JP2023139241A - 中枢神経系疾患の処置のための活性医薬化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関連する中枢神経系疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための選択的GABA Aα5ネガティブアロステリックモジュレーターを提供する。【解決手段】式(II)で示される化合物あるいはその薬学的に許容しうる塩である。TIFF2023139241000014.tif53161(式中、R4:アリール、ヘテロアリール。R5:H、アルキルなど。R6:CONR7R8。R7、R8:それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成。)【選択図】なし
Description
本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関連する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための選択的GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの薬学的使用に関する。より具体的には、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされるCNS疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための選択的GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの薬学的使用に関し、ここで、CNS疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか、又は脳卒中後の回復中の、認知障害より選択される。
特に、本発明は、CNS疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための選択的GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、選択的GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)で示される化合物及び/又は式(II)で示される化合物:
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、本明細書で定義されたとおりである]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、本明細書で定義されたとおりである]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
第21染色体の三倍体化によって引き起こされるダウン症候群(DS)は、最も頻繁な遺伝的原因の知的障害であり、世界的に650~1000人の生児出生のうち約1人の出現率である[Bittles AH et al., Eur J Public Health (2007) 17(2):221-225]。DSにおける認知障害の原因論は、不確定なままではあるが、出生前及び出生時の前脳及び小脳における細胞及び解剖学的な異常は、初期の脳の発達が、DSを有する個人では変化されていることを示唆する。同様の中枢神経系(CNS)異常が、DSのマウスモデルにおいて説明されている。特に、最も広く使用されているDSのモデルであるTs65Dnマウスは、異常な前脳及び小脳発達、シナプス形成及び神経生理における欠損、ならびに行動上の欠陥を有する。
最近の研究は、出生後のTs65Dnの脳における主要な機能的欠陥は、興奮と抑制の間の不均衡、例えば、皮質及び海馬における興奮性シナプス数の減少及び抑制性シナプスマーカーの相対的増加であり得るということを示唆している。さらなる研究が、抑制性シナプス衝動の増加は、Ts65Dnの前脳における一般的な生理的表現型であり得るということを示唆する。
現在、DSを有する人々における認知障害の処置に利用可能な治療選択肢はない。現在、GABA A受容体機能の阻害が、DSにおける認知機能障害を処置するための魅力的な機構を意味していることが見出されている。
クロライドチャネルを調節するGABA A受容体は、哺乳動物の中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質受容体であり、そして神経調節剤の標的として広く使用されている。臨床用途、例えば、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬又は抗てんかん薬における多くの化合物は、アロステリックなベンゾジアゼピン(BZD)結合部位を介してGABA A受容体活性化を増加させる。そのような化合物は、「BZD部位受容体アゴニスト」と称されている。逆の効果を生み出す、すなわち、受容体活性化を減少させるBZD結合部位リガンドは、「BZD部位受容体インバースアゴニスト」と呼ばれる。「BZD部位受容体アンタゴニスト」は、受容体にその機能を調節することなく結合するが、アゴニスト及びインバースアゴニストの両方の活性を阻止するリガンドである[Haefely WE, Eur Arch Psychiatry Neurol Sci (1989) 238:294-301]。BZD受容体インバースアゴニストは、これまでのところ、動物行動実験及びごく少数の予備的な人体研究において試験されているのみである。結果は、有益な活性を示したが、しかしながら、臨床に入った化合物のさらなる発展は、恐らく特異的なBZD受容体サブタイプに対するこれらの薬剤によって示される選択性の欠如によって生じた、不安惹起作用によって妨げられた。
GABA A受容体の、チャネルブロッカーとも呼ばれる非選択的アンタゴニスト(例えば、ピクロトキシン又はPTZ)は、最も可能性が高くは受容体を含有するGABA A α1、α2及びα3サブユニットに対するそれらの作用によって、痙攣のリスクを増加させ、そしてそれゆえに、DSを有する人々において安全に使用することができない。したがって、適切なGABA A受容体インヒビターは、主に記憶形成に関与する受容体サブタイプに対して選択的であることが、必要条件である。
GABA A受容体は、大抵は2つのα、2つのβ及び1つのγサブユニットからなる五量体である。幾つかの遺伝子産物が、多くの受容体変異体を生じるサブユニットの各々について利用可能である。異なるαサブユニットサブタイプの重要性は、α1、α2、α3又はα5サブユニットの通常のジアゼパム感受性を欠くトランスジェニックマウスの発生によって解明された(α4及びα6は、ジアゼパム非感受性である)。結果は、α1は、鎮静作用に責任があり、そしてα2そして恐らくはα3は、BZD受容体リガンドアゴニストの抗不安作用に責任があるということを示唆する[Low K et al., Science (2000) 290(5489):131-134; Mohler H, Cell Tissue Res (2006) 326(2):505-516]。α5サブユニットの修正した薬理学の結果は、それほど明白ではないが、該サブユニットの減少した発現又は非発現は、海馬依存的課題における認知促進に関連付けることができ、そして重要なことに、不安又は痙攣誘発パラダイムに対しては作用しない。これは、海馬におけるα5サブユニットの選択的局在性と一致する。
したがって、GABA A α5サブユニット含有受容体に対して選択的なインバースアゴニズムを有するBZD部位リガンドは、不安惹起性及び痙攣誘発性副作用なく認知機能を高めるはずであると仮定される。
BZD部位リガンドの選択性は、GABA A受容体サブタイプに対する異なる親和性によって達成され得る(「結合選択性」)。あるいは、同様のサブタイプ親和性の場合、異なる程度の受容体調節(「機能選択性」)を、試みることができる;すなわち、GABA A α5受容体サブタイプにおけるインバースアゴニズム、及び他のサブタイプにおける非活性。化合物は、結合及び機能の両選択性の組み合わせを有することもできるが、これは、今までのところ稀である。最近になって、GABA A α5サブユニット含有受容体におけるインバースアゴニストとして活性であると説明されている多くの化合物が、合成されている[WO 2006/045429, WO 2006/045430, WO 2007/042421, WO 2009/071476]。現在、これら化合物の幾つかは、GABA A α5サブユニット含有受容体に対する優れた結合及び機能選択性を含む有益な薬理学的プロファイルを有するということが見出されている。結果は、そのような薬理学的プロファイルを有する化合物は、不安及び/又は痙攣を含むCNS介在有害作用なく、認知機能を改善することができるという仮定を確証するものである[Ballard TM et al., Psychopharmacology, (2009) 202:207-223]。
本発明において使用される薬学的に活性な化合物は、GABA A α5サブユニット含有受容体において結合及び機能選択性の両方を合わせ持つ分子であり、認知を改善する。重要なことに、本発明において使用される薬学的に活性な化合物は、毒性研究で試験される曝露において不安惹起性又は痙攣誘発性作用を欠く。
本発明において、選択的GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、幾つかの動物モデルに対して認知促進作用を有するが、不安惹起性又は痙攣誘発性でないということが見出された。本発明において使用される活性医薬化合物が、Ts65Dn及び対照(正倍数体)マウスに慢性的に投与され、そして感覚運動能力、不安及び認知の評価を含む一連の行動試験が、実施された。本発明において使用される活性医薬化合物は、モリス水迷路においてTs65Dnマウスの動作を改善したが、対照マウスの動作は改善せず、かつTs65Dn又は対照マウスの感覚運動能力、一般的活動、運動協調性又は不安には影響を与えなかった。処理したTs65Dn及び対照マウスから採取した血液サンプルからの活性医薬化合物の血漿濃度は、インビボ結合模倣研究から、25~75%のGABA A α5受容体占有率レベルに関する。重要なことに、これらの実験は、脳GABA A α5受容体の選択的占有率を確証したものであり、そして結合及び機能二重選択性が、他のGABA A受容体サブタイプにおける活性に関連する不所望の副作用なく、認知向上作用のための理想的なプロファイルを提供するという考えを強化するものである。
興味深いことに、本発明において使用される活性医薬化合物の慢性投与が:
1. Ts65Dn又は対照マウスにおいて試験されたいずれの感覚運動能力も修正しなかった;
2. ロータロッド試験において運動協調性に影響を与えなかった;
3. サイクルの明期又は暗期の間、ホームケージ内での自発運動活性を修正しなかった;
4. オープンフィールド試験において、Ts65Dn及び対照マウスの不安又は自発運動活性を修正しなかった;
5. ホールボード試験(Hole Board test)において、ビヒクル処理したTs65Dnマウスにおいて見出された活動亢進を減少させた;
6. モリス水迷路において、獲得及び手掛かりセッションの間、Ts65Dnマウス動作を改善した、
ということが明らかになった。
1. Ts65Dn又は対照マウスにおいて試験されたいずれの感覚運動能力も修正しなかった;
2. ロータロッド試験において運動協調性に影響を与えなかった;
3. サイクルの明期又は暗期の間、ホームケージ内での自発運動活性を修正しなかった;
4. オープンフィールド試験において、Ts65Dn及び対照マウスの不安又は自発運動活性を修正しなかった;
5. ホールボード試験(Hole Board test)において、ビヒクル処理したTs65Dnマウスにおいて見出された活動亢進を減少させた;
6. モリス水迷路において、獲得及び手掛かりセッションの間、Ts65Dnマウス動作を改善した、
ということが明らかになった。
さらに、本発明において使用される活性医薬化合物は:
a) そのような化合物が対照マウスにおいて学習を高めない条件下で、Nf1+/-変異マウスにおいて空間学習欠損を後退させる;
b) Nf1+/-マウスの行動上の欠陥を妨げる条件下で、それらの動作に影響を与えない;
c) Nf1+/-及び対照マウスにおいてロータロッド試験での運動学習に影響を与えない;
d) NF1に関連した認知障害に対する潜在的な処置として有用である、
ということが見出された。
a) そのような化合物が対照マウスにおいて学習を高めない条件下で、Nf1+/-変異マウスにおいて空間学習欠損を後退させる;
b) Nf1+/-マウスの行動上の欠陥を妨げる条件下で、それらの動作に影響を与えない;
c) Nf1+/-及び対照マウスにおいてロータロッド試験での運動学習に影響を与えない;
d) NF1に関連した認知障害に対する潜在的な処置として有用である、
ということが見出された。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。
本願において使用される命名法は、特に断りない限り、IUPAC系統的命名法に基づく。
本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
本明細書において記載される定義は、問題になっている用語が単独又は組み合わせで出現するかどうかに関わらず適用される。本明細書において記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキル-アリール」、「ハロアルキル-ヘテロアリール」、「アリール-アルキル-ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ-アルキル」などを形成するように付け足してもよいということが企図される。組み合わせの最後の構成要素は、その組み合わせの他の構成要素で逆順に置換されている基である。
置換基の数を示すとき、用語「1個以上」は、1個の置換基から置換の最大可能数までの範囲、すなわち、置換基での1個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでに言及する。
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを示す。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
用語「置換されている」は、特定された基が1個以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基を保持することができ、かつ種々の可能性のある置換基が提供されている場合、それら置換基は、独立に選択され、かつ同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定された基が置換基を有しないということを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が非置換であるか又は可能性のある置換基の群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されているということを意味する。置換基の数を示すとき、用語「1個以上」は、1個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基での1個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
用語「本発明において使用される化合物」及び「本発明に使用される化合物」は、式(I)又は(II)で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩(例えば、薬学的に許容しうる塩)に言及する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面も不所望でない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸)、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボキシル及びスルホン類より選択される有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びサリチル酸(salicyclic acid))を用いて形成される薬学的に許容しうる塩を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基を用いて形成された薬学的に許容しうる塩を示す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機無毒塩基から誘導された塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン(trimethamine)、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N-エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特に、ハロは、F、Cl又はBr、最も特にはFに言及する。
用語「アルキル」は、1~12個の炭素原子、特に1~7個の炭素原子、より特には1~4個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルを示す。特に、アルキルは、メチル又はイソプロピル、最も特にはメチルに言及する。
用語「アルコキシ」は、式-O-R’(式中、R’は、アルキル基である)で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert-ブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ-、ジフルオロ-又はトリフルオロ-メチル、-エチル又は-プロピル、例えば、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。特に、ハロアルキルは、モノフルオロメチル及びジフルオロメチルに言及する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル又は2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSより選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、4~9個の環原子の一価で飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、2個の環原子を共有する2個の環からなること、すなわち、2個の環を隔てている架橋が、単結合又は1もしくは2個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニル、3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニル又は3-チア-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特に、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、ピロリジニル及びオキソピロリジニルに言及する。最も特には、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、チオモルホリニル又はジオキソチオモルホリニルに言及する。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヘテロシクロアルキルアルキルの例は、ピロリジニル-メチル及びピロリジニル-メチルを含む。
用語「アリール」は、6~10個の炭素環原子を含む、一価芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。アリールは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特定のアリールは、フェニル及びモノフルオロ-フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素である、5~12個の環原子の一価芳香族複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを含む。ヘテロアリールは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特に、ヘテロアリールは、ピリジニル、モノフルオロピリジニル及び5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル、最も特にはピリジニル及びモノフルオロピリジニルに言及する。
用語「オキソ」は、二価の酸素原子=Oを示す。
用語「活性医薬成分」(又は「API」)は、特定の生物活性を有する、医薬組成物中の化合物を示す。
用語「薬学的に許容しうる」は、概して安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の面でも不所望ではなく、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうる医薬組成物を調製するのに有用である物質の特性を示す。
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を調合する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
用語「医薬組成物」(又は「組成物」)は、哺乳動物、例えばそれを必要としているヒトに投与されるべき、治療有効量の活性医薬成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む、混合物又は溶液を示す。
用語「モジュレーター」は、標的受容体と相互作用する分子を示す。相互作用は、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を含む。
用語「インヒビター」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合するか、それを減少させるか又は防ぐ、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は防ぐ、化合物を示す。
用語「アゴニスト」は、受容体結合部位に対して親和性を有し、かつ、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985において定義されている受容体介在反応の活性を高める、化合物を示す。「完全アゴニスト」が、完全な反応をもたらすのに対して、「部分アゴニスト」は、全受容体群を占めたときでさえ、完全な活性化をもたらすことはない。「インバースアゴニスト」は、同じアゴニスト結合部位に結合することによって、アゴニストの効果と反対の効果を生じるか、又は異なるアロステリック結合部位で結合することによって、アゴニストの効果を減少させる。
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されているように、別の化合物又は受容体部位の作用を減退させるか又は防ぐ化合物を示す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物に言及する。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、こうしてアゴニストの作用を阻止する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック(非アゴニスト)部位に結合して、受容体の活性化を防ぐ。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合し、したがって「ウォッシュアウト」することができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合リガンド又はウォッシュすることのいずれによっても排することはできない。
用語「アロステリックモジュレーター」は、アゴニスト結合部位とは異なる部位(「アロステリック部位」)で受容体に結合する化合物を示す。それは、受容体における立体構造変化を誘導し、それにより内因性リガンド又はアゴニストに対する受容体の親和性が変化する。「ポジティブアロステリックモジュレーター」は、親和性を増加させるのに対し、「ネガティブアロステリックモジュレーター」(NAM)は、親和性を減少させ、そしてそれゆえに受容体の活性を間接的に減少させる。本発明において、ネガティブアロステリックモジュレーターは特に、GABA A α5サブユニット含有受容体に選択的なインバースアゴニズムを用いてベンゾジアゼピン結合部位に結合する。
用語「阻害定数」(Ki)は、特定インヒビターの受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定し、そして競合リガンド(例えば、放射性リガンド)が存在しない場合に特定インヒビターが受容体の50%を占める濃度に等しい。Ki値は、pKi値に対数的に変換することができ(-log Ki)、そのより高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
用語「最大下有効濃度」(EC10)は、最大特定効果の10%を得るのに必要とされる特定化合物の濃度を示す。
用語「結合選択性」は、2個以上の異なる受容体サブタイプに対する特定化合物の結合親和性間の比を示す。特定化合物は、その結合選択性が10以上、より特にはその結合選択性が20以上、最も特にはその結合選択性が50以上である場合、「結合選択的」として特徴付けられる。
用語「機能選択性」は、例えば、ある特定受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する一方で、別の受容体サブタイプにおいてアンタゴニストとして作用することによる、異なる受容体サブタイプにおける特定化合物による調節の異なる程度を示す。本発明において、化合物は、それが30%を超えるだけGABAの効果を減少させると同時に、15%未満、特に10%未満だけ、他のGABA A受容体サブタイプに影響を与えることによって、GABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する場合、特に機能選択的である。
用語「病状」、「異常」、「能力障害」、「障害」、「疾患」又は「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を示すために互換可能に使用される。
用語「神経発達異常」は、脳又は中枢神経系の成長及び発達が損なわれている、神経発達の障害を示す(Reynolds C R et al., Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders in children (1999) Guilford Press, NY)。
用語「GABA作動性阻害」は、脊椎動物における成熟神経細胞に対して阻害性である、GABA介在神経伝達に言及する(Bernard C et al., Epilepsia (2000) 41(S6):S90-S95)。
用語「過剰GABA作動性阻害」は、阻害のために、興奮性/抑制性(E/I)回路バランスの崩壊を招く、GABA介在神経伝達の増加に言及する(Kleschevnikov A.M. et al., J. Neurosci. (2004) 24:8153-8160)。
用語「認知障害」又は「認知機能障害」は、認知パフォーマンスに対する障壁として作用する任意の特徴を説明するものである。この用語は、全般的知的パフォーマンスにおける欠陥、例えば、精神遅滞を示すか、認知能力における特定の欠陥(学習障害、失読症)を示すか、又は薬剤誘発性記憶障害を示す。認知障害は、先天性であるか、又は脳損傷などの環境要因、神経性障害もしくは精神病によって引き起こされる場合がある。用語「ダウン症候群における認知障害」又は「ダウン症候群における認知機能障害」は、第21染色体の三倍体化を示す対象における認知障害、特に、そのような対象における軽度から重度の知的機能の障害を招く、学習、記憶及び言語における異常を示す。
用語「知的障害」(ID)又は「精神遅滞」は、成人期前に始まり、発育に対して持続的影響を伴う、新しい又は複雑な情報を理解すること、新しい技能を学習することに対する有意に低下した能力によって表され、独力で対処する能力低下を伴う、初期に発症する認知機能障害を示す。
用語「認知促進性(procognitive)」は、精神錯乱、失見当識、譫妄又は認知障害などの病状を減ずるかもしくは逆戻りさせるか又は認知を改善する、任意の特徴を説明するものである。
用語「神経線維腫症1型」(NF1)は、細胞内シグナル伝達において関連性のあるニューロフィブロミンとして知られているタンパク質をコードする第17染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされる障害を示す(Cui Y et al., Cell (2008) 135:549-60)。
用語「自閉症」は、社会的相互関係及びコミュニケーションの障害によって、及び制限的及び反復的行動によって特徴付けられる神経発達の障害を示す(American Psychiatric Association Inc., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000) 4th ed.)。
用語「脳卒中」は、脳への血液供給における乱れに起因する、急速に進行する脳機能の損失である。これは、閉塞(血栓症、動脈塞栓症)によって引き起こされる虚血(血流の欠乏)又は出血に起因することがある(Sims NR et al, Biochimica et Biophysica Acta (2009) 1802(1):80-91)。
用語「脳卒中後の回復」は、脳卒中後、脳機能障害を回復させる能力に言及する(Dimyan M.A. et al., Nat Rev Neurol. (2011) 7(2):76-85)。
病態を「処置すること」又は病態の「処置」という用語は、(1)病態を防ぐこと、すなわち、病態に曝露されているか又は罹患し易くなっている可能性があるが、病態の症状をまだ経験していないか又は呈していない対象において、病態の臨床症状を発生させないこと、(2)病態を阻害すること、すなわち、病態又はその臨床症状の発生を抑止すること、又は(3)病態を軽減すること、すなわち、病態又はその臨床症状の一時的又は永久的後退を引き起こすことを含む。
用語「治療有効量」は、対象に投与する場合、(i)特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防するか、(ii)特定の疾患、病状又は障害の1つ以上の症状を弱めるか、寛解させるか又は取り除くか、あるいは(iii)本明細書において記載された特定の疾患、病状又は障害の1つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要素に依存して変わるであろう。
用語「対象」又は「患者」は、動物、より具体的には脊椎動物を示す。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類(例えば、チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ)、飼育動物(例えば、ウサギ、イヌ及びネコ)、実験動物(ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む)を含む。特定の実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。対象という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のためのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
詳細には、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のためのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、知的障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、BZD結合部位に対するリガンドであり、そしてGABA A α5サブユニット含有受容体においてインバースアゴニストとして作用する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、GABA A受容体のBZD結合部位に対するリガンドであり、そしてGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、GABA A α5サブユニット含有受容体において結合選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、GABA A α5サブユニット含有受容体において機能選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、GABA A α5サブユニット含有受容体において結合選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I):[式中、
R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、ハロ又はハロアルキルであり;
R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、ハロ又はハロアルキルであり;
R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは:
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩ではない。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II):
[式中、
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり;
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
[式中、
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり;
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II)[式中、
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;
R5は、アルキルであり;
R6は、C(O)-NR7R8であり;
R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;
R5は、アルキルであり;
R6は、C(O)-NR7R8であり;
R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象での皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、知的障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、知的障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、知的障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)疾患(ここで、前記CNS疾患は、知的障害より選択される)の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
別の実施態様では、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択されるGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択されるGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、この皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害は、神経発達異常によって引き起こされる。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症I型における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)[式中、R1、R2及びR3は、本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)[式中、R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;R2は、ハロ又はハロアルキルであり;R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II)[式中、R4、R5及びR6は、本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II)[式中、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;R5は、アルキルであり;R6は、C(O)-NR7R8であり;R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいはR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象での、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5 ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
別の実施態様では、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、神経発達異常によって引き起こされる、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症I型における、認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、ダウン症候群における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、自閉症における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、神経線維腫症I型における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関する中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記CNS疾患は、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)[式中、R1、R2及びR3は、本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(I)[式中、R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;R2は、ハロ又はハロアルキルであり;R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩ではない。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II)[式中、R4、R5及びR6は、本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、式(II)[式中、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;R5は、アルキルであり;R6は、C(O)-NR7R8であり;R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいはR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターは、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
実施例
材料及び方法
a.動物
表1は、この研究において使用された雄の動物の数を示す。処理の初めに月齢6ヶ月の対照マウス10匹及びTs65Dnマウス10匹が、8581を受け;処理の初めに月齢5~6ヶ月の対照マウス16匹及びTs65Dnマウス15匹が、R1を受け、他の2群の対照マウス(n=13)及びTs65Dnマウス(n=13)が、ビヒクルを受けた。
材料及び方法
a.動物
表1は、この研究において使用された雄の動物の数を示す。処理の初めに月齢6ヶ月の対照マウス10匹及びTs65Dnマウス10匹が、8581を受け;処理の初めに月齢5~6ヶ月の対照マウス16匹及びTs65Dnマウス15匹が、R1を受け、他の2群の対照マウス(n=13)及びTs65Dnマウス(n=13)が、ビヒクルを受けた。
b.活性医薬化合物
本発明において使用される活性医薬化合物は、WO2006/045429、WO2006/045430、WO2007/042421及びWO2009/071476にすでに記載されているようにして調製した:
本発明において使用される活性医薬化合物は、WO2006/045429、WO2006/045430、WO2007/042421及びWO2009/071476にすでに記載されているようにして調製した:
化合物8580
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の17頁、実施例3に記載されているようにして調製した。
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の17頁、実施例3に記載されているようにして調製した。
化合物8581
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の21頁、実施例7に記載されているようにして調製した。
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の21頁、実施例7に記載されているようにして調製した。
化合物8582
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の23頁、実施例13に記載されているようにして調製した。
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の23頁、実施例13に記載されているようにして調製した。
化合物8583
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の26頁、実施例16に記載されているようにして調製した。
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の26頁、実施例16に記載されているようにして調製した。
化合物8584
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の28頁、実施例20に記載されているようにして調製した。
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の28頁、実施例20に記載されているようにして調製した。
化合物8585
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の15頁、実施例1に記載されているようにして調製した。
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の15頁、実施例1に記載されているようにして調製した。
化合物8586
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の23頁、実施例20に記載されているようにして調製した。
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の23頁、実施例20に記載されているようにして調製した。
化合物8587
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の37頁、実施例47に記載されているようにして調製した。
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の37頁、実施例47に記載されているようにして調製した。
化合物8588
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の29頁、実施例32に記載されているようにして調製した。
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の29頁、実施例32に記載されているようにして調製した。
化合物8589
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の33頁、実施例38に記載されているようにして調製した。
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の33頁、実施例38に記載されているようにして調製した。
化合物8590
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の37頁、実施例47に記載されているようにして調製した。
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の37頁、実施例47に記載されているようにして調製した。
化合物8591
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2007/042421の67頁、実施例101に記載されているようにして調製した。
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピンは、WO2007/042421の67頁、実施例101に記載されているようにして調製した。
化合物O1
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミドは、WO2009/071476の50頁、実施例26に記載されているようにして調製した。
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミドは、WO2009/071476の50頁、実施例26に記載されているようにして調製した。
化合物P1
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノンは、WO2009/071476の62頁、実施例75に記載されているようにして調製した。
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノンは、WO2009/071476の62頁、実施例75に記載されているようにして調製した。
化合物Q1
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノンは、WO2009/071476の64頁、実施例81に記載されているようにして調製した。
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノンは、WO2009/071476の64頁、実施例81に記載されているようにして調製した。
化合物R1
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノンは、WO2009/071476の75頁、実施例112に記載されているようにして調製した。
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノンは、WO2009/071476の75頁、実施例112に記載されているようにして調製した。
化合物S1
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の78頁、実施例123に記載されているようにして調製した。
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の78頁、実施例123に記載されているようにして調製した。
化合物T1
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の123頁、実施例274に記載されているようにして調製した。
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の123頁、実施例274に記載されているようにして調製した。
化合物U1
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミドは、WO2009/071476の127頁、実施例289に記載されているようにして調製した。
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミドは、WO2009/071476の127頁、実施例289に記載されているようにして調製した。
化合物V1
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノンは、WO2009/071476の127頁、実施例293に記載されているようにして調製した。
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノンは、WO2009/071476の127頁、実施例293に記載されているようにして調製した。
化合物W1
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の132頁、実施例310に記載されているようにして調製した。
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノンは、WO2009/071476の132頁、実施例310に記載されているようにして調製した。
上記活性医薬化合物のGABA A受容体サブタイプにおける結合親和性を、構成α1β2/3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトした)又はヒト(一過性にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)に対する競合によって測定した。表2aから分かるように、本発明において使用される活性医薬化合物は、α5β3γ2受容体サブタイプにおいて高親和性を示し、そしてα1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプよりも良好な選択性を示す。
表2bから分かるように、本発明において使用される活性医薬化合物は、また、実質的機能選択性を示す。サブタイプ選択的作用を、ツメガエル属卵母細胞において発現されたクローン化受容体上で決定した。ヒト組換えGABA A受容体を、アフリカツメガエル卵母細胞内で発現させた。電流応答が、試験化合物の共同適用の前及びその間にEC10のGABAを適用することによって、2微小電極電圧固定条件において誘起された。試験化合物の存在下での応答振幅は、薬剤添加前の振幅のパーセンテージとして表される。
c.医薬組成物
マウス研究のために、本発明の活性医薬化合物を、チョコレートミルク(Puleva, Barcelona, Spain)中に配合した。本発明の活性医薬化合物又はビヒクルを、20mg/kgの用量で6週間経口投与した。それらの投与を、行動評価の30日間、延長した。
マウス研究のために、本発明の活性医薬化合物を、チョコレートミルク(Puleva, Barcelona, Spain)中に配合した。本発明の活性医薬化合物又はビヒクルを、20mg/kgの用量で6週間経口投与した。それらの投与を、行動評価の30日間、延長した。
ヒト使用のために、上記に記載されたとおりの活性医薬化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬を、調製することができ、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法。
組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
本発明において使用される活性医薬化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔及び硬膜外ならびに鼻腔内を含む任意の適切な手段によって、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与によって投与されてよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明において使用される活性医薬化合物は、任意の都合のよい投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ剤等で、投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤及びさらなる活性剤を含んでよい。それらは、他の治療上有益な物質も更に含むことができる。
典型的な医薬組成物は、本発明において使用される活性医薬化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。該医薬組成物は、薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の上品な体裁を提供するため、又は医薬製品(すなわち、医薬)の製造を助けるために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、保存剤、不透明化剤(opaquing agents)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤を含んでもよい。
本発明において使用される活性医薬化合物を投与することができる投薬量は、広い制限の範囲内で変化することができ、そしてもちろん、各個人の場合における個々の必要条件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、本発明において使用される活性医薬化合物の1人当たり約0.1~1500mg、より特には1~1000mg、最も特には5~500mgの1日投薬量が、適切なはずであるが、上記の上限は、必要な場合は超えることもできる。
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約90~30mg、クロスカルメロースナトリウム 約5~40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30 約5~30mg、及びステアリン酸マグネシウム 約1~10mgと混ぜ合わせた、本発明において使用される活性医薬化合物 約100mg~500mgを含む錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
エアロゾル組成物の例は、本発明において使用される活性医薬化合物、例えば10~100mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望な場合には、等張剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。この溶液を、例えば、0.2μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物質を除去してよい。
d.統計分析
データは、二元(‘遺伝子型’ב処理’)ANOVAを使用して分析した。モリス水迷路データは、反復測定値を用いて二元ANOVAを使用して分析した(‘セッション’ב遺伝子型’ב処理’)。各実験群の平均値は、2つの群を比較する場合はスチューデントのt検定によって、又は2つを超える群を比較する場合にはボンフェローニの検定によって、事後に比較した。全ての分析は、SPSS for Windowsバージョン17.0(SPSS AG, Zurich, Switzerland)を使用して行った。
データは、二元(‘遺伝子型’ב処理’)ANOVAを使用して分析した。モリス水迷路データは、反復測定値を用いて二元ANOVAを使用して分析した(‘セッション’ב遺伝子型’ב処理’)。各実験群の平均値は、2つの群を比較する場合はスチューデントのt検定によって、又は2つを超える群を比較する場合にはボンフェローニの検定によって、事後に比較した。全ての分析は、SPSS for Windowsバージョン17.0(SPSS AG, Zurich, Switzerland)を使用して行った。
表の簡単な説明:
表1.実施例1~6のために本発明において使用される動物の実験群。
表2a.本発明において使用される活性医薬化合物の結合親和性及び結合選択性。
表2b.ツメガエル卵母細胞において発現されたGABA A受容体サブタイプの活性医薬化合物による調節。ヒトGABA A α5受容体における効果:フルマゼニル結合アッセイからの30×Ki値で決定したGABAに対する最大下(EC10)応答の変化%。ヒトGABA A α1、α2及びα3受容体における効果:3μMで、又はKiが0.1μM未満である場合、フルマゼニル結合アッセイからの30×Ki値で決定したGABAに対する最大下(EC10)応答の変化%。
表3.8581、R1及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスの感覚運動テストバッテリー(平均スコア±S.E.M.)。
表4.R1、8581及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスのホールボード試験結果(平均スコア±S.E.M.)。**:p<0.01 Ts65Dn 対 対照
表5.腹腔内注射後、0.5、3、7及び24時間のNf1+/-及び対照マウスの血清中の8581濃度(ng/mL)
表1.実施例1~6のために本発明において使用される動物の実験群。
表2a.本発明において使用される活性医薬化合物の結合親和性及び結合選択性。
表2b.ツメガエル卵母細胞において発現されたGABA A受容体サブタイプの活性医薬化合物による調節。ヒトGABA A α5受容体における効果:フルマゼニル結合アッセイからの30×Ki値で決定したGABAに対する最大下(EC10)応答の変化%。ヒトGABA A α1、α2及びα3受容体における効果:3μMで、又はKiが0.1μM未満である場合、フルマゼニル結合アッセイからの30×Ki値で決定したGABAに対する最大下(EC10)応答の変化%。
表3.8581、R1及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスの感覚運動テストバッテリー(平均スコア±S.E.M.)。
表4.R1、8581及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスのホールボード試験結果(平均スコア±S.E.M.)。**:p<0.01 Ts65Dn 対 対照
表5.腹腔内注射後、0.5、3、7及び24時間のNf1+/-及び対照マウスの血清中の8581濃度(ng/mL)
略語
ANOVA =分散分析
BZD =ベンゾジアゼピン
CNS =中枢神経系
CO =対照
DS =ダウン症候群
F =F-検定値
GABA =γアミノ酪酸
i.p. =腹腔内
LTP =長期増強
MANOVA =多変量分散分析
MWM =モリス水迷路
p =確率
p.o. =経口的
S.E.M. =平均の標準誤差
TS =Ts65Dn
veh =ビヒクル
ANOVA =分散分析
BZD =ベンゾジアゼピン
CNS =中枢神経系
CO =対照
DS =ダウン症候群
F =F-検定値
GABA =γアミノ酪酸
i.p. =腹腔内
LTP =長期増強
MANOVA =多変量分散分析
MWM =モリス水迷路
p =確率
p.o. =経口的
S.E.M. =平均の標準誤差
TS =Ts65Dn
veh =ビヒクル
実施例1.感覚運動試験
一連の感覚運動試験を、Rueda N et al. [Neurosci Lett (2008) 433(1):22-27]によって説明されている手順に従って実施した。視覚性置き直し反射試験(visual placing reflex test)において、小脳及び前庭機能を評価した。3回連続した試行において、マウスを、15cmの高さから平坦表面に向かって、尾によって静かに下ろした。前足伸展の反応を、0~4尺度で点数化した[4:動物が、最も高い高さに位置付けられたときに、前足を伸展する;3:触毛で表面に接触する前に、前足が伸展する;2:触毛が表面に接触した後、前足が伸展する;1:鼻が表面に接触した後に、前足が伸展した;0:伸展せず]。
一連の感覚運動試験を、Rueda N et al. [Neurosci Lett (2008) 433(1):22-27]によって説明されている手順に従って実施した。視覚性置き直し反射試験(visual placing reflex test)において、小脳及び前庭機能を評価した。3回連続した試行において、マウスを、15cmの高さから平坦表面に向かって、尾によって静かに下ろした。前足伸展の反応を、0~4尺度で点数化した[4:動物が、最も高い高さに位置付けられたときに、前足を伸展する;3:触毛で表面に接触する前に、前足が伸展する;2:触毛が表面に接触した後、前足が伸展する;1:鼻が表面に接触した後に、前足が伸展した;0:伸展せず]。
聴覚感度を評価するために、突然の聴覚刺激に対する驚愕反応を測定した。マウスを、不慣れなケージの壁に対面させて位置付け、そして聴覚刺激を、2個のステンレス鋼の鉗子(長さ7cm)を一緒に打ちつけることによって発生させた。点数(0~3点)を、反応の大きさに基づいて割り当てた:1cmを超える跳び上がり(3点);1cm未満の跳び上がり(2点);耳の退縮(プライヤー反射、1点);又は無反応(0点)。
触毛置き直し反射(vibrissa placing reflex)を、綿棒で触毛に触ることに対する反射的反応に注目することによって分析した。3回連続した試行において、刺激された触毛を同側の足で触った動物に、1の点数を割り当て、そして反応がなかった場合は0を割り当てた。
握力を、尾で引きずった場合、アルミニウム棒(2mm)の蓋から離されることに対する抵抗力を定量化することによって、評価した(0:抵抗なし、握力の全損失;1:わずか;2:中程度;3:積極的;4:極めて積極的な抵抗力、通常の握力)。
平衡感覚を評価するために、4回の20秒間バランス試行を、高架(高さ40cm)水平(長さ50cm)ロッド上で実施した。試行1及び2を、平坦な木製ロッド(幅9mm)上で実施した;試行3及び4を、円柱状アルミニウム製ロッド(直径1cm)上で実施した。各試行において、動物を、高架ロッド上の印をつけた中心帯(10cm)内に位置付けた。動物が20秒以内に落下した場合、0の点数を、動物が20秒を超えて中心帯内にとどまった場合、1の点数を、動物が中心帯から出た場合、2の点数を、そして動物が棒の端部の一方に到達した場合、3の点数を付けた。
つかみ反射(Prehensile reflex)(3回の5秒試行)を、動物の、高架水平ワイヤー(直径2mm)を把持することにより、前足でぶら下がったままとどまる能力として、測定した。最大可能点数の3は、動物が、3回全ての試行において前足でぶら下がったままとどまった場合に、達成された(試行毎に1点)。牽引能力を、動物がワイヤーに到達するために持ち上げた後肢の数を評価することによって、同時に点数化した(0:なし;1:1本の肢;2:2本の肢)。
表3は、異なる感覚運動試験における、8581、R1及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスの点数を示す。8581又はR1処理は、Ts65Dn又は対照マウスにおいて試験されたいずれの感覚運動能力も修正しなかった(視覚、聴覚、強さ、平衡感覚、つかみ反射、牽引能力又はコート・ハンギング試験(coat hanging test)における運動協調性)。
実施例2.運動協調性:ロータロッド
運動協調性を、異なる速度で回転する、長さ37cm、直径3cmのプラスチック製ロッドからなるロータロッド装置(Ugo Basile; Comerio, Italy)を使用して評価した。単一セッションにおいて、各々60秒の最長持続期間で4回の試行を実施した。最初の3回の試験において、ロッドを、それぞれ5、25及び50rpmの一定速度で回転させた。最後の試行は、ロッドが次第により速く回転する、加速サイクルからなり、そして動物は、試験の高まる要求に適応しなければならない。各動物がロータロッド上にとどまった時間の長さを記録した。
運動協調性を、異なる速度で回転する、長さ37cm、直径3cmのプラスチック製ロッドからなるロータロッド装置(Ugo Basile; Comerio, Italy)を使用して評価した。単一セッションにおいて、各々60秒の最長持続期間で4回の試行を実施した。最初の3回の試験において、ロッドを、それぞれ5、25及び50rpmの一定速度で回転させた。最後の試行は、ロッドが次第により速く回転する、加速サイクルからなり、そして動物は、試験の高まる要求に適応しなければならない。各動物がロータロッド上にとどまった時間の長さを記録した。
図1及び図2に示されているように、ロータロッドにおける運動協調性は、8581又はR1処理後、いずれの遺伝子型のマウスにおいても修正されなかった。Ts65Dn及び対照マウスは、異なる一定速度での(ANOVA‘遺伝子型’:速度2:F(1,76)=0.63、p=0.42;速度3:F(1,76)=1.54、p=0.21)又は加速サイクルの間の(F(1,76)=1.87、p=0.17)、ロータロッドから落下するまでの潜時に差はなかった。
さらに、8581又はR1及びビヒクル処理したTs65Dn又は対照マウスの間で、異なる一定速度での(ANOVA‘処理’速度2:F(1,76)=0.08、p=0.92);速度3:F(1,76)=1.42、p=0.24)又は加速サイクルの間の(F(1,76)=1.40、p=0.25)、落下するまでの潜時に差異は見出されなかった。
MANOVAは、ロータロッドで試験されたいかなる条件においても、因子‘遺伝子型’及び‘処理’の有意な相互作用はなかったということを明らかにした(速度2:F(1,76)=0.31、p=0.72;速度3:F(1,76)=0.48、p=0.61;加速.F(1,76)=0.43、p=0.64)。
実施例3.自発活動:アクチメトリー(Actimetry)
この試験では、24時間の完全な明暗サイクルの間の、動物の自発運動活性の概日変動を評価する。この装置は、マウスの動きによって磁場で生成される変化を検出するデバイスである(Acti-system II, Panlab, Barcelona)。それは、連続した24時間サイクル(12時間の明及び12時間の暗)の間、動物の動きを登録する。
この試験では、24時間の完全な明暗サイクルの間の、動物の自発運動活性の概日変動を評価する。この装置は、マウスの動きによって磁場で生成される変化を検出するデバイスである(Acti-system II, Panlab, Barcelona)。それは、連続した24時間サイクル(12時間の明及び12時間の暗)の間、動物の動きを登録する。
図3及び図4は、ビヒクル、R1又は8581処理(ANOVA‘処理’暗:F(1,76)=2.20、p=0.12、明:F(1,76)=0.27、p=0.76;ANOVA‘遺伝子型×処理’:暗:F(1,76)=0.79、p=0.45;明:F(1,76)=0.39、p=0.67)下のTs65Dn及び対照マウス(ANOVA‘遺伝子型’暗:F(1,76)=2.79、p=0.10;明:F(1,76)=2.24、p=0.14)は、サイクルの暗期又は明期の間に、それらのホームケージ内で実施された自発活動の量に差はなかったということを示す。
実施例4.オープンフィールド
探索行動及び不安を、25個の等しい正方形に分割されている正方形の形状のオープンフィールド(55cm×55cm、高さ25cmの囲いで囲まれている)を使用して評価した。動物を、フィールドの中心に位置付け、そして垂直方向の(立ち上がり)活動及び水平方向の横断(正方形から正方形へ、さらに中心 対 周縁部横断に細分された)の数を、1回の5分間試行において点数化した。
探索行動及び不安を、25個の等しい正方形に分割されている正方形の形状のオープンフィールド(55cm×55cm、高さ25cmの囲いで囲まれている)を使用して評価した。動物を、フィールドの中心に位置付け、そして垂直方向の(立ち上がり)活動及び水平方向の横断(正方形から正方形へ、さらに中心 対 周縁部横断に細分された)の数を、1回の5分間試行において点数化した。
オープンフィールド試験では、迷路の中心における両遺伝子型のマウスによって実施された活動(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,76)=2.77、p=0.10;図5)又は立ち上がりの数(F(1,76)=0.01、p=0.90;図6)において有意な差異は見出されなかった。しかしながら、ビヒクル処理したTs65Dnマウスは、周縁部における活動における(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,76)=15.86、p<0.001;図5)及び全体の活動(F(1,76)=17.39、p<0.001;図6)における増加によって示されているように、同じ処理下の対照マウスと比較した場合、活動亢進的であった。
MANOVAは、R1又は8581処理は、いずれの遺伝子型マウスにおいても、水平方向(ANOVA‘処理’:周縁部:F(1,76)=1.08、p=0.34;横断の合計数:F(1,76)=1.27、p=0.28)又は垂直方向(立ち上がり F(1,76)=1.75、p=0.18)活動に有意に影響を与えなかったということを明らかにした。これら2つの化合物の慢性投与は、迷路の中心における活動に影響を与えなかった(ANOVA‘処理’:中心:F(1,76)=2.42、p=0.096)という事実は、これらの化合物が、いずれの遺伝子型のマウスにおいても不安惹起作用を生みださなかった、ということを示唆する。
水平方向の活動において‘遺伝子型’と‘処理’の間に有意な相互作用は見出されなかったが(中心 F(1,44)=0.64、p=0.71;周縁部:F(1,76)=1.06、p=0.35;合計:F(1,76)=1.00、p=0.37)、ANOVAは、これら2つの因子の立ち上がりの数における有意な効果を明らかにした(F(1,76)=3.36、p=0.04)。
実施例5.探索活動:ホールボード
ホールボードは、4つの孔を有する木製の箱(32×32×30cm)である。床は、9個の10cm正方形に分割されている。1回の5分間試行において、探索の数、各孔を探索するのに費やされた時間、及びこの装置内での全活動を、測定した。反復指標も、ABA交替の数の関数として計算した(先に探索された孔の探索)。
ホールボードは、4つの孔を有する木製の箱(32×32×30cm)である。床は、9個の10cm正方形に分割されている。1回の5分間試行において、探索の数、各孔を探索するのに費やされた時間、及びこの装置内での全活動を、測定した。反復指標も、ABA交替の数の関数として計算した(先に探索された孔の探索)。
表4は、ホールボード試験におけるR1、8581及びビヒクル処理したTs65Dn及び対照マウスの点数を示す。全ての処理下のTs65Dnマウスは、対照マウスよりも多くの横断を実施した。8581及びR1処理は、Ts65Dnマウスによって示されているように、この活動亢進を減少させた。Ts65Dnマウスは、また、全ての処理条件下で実施された探索の数において増加を示した。異なる処理下のTs65Dn及び対照マウスの間で、この迷路内での垂直方向の活動において、差異は見出されなかった。遺伝子型及び処理両方のマウスの間で、それらが孔を探索するのに費やした時間において、有意な差異は見出されなかった。Ts65Dnマウスは、最近探索した孔の探索をより多くの回数繰り返したので(ABA指標)、それらは変化した注意力を示した。8581(R1後ではないが)処理後、Ts65DnマウスABA指標を、規準化した。
実施例6.空間学習:モリス水迷路
空間学習を評価するために、モリス水迷路を使用した。この装置は、直径110cmの円形タンクであり、いっぱいに入った水(22~24℃)は、粉乳を加えることによって不透明にした。タンクの内側に、プラットフォームを、水位より1cm下に隠した。
空間学習を評価するために、モリス水迷路を使用した。この装置は、直径110cmの円形タンクであり、いっぱいに入った水(22~24℃)は、粉乳を加えることによって不透明にした。タンクの内側に、プラットフォームを、水位より1cm下に隠した。
動物を、12回連続した毎日のセッション:8回の獲得セッション(プラットフォームは沈められている)、続いて4回の手掛かりセッション(プラットフォームは目に見える)において、処理期間の最後に試験した。全ての試行を、水位より2m上に位置されたカメラを用いて、ビデオテープに録画した。SMARTコンピューター追跡システム(Panlab S.A., Barcelona, Spain)を使用して、各試行における各動物についてのマウス軌跡、処置逃避潜時、移動した距離及び水泳速度を分析した。
訓練セッション
獲得セッション(S1~S8)において、プラットフォームを、水位より1cm下に隠した。1つの毎日セッションから次の毎日セッションへは、プラットフォームを、異なる場所に位置付けた(E、SW、中心及びNW);各々の位置を、連続した毎日セッション4回毎に1回使用した。8回の獲得及び4回の手掛かりセッションの各々(1日当たりの1セッション)は、30~45分おきの4対の試行からなった。各試行の対に対して、マウスを、4つの位置(N、S、E、W)のうちの1つから無作為に出発させ、それを両試行について一定に保った。対の第1試行を、マウスがプラットフォームを捜し当てたとき又は60秒が経過したときに、終了した;第2試行は、20秒(その間、動物は、プラットフォーム上に留まることを許された)後に開始した。迷路の外側の幾つかの固定した手掛かりは、プールから常に目に見えていた。
獲得セッション(S1~S8)において、プラットフォームを、水位より1cm下に隠した。1つの毎日セッションから次の毎日セッションへは、プラットフォームを、異なる場所に位置付けた(E、SW、中心及びNW);各々の位置を、連続した毎日セッション4回毎に1回使用した。8回の獲得及び4回の手掛かりセッションの各々(1日当たりの1セッション)は、30~45分おきの4対の試行からなった。各試行の対に対して、マウスを、4つの位置(N、S、E、W)のうちの1つから無作為に出発させ、それを両試行について一定に保った。対の第1試行を、マウスがプラットフォームを捜し当てたとき又は60秒が経過したときに、終了した;第2試行は、20秒(その間、動物は、プラットフォーム上に留まることを許された)後に開始した。迷路の外側の幾つかの固定した手掛かりは、プールから常に目に見えていた。
手掛かりセッション
手掛かりセッションの間、プラットフォームは目に見えていた。:水位は、プラットフォームより1cm下にあり、そしてその位置は、旗で示されていた。各セッションの間、8回の試行を、獲得セッションと同じ実験手順に従って、実施した。
手掛かりセッションの間、プラットフォームは目に見えていた。:水位は、プラットフォームより1cm下にあり、そしてその位置は、旗で示されていた。各セッションの間、8回の試行を、獲得セッションと同じ実験手順に従って、実施した。
図7に示されているように、全ての群のマウスは、プラットフォームに到達するまでの潜時を減少させたので、それらは、獲得セッションを通してプラットフォーム位置を学習した(ANOVA‘セッション’:F(7,65)=26.8、p<0.001)。
Ts65Dnマウスは、MWMにおいて明白な学習欠損を示したが(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,65)=39.26、p<0.001;図8A)、Ts65Dnと対照の学習曲線の間の差異は、8581後(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,18)=4.69、p<0.05;図8B)、及びR1処理(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,26)=13.57、p<0.01)後、減少した。
図9Aに示されているように、8581処理は、Ts65Dnマウスの動作を有意に改善した(ANOVA‘処理’:F(1,24)=32.43、p<0.001)。慢性R1処理も、Ts65Dnマウスの認知を改善した(F(1,24)=9.2、p<0.01;図9C)。8581(図9B)又はR1(図9D)は、対照マウスの動作に有意に影響を与えなかった。
手掛かりセッションの間(図10)、ビヒクル処理したTs65Dnマウスは、対照マウスに対して、プラットフォームに到達するまでの潜時の増加を示した(ANOVA‘遺伝子型’:F(1,46)=5.35、p=0.024)。R1及び8581処理は、Ts65Dnにおいて、プラットフォームに到達するまでの潜時を減少させたが(ANOVA‘処理’:F(1,46)=6.52、p=0.003)、対照マウスにおいては減少させなかった(ANOVA‘遺伝子型×処理’:F(1,46)=3.44、p=0.038)。
実施例7.長期増強(LTP)
8581及びR1の慢性投与のLTPに対する効果を、ダウン症候群のTs65Dnマウスモデルにおいて評価した。8581、R1(20mg/kg経口)又はビヒクルを、6週間投与した。マウスを、最終投与の1時間後に断頭し、そして脳を速やかに除去した。海馬を解剖し、そして400μmの薄片を、組織チョッパーで切断した。95% O2及び5% CO2で飽和させた、(mMで)120 NaCl、3.5 KCl、2.5 CaCl2、1.3 MgSO4、1.25 NaH2PO4、26 NaHCO3及び10 D-グルコースを含有する人工脳脊髄液(ACSF)を用いて、薄片を、インターフェイスチャンバー(interface chamber)内、室温で少なくとも1時間回復させた。興奮性シナプス後場電位(fEPSP)を、2M NaClを含有するガラス製マイクロピペット(1~4MΩ)を用いてCA1放線状層から記録し、そして記録電極から>500μm離れた絶縁双極白金/イリジウム電極を用いてシェファー側枝を刺激することによって誘起した。刺激強度を、重畳した集合スパイクなく相対最大振幅の50%に等しいfEPSPを誘起するように調整した。安定したベースライン記録(100μ秒 パルス持続時間、0.033Hz)の後、長期増強(LTP)を、TBSによって誘導した(100Hzでの10列の5パルス及び200ミリ秒の間隔)。刺激パルスの持続時間を、強縮の間、2倍にした。ベースライン記録の20分後、LTPを誘導し、そして各個別の海馬薄片において80分間記録した。記録電極からの信号を増幅し、そして帯域通過フィルターにかけ(1Hz~1kHz)、そしてSpike 2プログラム(Spike2, Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK)を使用してコンピューターに保存した。分析のために、fEPSP勾配を、記録したベースライン値のパーセンテージとして表した。幾つかの薄片からの結果を、平均±SEMとして表した。統計分析を、反復測定(RM)MANOVAによって実施した(‘時間’ב処理’ב遺伝子型’)。全ての分析を、SPSS for Windowsバージョン18.0を使用して行った。
8581及びR1の慢性投与のLTPに対する効果を、ダウン症候群のTs65Dnマウスモデルにおいて評価した。8581、R1(20mg/kg経口)又はビヒクルを、6週間投与した。マウスを、最終投与の1時間後に断頭し、そして脳を速やかに除去した。海馬を解剖し、そして400μmの薄片を、組織チョッパーで切断した。95% O2及び5% CO2で飽和させた、(mMで)120 NaCl、3.5 KCl、2.5 CaCl2、1.3 MgSO4、1.25 NaH2PO4、26 NaHCO3及び10 D-グルコースを含有する人工脳脊髄液(ACSF)を用いて、薄片を、インターフェイスチャンバー(interface chamber)内、室温で少なくとも1時間回復させた。興奮性シナプス後場電位(fEPSP)を、2M NaClを含有するガラス製マイクロピペット(1~4MΩ)を用いてCA1放線状層から記録し、そして記録電極から>500μm離れた絶縁双極白金/イリジウム電極を用いてシェファー側枝を刺激することによって誘起した。刺激強度を、重畳した集合スパイクなく相対最大振幅の50%に等しいfEPSPを誘起するように調整した。安定したベースライン記録(100μ秒 パルス持続時間、0.033Hz)の後、長期増強(LTP)を、TBSによって誘導した(100Hzでの10列の5パルス及び200ミリ秒の間隔)。刺激パルスの持続時間を、強縮の間、2倍にした。ベースライン記録の20分後、LTPを誘導し、そして各個別の海馬薄片において80分間記録した。記録電極からの信号を増幅し、そして帯域通過フィルターにかけ(1Hz~1kHz)、そしてSpike 2プログラム(Spike2, Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK)を使用してコンピューターに保存した。分析のために、fEPSP勾配を、記録したベースライン値のパーセンテージとして表した。幾つかの薄片からの結果を、平均±SEMとして表した。統計分析を、反復測定(RM)MANOVAによって実施した(‘時間’ב処理’ב遺伝子型’)。全ての分析を、SPSS for Windowsバージョン18.0を使用して行った。
図11及び図12に示されているように、ビヒクル処理したTs65Dnマウスの海馬薄片は、LTPにおいて欠損を示した。対照的に、8581又はR1処理した動物の海馬薄片において誘導されたLTPは、対照マウスの海馬薄片において誘導されたものと差異はなかった(それぞれ図11及び図12)。これは、8581又はR1で慢性的に処理したTs65Dnマウスは、恐らくこれらの動物において観察された過剰GABA介在阻害を減少させることによって、LTPにおける欠損を救うということを示唆する。
実施例8.取り戻された神経発達
顆粒細胞密度及び海馬神経発達における低下などの海馬形態における変化も、Ts65Dnマウスによって示される学習欠損に関連付けられた。空間学習は、CNSにおける情報のコード化及び検索において重要な役割を果たす構造である海馬の機能的統合性に依存することが知られている。我々は、G1後期、及びG2及びM期を経る細胞のマーカーである抗Ki67で増殖細胞を標識することによって、歯状回(dentate girus)(DG)における新生細胞の集団を研究した。我々は、海馬の神経発達が、これらのマウスにおいて低下されたことを確認し、そして8581の慢性投与が、TSマウスにおける増殖細胞の密度を完全に回復させたことを示した(p=0.033;図13)。また、成熟期を経た細胞の神経生存も、8581慢性投与後のTSマウスに見出されたDAPI+細胞における増加によって示されているように、TSマウスにおいて規準化した(p=0.026;図14)。
顆粒細胞密度及び海馬神経発達における低下などの海馬形態における変化も、Ts65Dnマウスによって示される学習欠損に関連付けられた。空間学習は、CNSにおける情報のコード化及び検索において重要な役割を果たす構造である海馬の機能的統合性に依存することが知られている。我々は、G1後期、及びG2及びM期を経る細胞のマーカーである抗Ki67で増殖細胞を標識することによって、歯状回(dentate girus)(DG)における新生細胞の集団を研究した。我々は、海馬の神経発達が、これらのマウスにおいて低下されたことを確認し、そして8581の慢性投与が、TSマウスにおける増殖細胞の密度を完全に回復させたことを示した(p=0.033;図13)。また、成熟期を経た細胞の神経生存も、8581慢性投与後のTSマウスに見出されたDAPI+細胞における増加によって示されているように、TSマウスにおいて規準化した(p=0.026;図14)。
したがって、本化合物は、細胞増殖及び成熟期を経た神経細胞の生存を促進する。新生神経細胞及び成熟神経細胞の両方が、海馬依存的な学習及び記憶に関係しているように見えるので、増殖及び成熟神経細胞の密度の回復は、TSマウスにおける8581の認知向上作用に関係している可能性が高い。
さらに、我々は、TSマウスの海馬において、対照動物と比較して、GABA作動性シナプスの数において向上があることを見出した。重要なことに、8581での慢性処理は、この選択的GABAA α5 NAMでの慢性処理後にGADポジティブ神経線維末端の数が劇的に減少するので、この変化を取り戻すものである(p=0.017;図15)。この処理は、COマウスにおいてこれらのシナプスの数を増加させる、有意でない傾向を生じた。
実施例9.モリス水迷路におけるNf1+/-マウスの空間学習
処理後1週間、マウスを、8581又はビヒクルの腹腔内注射後30分間、1日当たり2回の連続した試行で8~9日間訓練した。各試行において、マウスに、プラットフォームを見つけるために60秒与えた。各試行後、マウスを、プラットフォーム上に15秒間置いた。探索試行の当日(第3日、第5日、第7日及び第9日)、60秒の探索試行を、訓練後に実施した。探索試行1(第3日)で、試験したどの群も、標的四分円内で明確にサーチすることを学習しなかった;探索試行3及び4(第7日及び第9日)は、Nf1/ビヒクル群は、CO/ビヒクルと比較して、有意に障害されたことを示した(二元ANOVA、四分円×遺伝子型相互作用、F(3,51)=5.662、P<0.01)。重要なことに、8581処理したNf1+/-マウスは、全ての探索試行について、対照動物に匹敵する動作を示しており、8581は、Nf1+/-マウスの空間学習欠損を救ったことを示唆している。空間学習の2つの異なる測定(四分円におけるサーチ%(図16)及び標的プラットフォームに対する平均接近度(図17))は、同様に、本発明で使用される活性医薬化合物は、Nf1+/-マウスの空間学習欠損を救うことを示す(CO/ビヒクル(n=10)、Nf1/ビヒクル(n=9)、CO/8581(n=10)、及びNf1/8581(n=11)。
処理後1週間、マウスを、8581又はビヒクルの腹腔内注射後30分間、1日当たり2回の連続した試行で8~9日間訓練した。各試行において、マウスに、プラットフォームを見つけるために60秒与えた。各試行後、マウスを、プラットフォーム上に15秒間置いた。探索試行の当日(第3日、第5日、第7日及び第9日)、60秒の探索試行を、訓練後に実施した。探索試行1(第3日)で、試験したどの群も、標的四分円内で明確にサーチすることを学習しなかった;探索試行3及び4(第7日及び第9日)は、Nf1/ビヒクル群は、CO/ビヒクルと比較して、有意に障害されたことを示した(二元ANOVA、四分円×遺伝子型相互作用、F(3,51)=5.662、P<0.01)。重要なことに、8581処理したNf1+/-マウスは、全ての探索試行について、対照動物に匹敵する動作を示しており、8581は、Nf1+/-マウスの空間学習欠損を救ったことを示唆している。空間学習の2つの異なる測定(四分円におけるサーチ%(図16)及び標的プラットフォームに対する平均接近度(図17))は、同様に、本発明で使用される活性医薬化合物は、Nf1+/-マウスの空間学習欠損を救うことを示す(CO/ビヒクル(n=10)、Nf1/ビヒクル(n=9)、CO/8581(n=10)、及びNf1/8581(n=11)。
Nf1+/-マウスの動作に対する本発明で使用される活性医薬化合物の効果を、突然変異体の空間学習が、対照と区別できなかった条件下で試験した(より少ない数の探索試行に起因してより少ない死滅)。探索試行の間に各四分円において費やされた時間の平均パーセンテージが、図18にプロットされている。標的四分円に対する平均接近度は、図19にプロットされている。結果は、ビヒクルで処理したNf1+/-マウスは、同様に処理した対照マウスと区別できなかったことを示す。標的四分円におけるサーチ%と標的四分円に対する接近度との間の比較は、群の間でいかなる差異も明らかにしなかった。探索試行1及び2(第5日及び第7日)において、全ての群は、標的四分円において選択的にサーチし(p<0.01)、そして群の間に差異はなかった。
実施例10.恐怖条件づけ
対照マウス(Bl6;129F1)を、1日当たり1回の試行を1日(図20)又は連続した2日(図21)のいずれかに用いて、文脈的恐怖条件づけプロトコルで訓練した。訓練日の当日、8581又はビヒクルの腹腔内注射の30分後に、マウスを、訓練チャンバー内に位置付けた。フットショック(1秒間、0.4mA)を、位置付けた40秒後に送った。条件反応(マウスのすくみ時間パーセンテージ)を、自動化手順を使用することによって、訓練の24時間後に記録した。各訓練日の最初の30秒間、及び最終訓練試行の24時間後に平均すくみレベルを、プロットした。
対照マウス(Bl6;129F1)を、1日当たり1回の試行を1日(図20)又は連続した2日(図21)のいずれかに用いて、文脈的恐怖条件づけプロトコルで訓練した。訓練日の当日、8581又はビヒクルの腹腔内注射の30分後に、マウスを、訓練チャンバー内に位置付けた。フットショック(1秒間、0.4mA)を、位置付けた40秒後に送った。条件反応(マウスのすくみ時間パーセンテージ)を、自動化手順を使用することによって、訓練の24時間後に記録した。各訓練日の最初の30秒間、及び最終訓練試行の24時間後に平均すくみレベルを、プロットした。
図20に示されているように用量反応曲線(0.3、1.0及び3.0mg/kg)は、対照マウスにおいて文脈的恐怖条件づけの用量依存的な増加を明らかにした。3mg/kgの8581は、訓練の24時間後に、有意にすくみを高めた(p<0.05)。図21から分かるように、1mg/kgの8581は、また、マウスを連続した2日間訓練した場合、文脈的条件づけにおいて有意な増加を引き起こした。薬剤で処理したマウスは、対照/ビヒクル群と比較して、より著しく、すくんだ(F(1,18)=5.254、p=0.034)。
実施例11.ロータロッド
対照マウス(Bl6;129F1)及びNf1+/-マウスを、ビヒクル又は8581で処理した(4群の各々についてn=10)。8581(1mg/kg)又はビヒクルの腹腔内注射の30分後に、マウスを、加速速度を使用したロータロッドプロトコルを用いて、30分の試行間の間隔を用いた4回の試行について試験した(4~40rpm、最大継続時間300秒)。図22は、ロータロッドにおける対照マウスの動作を視覚化し、そして図23は、ロータロッドにおけるNf1+/-マウスの動作を説明するものである。8581は、Nf1+/-変異又は対照マウスのいずれの動作に影響を与えなかった。
対照マウス(Bl6;129F1)及びNf1+/-マウスを、ビヒクル又は8581で処理した(4群の各々についてn=10)。8581(1mg/kg)又はビヒクルの腹腔内注射の30分後に、マウスを、加速速度を使用したロータロッドプロトコルを用いて、30分の試行間の間隔を用いた4回の試行について試験した(4~40rpm、最大継続時間300秒)。図22は、ロータロッドにおける対照マウスの動作を視覚化し、そして図23は、ロータロッドにおけるNf1+/-マウスの動作を説明するものである。8581は、Nf1+/-変異又は対照マウスのいずれの動作に影響を与えなかった。
Claims (63)
- 皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系(CNS)疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症I型における認知障害より選択される、請求項1記載の使用。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項1又は2のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、自閉症における認知障害である、請求項1又は2のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、神経線維腫症I型における認知障害である、請求項1又は2のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する、請求項1~5のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項1~6のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~7のいずれかに記載の使用。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(I)[式中、R1、R2及びR3は、請求項8で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~8のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(I)[式中、R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;R2は、ハロ又はハロアルキルであり;R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~9のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~10のいずれかに記載の使用。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(II)[式中、R4、R5及びR6は、請求項8で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~8のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(II)[式中、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;R5は、アルキルであり;R6は、C(O)-NR7R8であり;R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~8又は12のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項1~8、12又は13のいずれかに記載の使用。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項1~8、12又は13のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項1~15のいずれかに記載の使用。
- このような処置を必要としている対象でのダウン症候群における認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延の方法であって、
治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、請求項1~15のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む、方法。 - ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、請求項1~15のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む、医薬組成物。
- ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、請求項1~15のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項1~15のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項1~15のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
- 皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関連するCNS疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。 - 皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害が、神経発達異常によって引き起こされる、請求項22記載の使用。
- CNS疾患が、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる、請求項22記載の使用。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群おけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症I型における、認知障害より選択される、請求項22~24のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項22~25のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、自閉症における認知障害である、請求項22~25のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、神経線維腫症I型における認知障害である、請求項22~25のいずれかに記載の使用。
- 前記CNS疾患が、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる、請求項22記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する、請求項22~29のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項22~30のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項22で定義されたとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~31のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(I)[式中、R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;R2は、ハロ又はハロアルキルであり;R3は、水素、アルキル又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~32のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~33のいずれかに記載の使用。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項22で定義されたとおりの式(II)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~31のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(II)[式中、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;R5は、アルキルであり;R6は、C(O)-NR7R8であり;R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~31又は35のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項22~31、35又は36のいずれかに記載の使用。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項22~31、35~37のいずれかに記載の使用。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項22~38のいずれかに記載の使用。
- このような処置を必要としている対象での、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための方法であって、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、請求項22~39のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む、方法。
- ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、請求項22~39のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターを含む、医薬組成物。
- ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、請求項22~39のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項22~39のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症I型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項22~39のいずれか一項記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
- 皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害に関連するCNS疾患の治療、予防及び/又はその進行の遅延のための、式(I)で示される化合物又は式(II)で示される化合物:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり;
R3は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1、2又は3個のハロで場合により置換されており;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R6は、-C(O)-NR7R8であり、
R7は、水素であり;
R8は、アルキルであるか;あるいは
R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている]あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。 - 皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害が、神経発達異常によって引き起こされる、請求項45記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- CNS疾患が、皮質及び海馬における過剰GABA作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる、請求項45記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症I型における認知障害より選択される、請求項45~47のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記CNS疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項45~48のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記CNS疾患が、自閉症における認知障害である、請求項45~48のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記CNS疾患が、神経線維腫症I型における認知障害である、請求項45~48のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記CNS疾患が、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる、請求項45記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、10倍以上の結合選択性で、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプに結合する、請求項45~52のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、30%を超えるだけGABAの効果を減少させ、そしてさらに15%未満だけ、ヒトGABA A α1β2/3γ2、α2β3γ2及びα3β3γ2受容体サブタイプにおけるGABAの効果に影響を与えることによって、ヒトGABA A α5β3γ2受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項45又は53のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項45で定義されたとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~54のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(I)[式中、R1は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり;R2は、ハロ又はハロアルキルであり;R3は、水素、アルキル、又は1個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~55のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、
3-フルオロ-10-フルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-シアノ-10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-クロロ-10-フルオロメチル-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3,10-ジクロロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-シアノ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-クロロ-3-ジフルオロメチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-クロロ-6-メチル-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
10-ブロモ-3-フルオロ-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;
3-ブロモ-10-メチル-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-9H-イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ベンゾジアゼピン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~56のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(II)[式中、R4、R5及びR6は、請求項45で定義されたとおりである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~54のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、式(II)[式中、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、1個のハロで場合により置換されており;R5は、アルキルであり;R6は、C(O)-NR7R8であり;R7は、水素であり、そしてR8は、アルキルであるか;あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、1又は2個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する]で示される化合物;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~54又は58のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが:
N-イソプロピル-6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ニコチンアミド;
(5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)-[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノン;
[6-(5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン;
[6-(5-メチル-3-ピリジン-2-イル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-イソプロピル-ニコチンアミド;
(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン;
{6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-チオモルホリン-4-イル-メタノン;又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項45~54、58又は59のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。 - 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項45~54又は58~60のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 前記GABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーターが、第2活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項45~61のいずれかに記載のGABA A α5ネガティブアロステリックモジュレーター。
- 先に記載の発明。
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