KR20130058225A - 바이페닐 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
바이페닐 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하여 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 바이페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하여 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 바이페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세포토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 이중 5-HT7 수용체는 가장 최근에 클론된 세로토닌 서브타입 수용체로서, 시상하부, 시상, 해마, 피질등에 특히 많이 분포되어 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 체온조절, 생체리듬(circardian rhythm), 학습과 기억, 수면, 그리고 해마 신호전달 등 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.
현재까지 5-HT7 수용체의 길항제나 항진제 등을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 5-HT7 수용체 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다. WO97/48648, WO97/29097, WO97/49695, WO03/048118 등은 설폰아마이드를 기본 골격으로하는 길항제를 도출해 내었고, 이외에도 WO99/24022, WO00/00472 등 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체로서 5-HT7 수용체에 작용하는 물질을 도출해 내었고, WO 2010/012817에서는 1-아릴-4-아릴메틸피페라진 유도체로서 5-HT7 수용체에 작용하는 물질을 도출해 내었다.
그러나 여전히 5-HT7 수용체에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT7 수용체 조절제가 필요하다.
본 발명자들은 5-HT7 수용체에 작용하는 신규 화합물로서 중추신경계에 작용하여 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 수면 등에 효과를 보이거나, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT7 수용체 조절제를 개발하는 데 그 목적이 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 바이페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 스즈키 커플링을 통해 바이페닐 알데하이드 중간체를 만들고, 바이페닐 알데하이드와 다양한 아릴페페라진과의 환원적 아민화 반응을 통해 바이페닐 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 바이페닐 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 바이페닐 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병에 효과를 보이는 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 화합물로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택되고; 상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기, 페닐기 중에서 선택되며; n은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 바이페닐 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하고; 우울증, 편두통, 불안증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온 조절 이상증, 불면증, 평활근 질병 중에서 선택되는 5-HT7 수용체 작용에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, (a) 아릴 보론산과 브로모벤젠 알데히드를 스즈크 커플링시켜 바이페닐 알데히드 중간체를 제조하는 단계; (b) 상기 바이페닐 알데히드 중간체와 아릴피페라진과 환원적 아민화 반응시켜 본 발명에 따른 바이페닐 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 화합물로서 우수한 활성을 나타내므로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 치료 및 예방제로 유용하다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식으로 표현되는 바이페닐 유도체가 제공된다.
[화학식 1]
상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택되고; 상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기, 페닐기 중에서 선택되며; n은 0 또는 1이다.
일 구현예에 따르면, 상기 바이페닐 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 2의 바이페닐 유도체는 하기 화학식 4 또는 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
다른 구현예에 따르면, 상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 중에서 선택되고; 상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 페녹시, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고; 상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
또 다른 구현예에 따르면, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 중에서 선택되고; (B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 페녹시, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬이거나, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 모두 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
또 다른 구현예에 따르면, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고; (B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 중에서 선택되며, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 모두 메톡시 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체가 개시된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 바이페닐 화합물은 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로폭시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-페녹시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로필페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(바이페닐-2-일)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진; 1-(2'-플루오로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(3'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(4'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(3'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(4'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메틸바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진; 1-(2'-플루오로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-클로로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메톡시바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메틸바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 바이페닐 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하고; 우울증, 편두통, 불안증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온 조절 이상증, 불면증, 평활근 질병 중에서 선택되는 5-HT7 수용체 작용에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, (a) 하기 화학식 6으로 표시되는 아릴 보론산과 화학식 7로 표시되는 브로모벤젠 알데히드를 스즈크 커플링시켜 화학식 8의 바이페닐 알데히드 중간체를 제조하는 단계; (b) 상기 바이페닐 알데히드 중간체와 화학식 9의 아릴피페라진과 환원적 아민화 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 2의 바이페닐 유도체 제조방법이 제공된다.
[화학식 2]
상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택되고; 상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택된다.
일 구현예에 따르면, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고; (B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 중에서 선택되며, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 모두 메톡시 또는 메틸기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물를 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 있어서 "알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다.
본 발명에 있어서, "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 화학식 1로 표시되는 유레아 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1 및 R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물에 있어서, 더욱 바람직하기로는 상기 R1,R2는 수소, 플루오린, 클로린, 메틸, 디메틸기, 메톡시, 에톡시, 이소프록폭시, 디메톡시기, 니트로기, 페녹시기를 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물을 예시하면 하기와 같다.
화합물 1: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-페닐피페라진
화합물 2: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진
화합물 3: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진
화합물 4: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진
화합물 5: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진
화합물 6: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진
화합물 7: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진
화합물 8: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 9: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진
화합물 10: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로폭시페닐)피페라진
화합물 11: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진
화합물 12: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진
화합물 13: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진
화합물 14: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진
화합물 15: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-페녹시페닐)피페라진
화합물 16: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진
화합물 17: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진
화합물 18: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진
화합물 19: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진
화합물 20: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진
화합물 21: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진
화합물 22: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진
화합물 23: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로필페닐)피페라진
화합물 24: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(바이페닐-2-일)피페라진
화합물 25: 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진
화합물 26: 1-(2'-플루오로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 27: 1-(2'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 28: 1-(3'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 29: 1-(4'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 30: 1-(2'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 31: 1-(3'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 32: 1-(4'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 33: 1-(2'-메틸바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 34: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-페닐피페라진
화합물 35: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진
화합물 36: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진
화합물 37: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진
화합물 38: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진
화합물 39: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진
화합물 40: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진
화합물 41: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 42: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진
화합물 43: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진
화합물 44: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진
화합물 45: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진
화합물 46: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진
화합물 47: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진
화합물 48: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진
화합물 49: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진
화합물 50: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진
화합물 51: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진
화합물 52: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진
화합물 53: 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진
화합물 54: 1-(2'-플루오로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 55: 1-(2'-클로로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 56: 1-(2'-메톡시바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
화합물 57: 1-(2'-메틸바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1로 표시할 수 있다. 하기 반응식 1에서, R1, R2은 각각 화학식 1에서 각각 대응되도록 정의한 바와 같다.
[반응식 1]
우선, 상기 2번 화합물인 아릴보론산과 3번 화합물인 브로모벤젠알데하이드를 스즈키 커플링 반응을 통해 바이페닐 알데하이드를 얻는다.
스즈키 커플링 반응에 사용 가능한 촉매로는 Pd를 포함하는 다양한 촉매를 사용할 수 있으며, 하기 실시예에서는 Pd(PPh)4를 주로 사용하였다. 반응 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있고, 구체적으로는 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등이며, 하기 실시예에서는 N,N-디메틸포름아마이드를 주로 사용하였다. 반응 온도는 주로 50-200 ℃온도범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 3-24 시간 정도이며 바람직하게는 7-10 시간이 적당하다.
반응이 완결된 후, 유기용매를 이용하여 추출하고, 관 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 상기 4번 화합물인 바이페닐 화합물을 얻는다. 이 바이페닐 화합물은 상기 5번 화합물인 아릴피페라진과 함께 환원적 아민화 반응을 통해 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 유도체를 얻는다.
반응에 사용되는 환원제로는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등 다양한 환원제를 사용할 수 있고, 하기 실시예에서는 NaBH(OAc)3를 주로 사용하였다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으면 구체적으로 10-500 ℃ 온도 범위, 바람직하기로는 20-30 ℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 3-24 시간 정도이면, 바람직하게 4-8 시간이 적당하다. 반응 종결후 유기용매로 추출하여 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물을 얻었다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01-1,000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로 작용하므로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 환자에게 투여하여 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 발명을 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
바이페닐
-2-
카발데하이드
반응용기에 2-브로모벤잘데하이드 (315 ㎕, 2.70 mmol), 페닐보로닉에시드 (395 mg, 3.24 mmol), Pd(PPh)4 (31 mg, 0.027 mmol), Na2CO3 (430 mg, 4.05 mmol)를 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (20 ml)에 녹인 후 160 ℃에서 6시간 동안 가열환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 포화 NaHCO3용액을 넣고 수층을 EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (헥산:디에틸에테르=8:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 369 mg (2.03 mmol, 75.0%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 5.9 Hz, J = 2.0 Hz, 2H)
1-
브로모
-2-
페녹시벤젠
4Å M.S. 1g 이 들어있는 반응용기에 2-브로모페놀 (1.22 ml, 11.6 mmol), 페닐보로닉에시드 (2.8 g, 23.1 mmol), Cu(OAc)2 (4.2 g, 23.1 mmol), 피리딘 (4.66 ml, 57.8 mmol)를 넣고 디클로로메탄 (100 ml)에 녹인 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1N NaOH와 brine으로 세척한 후 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 다시 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 목적 화합물 436 mg (1.75 mmol, 15.1%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 4H)
1-(2-
페녹시페닐
)피페라진
반응용기에 1-브로모-2-페녹시벤젠 (432 mg, 1.73 mmol), 피페라진 (299 mg, 3.47 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmol), BINAP (54 mg, 0.087 mmol), NaOt-Bu (249 mg, 2.60 mmol)를 넣고 톨루엔 (10 ml)에 녹인 후 100 ℃에서 20시간 동안 가열환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토 그래피 (MC:혼합용액(MC:MeOH:H2O:NH3=80:20:1:1)=6:1)로 분리하여 목적 화합물 283 mg (1.11 mmol, 64.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 2H), 7.14-6.92 (m, 7H), 3.07 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H)
화합물 1 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-
페닐피페라진
반응용기에 1-페닐피페라진 (266 mg, 1.64mmol)를 메탄올 (7 ml)에 녹이고 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 넣고 다시 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 디클로로메탄으로 묽힌 후 포화 NaHCO3 용액을 넣고 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:디에틸에테르=8:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 50 mg (0.15 mmol, 18.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64-7.44 (m, 8H), 7.21-7.01 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H)
화합물 2 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (296 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 20 mg (0.06 mmol, 7.32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64-7.44 (m, 8H), 7.21-7.01 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H)
화합물 3 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-플루오로페닐)피페라진 (296 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 80 mg (0.23 mmol, 28.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 8H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.69-6.51 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.17 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.53 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 4 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(4-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (296 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 96 mg (0.28 mmol, 34.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.33 (m, 9H), 7.05-6.89 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.13 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.68 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 5 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 60 mg (0.17 mmol, 20.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52-7.31 (m, 9H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H)
화합물 6 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 31.7 mg (0.09 mmol, 10.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.23 (m, 9H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.72 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.11 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 7 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(4-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 20 mg (0.06 mmol, 7.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.23 (m, 11H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.16 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 8 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (211 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 74 mg (0.21 mmol, 37.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 8H), 7.04-6.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.06 (brs, 4H), 2.06 (brs, 4H)
화합물 9 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
에톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-에톡시페닐)피페라진하이드로클로라이드 (400 mg, 1.65 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 112.3 mg (0.30 mmol, 36.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 8H), 7.04-6.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.06 (brs, 4H), 2.06 (brs, 4H)
화합물 10 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
아이소프로폭시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-아이소프로폭시페닐)피페라진 (240 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 108 mg (0.28 mmol, 50.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 8H), 6.92-6.82 (m, 4H), 4.57 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (brs, 4H), 2.53 (brs, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
화합물 11 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-메톡시페닐)피페라진 (315 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 124 mg (0.35 mmol, 42.7%)을 얻었다.
화합물 12 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(4-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (212 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 128.8 mg (0.36 mmol, 65.3%)을 얻었다.
화합물 13 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3,4-
디메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3,4-디메톡시페닐)피페라진 (245 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 167.9 mg (0.43 mmol, 78.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 8H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (brd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.09 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.57 (brt, J = 4.5 Hz, 4H)
화합물 14 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3,5-
디메톡시페닐
)피페라진
위 화합물 1의 합성 방법에 준하는 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
화합물 15 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
페녹시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-페녹시페닐)피페라진 (277 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 151 mg (0.36 mmol, 64.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 10H), 7.08-6.87 (m, 7H), 3.36 (s, 2H), 3.06 (brs, 4H), 2.35 (brs, 4H)
화합물 16 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메틸페닐)피페라진 (193.8 mg, 1.1 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 140.7 mg (0.41 mmol, 74.7%)을 얻었다.
화합물 17 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-메틸페닐)피페라진 (289 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 153.8 mg (0.45 mmol, 54.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 8H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.73 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H)
화합물 18 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(4-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-메틸페닐)피페라진 (155 mg, 0.88 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (80 mg, 0.44 mmol)와 NaBH(OAc)3 (284 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 목적 화합물 mg ( mmol, %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 8H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.03 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.68 (brs, 4H), 2.43 (s, 3H)
화합물 19 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2,3-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 52.7 mg (0.15 mmol, 18.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.03 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.84 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.52 (brs, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
화합물 20 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2,4-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 201.6 mg (0.57 mmol, 69.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.62-7.42 (m, 8H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.01 (brt, J = 3.9 Hz, 4H), 2.69 (brs, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
화합물 21 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2,5-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 35.8 mg (0.10 mmol, 12.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.26 (m, 7H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.84 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.52 (brs, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
화합물 22 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3,5-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 58 mg (0.16 mmol, 19.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.20 (m, 8H), 6.53-6.50 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.49 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H)
화합물 23 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
아이소프로필페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-아이소프로필페닐)피페라진 (223 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 100 mg (0.27 mmol, 49.1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 6.9 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 7.15-7.05 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 3H), 2.84 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.52 (brs, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)
화합물 24 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(
바이페닐
-2-일)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(바이페닐-2-일)피페라진 (260 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 148 mg (0.37 mmol, 66.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.21 (m, 14H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.79 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.26 (brs, 4H)
화합물 25 : 1-(
바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진하이드로클로라이드 (437 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-2-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 19.2 mg (0.05 mmol, 5.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.07-7.00 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.17 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51 (brs, 4H)
화합물 26 : 1-(2'-
플루오로바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.2 g, 6.20 mmol), 2'-플루오로바이페닐-2-카발데하이드 (620 mg, 3.10 mmol)와 NaBH(OAc)3 (2.0 g, 9.30 mmol)을 사용하여 목적 화합물 379 mg (1.01 mmol, 32.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.11 (m, 7H), 7.03-6.92 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H)
화합물 27 : 1-(2'-
클로로바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (311 mg, 1.62 mmol), 2'-클로로바이페닐-2-카발데하이드 (175 mg, 0.81 mmol)와 NaBH(OAc)3 (523 mg, 2.43 mmol)을 사용하여 목적 화합물 69 mg (0.18 mmol, 21.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.96 (brs, 4H), 2.47 (brs, 4H)
화합물 28 : 1-(3'-
클로로바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (603 mg, 3.14 mmol), 3'-클로로바이페닐-2-카발데하이드 (340 mg, 1.57 mmol)와 NaBH(OAc)3 (1.0 g, 4.71 mmol)을 사용하여 목적 화합물 250 mg (0.64 mmol, 40.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (brs, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 6H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H)
화합물 29 : 1-(4'-
클로로바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (497 mg, 2.58 mmol), 4'-클로로바이페닐-2-카발데하이드 (280 mg, 1.29 mmol)와 NaBH(OAc)3 (832 mg, 3.87 mmol)을 사용하여 목적 화합물 215 mg (0.55 mmol, 42.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 6.4 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 7.09-6.98 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.66 (brs, 4H)
화합물 30 : 1-(2'-
메톡시바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (634 mg, 3.30 mmol), 2'-메톡시바이페닐-2-카발데하이드 (350 mg, 1.65 mmol)와 NaBH(OAc)3 (1.1 g, 4.95 mmol)을 사용하여 목적 화합물 382 mg (0.98 mmol, 59.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.00-6.89 (m, 5H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.98 (brs, 4H), 2.48 (brs, 4H)
화합물 31 : 1-(3'-
메톡시바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (181 mg, 0.94 mmol), 3'-메톡시바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.47 mmol)와 NaBH(OAc)3 (303 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 목적 화합물 176 mg (0.45 mmol, 96.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.03-6.80 (m, 7H), 3.80 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.02 (brs, 4H), 2.58 (brs, 4H)
화합물 32 : 1-(4'-
메톡시바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (181 mg, 0.94 mmol), 4'-메톡시바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.47 mmol)와 NaBH(OAc)3 (303 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 목적 화합물 149 mg (0.38 mmol, 81.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 5H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.02 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H)
화합물 33 : 1-(2'-
메틸바이페닐
-2-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (196 mg, 1.02 mmol), 2'-메틸바이페닐-2-카발데하이드 (100 mg, 0.51 mmol)와 NaBH(OAc)3 (329 mg, 1.53 mmol)을 사용하여 목적 화합물 186 mg (0.50 mmol, 97.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 7H), 6.96-6.86 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.98 (brs, 4H), 2.47 (brs, 4H), 2.05 (s, 3H)
화합물 34 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-
페닐피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-페닐피페라진 (266 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 48.6 mg (0.15 mmol, 18.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.18 (m, 11H), 6.93-6.81 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 35 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (296 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 190.8 mg (0.55 mmol, 67.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.32 (m, 9H), 6.98-6.84 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.65 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 36 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-플루오로페닐)피페라진 (198 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 mg ( mmol, %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.37 (m, 9H), 7.22 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.55 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 37 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(4-
플루오로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (296 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 74.7 mg (0.22 mmol, 26.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.33 (m, 9H), 7.05-6.89 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.13 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.68 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 38 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 200.0 mg (0.55 mmol, 67.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.59 (m, 3H), 7.52-7.33 (m, 7H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.09 (brs, 4H), 2.69 (brs, 4H)
화합물 39 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 11 mg (0.03 mmol, 3.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.58 (m, 3H), 7.52-7.32 (m, 6H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (brt, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.21 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 40 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(4-
클로로페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (382 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 12 mg (0.03 mmol, 4.03%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.32 (m, 9H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.17 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64 (brt, J = 5.1 Hz, 4H)
화합물 41 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (209 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 47 mg (0.13 mmol, 23.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 3H), 7.56-7.37 (m, 6H), 7.03-6.84 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.74 (brs, 4H)
화합물 42 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-메톡시페닐)피페라진 (315 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 126.1 mg (0.35 mmol, 42.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.45 (m, 8H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.69-6.53 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.34 (brs, 4H), 2.76 (brs, 4H)
화합물 43 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(4-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (212 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 128.2 mg (0.36 mmol, 65.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 3H), 7.56-7.37 (m, 6H), 6.96-6.87 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.15 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.70 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 44 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3,4-
디메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3,4-디메톡시페닐)피페라진 (244.5 mg, 1.10 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 166.8 mg (0.43 mmol, 78.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.61 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 9H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.58 (brs, 4H)
화합물 45 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
에톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-에톡시페닐)피페라진모노하이드로젠클로라이드 (266 mg, 1.09 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.55 mmol)와 NaBH(OAc)3 (355 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 목적 화합물 48 mg (0.13 mmol, 23.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (m, 3H), 7.51-7.31 (m, 6H), 6.97-6.81 (m, 4H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
화합물 46 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메틸페닐)피페라진 (289 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 41.2 mg (0.12 mmol, 14.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 6H), 7.30-7.03 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.04 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.75 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H)
화합물 47 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-메틸페닐)피페라진 (289 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 118.7 mg (0.35 mmol, 42.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (m, 3H), 7.69-7.47 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.36 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.79 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H)
화합물 48 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(4-
메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(4-메틸페닐)피페라진 (154.8 mg, 0.88 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (80 mg, 0.44 mmol)와 NaBH(OAc)3 (283.8 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 목적 화합물 54.3 mg (0.16 mmol, 36.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 8H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.22 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.65 (brt, J = 5.1 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H)
화합물 49 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2,3-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 58.3 mg (0.16 mmol, 20.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.34 (m, 9H), 7.09-6.88 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.92 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (brs, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
화합물 50 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2,5-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 62.1 mg (0.17 mmol, 21.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.46 (m, 9H), 7.22-6.93 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.08 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 (brs, 4H), 2.45-2.38 (m, 6H)
화합물 51 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2,4-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 156.4 mg (0.44 mmol, 53.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.53 (m, 9H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.14 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86 (brs, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
화합물 52 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3,5-
디메틸페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진 (312 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 138.6 mg (0.39 mmol, 47.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 3H), 7.70-7.48 (m, 6H), 6.74-6.70 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.36 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.79 (brs, 4H), 2.45 (s, 6H)
화합물 53 : 1-(
바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(3-트리플루오로페닐)피페라진하이드로클로라이드 (437 mg, 1.64 mmol), 바이페닐-3-카발데하이드 (150 mg, 0.82 mmol)와 NaBH(OAc)3 (529 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 목적 화합물 mg ( mmol, %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.30 (m, 10H), 7.10-7.02 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (brt, J = 4.8 Hz, 4H)
화합물 54 : 1-(2'-
플루오로바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (192 mg, 1.00 mmol), 2'-플루오로바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.50 mmol)와 NaBH(OAc)3 (322 mg, 1.50 mmol)을 사용하여 목적 화합물 164 mg (0.44 mmol, 87.1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (brs, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.16 (brs, 4H), 2.75 (brs, 4H)
화합물 55 : 1-(2'-
클로로바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (177 mg, 0.92 mmol), 2'-클로로바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.46 mmol)와 NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.38 mmol)을 사용하여 목적 화합물 61 mg (0.16 mmol, 33.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 6H), 7.00-6.87 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.70 (brs, 4H)
화합물 56 : 1-(2'-
메톡시바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (181 mg, 0.94 mmol), 2'-메톡시바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.47 mmol)와 NaBH(OAc)3 (303 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 목적 화합물 103 mg (0.27 mmol, 56.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (brs, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 7.04-6.87 (m, 5H), 6.83 (dd, J = 7.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (brs, 4H), 2.69 (brs, 4H)
화합물 57 : 1-(2'-
메틸바이페닐
-3-
일메틸
)-4-(2-
메톡시페닐
)피페라진
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (196 mg, 1.02 mmol), 2'-메틸바이페닐-3-카발데하이드 (100 mg, 0.51 mmol)와 NaBH(OAc)3 (329 mg, 1.53 mmol)을 사용하여 목적 화합물 77 mg (0.21 mmol, 40.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.99-6.81 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.09 (brs, 4H), 2.69 (brs, 4H), 2.27 (s, 3H)
제제예
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과
캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 mM 농도에서의 %inhibition과 결합친화력 (binding affinity, K i )를 측정하였다.
실험예
1: 5-
HT7
세로토닌 수용체에 대한 결합친화력
수용체로는 CHO 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT7 수용체를 사용하였다. [3H]LSD 1 nM, 5-HT7 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25 ℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 (MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 mM 농도에서의 %inhibition과 결합친화력 (binding affinity, K i )의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실험화합물 | %inhibition (10 μM) | K i (nM) |
| 화합물 1 | 59.7 | 537.0 |
| 화합물 8 | 95.1 | 431.9 |
| 화합물 9 | 86.2 | 192.0 |
| 화합물 21 | 93.8 | 658.0 |
| 화합물 22 | 84.0 | 367.3 |
| 화합물 23 | 87.0 | 273.7 |
| 화합물 24 | 93.8 | 255.5 |
| 화합물 25 | 95.9 | 64.0 |
| 화합물 36 | 91.3 | 79.0 |
| 화합물 38 | 88.3 | 66.0 |
| 화합물 47 | 95.4 | 15.0 |
Claims (10)
- 하기 화학식으로 표현되는 바이페닐 유도체:
[화학식 2]
상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택되고;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기, 페닐기 중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 바이페닐 유도체는 하기 화학식 4 또는 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체.
[화학식 4]
[화학식 5]
- 제2항에 있어서, 상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 페녹시, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 페닐기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체. - 제4항에 있어서, 상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체. - 제5항에 있어서, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 중에서 선택되고;
(B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 페녹시, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 페닐기 중에서 선택되거나, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 각각 C1-C6 알콕시이거나 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체. - 제6항에 있어서, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고;
(B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐기 중에서 선택되며, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 모두 메톡시 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 바이페닐 유도체. - 제7항에 있어서, 상기 바이페닐 화합물은 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로폭시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-페녹시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(2-아이소프로필페닐)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(바이페닐-2-일)피페라진; 1-(바이페닐-2-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진; 1-(2'-플루오로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(3'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(4'-클로로바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(3'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(4'-메톡시바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메틸바이페닐-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(2,4-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진; 1-(바이페닐-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진; 1-(2'-플루오로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-클로로바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메톡시바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2'-메틸바이페닐-3-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 중에서 선택되는 화합물임을 특징으로 하는 바이페닐 유도체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 바이페닐 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하고; 우울증, 편두통, 불안증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온 조절 이상증, 불면증, 평활근 질병 중에서 선택되는 5-HT7 수용체 작용에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- (a) 하기 화학식 6으로 표시되는 아릴 보론산과 화학식 7로 표시되는 브로모벤젠 알데히드를 스즈크 커플링시켜 화학식 8의 바이페닐 알데히드 중간체를 제조하는 단계;
(b) 상기 바이페닐 알데히드 중간체와 화학식 9의 아릴피페라진과 환원적 아민화 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 2의 바이페닐 유도체 제조방법:
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 2]
상기 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기 중에서 선택되고;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아릴록시기, 니트로기, 페닐기 중에서 선택된다. - 제10항에 있어서, (A) 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 중에서 선택되고;
(B) (i) 상기 R3이 수소인 경우에는 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐기 중에서 선택되며, 또는 (ii) 상기 R3과 R4가 모두 메톡시 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 바이페닐 유도체 제조방법.
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