JP2016216484A - 中枢神経系疾患の処置のための活性医薬化合物の使用 - Google Patents

中枢神経系疾患の処置のための活性医薬化合物の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系疾患のための薬剤の提供。
【解決手段】中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のためののＧＡＢＡ Ａα５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用で、このモジュレーターが式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物。

【選択図】なし

Description

本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための選択的ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの薬学的使用に関する。より具体的には、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされるＣＮＳ疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための選択的ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの薬学的使用に関し、ここで、ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか、又は脳卒中後の回復中の、認知障害より選択される。
特に、本発明は、ＣＮＳ疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための選択的ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、選択的ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は式（ＩＩ）で示される化合物：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
第２１染色体の三倍体化によって引き起こされるダウン症候群（ＤＳ）は、最も頻繁な遺伝的原因の知的障害であり、世界的に６５０〜１０００人の生児出生のうち約１人の出現率である［Bittles AH et al., Eur J Public Health (2007) 17(2):221-225］。ＤＳにおける認知障害の原因論は、不確定なままではあるが、出生前及び出生時の前脳及び小脳における細胞及び解剖学的な異常は、初期の脳の発達が、ＤＳを有する個人では変化されていることを示唆する。同様の中枢神経系（ＣＮＳ）異常が、ＤＳのマウスモデルにおいて説明されている。特に、最も広く使用されているＤＳのモデルであるＴｓ６５Ｄｎマウスは、異常な前脳及び小脳発達、シナプス形成及び神経生理における欠損、ならびに行動上の欠陥を有する。
最近の研究は、出生後のＴｓ６５Ｄｎの脳における主要な機能的欠陥は、興奮と抑制の間の不均衡、例えば、皮質及び海馬における興奮性シナプス数の減少及び抑制性シナプスマーカーの相対的増加であり得るということを示唆している。さらなる研究が、抑制性シナプス衝動の増加は、Ｔｓ６５Ｄｎの前脳における一般的な生理的表現型であり得るということを示唆する。
現在、ＤＳを有する人々における認知障害の処置に利用可能な治療選択肢はない。現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体機能の阻害が、ＤＳにおける認知機能障害を処置するための魅力的な機構を意味していることが見出されている。
クロライドチャネルを調節するＧＡＢＡ Ａ受容体は、哺乳動物の中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質受容体であり、そして神経調節剤の標的として広く使用されている。臨床用途、例えば、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬又は抗てんかん薬における多くの化合物は、アロステリックなベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位を介してＧＡＢＡ Ａ受容体活性化を増加させる。そのような化合物は、「ＢＺＤ部位受容体アゴニスト」と称されている。逆の効果を生み出す、すなわち、受容体活性化を減少させるＢＺＤ結合部位リガンドは、「ＢＺＤ部位受容体インバースアゴニスト」と呼ばれる。「ＢＺＤ部位受容体アンタゴニスト」は、受容体にその機能を調節することなく結合するが、アゴニスト及びインバースアゴニストの両方の活性を阻止するリガンドである［Haefely WE, Eur Arch Psychiatry Neurol Sci (1989) 238:294-301］。ＢＺＤ受容体インバースアゴニストは、これまでのところ、動物行動実験及びごく少数の予備的な人体研究において試験されているのみである。結果は、有益な活性を示したが、しかしながら、臨床に入った化合物のさらなる発展は、恐らく特異的なＢＺＤ受容体サブタイプに対するこれらの薬剤によって示される選択性の欠如によって生じた、不安惹起作用によって妨げられた。
ＧＡＢＡ Ａ受容体の、チャネルブロッカーとも呼ばれる非選択的アンタゴニスト（例えば、ピクロトキシン又はＰＴＺ）は、最も可能性が高くは受容体を含有するＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３サブユニットに対するそれらの作用によって、痙攣のリスクを増加させ、そしてそれゆえに、ＤＳを有する人々において安全に使用することができない。したがって、適切なＧＡＢＡ Ａ受容体インヒビターは、主に記憶形成に関与する受容体サブタイプに対して選択的であることが、必要条件である。
ＧＡＢＡ Ａ受容体は、大抵は２つのα、２つのβ及び１つのγサブユニットからなる五量体である。幾つかの遺伝子産物が、多くの受容体変異体を生じるサブユニットの各々について利用可能である。異なるαサブユニットサブタイプの重要性は、α１、α２、α３又はα５サブユニットの通常のジアゼパム感受性を欠くトランスジェニックマウスの発生によって解明された（α４及びα６は、ジアゼパム非感受性である）。結果は、α１は、鎮静作用に責任があり、そしてα２そして恐らくはα３は、ＢＺＤ受容体リガンドアゴニストの抗不安作用に責任があるということを示唆する［Low K et al., Science (2000) 290(5489):131-134; Mohler H, Cell Tissue Res (2006) 326(2):505-516］。α５サブユニットの修正した薬理学の結果は、それほど明白ではないが、該サブユニットの減少した発現又は非発現は、海馬依存的課題における認知促進に関連付けることができ、そして重要なことに、不安又は痙攣誘発パラダイムに対しては作用しない。これは、海馬におけるα５サブユニットの選択的局在性と一致する。
したがって、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体に対して選択的なインバースアゴニズムを有するＢＺＤ部位リガンドは、不安惹起性及び痙攣誘発性副作用なく認知機能を高めるはずであると仮定される。
ＢＺＤ部位リガンドの選択性は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプに対する異なる親和性によって達成され得る（「結合選択性」）。あるいは、同様のサブタイプ親和性の場合、異なる程度の受容体調節（「機能選択性」）を、試みることができる；すなわち、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体サブタイプにおけるインバースアゴニズム、及び他のサブタイプにおける非活性。化合物は、結合及び機能の両選択性の組み合わせを有することもできるが、これは、今までのところ稀である。最近になって、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体におけるインバースアゴニストとして活性であると説明されている多くの化合物が、合成されている［WO 2006/045429, WO 2006/045430, WO 2007/042421, WO 2009/071476］。現在、これら化合物の幾つかは、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体に対する優れた結合及び機能選択性を含む有益な薬理学的プロファイルを有するということが見出されている。結果は、そのような薬理学的プロファイルを有する化合物は、不安及び／又は痙攣を含むＣＮＳ介在有害作用なく、認知機能を改善することができるという仮定を確証するものである［Ballard TM et al., Psychopharmacology, (2009) 202:207-223］。
本発明において使用される薬学的に活性な化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体において結合及び機能選択性の両方を合わせ持つ分子であり、認知を改善する。重要なことに、本発明において使用される薬学的に活性な化合物は、毒性研究で試験される曝露において不安惹起性又は痙攣誘発性作用を欠く。
本発明において、選択的ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、幾つかの動物モデルに対して認知促進作用を有するが、不安惹起性又は痙攣誘発性でないということが見出された。本発明において使用される活性医薬化合物が、Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照（正倍数体）マウスに慢性的に投与され、そして感覚運動能力、不安及び認知の評価を含む一連の行動試験が、実施された。本発明において使用される活性医薬化合物は、モリス水迷路においてＴｓ６５Ｄｎマウスの動作を改善したが、対照マウスの動作は改善せず、かつＴｓ６５Ｄｎ又は対照マウスの感覚運動能力、一般的活動、運動協調性又は不安には影響を与えなかった。処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスから採取した血液サンプルからの活性医薬化合物の血漿濃度は、インビボ結合模倣研究から、２５〜７５％のＧＡＢＡ Ａ α５受容体占有率レベルに関する。重要なことに、これらの実験は、脳ＧＡＢＡ Ａ α５受容体の選択的占有率を確証したものであり、そして結合及び機能二重選択性が、他のＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける活性に関連する不所望の副作用なく、認知向上作用のための理想的なプロファイルを提供するという考えを強化するものである。
興味深いことに、本発明において使用される活性医薬化合物の慢性投与が：
１． Ｔｓ６５Ｄｎ又は対照マウスにおいて試験されたいずれの感覚運動能力も修正しなかった；
２． ロータロッド試験において運動協調性に影響を与えなかった；
３． サイクルの明期又は暗期の間、ホームケージ内での自発運動活性を修正しなかった；
４． オープンフィールド試験において、Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの不安又は自発運動活性を修正しなかった；
５． ホールボード試験（Hole Board test）において、ビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎマウスにおいて見出された活動亢進を減少させた；
６． モリス水迷路において、獲得及び手掛かりセッションの間、Ｔｓ６５Ｄｎマウス動作を改善した、
ということが明らかになった。
さらに、本発明において使用される活性医薬化合物は：
ａ） そのような化合物が対照マウスにおいて学習を高めない条件下で、Ｎｆ１＋／−変異マウスにおいて空間学習欠損を後退させる；
ｂ） Ｎｆ１＋／−マウスの行動上の欠陥を妨げる条件下で、それらの動作に影響を与えない；
ｃ） Ｎｆ１＋／−及び対照マウスにおいてロータロッド試験での運動学習に影響を与えない；
ｄ） ＮＦ１に関連した認知障害に対する潜在的な処置として有用である、
ということが見出された。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。
本願において使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
本明細書において記載される定義は、問題になっている用語が単独又は組み合わせで出現するかどうかに関わらず適用される。本明細書において記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」などを形成するように付け足してもよいということが企図される。組み合わせの最後の構成要素は、その組み合わせの他の構成要素で逆順に置換されている基である。
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数までの範囲、すなわち、置換基での１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでに言及する。
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを示す。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
用語「置換されている」は、特定された基が１個以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基を保持することができ、かつ種々の可能性のある置換基が提供されている場合、それら置換基は、独立に選択され、かつ同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定された基が置換基を有しないということを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が非置換であるか又は可能性のある置換基の群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されているということを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基での１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
用語「本発明において使用される化合物」及び「本発明に使用される化合物」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）に言及する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面も不所望でない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボキシル及びスルホン類より選択される有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸（salicyclic acid））を用いて形成される薬学的に許容しうる塩を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基を用いて形成された薬学的に許容しうる塩を示す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機無毒塩基から誘導された塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特に、ハロは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、最も特にはＦに言及する。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特には１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを示す。特に、アルキルは、メチル又はイソプロピル、最も特にはメチルに言及する。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。特に、ハロアルキルは、モノフルオロメチル及びジフルオロメチルに言及する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価で飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を隔てている架橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特に、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、ピロリジニル及びオキソピロリジニルに言及する。最も特には、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、チオモルホリニル又はジオキソチオモルホリニルに言及する。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヘテロシクロアルキルアルキルの例は、ピロリジニル−メチル及びピロリジニル−メチルを含む。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。アリールは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特定のアリールは、フェニル及びモノフルオロ−フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを含む。ヘテロアリールは、本明細書において記載されているように場合により置換されていることができる。特に、ヘテロアリールは、ピリジニル、モノフルオロピリジニル及び５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、最も特にはピリジニル及びモノフルオロピリジニルに言及する。
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを示す。
用語「活性医薬成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する、医薬組成物中の化合物を示す。
用語「薬学的に許容しうる」は、概して安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の面でも不所望ではなく、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうる医薬組成物を調製するのに有用である物質の特性を示す。
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を調合する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、哺乳動物、例えばそれを必要としているヒトに投与されるべき、治療有効量の活性医薬成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む、混合物又は溶液を示す。
用語「モジュレーター」は、標的受容体と相互作用する分子を示す。相互作用は、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を含む。
用語「インヒビター」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合するか、それを減少させるか又は防ぐ、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は防ぐ、化合物を示す。
用語「アゴニスト」は、受容体結合部位に対して親和性を有し、かつ、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985において定義されている受容体介在反応の活性を高める、化合物を示す。「完全アゴニスト」が、完全な反応をもたらすのに対して、「部分アゴニスト」は、全受容体群を占めたときでさえ、完全な活性化をもたらすことはない。「インバースアゴニスト」は、同じアゴニスト結合部位に結合することによって、アゴニストの効果と反対の効果を生じるか、又は異なるアロステリック結合部位で結合することによって、アゴニストの効果を減少させる。
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されているように、別の化合物又は受容体部位の作用を減退させるか又は防ぐ化合物を示す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物に言及する。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、こうしてアゴニストの作用を阻止する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を防ぐ。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合し、したがって「ウォッシュアウト」することができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合リガンド又はウォッシュすることのいずれによっても排することはできない。
用語「アロステリックモジュレーター」は、アゴニスト結合部位とは異なる部位（「アロステリック部位」）で受容体に結合する化合物を示す。それは、受容体における立体構造変化を誘導し、それにより内因性リガンド又はアゴニストに対する受容体の親和性が変化する。「ポジティブアロステリックモジュレーター」は、親和性を増加させるのに対し、「ネガティブアロステリックモジュレーター」（ＮＡＭ）は、親和性を減少させ、そしてそれゆえに受容体の活性を間接的に減少させる。本発明において、ネガティブアロステリックモジュレーターは特に、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体に選択的なインバースアゴニズムを用いてベンゾジアゼピン結合部位に結合する。
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定し、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に特定インヒビターが受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（-log Ｋｉ）、そのより高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
用語「最大下有効濃度」（ＥＣ１０）は、最大特定効果の１０％を得るのに必要とされる特定化合物の濃度を示す。
用語「結合選択性」は、２個以上の異なる受容体サブタイプに対する特定化合物の結合親和性間の比を示す。特定化合物は、その結合選択性が１０以上、より特にはその結合選択性が２０以上、最も特にはその結合選択性が５０以上である場合、「結合選択的」として特徴付けられる。
用語「機能選択性」は、例えば、ある特定受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する一方で、別の受容体サブタイプにおいてアンタゴニストとして作用することによる、異なる受容体サブタイプにおける特定化合物による調節の異なる程度を示す。本発明において、化合物は、それが３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させると同時に、１５％未満、特に１０％未満だけ、他のＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプに影響を与えることによって、ＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する場合、特に機能選択的である。
用語「病状」、「異常」、「能力障害」、「障害」、「疾患」又は「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を示すために互換可能に使用される。
用語「神経発達異常」は、脳又は中枢神経系の成長及び発達が損なわれている、神経発達の障害を示す（Reynolds C R et al., Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders in children (1999) Guilford Press, NY）。
用語「ＧＡＢＡ作動性阻害」は、脊椎動物における成熟神経細胞に対して阻害性である、ＧＡＢＡ介在神経伝達に言及する（Bernard C et al., Epilepsia (2000) 41(S6):S90-S95）。
用語「過剰ＧＡＢＡ作動性阻害」は、阻害のために、興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）回路バランスの崩壊を招く、ＧＡＢＡ介在神経伝達の増加に言及する（Kleschevnikov A.M. et al., J. Neurosci. (2004) 24:8153-8160)。
用語「認知障害」又は「認知機能障害」は、認知パフォーマンスに対する障壁として作用する任意の特徴を説明するものである。この用語は、全般的知的パフォーマンスにおける欠陥、例えば、精神遅滞を示すか、認知能力における特定の欠陥（学習障害、失読症）を示すか、又は薬剤誘発性記憶障害を示す。認知障害は、先天性であるか、又は脳損傷などの環境要因、神経性障害もしくは精神病によって引き起こされる場合がある。用語「ダウン症候群における認知障害」又は「ダウン症候群における認知機能障害」は、第２１染色体の三倍体化を示す対象における認知障害、特に、そのような対象における軽度から重度の知的機能の障害を招く、学習、記憶及び言語における異常を示す。
用語「知的障害」（ＩＤ）又は「精神遅滞」は、成人期前に始まり、発育に対して持続的影響を伴う、新しい又は複雑な情報を理解すること、新しい技能を学習することに対する有意に低下した能力によって表され、独力で対処する能力低下を伴う、初期に発症する認知機能障害を示す。
用語「認知促進性（procognitive）」は、精神錯乱、失見当識、譫妄又は認知障害などの病状を減ずるかもしくは逆戻りさせるか又は認知を改善する、任意の特徴を説明するものである。
用語「神経線維腫症１型」（ＮＦ１）は、細胞内シグナル伝達において関連性のあるニューロフィブロミンとして知られているタンパク質をコードする第１７染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされる障害を示す（Cui Y et al., Cell (2008) 135:549-60）。
用語「自閉症」は、社会的相互関係及びコミュニケーションの障害によって、及び制限的及び反復的行動によって特徴付けられる神経発達の障害を示す（American Psychiatric Association Inc., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000) 4th ed.）。
用語「脳卒中」は、脳への血液供給における乱れに起因する、急速に進行する脳機能の損失である。これは、閉塞（血栓症、動脈塞栓症）によって引き起こされる虚血（血流の欠乏）又は出血に起因することがある（Sims NR et al, Biochimica et Biophysica Acta (2009) 1802(1):80-91）。
用語「脳卒中後の回復」は、脳卒中後、脳機能障害を回復させる能力に言及する（Dimyan M.A. et al., Nat Rev Neurol. (2011) 7(2):76-85）。
病態を「処置すること」又は病態の「処置」という用語は、（１）病態を防ぐこと、すなわち、病態に曝露されているか又は罹患し易くなっている可能性があるが、病態の症状をまだ経験していないか又は呈していない対象において、病態の臨床症状を発生させないこと、（２）病態を阻害すること、すなわち、病態又はその臨床症状の発生を抑止すること、又は（３）病態を軽減すること、すなわち、病態又はその臨床症状の一時的又は永久的後退を引き起こすことを含む。
用語「治療有効量」は、対象に投与する場合、（ｉ）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を弱めるか、寛解させるか又は取り除くか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記載された特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要素に依存して変わるであろう。
用語「対象」又は「患者」は、動物、より具体的には脊椎動物を示す。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）、実験動物（ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む）を含む。特定の実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。対象という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のためのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、知的障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ＢＺＤ結合部位に対するリガンドであり、そしてＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体においてインバースアゴニストとして作用する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡ Ａ受容体のＢＺＤ結合部位に対するリガンドであり、そしてＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体において結合選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体において機能選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニット含有受容体において結合選択性を有する。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）：［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは：
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩ではない。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）［式中、
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは：
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、このＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象での皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象における、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、知的障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、知的障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、知的障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の認知障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（ここで、前記ＣＮＳ疾患は、知的障害より選択される）の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害より選択され、そしてこのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
別の実施態様では、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択されるＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、この皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害は、神経発達異常によって引き起こされる。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、先に記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；Ｒ５は、アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは：
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
特定の実施態様において、本発明は、このような処置を必要としている対象での、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法に関し、この方法は、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ ネガティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
別の実施態様では、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、神経発達異常によって引き起こされる、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症Ｉ型における、認知障害より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、ダウン症候群における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、自閉症における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する、特に神経発達異常によって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、神経線維腫症Ｉ型における認知障害である。
特定の実施態様において、本発明は、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関する中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＣＮＳ疾患は、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬学的に許容しうる塩ではない。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；Ｒ５は、アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは：
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩である。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書において記載されているとおりの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、本明細書において記載されているとおりのＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターに関し、ここで、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される。
実施例
材料及び方法
ａ．動物
表１は、この研究において使用された雄の動物の数を示す。処理の初めに月齢６ヶ月の対照マウス１０匹及びＴｓ６５Ｄｎマウス１０匹が、８５８１を受け；処理の初めに月齢５〜６ヶ月の対照マウス１６匹及びＴｓ６５Ｄｎマウス１５匹が、Ｒ１を受け、他の２群の対照マウス（ｎ＝１３）及びＴｓ６５Ｄｎマウス（ｎ＝１３）が、ビヒクルを受けた。
ｂ．活性医薬化合物
本発明において使用される活性医薬化合物は、WO2006/045429、WO2006/045430、WO2007/042421及びWO2009/071476にすでに記載されているようにして調製した：
化合物８５８０
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の１７頁、実施例３に記載されているようにして調製した。
化合物８５８１
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の２１頁、実施例７に記載されているようにして調製した。
化合物８５８２
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の２３頁、実施例１３に記載されているようにして調製した。
化合物８５８３
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の２６頁、実施例１６に記載されているようにして調製した。
化合物８５８４
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045430の２８頁、実施例２０に記載されているようにして調製した。
化合物８５８５
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の１５頁、実施例１に記載されているようにして調製した。
化合物８５８６
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の２３頁、実施例２０に記載されているようにして調製した。
化合物８５８７
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の３７頁、実施例４７に記載されているようにして調製した。
化合物８５８８
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の２９頁、実施例３２に記載されているようにして調製した。
化合物８５８９
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の３３頁、実施例３８に記載されているようにして調製した。
化合物８５９０
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2006/045429の３７頁、実施例４７に記載されているようにして調製した。
化合物８５９１
３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、WO2007/042421の６７頁、実施例１０１に記載されているようにして調製した。
化合物Ｏ１
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドは、WO2009/071476の５０頁、実施例２６に記載されているようにして調製した。
化合物Ｐ１
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンは、WO2009/071476の６２頁、実施例７５に記載されているようにして調製した。
化合物Ｑ１
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノンは、WO2009/071476の６４頁、実施例８１に記載されているようにして調製した。
化合物Ｒ１
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンは、WO2009/071476の７５頁、実施例１１２に記載されているようにして調製した。
化合物Ｓ１
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンは、WO2009/071476の７８頁、実施例１２３に記載されているようにして調製した。
化合物Ｔ１
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンは、WO2009/071476の１２３頁、実施例２７４に記載されているようにして調製した。
化合物Ｕ１
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミドは、WO2009/071476の１２７頁、実施例２８９に記載されているようにして調製した。
化合物Ｖ１
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンは、WO2009/071476の１２７頁、実施例２９３に記載されているようにして調製した。
化合物Ｗ１
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノンは、WO2009/071476の１３２頁、実施例３１０に記載されているようにして調製した。
上記活性医薬化合物のＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける結合親和性を、構成α１β２／３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）又はヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ／mmol；Roche）に対する競合によって測定した。表２ａから分かるように、本発明において使用される活性医薬化合物は、α５β３γ２受容体サブタイプにおいて高親和性を示し、そしてα１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプよりも良好な選択性を示す。
表２ｂから分かるように、本発明において使用される活性医薬化合物は、また、実質的機能選択性を示す。サブタイプ選択的作用を、ツメガエル属卵母細胞において発現されたクローン化受容体上で決定した。ヒト組換えＧＡＢＡ Ａ受容体を、アフリカツメガエル卵母細胞内で発現させた。電流応答が、試験化合物の共同適用の前及びその間にＥＣ１０のＧＡＢＡを適用することによって、２微小電極電圧固定条件において誘起された。試験化合物の存在下での応答振幅は、薬剤添加前の振幅のパーセンテージとして表される。
ｃ．医薬組成物
マウス研究のために、本発明の活性医薬化合物を、チョコレートミルク（Puleva, Barcelona, Spain）中に配合した。本発明の活性医薬化合物又はビヒクルを、２０mg／kgの用量で６週間経口投与した。それらの投与を、行動評価の３０日間、延長した。
ヒト使用のために、上記に記載されたとおりの活性医薬化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬を、調製することができ、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法。
組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
本発明において使用される活性医薬化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔及び硬膜外ならびに鼻腔内を含む任意の適切な手段によって、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与によって投与されてよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明において使用される活性医薬化合物は、任意の都合のよい投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ剤等で、投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤及びさらなる活性剤を含んでよい。それらは、他の治療上有益な物質も更に含むことができる。
典型的な医薬組成物は、本発明において使用される活性医薬化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。該医薬組成物は、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の上品な体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、保存剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤を含んでもよい。
本発明において使用される活性医薬化合物を投与することができる投薬量は、広い制限の範囲内で変化することができ、そしてもちろん、各個人の場合における個々の必要条件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、本発明において使用される活性医薬化合物の１人当たり約０．１〜１５００mg、より特には１〜１０００mg、最も特には５〜５００mgの１日投薬量が、適切なはずであるが、上記の上限は、必要な場合は超えることもできる。
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わせた、本発明において使用される活性医薬化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
エアロゾル組成物の例は、本発明において使用される活性医薬化合物、例えば１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望な場合には、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。この溶液を、例えば、０．２μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物質を除去してよい。
ｄ．統計分析
データは、二元（‘遺伝子型’ב処理’）ＡＮＯＶＡを使用して分析した。モリス水迷路データは、反復測定値を用いて二元ＡＮＯＶＡを使用して分析した（‘セッション’ב遺伝子型’ב処理’）。各実験群の平均値は、２つの群を比較する場合はスチューデントのｔ検定によって、又は２つを超える群を比較する場合にはボンフェローニの検定によって、事後に比較した。全ての分析は、SPSS for Windowsバージョン１７．０（SPSS AG, Zurich, Switzerland）を使用して行った。
表の簡単な説明：
表１．実施例１〜６のために本発明において使用される動物の実験群。
表２ａ．本発明において使用される活性医薬化合物の結合親和性及び結合選択性。
表２ｂ．ツメガエル卵母細胞において発現されたＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプの活性医薬化合物による調節。ヒトＧＡＢＡ Ａ α５受容体における効果：フルマゼニル結合アッセイからの３０×Ｋｉ値で決定したＧＡＢＡに対する最大下（ＥＣ１０）応答の変化％。ヒトＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体における効果：３μMで、又はＫｉが０．１μM未満である場合、フルマゼニル結合アッセイからの３０×Ｋｉ値で決定したＧＡＢＡに対する最大下（ＥＣ１０）応答の変化％。
表３．８５８１、Ｒ１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの感覚運動テストバッテリー（平均スコア±S.E.M.）。
表４．Ｒ１、８５８１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスのホールボード試験結果（平均スコア±S.E.M.）。＊＊：ｐ＜０．０１ Ｔｓ６５Ｄｎ 対 対照
表５．腹腔内注射後、０．５、３、７及び２４時間のＮｆ１＋／−及び対照マウスの血清中の８５８１濃度（ng／mL）
８５８１、Ｒ１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの、異なる一定速度のロータロッドから落下するまでの潜時の平均±S.E.M.。 ８５８１、Ｒ１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの、加速サイクルの間にロータロッドから落下するまでの潜時の平均±S.E.M.。 ２４時間の完全な明暗サイクルにわたって、ビヒクル、Ｒ１又は８５８１処理下のＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスによって実行された、それらのホームケージ内での自発活動の平均±S.E.M.。 サイクルの明期又は暗期において、ビヒクル、Ｒ１又は８５８１処理下のＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスによって実行された平均活動の平均±S.E.M.。 オープンフィールドの中心及び周縁部において、Ｒ１、８５８１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスによって実行された横断の数の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１ 有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。 オープンフィールドにおいて、Ｒ１、８５８１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスによって実行された立ち上がり行動の数の平均±S.E.M.。 ＭＷＭにおける８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。 Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照のビヒクル（Ａ）、８５８１（Ｂ）及びＲ１処理したマウスによる、ならびにビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のＴ−検定。 Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照のビヒクル（Ａ）、８５８１（Ｂ）及びＲ１処理したマウスによる、ならびにビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のＴ−検定。 Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照のビヒクル（Ａ）、８５８１（Ｂ）及びＲ１処理したマウスによる、ならびにビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のＴ−検定。 ビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ａ）及び対照（Ｂ）マウスによる、ならびにビヒクル及びＲ１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のｔ−検定。 ビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ａ）及び対照（Ｂ）マウスによる、ならびにビヒクル及びＲ１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のｔ−検定。 ビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ａ）及び対照（Ｂ）マウスによる、ならびにビヒクル及びＲ１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のｔ−検定。 ビヒクル及び８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ａ）及び対照（Ｂ）マウスによる、ならびにビヒクル及びＲ１処理したＴｓ６５Ｄｎ（Ｃ）及び対照（Ｄ）マウスによる、８回の獲得セッションの間の、プラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１ 有意なＡＮＯＶＡ後のｔ−検定。 手掛かりセッションの間にプラットフォームに到達するまでの潜時の平均±S.E.M.。＊：ｐ＜０．０５ Ｔｓ６５Ｄｎ 対 対照；#：ｐ＜０．０５；##：ｐ＜０．０１ ８５８１及びＲ１ 対 ビヒクル。 ８５８１は、慢性処理後、Ｔｓ６５Ｄｎマウスの海馬薄片での長期増強における欠陥を後退させる。データを、ビヒクル、８５８１処理したＴｓ６５Ｄｎ（ＴＳ）及び対照（ＣＯ）マウスの海馬薄片から記録された誘起ＥＰＳＰの平均±S.E.M.として示す。２０分間の安定ベースライン期間後、高頻度反復刺激を、海馬薄片に適用してＬＴＰを誘導した。フィールドＥＳＰＳ勾配を規準化し、そして平均±SEM（ｎ＝５〜７／群）として示す。＊ｐ＜０．０５ 対ビヒクル（Ｖ）。 Ｒ１は、慢性処理後、Ｔｓ６５Ｄｎマウスの海馬薄片での長期増強における欠陥を後退させる。データを、ビヒクル、Ｒ１処理したＴＳ及びＣＯマウスの海馬薄片から記録された誘発ＥＰＳＰの平均±S.E.M.として示す。２０分間の安定したベースライン期間後、高頻度反復刺激を、海馬薄片に適用してＬＴＰを誘導した。興奮性シナプス後場電位勾配を規準化し、そして平均±SEM（ｎ＝５〜７／群）として示す。＊ ｐ＜０．０５ 対 ビヒクル（Ｖ）。 ８５８１は、ＴＳ及びＣＯマウスの海馬における神経細胞増殖を取り戻す。データを、ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスにおけるＫｉ６７＋細胞の密度の平均±S.E.M.として示す。ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２０）＝７．３９、ｐ＝０．０２４；‘処理’：Ｆ（１，２０）＝６．３０、ｐ＝０．０３３；‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，２０）＝１．８１、ｐ＝０．２１。＊＊：ｐ＜０．０１ ＴＳ 対 ＣＯ；#：ｐ＜０．０５、##：ｐ＜０．０１ ビヒクル 対 ８５８１処理したマウス；有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。 ８５８１は、ＴＳマウスの海馬における顆粒細胞密度を取り戻した。データを、ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスの顆粒細胞層におけるＤＡＰＩ＋細胞の密度の平均±S.E.M.として表す（Ａ）。ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２０）＝０．５１、ｐ＝０．４９；‘処理’：Ｆ（１，２０）＝７．０９、ｐ＝０．０２６；‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，２０）＝４．００、ｐ＝０．０７６。＊：ｐ＜０．０５ ＴＳ 対 ＣＯ；##：ｐ＜０．０１ ビヒクル 対 ８５８１処理したマウス；有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。（Ｂ）ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスのＤＡＰＩ免疫染色の代表的画像。 ８５８１は、ＴＳマウスの海馬における顆粒細胞密度を取り戻した。データを、ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスの顆粒細胞層におけるＤＡＰＩ＋細胞の密度の平均±S.E.M.として表す（Ａ）。ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２０）＝０．５１、ｐ＝０．４９；‘処理’：Ｆ（１，２０）＝７．０９、ｐ＝０．０２６；‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，２０）＝４．００、ｐ＝０．０７６。＊：ｐ＜０．０５ ＴＳ 対 ＣＯ；##：ｐ＜０．０１ ビヒクル 対 ８５８１処理したマウス；有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。（Ｂ）ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスのＤＡＰＩ免疫染色の代表的画像。 ８５８１は、ＴＳマウスの海馬におけるＧＡＤ＋ボタンによって占められた領域のパーセンテージを規準化した。データを、ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスの海馬におけるＧＡＤ＋ボタンによって占められた領域のパーセンテージの平均±S.E.M.として表す（Ａ）。ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２０）＝０．０８５、ｐ＝０．７７；‘処理’：Ｆ（１，２０）＝１．１４、ｐ＝０．３０；‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，２０）＝７．１５、ｐ＝０．０１７。＊：ｐ＜０．０５ ＴＳ 対 ＣＯ；#：ｐ＜０．０５ ビヒクル 対 ８５８１処理したマウス；有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。（Ｂ）ビヒクル及びＲＯ４９３８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスのＧＡＤ免疫染色の代表的画像。 ８５８１は、ＴＳマウスの海馬におけるＧＡＤ＋ボタンによって占められた領域のパーセンテージを規準化した。データを、ビヒクル及び８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスの海馬におけるＧＡＤ＋ボタンによって占められた領域のパーセンテージの平均±S.E.M.として表す（Ａ）。ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２０）＝０．０８５、ｐ＝０．７７；‘処理’：Ｆ（１，２０）＝１．１４、ｐ＝０．３０；‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，２０）＝７．１５、ｐ＝０．０１７。＊：ｐ＜０．０５ ＴＳ 対 ＣＯ；#：ｐ＜０．０５ ビヒクル 対 ８５８１処理したマウス；有意なＡＮＯＶＡ後のボンフェローニの検定。（Ｂ）ビヒクル及びＲＯ４９３８５８１処理したＴＳ及びＣＯマウスのＧＡＤ免疫染色の代表的画像。 ８５８１（１mg／kg）は、Ｎｆ１＋／−マウスの空間学習欠損を救う。探索試行の間の、各四分円において費やされた時間の平均パーセンテージ（ＱＬ：標的四分円の左；ＱＴ：標的四分円；ＱＲ：標的四分円の右；ＱＯ：標的四分円の向かい側）。 ８５８１（１mg／kg）は、Ｎｆ１＋／−マウスの空間学習欠損を救う。探索試行の間の、標的プラットフォームに対する平均接近度。 ８５８１（１mg／kg）は、Ｎｆ１＋／−マウスの行動上の欠陥を遮る条件下においてＮｆ１＋／−マウスの動作に影響を与えない。探索試行の間の、各四分円において費やされた時間の平均パーセンテージ（ＱＬ：標的四分円の左；ＱＴ：標的四分円；ＱＲ：標的四分円の右；ＱＯ：標的四分円の向かい側）。 ８５８１（１mg／kg）は、Ｎｆ１＋／−マウスの行動上の欠陥を遮る条件下においてＮｆ１＋／−マウスの動作に影響を与えない。探索試行の間の、標的プラットフォームに対する平均接近度。 文脈的条件づけ：８５８１で処理した対照マウスの用量反応曲線（０．３、１．０及び３．０mg／kg）（Ｐ＜０．０５）。 ２日間連続して８５８１（１mg／kg）を与えた場合の対照マウスの文脈的条件づけ。 ロータロッドにおける、ビヒクル又は８５８１（１mg／kg）で処理した対照マウスの動作。 ロータロッドにおける、ビヒクル又は８５８１（１mg／kg）で処理したＮｆ１＋／−マウスの動作。
略語
ＡＮＯＶＡ ＝分散分析
ＢＺＤ ＝ベンゾジアゼピン
ＣＮＳ ＝中枢神経系
ＣＯ ＝対照
ＤＳ ＝ダウン症候群
Ｆ ＝Ｆ−検定値
ＧＡＢＡ ＝γアミノ酪酸
i.p. ＝腹腔内
ＬＴＰ ＝長期増強
ＭＡＮＯＶＡ ＝多変量分散分析
ＭＷＭ ＝モリス水迷路
ｐ ＝確率
p.o. ＝経口的
S.E.M. ＝平均の標準誤差
ＴＳ ＝Ｔｓ６５Ｄｎ
veh ＝ビヒクル
実施例１．感覚運動試験
一連の感覚運動試験を、Rueda N et al. [Neurosci Lett (2008) 433(1):22-27]によって説明されている手順に従って実施した。視覚性置き直し反射試験（visual placing reflex test）において、小脳及び前庭機能を評価した。３回連続した試行において、マウスを、１５cmの高さから平坦表面に向かって、尾によって静かに下ろした。前足伸展の反応を、０〜４尺度で点数化した［４：動物が、最も高い高さに位置付けられたときに、前足を伸展する；３：触毛で表面に接触する前に、前足が伸展する；２：触毛が表面に接触した後、前足が伸展する；１：鼻が表面に接触した後に、前足が伸展した；０：伸展せず］。
聴覚感度を評価するために、突然の聴覚刺激に対する驚愕反応を測定した。マウスを、不慣れなケージの壁に対面させて位置付け、そして聴覚刺激を、２個のステンレス鋼の鉗子（長さ７cm）を一緒に打ちつけることによって発生させた。点数（０〜３点）を、反応の大きさに基づいて割り当てた：１cmを超える跳び上がり（３点）；１cm未満の跳び上がり（２点）；耳の退縮（プライヤー反射、１点）；又は無反応（０点）。
触毛置き直し反射（vibrissa placing reflex）を、綿棒で触毛に触ることに対する反射的反応に注目することによって分析した。３回連続した試行において、刺激された触毛を同側の足で触った動物に、１の点数を割り当て、そして反応がなかった場合は０を割り当てた。
握力を、尾で引きずった場合、アルミニウム棒（２mm）の蓋から離されることに対する抵抗力を定量化することによって、評価した（０：抵抗なし、握力の全損失；１：わずか；２：中程度；３：積極的；４：極めて積極的な抵抗力、通常の握力）。
平衡感覚を評価するために、４回の２０秒間バランス試行を、高架（高さ４０cm）水平（長さ５０cm）ロッド上で実施した。試行１及び２を、平坦な木製ロッド（幅９mm）上で実施した；試行３及び４を、円柱状アルミニウム製ロッド（直径１cm）上で実施した。各試行において、動物を、高架ロッド上の印をつけた中心帯（１０cm）内に位置付けた。動物が２０秒以内に落下した場合、０の点数を、動物が２０秒を超えて中心帯内にとどまった場合、１の点数を、動物が中心帯から出た場合、２の点数を、そして動物が棒の端部の一方に到達した場合、３の点数を付けた。
つかみ反射（Prehensile reflex）（３回の５秒試行）を、動物の、高架水平ワイヤー（直径２mm）を把持することにより、前足でぶら下がったままとどまる能力として、測定した。最大可能点数の３は、動物が、３回全ての試行において前足でぶら下がったままとどまった場合に、達成された（試行毎に１点）。牽引能力を、動物がワイヤーに到達するために持ち上げた後肢の数を評価することによって、同時に点数化した（０：なし；１：１本の肢；２：２本の肢）。
表３は、異なる感覚運動試験における、８５８１、Ｒ１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの点数を示す。８５８１又はＲ１処理は、Ｔｓ６５Ｄｎ又は対照マウスにおいて試験されたいずれの感覚運動能力も修正しなかった（視覚、聴覚、強さ、平衡感覚、つかみ反射、牽引能力又はコート・ハンギング試験（coat hanging test）における運動協調性）。
実施例２．運動協調性：ロータロッド
運動協調性を、異なる速度で回転する、長さ３７cm、直径３cmのプラスチック製ロッドからなるロータロッド装置（Ugo Basile; Comerio, Italy）を使用して評価した。単一セッションにおいて、各々６０秒の最長持続期間で４回の試行を実施した。最初の３回の試験において、ロッドを、それぞれ５、２５及び５０rpmの一定速度で回転させた。最後の試行は、ロッドが次第により速く回転する、加速サイクルからなり、そして動物は、試験の高まる要求に適応しなければならない。各動物がロータロッド上にとどまった時間の長さを記録した。
図１及び図２に示されているように、ロータロッドにおける運動協調性は、８５８１又はＲ１処理後、いずれの遺伝子型のマウスにおいても修正されなかった。Ｔｓ６５Ｄｎ及び対照マウスは、異なる一定速度での（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：速度２：Ｆ（１，７６）＝０．６３、ｐ＝０．４２；速度３：Ｆ（１，７６）＝１．５４、ｐ＝０．２１）又は加速サイクルの間の（Ｆ（１，７６）＝１．８７、ｐ＝０．１７）、ロータロッドから落下するまでの潜時に差はなかった。
さらに、８５８１又はＲ１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ又は対照マウスの間で、異なる一定速度での（ＡＮＯＶＡ‘処理’速度２：Ｆ（１，７６）＝０．０８、ｐ＝０．９２）；速度３：Ｆ（１，７６）＝１．４２、ｐ＝０．２４）又は加速サイクルの間の（Ｆ（１，７６）＝１．４０、ｐ＝０．２５）、落下するまでの潜時に差異は見出されなかった。
ＭＡＮＯＶＡは、ロータロッドで試験されたいかなる条件においても、因子‘遺伝子型’及び‘処理’の有意な相互作用はなかったということを明らかにした（速度２：Ｆ（１，７６）＝０．３１、ｐ＝０．７２；速度３：Ｆ（１，７６）＝０．４８、ｐ＝０．６１；加速．Ｆ（１，７６）＝０．４３、ｐ＝０．６４）。
実施例３．自発活動：アクチメトリー（Actimetry）
この試験では、２４時間の完全な明暗サイクルの間の、動物の自発運動活性の概日変動を評価する。この装置は、マウスの動きによって磁場で生成される変化を検出するデバイスである（Acti-system II, Panlab, Barcelona）。それは、連続した２４時間サイクル（１２時間の明及び１２時間の暗）の間、動物の動きを登録する。
図３及び図４は、ビヒクル、Ｒ１又は８５８１処理（ＡＮＯＶＡ‘処理’暗：Ｆ（１，７６）＝２．２０、ｐ＝０．１２、明：Ｆ（１，７６）＝０．２７、ｐ＝０．７６；ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型×処理’：暗：Ｆ（１，７６）＝０．７９、ｐ＝０．４５；明：Ｆ（１，７６）＝０．３９、ｐ＝０．６７）下のＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウス（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’暗：Ｆ（１，７６）＝２．７９、ｐ＝０．１０；明：Ｆ（１，７６）＝２．２４、ｐ＝０．１４）は、サイクルの暗期又は明期の間に、それらのホームケージ内で実施された自発活動の量に差はなかったということを示す。
実施例４．オープンフィールド
探索行動及び不安を、２５個の等しい正方形に分割されている正方形の形状のオープンフィールド（５５cm×５５cm、高さ２５cmの囲いで囲まれている）を使用して評価した。動物を、フィールドの中心に位置付け、そして垂直方向の（立ち上がり）活動及び水平方向の横断（正方形から正方形へ、さらに中心 対 周縁部横断に細分された）の数を、１回の５分間試行において点数化した。
オープンフィールド試験では、迷路の中心における両遺伝子型のマウスによって実施された活動（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，７６）＝２．７７、ｐ＝０．１０；図５）又は立ち上がりの数（Ｆ（１，７６）＝０．０１、ｐ＝０．９０；図６）において有意な差異は見出されなかった。しかしながら、ビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎマウスは、周縁部における活動における（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，７６）＝１５．８６、ｐ＜０．００１；図５）及び全体の活動（Ｆ（１，７６）＝１７．３９、ｐ＜０．００１；図６）における増加によって示されているように、同じ処理下の対照マウスと比較した場合、活動亢進的であった。
ＭＡＮＯＶＡは、Ｒ１又は８５８１処理は、いずれの遺伝子型マウスにおいても、水平方向（ＡＮＯＶＡ‘処理’：周縁部：Ｆ（１，７６）＝１．０８、ｐ＝０．３４；横断の合計数：Ｆ（１，７６）＝１．２７、ｐ＝０．２８）又は垂直方向（立ち上がり Ｆ（１，７６）＝１．７５、ｐ＝０．１８）活動に有意に影響を与えなかったということを明らかにした。これら２つの化合物の慢性投与は、迷路の中心における活動に影響を与えなかった（ＡＮＯＶＡ‘処理’：中心：Ｆ（１，７６）＝２．４２、ｐ＝０．０９６）という事実は、これらの化合物が、いずれの遺伝子型のマウスにおいても不安惹起作用を生みださなかった、ということを示唆する。
水平方向の活動において‘遺伝子型’と‘処理’の間に有意な相互作用は見出されなかったが（中心 Ｆ（１，４４）＝０．６４、ｐ＝０．７１；周縁部：Ｆ（１，７６）＝１．０６、ｐ＝０．３５；合計：Ｆ（１，７６）＝１．００、ｐ＝０．３７）、ＡＮＯＶＡは、これら２つの因子の立ち上がりの数における有意な効果を明らかにした（Ｆ（１，７６）＝３．３６、ｐ＝０．０４）。
実施例５．探索活動：ホールボード
ホールボードは、４つの孔を有する木製の箱（３２×３２×３０cm）である。床は、９個の１０cm正方形に分割されている。１回の５分間試行において、探索の数、各孔を探索するのに費やされた時間、及びこの装置内での全活動を、測定した。反復指標も、ＡＢＡ交替の数の関数として計算した（先に探索された孔の探索）。
表４は、ホールボード試験におけるＲ１、８５８１及びビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの点数を示す。全ての処理下のＴｓ６５Ｄｎマウスは、対照マウスよりも多くの横断を実施した。８５８１及びＲ１処理は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスによって示されているように、この活動亢進を減少させた。Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、また、全ての処理条件下で実施された探索の数において増加を示した。異なる処理下のＴｓ６５Ｄｎ及び対照マウスの間で、この迷路内での垂直方向の活動において、差異は見出されなかった。遺伝子型及び処理両方のマウスの間で、それらが孔を探索するのに費やした時間において、有意な差異は見出されなかった。Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、最近探索した孔の探索をより多くの回数繰り返したので（ＡＢＡ指標）、それらは変化した注意力を示した。８５８１（Ｒ１後ではないが）処理後、Ｔｓ６５ＤｎマウスＡＢＡ指標を、規準化した。
実施例６．空間学習：モリス水迷路
空間学習を評価するために、モリス水迷路を使用した。この装置は、直径１１０cmの円形タンクであり、いっぱいに入った水（２２〜２４℃）は、粉乳を加えることによって不透明にした。タンクの内側に、プラットフォームを、水位より１cm下に隠した。
動物を、１２回連続した毎日のセッション：８回の獲得セッション（プラットフォームは沈められている）、続いて４回の手掛かりセッション（プラットフォームは目に見える）において、処理期間の最後に試験した。全ての試行を、水位より２ｍ上に位置されたカメラを用いて、ビデオテープに録画した。ＳＭＡＲＴコンピューター追跡システム（Panlab S.A., Barcelona, Spain）を使用して、各試行における各動物についてのマウス軌跡、処置逃避潜時、移動した距離及び水泳速度を分析した。
訓練セッション
獲得セッション（Ｓ１〜Ｓ８）において、プラットフォームを、水位より１cm下に隠した。１つの毎日セッションから次の毎日セッションへは、プラットフォームを、異なる場所に位置付けた（Ｅ、ＳＷ、中心及びＮＷ）；各々の位置を、連続した毎日セッション４回毎に１回使用した。８回の獲得及び４回の手掛かりセッションの各々（１日当たりの１セッション）は、３０〜４５分おきの４対の試行からなった。各試行の対に対して、マウスを、４つの位置（Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｗ）のうちの１つから無作為に出発させ、それを両試行について一定に保った。対の第１試行を、マウスがプラットフォームを捜し当てたとき又は６０秒が経過したときに、終了した；第２試行は、２０秒（その間、動物は、プラットフォーム上に留まることを許された）後に開始した。迷路の外側の幾つかの固定した手掛かりは、プールから常に目に見えていた。
手掛かりセッション
手掛かりセッションの間、プラットフォームは目に見えていた。：水位は、プラットフォームより１cm下にあり、そしてその位置は、旗で示されていた。各セッションの間、８回の試行を、獲得セッションと同じ実験手順に従って、実施した。
図７に示されているように、全ての群のマウスは、プラットフォームに到達するまでの潜時を減少させたので、それらは、獲得セッションを通してプラットフォーム位置を学習した（ＡＮＯＶＡ‘セッション’：Ｆ（７，６５）＝２６．８、ｐ＜０．００１）。
Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、ＭＷＭにおいて明白な学習欠損を示したが（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，６５）＝３９．２６、ｐ＜０．００１；図８Ａ）、Ｔｓ６５Ｄｎと対照の学習曲線の間の差異は、８５８１後（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，１８）＝４．６９、ｐ＜０．０５；図８Ｂ）、及びＲ１処理（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，２６）＝１３．５７、ｐ＜０．０１）後、減少した。
図９Ａに示されているように、８５８１処理は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスの動作を有意に改善した（ＡＮＯＶＡ‘処理’：Ｆ（１，２４）＝３２．４３、ｐ＜０．００１）。慢性Ｒ１処理も、Ｔｓ６５Ｄｎマウスの認知を改善した（Ｆ（１，２４）＝９．２、ｐ＜０．０１；図９Ｃ）。８５８１（図９Ｂ）又はＲ１（図９Ｄ）は、対照マウスの動作に有意に影響を与えなかった。
手掛かりセッションの間（図１０）、ビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎマウスは、対照マウスに対して、プラットフォームに到達するまでの潜時の増加を示した（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型’：Ｆ（１，４６）＝５．３５、ｐ＝０．０２４）。Ｒ１及び８５８１処理は、Ｔｓ６５Ｄｎにおいて、プラットフォームに到達するまでの潜時を減少させたが（ＡＮＯＶＡ‘処理’：Ｆ（１，４６）＝６．５２、ｐ＝０．００３）、対照マウスにおいては減少させなかった（ＡＮＯＶＡ‘遺伝子型×処理’：Ｆ（１，４６）＝３．４４、ｐ＝０．０３８）。
実施例７．長期増強（ＬＴＰ）
８５８１及びＲ１の慢性投与のＬＴＰに対する効果を、ダウン症候群のＴｓ６５Ｄｎマウスモデルにおいて評価した。８５８１、Ｒ１（２０mg／kg経口）又はビヒクルを、６週間投与した。マウスを、最終投与の１時間後に断頭し、そして脳を速やかに除去した。海馬を解剖し、そして４００μmの薄片を、組織チョッパーで切断した。９５％ Ｏ２及び５％ ＣＯ２で飽和させた、（mMで）１２０ ＮａＣｌ、３．５ ＫＣｌ、２．５ ＣａＣｌ２、１．３ ＭｇＳＯ４、１．２５ ＮａＨ２ＰＯ４、２６ ＮａＨＣＯ３及び１０ Ｄ−グルコースを含有する人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を用いて、薄片を、インターフェイスチャンバー（interface chamber）内、室温で少なくとも１時間回復させた。興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）を、２M ＮａＣｌを含有するガラス製マイクロピペット（１〜４MΩ）を用いてＣＡ１放線状層から記録し、そして記録電極から＞５００μm離れた絶縁双極白金／イリジウム電極を用いてシェファー側枝を刺激することによって誘起した。刺激強度を、重畳した集合スパイクなく相対最大振幅の５０％に等しいｆＥＰＳＰを誘起するように調整した。安定したベースライン記録（１００μ秒 パルス持続時間、０．０３３Hz）の後、長期増強（ＬＴＰ）を、ＴＢＳによって誘導した（１００Hzでの１０列の５パルス及び２００ミリ秒の間隔）。刺激パルスの持続時間を、強縮の間、２倍にした。ベースライン記録の２０分後、ＬＴＰを誘導し、そして各個別の海馬薄片において８０分間記録した。記録電極からの信号を増幅し、そして帯域通過フィルターにかけ（１Hz〜１kHz）、そしてSpike 2プログラム（Spike2, Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK）を使用してコンピューターに保存した。分析のために、ｆＥＰＳＰ勾配を、記録したベースライン値のパーセンテージとして表した。幾つかの薄片からの結果を、平均±SEMとして表した。統計分析を、反復測定（ＲＭ）ＭＡＮＯＶＡによって実施した（‘時間’ב処理’ב遺伝子型’）。全ての分析を、SPSS for Windowsバージョン１８．０を使用して行った。
図１１及び図１２に示されているように、ビヒクル処理したＴｓ６５Ｄｎマウスの海馬薄片は、ＬＴＰにおいて欠損を示した。対照的に、８５８１又はＲ１処理した動物の海馬薄片において誘導されたＬＴＰは、対照マウスの海馬薄片において誘導されたものと差異はなかった（それぞれ図１１及び図１２）。これは、８５８１又はＲ１で慢性的に処理したＴｓ６５Ｄｎマウスは、恐らくこれらの動物において観察された過剰ＧＡＢＡ介在阻害を減少させることによって、ＬＴＰにおける欠損を救うということを示唆する。
実施例８．取り戻された神経発達
顆粒細胞密度及び海馬神経発達における低下などの海馬形態における変化も、Ｔｓ６５Ｄｎマウスによって示される学習欠損に関連付けられた。空間学習は、ＣＮＳにおける情報のコード化及び検索において重要な役割を果たす構造である海馬の機能的統合性に依存することが知られている。我々は、Ｇ１後期、及びＧ２及びＭ期を経る細胞のマーカーである抗Ｋｉ６７で増殖細胞を標識することによって、歯状回（dentate girus）（ＤＧ）における新生細胞の集団を研究した。我々は、海馬の神経発達が、これらのマウスにおいて低下されたことを確認し、そして８５８１の慢性投与が、ＴＳマウスにおける増殖細胞の密度を完全に回復させたことを示した（ｐ＝０．０３３；図１３）。また、成熟期を経た細胞の神経生存も、８５８１慢性投与後のＴＳマウスに見出されたＤＡＰＩ＋細胞における増加によって示されているように、ＴＳマウスにおいて規準化した（ｐ＝０．０２６；図１４）。
したがって、本化合物は、細胞増殖及び成熟期を経た神経細胞の生存を促進する。新生神経細胞及び成熟神経細胞の両方が、海馬依存的な学習及び記憶に関係しているように見えるので、増殖及び成熟神経細胞の密度の回復は、ＴＳマウスにおける８５８１の認知向上作用に関係している可能性が高い。
さらに、我々は、ＴＳマウスの海馬において、対照動物と比較して、ＧＡＢＡ作動性シナプスの数において向上があることを見出した。重要なことに、８５８１での慢性処理は、この選択的ＧＡＢＡＡ α５ ＮＡＭでの慢性処理後にＧＡＤポジティブ神経線維末端の数が劇的に減少するので、この変化を取り戻すものである（ｐ＝０．０１７；図１５）。この処理は、ＣＯマウスにおいてこれらのシナプスの数を増加させる、有意でない傾向を生じた。
実施例９．モリス水迷路におけるＮｆ１＋／−マウスの空間学習
処理後１週間、マウスを、８５８１又はビヒクルの腹腔内注射後３０分間、１日当たり２回の連続した試行で８〜９日間訓練した。各試行において、マウスに、プラットフォームを見つけるために６０秒与えた。各試行後、マウスを、プラットフォーム上に１５秒間置いた。探索試行の当日（第３日、第５日、第７日及び第９日）、６０秒の探索試行を、訓練後に実施した。探索試行１（第３日）で、試験したどの群も、標的四分円内で明確にサーチすることを学習しなかった；探索試行３及び４（第７日及び第９日）は、Ｎｆ１／ビヒクル群は、ＣＯ／ビヒクルと比較して、有意に障害されたことを示した（二元ＡＮＯＶＡ、四分円×遺伝子型相互作用、Ｆ（３，５１）＝５．６６２、Ｐ＜０．０１）。重要なことに、８５８１処理したＮｆ１＋／−マウスは、全ての探索試行について、対照動物に匹敵する動作を示しており、８５８１は、Ｎｆ１＋／−マウスの空間学習欠損を救ったことを示唆している。空間学習の２つの異なる測定（四分円におけるサーチ％（図１６）及び標的プラットフォームに対する平均接近度（図１７））は、同様に、本発明で使用される活性医薬化合物は、Ｎｆ１＋／−マウスの空間学習欠損を救うことを示す（ＣＯ／ビヒクル（ｎ＝１０）、Ｎｆ１／ビヒクル（ｎ＝９）、ＣＯ／８５８１（ｎ＝１０）、及びＮｆ１／８５８１（ｎ＝１１）。
Ｎｆ１＋／−マウスの動作に対する本発明で使用される活性医薬化合物の効果を、突然変異体の空間学習が、対照と区別できなかった条件下で試験した（より少ない数の探索試行に起因してより少ない死滅）。探索試行の間に各四分円において費やされた時間の平均パーセンテージが、図１８にプロットされている。標的四分円に対する平均接近度は、図１９にプロットされている。結果は、ビヒクルで処理したＮｆ１＋／−マウスは、同様に処理した対照マウスと区別できなかったことを示す。標的四分円におけるサーチ％と標的四分円に対する接近度との間の比較は、群の間でいかなる差異も明らかにしなかった。探索試行１及び２（第５日及び第７日）において、全ての群は、標的四分円において選択的にサーチし（ｐ＜０．０１）、そして群の間に差異はなかった。
実施例１０．恐怖条件づけ
対照マウス（Ｂｌ６；１２９Ｆ１）を、１日当たり１回の試行を１日（図２０）又は連続した２日（図２１）のいずれかに用いて、文脈的恐怖条件づけプロトコルで訓練した。訓練日の当日、８５８１又はビヒクルの腹腔内注射の３０分後に、マウスを、訓練チャンバー内に位置付けた。フットショック（１秒間、０．４mA）を、位置付けた４０秒後に送った。条件反応（マウスのすくみ時間パーセンテージ）を、自動化手順を使用することによって、訓練の２４時間後に記録した。各訓練日の最初の３０秒間、及び最終訓練試行の２４時間後に平均すくみレベルを、プロットした。
図２０に示されているように用量反応曲線（０．３、１．０及び３．０mg／kg）は、対照マウスにおいて文脈的恐怖条件づけの用量依存的な増加を明らかにした。３mg／kgの８５８１は、訓練の２４時間後に、有意にすくみを高めた（ｐ＜０．０５）。図２１から分かるように、１mg／kgの８５８１は、また、マウスを連続した２日間訓練した場合、文脈的条件づけにおいて有意な増加を引き起こした。薬剤で処理したマウスは、対照／ビヒクル群と比較して、より著しく、すくんだ（Ｆ（１，１８）＝５．２５４、ｐ＝０．０３４）。
実施例１１．ロータロッド
対照マウス（Ｂｌ６；１２９Ｆ１）及びＮｆ１＋／−マウスを、ビヒクル又は８５８１で処理した（４群の各々についてｎ＝１０）。８５８１（１mg／kg）又はビヒクルの腹腔内注射の３０分後に、マウスを、加速速度を使用したロータロッドプロトコルを用いて、３０分の試行間の間隔を用いた４回の試行について試験した（４〜４０rpm、最大継続時間３００秒）。図２２は、ロータロッドにおける対照マウスの動作を視覚化し、そして図２３は、ロータロッドにおけるＮｆ１＋／−マウスの動作を説明するものである。８５８１は、Ｎｆ１＋／−変異又は対照マウスのいずれの動作に影響を与えなかった。

Claims (63)

  1. 皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
  2. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される、請求項１記載の使用。
  3. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
  4. 前記ＣＮＳ疾患が、自閉症における認知障害である、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
  5. 前記ＣＮＳ疾患が、神経線維腫症Ｉ型における認知障害である、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
  6. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
  7. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  8. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
    Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ７は、水素であり；
    Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
  9. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項８で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
  10. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
  11. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、
    ３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
  12. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項８で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
  13. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；Ｒ５は、アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜８又は１２のいずれかに記載の使用。
  14. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが：
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    （５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１〜８、１２又は１３のいずれかに記載の使用。
  15. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜８、１２又は１３のいずれかに記載の使用。
  16. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用。
  17. このような処置を必要としている対象でのダウン症候群における認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延の方法であって、
    治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、請求項１〜１５のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む、方法。
  18. ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、請求項１〜１５のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む、医薬組成物。
  19. ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  20. ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  21. ダウン症候群における認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
  22. 皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関連するＣＮＳ疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
    Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ７は、水素であり；
    Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
  23. 皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害が、神経発達異常によって引き起こされる、請求項２２記載の使用。
  24. ＣＮＳ疾患が、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる、請求項２２記載の使用。
  25. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群おけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症Ｉ型における、認知障害より選択される、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  26. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項２２〜２５のいずれかに記載の使用。
  27. 前記ＣＮＳ疾患が、自閉症における認知障害である、請求項２２〜２５のいずれかに記載の使用。
  28. 前記ＣＮＳ疾患が、神経線維腫症Ｉ型における認知障害である、請求項２２〜２５のいずれかに記載の使用。
  29. 前記ＣＮＳ疾患が、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる、請求項２２記載の使用。
  30. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する、請求項２２〜２９のいずれかに記載の使用。
  31. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項２２〜３０のいずれかに記載の使用。
  32. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項２２で定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３１のいずれかに記載の使用。
  33. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３２のいずれかに記載の使用。
  34. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、
    ３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３３のいずれかに記載の使用。
  35. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項２２で定義されたとおりの式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３１のいずれかに記載の使用。
  36. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；Ｒ５は、アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３１又は３５のいずれかに記載の使用。
  37. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが：
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    （５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２２〜３１、３５又は３６のいずれかに記載の使用。
  38. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２２〜３１、３５〜３７のいずれかに記載の使用。
  39. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項２２〜３８のいずれかに記載の使用。
  40. このような処置を必要としている対象での、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための方法であって、治療有効量の、薬学的に許容しうる形態にある、請求項２２〜３９のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを前記対象に投与することを含む、方法。
  41. ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、薬学的に許容しうる形態にある、請求項２２〜３９のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターを含む、医薬組成物。
  42. ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、請求項２２〜３９のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  43. ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項２２〜３９のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  44. ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか、神経線維腫症Ｉ型におけるか又は脳卒中後の回復中の、認知障害の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項２２〜３９のいずれか一項記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
  45. 皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害に関連するＣＮＳ疾患の治療、予防及び／又はその進行の遅延のための、式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物：

    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキルは、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されており；
    Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１、２又は３個のハロで場合により置換されており；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ７は、水素であり；
    Ｒ８は、アルキルであるか；あるいは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、各々、１個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はシアノで場合により置換されている］あるいはその薬学的に許容しうる塩より選択される、ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  46. 皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害が、神経発達異常によって引き起こされる、請求項４５記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  47. ＣＮＳ疾患が、皮質及び海馬における過剰ＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる、請求項４５記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  48. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群におけるか、自閉症におけるか又は神経線維腫症Ｉ型における認知障害より選択される、請求項４５〜４７のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  49. 前記ＣＮＳ疾患が、ダウン症候群における認知障害である、請求項４５〜４８のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  50. 前記ＣＮＳ疾患が、自閉症における認知障害である、請求項４５〜４８のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  51. 前記ＣＮＳ疾患が、神経線維腫症Ｉ型における認知障害である、請求項４５〜４８のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  52. 前記ＣＮＳ疾患が、脳卒中後の能力障害によって特徴付けられる、請求項４５記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  53. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプに対する結合親和性と比較すると、１０倍以上の結合選択性で、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプに結合する、請求項４５〜５２のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  54. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、３０％を超えるだけＧＡＢＡの効果を減少させ、そしてさらに１５％未満だけ、ヒトＧＡＢＡ Ａ α１β２／３γ２、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡの効果に影響を与えることによって、ヒトＧＡＢＡ Ａ α５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用することによる機能選択性を示す、請求項４５又は５３のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  55. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、請求項４５で定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５４のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  56. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル又はシアノであり；Ｒ２は、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、又は１個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５５のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  57. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、
    ３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    １０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ３−ブロモ−１０−メチル−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５６のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  58. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項４５で定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５４のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  59. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、各々、１個のハロで場合により置換されており；Ｒ５は、アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、アルキルであるか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、１又は２個のオキソで場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成するか、又はヘテロアリールを形成する］で示される化合物；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５４又は５８のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  60. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが：
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    （５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項４５〜５４、５８又は５９のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  61. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項４５〜５４又は５８〜６０のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  62. 前記ＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーターが、第２活性医薬化合物と組み合わせて、別個、順次又は同時に使用される、請求項４５〜６１のいずれかに記載のＧＡＢＡ Ａ α５ネガティブアロステリックモジュレーター。
  63. 先に記載の発明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150033678A (ko) 2012-06-26 2015-04-01 사니오나 에이피에스 페닐 트리아졸 유도체 및 이의 gabaa 수용체 복합체 조절용 용도
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
UA125524C2 (uk) * 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
AU2019383311A1 (en) 2018-11-20 2021-06-10 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2021191837A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators
US20220110862A1 (en) * 2020-09-24 2022-04-14 Nflection Therapeutics, Inc. Treatment of cognitive dysfunction with pyrrolopyridine-aniline compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009071476A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028583D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2003258287A1 (en) * 2002-08-19 2004-03-03 Helicon Therapeutics, Inc. Screening methods for cognitive enhancers
GB0311859D0 (en) * 2003-05-22 2003-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2006045430A1 (en) 2004-10-20 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo-benzodiazepine derivatives
WO2006045429A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen substituted benzodiazepine derivatives
CN101287738B (zh) 2005-10-11 2011-08-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并苯并二氮杂*衍生物
WO2010053127A1 (ja) 2008-11-05 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
CN102414206B (zh) * 2009-05-05 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 异*唑-吡啶衍生物
WO2010127978A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
EP2298296A1 (en) 2009-08-25 2011-03-23 CNRS Centre National De La Recherche Scientifique Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects
US20130150351A1 (en) * 2010-06-03 2013-06-13 Stanley T. Carmichael Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (cns) injury

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009071476A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALLARD,T.M. ET AL., PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. Vol.202，No.1-3, JPN6015016121, January 2009 (2009-01-01), pages 207 - 223 *
BUETTELMANN,B. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 19, no. 20, JPN6015016125, 15 October 2009 (2009-10-15), pages 5958 - 5961 *
DAWSON,G.R. ET AL., J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 316, no. 3, JPN6015016123, March 2006 (2006-03-01), pages 1335 - 1345 *
KNUST,H. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 19, no. 20, JPN6015016122, 15 October 2009 (2009-10-15), pages 5940 - 5944 *
MACAULEY,J.L. ET AL., AM. J. MED. GENET. B (NEUROPSYCHIATR. GENET.), vol. 131, no. 1, JPN6015016126, 15 November 2004 (2004-11-15), pages 51 - 59 *
RUEDA,N. ET AL., NEUROSCI. LETT., vol. 433, no. 1, JPN6015016124, March 2008 (2008-03-01), pages 22 - 27 *
小林祥泰, 日本内科学会雑誌, vol. 86, no. 5, JPN6016008218, 10 May 1997 (1997-05-10), pages 797 - 802 *
小林祥泰, 日本内科学会雑誌, vol. 91, no. 8, JPN6016008217, 10 August 2002 (2002-08-10), pages 2428 - 2442 *
柳原幸治, GERIAT. MED., vol. 41, no. 7, JPN6016008219, July 2003 (2003-07-01), pages 929 - 937 *

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