대 뇌 손상, 신경 장애 또는 정신 질환에 의해 야기될 수 있다. 용어 "다운 증후군에서의 인지 결핍" 또는 "다운 증후군에서의 인지 손상"은 21번 염색체의 3배수성을 나타내는 대상에서의 인지 결핍을 나타내며, 특히 상기 대상의 지적 기능에서의 가벼운 손상 내지 심한 손상을 야기하는 학습, 기억 및 언어의 이상을 나타낸다.
용어 "지적 장애(ID)" 또는 "정신 지체"는 독립적으로 대처하는 능력의 감소와 함께 새롭거나 복잡한 정보를 이해하는 능력 및 새로운 기술을 학습하는 능력의 상당한 감소로 표현되는, 성인 이전에 시작되어 발달에 지속적으로 영향을 미치는 조기 발생한 장애를 나타낸다.
용어 "전인지"는 정신 착란, 방향 상실, 섬망 또는 인지 결핍과 같은 질환을 감소하거나 되돌리는 임의의 특징을 나타내거나 인지를 개선하는 임의의 특징을 나타낸다.
용어 "신경섬유종증 1형(NF1)"은 세포내 신호전달과 관련 있는 뉴로피브로민(neurofibromin)으로 공지된 단백질을 암호화하는 17번 염색체상의 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 장애를 나타낸다(문헌[Cui Y et al ., Cell (2008) 135:549-60]).
용어 "자폐증"은 손상된 사회적 상호작용 및 의사소통을 특징으로 하고, 한정적이고 반복적인 행동을 특징으로 하는 신경 발달의 장애를 나타낸다(문헌[American Psychiatric Association Inc ., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ( DSM - IV - TR ) (2000) 4 th ed .]).
용어 "뇌졸중"은 뇌로 공급되는 혈액의 장애에 의한 뇌 기능의 급속하게 발달하는 손실이다. 이는 막힘(혈전증, 동맥 색전증) 또는 출혈에 의한 허혈(혈류의 부족) 때문일 수 있다(문헌[Sims NR et al , Biochimica et Biophysica Acta (2009) 1802(1):80-91]).
"뇌졸중 후의 회복"은 뇌졸중 후에 손상된 뇌의 기능을 회복하는 능력을 나타낸다(문헌[Dimyan M.A. et al ., Nat Rev Neurol . (2011) 7(2):76-85]).
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 (1) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태의 임상적 증상의 원인이 질환 상태에 노출될 수 있거나 취약할 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상에서 발달하지 않도록 하는 것, (2) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막는 것, 또는 (3) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "치료 효과량"은 대상에게 투여될 때 (i) 특정 질병, 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 병태 또는 질환의 1개 이상의 증상을 약화하거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질병, 병태 또는 질환의 1개 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료되는 질병 상태, 심각성 또는 치료되는 질병, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 동물, 더욱 특히 척추동물을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유류이다. 포유류는 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지, 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이, 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니 피그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유류는 인간이다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성(sex)을 나타내지 않는다.
도 1. 8581-, R1- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 상이한 일정한 속도에서 로타로드로부터 떨어지는 반응 시간의 평균±S.E.M.(평균의 표준 오차).
도 2. 8581-, R1- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 가속 사이클 동안 로타로드로부터 떨어지는 반응 시간의 평균±S.E.M.
도 3. 홈-케이지에서 완벽한 24시간의 암-광 주기에 걸친 비히클, R1 또는 8581 처리하의 Ts65Dn 및 대조군 마우스에 의해 수행된 자발적 활동의 평균±S.E.M.
도 4. 광상 및 암상 주기에서의 비히클, R1 또는 8581 처리하의 Ts65Dn 및 대조군 마우스에 의해 수행된 평균 활동의 평균±S.E.M.
도 5. R1-, 8581- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스에 의해 수행된 오픈 필드의 중앙 및 주변부에서의 횡단 수의 평균±S.E.M. *: p<0.05; **: p<0.01 유의한 ANOVA 후 본페로니 검사.
도 6. R1-, 8581- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스에 의해 수행된 오픈 필드에서의 양육 수의 평균±S.E.M.
도 7. MWM에서의 8회의 습득 세션 동안 플랫폼에 닿는 반응 시간의 평균±S.E.M.
도 8. Ts65Dn 및 대조군 비히클-(A), 8581-(B) 및 R1-처리된 마우스에 의한, 및 비히클- 및 8581-처리된 Ts65Dn(C) 및 대조군(D) 마우스에 의한 8회의 습득 세션 동안 플랫폼에 닿는 반응 시간의 평균±S.E.M. *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001 유의한 ANOVA 후 T-검정.
도 9. 8581-처리된 Ts65Dn(A) 및 대조군(B) 마우스에 의해, 및 비히클 및 R1-처리된 Ts65Dn(C) 및 대조군(D) 마우스에 의한 8회의 습득 세션 동안 플랫폼에 닿는 반응 시간의 평균±S.E.M. *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001 유의한 ANOVA 후 T-검정.
도 10. 단서가 주어진 세션 동안 플랫폼에 닿는 반응 시간의 평균±S.E.M. *: p<0.05 Ts65Dn 대 대조군; #: p<0.05; ##: p<0.01 8581 및 R1 대 비히클.
도 11. 8581은 만성 치료 후 Ts65Dn 마우스의 해마 조각에서의 장기 강화 부족을 뒤바꾼다. 데이터는 비히클-, 8581-처리된 Ts65Dn(TS) 및 대조군(CO) 마우스의 해마 조각으로부터 기록된 유발된 EPSP의 평균±S.E.M.을 나타낸다. 안정한 기준치 기간 20분 후, 강축 자극을 해마 조각에 적용하여 LTP를 유도하였다. 필드 ESPS 기울기를 정규화하고 평균±S.E.M.으로 나타냈다(n = 5 내지 7/군). * p<0.05 대 비히클(V).
도 12. R1은 만성 치료 후 Ts65Dn 마우스의 해마 조각에서의 장기 강화 부족을 뒤바꾼다. 데이터는 비히클-, R1-처리된 TS 및 CO 마우스의 해마 조각으로부터 기록된 유발된 EPSP의 평균±S.E.M.을 나타낸다. 안정한 기준치 기간 20분 후, 강축 자극을 해마 조각에 적용하여 LTP를 유도하였다. 필드 ESPS 기울기를 정규화하고 평균±S.E.M.으로 나타냈다(n = 5 내지 7/군). * p<0.05 대 비히클(V).
도 13. 8581은 TS 및 CO 마우스의 해마에서의 신경 세포 증식을 치료했다. 데이터는 비히클- 및 8581-처리된 TS 및 대조군 마우스에서의 Ki67+ 세포 밀도의 평균±S.E.M.을 나타낸다. ANOVA "유전자형": F(1,20)=7.39, p=0.024; "처리": F(1,20)=6.30, p=0.033; "유전자형 x 처리": F(1,20)=1.81, p=0.21. **: p<0.01 TS 대 CO; #: p<0.05, ##: p<0.01 비히클- 대 8581-처리된 마우스; 유의한 ANOVA 후 본페로니 검정.
도 14. 8581은 TS 마우스의 해마에서의 과립 세포 밀도를 치료했다. 데이터는 비히클- 및 8581-처리된 TS 및 CO 마우스의 과립 세포 층에서의 DAPI+ 세포 밀도의 평균±S.E.M.을 나타낸다(A). ANOVA "유전자형": F(1,20)=0.51, p=0.49; "처리": F(1,20)=7.09, p=0.026; "유전자형 x 처리": F(1,20)=4.00, p=0.076. *: p<0.05 TS 대 CO; ##: p<0.01 비히클 대 8581-처리된 마우스; 유의한 ANOVA 후 본페로니 검정. 비히클- 및 8581 처리된 TS 및 CO 마우스의 DAPI 면역염색의 대표 이미지(B).
도 15. 8581은 TS 마우스의 해마에서의 GAD+ 버튼(button)에 의해 점유된 면적의 백분율을 정규화시켰다. 데이터는 비히클- 및 8581-처리된 TS 및 CO 마우스의 해마에서의 GAD+ 버튼에 의해 점유된 면적의 백분율의 평균±S.E.M.을 나타낸다(A). ANOVA "유전자형": F(1,20)=0.085, p=0.77; "처리": F(1,20)=1.14, p=0.30; "유전자형 x 처리": F(1,20)=7.15, p=0.017. *: p<0.05 TS 대 CO; #: p<0.05 비히클 대 8581-처리된 마우스; 유의한 ANOVA 후 본페로니 검정. 비히클- 및 RO4938581-처리된 TS 및 CO 마우스의 GAD 면역염색의 대표 이미지(B).
도 16. 8581(1mg/kg)은 Nf1+/- 마우스의 공간 학습 부족을 치료했다. 탐침 시험 동안 각각의 사분면에서 소비된 시간의 평균 백분율(QL: 표적 사분면의 왼쪽; QT: 표적 사분면; QR: 표적 사분면의 오른쪽; QO: 표적 사분면의 반대쪽).
도 17. 8581(1mg/kg)은 Nf1+/- 마우스의 공간 학습 부족을 치료했다. 탐침 시험 동안 표적 플랫폼에 대한 평균 접근성.
도 18. 8581(1mg/kg)은 행동 결손을 가리는 조건하에서 Nf1+/- 마우스의 행동에 영향을 미치지 않았다. 탐침 시험 동안 각각의 사분면에서 소비된 시간의 평균 백분율(QL: 표적 사분면의 왼쪽; QT: 표적 사분면; QR: 표적 사분면의 오른쪽; QO: 표적 사분면의 반대쪽).
도 19. 8581(1mg/kg)은 행동 결함을 가리는 조건하에서 Nf1+/- 마우스의 행동에 영향을 미치지 않았다. 탐침 시험 동안 표적 플랫폼에 대한 평균 접근성.
도 20. 맥락 조건화: 8581(0.3, 1.0 및 3.0mg/kg)로 처리한 대조군 마우스의 투여량 반응 곡선(P<0.05).
도 21. 연이은 2일 동안 8581(1mg/kg)이 주어졌을 때의 대조군 마우스의 맥락 조건화.
도 22. 비히클 또는 8581(1mg/kg)로 처리한 대조군 마우스의 로타로드에서의 행동.
도 23. 비히클 또는 8581(1mg/kg)로 처리한 Nf1+/- 마우스의 로타로드에서의 행동.
상세하게, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍, 및 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 자폐증에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 지적 장애로부터 선택되는, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 BZD 결합 부위에 대한 리간드이고 GABA A α5 아단위-함유 수용체의 역 작용제로 작용하는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA A 수용체의 BZD 결합 부위에 대한 리간드이고 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 대한 역 작용제로 작용하는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대해 결합 선택성을 갖는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대해 기능적인 선택성을 갖는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA A α5 아단위-함유 수용체에 대해 결합 선택성을 갖는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00003
화학식 II
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R6은 -C(O)-NR7R8이고;
R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고; R3이 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 할로 또는 할로알킬이고; R3이 수소, 알킬, 또는 1개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 아닌, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4가 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8이 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8이 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 자폐증에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 지적 장애로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 자폐증에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 지적 장애로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 자폐증에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 지적 장애로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 자폐증에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 뇌졸중 후의 인지 결핍으로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 지적 장애로부터 선택되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되고, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되고, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되고, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍으로부터 선택되고, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00005
화학식 II
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R6은 -C(O)-NR7R8이고;
R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 다운 증후군, 자폐증 또는 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 다운 증후군에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 자폐증에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 뇌졸중 후의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 상기 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4, R5 및 R6이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8이 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법 또는 뇌졸중 후의 회복 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00007
화학식 II
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R6은 -C(O)-NR7R8이고;
R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 다운 증후군, 자폐증 또는 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 다운 증후군에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 자폐증에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍인 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된, 뇌졸중 후의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 할로 또는 할로알킬이고; R3이 수소, 알킬, 또는 1개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 아닌, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4, R5 및 R6이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8이 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, 본원에 기술된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자에 관한 것이다.
실시예
물질 및 방법
(a) 동물
표 1은 본 연구에 사용된 수컷 동물의 수를 보여준다. 치료 초기에 6개월령의 대조군 10마리 및 Ts65Dn 마우스 10마리가 8581을 수용하였고; 치료 초기에 5 내지 6개월령의 대조군 16마리 및 Ts65Dn 마우스 15마리가 R1을 수용하였고; 대조군 13마리 및 Ts65Dn 마우스 13마리의 다른 2개 군이 비히클을 수용하였다.
(b) 활성 약학 화합물
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 국제특허공개 제 2006/045429 호, 제 2006/045430 호, 제 2007/042421 호 및 제 2009/071476 호에 이미 기술된 바와 같이 제조하였다:
화합물 8580
국제특허공개 제 2006/045430 호 17페이지 실시예 3에 기술된 바와 같이 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8581
국제특허공개 제 2006/045430 호 21페이지 실시예 7에 기술된 바와 같이 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8582
국제특허공개 제 2006/045430 호 23페이지 실시예 13에 기술된 바와 같이 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8583
국제특허공개 제 2006/045430 호 26페이지 실시예 16에 기술된 바와 같이 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8584
국제특허공개 제 2006/045430 호 28페이지 실시예 20에 기술된 바와 같이 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8585
국제특허공개 제 2006/045429 호 15페이지 실시예 1에 기술된 바와 같이 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8586
국제특허공개 제 2006/045429 호 23페이지 실시예 20에 기술된 바와 같이 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8587
국제특허공개 제 2006/045429 호 37페이지 실시예 47에 기술된 바와 같이 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8588
국제특허공개 제 2006/045429 호 29페이지 실시예 32에 기술된 바와 같이 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8589
국제특허공개 제 2006/045429 호 33페이지 실시예 38에 기술된 바와 같이 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8590
국제특허공개 제 2006/045429 호 37페이지 실시예 47에 기술된 바와 같이 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 8591
국제특허공개 제 2007/042421 호 67페이지 실시예 101에 기술된 바와 같이 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 제조하였다.
화합물 O1
국제특허공개 제 2009/071476 호 50페이지 실시예 26에 기술된 바와 같이 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드를 제조하였다.
화합물 P1
국제특허공개 제 2009/071476 호 62페이지 실시예 75에 기술된 바와 같이 (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논을 제조하였다.
화합물 Q1
국제특허공개 제 2009/071476 호 64페이지 실시예 81에 기술된 바와 같이 [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논을 제조하였다.
화합물 R1
국제특허공개 제 2009/071476 호 75페이지 실시예 112에 기술된 바와 같이 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논을 제조하였다.
화합물 S1
국제특허공개 제 2009/071476 호 78페이지 실시예 123에 기술된 바와 같이 {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논을 제조하였다.
화합물 T1
국제특허공개 제 2009/071476 호 123페이지 실시예 274에 기술된 바와 같이 [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논을 제조하였다.
화합물 U1
국제특허공개 제 2009/071476 호 127페이지 실시예 289에 기술된 바와 같이 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드를 제조하였다.
화합물 V1
국제특허공개 제 2009/071476 호 127페이지 실시예 293에 기술된 바와 같이 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논을 제조하였다.
화합물 W1
국제특허공개 제 2009/071476 호 132페이지 실시예 310에 기술된 바와 같이
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논을 제조하였다.
상기 활성 약학 화합물의 GABA A 수용체 아형에 대한 결합 친화성을, 조성 α1β2/3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 (안정적으로 형질감염된) 랫트 또는 (일시적으로 형질감염된) 인간 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 결합하는 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol; 로슈(Roche))을 경쟁시켜 측정하였다. 표 2a에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 α5β3γ2 수용체 아형에 대해 높은 친화성을 나타냈으며, α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대해 우수한 선택성을 나타냈다.
표 2b에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 또한 실질적이고 기능적인 선택성을 나타냈다. 아형-선택적인 효과를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 발현된 복제된 수용체에서 측정하였다. 인간 재조합 GABA A 수용체를 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis) 난모세포에서 발현시켰다. 전류 응답을, 시험 화합물의 동시-적용 전과 동시-적용 동안에 GABA의 EC10을 적용하여 2방식-미소전극 전압-고정 조건에서 유발시켰다. 시험 화합물의 존재하의 응답 진폭을 약물 첨가 전의 진폭의 백분율로 나타냈다.
(c) 약학 조성물
마우스 연구를 위해, 본 발명의 활성 약학 화합물을 초콜릿 우유(스페인 바르셀로나 소재 풀레파(Puleva))중에서 제형화하였다. 본 발명의 활성 약학 화합물 또는 비히클을 20mg/kg의 투여량으로 6주 동안 경구 투여하였다. 이들의 투여를 행동 평가의 30일 동안 연장하였다.
상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법뿐만 아니라 인간 용도를 위하여, 약학 활성 조성물 또는 약제가 상기 기술된 바와 같은 활성 약학 화합물 및 치료적으로 비활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하여 제조될 수 있다.
조성물을 우수한 의료 행위와 다소 일치하는 방식으로 제조하고, 복용하고, 투여하였다. 이와 관련하여 고려해야 할 요인은 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유류, 환자의 개별적인 임상적 상태, 질환의 원인, 약물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 계획 및 의료진에게 공지된 다른 요인들을 포함한다.
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물은 임의의 적절한 방법, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있으며, 국소 치료를 목적하는 경우, 병변 내 투여일 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명에 사용된 약학 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 젤, 에멀전, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학 제조에 전통적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 변형제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제, 산화 방지제 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 포함할 수 있다.
전형적인 약학 조성물은 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적절한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia], 문헌[Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 문헌[Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 상세하게 기술되어 있다. 또한, 약학 조성물은 1개 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화 방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우수한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞아야 한다. 일반적으로, 경구 투여인 경우, 필요한 경우 하기 상한치를 또한 넘을 수 있지만, 한 사람 당 약 0.1 내지 1500mg, 더욱 특히 1 내지 1000mg, 가장 특히 5 내지 500mg의 본 발명의 활성 약학 화합물의 일일 투여량이 적정량이어야 한다.
적절한 경구 투여 형태의 예는 약 30 내지 90mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10mg의 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 100 내지 500mg의 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물을 포함하는 정제이다. 분말화된 성분이 먼저 함께 혼합되고 이후 PVP 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 전통적인 장비를 사용하여 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 압축되어 정제 형태가 될 수 있다.
에어로졸 조성물의 예는, 예컨대 10 내지 100mg의 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물을 적절한 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요에 따라 긴장제, 예컨대 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액은 불순물 및 오염 물질을 제거하기 위해 예컨대 0.2㎛ 필터를 사용하여 여과될 수 있다.
(d) 통계 분석
데이터를 이원("유전자형" x "처리") 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석하였다. 모리스 수중 미로 데이터를 반복 측정("세션" x "유전자형" x "처리")으로 이원 분산 분석을 사용하여 분석하였다. 실험 군 각각의 평균을, 2개 군을 비교할 경우 스튜던트(Student)의 t-검정으로, 2개 초과의 군을 비교할 경우 본페로니(Bonferroni) 검정으로 포스트-혹(post-hoc)과 비교하였다. 모든 분석을 윈도우즈용 SPSS 버전 17.0(스위스 취리히 소재 SPSS AG)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1. 감각 운동 시험
일련의 감각 운동 시험을 루다 엔(Rueda N) 등의 문헌[Neurosci Lett (2008) 433(1):22-27]에 기술된 절차에 따라 수행하였다. 시각적 발딛기 반사 시험에서, 소뇌 및 전정 기능을 평가하였다. 3개의 연이은 시험에서, 마우스를 15cm 높이로부터 평평한 표면 쪽으로 꼬리만큼 낮췄다. 앞발 신장의 반응 점수를 0 내지 4점으로 주었다[4: 동물이 앞발을 최고 높이에 위치할 때까지 신장함; 3: 코털이 표면에 접촉하기 전까지 앞발을 신장함; 2: 코털이 표면에 접촉한 후 앞발을 신장함; 1: 코를 표면에 접촉한 후 앞발을 신장함; 0: 신장 안함].
청각 민감성을 평가하기 위해, 갑작스러운 청각 자극에 대한 놀람 반응을 측정하였다. 마우스를 친숙하지 않은 케이지의 벽을 바라보도록 위치시키고, 2개의 스테인리스 강 겸자(길이 7cm)를 함께 맞부딪침으로써 청각 자극을 만들었다. 반응의 크기를 기준으로 하여 점수(0 내지 3점)를 주었다[1cm 초과 점프(3점); 1cm 미만 점프(2점); 귀의 움츠림(이개 반응, 1점); 무반응(0점)].
코털 위치 반사를 면봉으로 코털을 건드리는 것에 대한 반사 반응에 주목하여 분석하였다. 3개의 연이은 시험에서, 자극된 코털을 동측성 발로 건드린 동물에게 1점을 주었고, 무반응일 경우 0점을 주었다.
악력을, 꼬리를 끄는 경우, 알루미늄 막대(2mm)의 뚜껑이 분리되는 저항을 정량화함으로써 평가하였다[0: 무저항, 전체 악력 손실; 1: 경미, 2: 보통, 3: 활발, 4: 매우 활발한 저항, 정상적인 악력].
평형을 평가하기 위해, 4회의 20초 균형 시험을 상승되고(높이 40cm), 수평인(길이 50cm) 막대상에서 수행하였다. 시험 1 및 2를 평평한 나무 막대(너비 9mm)상에서 수행하였고; 시험 3 및 4를 원통형 알루미늄 막대(지름 1cm)상에서 수행하였다. 각각의 시험에서, 동물을 상승된 막대상의 표지된 중앙 대역(10cm)에 위치시켰다. 동물이 20초 이내에 떨어진 경우 0점을 주었고, 20초 초과로 중앙 대역에 머물렀을 경우 1점, 중앙 대역에 남겨졌을 때 2점, 및 막대의 끝중 하나에 닿았을 경우 3점을 주었다.
포착 반사(3회의 5초 시험)를 상승된 수평의 선(지름 2mm)을 앞발로 움켜쥐어 매달리는 동물의 능력으로서 측정하였다. 동물이 3회의 모든 시험에서 앞발로 매달렸을 때 최대 가능 점수인 3점(1회의 시험 당 1점)을 얻었다. 동시에 선에 닿은 올려진 동물의 뒷다리의 수를 평가함으로써 견인 능력에 점수를 주었다[0: 없음; 1: 1개의 다리, 2: 2개의 다리].
표 3은 상이한 감각 운동 시험에서의 8581-, R1- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 점수를 보여준다. 8581 또는 R1 처리는 Ts65Dn 또는 대조군 마우스에서 시험된 감각 운동 능력(시각, 청각, 힘, 평형 포착 반사, 견인 능력 또는 옷걸이 시험에서의 운동 협응)의 어느 것도 변경하지 않았다.
실시예 2. 운동 협응 : 로타로드
운동 협응을 상이한 속도로 회전하는 길이 37cm, 지름 3cm인 플라스틱 막대로 구성된 로타로드 장치(이탈리아 코메리오 소재 유고 바질(Ugo Basile))를 사용하여 평가하였다. 단일 세션에서, 60초의 최대 지속 시간으로 4회의 시험을 각각 수행하였다. 처음 3개의 시험에서, 막대를 5, 25 및 50rpm의 각각의 일정한 속도로 회전시켰다. 마지막 시험은 막대가 점진적으로 빠르게 회전하는 가속 사이클로 구성하였으며, 동물은 시험의 증가하는 요구에 적응해야 했다. 각각의 동물이 로타로드상에 머무는 시간의 길이를 기록하였다.
도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 로타로드에서의 운동 협응은 8581- 또는 R1-처리 후 마우스 모두의 유전자형에서 변하지 않았다. Ts65Dn 및 대조군 마우스는 상이한 일정한 속도(ANOVA "유전자형": 속도 2: F(1,76)=0.63, p=0.42; 속도 3: F(1,76)=1.54, p=0.21)에서, 또는 가속 사이클(F(1,76)=1.87, p=0.17) 동안 로타로드로부터 떨어지는 반응 시간이 다르지 않았다.
또한, 8581- 또는 R1- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 또는 대조군 마우스 사이에서, 상이한 일정한 속도(ANOVA "처리" 속도 2: F(1,76)=0.08, p=0.92); 속도 3: F(1,76)=1.42, p=0.24)에서, 또는 가속 사이클(F(1,76)=1.40, p=0.25) 동안 떨어지는 반응 시간의 차이가 없었다.
다변량 분산 분석(MANOVA)은, 로타로드에서 시험된 임의의 조건에서 인자 "유전자형"과 "처리"의 유의한 상호작용이 없다는 것을 보여줬다(속도 2: F(1,76)=0.31, p=0.72; 속도 3: F(1,76)=0.48, p=0.61; 가속: F(1,76)=0.43, p=0.64).
실시예 3. 자발적 활동: 액티메트리( Actimetry )
이 실험에서, 24시간의 완전한 광-암 주기 동안 동물의 자발적 이동 활동의 주행성 변동을 평가하였다. 기구는 마우스의 움직임에 의해 자기장에서 발생되는 변화를 검출하는 장치(스페인 바르셀로나 소재 판랩(Panlab)의 액티-시스템(Acti-system) II)이다. 상기 기구는 연속의 24시간 주기(12시간의 광 및 12시간의 암) 동안 동물의 움직임을 기록한다.
도 3 및 4는 비히클, R1 또는 8581 처리(ANOVA "처리" 암: F(1,76)= 2.20, p=0.12, 광: F(1,76)=0.27, p=0.76; ANOVA "유전자형 x 처리": 암: F(1,76)=0.79, p=0.45; 광: F(1,76)=0.39, p=0.67)하의 Ts65Dn 및 대조군 마우스(ANOVA "유전자형" 암: F(1,76)=2.79, p=0.10; 광: F(1,76)=2.24, p=0.14)가 암 또는 광상 주기 동안 이들의 홈 케이지에서 수행된 자발적 활동량에서 차이가 없다는 것을 보여준다.
실시예 4. 오픈 필드
탐색 행동 및 불안을 25개의 동일한 정사각형으로 나뉘어진 정사각형의 오픈 필드(55cm x 55cm, 높이 25cm 울타리로 둘러싸임)를 사용하여 평가하였다. 동물을 필드의 중앙에 위치시키고, 수직 (양육) 활동 및 수평 횡단(정사각형에서 정사각형으로, 중앙 대 주변부 횡단으로 세분됨)을 단일의 5분 시험에서 점수매겼다.
오픈 필드 시험에서, 미로의 중심(ANOVA "유전자형": F(1,76)=2.77, p=0.10; 도 5) 또는 양육 수(F(1,76)=0.01, p=0.90; 도 6)에서 유전자형 둘 다의 마우스에서 수행된 활동에서 유의한 차이가 없다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 비히클-처리된 Ts65Dn 마우스는, 동일한 처리 하의 대조군 마우스와 비교했을 때 주변부에서의 활동(ANOVA "유전자형": F(1,76)=15.86, p<0.001; 도 5) 및 총 활동(F(1,76)=17.39, p<0.001; 도 6)에서의 증가를 보이는 바와 같이 과잉 행동적이었다.
MANOVA는 R1- 또는 8581-처리가 두 유전자형의 마우스에서 수평(ANOVA "처리": 주변부: F(1,76)=1.08, p=0.34; 총 횡단 수: F(1,76)=1.27, p=0.28) 또는 수직(양육 F(1,76)=1.75, p=0.18) 활동에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여줬다. 상기 두 화합물의 만성적인 투여가 미로 중앙(ANOVA "처리": 중앙: F(1,76)=2.42, p=0.096)에서의 활동에 영향을 미치지 않는다는 사실은 이들 화합물이 두 유전자형의 마우스에서 불안 유발 효과를 만들어내지 않는다는 것을 암시한다.
수평 활동(중앙 F(1,44)=0.64, p=0.71; 주변부: F(1,76)=1.06, p=0.35; 총합: F(1,76)=1.00, p=0.37)에서의 "유전자형"과 "처리" 사이에 유의한 상호작용이 없다는 것이 밝혀졌지만, ANOVA는 양육 수(F(1,76)=3.36, p=0.04)에서 이들 두 요인의 유의한 효과를 보여줬다.
실시예 5. 탐구 활동: 구멍 판( Hole Board )
구멍 판은 4개의 구멍이 있는 나무 상자(32 x 32 x 30cm)이다. 바닥은 9개의 10cm 간격의 정사각형으로 나누어져 있다. 단일의 5분 시험에서, 탐색의 수, 각각의 구멍을 탐색하는데 소비된 시간 및 기구에서의 전반적인 활동을 측정하였다. 또한, 반복 지수(이미 탐색한 구멍의 탐색)가 ABA 교대 수의 기능으로 계산된다.
도 4는 구멍 판 시험에서의 R1-, 8581- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 점수를 보여준다. 모든 처리하의 Ts65Dn 마우스는 대조군 마우스보다 큰 수의 횡단을 수행하였다. 8581 및 R1 처리는 Ts65Dn 마우스에서 보여지는 상기 과잉 행동을 감소시켰다. Ts65Dn 마우스는 또한 모든 처리 조건하에서 수행된 탐색 수의 증가를 보였다. 상이한 처리하의 Ts65Dn 및 대조군 마우스 사이에서, 이러한 미로에서의 수직 활동에서의 차이가 없음이 밝혀졌다. 마우스의 두 유전자형과 처리 사이에서 이들이 구멍을 탐색하는데 소비한 시간의 유의한 차이가 없음이 밝혀졌다. Ts65Dn 마우스는 이들이 최근 탐색한 구멍의 탐색(ABA 지수)을 보다 여러 회 반복했기 때문에 변경된 집중을 보였다. 8581 처리 후(R1 처리 후는 아님), Ts65Dn 마우스의 ABA 지수가 정규화되었다.
실시예 6. 공간 학습: 모리스 수중 미로
공간 학습을 평가하기 위해, 모리스 수중 미로를 사용하였다. 상기 기구는 분유 첨가에 의해 불투명해진 물(22 내지 24℃)로 가득 차 있는 지름 110cm의 환형 탱크이다. 탱크 내부에, 플랫폼을 수위 1cm 아래에 숨겼다.
12회의 연이은 일일 세션에서, 처리 기간 말에 동물을 시험하였다: 8회의 습득 세션(플랫폼이 잠김) 후 4회의 단서가 주어진 세션(플랫폼이 보임). 모든 시험을 수위 2m 위에 위치한 카메라로 비디오테이프에 녹화하였다. 마우스 궤적을 분석하고, 탈출 반응 시간, 이동 거리 및 각각의 시험에서 동물 각각의 수영 속도를 측정하기 위해 스마트(SMART) 컴퓨터화된 추적 시스템(스페인 바르셀로나 소재 판랩 에스.에이.)을 사용하였다.
훈련 세션
습득 세션(S1 내지 S8) 동안, 플랫폼을 수위 1cm 아래에 숨겼다. 1회의 일일 세션부터 다음 세션까지, 플랫폼을 다른 위치(동쪽, 남서쪽, 중앙 및 북서쪽)에 두었다; 4회의 연이은 일일 세션에 1회씩 각각의 위치를 사용하였다. 8회의 습득 세션 및 4회의 단서가 주어진 세션(1일 당 1회의 세션)을 30 내지 45분 간격의 4쌍의 시험으로 구성하였다. 각각의 시험 쌍에서, 두 시험에 지속적으로 유지되는 4개의 위치(북, 남, 동, 서)중 하나로부터 마우스를 무작위로 시작시켰다. 마우스가 플랫폼에 위치했을 때 또는 60초가 경과했을 때 하나의 쌍의 첫 번째 시험을 끝냈다. 2 번째 시험을 동물이 플랫폼에 머물 수 있는 기간인 20초 기간 후에 시작하였다. 미로 외부의 몇몇의 고정된 단서가 수조에서 지속적으로 보이도록 하였다.
단서가 주어진 세션
단서가 주어진 세션 동안, 플랫폼을 보이도록 하였다: 수위 1cm 아래에 플랫폼을 두고, 깃발로 플랫폼의 위치를 표시했다. 습득 세션과 동일한 실험 절차에 따라 각각의 세션 동안 8개의 시험을 수행하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 마우스의 모든 군은 플랫폼에 닿는 반응 시간(ANOVA "세션": F(7,65)=26.8, p<0.001)을 감소시켰으므로, 습득 세션의 전반에 걸쳐 플랫폼의 위치를 학습했다.
Ts65Dn 마우스는 MWM(ANOVA "유전자형": F(1,65)=39.26, p<0.001; 도 8A)에서 확연한 학습 부족을 보였지만, Ts65Dn과 대조군의 학습 곡선 사이의 차이는 8581 처리(ANOVA "유전자형": F(1,18)=4.69, p<0.05; 도 8B) 후 및 R1 처리(ANOVA "유전자형": F(1,26)=13.57, p<0.01) 후에 감소하였다.
도 9A에 도시된 바와 같이, 8581-처리는 Ts65Dn 마우스의 행동을 유의하게 개선시켰다(ANOVA "처리": F(1,24)=32.43, p<0.001). 또한, 만성적인 R1 처리는Ts65Dn 마우스의 인지를 개선시켰다(F(1,24)=9.2, p<0.01; 도 9C). 8581(도 9B) 또는 R1(도 9D)은 대조군 마우스 행동에 유의한 영향을 미치지 않았다.
단서가 주어진 세션(도 10) 동안, 비히클-처리된 Ts65Dn 마우스는 대조군 마우스에 비해 플랫폼에 닿는 반응 시간의 증가를 보였다(ANOVA "유전자형": F(1,46)= 5.35, p=0.024). R1 및 8581 처리는 Ts65Dn에서 플랫폼에 닿는 반응 시간을 감소시켰지만(ANOVA "처리": F(1,46)=6.52, p=0.003), 대조군 마우스에서는 그렇지 않았다(ANOVA "유전자형 x 처리": F(1,46)=3.44, p=0.038).
실시예 7. 장기 강화( LTP )
LPT에 대한 8581 및 R1의 만성 투여의 효과를 다운 증후군의 Ts65Dn 마우스 모형에서 평가하였다. 8581, R1(20mg/kg, 경구 투여) 또는 비히클을 6주 동안 투여하였다. 마지막 투여 1시간 후 마우스를 참수하고 뇌를 신속하게 제거하였다. 해마를 해부하고 조직 세단기로 400㎛ 조각으로 절단하였다. 조각을 1시간 이상 동안 실온의 인터페이스 챔버에서 인공 대뇌 척수 유체(ACSF)(120mM NaCl, 3.5mM KCl, 2.5mM CaCl2, 1.3mM MgSO4, 1.25mM NaH2PO4, 26mM NaHCO3 및 10mM D-글루코스를 함유함, 95% O2 및 5% CO2로 포화됨)로 회복시켰다. 필드 흥분성 시냅스후 전위(fEPSP)는 2M NaCl을 함유하는 유리 마이크로피펫(1 내지 4㏁)을 사용하여 CA1 방사층으로부터 기록되었고, 기록 전극에서 떨어진 절연 처리된 양극성 플라틴/이리듐 전극(500㎛ 초과)으로 샤퍼 부수(Schaffer collateral) 자극에 의해 유발되었다. 자극 강도를 중첩된 집단 스파이크가 없는 상대적인 최대 진폭의 50%와 동등한 fEPSP를 유발하도록 조정하였다. 안정한 기준치를 기록한 후(100㎲ 펄스-지속 시간, 0.033Hz), 장기 강화(LTP)를 TBS로 유도하였다(100Hz에서 5개 펄스의 10회 훈련 및 200ms 간격). 자극 펄스의 지속 시간은 강축 동안 2배였다. 기준치 기록 20분 후, LTP를 유도하고 각각의 개별 해마 조각에서 80분 동안 기록하였다. 기록 전극의 신호를 증폭하고 대역 통과 필터링(1Hz 내지 1kHz)한 후 스파이크 2 프로그램(영국 캠브리지 소재 캠브리지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design) 스파이크2(Spike2))을 사용하여 컴퓨터에 저장하였다. 분석을 위하여, 기록된 기준치 값의 백분율로 fEPSP 기울기를 나타냈다. 몇몇 조각의 결과를 평균±SEM으로 나타냈다. 통계 분석을 반복-측정(RM) MANOVA("시간" x "처리" x "유전자형")로 수행하였다. 모든 분석은 윈도우즈용 SPSS 버전 18.0을 사용하여 수행하였다.
도 11 및 12에 도시된 바와 같이, 비히클-처리된 Ts65Dn 마우스의 해마 조각은 LTP 결핍을 보였다. 이와 반대로, 8581- 또는 R1-처리된 동물의 해마 조각에서 유도된 LTP는 대조군 마우스에서 유도된 LTP(각각 도 11 및 12)와 다르지 않았다. 이는 8581 또는 R1에 의한 Ts65Dn의 만성적인 처리가 아마도 이들 동물들에서 관찰된 과도한 GABA-매개된 억제를 감소시킴으로써 LTP 결핍을 치료한다는 것을 시사한다.
실시예 8. 치료된 신경 조직 발생
과립 세포 밀도 및 해마 신경 조직 발생의 감소와 같은 해마의 형태학적 변경은 Ts65Dn 마우스에서 나타나는 학습 결핍이 관계되었음을 보여준다. 공간 학습은 CNS에서 정보 암호화 및 검색에 중요한 역할을 하는 기구인 해마의 기능 통합에 의존하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명자들은 증식 세포에 늦은 G1 기, 및 G2 기 및 M 기상의 세포 마커인 항-Ki67을 표지함으로써 치아 이랑(DG)의 신생 세포 집단을 연구하였다. 본 발명자들은 해마의 신경 조직 발생이 이들 마우스에서 감소되고, 8581의 만성적인 투여가 TS 마우스의 증식 세포의 밀도를 완전히 회복시키는 것을 확인하였다(p=0.033; 도 13). 또한, 성숙을 거친 세포의 신경 세포의 생존이 만성적인 8581 투여 후 TS 마우스에서 발견되는 DAPI+ 세포의 증가를 보이며 TS 마우스에서 정규화되었다(p=0.026; 도 14).
따라서, 상기 화합물은 세포 증식, 및 성숙을 거친 뉴런의 생존을 용이하게 해준다. 두 신생 뉴런 및 성숙 뉴런이 해마-의존성 학습 및 기억과 관련된 것으로 보이기 때문에, 증식 및 성숙 뉴런의 밀도의 회복은 TS 마우스에서 8581의 인지-증진 효과와 관련된 것으로 보인다.
또한, 본 발명자들은 TS 마우스의 해마에서, 대조군 동물에 비해 GABA성 시냅스의 수가 증가한 것을 확인하였다. 중요하게, 8581을 사용한 만성적인 치료는 이러한 선택성 GABA A α5 NAM을 사용하는 만성적 치료 후에 GAD 양성 버튼의 수를 크게 감소시키므로 이 변화를 치료했다(p=0.017; 도 15). 이러한 치료는 대조군 마우스에서 이러한 시냅스의 수를 증가시키는 유의하지 않은 경향을 야기했다.
실시예 9. 모리스 수중 미로에서의 Nf1 +/- 마우스의 공간 학습
처리 1주일 후, 8 내지 9일 동안 8581 또는 비히클을 마우스에 복강내로 주사하고 30분 후 1일당 2개의 연이은 시험으로 훈련시켰다. 각각의 시험 후에, 마우스를 15초 동안 플랫폼에 올려두었다. 탐침 시험일(제 3 일, 제 5 일, 제 7 일 및 제 9 일)에, 훈련 후 60초의 탐침 시험을 수행하였다. 제 1 탐침 시험(제 3 일)에서, 시험된 군중 어느 군도 특히 표적 사분면 상에서 탐색하는 것을 학습하지 못했다; 제 3 및 제 4 탐침 시험(제 7 일 및 제 9 일)에서, Nf1/비히클 군이 대조군/비히클 군에 비해 심각하게 손상되었다(이원 ANOVA, "사분면" x "유전자형 상호작용", F(3,51)=5.662, P<0.01). 중요하게, 8581-처리된 Nf1+/- 마우스는 모든 탐침 시험에서, 8581이 Nf1+/- 마우스의 공간 학습 결핍을 치료한다는 것을 암시하는, 대조군 마우스에 상당하는 행동을 보였다. 공간 학습의 2개의 상이한 측정(사분면의 탐색%(도 16)) 및 표적 플랫폼에 대한 평균 근접성(도 17)은, 본 발명에 사용된 활성 약학 화합물이 Nf1+/- 마우스의 공간 학습 부족을 치료하는 것으로 유사하게 나타났다(대조군/비히클(n=10), Nf1/비히클(n=9), 대조군/8581(n=10) 및 Nf1/8581(n=11)).
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물의 Nf1+/- 마우스의 행동에 대한 효과를 돌연변이의 공간 학습이 대조군과 구별되지 않는 조건(탐침 시험의 보다 낮은 수에 기인한 보다 적은 소거)하에서 시험하였다. 각각의 사분면에서 탐침 시험 동안 소비된 시간의 평균 백분율을 도 18에 나타냈다. 표적 사분면에 대한 평균 근접성을 도 19에 나타냈다. 비히클로 처리한 Nf1+/- 마우스가 유사하게 처리된 대조군 마우스와 구별되지 않는 결과를 나타냈다. 표적 사분면상의 탐색 %와 표적 사분면에 대한 근접성의 비교는 군 사이에 어떠한 차이도 나타내지 않았다. 제 1 및 제 2 탐침 시험(제 5 일 및 제 7 일)에서, 모든 군은 표적 사분면에서 선택적으로 탐색했으며(p<0.01), 군 사이의 차이는 없었다.
실시예 10. 공포 조건화
대조군 마우스(Bl6;129F1)를 1일 동안(도 20) 또는 연이은 2일 동안(도 21) 하루에 1개의 시험을 사용하여 맥락적 공포 조건화 프로토콜로 훈련시켰다. 훈련 날에, 8581 또는 비히클을 복강내로 주사하고 30분 후, 마우스를 훈련 챔버에 두었다. 훈련 챔버에 두고 40초 후, 사지 충격을 주었다(1초, 0.4mA). 자동화된 방법을 사용하여 훈련을 시키고 24시간 후 조건 반응(마우스의 프리징(freezing) 시간의 백분율)을 기록하였다. 각각의 훈련 일 및 마지막 훈련 시험 24시간 후 처음 30초 동안 평균 프리징 수준을 그래프로 나타냈다.
도 20에 도시된 바와 같은 투여 반응 곡선(0.3, 1.0 및 3.0mg/kg)은 대조군 마우스의 맥락적 공포 조건화에서 투여-의존성 증가를 보인다. 3mg/kg의 8581은 훈련 후 24시간에서 프리징을 유의하게 증진시켰다(p<0.05). 도 21에서 볼 수 있듯이, 1mg/kg의 8581은 또한 마우스를 연이은 2일 동안 훈련시켰을 때 맥락적 조건화에서 유의한 증가를 나타냈다. 약물로 처리한 마우스는 대조군/비히클 군에 비해 더욱 유의하게 프리징되었다(F(1,18)=5.254, p=0.034).
실시예 11. 로타로드
대조군 마우스(Bl6;129F1) 및 Nf1+/- 마우스를 비히클 또는 8581로 처리하였다(4개 군 각각에 대해 n=10). 8581(1mg/kg) 또는 비히클을 복강내로 주사하고 30분 후, 가속도(4 내지 40rpm, 최대 지속 시간 300초)를 사용하여 로타로드 프로토콜로 4회의 시험을 30분 시험간 간격으로 시험하였다. 도 22는 로타로드에서의 대조군 마우스의 행동을 보여주고, 도 23은 로타로드에서의 Nf1+/- 마우스의 행동을 보여준다. 8581은 Nf1+/- 돌연변이 또는 대조군 마우스의 행동에 영향을 미치지 않았다.
[표 1]
실시예 1 내지 6의 본 발명에 사용된 동물의 실험 군.
Figure pct00009
[표 2a]
본 발명에 사용된 활성 약학 화합물의 결합 친화성 및 결합 선택성.
Figure pct00010
[표 2b]
Figure pct00011
제노푸스 난모세포에서 발현된 GABA A 수용체 아형의 활성 약학 화합물에 의한 조절. 인간 GABA A α5에 대한 효과: 플루마제닐 결합 분석으로부터 30x Ki 값에서 측정된 GABA에 대한 최대하(EC10) 반응의 변화 %. 인간 GABA A α1, α2 및 α3 수용체에 대한 효과: Ki가 0.1μM 미만일 경우, 플루마제닐 결합 분석으로부터 3μM 또는 30x Ki 값에서 측정된 GABA에 대한 최대하(EC10) 반응의 변화 %.
[표 3]
8581-, R1- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 감각 운동 시험(평균 점수±S.E.M).
Figure pct00012
[표 4]
R1-, 8581- 및 비히클-처리된 Ts65Dn 및 대조군 마우스의 구멍 판 시험 결과(평균 점수±S.E.M.). **: p<0.01 Ts65Dn 대 대조군.
Figure pct00013
[표 5]
Nf1+/- 및 대조군 마우스의 복강내 주사 후 0.5, 3, 7 및 24시간의 혈청에서의 8581 농도(ng/ml).
Figure pct00014
ANOVA = 분산 분석
BZD = 벤조다이아제핀
CNS = 중추 신경계
CO = 대조군
DS = 다운 증후군
F = F-검정 값
GABA = 감마-아미노부티르산
i.p. = 복강내
LTP = 장기 강화
MANOVA = 다변량 분산 분석
MWM = 모리스 수중 미로
p = 확률
p.o. = 경구
S.E.M. = 평균의 표준 오차
TS = Ts65Dn
veh = 비히클

Claims (63)

  1. 피질 및 해마에서 과도한 감마-아미노부티르산(GABA)성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍인, 용도.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CNS 질환이 자폐증에서의 인지 결핍인, 용도.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CNS 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍인, 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도:
    화학식 I
    Figure pct00015

    화학식 II
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R6은 -C(O)-NR7R8이고;
    R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
    R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R1, R2 및 R3이 제 8 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 할로 또는 할로알킬이고; R3이 수소, 알킬, 또는 1개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R4, R5 및 R6이 제 8 항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8은 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 12 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 12 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, 용도.
  17. 약학적으로 허용되는 형태의 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 다운 증후군에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법.
  18. 약학적으로 허용되는 형태의 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는, 다운 증후군에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약학 조성물.
  19. 다운 증후군에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  20. 다운 증후군에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    다운 증후군에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도.
  22. 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00017

    화학식 II
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R6은 -C(O)-NR7R8이고;
    R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
    R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제가 신경 발달적 결함에 의해 야기되는, 용도.
  24. 제 22 항에 있어서,
    CNS 질환이 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는, 용도.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, 용도.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍인, 용도.
  27. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 자폐증에서의 인지 결핍인, 용도.
  28. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍인, 용도.
  29. 제 22 항에 있어서,
    CNS 질환이 뇌졸중 후의 장애를 특징으로 하는, 용도.
  30. 제 22 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, 용도.
  31. 제 22 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, 용도.
  32. 제 22 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, 제 22 항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  33. 제 22 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 할로 또는 할로알킬이고; R3이 수소, 알킬, 또는 1개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  34. 제 22 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  35. 제 22 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, 제 22 항에 정의된 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  36. 제 22 항 내지 제 31 항 및 제 35 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가, R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8은 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  37. 제 22 항 내지 제 31 항, 제 35 항 및 제 36 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도.
  38. 제 22 항 내지 제 31 항 및 제 35 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도.
  39. 제 22 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,
    GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자가 제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, 용도.
  40. 약학적으로 허용되는 형태의 제 22 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법, 또는 뇌졸중 후의 회복 방법.
  41. 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 제 22 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자를 포함하는 약학 조성물.
  42. 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한, 제 22 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  43. 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 22 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 정의된 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  44. 제 22 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 있어서,
    다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 또는 뇌졸중 후의 회복을 위한 약제를 제조하기 위한, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자의 용도.
  45. 피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제와 관련된 CNS 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자:
    화학식 I
    Figure pct00019

    화학식 II
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
    R3은 수소, 알킬, 또는 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R4는 각각 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R6은 -C(O)-NR7R8이고;
    R7은 수소이고 R8은 알킬이거나,
    R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 각각 선택적으로 1개 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    피질 및 해마에서의 과도한 GABA성 억제가 신경 발달적 결함에 의해 야기되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  47. 제 45 항에 있어서,
    CNS 질환이 피질 및 해마에서 과도한 GABA성 억제를 야기하는 신경 발달적 결함에 의해 야기되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  48. 제 45 항 내지 제 47 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군, 자폐증 및 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  49. 제 45 항 내지 제 48 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 다운 증후군에서의 인지 결핍인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  50. 제 45 항 내지 제 48 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 자폐증에서의 인지 결핍인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  51. 제 45 항 내지 제 48 항중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 질환이 신경섬유종증 1형에서의 인지 결핍인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  52. 제 45 항에 있어서,
    CNS 질환이 뇌졸중 후의 장애를 특징으로 하는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  53. 제 45 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 있어서,
    인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에 대한 결합 친화성에 비해 10배 이상의 결합 선택성으로 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에 결합하는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  54. 제 45 항 또는 제 53 항에 있어서,
    GABA의 효과를 30% 초과만큼 감소시키고 추가로 인간 GABA A α1β2/3γ2, α2β3γ2 및 α3β3γ2 수용체 아형에서의 GABA의 효과에 대해 15% 미만만큼 영향을 미침으로써 인간 GABA A α5β3γ2 수용체 아형에서 역 작용제로 작용함으로써 기능적인 선택성을 나타내는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  55. 제 45 항 내지 제 54 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 45 항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  56. 제 45 항 내지 제 55 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; R2가 할로 또는 할로알킬이고; R3이 수소, 알킬, 또는 1개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  57. 제 45 항 내지 제 56 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-시아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 3-브로모-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  58. 제 45 항 내지 제 54 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 제 45 항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  59. 제 45 항 내지 제 54 항 및 제 58 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 각각 선택적으로 1개의 할로로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5가 알킬이고; R6이 -C(O)-NR7R8이고; R7이 수소이고 R8은 알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 1 또는 2개의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  60. 제 45 항 내지 제 54 항, 제 58 항 및 제 59 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드; (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논; [6-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논; [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메타논; 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-이소프로필-니코틴아미드; (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논; {6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메타논; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  61. 제 45 항 내지 제 54 항 및 제 58 항 내지 제 60 항중 어느 한 항에 있어서,
    (1,1-다이옥소-1,6-티오모르폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  62. 제 45 항 내지 제 61 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 활성 약학 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 조합되어 사용되는, GABA A α5 음성 알로스테릭 조절인자.
  63. 상기된 바와 같은 발명.
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