KR20130057969A - 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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알. 로흐 맥도날드
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에쥐 세라피틱스, 인코포레이티드
알. 로흐 맥도날드
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Abstract

기재된 발명은 출혈성 뇌 병상을 위한 비인간 동물 모델 시스템, 포유동물에서 출혈성 뇌 병상을 치료하기 위한 물질의 평가 방법, 포유동물에서 출혈성 뇌 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 재출혈의 치료 방법, 및 출혈성 뇌 병상 내로의 또는 출혈성 뇌 병상에 인접한 위치로의 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS TO TREAT HEMORRHAGIC CONDITIONS OF THE BRAIN}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 가출원 제61/306,758호(출원일: 2010년 2월 22일)의 우선권의 이익을 주장한다.
발명의 분야
기재된 본 발명은 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
중추신경계는 7개의 주요 부분을 갖는 양쪽 및 본질적으로 대칭인 구조이다: 척수, 연수, 교뇌, 소뇌, 중뇌, 간뇌 및 대뇌반구. 도 1은 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 27th Edition, plate 7 at A7 (2000)]으로부터의 인간 뇌의 측면도를 도시한다.
중추신경계의 가장 아래 부분인 척수는 피부, 관절, 및 사지 및 몸통의 근육으로부터의 감각 정보를 수신하고 처리하며, 사지 및 몸통의 운동을 제어한다. 이는 경부, 흉부, 요부 및 엉치 영역으로 세분된다. 척수는 두측으로(rostrally) 뇌간과 이어지며, 이는 속질, 교뇌 및 중뇌로 이루어진다. 뇌간은 머리의 피부 및 근육으로부터 감각 정보를 수신하고, 머리의 근육에 운동 제어를 제공한다. 또한, 이는 척수로부터 뇌로, 그리고 뇌로부터 척수로 정보를 전달하며, 망상 형성을 통하여 각성 및 인식의 수준을 조절한다. 뇌간은 몇몇 세포체, 뇌신경핵의 수집물을 함유한다. 이들 중 일부는 머리의 피부 및 근육으로부터 정보를 수신하며; 다른 것은 얼굴, 목 및 눈의 근육에 대한 운동 출력을 조절한다. 또 다른 것들은 특정 감각: 청각, 균형 감각 및 미각으로부터의 정보에 대하여 특수화된다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
척수의 바로 두측에 위치한 연수는 생체 자율 기능, 예컨대 소화, 호흡 및 심박수의 제어를 담당하는 몇몇 중추를 포함한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
연수의 두측에 위치한 교뇌는 운동에 관한 정보를 대뇌반구로부터 소뇌로 전달한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
소뇌는 교뇌 뒤에 위치하고, 각(peduncle)으로 불리는 몇몇 주요 섬유로(fiber tract)에 의하여 뇌간에 연결된다. 소뇌는 운동의 힘과 범위를 조절하며, 운동 기술의 학습에 수반된다. 또한, 이는 학습 및 인지에 기여한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
교뇌의 두측에 위치한 중뇌는 안구 운동 및 시청각 반사의 조정을 비롯한 많은 감각 및 운동 기능을 제어한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
간뇌는 중뇌의 두측에 위치하며, 2개의 구조를 함유한다. 하나인 시상은 중추신경계의 나머지로부터 대뇌피질에 도달하는 정보의 대부분을 처리하며, 운동 제어, 자율 기능 및 인지를 비롯한 다른 기능에 수반된다. 다른 것인 시상하부는 자율, 내분비 및 내장 기능을 조절한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
대뇌반구는 깊이 주름진 외층, 대뇌피질 및 3개의 심층 구조(운동 성능을 조절하는 데에 참여하는 기저핵; 학습 및 기억 저장의 면에 수반되는 해마; 및 정서 상태의 자율 및 내분비 반응을 조정하는 편도핵)로 이루어진다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
대뇌피질은 4개의 엽으로 나뉜다: 전두엽, 두정엽, 측두엽 및 후두엽. 대뇌반구의 표면은 틈새(fissure) 및 대뇌고랑(sulci)으로 알려져 있는 많은 홈(groove) 또는 골(furrow)을 함유한다. 이들 홈 사이에 위치한 뇌의 부분은 이랑(convolution) 또는 대뇌이랑(gyri)으로 지칭된다. 가쪽 대뇌 틈새(실비우스(Sylvius)의 틈새)는 전두엽으로부터 측두엽을 분리한다. 중추 대뇌고랑(롤란드(Rolandic) 대뇌고랑)은 두정엽으로부터 전두엽을 분리한다(문헌[Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000]).
1. 뇌수막
뇌와 척수를 둘러싸고 이를 보호하는 3개의 별개의 연결 조직 막인 수막은 경막, 거미막 및 연막으로 명명된다(외층으로부터 내층으로). 도 2는 인간 뇌의 예시적인 시상면을 도시한다(문헌[J. G. Chusid, Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 46, 1982]).
1.1. 경막
경막은 뇌와 척수를 덮는 조밀한 섬유상 구조이다. 이는 수막 내층, 및 골막 및 골내막 외층을 갖는다. 뇌 위의 경막층은 일반적으로 이들이 정맥굴을 위한 공간을 제공하도록 분리되는 곳 및 내층이 뇌 부분 사이에 중격을 형성하는 곳을 제외하고는 융합되어 있다. 외층은 머리뼈의 내표면에 단단히 부착되며, 뼈 그 자체 내로 혈관 및 섬유 확대가 되게 한다. 대공(두개강으로부터 척수 강으로의 통로를 형성하는 두개저 내의 큰 구멍)의 가장자리 주위에서, 이는 뼈에 밀접하게 부착되며, 척수 경막과 이어져 있다.
뇌경막은 섬유아세포, 풍부한 세포외 콜라겐, 및 소공 공간(lacunar space) 및 혈관에 의해 2개의 층으로 불완전하게 분리된 납작한 층판으로 배열된 소수의 탄성 섬유로 이루어지며, 2개의 층, 즉 내층(수막) 및 외층(골내막)은 이들이 정맥혈의 통과를 위한 굴(sinus)을 형성하거나 뇌의 부분 사이에 중격을 형성하도록 분리된 특정 위치를 제외하고, 함께 밀접하게 연결된다. 경막의 외표면은 거칠고, 피브릴화되며(섬유로 구성됨), 뼈의 내표면에 밀접하게 부착하고, 상기 부착은 가장 두드러진 맞은편의 두개봉합이다(두개골 또는 머리뼈 사이의 고정된 접합부). 골내막 층은 머리뼈에 대한 내골막이며, 이들의 공급을 위한 혈관을 함유한다. 수막층은 독특하게 인장된 층, 경막 경계 세포로 지칭되는 납작한 섬유아세포에 의해 그의 내표면 상에 정렬된다. 이러한 층에는 콜라겐이 없으며, 세포는 세포 접합에 의해 연결되지 않는다. 이들은 자주 무정형 비섬유상(nonfilamentous) 물질이 충전된 세포외 공간에 의해 분리된다. 수막 층은 2개의 층판, 즉 치밀한 층판 및 성긴 층판을 추가로 포함하며; 전자는 일반적으로 단단한 섬유 조직을 함유하며, 혈관을 거의 함유하지 않으나, 후자는 몇몇 혈관을 함유한다. 도 3은 뇌를 덮는 3개의 수막 층의 단면도이다(문헌[Haines, D.E., Anatomical Record 230: 3-21, 1991]). 경막은 안쪽으로 두개골의 공동(cavity)을 일련의 자유롭게 소통하는 구획으로 나누는 4개의 돌기를 가능하게 하며, 추가로 상이한 뇌의 부분의 보호를 가능하게 한다.
두개골의 공동 내로 사출되는 뇌경막의 돌기는 막의 내층(또는 수막)의 중복에 의해 형성된다. 이들 돌기는 (1) 대뇌낫, (2) 소뇌천막, (3) 소뇌낫 및 (4) 안장가로막을 포함한다.
대뇌낫은 대뇌반구 사이의 세로틈새에 수직으로 내려가는 낫-유사 형태를 갖는 견고한 아치형 돌기이다. 이는 전방에서는 폭이 좁으며, 여기서, 이는 볏돌기(사골의 삼각형 중심선 돌기)에서 사골(두개저 및 비근의 뼈)에 부착되고; 후방에서는 폭이 넓고, 여기서, 이는 소뇌천막(소뇌의 상측 표면을 덮는 경막의 아치형 주름)의 상측 표면과 연결된다. 그의 상측 가장자리는 볼록하며, 중심선에서 내부 후두 융기만큼 뒤로 두개골의 내표면에 부착되고; 이는 위 시상 정맥굴을 함유한다. 그의 하측 가장자리는 독립되어 있고, 오목하며, 아래 시상 정맥굴을 함유한다.
소뇌천막은 중간에서 상승하고, 주변을 향해 아래쪽으로 경사지는 아치형 층판이다. 이는 소뇌의 위 표면을 덮고, 뇌의 후두엽을 지지한다. 그의 앞 가장자리는 독립되어 있으며, 오목하고, 대뇌각(중심선의 각 측면 상의 중뇌의 앞면 위에 세로로 통과하는 피질원심 신경 섬유의 대량 다발)뿐만 아니라, 오름 신경 및 자율 섬유 및 다른 섬유로(fiber tract)의 전달을 위한 큰 타원형 개구부(천막절흔)에 결합된다. 소뇌천막은 후방에서는 그의 볼록한 가장자리에 의하여 후두골의 내표면 상에 횡선으로 부착되며, 가로정맥굴을 둘러싸며; 전방에서는 어느 하나의 측에서 측두골의 바위 부분의 상위 모퉁이에 부착되어, 위 바위정맥굴을 둘러싼다. 측두골의 바위 부분의 정점에서, 독립되어 있는 가장자리 및 부착된 가장자리는 합류하며, 서로 교차하여, 앞으로 계속 각각 앞 및 뒤 침대돌기에 부착된다. 대뇌낫의 뒤 가장자리는 그의 상측 표면의 중간 선에 부착된다. 일직선의 굴은 대뇌낫 및 소뇌천막의 접합부에 위치한다.
소뇌낫은 2개의 소뇌 반구를 분리하는 경막의 작은 삼각형 돌기이다. 그의 기저는 위로는 천막의 아래 및 후방 부분에 부착되며; 그의 뒤 가장자리는 후두골의 내표면 상의 수직의 능선의 하측 구분에 부착된다. 이것이 내려감에 따라, 이는 때때로, 2개의 더 작은 주름으로 나뉘며, 이는 대공의 측면 상에서 소실된다.
안장가로막은 작은 원형 수평의 주름이며, 이는 안장(sella turcica)(중두개와에 위치하며, 이를 2개의 반구로 나누는 두개골의 나비뼈의 상측 표면 상의 안장 유사 융기)을 비호하며; 뇌하수체(하수체)를 거의 완전히 덮으며; 가변적인 크기의 중심 개구부는 누두(infundibulum)(시상하부를 뇌의 기저에 연결하는 시상하부의 깔때기형 확대)를 전달한다.
경막의 동맥은 매우 많다. 앞 및 뒤 사골 동맥 및 내부 경동맥의 수막 가지, 및 중간의 수막동맥으로부터의 가지는 앞 두개와의 경막에 공급한다. 내상악동맥의 중간 및 보조 수막동맥; 파열공을 통하여 두개골에 유입하는 오름인두동맥으로부터의 가지; 내경동맥으로부터의 가지 및 누선동맥으로부터의 되돌이 가지(recurrent branch)는 중두개와의 경막에 공급한다. 후두 동맥으로부터의 수막 가지(하나는 경정맥공을 통해 두개골에 유입하며, 다른 하나는 유돌공을 통해 유입함); 척추 동맥으로부터의 뒤 수막동맥; 경정맥공 및 설하신경관을 통해 두개골로 유입되는 오름인두동맥으로부터의 간헐성 수막 가지; 및 중수막동맥으로부터의 가지는 뒤 두개와의 경막에 공급한다.
뇌경막으로부터 혈액을 복귀시키는 혈관은 판간정맥과 망상으로 연결되거나 다양한 굴에서 끝난다. 다수의 수막 정맥은 굴 내로 직접 개방되지 않으나, 정맥주머니로 명명되는 일련의 팽대부를 통하여 간접적으로 개방된다. 이들은 위 시상정맥굴의 어느 하나의 측에서, 특히 그의 중간 부분 근처에서 관찰되며, 종종 거미막과립에 의하여 합입되며; 이들은 또한 횡단하는 굴 및 일직선의 굴 근처에 존재한다. 이들은 기저의 뇌정맥과 소통하며, 또한 판간 정맥 및 도출 정맥과도 소통한다.
뇌경막의 신경은 삼차, 혀인두, 미주, 제2 및 제3 척수, 접형구개, 귀 및 위 경신경절로부터 유래된 미세섬유이며, 무수 및 유수 감각 및 자율 섬유에 공급한다.
1.2. 거미막
중간의 수막층인 거미막은 연막과 경막 사이에 놓여 있는 민감한 무혈관 막이다. 이는 경막하공간에 의하여 위에 놓인 경막으로부터 분리되며, 뇌척수액을 함유하는 거미막하공간에 의하여 아래 놓인 연막으로부터 분리된다.
거미막은 낮은 입방 중피의 외세포층으로 이루어진다. 뇌척수액으로 채워지며, 섬유아세포를 닮은 세포 및 콜라겐 원섬유로 이루어진 막 및 잔기둥이 횡단하는 가변적인 두께의 공간이 있다. 내층 및 잔기둥은 다소 낮은 입방 중피의 유형에 의해 덮이며, 이는 장소에 따라 도로 유형으로 납작해지고, 내부 심층에서 연막의 세포와 섞인다. 거미막은 삼차신경, 얼굴 및 보조 뇌신경의 운동신경근으로부터 유래된 망상 부분의 신경을 추가로 함유한다.
거미막의 뇌 부분(뇌거미막)은 뇌를 느슨하게 감싸며, 세로의 틈새 및 몇몇 다른 더 큰 대뇌고랑 및 틈새를 제외하고, 대뇌이랑(뇌의 표면 내의 융기된 주름 또는 상승) 사이의 대뇌고랑(뇌의 표면 내의 함몰부 또는 틈새) 내로, 또는 틈새 내로 들어가지 않는다. 뇌의 상측 표면에서 거미막은 얇고 투명하며; 기저에서 이것은 더 두껍다. 이것은 뇌의 중심 부분을 향해 약간 불투명하며, 여기서, 이는 교뇌의 앞의 2개의 측두엽 사이를 가로질러 연장되어, 교뇌와 뇌 사이에 상당한 공간을 남긴다.
거미막은 뇌 및 척수 신경을 둘러싸며, 느슨한 덮개로 이들의 두개골로부터의 출구점만큼 멀리 이들을 둘러싼다.
거미막하강
거미막하강 또는 거미막하 공간은 거미막의 외세포층과 연막 사이의 공간이며, 이는 민감한 연결 조직의 잔기둥 및 뇌척수액이 함유된 상호소통하는 채널로 이루어진 조직에 의해 점유된다. 이러한 공동은 뇌의 반구의 표면 상에서 작고; 각각의 대뇌이랑의 정점 상에서, 연막 및 거미막은 가까이 접촉하고 있으나, 삼각형 공간이 대뇌이랑 사이의 대뇌고랑에 남겨지며, 여기서, 거미막하 잔기둥 조직이 관찰되는데, 이는 연막이 대뇌 고랑 내로 들어가기 때문이며, 반면, 거미막은 뇌이랑으로부터 뇌이랑까지 가로질러 다리를 놓는다. 뇌의 기저의 특정 부분에서, 거미막은 서로 자유롭게 통신하며, 거미막하조로 명명되는 넓은 간격에 의하여 연막으로부터 분리되며; 이들 거미막하조에서 거미막하 조직은 덜 풍부하다.
거미막하조( 거미막수조 )
소뇌연수조(대조)는 시상단면에서 삼각형이며, 소뇌의 반구의 상측 표면과 연수 사이의 공간 위의 거미막 다리로부터 야기되며; 이는 대공의 수준에서 척수의 거미막하강과 이어져 있다.
교뇌수조는 교뇌의 앞면 상의 상당한 공간이다. 이는 뇌저동맥을 함유하며, 교뇌의 뒤에서, 척수의 거미막하강 및 소뇌연수조와 이어져 있으며; 교뇌의 앞에서, 이는 다리사이수조와 이어져 있다.
다리사이수조(뇌저조)는 넓은 공동이며, 여기서, 거미막은 2개의 측두엽 사이를 가로질러 연장된다. 이는 각간와에 함유된 구조 및 대뇌각을 둘러싸며, 윌리스(Willis)의 동맥환을 함유한다. 전방에서, 다리사이수조는 시신경교차를 가로질러 전방으로 연장되어 교차수조를 형성하며, 뇌량의 상측 표면 상으로 연장된다. 거미막은 하나의 대뇌반구로부터 다른 대뇌낫의 독립되어 있는 가장자리 바로 아래까지 가로질러 연장되며, 이에 따라, 앞 대뇌동맥이 함유되는 공간을 남긴다. 대뇌가쪽오목수조는 가쪽 틈새를 가로지르는 거미막 가교에 의하여 어느 하나의 측두엽의 전방에 형성된다. 이러한 공동은 중대뇌동맥을 함유한다. 대뇌대정맥조는 뇌량의 팽대와 소뇌의 위 표면 사이의 간격을 점유하며; 이는 제3 뇌실의 맥락조직의 층 사이로 연장되며, 큰대뇌정맥을 함유한다.
거미막하강은 3개의 개구부에 의해 뇌의 일반 뇌실강과 소통하며; 하나는 마젠디공(foramen of Majendie)이며, 이는 제4 뇌실의 천장의 아래 부분에서 중간선에 있으며, 다른 2개(루시카공(foramina of Luschka))는 혀인두 신경의 상측 근 뒤의, 뇌실의 가쪽 요홈의 극단에 있다.
거미막융모는 얇은 제한하는 막을 가지며, 경막의 수막층을 통하여 돌출되는 연질-거미막(pia-arachnoid)의 연장이 터프트(tuft)된다. 경막 정맥굴을 침투하며 뇌척수액의 정맥계로의 전달을 달성하는 수많은 거미막융모로 구성되는 터프트된 연질-거미막의 연장은 거미막 과립으로 지칭된다.
거미막융모는 거미막에 의한 경막의 침습을 나타내며, 그것으로 인하여, 거미막 중피 세포는 큰 경막정맥굴의 혈관 내피 바로 아래에 놓이게 된다. 각각의 융모는 하기의 부분으로 이루어진다: (1) 내부에는, 융모가 거미막에 부착되는 좁은 줄기를 통하여 일반 거미막하 조직의 그물과 이어져 있는 거미막하 조직의 코어(core); (2) 이러한 조직 주위에는 거미막하 조직을 제한하고 이를 둘러싸는 거미막의 층; (3) 외측에는 잠재적인 경막하공간과 이어져 있으며, 이에 해당하는 잠재적인 공간에 의하여 거미막과 분리되는 칸(lacuna)의 얇은 막; 및 (4) 융모가 시상정맥굴 내로 돌출된다면, 이는 단지 내피로만 이루어질 수 있는 대단히 얇은 공동의 벽으로 덮일 것임. 거미막하강 내로 주입되는 유체는 이들 융모 내로의 그들의 길을 찾을 것이다. 이러한 유체는 융모로부터 이들이 돌출되는 정맥굴 내로 통과한다.
1.3. 연막
연막은 뇌와 척수의 표면에 적용되는 얇은 연결 조직 막이다. 뇌에 공급하는 혈관은 연막을 통해 뇌로 이동한다. 연막은 마젠디공 및 2개의 루시카공에서 부재이며, 이들이 신경계에 유입되거나 신경계를 빠져나오기 때문에, 모든 혈관에 의해 관통되며, 이에 따라, 불완전한 막으로 여겨진다. 혈관주위 공간에서, 연막은 명백하게 공간의 외표면의 내피의 내층으로서 유입되며, 외부로부터 다양한 거리에서, 이들 세포는 인지가능하지 않게 되고, 명백하게 결여되며, 신경아교 요소로 대체된다. 혈관주위 공간의 내벽은 게다가 이들 혈관 채널의 거미막 외피로부터의 혈관을 반영하여, 특정 거리에 대하여 중피 세포에 의해 덮이는 것으로 보이는데, 이는 이들이 거미막하 공간을 횡단하기 때문이다.
뇌 연막(뇌연막; 뇌의 연막)은 뇌의 전체 표면을 감싸며, 대뇌이랑과 소뇌 층판 사이에 들어가고, 합입되어 제3 뇌실의 맥락 조직, 및 외측 및 제3 뇌실의 맥락얼기를 형성한다. 이것이 제4 뇌실의 덮개 위로 지나가기 때문에, 이것은 제4 뇌실의 맥락얼기 및 맥락 조직을 형성한다. 소뇌 상에서 막은 더욱 섬세하고; 그의 깊은 표면으로부터의 혈관은 더 짧고, 그의 피질에 대한 관계는 그렇게 밀접하지 않다.
연막은 뇌신경에 대한 말이집을 형성한다.
2. 뇌의 순환
뇌의 기저에서 윌리스의 환은 뇌의 주요 동맥 연결 줄기이다. 혈액은 주로 척추 경동맥 및 내경동맥을 통하여 이에 도달하며(도 4 참조); 문합은 대뇌반구 상의 윌리스의 환의 동맥 가지 사이에, 그리고 다양한 구멍을 통하여 두개골을 침투하는 두개외 동맥을 통하여 발생한다.
윌리스의 환은 내경동맥, 뇌바닥 동맥, 앞대뇌동맥, 앞교통동맥, 뒤대뇌동맥 및 뒤교통동맥 간의 문합에 의해 형성된다. 내경동맥은 앞대뇌동맥 및 중간대뇌동맥에서 끝난다. 이의 말단 근처에 내경동맥은 뒤교통동맥을 야기하며, 이는 끝에 뒤대뇌동맥과 연결된다. 앞대뇌동맥은 앞교통동맥을 통해 연결된다.
대뇌피질로의 혈액 공급은 주로 연막 내의 피질에 도달하는 앞대뇌동맥, 중간대뇌동맥 및 뒤대뇌동맥의 피질 가지를 통해 이루어진다. 도 5는 대뇌 피질의 동맥 공급의 예시적인 도면을 도시하되, 여기서, (1)은 가쪽이마바닥 동맥(orbitofrontal artery)이며; (2)는 프레롤랜딕 동맥(prerolandic artery)이고; (3)은 롤랜딕 동맥이며; (4)는 앞두정 동맥이고; (5)는 뒤두정 동맥이며; (6)은 안각동맥이고; (7)은 뒤관자 동맥이며; (8)은 앞관자 동맥이고; (9)는 안와 동맥이며; (10)은 전두극 동맥이고; (11)은 뇌들보주변 동맥이며; (12)는 뒤쪽 내부 전두 동맥(posterior internal frontal artery)이고; (13)은 뇌량주위 동맥이다(문헌[Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 50, 1982]).
각 대뇌반구의 가쪽 표면은 주로 중간대뇌동맥에 의해 공급된다. 대뇌반구의 중앙 및 아래 표면은 앞대뇌동맥 및 뒤대뇌동맥에 의해 공급된다.
내경동맥의 말단 가지, 즉 중간대뇌동맥은 가쪽 대뇌 틈새로 들어가며, 인접한 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에 공급하는 피질 가지로 나뉜다. 작은 침투성 동맥, 즉 렌즈핵 선조체 동맥은 중간대뇌동맥의 기저 부분으로부터 발생하여, 내포 및 인접 구조에 공급한다.
앞대뇌동맥은 중앙으로 그의 기원으로부터, 내경동맥으로부터 세로의 대뇌 틈새로, 뇌량의 슬(genu)로 연장되며, 뇌량의 슬에서, 이는 뒤쪽이 뇌량에 가깝게 향한다. 이는 가지를 중앙 전두엽 및 두정엽에, 그리고 이들 엽의 중앙 표면을 따라 인접한 피질에 제공한다.
뒤대뇌동맥은 그의 두측 말단에서, 통상 중뇌의 수준에서, 뇌기저동맥으로부터 발생하며, 대뇌각 주위에서 후방으로 휘며, 가지가 측두엽의 중앙 및 아래 표면 및 중앙 후두엽으로 가게 한다. 가지는 시상하부 및 뒤 시상으로의 관통 가지 및 새발톱고랑가지를 포함한다.
뇌기저동맥은 척추동맥의 접합에 의해 형성된다. 이는 짧은 정중엽 가지, 짧은 주위 가지 및 긴 주위 가지를 통하여 상위 뇌간에 공급한다.
중뇌는 뇌기저동맥, 뒤대뇌동맥 및 위소뇌동맥에 의해 공급된다. 교뇌는 뇌기저동맥, 앞소뇌동맥, 아래소뇌동맥 및 위소뇌동맥에 의해 공급된다. 연수는 척추동맥, 앞척수동맥, 뒤척수동맥, 뒤아래소뇌동맥 및 뇌기저동맥에 의해 공급된다. 소뇌는 소뇌 동맥(위소뇌동맥, 앞아래소뇌동맥 및 뒤아래소뇌동맥)에 의해 공급된다.
제3 및 가쪽 뇌실의 맥락얼기는 내경동맥 및 뒤대뇌동맥의 가지에 의해 공급된다. 제4 뇌실의 맥락얼기는 뒤아래소뇌동맥에 의해 공급된다.
뇌로부터의 정맥환류는 대개 경막의 거친 구조 내에 놓인 혈관 채널, 경막굴 내로 이루어진다. 경막굴은 판막을 함유하지 않으며, 대부분의 부분에서, 삼각형 형상이다. 위 세로굴은 대뇌낫 내에 있다.
3. 뇌의 출혈성 병상
해마다, 2,000,000명이 넘는 전세계의 사람들은 자발적 또는 외상성 대뇌내출혈(intracerebral hemorrhage: "ICH")을 앓게 되며, 이들 둘 모두는 불량한 성과를 가지며, 치료하기 어렵고, 사망률 및 이환율이 높다. 자발적 ICH는 모든 뇌졸중의 사망률 및 이환율이 가장 높다. 만성 경막하 혈종(chronic subdural hematoma: "SDH")은 또한 공통의 신경외과적 문제이다. 그의 유병률에서 역학적 데이터가 거의 존재하지 않으나, 신경외과 실습은, 유병률이 연간 100,000명의 인구당 30개 초과의 사례가 있음을 시사하고 있다.
출혈성 뇌 병상에 대한 치료는 개두술을 통한, 또는 덜 침습적으로, 천두공(burr hole)을 통한 수술적 배출을 포함하며, 이들 모두는 다양한 효율의 것이다. 이들 출혈의 형태의 중요한 합병증은 수술후 재출혈이며, 이는 10 내지 30%의 사례에서 발생하며, 이환율 및 사망률을 증가시킨다. 수술후 출혈은 또한 뇌종양, 간질, 감염 및 뇌의 혈관 기형과 같은 다른 병상을 위한 두개내 수술 후에 발생할 수 있다.
3.1. 대뇌내 출혈( ICH )
본 명세서에서 사용되는 용어 "비외상성 ICH"는 뇌실 내로 확대될 수 있는 뇌의 실질 및 일부 경우에는 거미막하공간 내로의 출혈을 말하며, 이는 외상 및 특히 외상성 손상으로 야기되거나 이와 관련되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "외상성 ICH"는 외상 및 특히 외상성 손상에 의해 야기되거나 이와 관련되는 그러한 출혈을 의미한다.
자발적 및 외상성 ICH는 전세계적으로 중요한 이환율 및 사망률의 원인이다. 자발적 ICH의 연간 추정 유병률은 100,000명의 인구당 15 내지 30 범위이다. 치료는 집중 치료 지원, 증가된 두개내압의 관리 및 선택된 경우에 혈종의 수술적 배출로 이루어진다. 이들 치료는 매우 효과적이지 않으며; 사망률이 50%를 넘고, 생존자는 종종 중증의 이환율을 갖는다. 불량한 성과의 하나의 원인은 혈종의 수술적 배출 전 또는 후, 또는 외과적인 종양, 감염 또는 혈관 기형의 절제 후의 재출혈이다. 혈종 성장은 ICH 3시간 내에 이미지화한 환자의 최대 70%에서 발생한다. 더욱이, 출혈 확대는 독립적인 사망 및 장애의 결정인자이다. ICH 증가에 더하여, 불량한 성과의 다른 예측인자는 연령, 출혈의 기준선 부피, 글라스고 혼수 척도(Glasgow coma scale) 점수, 뇌실내 출혈 및 천막하 위치를 포함한다. 수술후 재출혈은 또한 환자의 최대 6%에서 발생하나, 조기 수술(발작 4시간 내에 40%)에 더 통상적이다. 그러나, 조기에 수술한 환자는 수술로부터 가장 많은 이익을 얻을 수 있어, 조기 재출혈의 위험의 감소는 중요할 수 있다. ICH를 제거하기 위한 수술을 겪은 환자에게 출혈을 예방하는 약물의 투여의 의학 문헌에는 보고가 있다. 재출혈을 줄이기 위한 항섬유소용해 약물 또는 활성화된 인자 VIIa의 전신(정맥내 또는 일반적으로 체내로를 의미) 투여는 부분적으로 약물의 전신 부작용 때문에, 성과를 향상시키지 않았다. 예를 들어, 재조합 인자 VII로 치료한 ICH 환자는 증가된 트로포닌 I 농도로 나타나는 바와 같이 동맥 혈전색전성 합병증, 가장 통상적으로 뇌경색증 및 심근허혈의 위험이 높다(문헌[Diringer, MN, et al., Stroke 13: 850-56, 2008]).
외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI)에 의해 야기되는 외상성 ICH는 심지어 자발적 ICH보다 더 흔하다. TBI의 대략 10%(미국의 사례에서 연간 1,400,000건)는 수술을 필요로 하는 ICH에 의해 악화된다. 통상적으로 재발하는 출혈이 외상 후에 어떻게 타박상을 입은 뇌 내로 발생하는지는 잘 방증되어 있지 않다. 몇몇 추정에 따라, 외상 후에 재발하는 출혈은 환자의 최대 10%에서 발생하며, 이에 따라 신경 외과 의사에게 심각한 문제이다.
3.2. ICH 의 발병
ICH는 통상적으로 기저핵, 시상, 뇌간(주로 교뇌), 대뇌반구 및 소뇌에서 발생한다. 뇌실 내로의 확대는 깊고 큰 혈종과 연관되어 발생한다. 헤모글로빈의 분해 산물에 의해 종종 변색되는 부종성 실질(edematous parenchyma)은 응괴(clot)에 인접하여 눈에 보인다. 조직학적 섹션은 혈종 주변의 영역에서의 부종, 신경 손상, 대식구 및 호중구의 존재를 특징으로 한다. 출혈은 백색질 분할의 면 사이로 확산되어, 뇌 구조의 일부 파괴를 야기하며, 혈종 내와 그 주변에 무손상 신경 조직의 소(nest)를 남긴다. 이러한 확산의 패턴은 혈종의 바로 근처에서의 가시적이며 구제할 수 있는 신경 조직의 존재를 설명한다.
실질내 출혈은 통상적으로 기저 동맥으로부터 유래되거나 앞대뇌동맥, 중간대뇌동맥, 뒤대뇌동맥으로부터 유래된 작은 침투성 세동맥의 파열로부터 야기된다. 만성 고혈압에 의한 세도맥벽 내의 퇴행성 변화는 탄성을 줄이고, 벽을 약해지게 하며, 자발적 파열의 가능성을 증가시킨다. 연구는 대부분의 출혈이 이환 동맥의 갈림에서 또는 그 근처에서 발생하며, 여기서, 혈관중간막 및 평활근의 현저한 변성이 관찰될 수 있음을 시사한다.
ICH는 시간에 따라 확대된다. 전산화 단층촬영(CT) 스캔을 사용하는 연구에 의해, 혈종은 초기 CT 스캔 후 1시간 내에 환자의 26% 및 20시간 내에 다른 12%에서 확대되는 것이 나타났다. 다른 연구에 의해, 혈종은 ICH 환자의 20%에서 확대되며, 출혈의 발병 후 3시간 내에 제공된 환자의 36% 및 발병 후 3시간 초과에 제공된 환자의 11%에서 발생하는 것으로 나타났다. 이러한 확대는 일차적 공급원으로부터 계속된 출혈 및 주변 혈관의 기계적 파열 때문이다. 급성 고혈압, 국소의 응고 결함 또는 둘 모두는 혈종의 확대와 관련이 있을 수 있다.
혈종의 존재에 의해, 주변 실질 내의 부종 및 신경 손상이 개시된다. 유체는 혈종 주위 영역 내에 바로 모이기 시작하고, 부종은 보통 최대 5일 동안 증가하며, 이는 뇌졸중 후 2주만큼 길게 관찰된다. 혈종 주위의 조기 부종은 응괴로부터 삼투압적으로(osmotically) 활성인 혈청 단백질의 분비 및 축적으로부터 야기된다. 혈관성 부종 및 세포독성 부종은 결과적으로 혈액-뇌 장벽의 파열, 나트륨 펌프의 기능상실 및 뉴런의 붕괴 때문에 뒤따른다.
ICH 후의 혈액-뇌 장벽의 파괴 및 대뇌 부종의 발생의 지연에 의해, 신경 손상 및 부종 둘 모두의 2차 매개자가 있을 수 있음이 제안되었다. 일반적으로, 혈액 및 혈장 생성물이 ICH 후에 개시되는 대부분의 이차 과정을 매개하는 것으로 여겨진다. 대뇌 허혈이 혈종 주변 영역에서 혈종의 기계적 압박으로 발생하는지 또는 몇몇 화학적 효과의 결과로 발생하는지는 확실하지 않다. 혈종 주변 영역에서의 신경 붕괴는 주로 괴사이다(몇몇 연구는 또한 프로그램화된 세포사(세포자멸사)의 존재를 제시한다).
3.3. ICH 의 분류
출혈의 잠재적인 원인에 따라, ICH는 일차 또는 이차 중 어느 하나로 분류된다. 78 내지 88%의 사례를 차지하는 일차 ICH는 만성 고혈압, 아밀로이드 혈관병증 또는 몇몇 다른 원인에 의해 손상되는 작은 혈관의 자발적 파열로부터 유래된다. 소수의 환자에서의 이차 ICH는 혈관 비정상(예컨대, 동정맥 기형 및 동맥류), 종양 또는 응고 부전과 관련되어 발생한다.
3.4. ICH 의 바이오마커
신체 내의 모든 세포의 표면은 다른 신호전달 분자에 선택적으로 결합하거나 부착하는 능력을 갖는 특정 단백질 수용체로 코팅된다(문헌[Weiss and Littman, Cell, 76:263-74, 1994]). 이들 수용체 및 이들에 결합하는 분자는 다른 세포와 소통하고 신체 내의 적절한 세포 기능을 수행하는데 사용된다. 각 세포 유형은 그들의 표면 상에, 그들을 다른 종류의 세포와 구별하게 할 수 있는 수용체, 또는 마커의 소정의 조합을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "바이오마커"(또는 "생물학적흔적(biosignature)")는 생물학적 상태의 지표로 사용되는 펩타이드, 단백질, 핵산, 항체, 유전자, 대사산물 또는 임의의 다른 물질을 의미한다. 이는 객관적으로 측정되고, 정상적인 생물학적 과정, 병리학적 과정 또는 치료적 개입에 대한 약리학적 반응의 세포 또는 분자 지표로 측정되는 특징이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "지표"는 시간의 함수로서 상대 변화를 나타낼 수 있는 일련의 관찰된 사실로부터 유래된 임의의 물질, 수 또는 비율; 또는 가시적인 신호, 징조, 표시, 기록 또는 징후, 또는 그의 실재 또는 존재의 증거를 의미한다. 일단 제안된 바이오마커가 입증되면, 개체 내에서 질환 위험, 질환의 존재를 진단하거나 개체에서 질환을 위한 치료를 맞춤화하기 위해(약물 치료 또는 투여 요법의 선택) 사용할 수 있다. 유력한 약물 치료법을 평가하는 데에서, 바이오마커는 천연의 종점(endpoint), 예컨대 생존 또는 비가역적 이환상태에 대한 대용으로 사용할 수 있다. 치료가 바이오마커를 변경시키고, 그러한 변경이 향상된 건강에 직접 연결된다면, 바이오마커는 임상 혜택을 평가하기 위한 대용 종점으로 소용될 수 있다. 환자가 어떻게 느끼거나, 작용하거나 또는 생존하는지를 측정하는데 사용될 수 있는 임상 종점은 가변적이다. 대용 종점은 임상 종점을 대리하고자 하는 바이오마커일 수 있으며; 이들 바이오마커는 조정자 및 임상 커뮤니티에 허용되는 신뢰도 수준을 갖는 임상 종점을 예측하는 것에 관해 증명된다.
연구는 ICH가 출혈 첫째날 내에 인간 혈종주위 조직에서 염증, 항-염증 및 신경 신호전달계에서의 인간 발현의 조정된 네트워크에 영향을 미치는 것을 나타냈다. 혈종주위 조직은 회색질 및 백색질 구조를 포함한다. 질량 효과를 갖는 혈종주위 부종은 ICH의 거의 보편적인 합병증이다. 전염증 신호전달의 분자 네트워크는 사이토카인/케모카인 인터류킨 1β(IL-1β), IL-8, IL-6 수용체, CCR1, CXCL2/MIP2 및 CXCL3과 함께 시작한다. 이들 분자는 IL 및 Toll-유사 수용체에게 신호하여, Fas 리간드, 핵 인자-κB(NF-κB) 및 MEKK/JNK 경로를 포함하는 신호전달 캐스케이드(cascade)를 활성화시킨다. 항-염증 신호전달은 다운스트림 칼슘-결합, 세포골격 및 리보솜 단백질 및 c-Myc를 통하여, 아넥신 A1 및 A2, IL-10 및 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)로부터 진전하는 캐스케이드에서 ICH에서 활성화된다. ICH는 혈종주위 조직에서 병행의 신경 신호전달계를 하향조절한다. 이들 하향조절된 신경 유전자는 글루타메이트 신호전달, 시냅스전 구조, 시냅스후 구조, 및 많은 이온 채널 및 칼슘 신호전달 단백질에서 작용하는 분자를 포함한다. 세포 수준에서, 특정 세포 유형은 변경된 이들 유전자의 발현을 갖는 ICH에 반응한다. 혈종주위 변연 내의 성상세포는 아쿠아포린(aquaporin) 9 및 메탈로프로테이나제-1(metalloproteinase-1, TIMP-1)의 조직 억제제를 발현한다. 아넥신 A2는 출혈 부위에 접해있는 뉴런 및 출혈 내의 염증 세포에서 유도된다. 손상된 백색질 내의 희소돌기아교세포는 염증성 케모카인 CCR1를 발현한다. 바로 혈종주위의 변연 및 출혈 부위 내의 염증성 및 내피 세포는 IL 수용체 IL1R1을 발현한다. 단백질 수준에서, ICH 후에 혈종주위 조직에서 유도되는 분자 캐스케이드의 선택된 구성원은 이들 2개의 조직 구획에서 상이한 아교 및 신경 세포 유형과 함께 국소화된다.
따라서, ICH는 ICH를 연구하기 위해 사용할 수 있는 몇몇 바이오마커를 유도한다: (i) 종양 괴사 인자-α(TNF-α), IL-1β 및 IL-6 근처에 집중된 염증성 사이토카인 신호전달; (ii) 아쿠아포린 4 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 아교 부종-관련 유전자; 및 (iii) 이차적인 세포외 매트릭스 손상의 매개자로서의 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP9) 및 혈청 프로테아제(protease)(플라스미노겐)의 발현.
종양 괴사 인자-α(TNF-α, TNF, 카켁신(cachexin), 카켁틴(cachectin))는 전신 염증, 면역 세포의 조절, 세포자멸사 및 종양형성 억제에 포함되는 사이토카인이다. 2개의 수용체(TNF-R1 및 TNF-R2)는 TNF-α에 결합한다. TNF-R1은 대부분의 조직에서 발현되는 한편, TNF-R2는 면역계의 세포에서 관찰된다. TNF 수용체에 대한 TNF-α의 결합은 수용체에서의 입체형태 변화를 야기하며, 이는 (i) NF-κB(이는 세포 생존 및 증식, 염증 반응 및 항-세포자멸사 인자에 수반되는 매우 다수의 단백질의 전사를 매개한다)의 활성화; (ii) 세포 분화, 증식에 수반되며, 일반적으로 세포자멸사-유발성(pro-apoptotic)의 JN 경로를 비롯한 MAPK 경로의 활성화; 및 (iii) 세포사 신호전달의 유도를 비롯한 몇몇 캐스케이드의 개시를 가능하게 한다.
전염증 및 항염증 특성 둘 모두를 갖는 사이토카인, 즉, 인터류킨-6(IL-6)은 특히 T 세포 및 대식구에 의해 분비되어, 많은 혈관의 중간막 내의 평활근 세포 및 외상에 대한 면역 반응을 자극한다. IL-6은 열 및 급성상 반응의 중요한 매개체이다. IL-6은 세포-표면 1형 사이토카인 수용체(IL-6Rα(리간드-결합 쇄) 및 gp1 30(신호-전달 성분)으로 이루어짐)를 통해 신호전달한다. IL-6이 그의 수용체와 상호작용함에 따라, 그것은 gp130 및 IL-6R 단백질이 복합체를 형성하도록 촉발시켜, 이에 따라, 수용체를 활성화시킨다. 이들 복합체는 gp130의 세포내 영역을 함께 가져와, 특정 전사 인자, 야누스 키나제(Janus kinase: JAK) 및 전사의 신호 전달제 및 활성화제(STAT)를 통하여 신호 전달 캐스케이드를 개시한다.
인터류킨 1β(IL-1β)는 캐스파제(caspase) 1(CASP/ICE)에 의하여 단백질 가수분해로 그의 활성형으로 처리되는 프로단백질(proprotein)로서 활성화된 대식구에 의해 생성되는 사이토카인이다. IL-1β는 염증 반응의 중요한 매개체이며, 세포 증식, 분화 및 세포자멸사를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 몇몇 세포 활성에 수반된다.
아쿠아포린 4는 세포 막을 통하여 물을 안내하는 내재성 막 단백질이다. 이는 신장 내의 주요한 수집하는 도관 세포의 기저측 세포막에서 구성적으로 발현된다. 또한, 아쿠아포린 4는 성상세포에서 발현되며, 중추신경계에 대한 직접적인 상해에 의하여 상향조절된다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 새로운 혈관의 성장을 자극한다. VEGF 패밀리의 모든 구성원은 세포 표면 상의 티로신 키나제 수용체(VEGFR)로의 결합에 의하여 세포 반응을 자극하여, 이들을 이량체화시키고, (비록 상이한 부위, 시간 및 정도로 이지만) 인산기전이를 통하여 활성화시킨다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 다양한 세포외 매트릭스 단백질을 분해시킬 수 있는 아연-의존성 엔도펩티다제이다. MMP는 프로-펩타이드(pro-peptide), 촉매 도메인, 및 유연한 힌지(hinge) 영역에 의하여 촉매 도메인에 연결된 해모펙신(haemopexin)-유사 C-말단 도메인을 포함하는 공통의 도메인 구조를 공유한다. MMP는 세포 표면 수용체의 분해, 세포자멸사 리간드(예컨대, FAS 리간드)의 분비 및 케모카인/사이토카인 (불)활성화에 수반되는 것으로 여겨진다. 일반적으로, MMP는 세포 증식, 이동(부착/분산), 분화, 혈관신생, 세포자멸사 및 숙주 방어에서 역할을 수행하는 것으로 여겨진다.
3.5. ICH 치료 및 모델 시스템에 대한 필요
자발적 ICH는 통상적인 거미막하 출혈(subarachnoid hemorrhage: SAH)보다 2배 이상이며, 뇌경색증 또는 SAH보다 사망 또는 주요 장애를 덜 야기할 것 같다. 자발적 ICH 환자에 대한 수술 또는 의학 치료의 혜택은 여전히 결정적이지는 않다.
연령 증가 및 고혈압은 자발적 ICH에 대한 유의미한 위험 인자이다. ICH의 가장 중요한 원인은 일반적으로 지속적인 고혈압에 기인한 작은 동맥 및 소동맥 내의 병리생리학적 변화로 간주한다. 또한, 대뇌 아밀로이드 혈관병증은 점점 더 노년층의 엽의 ICH의 원인으로 인식되고 있다. ICH의 다른 원인은 혈관 기형, 대동맥 박리, 응고 장애, 항응고제 및 혈전용해제의 사용, 뇌경색 내로의 출혈, 뇌 종양 내로의 출혈 및 약물 남용을 포함한다.
비록 ICH의 의료적 치료 및 수술적 제거에 대한 지침이 이용가능하지만, 신경과전문의 및 신경외과 의사에 의한 ICH의 관리는 세계적으로 매우 다양하다. ICH를 제거하기 위한 수술에 대한 입증된 혜택의 결여에도 불구하고, 7,000건이 넘는 이러한 수술이 매년 미국에서 수행되는 것으로 추정된다. 주요 합병증은 재출혈이다. 수술 후의 재출혈은 최대 30%의 사례에서 발생하며, 이환율 및 사망률을 증가시킨다.
ICH에서 출혈의 재발을 예방하기 위한 새로운 치료제 및 치료 방법이 여전히 상당히 필요하다. 더욱이, ICH에 대한 정확하고 재현성있는 모델 시스템의 결여는 재출혈을 예방하기 위한 유력한 새로운 치료제 및 치료 방법의 개발 및 연구를 저해한다.
4.1. 경막하 혈종( SDH )
경막하 혈종(SDH)은 혈액이 경막과 거미막 사이에 모이는 외상성 뇌 손상의 형태이다. 경막하 공간은 경막 경계 세포층 내의 세포의 분리에 의해 발생하는 잠재적인 공간이다. 외벽은 경막, 즉, 불량한 혈관화를 갖는 조밀한 섬유상 막이며, 내벽은 모세혈관계(capillary bed)가 없는 혈관화된 거미막이다. 경막의 내층과 나머지 경막 경계 세포는 세포 구성에 대하여 높은 반응능을 가지며, 매우 미세한 상호연결된 모세관의 네트워크를 함유한다. 보통 동맥 내의 파열에 의하여 유발되어, 경막과 두개골 사이의 혈액의 축적을 야기하는 경막외 혈종과 달리, 경막하 출혈은 보통 경막하 공간을 가로지르는 정매 내의 파열으로부터 야기되어, 혈액이 경막의 경막 경계 세포층 또는 내부 뇌막 내에 모이게 한다. 이어서, 이러한 출혈은 종종 경막과 거미막 층을 분리한다.
경막하 혈종은 그들의 발병의 속도에 따라, 급성, 아급성 및 만성으로 나뉜다.
급성 SDH는 보통 외상 때문이며, 모든 두부 손상의 가장 치명적인 것 중 하나이다. ASDH는 그들이 수술에 의한 압력감소로 신속하게 치료되지 않는다면 높은 사망률을 갖는다. 급성 혈종이 거미막 파열 없이 경막하 공간에 제한된다면, 혈종은 경막 경계 세포의 층 내에서 나뉜다.
아급성 SDH는 일반적으로 두부 외상의 2주 내지 6주 내에 발생하는 혈종으로 기재된다.
만성 SDH는 경막과 거미막 사이의 "잠재적인" 공간에서 발생하는 출혈로부터 야기되며, 보통 발생하는 데 약 6주가 필요한 것으로 일컬어진다. 이러한 "잠재적인" 공간은 정상 환경에서, 뇌와 그의 거미막 커버링 및 연막이 경막과 직접 인접해 있기 때문에, 그렇게 기재된다. 그러나, 연령 증가와 함께, 대뇌 피질의 위축이 발생하며, 진정한 "경막하" 공간은 경막 경계 세포층 내의 세포의 분리에 의해 발생할 수 있다. 결과적으로, 피질의 액체를 빼내는 세정맥은 경막에 부착될 수 있으며, 이들 "교량"(bridging) 정맥은 이러한 이제 확장된 경막하 공간을 횡단한다. 따라서, 이들 "교량" 정맥은 뇌에 관성력을 인가할 것인 임의의 외상과 함께 파열되고 출혈되기 쉽다. 이는 노인의 미끄러짐 또는 낙하와 같은 꽤 경미한 사건, 출입구에 대한 머리 부딪치기 또는 다른 상대적으로 경미한 사건 후에 발생할 수 있다. 급성 출혈은 보통 파열된 정맥이 응고되게 하거나 확장된 응괴에 의해 발생된 압력이 출혈 정맥의 압력을 초과하는 경우에 중단된다. 출혈은 추가의 외상과 함께 또는 명백하게 이해되지 않은 이유로 재발할 수 있으며, 응괴 그 자체는 크기가 초기 사건 다음 몇 주에 걸쳐 증가할 수 있다.
4.2. 만성 SDH 의 발병
만성 SDH의 발병은 백년 넘게 논란이 많았었고, 여전히 추측의 상황으로 남아있다. 가장 중요한 이론은 혈종 피막으로부터의 재발 출혈 및 관련 섬유소과다용해를 포함한다. 일반적으로, 만성 SDH가 이후에 이동하여 특징적인 외막 및 내막을 형성하는 혈종 공동의 경막 경계 세포층 내에 형성되는 것으로 여겨진다. 주로 거미막으로부터 유래되는 내막에는 혈관이 거의 없지만, 외막은 종종 반복된 다발성 출혈의 공급처인 많은 취약 마크로캐필러리(macrocapillary)(또한 "동굴맥관"으로도 지칭)를 함유한다. 따라서, 이러한 외막으로부터의 반복된 출혈은 혈종의 진행성 팽대에 대한 원인이 되는 인자로 여겨진다.
만성 SDH는 자주 증가된 섬유소용해능과 관련되며, 이는 지혈적 응고를 불안정화시켜, 재발성 출혈 및 혈종 피막을 야기한다.
정상적으로, 체 내의 혈청 공동(serous cavity)의 표면은 접촉이 이루어지는 경우 임의의 외래 물질을 흡수한다. 경막하 공간이 체 내의 다른 곳에서는 정확히 혈청 공동과 같지 않지만, 일반적으로, 유사하게 거동하는 것으로 여겨지며, 이에 따라, 경막하 공간 내의 혈액, 섬유소 및 섬유소 분해 산물(FDP)의 축적은 경막하 수집물의 재흡수를 갖는 세포 조직화 또는 점차 팽대하는 SDH의 발생 중 어느 하나를 야기할 수 있다. 너무 큰 경막하 수집물, 즉 낮은 대뇌 역압 또는 생리학적 뇌위축증은 만성 SDH의 느린 진행성 팽대의 원인이 되는 인자일 수 있다. 경막 경계 세포는 통상 2주 동안 또는 그 후에 혈종을 구성하고, 증가하고, 위막(neomembrane)(외막 및 내막)을 생성하고, 결국 혈종은 콜라겐 및 탄성 섬유 및 생기기 시작하는 모세혈관(굴맥관)에 의하여 고정된다. 이들 혈관은 취약하며, 쉽게 출혈되는 것으로 알려져 있다. 혈종의 내표면은 그 자체의 가막(pseudomembrane)을 발생하여, 응괴를 거미막으로부터 분리한다. 결과적으로, 위막은 증가 변화가 계속되는 한 특히 견인에 취약하게 남아 있다. 콜라겐의 증가가 위막을 증강시키고 병변의 섬유증 치유에 달할 것이지만, 작은 외상뿐만 아니라 혈종 유체 내의 섬유소용해능이 경막 경계 세포의 추가의 증식과, 외막 내의 취약한 새로운 굴맥관으로부터의 출혈을 촉발시켜, 더 많은 위막의 형성, SDH 내로의 출혈 및 SDH의 확대를 야기하는 악순환이 발생할 수 있다.
혈종 외막의 조직학적 조사에 의해, 수많은 마크로캐필러리의 상당한 증가능 및 취약성이 증명되었다. 만성 SDH의 외막의 가장 특징적인 임상병리학적 양상은 그것이 마크로캐필러리로부터 반복적인 다발성 출혈을 겪는 경향인 것으로 보인다. 마크로캐필러리의 내피 세포의 일반적인 특징은 큰 내강, 얇거나 납작한 내피 세포, 드문 세포질 상호교차(interdigitation), 덜 친밀한 세포 결합, 간극 결합 및 기저막의 얇음 또는 부재이다. 이들 성향은 마크로캐필러리가 매우 취약하며, 출혈되기 쉽고 비정상적으로 높은 혈관 투과성을 야기함을 시사한다. 크기가 0.6㎛ 내지 8㎛ 범위의 내피 세포 사이의 간극의 수와 정도는 이들이 외막의 조직뿐만 아니라 혈종 공동 내로의 누출의 대부분을 설명할 수 있음을 시사한다. 몇몇 연구에 의해, 인접한 내피 세포가 일시적으로 분리되어, 적혈구뿐만 아니라 혈장이 마크로캐필러리의 내강으로부터 벗어나게 할 수 있음이 제시되었다. 내피 갭이 형성되는 메커니즘이 완전히 이해되지 않았으며; 증가된 내강내 수압 또는 내피 수축은 인접한 내피 세포의 분리 및/또는 이러한 내피 갭을 갖는 마크로캐필러리로부터의 혈액 물질의 혈관주변 누출을 유도할 수 있었으며, 불완전한 기저막이 만성 SDH의 팽대에 기여할 수 있었다.
또한, 일부 연구에 의하여, 실험으로 유도된 만성 SDH의 성장량이 마크로캐필러리의 층의 두께 및 누출 정도에 비례하였음이 제시되었다. 일부 연구에 의하여, 만성 SDH 팽대의 발병기전이 마크로캐필러리의 직접적인 출혈, 굴주위 공간 부종성 유체의 혈종 공동 내로의 삼출 및/또는 외막에 형성된 작은 출혈성 공동의 파열로부터 야기됨이 나타났다.
4.3. 만성 SDH 의 분류
만성 SDH의 몇몇 분류 체계가 제안되어 있다. 노무라(Nomura)(문헌[Nomura, S., et al. J. Neurosurg. 81: 910-13, 1994])는 CT 스캐닝에 기초한 분류 체계를 제안하였다(혈종의 고밀도, 등밀도, 저밀도, 혼합밀도 및 적층(layering) 유형). 나카구치(Nakaguchi)(문헌[Nakaguchi, H., et al. J. Neurosurg. 95: 256-62, 2001])는 CT 스캐닝을 기준으로 혈종의 4가지 신경이미지화 그룹을 규정하였다: 1) 균질한 밀도 유형; 2) 내막을 따라 고밀도 층이 있는, 균질한 밀도의 아형으로 정의된 층판형; 3) 상이한 밀도의 2개의 성분을 함유하며, 그들 사이에 경계가 놓여 있는 적층 또는 분리된 유형; 및 4) 등밀도의 백그라운드에 대한 저밀도에 대하여, 외막과 내막 사이에 고밀도 격막이 나타나는 잔기둥 밀도 유형. 프라티(Frati)(문헌[J. Neurosurg. 100: 24-32, 2004])는 혈종을 4개의 상이한 그룹으로 분류하는 노무라 및 나카구치의 분류 체계의 조합을 제안하였다: 그룹 1, 분리 또는 적층 유형; 그룹 2, 층판 또는 혼합-밀도 유형; 그룹 3, 잔기둥 유형(노무라에 의해 혼합 밀도 혈종의 그룹 내로 분류); 및 그룹 4, 나카구치에 의해 균질한 밀도 유형으로도 정의되는, 노무라에 의해 기재되는 고밀도, 저밀도 또는 등밀도 유형.
4.4. 만성 SDH 에 대한 바이오마커
몇몇 연구에 의해, 만성 SDH의 병리생리학이 염증 반응의 병리생리학과 유사함이 제안되었다. 하나의 이론에 따라서, 외상 후에, 그리고 일단 경막하 공간이 생성되면, CSF 또는 혈액은 경막 경계 세포층 내에 수집된다. 혈액 수집은 외상 이후의 교량 정맥의 파열에 의해 야기될 수 있다. 노년층 환자에서, 뇌 위축증의 결과로서, 경막 경계 세포층 및 교량 정맥 둘 모두가 당겨지고, 외상 사건에 의하여 매우 용이하게 손상될 수 있다. 일단 이러한 경막내 공간이 생성되면, 경막 경계 내의 세포는 증식하기 시작하고, 이는 만성 SDH의 발병기전의 제1 단계를 나타낸다. 중간엽 세포는 증식하고, 분화하며, 혈액 응괴 또는 CSF 주위에 외부 막 또는 외막(일련의 염증성 피막 또는 막)을 형성한다. 만성 SDH의 외막은 몇몇 염증성 세포의 유형(비만 세포, 호산구, 호중구, 단핵구, 대식구, 내피세포 및 섬유아세포)이 지속적으로 활성화되고 동원되는 일종의 과립화 조직으로 이루어진다. 또한, 이러한 막은 비성숙 혈관 및 연결 조직 섬유를 함유하며, 전체적으로, 염증성, 신생혈관, 섬유소용해성 및 응고 인자의 공급원으로 이루어진다.
면역조직화학 분석에 의해, 주로 혈장 세포 및 조직 대식구에서 만성 SDH의 위막을 침투하는 염증성 세포 내의 사이토카인 VEGF의 발현이 증명되었다. 신혈관신생 및 혈관 과투과성(hyperpermeability)에서의 VEGF의 역할을 시험한 몇몇 연구에 의하여, 염증이 외막의 혈관신생(기존의 혈관으로부터 새로운 혈관의 성장을 포함하는 생리학적 과정을 의미)의 원인이 됨이 제시되었다. 따라서, 외상 후에, 만성 SDH의 천연의 경로에서의 사건의 순서는 국소 염증, 혈관신생, 혈관 누출 또는 투과성(비성숙 신생혈관에 기인함), 출혈, 과다응고성, 섬유소과다용해성 및 진행 중인 혈관 투과성(고 분자량 키니노겐(kininogen)으로부터의 플라스민에 의해 활성화되는 브래디키닌(bradykinin)에 기인함)을 포함한다. 이는 전염증성 인자, 예컨대 사이토카인 및 브래디키닌의 분비에 의하여 야기되는 추가의 염증을 야기하여, 만성 SDH의 빈번한 재출혈 및 팽대의 원인이 되는 자가-증가 악순환을 생성한다. 따라서, 몇몇은 바이오마커 IL-6 및 IL-8이 만성 SDH의 연구에 적절할 수 있음을 시사한다.
일반적으로, IL-6 및 IL-8은 염증 과정의 마커이다. IL-6 및 IL-8은 자극된 단핵구, 대식구, 섬유아세포, 내피 세포, T 세포, B-림프구, 과립구, 평활근 세포, 호산구, 연골세포, 조골세포, 비만세포 및 아교세포를 비롯한 많은 상이한 세포 유형에 의해 생성된다.
간단하게, IL-6은 면역 및 염증 반응에 영향을 미치며, 이는 급성상 반응의 주요 생리학적 매개체 중 하나이다. 신경계에서의 염증 동안에, 매우 높은 수준의 IL-6은 자주 박테리아 또는 바이러스 수막염이 있는 환자의 CSF뿐만 아니라, 신경아교종을 갖는 환자에서 관찰될 수 있다. 염증 과정에서의 IL-8의 역할은 잘 확립되어 있다. IL-8은 호중구 과립구에서의 부착 분자 친화성을 증가시키고, 그들을 활성화시키고, 그들의 화학주성을 매개하는 그의 특정 능력에서 모든 다른 사이토카인과 상이하다. 추가로, IL-8은 혈관신생을 지지하며, 과립화 조직, 상처 치유 및 종양 성장과 같은 혈관신생-의존성 과정에서 역할을 수행할 수 있다.
만성 SDH는 일반적으로 만성 염증 과정의 특징의 일부를 제시한다. 혈종에서, IL-6 및 IL-8은 외막을 침윤하는 내피 및 염증성 세포에 의하여 그리고 섬유아세포에 의하여 분비된다. IL-6 및 IL-8의 생성은 혈소판-활성화 인자, 브래디키닌 및 트롬빈과 같은 출혈 후에 분비되는 전염증성 인자에 의해 증가된다.
4.5. 만성 SDH 치료 및 모델 시스템에 대한 필요
만성 SDH의 추정의 위험 인자는 연령; 알코올 중독; 의학적 질환, 예컨대 간 기능장애, 신장 질환, 당뇨병, 치매 또는 응고장애; 혈액 투석; 항혈액응고제, 항혈소판제 또는 화학치료제의 사용; 뇌척수액 션트(shunt) 또는 다르게 치료되는 수두증의 존재; 뇌척수액의 수술후 배출; 및/또는 두개골의 고정된 크기에 비한 뇌 크기의 감소에 대한 기타 원인을 포함한다. CT 또는 자기 공명 영상(MRI)(다른 유형에 비하여 층상의 혈종) 상에서의 만성 SDH의 출현 및 만성 SDH의 치료 방법(세척과 함께 또는 이것 없이, 천두공, 개두술 및 트위스트 드릴 원형절제술)은 만성 SDH의 발생에 영향을 미칠 수 있다. 만성 SDH는 노인에서의 통상적인 질환이며, 65세를 초과하는 사람에서 그의 발생이 가장 높다(100,000명의 사람당 58건). 대략 60% 내지 80%의 사례에서, 경증의 외상 사건은 출혈에 선행되는 것으로 보고되었으나; 경증의 외상 에피소드는 때때로 인지하지 못하게 된다. 재발을 위한 이들 추정의 위험 인자는 논쟁이 되는 관찰이 일반적으로 알려져 있는 몇몇 보고에 논의되어 있다.
수술은 만성 SDH에 대한 선택적인 치료이다. 수술의 몇몇 상이한 양식이 제안되어 있다: 세척과 함께 또는 이것 없이 개두술, 천두공 및/또는 폐쇄식배출 시스템 및 그의 최대 두께의 부위에서의 혈종 내로의 직접적인 트위스트 드릴 원형절제술. 그러나, 만성 SDH와 관련된 수반 질환은 그의 예후와 수술 성과 둘 모두를 해칠 수 있다. 추가로, 수술 후의 만성 SDH의 재발률은 3.7% 내지 30%이다. 재발은 만성 SDH로부터의 사망의 가망 및 사망률을 증가시킨다.
만성 SDH에 대한 정확하고 재현성있는 모델 시스템의 결여는 만성 SDH의 재발을 예방하기 위한 새로운 치료제 및 치료 방법을 연구하고 개발하기 위한 노력을 저해한다. 만성 SDH에 대한 동물 모델을 개발하기 위한 이전의 시도는 재현성의 결여를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 상당한 제한을 제시하였다.
5. 응고
지혈은 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실의 중단이다. 혈소판은 먼저 손상된 혈관의 내피하 영역 내의 거대분자에 부착되며; 이어서 이들은 응집하여, 일차 지혈전을 형성한다. 혈소판은 혈장 응집 인자의 국소 활성화를 자극하여, 혈소판 응집물을 강화하는 섬유소 응괴의 생성을 야기한다. 이후에, 상처 치유가 발생함에 따라, 혈소판 응집물 및 섬유소 응괴는 분해된다(문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Joel G. Hardman and Lee E. Limbird, Eds, McGraw-Hill, 2001, p. 1519-20]).
응고는 일련의 자이모겐 활성화 반응을 포함한다. 각 단계에서, 전구체 단백질 또는 자이모겐은 전구체 분자 내의 하나 이상의 펩타이드 결합의 절단에 의하여 활성이 있는 프로테아제로 전환된다. 각 단계에 수반될 수 있는 성분은 이전의 단계로부터의 프로테아제, 자이모겐, 비효소 단백질 보조인자, 칼슘 이온 및 생체 내에서 손상된 혈관 및 혈소판에 의해 제공되는 조직화 표면(organizing surface)을 포함한다. 생성되는 최종 프로테아제는 트롬빈(인자 IIa)이다.
섬유소원은 이황화결합에 의해 공유 결합된 3개 쌍의 폴리펩타이드 쇄(α, β 및 γ로 지정)로 이루어진 330,000 달톤 단백질이다. 트롬빈은 각각 a 및 β 쇄의 아미노-종말단으로부터 피브리노펩타이드 A(16개 아미노산 잔기) 및 B(14개 아미노산 잔기)를 절단함으로써, 섬유소원을 섬유소 단량체(인자 IA)로 전환시킨다. 피브리노펩타이드의 제거는 섬유소 단량체가 겔을 형성하게 한다. 먼저, 섬유소 단량체는 서로 비공유적으로 결합한다. 이후에, 인자 XIIIa는 인접 섬유소 단량체를 교차 결합시켜, 응괴의 강도를 증가시키는 쇄간 트랜스글루타민화(transglutamination) 반응을 촉매작용시킨다.
섬유소는 트롬빈에 의한 인자 XIII의 활성화 및 플라스미노겐 활성화제(t-PA)의 활성화 둘 모두에 참여한다. 섬유소는 활성화된 응집 인자 인자 Xa 및 트롬빈에 특이적으로 결합하며, 이들을 섬유의 네트워크에 걸리게 하며, 이에 따라, 활성으로 머물러 있고, 섬유소용해 동안에 분비될 수 있는 이들 효소의 일시적인 억제제로서 기능한다. 최근의 연구에 의하여 섬유소가 염증성 반응에서 중요한 역할을 수행하는 것이 나타났다.
응고에 수반되는 프로테아제 자이모겐은 인자 II(프로트롬빈), VII, IX, X, XI, XII 및 프레칼리크레인을 포함한다. 인자 V 및 VIII은 상동성 350,000 달톤 단백질이다. 인자 VIII은 폰빌레브란트 인자에 결합하여 혈장 내에서 순환하는 한편, 인자 V는 혈장에서 자유롭게 그리고 혈소판의 한 성분으로서 존재한다. 트롬빈은 V 및 VIII을 절단하여, 전구체 형태의 50배 이상의 응고 활성을 갖는 활성화된 인자(Va 및 VIIIa)를 제공한다. 인자 Va 및 VIIIa는 그들 자체가 효소 활성을 갖지 않으나, 각각 Xa 및 IXa의 단백질분해 효능을 증가시키는 보조인자로서 소용된다. 조직 인자(tissue factor: TF)는 VIIa의 단백질분해 효능을 크게 증가시키는 비효소 리포단백질 보조인자이다. 이는 보통은 혈장과 접촉하지 않는 세포(예컨대, 섬유아세포 및 평활근 세포)의 표면 상에 존재하며, 파괴된 혈관 밖에서 응고를 개시한다.
2가지 응고의 경로가 인지되어 있다: 모든 성분이 혈장에 내재적인 것이기 때문에 그렇게 지칭되는 내재적 응고 경로 및 외인성 응고 경로. 외인성 및 내재적 시스템은 집중하여, 섬유소 형성을 야기하는 최종 공통의 경로를 활성화시킨다. 도 6은 전형적인 응고 캐스케이드의 예시적인 표시를 나타낸다. 일반적으로 이들 시스템은 생체 내에서 함께 기능하며 상호 작용하는 것으로 인식된다.
외인성 시스템(조직 인자 경로)은 트롬빈 파열을 생성하며, 조직 트롬보플라스틴이 인자 VII을 활성화시키는 경우 개시된다. 혈관 손상에 따라, TF는 혈액 및 혈액 중에 순환하는 효소 응고 인자 VII(프로콘버틴(proconvertin))에 노출된다. 일단 TF에 결합하면, FVII은 트롬빈(인자 IIa), 인자 Xa, IXa, XIIa 및 FVIIa-TF 복합체 그 자체를 비롯한 상이한 프로테아제에 의하여 FVIIa로 활성화된다. FVIIa-TF 복합체는 인자 IX 및 X를 활성화시킨다. FVIIa-TF에 의한 FXa의 활성화는 거의 바로 조직 인자 경로 억제제(TFPI)에 의해 억제된다. 인자 Xa 및 그의 보조인자 Va는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 활성화시키는 프로트롬비나제(prothrombinase) 복합체를 형성한다. 그 다음, 트롬빈은 FV 및 FVIII(이는 FXI를 활성화시키고, 이는 차례로 FIX를 활성화시킨다)을 비롯한 응고 캐스케이드의 다른 성분을 활성화시키고, vWF(폰 빌레브란트 인자)로의 결합으로부터 FVIII를 활성화시키고 이를 방출시킨다. FVIIa 및 FlXa는 함께 이들은 "테나제(tenase)" 복합체를 형성하며, 이는 FX를 활성화시켜, 사이클이 계속된다.
내재적 시스템(접촉 활성화 경로)은 혈액이 정상 내피 및 혈액 세포를 제외한 임의의 표면과 접촉되는 경우 개시된다. 내재적 시스템은 고분자량 키니노겐(HMWK), 프레칼리크레인 및 FXII(헤이지먼(Hageman) 인자)에 의하여 콜라겐에서의 일차 복합체의 형성과 함께 시작한다. 프레칼리크레인은 칼리크레인으로 전환되며, FXII는 FXIIa가 된다. FXIIa는 FXI를 FXIa로 전환시킨다. 인자 XIa는 FIX를 활성화시키며, 이는 그의 보조-인자 FVIIIa와 함께 테나제 복합체를 형성하며, 이는 FX를 FXa로 활성화시킨다.
현재 이해되는 바와 같이, 생체 내에서 응집은 세포 표면 상에 집중된 3-단계 과정이다. 도 7은 생체 내에서 응집의 세포 표면 기반의 모델의 예시를 나타낸다(문헌[Monroe Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22:1381-1389]). 제1 단계에서, 응고는 주로 염증에 의해 활성화되는 경우 혈액, 활성화된 단핵구 및 내피에 보통은 노출되지 않는 조직인 내피하층 상에 존재하는 조직 인자에 따른 개시에 의하여 시작된다. 인자 VII 및 VIIa는 조직 인자 및 인접한 콜라겐에 결합한다. 인자 VIIa - 조직 인자 복합체는 인자 X 및 IX를 활성화시킨다. 인자 Xa는 인자 V를 활성화시켜, 조직 인자 발현 세포 상에서 프로트롬비나제 복합체(인자 Xa, Va 및 칼슘)를 형성한다. 제2 단계에서, 응고는 혈소판이 혈관 내의 손상 부위에 부착됨에 따라 증폭된다. 트롬빈은 혈소판 부착에 의하여 활성화된 다음, 작용하여 혈소판을 완전히 활성화시키고, 그들의 부착을 증가시키고, 혈소판 α 과립으로부터 인자 V를 방출시킨다. 활성화된 혈소판의 표면 상의 트롬빈은 인자 V, VIII 및 XI를 활성화시키며, 인자 IX의 활성화가 이어진다. 테나제 복합체(인자 IXa, VIIIa 및 칼슘)는 이제 혈소판 상에 존재하며, 여기서, 인자 Xa가 생성될 수 있으며, 혈소판 상에 다른 프로트롬비나제 복합체를 생성할 수 있어, 대규모 트롬빈 생성이 있을 수 있다. 제3 단계, 즉 증가는 대량의 트롬빈이 프로트롬빈으로부터 생성되게 하는 프로트롬비나제 복합체의 활성화의 조합이다. 더 많은 혈소판뿐만 아니라 섬유소 폴리머 및 인자 XIII의 활성화가 동원될 수 있다.
천연의 항응고 메커니즘
혈소판 활성화 및 응집은 보통은 무손상 혈관 내에서는 발생하지 않는다. 혈전증(혈소판 응집물 및/또는 섬유소 응괴가 혈관을 폐쇄하는 병리학적 과정을 의미)은 정상 혈관 내피를 필요로 하는 몇몇 조절 메커니즘에 의해 예방된다. 프로스타사이클린(PGI2), 즉, 내피 세포에 의해 합성되는 아라키돈산의 대사산물은 혈소판 응고 및 분비를 억제한다. 항트롬빈은 내재적 및 공통의 경로의 응고 인자를 억제하는 혈장 단백질이다. 내피 세포에 의해 합성되는 헤파란 설페이트 프로테오글라이칸은 항트롬빈의 활성을 자극한다. 단백질 C는 인자 II, VII, IX 및 X에 상동성인 혈장 자이모겐이다. 그의 비효소적 보조인자(단백질 S)와 조합된, 활성화된 단백질 C는 보조인자 Va 및 VIIIa를 분해하여, 프로트롬빈 및 인자 X의 활성화 속도를 크게 감소시킨다. 단백질 C는 내피 세포의 필수적인 막 단백질, 즉 트롬보모듈린의 존재 하에서만 트롬빈에 의해 활성화된다. 항트롬빈과 같이, 단백질 C는 온전한 내피 세포 부근에 항응고 효과를 발휘하는 것으로 보인다. 인자 Xa에 결합하는 경우, 혈장의 리포단백질 분획에서 관찰되는 조직 인자 경로 억제제(TFPI)는 인자 Xa 및 인자 VIIa-조직 인자 복합체를 억제한다.
섬유소용해
섬유소의 분해는 "섬유소용해"로 명명된다. 섬유소용해 시스템은 섬유소를 분해하는 효소인 플라스민의 활성의 결과로서 혈관내 응괴를 분해한다. 불활성 전구체인 플라스미노겐은 단일 펩타이드 결합의 분해에 의하여 플라스민으로 전환된다. 플라스미노겐(EC 3.4.21.7; PLG)은 섬유소 응괴를 비롯한 많은 혈장 단백질을 분해시킨다.
섬유소용해 시스템은 원치않는 섬유소 혈전이 제거되도록 조절하는 한편, 상처 내의 섬유소는 항상성을 계속 유지한다. 도 8은 섬유소용해 경로의 예시적인 도식이다(문헌[Meltzer, et al. Seminars Thrombosis Hemostasis 2009, 35: 469-77]). 세린 프로테아제 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA)는 혈관 폐색에 의해 생성되는 울혈을 비롯한 다양한 신호에 반응하여, 내피 세포로부터 분비된다. 이는 혈액으로부터 신속하게 제거되거나, 순환하는 억제제(플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-2)에 의하여 억제되며, 이에 따라, 순환하는 플라스미노겐 상에 거의 효과를 발휘하지 못한다. tPA는 섬유소에 결합하며, 또한 섬유소에 결합하는 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시킨다. 플라스미노겐 및 플라스민은 라이신(Lys, K) 잔기가 풍부한 그들의 N-말단 근처에 위치한 결합 부위에서 섬유소에 결합한다. 이들 부위는 또한 플라스민의 억제제 α2-항플라스민으로의 결합에 필요하며, α2-항플라스민은 플라스민과 안정적인 복합체를 형성하며, 이에 따라, 이를 불활성화시킨다. 따라서, 섬유소-결합 플라스민은 억제제로부터 보호된다(문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Joel G. Hardman and Lee E. Limbird, Eds, McGraw-Hill, 2001, p. 1531-32]).
플라스미노겐은 플라스미노겐(또는 플라스민)의 섬유소로의 결합을 매개하는 고 친화성, 아미노-말단 라이신-함유 결합 부위를 함유하며; 이는 섬유소용해를 증가시킨다. 이들 부위는 섬유소(원)의 라이신 및 아르기닌 잔기에 특이적으로 결합하는 아미노-말단 2차 구조 모티브("크링글(kringle)"로 알려져 있음)에 있으며; 플라스미노겐으로부터 플라스민으로 전환되는 경우, 플라스민은 아미노산 C-말단의 쇄를 이들 라이신 및 아르기닌 잔기로 절단함으로써 세린 프로테아제로서 작용한다. 따라서, 응괴 상의 플라스민 활성은 먼저 섬유소 내의 틈새를 생성하며, 추가의 분해는 용해화를 야기한다. 이들 부위는 또한 플라스민의 주요 생리학적 플라스민 억제제, 즉, α2-항플라스민과의 복합체의 형성을 증가시킨다.
6. 항-섬유소용해제
"항-섬유소용해제"(섬유소 응괴의 분해를 예방하는데 사용되는 작용제(agent)를 의미)는 몇몇 출혈 장애의 치료에 사용된다. 이들 작용제, 전형적으로 라이신 유사체는 섬유소용해 경로에 수반되는 효소에 대한 효과적인 억제제이다. 플라스민을 억제하는 소 단백질이며, 수술 동안에 출혈을 감소시키는데 사용되는 아프로토닌(소 췌장 트립신 억제제 또는 BPTI(bovine pancreatic trypsin inhibitor), 트라실롤(Trasylol)(상표명)로 시판)은 인간에게 투여시 치명적인 과민증과 연관이 있다.
6.1. 아미노카프로산
아미노카프로산(AMICAR, 6-아미노헥사노산, ε-아미노카프로산)은 아미노산 라이신(Lys, K)의 유도체 및 유사체이며, 라이신 잔기에 결합하는 효소에 대한 효율적인 억제제이다.
Figure pct00001
AMICAR은 플라스미노겐의 크링글 도메인(3 이황화 결합에 의하여 안정화된 큰 루프로 접히는 자발적인 단백질 도메인)에 가역적으로 결합한다. 그렇게 행함으로써, 이는 플라스미노겐의 플라스민에 대한 그의 활성화제에 의한 활성화를 예방하고, 섬유소 상의 플라스민의 활성을 예방한다.
AMICAR은 섬유소용해가 출혈에 기여하는 경우에 항상성 증가에 유용하다. 섬유소용해 출혈은 자주 심장 및 다른 유형의 수술(심장 우회 절차와 함께 또는 이것 없이) 및 문맥대정맥 션트 후의 수술 합병증; 혈액학적 장애, 예컨대 무거핵구성 혈소판감소증(재생불량성 빈혈을 동반); 급성 및 생존-위협 태반조기박리; 간경화증; 파열된 두개내동맥류; 대뇌내 및 SDH; 및 신생물성 질환, 예컨대 전립선, 폐, 위 및 경부의 암종과 관련이 있을 수 있다. 통상 정상의 생리학적 현상인 비뇨 섬유소용해는 외과적 혈뇨(전립선절제 및 신장절제 후) 또는 비외과적 혈뇨(비뇨생식계의 동반 다낭성 또는 신생물성 질환)와 관련된 과도한 요로 섬유소용해 출혈에 기여할 수 있다.
AMICAR은 플라스미노겐 활성화제의 활성을 억제하며, 플라스민 활성을 더 적은 정도로 억제한다. AMICAR에 의한 섬유소용해의 억제는 이론적으로 응고 또는 혈전증으로 이어질 수 있다. 몇몇 연구에 의하여, 특정 신경학적 결함, 예컨대 수두증, 대뇌 허혈 또는 대뇌 혈관경축의 발생 증가가 거미막하 출혈(SAH)의 치료에서 항-섬유소용해제의 사용과 관련이 있음이 나타났다. 약물 관련성은 불명확하게 남아 있으나, 하나의 이론은 이러한 합병증이 이들 약물에 기인한 혈전증의 증진 때문이라는 것이다. 따라서, 혈전증의 위험이 증가될 수 있음에 따라, AMICAR이 인자 IX 복합체 농축물과 함께 또는 항-억제제 응고제 농축물과 함께 투여되어서는 안되는 것으로 권고된다.
6.2. 트라넥삼산
트라넥삼산(사이클로카프론(Cyklokapron)(등록상표), 트랜스아민(Transamin)(등록상표), 에스페르실(Espercil)(등록상표)), 라이신의 합성 유도체는 플라스미노겐 활성화의 경쟁적 억제제이며, 훨씬 더 높은 농도에서 플라스민의 비경쟁적 억제제이다.
Figure pct00002
이는 시험관 내에서 AMICAR보다 약 10배 더 강력하다. 트라넥삼산은 AMICAR 보다 더 강력하게 플라스미노겐 분자의 강력한 및 약한 수용체 부위 둘 모두에 화합물 간의 효능의 차이에 해당하는 비로 결합한다.
트라섹삼산은 기능장애성 자궁 출혈, 자궁 섬유증과 관련된 중증의 출혈의 제1의 비호르몬 치료 및 혈우병에서 인자 VIII에 대한 제2의 치료로서 사용된다.
6.3. 인자 VII
재조합 활성화된 인자 VIIa는 북아메리카와 유럽에서 혈우병(억제제와 함께)에서의 용도로 승인되었다. 인자 VII은 조직 인자로의 결합에 의하여 조직 손상 및 혈관벽 파열의 부위에서 국소로 작용하며, 이에 따라 혈소판을 활성화시키는데 충분한 소량의 트롬빈을 생성한다. 약리학적 투여량에서, 인자 VII은 활성화된 혈소판의 표면 상에서 인자 X를 직접 활성화시켜, 트롬빈 파열 및 응고의 촉진을 야기한다(문헌[Mayer, S. et al., NEJM, 2008, 358:2127-2138]).
6.4. 아프로티닌
분자량이 6,512 달톤인 58개 아미노산 잔기로 이루어진 소 단백질인 아프로티닌은 1930년대에 그의 칼리크레인 및 트립신 억제 효과에 의해 분리하였고, 1959년 이래로 임상에 사용되고 있다. 섬유소용해를 억제하고 혈소판 기능을 보존함으로써, 아프로티닌은 심장 수술, 폐 및 간 이식, 및 고관절 대체를 위한 수술에서 혈액 소실 및 수혈 필요를 줄이는 것으로 보인다. 추가의 질환 관련 표시는 섬유소과다용해 지혈 장애 및 혈전용해요법의 합병증이다. 가장 통상적인 상업적으로 입수할 수 있는 제제는 트라실롤(Trasylol)(상표명)(독일 레버쿠젠 소재의 바이엘 아게(Bayer AG)) 및 안타고산(Antagosan)(상표명)(독일 프랑크푸르트/엠 소재의 아벤티스 파마(Aventis Pharma))가 있다(문헌[Beierlein, W. et al., Ann. Thorac. Surg., 2005, 79:741-748]).
아프로티닌은 그의 항-섬유소용해 활성 때문에, 섬유소 밀폐제(sealant)에 첨가되어, 심지어 섬유소용해 활성이 증가하는 경우에도 지혈을 달성한다. 즉시 사용가능한 섬유소 밀폐제 키트는 유럽에서는 1974년 이래로 미국에서는 1998년 이래로 상업적으로 입수할 수 있다. 가장 통상적인 키트는 베리플라스트(Beriplast)(상표명)(독일 마르부르그 소재의 센테온(Centeon)), 티수콜(Tissucol)/티실(Tisseel)(상표명)(오스트리아 비엔나 소재의 박스터 하일랜드 이뮤노 디비젼(Baxter Hyland Immuno Division)) 및 헤마실(Hemaseel)(상표명)(캐나다 몬트리얼 소재의 헤마큐어(Hemacure))이 있다. 지혈성 고체 말의 콜라겐 플리스(collagene fleece), 즉 타코콤브(TachoComb)(상표명)(덴마크 로스킬레 소재의 나이코메드(Nycomed))는 또한 소량의 아프로티닌을 함유한다(문헌[Beierlein, W. et al., Ann. Thorac. Surg., 2005, 79:741-748]).
7. 생흡수성 폴리머로부터의 약물 전달
생분해성 폴리머와 약물 또는 약제학적 활성 화합물의 병용은 체 내로 주사 또는 주입 시, 제제가 약물의 방출을 지속시킬 수 있게 할 수 있다.
위치-특이적 활성은 일반적으로 제제가 장착되는 체 내의 위치가 유체-충전 공간이거나 또는 다른 유형의 공동, 예컨대, 거미막하 공간, 뇌 내의 혈종, 종양 또는 혈관 기형의 수술적 배출 후에 남겨진 공동 또는 만성 SDH의 경막하강이면 일어난다. 이는 활성이 필요한 위치에 고농도의 약물을 제공하고, 나머지 체 내에는 더 낮은 농도로 제공하여, 원치않는 전신 부작용의 위험을 감소시킨다.
예를 들어, 위치-특이적 전달 시스템은 마이크로입자(직경 약 1㎛ 내지 약 100㎛), 열가역적 겔(예컨대, PGA/PEG) 및 필름의 형태일 수 있는 생분해성 폴리머(예컨대, PLA, PLGA)의 사용을 포함한다.
생체 내에서의 약물의 전달 특징 및 폴리머 분해도 또한 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 폴리머 컨쥬게이션을 사용하여 체 내에서 약물의 순환을 변경시키고, 조직 표적화를 달성하고, 자극을 감소시키고, 약물 안정성을 향상시킬 수 있다.
모든 이들 가능성이 존재하지만, 출혈성 뇌 병상을 치료하기 위하여 인간 뇌 내에 국소적으로 치료제를 전달하기 위하여 이러한 폴리머를 적용한 적이 없었다.
기재된 발명은 치료적 조성물, 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 치료제의 동정 방법, 뇌의 출혈성 병상의 치료 방법 및 만성 SDH 및 ICH에 대한 정확하고 재현성있는 모델 시스템을 제공한다.
요약
일 태양에 따라, 기재된 발명은 (a) (i) 치료적 유효량의 항-섬유소용해제 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 단계; (b) 약제학적 조성물을 뇌 내의 혈종 내로 또는 그와 인접한 위치에 투여하는 단계; 및 (c) 환자 성과(patient outcome)를 향상시키는 단계를 포함하는 뇌 내의 출혈성 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법을 제공한다. 일 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 외상성 뇌 손상(TBI)으로부터 야기된다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 혈종의 수술적 배출 후의 재출혈이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 만성 경막하 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 자발적 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 외상성 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 개두술 절차 후의 재출혈이다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌암을 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 투여는 삽입(implantation)이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 ε-아미노카프로산(AMICAR)이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 인자 VII이다. 다른 실시형태에 따르면, 인자 VII은 재조합 인자 VII이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 트라넥삼산이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 아프로토닌이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 조절 방출형(controlled-release) 담체이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 지속 방출형(sustained-release) 담체이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출형 담체 내에 임베드된다(embedded). 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출혈 담체 상에 코팅된다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 저어도 21일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 약 3 내지 5일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 마이크로입자이다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 나노입자이다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 생분해성 폴리머를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리글라이콜산(PGA)이다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 하이드로겔이다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 바이오폴리머는 단백질 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 히알루론산을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 2.3% 미만의 히알루론산을 함유한다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 국소화된 약리학적 효과를 나타낸다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 뇌의 도처에서(throughout) 그의 약리학적 효과를 나타낸다.
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 뇌 내의 출혈성 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 재출혈을 치료하기 위한 위치-특이적, 지속 방출형 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 (a) 치료적 유효량의 항-섬유소용해제; 및 (b) 지속 방출형 담체인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 외상성 뇌 손상 후의 재출혈이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 만성 경막하 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 자발적 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 외상성 대뇌내 혈종이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 개두술 절차 후의 재출혈이다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌암을 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행한다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 ε-아미노카프로산(AMICAR)이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 인자 VII이다. 다른 실시형태에 따르면, 인자 VII은 재조합 인자 VII이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 트라넥삼산이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 아프로토닌이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 조절 방출형 담체이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 지속 방출형 담체이다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출형 담체 내에 임베드된다. 다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출혈 담체 상에 코팅된다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 적어도 21일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 약 3 내지 5일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 마이크로입자를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 나노입자를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 생분해성 폴리머를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리글라이콜산(PGA)이다. 다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 하이드로겔이다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 바이오폴리머는 단백질 폴리머이다. 다른 실시형태에 따르면, 단백질 폴리머는 자가-조립 단백질 폴리머로부터 합성된다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 자연 발생 다당류이다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 히알루론산을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 2.3% 미만의 히알루론산을 포함한다.
도 1은 인간 뇌의 예시적인 측면도(문헌[Stedman's Medical Dictionary, 27th Edition, plate 7 at A7 (2000)]);
도 2는 인간 뇌의 예시적인 시상면을 나타낸 도면(문헌[Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 46 (1982)]);
도 3은 두개골의 내표면(상측)으로부터 뇌의 외표면(하측)으로의 온전한 수막의 예시적인 단면도로서, 콜라겐은 뼈막 및 수막 경막(큰 점, 원섬유의 배향은 나타내지 않음) 및 거미막하 공간(subarachnoid space: SAS), 통상 잔기둥 세포의 주름에서 존재하고, 경막 경계 세포층은 세포외 콜라겐을 갖지 않으며, 세포 결합을 거의 갖지 않고, 팽대된 세포외 공간(그러나 기저막은 아님) 및 경막의 외측 부분의 것과 상이한 섬유아세포를 가지며, 거미막 장벽 세포층은 본질적으로 세포외 공간을 갖지 않으며, 많은 세포 결합을 갖고, 더 많은 플럼프(plump) 출현 세포를 가지고, SAS를 향한 그의 표면 상의 상대적으로 연속적인 기저막을 가지되, 단, 거미막으로부터 경막으로의 세포층의 연속성(개재하는 공간 없음), 거미막 잔기둥의 특징적인 출현 및 연막의 관계에 유의해야 함(문헌[Haines DE: On the question of subdural space. Anat Rec 230:3-21, 1991]);
도 4는 뇌의 윌리스 환 및 주요 동맥의 예시적인 도면(문헌[Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 48 (1982)]);
도 5는 대뇌 피질의 동맥 공급의 예시적인 도면으로서, (1): 가쪽이마바닥 동맥; (2): 프레롤랜딕 동맥; (3): 롤랜딕 동맥; (4): 앞두정 동맥; (5): 뒤두정 동맥; (6): 안각 동맥; (7): 뒤관자 동맥; (8): 앞관자 동맥; (9): 안와 동맥; (10): 전두극 동맥; (11): 뇌들보주변 동맥; (12): 뒤쪽 내부 전두 동맥; (13): 뇌량주위 동맥(문헌[Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 50 (1982)]);
도 6은 응고 캐스케이드의 예시적인 도면;
도 7은 생체 내의 응고의 세포-표면 기반의 모델의 예시를 도시한 도면(문헌[Monroe Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22:1381-1389]);
도 8은 섬유소용해 경로의 예시적인 도면(문헌[Meltzer, Seminars Thrombosis Hemostasis 2009, 35: 469-77]);
도 9는 6-아미노니코틴아미드의 단일 주입(체중 1㎏당 25㎎)에 의해 발생되는 만성 경막하 혈종의 마우스 모델에서의 경막하 혈종의 조직학을 도시한 도면.
용어
해부학 용어:
통상적으로 하나의 말단에 두부와 구강이 있고 반대편 말단에 흔히 항문과 꼬리를 갖는 동물을 칭하는 경우, 두부 말단은 두개골 말단으로서 칭하고, 꼬리 말단은 미골부 말단으로서 칭한다. 두부 자체 내에서, 두측은 코의 말단으로 향하는 방향을 칭하는 것이며, 미골부는 꼬리 방향을 칭하기 위해 사용된다. 중력의 끌어당김으로부터 벗어난 대개 위쪽으로 지향된 동물 신체의 표면 또는 측면은 등쪽면(dorsal side)이며; 반대측면은, 통상적으로 모든 다리로 걷거나, 수영하거나, 날아다닐때 땅에 가장 가까운 복부면이다. 팔다리 또는 다른 부속기(appendage) 상에서, 주요 신체에 보다 가까운 지점은 "근위"이며; 멀리 떨어진 지점은 "원위"라 한다. 3개의 기본적인 기준면이 동물 해부학에서 사용된다. "시상(sagittal)" 면은 신체를 왼쪽 부분 및 오른쪽 부분으로 나눈다. "정중시상(midsagittal)" 면은 중앙선에 있으며, 즉 이는 중앙선 구조, 척추를 통과할 것이며, 모든 다른 부시상면은 이에 대해 평행하다. "관상" 면은 등 부분과 복부 부분으로 신체를 나눈다. "횡" 면은 두개부 부분과 미골 부분으로 신체를 나눈다.
인간에 대해 언급할 때, 신체 및 그의 부분은 항상 신체가 위를 향하게 서 있다는 가정하에 기술된다. 두부 말단에 보다 가까운 신체의 부분은 "위(superior)"(동물에서 두개골에 해당)이며, 이에 떨어진 신체의 부분은 "아래(inferior)"(동물에서 미골부에 해당)이다. 신체의 정면에 가까운 대상은 "앞(anterior)"(동물에서 복부에 해당)으로 칭하며; 신체의 후면에 가까운 대상은 "뒤(posterior)"(동물에서 등에 해당)로서 칭하여진다. 가로, 축 또는 수평면은 바닥에 대해 평행한 X-Y면으로서, 이는 아래/발과 위/두부를 분리시킨다. 두정엽 또는 전두엽 면은 바닥에 대해 수직인 Y-Z면으로서, 뒤와 앞을 분리한다. 시상면은 바닥 및 두정면에 대해 수직인 X-Z 면으로서, 오른쪽과 왼쪽을 분리한다. 정중시상면은 신체의 중앙에 정확하게 있는 특정 시상면이다.
중앙선에 가까운 구조는 중간이라 칭하며, 동물의 측면에 가까운 구조는 가쪽(lateral)으로 칭한다. 이에 따라, 중간 구조는 정중시상면에 더 가까우며, 가쪽 구조는 정중시상면으로부터 떨어져 있다. 신체의 중앙선에서의 구조는 중간이다. 예를 들어, 인간 대상체의 코의 끝은 중간선에 있다.
동측은 동일한 측면을 의미하며, 반대측은 다른 측면을 의미하며, 양측은 양쪽 측면을 의미한다. 신체의 중앙에 가까운 구조는 근위 또는 중앙이며, 하나 이상의 떨어진 구조는 원위 또는 말초이다. 예를 들어, 손은 팔의 원위 말단에 존재하며, 어깨는 근위 말단에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성"은 약리학적 또는 생물학적 활성 또는 영향을 갖는 것을 의미한다. 용어 "활성 성분"("AI", "활성 약제학적 성분", "API" 또는 "벌크(bulk) 활성")은 약제학적으로 활성인 약물 내의 물질이다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "추가의 활성 성분"은 약리학적 또는 임의의 다른 유익한 활성을 나타내는 기재된 조성물의 화합물 이외의 작용제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다"은 제공하거나 복용토록 하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하는"에는 생체 내 투여뿐만 아니라 생체 외 조직 내로의 직접적인 투여도 포함된다. 일반적으로, 조성물은 통상적으로 무독성인 바람직한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant), 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구, 구강, 비경구, 국소, 흡입 또는 흡입제에 의해(즉, 입을 통해 또는 코를 통해), 또는 직장으로 전신적으로 투여될 수 있거나, 주사, 주입, 이식, 국소 적용 또는 비경구와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 수단에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "효능제(agonist)"는 완전한 또는 부분적인 약리학적 반응을 유도하기 위해 수용체를 활성화시킬 수 있는 화학적 물질을 의미한다. 수용체는 내인성 또는 외인성 효능제 및 길항제에 의해 활성화되거나 비활성화되어, 생물학적 반응을 자극 또는 억제할 수 있다. 생리학적 효능제는 동일한 신체적 반응을 발생시키나, 동일한 수용체에 결합하지 않는 물질이다. 특정 수용체에 대한 내인성 효능제는 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 신체에 의해 자연적으로 생성되는 화합물이다. 초효능제(superagonist)는 표적 수용체에 대한 내인적 효능제보다 더 큰 최대 반응을 생성할 수 있어, 100% 초과의 효율을 갖는 화합물이다. 이것은 내인적 효능제보다 더욱 강력하나, 오히려 수용체 결합 후 세포 내부에서 생성될 수 있는 최대 가능한 반응의 비교인 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 완전한 효능제는 수용체에 결합하고 이를 활성화시켜, 수용체에서 완전한 효율을 나타낸다. 부분적인 효능제도 또한 제시된 수용체에 결합하고 이를 활성화시키나, 완전한 효능제에 비해 수용체에서 오직 부분적인 효과만을 갖는다. 역 효능제는 수용체에 대해 효능제와 동일한 수용체 결합-부위에 결합하며, 수용체의 구성적 활성을 역전시키는 작용제이다. 역 효능제는 수용체 효능제의 반대 약리학적 효과를 발휘한다. 비가역적 효능제는 수용체가 영구적으로 활성화되는 방식으로 수용체에 영구적으로 결합하는 효능제의 유형이다. 이것은, 수용체에 대한 효능제의 회합이 가역적인 반면 수용체에 대한 비가역적 효능제의 결합은 비가역적인 것으로 여겨져서 단순한 효능제와 구별된다. 이것은 화합물로 하여금 효능제 활성의 짧은 터짐 후, 수용체의 탈감각 및 내재화를 일으키게 하며, 이것은 장기간 처리로 길항제와 더욱 유사한 효과를 산출한다. 선택적 효능제는 하나의 특정 유형의 수용체에 특이적이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동종이형"은 동일한 종에 속하거나 동일한 종으로부터 수득될지라도, 유전적으로 상이한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유사체"는 서로 유사한 구조를 가지나, 예를 들어, 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하부구조를 갖는 것이 상이한 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "길항제"는 다른 물질의 효과에 반대작용을 하는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 예로써, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 모두를 포함한다. 구체적으로, 용어 "항체"는 폴리클로널 항체 및 모노클로널 항체 및 그의 단편을 포함한다. 더욱이, 용어 "항체"는 키메라 항체 및 완전 합성 항체 및 그의 단편을 포함한다.
항체는 혈청 단백질로서, 이 분자는 그들의 표적 상의 적은 화학적 그룹에 상보적인 그의 표면의 적은 영역을 소유하고 있다. 항체 분자당 2개 이상, 일부 유형의 항체 분자에서는 10개, 8개 또는 일부 종에서는 12개만큼 많이 존재하는 이들 상보성 영역(항체 조합 부위 또는 항원 결합 부위로 지칭됨)은 항원(항원 결정인자 또는 에피토프) 상의 그들의 상응하는 상보적 영역과 반응하여 다원자가 항원의 여러 개의 분자를 함께 연결시켜, 격자형태를 형성할 수 있다.
전체 항체 분자의 기본적 구조 단위는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 동일한 경쇄(L)(각각 약 220개의 아미노산을 함유함) 및 2개의 동일한 중쇄(H)(각각 통상 약 440개의 아미노산을 함유함)로 이루어진다. 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄는 비공유 및 공유(이황화) 결합의 조합에 의해 함께 묶여있다. 분자는 2개의 동일한 절반으로 구성되며, 각각 경쇄의 N-말단 영역 및 중쇄의 N-말단 영역으로 구성되는 동일한 항원-결합 부위를 갖는다. 두 경쇄 및 중쇄는 통상적으로 협력하여 항원 결합 표면을 형성한다.
인간 항체는 2 종류의 경쇄, κ 및 λ를 보이며; 면역글로불린의 개별 분자는 일반적으로 오직 하나 또는 다른 것이다. 정상 혈청에서, 60%의 분자가 κ 결정인자 및 30% λ를 갖는 것으로 발견되었다. 많은 다른 종은 2 종류의 경쇄를 갖는 것으로 발견되었으나, 그 비율은 다양하다. 예를 들어, 마우스 및 래트(rat)에서, λ-쇄는 그러나 전체의 어느 정도 %를 포함하며; 개 및 고양이에서는, κ 쇄는 매우 적으며; 말은 어떠한 κ 쇄도 갖는 것으로 보이지 않으며; 래트는 균주 및 b-유전자좌 동종이형에 따라 5 내지 40% λ를 가질 수 있으며; 및 닭 경쇄는 κ보다 λ와 더욱 상동성이다.
포유동물에서는, 5가지 부류의 항체, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 각각은 그 자체의 부류의 중쇄 - α(IgA의 경우), δ(IgD의 경우), ε(IgE의 경우), γ(IgG의 경우) 및 μ(IgM의 경우)를 가진다. 또한, γ1, γ2, γ3, 및 γ4 중쇄를 각각 갖는 4가지 하위부류의 IgG 면역글로불린(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)이 있다. 그의 분비된 형태에서, IgM은 5개의 4개-쇄 단위로 구성된 5량체이고, 총 10개의 항원 결합 부위를 제공한다. 각각의 5량체는 2개의 인접한 꼬리 영역 사이에 공유결합으로 삽입된 J쇄의 1개 카피를 함유한다.
모든 5개의 면역글로불린 부류는 이들이 광범위한 전기영동 이동성을 보이고 상동성이 아니라는 점에서, 다른 혈청 단백질과 상이하다. 이러한 이질성(개개의 IgG 분자는 예를 들어, 순 전하가 서로 상이함)은 면역글로불린의 고유의 특성이다.
자물쇠 내의 열쇠의 맞춤과 종종 비교되는 상보성(complementarity)의 원리는 2개의 반응 분자가 서로 매우 가깝게, 그리고 한쪽 분자의 돌출 구성 원자 또는 원자 군이 다른 분자에서 상보적인 함몰 또는 오목 내로 맞춤될 수 있을 만큼 실제로 가깝게 접근할 수 있을 때에만 효과적으로 작용할 수 있는 상대적으로 약한 결합력(소수성과 수소 결합, 반데르발스 힘, 그리고 이온성 상호작용)을 필요로 한다. 항원-항체 상호작용은 높은 정도의 특이성을 보이는데, 이는 많은 수준에서 명백하다. 분자 수준에서, 특이성은 항원에 대한 항체의 조합 부위가 관계없는 항원의 항원성 결정인자와 전혀 유사하지 않은 상보성을 갖는다는 것을 의미한다. 2가지 상이한 항원의 항원성 결정인자가 일부 구조적 유사성을 갖는 경우에, 다른 결정인자에 대한 일부 항체의 조합 부위 내로 한쪽 결정인자의 상당한 정도의 맞춤이 발생할 수 있고, 이러한 현상은 교차-반응을 발생시킨다. 교차 반응은 항원-항체 반응의 상보성 또는 특이성을 이해하는데 매우 중요하다. 면역학적 특이성 또는 상보성은 항원 사이에 소량의 불순물/오염의 검출을 가능하게 한다.
모노클로널 항체(mAb)는 면역화된 공여자로부터 마우스 비장 세포를 마우스 골수종 세포주와 융합하여 선택 배지에서 성장하는 확립된 마우스 하이브리도마 클론을 산출함으로써 생성할 수 있다. 하이브리도마 세포는 항체-분비 B 세포의 골수종 세포와의 시험관내 융합으로부터 발생하는 무한증식화된 하이브리드 세포이다. 배양 중인 항원-특이적 B 세포의 일차 활성화를 지칭하는 시험관내 면역화는 마우스 모노클로널 항체를 생성하는 다른 널리-확립된 수단이다.
말초혈 림프구로부터 면역글로불린 중쇄(VH)와 경쇄(Vκ와 Vλ) 가변 유전자의 상이한 라이브러리는 또한, 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭에 의해 증폭할 수 있다. 중쇄와 경쇄 가변 도메인이 폴리펩타이드 스페이서(spacer)(단쇄 Fv 또는 scFv)에 의해 연결되는 단일 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 유전자는 PCR을 이용하여 중쇄와 경쇄 V-유전자를 무작위로 조합시킴으로써 만들어질 수 있다. 이후, 조합 라이브러리(combinatorial library)가 파지(phage)의 끝에서 소량 외피 단백질로의 융합에 의해 섬유상 박테리오파지의 표면상에서의 전시를 위하여 클로닝될 수 있다.
설명된 선택의 기술은 설치류 면역글로불린 V 유전자와 함께 셔플링(shuffling)된 인간 면역글로불린 V 유전자에 기초한다. 상기 방법은 (i) 인간 λ 경쇄의 레퍼토리를 대상 항원과 반응성인 마우스 모노클로널 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 도메인과 셔플링하는 단계; (ii) 상기 항원 상에서 절반-인간 Fab를 선택하는 단계; (iii) 선택된 λ 경쇄 유전자를 이차 셔플링에서 인간 중쇄의 라이브러리에 대한 "도킹 도메인(docking domain)"으로 이용하여 인간 경쇄 유전자를 갖는 클론 Fab 단편을 분리하는 단계; (v) 전기천공에 의해, 상기 유전자를 함유하는 포유동물 세포 발현 벡터로 마우스 골수종 세포를 트랜스펙션시키는(transfecting) 단계; 및 (vi) 상기 항원과 반응성인 Fab의 V 유전자를 마우스 골수종 내에서 완전 IgG1, λ 항체 분자로 발현하는 단계를 수반한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항-섬유소용해제"는 섬유소 응고를 예방하거나 이를 용해시키기 위해 사용되는 작용제이다. 항-섬유소용해제는 섬유소용해 경로에 수반되는 효소에 대한 효율적인 억제제이며, 전형적으로 라이신 유사체를 포함한다.
용어 "항원" 및 그의 다양한 문법적 형태는 항체의 생성을 자극할 수 있으며, 이들과 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 용어 "에피토프" 및 "항원 결정인자"는 항체 조합 부위(ACS)가 인지하는 분자 상의 항원성 부위 및 항체가 그 자체에 결합하는/부착하는 부위를 의미하는 것으로 본 명세서에서 교호적으로 사용된다. 주어진 에피토프는 관련된 일차, 이차, 또는 삼차-서열일 수 있다. 순차적 항원 결정인자/에피토프는 본질적으로 선형 쇄이다. 정렬된 구조, 예컨대 나선 폴리머 또는 단백질에서, 항원 결정인자/에피토프는 본질적으로 서로 가까이 올 수 있는 분자의 상이한 부분으로부터의 아미노산 측쇄를 포함하는 구조 내 또는 그의 표면상에서의 제한된 영역 또는 패치(patch)일 것이다. 이들은 입체형태 결정인자이다.
"항혈장(antiplasma)"은 포유동물 또는 인간을 항원으로 면역화시킨 후에 수득할 수 있는 혈장으로 정의된다. 이는 전혈로부터 입자 성분을 분리함으로써 수득한다.
"항혈청(antiserum)"은 응고가 발생한 후에 회수되는, 인간을 비롯한 면역화된 포유동물로부터 수득된 혈액의 액체 상태이다.
"마취제(anesthetic agent)"는 감각의 감소 또는 소실을 야기하는 작용제를 의미한다. 본 발명의 문맥에서 사용하기에 적합한 마취 약물의 비제한적인 예는 리도카인, 부피바카인, 클로르프로카인, 다이부카인, 에티도카인, 메피바카인, 테트라카인, 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 프라목신 및 페놀의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동맥류"는 체내의 혈관, 동맥 또는 정맥 중 어느 하나의 비정상적인 확장을 의미하며, 이는 유기체의 일생 동안 임의의 시간에 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "자가"는 동일한 유기체로부터 유래됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체적합성"은 생 조직에 임상적으로 관련된 조직 자극, 손상, 독성 반응 또는 면역학적 반응을 유발하지 않는다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체분해성"은 단순한 화학적 과정에 의해, 신체 효소의 작용에 의해, 또는 다른 유사한 생물학적 활성 메커니즘에 의해 시간의 경과에 따라 능동적으로 또는 수동적으로 분해될 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뇌암"은 뇌에서 시작하는 신생물 또는 체내의 다른 어떤 곳에서 시작하여, 뇌로 이동하는 전이성 뇌암을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "뇌암"은 양성 및 악성 암 세포 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 유기체에 현저한 자극을 유발하지 않고 기재된 발명의 조성물의 화합물의 생물학적 활성과 특성을 소멸시키지 않는 물질을 기술한다. 담체는 치료되는 포유동물에 투여에 그들을 적합하게 할 만큼 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성이거나, 또는 약제학적 이익을 가질 수 있다. 용어 "부형제", "담체", 또는 "비히클"은 본 명세서에 기재되는 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여 및 제형에 적합한 담체 물질을 지칭하기 위하여 상호호환적으로 사용된다. 본 명세서에 유용한 담체 및 비히클은 비독성이며, 다른 성분과 상호작용하지 않는 당업계에 알려져 있는 임의의 물질을 포함한다.
용어 "화학치료제"는 가장 일반적인 의미로, 질환의 치료 또는 조절에 유용한 화학 물질 또는 약물을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "수조"는 저장소로 제공되는 공동 또는 폐쇄된 공간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "적합성"은 조성물의 성분이 통상적인 사용 조건 하에서 조성물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용이 없는 방식으로 서로 결합될 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "성분"은 구성하는 부분, 요소 또는 구성요소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병상"은 다양한 건강 상태를 의미하며, 임의의 근본의 메커니즘, 또는 장애, 손상 및 건강한 조직 및 기관의 증진에 의해 야기되는 장애 또는 질환을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "접촉" 및 그의 모든 문법적 형태는 접촉, 또는 인접 또는 공간적 근접의 상태 또는 조건을 지칭한다.
용어 "조절 방출형"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식과 프로파일이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시와 비-즉시 방출 제형을 지칭하고, 비-즉시 방출 제형에는 지속 방출형과 지연 방출형 제형이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개두술"은 밑에 있는 조직에서의 수술의 목적의, 두개골로부터의 뼈의 섹션(예컨대, 골 편(bone flap))의 수술적 제거를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이토카인"은 다른 세포에 다양한 효과를 갖는, 세포에 의해 분비되는 작은 가용성 단백질 물질을 지칭한다. 사이토카인은 성장, 발달, 상처 치유, 그리고 면역 반응을 비롯한 많은 중요한 생리학적 기능을 매개한다. 이들은 세포막 내에 위치하는 그들의 세포-특이적 수용체에 결합함으로써 기능하고, 이는 별개의 신호 전달 캐스케이드가 세포 내에서 시작될 수 있도록 하고, 이는 궁극적으로, 표적 세포에서 생화학적 및 표현형적 변화를 유발할 것이다. 일반적으로, 사이토카인은 국소적으로 작용한다. 이들에는 다수의 인터류킨과 여러 조혈 성장 인자를 비롯한 I형 사이토카인; 인터페론과 인터류킨-10을 비롯한 II형 사이토카인; TNFα와 림포톡신을 비롯한 종양 괴사 인자("TNF")-관련 분자; 인터류킨 1("IL-1")을 비롯한 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원; 및 매우 다양한 면역 작용과 염증 작용에서 결정적인 역할을 수행하는 분자의 패밀리인 케모카인이 포함된다. 동일한 사이토카인이 세포의 상태에 따라, 세포 상에서 상이한 효과를 가질 수 있다. 사이토카인은 종종, 다른 사이토카인의 발현을 조절하고 이들의 캐스케이드를 촉발시킨다.
본 명세서에서, 용어 "지연 방출형"은 통상적인 의미에서, 제형의 투여 및 이로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 존재하는 약물 제형을 지칭한다. "지연 방출형"은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있고, 따라서 "지속 방출형"이거나 이것이 아닐 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유도체"는 하나 이상의 단계에서 유사한 구조의 다른 화합물로부터 생성될 수 있는 화합물을 의미한다. 화합물의 "유도체(들)"는 적어도 목적하는 소정의 화합물의 작용의 정도를 보유한다. 따라서, "유도체"에 대한 대안적인 용어는 "작용성 유도체"일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "장애"는 건강의 손상 또는 비정상적인 작용의 병상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약물"은 질환의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 치유에 사용되는 치료제 또는 식품 이외의 임의의 물질를 의미한다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에멀젼"은 2가지의 비혼화가능한 액체 담체를 조합함으로써 제조되는 2-상 시스템을 의미하며, 이중 하나는 다른 것의 도처에 균일하게 분배되며, 직경이 가장 큰 콜로이드성 입자의 직경 이상인 소구체(globule)로 이루어진다. 소구체 크기는 중요하며, 시스템이 최대 안정성을 달성하도록 해야 한다. 통상, 2개 상의 분리는 제3의 물질, 유화제가 혼입되지 않는 한 발생할 것이다. 따라서, 기본 에멀젼은 적어도 3가지 성분, 즉 2개의 비혼화성 액체 담체 및 유화제뿐만 아니라 활성 성분을 함유한다. 대부분의 에멀젼은 수성상을 비수성상 내로(또는 그 반대로) 혼입시킨다. 그러나, 기본적으로 비-수성인 에멀젼, 예를 들어, 비-수성 비혼화성 시스템 글라이세린 및 올리브유의 음이온 및 양이온 계면활성제를 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "오목"은 뼈 내에서와 같은 작은 공동 또는 함몰을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혈종"은 기관, 조직, 공간 또는 잠재적인 공간 내에 상대적으로 또는 완전하게 가두어진 주변 조직 내에 존재하는 혈관의 경계를 벗어나는 삼출된 혈액의 국소화된 덩어리를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혈종 확대"는 혈종의 부피, 크기, 양 또는 범위의 증가를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "출혈성 병상"은 비정상적인 출혈이 존재하는 장애 또는 질환을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "수화물"은 다른 분자로의 물 또는 그의 요소의 첨가에 의해 형성되는 화합물을 의미한다. 물은 통상 가열에 의하여 분리되어, 무수 화합물이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드로겔"은 젤라틴성 또는 젤리-유사 덩어리를 생성하는데 필요한 수성 성분을 함유하는 고체, 반고체, 유사소성(pseudoplastic) 또는 가소성 구조를 야기하는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친수성"은 극성 물질, 예컨대 물에 대하여 친화성을 갖는 재료 또는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "체내에서", "보이드 부피(void volume)", "절제 주머니(resection pocket)", "함몰", "주입 부위", "침적(deposition) 부위" 또는 "삽입 부위"는 제한 없이, 신체의 모든 조직을 포함하는 것을 의미하며, 그의 비제한적인 예로서, 주사, 수술 절개, 종양 또는 조직 제거, 조직 손상, 농양 형성으로부터 거기에 형성된 공간 또는 질환 또는 병리에 대한 임상적 평가, 치료 또는 생리적 반응의 작용에 의해 형성된 임의의 다른 유사한 공동, 공간 또는 주머니를 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "손상"은 물리적 또는 화학적일 수 있는 외부 작용제 또는 힘에 의해 유발된 신체의 구조 또는 기능에 대한 손상 또는 해악을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인터류킨"은 다른 백혈구와의 통신의 수단으로서 백혈구에 의해 분비되는 사이토카인을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "분리된"은 (1) 그의 자연 발생 환경에서 관찰되는 바와 같이 정상적으로 동반되거나 그와 상호작용하는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질, 예를 들면, 비제한적으로 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 없는" 또는 "본질적으로 없는"은 상당히 또는 유의미하게 없거나, 약 95% 이상이 없거나 또는 약 99% 이상이 없음을 의미한다. 분리된 물질은 선택적으로, 자연 환경에서 상기 물질과 함께 관찰되지 않는 물질을 포함하거나; 또는 (2) 물질이 자연 환경에 존재하면, 상기 물질은 조성물에 의도적인 인간 개입에 의해 합성적으로(비-자연적으로) 변형되고/거나 상기 환경에서 관찰되는 물질에 고유하지 않는 세포 내에 위치(가령, 게놈 또는 세포내 세포소기관)에 배치된다. 합성 물질을 산출하기 위한 변경은 자연 상태 내에서, 또는 자연 상태로부터 이전된 상기 물질에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이성체"는 동일한 원자의 개수 및 종류를 가져 동일한 분자량을 가지나 화학 구조가 상이한 둘 이상의 분자 중 하나를 지칭한다. 이성체는 원자의 연결이 상이하거나(구조적 이성체), 또는 이들은 동일한 원자 연결을 가지나 오직 공간 내에서의 원자의 배열 또는 입체배열이 상이할 수 있다(입체이성체). 입체이성체는 E/Z 이중 결합 이성체, 거울상이성체 및 부분입체이성체(diastereomer)를 포함할 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 적절하게 치환되는 경우 입체이성질현상을 부여할 수 있는 구조적 부분은 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합; 사면체 탄소, 황, 질소 또는 인 원자; 및 알렌기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 거울상이성체는 중첩되지 않는 거울상이다. 화합물의 광학 형태의 동일한 부분의 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 알려져 있다. 부분입체이성체는 거울상이 아닌 입체이성체이다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것의 각각의 순수한 입체이성체를 제공한다. 이들 입체이성체는 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 E 또는 Z 알켄, 이민 또는 옥심 이성체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 E/Z 이성체 혼합물을 비롯한 입체이성체 혼합물을 제공한다. 입체이성체는 순수한 형태로 합성할 수 있거나(문헌[Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3 - 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.) 이들은 다양한 방법, 예컨대 결정화 및 크로마토그래피 기법에 의하여 분해될 수 있다(문헌[Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J]). 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 거울상이성체, 부분입체이성체, 이성체로 존재할 수 있거나 또는 둘 이상의 화합물이 존재하여, 라세미 또는 부분입체이성체 혼합물을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "불안정한(labile)"은 분해 증가에 처해 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친지성"은 극성 또는 수성 환경과 비교시 비극성 환경을 선호하거나 이에 대한 친화성을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "장기간" 방출은 삽입물이 적어도 7일 동안 및 아마도 약 30 내지 약 60일까지 치료적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "진행을 최소화하는"은 일련의 사건의 발생의 양, 범위, 크기 또는 정도를 줄이는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절하다"는 소정의 측정치 또는 비율에 대하여 조절, 변경, 적합화 또는 조정하는 것을 의미한다. 이러한 조절은 검출가능하지 않은 변화를 비롯한 임의의 변화일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 예를 들어, 피하(즉, 피부 아래 주사), 근육내(즉, 근육 내로의 주사); 정맥내(즉, 정맥 내로의 주사), 척추강내(즉, 척수 주변 또는 뇌의 거미막 아래의 공간 내로의 주사), 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 주사(즉, 주사에 의한 투여)의 방법에 의한 체 내로의 도입을 의미한다. 비경구로 투여되는 조성물은 바늘, 예컨대 수술용 바늘을 사용하여 전달된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "수술용 바늘"은 선택된 해부학적 구조 내로의 유체(즉, 유동할 수 있는) 조성물의 전달에 적합화된 임의의 바늘을 의미한다. 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지되어 있는 기술에 따라 제형화할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "입자"는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치료제를 전체적으로 또는 부분적으로 함유할 수 있는 극히 작은 성분(가령, 나노입자 또는 마이크로입자)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자 성과를 향상시키는"은 항-섬유소용해제의 전신 투여와 관련된 하나 이상의 부작용의 부재 또는 감소를 의미한다. 부작용의 예는 저혈압, 심장 부정맥, 부종, 횡문근변성, 혈전증, 뇌경색증 또는 뇌졸중 및 심근경색증 또는 심장 마비를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 표적 병상 또는 질환을 예방하거나, 그 세기를 줄이거나, 치유하거나 다르게는 치료하기 위해 사용되는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 기재된 발명의 생성물이 안정적이며 생체이용가능하게 남아있을 기재된 발명의 조성물의 제형화 및 투여에 사용할 수 있는 임의의 실질적으로 비독성인 담체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 치료될 포유동물에 대한 투여에 적합하게 하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성의 것이어야 한다. 추가로 활성제의 안정성 및 생체이용가능성을 유지해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 계획된 투여 방식을 고려하여, 주어진 조성물의 활성제 및 다른 성분과 병용되는 경우, 원하는 덩어리, 경도 등을 제공하도록 선택한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 적절한 의료적 판단의 범위 내에서, 원치않는 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 합리적인 혜택/위험 비에 상응하는 염을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "골막"은 근육이 부착되는 조밀한 섬유상 외층 및 더욱 정교한 뼈를 형성할 수 있는 내층으로 이루어진 뼈의 정상 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다"는 사건, 활동 또는 작용이 일어나거나, 발생하거나 생기지 않도록 유지, 저해 또는 방지하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 비활성 형태로 존재하며, 대상체로의 투여 후에 생물학적 전환에 의하여 활성 형태로 전환되는 펩타이드 또는 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용매 분자의 용질의 것으로의 부착에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 용어 "용매화물"은 다른 물질("용질"로 명명)을 용해시켜, 균일하게 분산된 혼합물(용액)을 형성할 수 있는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "재조합"은 유전자 조작에 의해 생성된 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "감소된" 또는 "감소시키는"은 정도, 세기, 범위, 크기, 양, 밀도 또는 개수의 추소, 감소, 약화 또는 완화를 의미한다.
용어 "유사한"은 공통의 특성 또는 특징을 갖는 것을 의미하는 용어 비슷한, 동등한 또는 닮은과 교호적으로 사용된다.
용어 "굴" 및 그의 다양한 문법적 형태는 관 또는 튜브 내의 확대된 영역을 의미한다.
용어 "용해성" 및 "용해도"는 특정 유체(용매) 중에 용해되기 쉬운 특성을 의미한다. 용어 "불용성"은 특정 용매 중에서 최소의 또는 제한된 용해성을 갖는 물질의 특성을 의미한다. 용액 중에서, 용질의 분자(또는 용해된 물질)는 용매의 분자에서 균일하게 분산된다. "현탁액"은 미세하게 분할된 종이 다른 종과 조합되며, 전자는 매우 미세하게 분할되며, 혼합되어 이것이 신속하게 가라앉지 않는 분산물(혼합물)이다. 일상 생활에서, 가장 통상적인 현탁액은 액체 중의 고체의 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클과 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "영향받기 쉬운"은 위험에 있는 집단의 구성원을 의미한다.
용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물 기원의 동물 종의 구성원을 지칭하기 위해 교호적으로 사용된다.
어구 "경막하 혈종을 갖는 대상체"는 SDH와 관련된 진단 마커 및 징후와 함께 존재하는 대상체를 의미한다.
용어 "지속 방출형"("연장 방출형"으로도 지칭)은 본 명세서에서 그의 통상적인 의미로, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하며, 바람직하게는, 반드시 그러한 것은 아니지만, 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물의 혈중 수준을 야기하는 약물 제형을 지칭하기 위하여 사용된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁화시킴으로써 달성된다. 지속 방출형 생분해성 폴리머의 비제한적인 예에는 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 코폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, SAIB, 광중합성 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐, 다당류, 키토산 및 알긴산염이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "징후"는 특정 질환 또는 장애로부터 야기되거나 이를 수반하며, 이의 징조로서 이용할 수 있는 현상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "증후군"은 일부 질환 또는 병상을 나타내는 징후의 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제"는 치료적 효과를 제공하는 약물, 분자, 핵산, 단백질, 조성물 또는 다른 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "활성"은 의도된 치료적 효과의 원인이 되는 본 발명의 조성물의 요소, 성분 또는 구성물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제" 및 "활성제"는 교호적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 성분"은 소정의 백분율의 집단에서 특정 질환 소견을 없애거나, 줄이거나, 그의 진행을 예방하는 치료적으로 유효한 용량(즉, 투여 용량 및 빈도)을 의미한다. 통상적으로 사용되는 치료적 성분의 예는 집단의 50%에서 특정 질환 소견에 대해서 치료적으로 유효한 특정 투여량 내의 용량을 기재하는 ED50이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 효과"는 바람직하고 유익한 것으로 판단되는 치료의 결과를 의미한다. 치료적 효과는 직접적으로 또는 간접적으로 질환 소견의 정지, 감소 또는 제거를 포함할 수 있다. 또한, 치료적 효과는 직접적으로 또는 간접적으로 질환 소견의 진행의 정지, 감소 또는 제거도 포함할 수 있다.
하나 이상의 활성 작용제의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 의도된 치료의 혜택을 제공하는데 충분한 양이다. 사용될 수 있는 활성제의 유효량은 일반적으로 0.1㎎/㎏(체중) 내지 약 50㎎/㎏(체중) 범위이다. 그러나, 투여량 수준은 손상의 유형, 연령, 체중, 성별, 환자의 의료적 병상, 병상의 중증도, 투여 경로 및 사용되는 특정 활성제를 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 통상적으로 표준 방법을 사용하여 외과의에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "증점제(thickener)"는 본 발명의 조성물을 농도에 있어서 농후하거나 점성이 있게 하는 작용제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "트래스제닉(transgenic)"은 특정 외인성 유전자가 동물의 DNA에 부가되거나, 이로부터 결실되도록 실험실에서 유전적으로 조작된 동물의 실험적 스트레인(strain)을 의미한다. 통상적인 트랜스제닉 동물 모델은 마우스를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
외상성 뇌 손상(TBI)은 뇌에 지속적인 손상을 야기할 수 있으며, 매년 전세계적으로 최대 1000만명의 환자들이 걸리는 두부 손상에 의하여 야기된다. TBI의 건강 효과는 약화일 수 있으며, 장기간 장애를 야기하고, 상당한 경제적인 부담을 갖는다.
외상성 뇌 손상은 외부의 기계적인 힘, 예컨대 두부에 대한 강타, 진탕력(concussive force), 가속 및 감속력 또는 추진력에 의해 야기된다. 이는 두개골이 골절되고 뇌에 직접 침투하는 경우(개방성 두부상) 및 또한 두개골이 손상되지 않고 남아있으나, 뇌가 여전히 손상을 받는 경우(폐쇄성 두부상) 둘 모두에서 발생할 수 있다.
TBI의 징후는 뇌에 대한 손상의 범위에 따라, 중증도가 달라지며, 두통, 경부통, 착란, 기억, 집중 또는 결정 곤란, 현기증, 피로, 기분 변화, 구역, 과민성, 눈부심, 흐린 시력, 귀의 이명, 미각 또는 후각의 소실, 발작, 수면 장애, 저산소혈증, 저혈압 및 뇌부종(brain swelling)을 포함할 수 있다.
TBI는 소생술 후의 글라스고 혼수 척도(GCS) 또는 의식의 수준에 기초하여, 경도(단시간의 정신 상태 또는 의식의 변화를 의미), 중등도 또는 중증(손상 후의 연장된 기간의 무의식 또는 기억상실증을 의미)으로 등급화된다. GCS는 눈을 뜸(자발적 = 4, 대화에 대하여 = 3, 통증에 대하여 = 3, 없음 = 1), 운동 반응(응함 = 6, 국소 = 5, 회피 = 4, 비정상적 굽힘 = 3, 펴짐근 반응 = 2, 없음 = 1) 및 언어 반응(지향성 = 5, 당황 = 4, 비적절 = 3, 이해할 수 없음 = 2, 없음 = 1)로 점수화한다. 경도 TBI(GCS 13 내지 15)는 대부분의 경우에 진탕이며, 많은 이들 환자가 단기 기억 및 집중 곤란을 갖지만 완전한 신경학적 회복이 있다. 중등도 TBI(GCS 9 내지 13)에서, 환자는 기면성 또는 인사불성이며, 중증의 손상(GCS 3 내지 8)에서, 환자는 혼수상태이며, 그들의 눈을 뜰 수 없거나, 명령을 따를 수 없다.
중증 TBI를 갖는 환자(혼수상태)는 상당한 저혈압, 저산소혈증 및 뇌부종의 위험을 갖는다. 이들 후유증이 적절하게 예방되거나 치료되지 않는다면, 이들은 뇌 손상을 악화시키고, 사망의 위험을 증가시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "외상성 대뇌내 출혈"(ICH)은 외상성 손상이 유발하거나, 그에 의해 야기되거나 그와 관련된 출혈을 의미한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환, 병상 또는 장애의 진행을 제거, 실절적으로 억제, 저속화 또는 역전시키는 것, 병상의 임상적 또는 심미적 징후를 실질적으로 경감시키는 것, 질환, 병상 또는 장애의 임상적 또는 심미적 징후의 출현을 실질적으로 예방하는 것, 및 유해한 또는 귀찮은 징후로부터 보호하는 것이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 또한 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도를 감소시키는 것; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 징후의 발생을 제한하는 것; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 징후 악화를 제한하는 것; (d) 장애(들)를 이전에 가졌던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하는 것; 및 (e) 장애(들)에 대해 이전에 무증상이었던 환자에서 징후의 재발을 제한하는 것.
용어 "국소"는 적용 지점에 또는 바로 아래로의 조성물의 투여를 지칭한다. 어구 "국소적으로 적용하는"은 상피 표면을 비롯한 하나 이상의 표면(들) 상으로의 적용을 기재한다. 경피 투여와 반대로, 국소 투여는 일반적으로 전신 효과보다는 국소의 효과를 제공하지만, 본 명세서에서 사용되는 용어 "국소 투여" 및 "경피 투여"는 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 교호적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전혈"은 혈장, 세포 성분(예컨대, 적혈구, 백혈구(림프구, 단핵구, 호산구, 호염기성구 및 호중구를 포함) 및 혈소판), 단백질(예컨대, 섬유소원, 알부민, 면역글로불린), 호르몬, 응고 인자, 섬유소용해 인자를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 그의 성분 모두를 함유하는 일반적으로 가공되지 않거나 개질되지 않은 수집된 혈액을 의미한다. 용어 "전혈"은 채혈 시 혈액과 합해질 수 있는 임의의 항고제가 포함되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혈관 기형"은 혈관의 비정상적인 수집 또는 패턴을 야기하는 뇌 내의 혈관의 발생에서의 이상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이종"은 상이한 종의 것을 의미한다.
I. 출혈성 뇌 병상에 대한 비-인간 동물 모델
일 태양에 따르면, 기재된 발명은 출혈성 뇌 병상에 대한 비-인간 동물 모델 시스템을 제공한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 만성 SDH이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 ICH이다. 일 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델 시스템은 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물의 포유동물로의 투여를 위해 제공된다.
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 혈종을 야기하는 유도가능한 출혈성 뇌 병상을 갖는 포유동물을 제공한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 만성 SDH이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 ICH이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 혈종은 시간이 지남에 따라 안정적으로 남아있다. 몇몇 실시형태에 따르면, 혈종은 시간이 지남에 따라 팽대한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 혈종의 팽대는 진행성이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 포유동물은 마우스이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 트랜스제닉 마우스이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 래트이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 쥐목의 구성원이다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 포유동물의 피하 공간 내로 투여한다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 두개내로 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 포유동물의 경막에 인접하게 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 수술 주입에 의해 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 주입물 상에 또는 그 내에 침적된다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 만성 SDH로부터 수득한 유체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 자가 혈액 또는 그의 성분을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 동종이형 혈액 또는 그의 성분을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 이종 혈액 또는 그의 성분을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 하나 이상의 혈액 응고 인자에 대한 항체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 콜라겐의 분해를 촉매작용시키는 효소, 예컨대 콜라게나제를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 응혈원(procoagulant), 항응고제, 응고 구조 인자(clot structure factor), 섬유소용해 인자 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 혈액 응고 인자에 대한 항체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 응혈원은 혈액 응고 인자 II, 인자 V, 인자 VII, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI, 인자 XII, 프레칼리크레인, 키니노겐 및 조직 인자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 항응고제는 단백질 C, 단백질 S, 항트롬빈 III 및 헤파린 보조인자 II로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 응고 구조 인자는 섬유소원 및 인자 XIII로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 섬유소용해 인자는 플라스미노겐, 조직-유형 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐 활성화제 억제제 및 α2-플라스민 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 전혈을 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 자가이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 동종이형이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 이종이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎕ 내지 약 20㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 100㎕ 내지 약 15㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 500㎕ 내지 약 12.5㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎖ 내지 약 10㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 2㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 3㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 4㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 5㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 6㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 7㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 8㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 9㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 전혈의 하나 이상의 성분을 포함한다. 전혈의 성분의 예에는 혈장, 세포 성분(예컨대, 적혈구, 백혈구(림프구, 단핵구, 호산구, 호염기성구 및 호중구를 포함) 및 혈소판), 단백질(예컨대, 섬유소원, 알부민, 면역글로불린), 호르몬, 응고 인자, 섬유소용해 인자가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 만성 SDH로부터 수득한 유체를 포함한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 1㎕ 내지 약 20㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 100㎕ 내지 약 15㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 500㎕ 내지 약 12.5㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 1㎖ 내지 약 10㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 2㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 3㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 4㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 5㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 6㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 7㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 8㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 만성 SDH로부터 수득한 유체의 부피는 약 9㎖이다.
다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 항체를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 모노클로널 항체이다. 다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 폴리클로널 항체이다.
다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 하나의 혈액 응고 인자에 대하여, 또는 혈액 응고 인자의 특정 에피토프에 대하여 지향된 단일특이적 항체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 혈종을 야기하는 출혈성 뇌 병상을 유도하기 위한 개시제 조성물은 둘 이상의 혈액 응고 인자를 인식하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 개시제 조성물은 동물-유래의 플라스민 또는 플라스미노겐과 교차 반응하는 인간 플라스민 또는 인간 플라스미노겐에 대한 항체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시제 조성물은 동물-유래의 트롬빈과 교차 반응하는 인간 트롬빈에 대한 항체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시제 조성물은 비타민 K-의존성 혈액 인자, 예컨대, 프로트롬빈 복합체의 인자에 대한 항체를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 하나 이상의 응혈원(혈액 응고 인자 II, V, VII, IX, X, XI, XII, 프레칼리크레인, 키니노겐 및 조직 인자를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 항응고제(단백질 C, 단백질 S, 항트롬빈 III, 헤파린 보조인자 II를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 응고 구조 인자(섬유소원 및 인자 XIII을 포함하지만 이들로 한정되지 않음), 섬유소용해 인자(예컨대, 비제한적으로, 플라스미노겐, t-PA, PAI-1 및 α2-플라스민 억제제) 및 인지질을 포함한다.
이러한 목적을 위한 항체 제제의 적합성은 다양한 시험을 기반으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험관 내 시험을 수행할 수 있으며, 여기서, 항체 제제를 시험 동물의 뇌척수액 샘플과 함께 인큐베이션시키고, 혈액 인자(들)의 억제 또는 제거를 결정한다.
만성 SDH의 변화된 재발의 목적하는 효과는 혈종, 또는 그의 형성 또는 소멸 속도를 측정함으로써 생체 내에서 시험 동물에서 나타날 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 포유동물을 혈장, 혈장 분획 또는 그의 재조합 등가물로 면역화시키고, 항혈장 또는 항혈청을 회수하고, 이후에 항혈장 또는 항혈청의 하나 또는 몇몇의 항체를 흡수시켜, 개시제 조성물이 포유동물에서 하나 이상의 혈액 인자를 선택적으로 작용상 억제하고/하거나 제거할 수 있는 그러한 작용성 항체만을 함유하도록 함으로써 제조할 수 있다.
그러한 개시제 조성물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 포유동물을 혈장, 혈장 분획 또는 그의 재조합 등가물로 면역화시키는 단계, (b) (a)의 면역화된 동물로부터 항혈장 또는 항혈청을 회수하는 단계, (c) 임의로 (a)의 항혈장 또는 항혈청으로부터 항체 분획을 정제하는 단계, 및 (d) 포유동물의 경막, 뇌 또는 피하 조직 내로의 또는 그에 인접한 주입에 적합한 조성물을 제형화하는 단계.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 포유동물을 인간 만성 SDH로부터 수득되는 유체, 인간 만성 SDH로부터 수득되는 유체의 분획 또는 그의 재조합 등가물로 면역화시키고, 항혈장 또는 항혈청을 회수하고, 이후에 항혈장 또는 항혈청으로부터 항체를 정제하여, 개시제 조성물이 선택적으로 포유동물 내의 하나 이상의 혈액 인자를 억제하고/하거나 제거할 수 있는 작용성 항체만을 함유하게 함으로써 제조할 수 있다.
이러한 개시제 조성물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 포유동물을 인간 만성 SDH 유체, 인간 만성 SDH 유체 분획 또는 그의 재조합 등가물로 면역화시키는 단계, (b) (a)의 면역화된 동물로부터 항혈장 또는 항혈청을 회수하는 단계, (c) 임의로 (a)의 항혈장 또는 항혈청으로부터 항체 분획을 정제하는 단계, 및 (d) 포유동물의 경막 내로의 또는 그에 인접한 주입에 적합한 조성물을 제형화하는 단계.
다른 실시형태에 따르면, 만성 SDH 또는 유사한 장애는 면역화를 위한 물질에 함유될 수 있는 다른 혈액 인자와 교차 반응하지 않는 소정의 혈액 인자에 대해 특이적인 항체를 사용하여 개시제 조성물을 제조함으로써 더욱 정확하게 유도될 수 있다. 면역화가 수행될 수 있는 포유동물은 양, 염소, 소, 돼지, 토끼, 기니피그(guinea pig), 말, 래트 및 마우스를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 만성 SDH가 유도될 수 있는 포유동물은 마우스, 래트 및 쥐목의 다른 구성원을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시형태에 따르면, 기재된 발명은 예를 들어, 몇몇 혈액 인자를 작용적으로 억제하고/하거나 제거하여 시험관내 또는 생체 외 응고 시간 또는 포유동물에서의 만성 SDH의 재발이 변경되게 함에 의한 혈액 인자의 결함을 위한 모델로서의 포유동물의 치료를 위한 주입 조성물 중의 항혈장 항체의 사용 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 소정의 혈액 인자에 대한 항체는 혈액 인자를 동물에게 투여함으로써 생체 내에서 흡수된다.
몇몇 실시형태에 따르면, 혈액 인자는 재구성되고 변경된 응고 시간 및 재치환된 혈액 인자에 의존적인 것으로 확인된 만성 SDH의 특징일 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 기재된 발명은 하기의 단계를 포함하는 재발성 만성 SDH의 특징을 결정하기 위한 방법을 추가로 제공한다: (a) 포유동물에서 만성 SDH를 유도하는 단계; (b) 만성 SDH로부터 수득되는 유체를 수집하는 단계; (c) 단계 (b)의 유체의 혈액 인자 성분을 결정하는 단계; 및 (d) 시간의 경과에 따른 만성 SDH의 크기의 확대 또는 감소 속도를 결정하는 단계.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 담체를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 담체는 약제학적 담체이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제는 약제학적 조성물의 형태이다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.001㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.01㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 10㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 20㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 30㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 40㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 50㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 60㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 70㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 80㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 90㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 100㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 110㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 120㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 130㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 140㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 150㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 160㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 170㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 180㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 190㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 200㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 250㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 500㎎/㎏(체중)의 양이다.
II . 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 물질의 평가 방법
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 하기의 단계를 포함하는, 물질을 포유동물에서 뇌의 출혈성 병상으로부터의 반복된 출혈을 치료하는 그의 능력에 대하여 평가하기 위한 방법을 제공한다: (a) 평가할 물질을 포유동물에게 투여하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 응고 파라미터, 하나 이상의 섬유소용해 파라미터(측정가능한 인자의 집합 중 하나를 의미), 또는 평가할 물질에 의한 포유동물에서의 출혈성 병상에 특징적인 하나 이상의 파라미터에서의 변화를 측정하는 단계. 응고 파라미터 또는 섬유소용해 파라미터는 공지되어 있는 방법에 따라 결정할 수 있다. 예를 들어, 샘플 중의 혈액 응고 인자 또는 섬유소용해 인자 및 그들의 효과를 시험하기 위한 일련의 시험관내 시험이 공지되어 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 포유동물은 마우스이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 낙아웃(knockout) 마우스이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 래트이다. 다른 실시형태에 따르면, 포유동물은 쥐목의 구성원이다.
일 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈성 병상은 만성 SDH이다. 일 실시형태에 따르면, 상기 방법은 포유동물을 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물로 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 전혈을 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 자가이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 동종이형이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 이종이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎕ 내지 약 20㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 100㎕ 내지 약 15㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 500㎕ 내지 약 12.5㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎖ 내지 약 10㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 2㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 3㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 4㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 5㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 6㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 7㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 8㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 9㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 전혈의 하나 이상의 성분을 포함한다. 전혈의 성분의 예에는 혈장, 세포 성분(예컨대, 적혈구, 백혈구(림프구, 단핵구, 호산구, 호염기성구 및 호중구를 포함) 및 혈소판), 단백질(예컨대, 섬유소원, 알부민, 면역글로불린), 호르몬, 응고 인자, 섬유소용해 인자가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시형태에 따르면, 투여 단계 (a), 즉, 포유동물에 평가할 물질을 투여하는 단계는 개시제 조성물을 설치류에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 6-아미노니카티노마이드를 포함한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 6-아미노니카티노마이드의 투여량은 0 내지 10㎎/㎏(체중)이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 6-아미노니카티노마이드의 투여량은 11 내지 20㎎/㎏(체중)이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 6-아미노니카티노마이드의 투여량은 21 내지 30㎎/㎏(체중)이다.
다른 실시형태에 따르면, 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체를 포함한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 1㎕ 내지 약 20㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 100㎕ 내지 약 15㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 500㎕ 내지 약 12.5㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 1㎖ 내지 약 10㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 2㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 3㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 4㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 인간 만성 SDH로부터 수득한 유체는 약 5㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 뇌척수액의 부피는 약 6㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 뇌척수액의 부피는 약 7㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 뇌척수액의 부피는 약 8㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 뇌척수액의 부피는 약 9㎖이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약제학적 조성물의 형태이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 담체를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 담체는 약제학적 담체이다.
다른 실시형태에 따르면, 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 항체이다. 다른 실시형태에 따르면, 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 모노클로널 항체이다. 다른 실시형태에 따르면, 만성 SDH를 유도하기 위한 개시제 조성물은 폴리클로널 항체이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 항혈장 항체 제제이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 하나 이상의 응혈원(혈액 응고 인자 II, V, VII, IX, X, XI, XII, 프레칼리크레인, 키니노겐 및 조직 인자를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 항응고제(단백질 C, 단백질 S, 항트롬빈 III, 헤파린 보조인자 II를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 응고 구조 인자(섬유소원 및 인자 XIII을 포함하지만 이들로 한정되지 않음), 섬유소용해 인자(예컨대, 비제한적으로, 플라스미노겐, 조직-형 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 플라스미노겐 활성화제 억제제(PAI-1) 및 α2-플라스민 억제제) 및 인지질을 포함한다.
몇몇 실시형태에 따르면, 유도된 만성 SDH를 갖는 포유동물의 만성 SDH에 특징적인 하나 이상의 파라미터의 측정치를 시험할 화합물 또는 물질이 투여된 포유동물의 만성 SDH에 특징적인 하나 이상의 파라미터의 측정치와 비교하여, 시험할 물질이 유도된 만성 SDH를 치료할 수 있는 정도를 결정한다. 이러한 파라미터의 예에는 출혈 거동, 만성 SDH에서의 혈액의 부피, 혈종 영역의 크기, 혈종 영역의 확대 또는 축소, 만성 SDH의 확대 속도론 및 만성 SDH의 축소 속도론이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시형태에 따르면, 시험할 화합물 또는 물질을 만성 SDH의 유도 전에 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 시험할 화합물 또는 물질을 개시제 조성물과 동시에 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 시험할 화합물 또는 물질을 만성 SDH의 유도 후에 투여한다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 포유동물의 배면의 피하 공간 내로 투여한다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 포유동물의 뇌에 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 개두술 후에 뇌에 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 천두공에 의하여 뇌에 투여한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "개두술"은 두개골을 자르는 임의의 뼈의 개방을 의미한다. 골 편으로 지칭되는 두개골의 조각을 제거하여, 뇌의 아래에 접근한다. 많은 유형의 개두술이 있으며, 이는 제거되는 두개골의 영역에 따라 명명된다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 전두 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 두정 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 측두 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 후두 천두공이다. 몇몇 통상적인 개두술은 전두측두 개두술, 두정 개두술, 측두 개두술 및 후두 개두술을 포함한다. 전형적으로 골 편을 돌려 놓는다. 몇몇 실시형태에 따르면, 정위틀(stereotactic frame), 영상-유도 컴퓨터 시스템(image-guided computer system) 또는 내시경을 사용하여 천두공을 통해 기기를 정밀하게 지시한다.
음식물 또는 음료를 수술 8시간 전에 허락할 것이다. 일반적인 마취제를 투여할 것이다. 일단 잠이 들면, 동물의 두부를 두개골 고정 장치에 배치하여, 절차 동안 두부의 위치를 유지시킬 것이다.
의도되는 절개 영역의 털을 면도하고, 두피를 소독약으로 준비시킨 후에, 피부 절개를 행할 것이다. 피부 및 근육을 뼈로부터 들어올리고 다시 접을 것이다. 다음으로, 외과적 천공기를 사용하여 하나 이상의 작은 천두공을 두개골에 만들 것이다. 몇몇 실시형태에서, 골 편이 생성될 것이다. 절단된 골 편을 들어올리고 제거하여 경막을 노출시킬 것이다. 골 편을 이것을 절차의 마지막에 돌려놓을 때까지 안전하게 보관할 것이다. 몇몇 경우에, 배출관을 수일 동안 피부 아래에 장착하여 수술 영역으로부터 혈액 또는 유체를 제거할 수 있다. 근육과 피부는 다시 함께 봉합할 것이며, 연질 접착 드레싱을 절개부 위에 둘 것이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 두개내로 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 관류에 의해 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 경막하 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 대뇌내로 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 수술적 주입에 의해 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 주입물 상에 또는 그 내에 침적시킨다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.001㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.01㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 10㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 20㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 30㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 40㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 50㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 60㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 70㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 80㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 90㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 100㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 110㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 120㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 130㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 140㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 150㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 160㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 170㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 180㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 190㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 200㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 250㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 500㎎/㎏(체중)의 양이다.
다른 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈 병상은 대뇌내 혈종이다. 일 실시형태에 따르면, 상기 방법은 포유동물을 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물로 처리하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 비-인간 동물 모델에서 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물은 전혈을 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 자가이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 동종이형이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전혈은 이종이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎕ 내지 약 20㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 100㎕ 내지 약 15㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 500㎕ 내지 약 12.5㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액은 약 1㎖ 내지 약 10㎖의 부피의 것이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 2㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 3㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 4㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 5㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 6㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 7㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 8㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 혈액의 부피는 약 9㎖이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 전혈의 하나 이상의 성분을 포함한다. 전혈의 성분의 예에는 혈장, 세포 성분(예컨대, 적혈구, 백혈구(림프구, 단핵구, 호산구, 호염기성구 및 호중구를 포함) 및 혈소판), 단백질(예컨대, 섬유소원, 알부민, 면역글로불린), 호르몬, 응고 인자, 섬유소용해 인자가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물은 콜라게나제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 콜라게나제 활성의 1 유닛(U)은 37℃에서 시간당 1㎎의 콜라겐 원섬유를 가용화시킨다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.001U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.01U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.1U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 1U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 25U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 50U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 75U/㎎(체중) 내지 약 100U/㎎(체중)의 양의 콜라게나제를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물은 하나 이상의 항체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물은 하나 이상의 모노클로널 항체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종을 유도하기 위한 개시제 조성물은 하나 이상의 폴리클로널 항체를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 항혈장 항체 제제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 하나 이상의 응혈원(혈액 응고 인자 II, V, VII, IX, X, XI, XII, 프레칼리크레인, 키니노겐 및 조직 인자를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 항응고제(단백질 C, 단백질 S, 항트롬빈 III, 헤파린 보조인자 II를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대한 항체, 응고 구조 인자(섬유소원 및 인자 XIII을 포함하지만 이들로 한정되지 않음), 섬유소용해 인자(예컨대, 비제한적으로, 플라스미노겐, t-PA, PAI-1 및 α2-플라스민 억제제) 및 인지질을 포함한다.
몇몇 실시형태에 따르면, 유도된 대뇌내 혈종을 갖는 포유동물의 대뇌내 혈종에 특징적인 하나 이상의 파라미터를 시험할 화합물 또는 물질이 투여된 포유동물의 대뇌내 혈종에 특징적인 하나 이상의 파라미터와 비교하여, 시험할 물질이 유도된 대뇌내 혈종을 치료할 수 있는 정도를 결정한다. 대뇌내 혈종에 특징적인 파라미터의 예에는 출혈 거동, 대뇌내 혈종에서의 혈액의 부피, 혈종 영역의 크기, 혈종 영역의 확대 또는 축소, 대뇌내 혈종의 확대 속도론 및 대뇌내 혈종의 축소 속도론이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시형태에 따르면, 물질을 대뇌내 혈종의 유도 전에 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 물질을 개시제 조성물과 동시에 투여한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 물질을 대뇌내 혈종의 유도 후에 투여한다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 포유동물의 뇌에 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 개두술 후에 뇌에 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 천두공에 의하여 뇌에 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 전두 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 두정 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 측두 천두공이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 천두공은 후두 천두공이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 정위틀, 영상-유도 컴퓨터 시스템 또는 내시경을 사용하여 천두공을 통해 기기를 정밀하게 지시한다.
음식물이나 음료는 수술 8시간 전에 허락하지 않을 것이다. 일반적인 마취제를 투여할 것이다. 일단 잠이 들면, 동물의 두부를 두개골 고정 장치에 배치하여, 절차 동안 두부의 위치를 유지시킬 것이다.
의도되는 절개 영역의 털을 면도하고, 두피를 소독약으로 준비시킨 후에, 피부 절개를 행할 것이다. 피부 및 근육을 뼈로부터 들어올리고 다시 접을 것이다. 다음으로, 외과적 천공기를 사용하여 하나 이상의 작은 천두공을 두개골에 만들 것이다. 몇몇 실시형태에서, 골 편이 생성될 것이다. 절단된 골 편을 들어올리고 제거하여 경막을 노출시킬 것이다. 골 편을 이것을 절차의 마지막에 돌려놓을 때까지 안전하게 보관할 것이다. 몇몇 경우에, 배출관을 수일 동안 피부 아래에 장착하여 수술 영역으로부터 혈액 또는 유체를 제거할 수 있다. 근육과 피부는 다시 함께 봉합될 것이며, 연질 접착 드레싱을 절개부 위에 둘 것이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 두개내로 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 관류에 의해 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 경막하 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 대뇌내로 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 수술적 주입에 의해 투여한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 개시제 조성물을 주입물 상에 또는 그 내에 침적시킨다.
다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.000009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.00009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.0005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.001㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.005㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.01㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 0.1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 1㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 10㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 20㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 30㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 40㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 50㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 60㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 70㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 80㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 90㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 100㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 110㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 120㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 130㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 140㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 150㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 160㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 170㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 180㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 190㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 200㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 250㎎/㎏(체중)의 양이다. 다른 실시형태에 따르면, 개시제 조성물은 약 500㎎/㎏(체중)의 양이다.
III . 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 약제학적 조성물
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 포유 동물에서 뇌의 출혈성 병상을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 치료제 및 약제학적 담체를 포함한다. 일 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈성 병상은 만성 SDH이다. 이러한 일 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 경막 내로의 투여 또는 경막에 인접한 투여를 위한 약제학적 조성물이다. 다른 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈성 병상은 ICH이다. 이러한 일 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 ICH의 부위 내로의 투여 또는 ICH의 부위에 인접한 투여를 위한 약제학적 조성물이다.
일 실시형태에 따르면, 치료제는 항-섬유소용해제 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 아미노카프로산, 아미노카프로산의 작용성 유도체, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 인자 VII을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 재조합 인자 VII을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 트라넥삼산, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 아프로티닌을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 항플라스민, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 섬유소 단편 D, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 비타민 K, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 비타민 K1, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 비타민 K2, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 비타민 K3, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 치료제는 4-아미노메틸벤조산, 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 겔 화합물이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 반고체 화합물이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 지속-방출형 화합물이다.
조성물
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 혈종 확대 또는 뇌 내의 출혈성 병상으로부터 야기되는 재발성 재출혈을 치료하기 위한 위치-특이적, 지속 방출형 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 (a) 치료적 유효량의 항-섬유소용해제; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하되, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 지속 방출형 담체이다.
일 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 외상성 뇌 손상 후의 재출혈이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 만성 SDH이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 ICH이다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 자발적 ICH이다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 외상성 ICH이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 개두술 절차 후의 재출혈이다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌암을 치료하기 위해 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위해 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 ε-아미노카프로산(AMICAR)이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 인자 VII이다.
다른 실시형태에 따르면, 인자 VII은 재조합 인자 VII이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 트라넥삼산이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 아프로티닌이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 조절 방출형 담체이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 지속 방출형 담체이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출형 담체 내에 임베드된다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출형 담체 상에 코팅된다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 적어도 21일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 약 3 내지 5일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 마이크로입자를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 나노입자를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 생분해성 폴리머를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 합성 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리글라이콜산(PGA)이다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 하이드로겔이다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 단백질 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 단백질 폴리머는 실크 피브로인, 엘라스틴, 콜라겐 또는 그들의 조합을 포함하는 자가-조립 단백질 폴리머로부터 합성한다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 자연 발생 다당류이다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 히알루론산을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 2.3% 미만의 히알루론산을 포함한다.
조성물 중의 치료제는 치료적 유효량으로 전달된다. 용어 "유효량"은 요망되는 생물학적 효과를 실현시키기 위해 필요하거나 충분한 양을 칭하는 것이다. 다양한 활성 화합물을 선택하고, 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 모드와 같은 인자들을 고려함으로써, 본 명세서에서 제공된 교시를 조합하여, 실질적 독성을 야기시키지 않고 또한 특정 대상체를 치료하기에 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용에 대한 유효량은 치료될 질환 또는 병상, 투여될 특정 치료제(들), 대상체의 크기, 또는 질환 또는 병상의 중증도와 같은 인자에 따라 변경될 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 요하지 않으면서 특정 치료제(들)의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로 일부 임상적 판단에 따라 최대 용량, 즉 가장 큰 안전 용량이 사용되는 것이 바람직하다. "용량" 및 "투여량"은 본 명세서에서 교호적으로 사용된다.
본 명세서에 기술된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 사전 시험관내 연구 및/또는 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 인간에서 시험된 치료제(들) 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있는 화합물, 예컨대 다른 관련 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용된 용량은 투여된 화합물의 상대적 생체이용률 및 효능을 기초로 하여 조절될 수 있다. 상술된 방법 및 당해 분야에 잘 알려진 다른 방법을 기초로 한 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에서 이루어진다.
치료제(들)의 제형은 약제학적으로 허용되는 용액으로 투여될 수 있으며, 이러한 용액은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 양립가능한 담체, 애쥬번트, 및 임의로 다른 치료적 성분을 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 치료제(들)를 포함하는 기재된 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 양립가능한 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
치료법에서의 사용을 위하여, 유효량의 치료제(들)는 요망되는 표면에 치료제를 전달하는 임의의 모드에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물을 투여하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 경막하, 대뇌내, 척수강내, 동맥내, 비경구(예를 들어, 정맥내), 또는 근육내로의 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치료제는 내재하는 병상 또는 부작용, 예컨대 만성 SDH, ICH를 치료하기 위한 수술 동안 또는 다른 절차 동안 대상체에 전달될 수 있다.
치료제(들)는, 이러한 것들을 국소적으로 전달하는 것이 요망되는 경우, 주사에 의한, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단일 투약형, 예를 들어 앰플, 또는 보존제가 첨가된 다중투약 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 제형화제(formulatory agents), 예를 들어, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스터, 예를 들어 에틸 올레이트 또는 트라이글라이세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원부재수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 액체 또는 고체 약제학적 제제 형태는 예를 들어, 마이크로캡슐화되고, 적절한 경우, 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화되거나, 엔코클리에이트화되거나(encochleated), 미세한 금 입자상에 코팅되거나, 리포솜에 함유되거나, 조직으로의 삽입을 위해 펠렛화되거나, 조직에 문질러지도록 물체 상에 건조된다. 이러한 약제학적 조성물은 또한 과립, 비드, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 방울 또는 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 제제 형태일 수 있으며, 이러한 제제에 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예를 들어, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 또는 가용화제가 통상적으로 상술된 바와 같이 사용된다. 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 설명에 대해, 문헌[Langer 1990 Science 249, 1527-1533]을 참조하고, 이는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
치료제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에서 사용할 때, 염은 약제학적으로 허용되어야 하지만, 약제학적으로 허용되지 않는 염이 편리하게 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 염은 하기 산으로부터 제조된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠 설폰산. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토류 염, 예를 들어 카복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피. 에이치. 스탈(P. H. Stahl) 등은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zurich, Switzerland: 2002)]에서 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기술하였다. 염은 본 발명에 기술된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동소에서(in-situ) 제조될 수 있거나, 적합한 유기산과의 유리 염기 작용기를 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 다이글루코네이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 다이알킬 설페이트, 예를 들어 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드 등으로서 이러한 작용제와 4차화될 수 있다. 수- 또는 유-용해성 또는 분산가능한 생성물은 이에 의해 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염기 부가염은 본 발명에 기술된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산-함유 부분을 적합한 염기, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 동소에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속을 기초로 한 양이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민 등을 포함한 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성을 위해 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 당해 분야에 널리 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어 충분한 염기성 화합물, 예를 들어 아민을 생리학적으로 허용되는 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
제형은 통상적으로 단일 투약형으로 존재할 수 있고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 치료제(들), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물("활성 화합물")을 하나 이상의 보조제를 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성제를 약체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후에, 필요에 따라, 생성물을 요망되는 제형으로 형상화시킴으로써 제조된다.
약제학적 제제, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스터, 염, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물은 요망되는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 요망되는 작용을 보조하는 물질과 혼합될 수 있다. 비경구, 피부내, 피하, 경막하, 대뇌내, 척수강내 또는 국소 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 하기 성분을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세린, 프로필렌 글라이콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 바이설피트; 킬레이트화제, 예를 들어 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성의 조절을 위한 제제, 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중투약 바이알(vial)에 밀봉될 수 있다. 특정 담체, 예를 들어 생리학적 염수, 또는 인산염 완충된 염수(PBS)는 정맥내로 투여된다.
비경구 조사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예를 들어 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요망되는 입자의 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 포함한 애쥬번트를 함유할 수 있다. 미생물의 작용을 예방하는 것은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 비제한적으로 폴리에스터(폴리글라이콜라이드, 폴리락트산 및 그들의 조합), 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 코폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머, 자연 발생 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐 및 다당류와 같은 생분해성 폴리머 중에 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 이러한 장기 지속형 제형은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 약물을 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 가둠으로써 제조된다.
폴리글라이콜라이드(PGA)는 봉합부에 사용하기 위해 개발된 선형 지방족 폴리에스터이다. 연구에 의해, 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 및 폴리카프로락톤으로 형성된 PGA 코폴리머가 보고되었다. 이들 코폴리머의 일부는 지속된 약물 방출을 위한 마이크로입자로서 제형화될 수 있다.
폴리에스터-폴리에틸렌 글라이콜 화합물이 합성될 수 있으며; 이들은 연질이고, 약물 전달을 위해 사용될 수 있다.
폴리(아미노)계 바이오폴리머는 지방족 다이아민으로서 라이신 및 락트산을 함유하는 것(예컨대, 미국 특허 제5,399,665호 참조) 및 티로신계 폴리카보네이트 및 폴리아크릴레이트를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 폴리카보네이트의 변형은 에스터의 알킬쇄의 길이를 변경시킬 수 있는 한편(에틸 내지 옥틸), 폴리아릴레이트의 변형은 이산(diacid)의 알킬쇄의 길이를 변경시키는 것(예컨대, 숙신산 내지 세바스산)을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 폴리머의 대량의 치환을 가능하게 하며 폴리머 특성에 큰 유연성을 가능하게 한다.
폴리안하이드라이드은 용융 중합에 의하여 2개의 이산 분자의 탈수에 의하여 제조된다(예컨대, 미국 특허 제4,757,128호 참조). 이들 폴리머는 표면 침식에 의해 분해된다(대량의 침식에 의해 분해되는 폴리에스터와 비교시). 이들 약물의 방출은 선택된 모노머의 친수성에 의해 조절될 수 있다.
광중합성 바이오폴리머는 락트산/폴리에틸렌 글라이콜/아크릴레이트 코폴리머를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드로겔"은 젤라틴성 또는 젤리-유사 덩어리를 생성하는데 필요한 수성 성분을 함유하는 고체, 반고체, 유사소성 또는 가소성 구조를 의미한다. 하이드로겔은 일반적으로 친수성 폴리머, 아크릴산, 아크릴아미드 및 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)를 비롯한 다양한 폴리머를 포함한다.
자연 발생 바이오폴리머는 단백질 폴리머, 콜라겐, 다당류 및 광중합성 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
단백질 폴리머는 예를 들어, 실크 피브로인, 엘라스틴, 콜라겐 및 그들의 조합과 같은 자가-조립 단백질 폴리머로부터 합성한다.
자연 발생 다당류는 키틴 및 그의 유도체, 히알루론산, 덱스트란 및 셀룰로스계(이는 일반적으로 변형 없이 생분해되지 않음) 및 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
키틴은 주로 2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코스 그룹으로 구성되며, 효모, 진균류 및 해양 무척추동물(새우, 갑각류)에서 관찰되며, 여기서, 이것은 외골격의 주요 성분이다. 키틴은 수용성이 아니며, 오직 탈아세틸화된 키틴인 키토산만이 산성 용액(예컨대, 아세트산) 중에서 용해성이다. 연구에 의하여, 수용성이며, 분자량이 매우 높고(200만 달톤 이상), 점탄성이며, 비독성이고, 생체적합성이며, 과산화물, 글루테르알데하이드, 글라이옥살 및 다른 알데하이드 및 카보다이아미드와 가교결합하여 겔을 형성하는 키틴 유도체가 보고되었다.
교호하는 글루쿠로니딕 및 글루코사미니딕 결합으로 이루어지며, 포유동물 유리액, 윤활액, 언바이블리컬 코드(unbiblical cord) 및 루스터 코움(rooster comb)에서 관찰되고, 이로부터 분리되고 정제되는 히알루론산(HA)은 또한 발효 공정에 의해 생성될 수 있다.
국소적으로 주사가능한 제형은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P., 인산염 완충된 염수(PBS) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유가 통상적으로 사용되거나 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함한 임의의 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산은 주사가능한 제제에 사용된다.
비경구(대뇌내, 경막하, 피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 척수강내, 및 관절내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 투여를 위한 제형은 의도된 수여자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-투약 및 다중-투약 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 염수, 주사용수를 첨가함을 요구하는 동결건조된 (lyophilized) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 부류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물을 제형화하는 다른 방법은 본 명세서에 기술된 화합물을 수용성을 향상시키는 폴리머에 컨쥬게이트시키는 것을 포함한다. 적합한 폴리머의 예는 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리-(d-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(d-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산), 및 그의 코폴리머를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약 5,000 내지 약 100,000의 분자량, 약 20,000 내지 약 80,000의 분자량을 갖는 폴리글루탐산이 사용되고, 약 30,000 내지 약 60,000의 분자량을 갖는 폴리글루탐산도 또한 사용될 수 있다. 폴리머는 본질적으로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,977,163호에 기술된 바와 같은 프로토콜을 이용하여 에스터 연결을 통해 치료제의 하나 이상의 하이드록실에 컨쥬게이트된다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염(1 내지 2% w/v); 시트르산 및 염(1-3% w/v); 붕산 및 염(0.5 내지 2.5% w/v); 및 인산 및 염(0.8 내지 2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드(0.003 내지 0.03% w/v); 클로로뷰탄올(0.3 내지 0.9% w/v); 파라벤스(0.01 내지 0.25% w/v) 및 티메로살(0.004 내지 0.02% w/v)을 포함한다.
기재된 발명 내의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함된 치료적 유효량의 하나 이상의 치료제 및 임의로 다른 치료제를 함유한다. 약제학적 조성물의 성분은 요망되는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없는 방식으로 혼합될 수 있다.
치료제(들)는 또한 입자, 스트링(string) 또는 시트(sheet)에 제공될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 치료제(들)는 입자에 제공될 수 있다. 입자는 코팅에 의해 둘러싸인 코어 내에 치료제(들)를 함유할 수 있거나, 치료제(들)는 입자의 도처에 분산될 수 있거나, 치료제(들)는 입자 내로 흡수될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출형, 지속 방출형, 즉시 방출형 등, 및 그의 임의의 조합을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학의 것일 수 있다. 입자는 치료제(들) 이외에, 붕괴성, 비붕괴성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 그들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약학 및 의학의 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태 중에 치료제(들)를 함유한 마이크로캡슐, 나노캡슐이거나 일부 경우에는 더 클 수 있다. 입자는 실제적으로 임의의 형태를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 따르면 전체적으로 또는 부분적으로 하나 이상의 치료제를 함유할 수 있는 입자는 마이크로입자이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 전체적으로 또는 부분적으로 하나 이상의 치료제를 함유할 수 있는 입자는 나노입자이다.
다른 실시형태에 따르면, 치료제(들)는 스트링에 제공될 수 있다. 스트링은 코팅에 의해 둘러싸인 코어 내에 치료제(들)를 함유할 수 있거나, 치료제(들)는 스트링의 도처에 분산될 수 있거나, 치료제(들)는 스트링 내로 흡수될 수 있다. 스트링은 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출형, 지속 방출형, 즉시 방출형 등, 및 그의 임의의 조합을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학의 것일 수 있다. 스트링은 치료제(들) 이외에, 붕괴성, 비붕괴성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 그들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약학 및 의학의 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 치료제(들)는 하나 이상의 시트에 제공될 수 있다. 시트는 코팅에 의해 둘러싸인 코어 내에 치료제(들)를 함유할 수 있거나, 치료제(들)는 시트의 도처에 분산될 수 있거나, 치료제(들)는 시트 내로 흡수될 수 있다. 시트는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출형, 지속 방출형, 즉시 방출형 등, 및 그의 임의의 조합을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학의 것일 수 있다. 시트는 치료제(들) 이외에, 붕괴성, 비붕괴성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 그들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약학 및 의학의 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다.
비-생분해성 및 생분해성 폴리머 물질 둘 모두는 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 폴리머는 천연 또는 합성 폴리머일 수 있다. 폴리머는 방출이 요망되는 시간을 기초로 하여 선택된다. 고려되는 특정의 생접착제 폴리머는 문헌[Sawhney et al in Macromolecules (1993) 26, 581-587]에 기술된 바와 같은 생분해성 하이드로겔을 포함하며, 이러한 문헌의 교시는 본 명세서에 포함된다. 이러한 것들은 폴리에스터(폴리글라이콜라이드, 폴리락트산 및 그들의 조합), 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 코폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB) 및 광중합성 바이오폴리머, 자연 발생 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐, 다당류, 광중합성 화합물, 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(뷰틸메타크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(아이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(아이소프로필 아크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 기재된 발명의 생접착제 폴리머는 히알루론산을 포함한다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 생접착제 폴리머는 약 2.3% 미만의 히알루론산을 포함한다.
치료제(들)는 조절 방출형 시스템에 함유될 수 있다. 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 흔히 경막하, 대뇌내, 피하, 척수강내, 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이러한 것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 및 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 다음, 약물의 흡수 속도는 차례로 결정 크기 및 결정형에 의존적일 수 있는 이의 용해 속도에 따른다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 따르면, 고점도 기초 성분, 예컨대 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)를 포함하는 사버(SABER)(상표명) 전달 시스템을 사용하여 조절 방출형의 약물을 제공한다(본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,747,058호 및 미국 특허 제5,968,542호 참조). 고점도 SAIB를 약물, 생체적합성 부형제 및 다른 첨가제와 함께 제형화하는 경우, 생성된 제형은 표준 주사기 및 주사바늘로 용이하게 주사하기에 충분한 액체이다. 사버(상표명) 제형의 주사 후에, 부형제는 확산되고, 점성의 데포를 남긴다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절 방출형"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시 방출형 제형뿐만 아니라 비-즉시 방출형 제형을 칭하는 것이며, 비-즉시 방출형 제형은 지속 방출형 및 지연 방출형 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "지속 방출형"(또는 "연장 방출형"으로 칭함)은 일반적으로 연장된 시간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고 바람직하게는 필수적이지는 않지만, 연장된 시간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래하는 약물 제형을 칭하는 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해하거나 현탁화시킴으로써 달성된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "지연 방출형"은 일반적으로 제형의 투여와 이로부터의 약물의 방출 사이에 시간이 지연되는 약물 제형을 칭하는 것이다. "지연 방출형"은 연장된 시간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 이에 따라 "지속 방출형"이거나 그렇지 않을 수 있다.
장기간 지속 방출형 삽입물의 사용은 만성 병상의 치료를 위해 특히 적합할 수 있다. 장기간 지속 방출형 삽입물은 당업자에게 널리 공지되어 있고 상술된 일부 방출형 시스템을 포함한다.
전달 시스템
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 치료제를 위한 반고체 전달 시스템 및 치료제를 위한 조합 반고체, 다중 미립자, 치료적 전달 시스템을 제공한다. 예를 들어, 기재된 발명은 국소 치료적 효과를 촉진시키기 위해 신체 내에 또는 신체 상에 주사, 침적 또는 삽입을 위한 반고체, 생분해성, 생체적합성 전달 시스템을 이용한 전달 시스템을 제공한다. 대안적으로, 기재된 발명은 국소 치료적 효과를 촉진시키기 위해 신체 내에 또는 신체 상에 주사, 침적 또는 삽입을 위한 반고체, 생분해성, 생체적합성 생분해성 전달 시스템에 분산되고 현탁화된 생분해성, 생체적합성 다중 미립자를 제공한다.
추가로, 반고체 전달 시스템은 생체적합성, 생분해성, 점성의 반고체를 적어도 부분적으로 포함하며, 상기 반고체는 하이드로겔을 포함하고, 상기 하이드로겔은 상당한 양의 H2O를 혼입시키고 보유하고, 이는 실질적으로 수성 환경의 존재하에 평형 함량에 도달할 것이다. 일 실시형태에 따르면, 글라이세릴 모노올레이트(하기에서 GMO라 칭함)는 의도된 반고체 전달 시스템 또는 하이드로겔이다. 그러나, 점도/강성과 관련하여 유사한 물리적/화학적 성질을 갖는 많은 하이드로겔, 폴리머, 탄화수소 조성물 및 지방산 유도체는 반고체 전달 시스템으로 작용할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 겔 시스템은 GMO를 융점(40℃ 내지 50℃)를 초과하여 가열시키고, 따뜻한 수계 완충액 또는 전해질 용액, 예를 들어 인산염 완충액 또는 통상의 염수를 첨가하여, 이에 따라 3차원 구조가 형성됨으로써 생성된다. 수계 완충액은 다른 수용액 또는 반-극성 용매를 함유한 조합물로 구성될 수 있다.
GMO는 주로 지질-계 하이드로겔을 제공하며, 이는 친지성 물질을 혼입시키기 위한 능력을 갖는다. GMO는 친수성 화합물을 혼입시키고 전달하는 내부 수성 채널을 추가로 제공한다. 실온(약 25℃)에서, 겔 시스템이 광범위한 점도 수치를 포함하는 상이한 상들을 나타낼 수 있음이 인지된다.
일 실시형태에 따르면, 2개의 겔 시스템 상은 실온 및 생리학적 온도(약 37℃) 및 pH(약 7.4)에서 이들의 성질로 인하여 사용된다. 2개의 겔 시스템 상 내에서, 제1 상은 대략 5% 내지 대략 15% H2O 함량 및 대략 95% 내지 대략 85% GMO 함량의 층판(lamellar) 상이다. 층판 상은 중간 점성의 유체로서, 이는 용이하게 조작하고, 붓고, 주사할 수 있다. 제2 상은 대략 15% 내지 대략 40% H2O 함량 및 대략 85% 내지 60% GMO 함량으로 구성된 입방체 상이다. 이는 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량%에서 평형 물 함량을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "평형 물 함량"은 과량의 물의 존재 하의 최대 물 함량을 칭하는 것이다. 이에 따라 입방체 상은 물을 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량% 혼입시킨다. 입방체 상은 점성이 매우 높다. 점도는 예를 들어 브룩필드(Brookfield) 점도계를 이용하여 측정될 수 있다. 점도는 1백2십만 센티포이즈(cp)를 초과하고; 여기서 1백2십만 cp는 브룩필드 점도계의 컵(cup) 및 봅(bob) 구성을 통해 얻어질 수 있는 점도의 최대 수치이다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 이의 지속적이고 연속적인 전달을 위한 시스템을 제공하기 위해 반고형체에 혼입될 수 있다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 트라넥삼산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아미노카프로산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 인자 VII을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 재조합 인자 VII을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아프로티닌을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 다른 치료제, 생물학적 활성제, 약물, 약제 및 비활성제는 신체에 국소 생물학적, 생리학적 또는 치료적 효과를 다양한 방출 속도로 제공하기 위하여 반고체에 혼입될 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 대안적인 반고체, 개질된 제형 및 생성 방법은 반고체의 친지성 특성이 변경되거나, 대안적으로 반고체 내에 함유된 수성 채널이 변경되도록 사용된다. 이에 따라, 다양한 농도의 다양한 치료제는 상이한 속도로 반고체로부터 확산될 수 있거나, 반고체의 수성 채널을 통해 시간에 따라 이로부터 방출될 수 있다. 친수성 물질은 수성 성분의 점도, 유동성, 표면장력 또는 극성을 변경시킴으로서 반고체 경도 또는 치료제 방출을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트(GMS)는 지방산 부분의 탄소 9 및 탄소 10에서 단일 결합이 아닌 이중 결합인 것을 제외하고 GMO와 구조적으로 동일한 것으로서, 이는 GMO와 같이 가열 및 수성 성분의 첨가 시 겔화되지 않는다. 그러나, GMS가 계면활성제이기 때문에, GMS는 H2O 중에 대략 20 중량%/중량 이하로 혼화가능하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 표면 활성제를 칭하는 것으로서, 이에 따라 H2O뿐만 아니라 극성 물질 중에 제한된 농도로 혼화될 수 있다. 가열 및 교반 시, 80% H2O/20% GMS 조합물은 핸드 로션과 닮은 경도를 갖는 잘 퍼지는 페이스트를 생성한다. 페이스트는 이전에 기술된 바와 같이 고점도를 갖는 입방체 상 겔을 형성시키기 위해 용융된 GMO와 조합된다. 이러한 일부 실시형태에 따르면, 치료제는 트라넥삼산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아미노카프로산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 인자 VII 또는 재조합 인자 VII을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아프로티닌을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 가수분해된 젤라틴, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 겔폼(Gelfoam)(상표명)은 수성 성분을 변경시키기 위해 사용된다. 대략 6.25 중량% 내지 12.50 중량% 농도의 겔폼(상표명)은 대략 93.75 중량% 내지 87.50 중량%의 H2O 또는 다른 수계 완충제 중에 배치될 수 있다. 가열 및 교반 시, H2O(또는 다른 수성 완충액)/겔폼(상표명) 조합물은 농후한 젤라틴성 물질을 생성한다. 얻어진 물질을 GMO와 조합하여, 이에 따라 형성된 생성물이 팽창하고 매우 높은 점성을 형성시키며, 반투명한 겔은 순 GMO 겔 자체와 비교하여 탄성이 더 낮다.
다른 실시형태에 따르면, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)은 약물 용해성을 제공하기 위하여 수성 성분을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 대략 0.5 중량% 내지 40 중량% 농도의 PEG(PEG 분자량에 따라)는 각각 대략 99.5 중량% 내지 60 중량% 농도의 H2O 또는 다른 수계 완충액 중에 배치된다. 가열 및 교반 시, H2O(또는 다른 수성 완충액)/PEG 조합물은 점성의 액체 내지 반고체 물질을 형성한다. 얻어진 물질은 GMO와 조합되어, 이에 따라 형성된 생성물은 팽창하고, 점성이 큰 겔을 형성한다.
이론으로 제한하지 않고, 예를 들어, 치료제는 가능하게는 2상 방식으로, 확산을 통해 반고체로부터 방출한다. 제1 상은 예를 들어 친지성 막내에 함유된 친지성 약물이 이로부터 수성 채널로 확산함을 포함한다. 제2 상은 수성 채널로부터 외부 환경으로의 약물의 확산을 포함한다. 친지성인 경우에, 약물은 이의 제안된 지질 2층 구조 내에서 GMO 겔 내로 향할 수 있다. 이에 따라, GMO에 대략 7.5 중량% 초과의 약물을 혼입시키는 것은 3차원 구조의 무결성의 손실을 야기시키고, 이에 의해 겔 시스템이 더 이상 반고체의 입방체 상을 유지시키지 않고, 점성의 층판 상 액체로 되돌아간다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 트라넥삼산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아미노카프로산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 인자 VII 또는 재조합 인자 VII을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아프로티닌을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 약 1 내지 약 45 중량%의 치료제는 정상적인 3차원 구조의 파괴없이 생리학적 온도에서 GMO 겔 내로 혼입된다. 결과적으로, 이러한 시스템은 약물 투여량의 상당히 큰 융통성의 능력을 가능하게 한다. 전달 시스템이 탄성이 있기 때문에, 신체에서 벽, 공간, 또는 다른 보이드의 외형에 접착하고 맞추기 위할 뿐만 아니라 모든 존재하는 보이드를 완전히 채우기 위하여, 삽입 부위, 예를 들어 만성 SDH에 인접한 삽입 부위 또는 만성 SDH 내로 전달되고 조작될 수 있다. 전달 시스템은 삽입 부위 전체에 걸쳐 약물 분포 및 균일한 약물 전달을 가능하게 한다. 공간, 예를 들어, 비제한적으로 뇌의 표면 내에서의 전달 시스템의 전달 및 조작의 용이성은 반고체 전달 장치에 의해 촉진된다. 반고체 전달 장치는 전달 시스템의 표적화되고 제어된 전달을 촉진한다.
일 실시형태에 따르면, 다중미립자 성분은 논파레일(nonpareil), 펠렛, 스트링, 시트, 결정, 응집물, 마이크로입자, 또는 나노입자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 고체 구조를 형성시키기 위해 사용되는 생체적합성, 생분해성, 폴리머 또는 비-폴리머 시스템으로 구성된다.
다른 실시형태에 따르면, 다중미립자 성분은 폴리(락틱-코-글라이콜라이드)(PLGA)로 구성된다. PLGA는 신체 내에서 조절되고 연장된 치료제 전달을 위해 사용되는 생분해성 폴리머 물질이다. 이러한 전달 시스템은 빈번한 주기적인 전신 투약과 비교하여 향상된 치료적 효능 및 감소된 전체 독성을 제공한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 상이한 몰비의 모노머 서브유닛으로 이루어진 PLGA 시스템은 폴리머 분해 속도의 변경을 통해 표적화된 치료제 전달을 수용하기 위한 정확한 방출 프로파일을 조작함에 있어서 보다 큰 융통성을 조장할 것이다. 일 실시형태에 따르면, PLGA 조성물은 생체적합성을 가지고 생체분해 시 생체적합성이 존재하게 하기 위하여 충분히 순수하다. 일 실시형태에 따르면, PLGA 폴리머는 이에 갇힌 치료제 또는 약물을 갖는 마이크로입자로 설계되거나 구성되며, 이에 의해 치료제는 하기에 보다 상세히 기술되는 방법에 의해 이로부터 방출된다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아미노카프로산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 트라넥삼산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 작용성 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 인자 VII 또는 재조합 인자 VII을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 치료제는 아프로티닌을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 다중미립자 성분은 폴리 d,l(락틱-코-카프로락톤)으로 구성된다. 이는 PLGA 폴리머와 유사한 약물 방출 메커니즘을 갖는, 신체 내에서 조절되고 연장된 치료제 전달을 위해 사용되는 생분해성 폴리머 물질을 제공한다. 일 실시형태에 따르면, 다중미립자 마이크로입자는 또한 GMS와 같은 생분해성 및/또는 생체적합성 비-폴리머 물질을 이용하여 생성된다.
다른 실시형태에 따르면, 다중미립자 성분은 동일하거나 상이한 약물 물질을 지닌 동일한 조성물의 폴리머, 동일하거나 상이한 약물 물질을 갖는 상이한 폴리머, 또는 약물을 함유하지 않거나 동일한 약물, 상이한 약물 또는 다중 약물 물질을 함유한 다중 적층 과정을 이용하여 다중미립자 성분을 캡슐화하거나 코팅하는데 사용되는 방법에 의해 추가로 개질된다. 이는 단일 또는 다중 약물 제제에 대한 광범위한 약물 방출 프로필을 갖는 다층(캡슐화된) 다중미립자 시스템의 동시의 생성을 가능하게 한다. 다른 실시형태에 따르면, 다중미립자로부터 물리적 약물 확산 속도를 조절하는 코팅 물질은 단독으로 또는 상술된 바람직한 실시형태 및 구상된 실시형태와 협력하여 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 PLGA를 사용하는 전달 시스템을 제공한다. PLGA 폴리머는 에스터 결합을 함유하는데, 이러한 결합은 가수분해에 대해 불안정하다. H2O가 PLGA 폴리머를 침투할 때, 이의 에스터 결합은 가수분해되고, 수용성인 모노머는 PLGA 폴리머로부터 제거되고, 이에 따라 시간에 따라 봉입된 약물의 물리적 방출이 촉진된다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 비제한적인 예로서 확장되는 폴리안하이드라이드, 폴리(포스페이트), 폴리다이옥사논, 셀룰로스계 및 아크릴계 화합물을 포함하는 다른 부류의 합성 생분해성, 생체적합성 폴리머가 신체 내에 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있다. 이러한 몇몇 실시형태에 따르면, 비제한적인 예로서 확장되는 스테롤, 수크로스 지방산 에스터, 지방산, 및 콜레스테릴 에스터를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비폴리머 물질이 신체 내에서 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 기재된 발명은 친유성, 친수성 또는 양쪽성의 고체 또는 반고체 물질을 포함하는, 치료제의 국소 전달을 위한 비히클로서 작용하는 반고체 전달 시스템을 제공하는데, 이는 융점을 초과하여 가열된 후에, 물 함량을 기준으로 가변성 점도의 젤라틴형 조성물을 생성하도록 따뜻한 수성 성분의 포함으로 이어진다. 치료제(들)는 반고체 시스템의 혼합 및 형성 전에 용융된 친지성 성분 또는 수성 완충 성분 내로 혼입되고 분산된다. 젤라틴형 조성물은 후속 배치, 또는 침적을 위해 반고체 전달 장치 내에 배치된다. 겔 시스템은 탄성이어서, 삽입 부위에 반고체 전달 장치를 통해 용이하게 전달되고 조작되며, 이러한 부위에서 이는 삽입 부위, 공간, 또는 신체에서의 다른 보이드에 접착하고, 이의 외형에 맞춰질 뿐만 아니라 존재하는 모든 보이드를 완전히 채운다. 대안적으로, 생체적합성 폴리머 또는 비-폴리머 시스템으로 구성된 다중미립자 성분은 이에 봉입된 치료제를 갖는 마이크로입자를 형성시키기 위해 사용된다. 최종 가공 방법 이후에, 상기 마이크로입자는 반고체 시스템에 혼입되고 이후에 이로부터 삽입 부위 또는 유사한 공간에 용이하게 전달하기 위해 반고체 전달 장치 내에 배치되며, 이에 의해 치료제는 후속하여 (a) 약물 방출 메커니즘(들)에 의해 이로부터 방출된다.
다른 실시형태에 따르면, 고점도 기제 성분, 예컨대 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)를 포함하는 사버(상표명) 전달 시스템을 사용하여 조절 방출형의 약물을 제공한다.
IV . 뇌의 출혈성 병상의 치료 방법
다른 태양에 따르면, 기재된 발명은 하기의 단계를 포함하는 포유동물에서의 뇌의 출혈성 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법을 제공한다:
(a) (i) 치료적 유효량의 항-섬유소용해제; 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 단계;
(b) (a)의 약제학적 조성물을 뇌의 혈종 내의 또는 뇌의 혈종에 인접한 거리의 사전결정된 위치에 투여하는 단계; 및
(c) 환자 성과를 향상시키는 단계.
일 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 외상성 뇌 손상(TBI)으로부터 야기된다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 혈종의 수술적 배출 후의 재출혈이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 만성 경막하 혈종(SDH)이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 대뇌내 혈종(intracerebral hematoma: ICH)이다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 자발적 대뇌내 혈종(ICH)이다.
다른 실시형태에 따르면, 대뇌내 혈종은 외상성 대뇌내 혈종(ICH)이다.
다른 실시형태에 따르면, 출혈성 병상은 개두술 절차 후의 재출혈이다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌암을 치료하기 위하여 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위하여 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 개두술 절차는 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행한다.
다른 실시형태에 따르면, 투여는 삽입이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 ε-아미노카프로산(AMICAR)이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 인자 VII이다.
다른 실시형태에 따르면, 인자 VII은 재조합 인자 VII이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 트라넥삼산이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 아프로토닌이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 조절 방출형 담체이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는 지속 방출형 담체이다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출형 담체 내에 임베드된다.
다른 실시형태에 따르면, 항-섬유소용해제는 지속 방출혈 담체 상에 코팅된다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 적어도 21일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 투여 후 약 3 내지 5일 동안 항-섬유소용해제를 방출한다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 마이크로입자이다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 나노입자이다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 생분해성 폴리머를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 합성 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 생분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 폴리글라이콜산(PGA)이다.
다른 실시형태에 따르면, 합성 폴리머는 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 지속 방출형 담체는 하이드로겔이다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 바이오폴리머는 단백질 폴리머이다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 히알루론산을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 자연 발생 폴리머는 2.3% 미만의 히알루론산을 함유한다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.5㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.6㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 67㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.7㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.8㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 0.9㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 1㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 2㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 3㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 4㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9.6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9.7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9.8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종에 인접한 거리는 약 9.9㎜ 내지 약 10㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 국소화된 약리학적 효과를 나타낸다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 뇌의 도처에서 그의 약리학적 효과를 나타낸다.
다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0005㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.001㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.005㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.01㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.1㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 10㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 20㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 30㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 40㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 50㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 60㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 70㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 80㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 90㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 100㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 110㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 120㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 130㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 140㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 150㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 160㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 170㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 180㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 190㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 200㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 250㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 500㎎/㎏(체중)이다.
V. 출혈성 뇌 병상으로부터 야기되는 혈종의 수술적 배출 후의 중증의 재출혈의 치료 방법
추가로, 기재된 발명은 출혈성 뇌 병상으로부터 야기되는 혈종의 수술적 배출 후의 재출혈을 예방하거나 재출혈의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 해당 방법은 (a) (i) 치료적 유효량의 활성제 및 (ii) 코팅을 포함하는 약제학적 조성물을 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리에 삽입하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 활성제가 국소화된 약리학적 효과를 생성한다. 일 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 만성 SDH이다. 다른 실시형태에 따르면, 출혈성 뇌 병상은 대뇌내 혈종이다.
일 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈성 병상은 만성 SDH이다.
다른 실시형태에 따르면, 뇌의 출혈성 병상은 대뇌내 출혈이다.
다른 실시형태에 따르면, 뇌의 병상은 공동이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 공동은 종양의 제거 후에 생성된 공동이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 공동은 감염의 제거 후에 생성된 공동이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 공동은 뇌의 일부의 제거 후에 생성된 공동이다. 몇몇 이들 실시형태에 따르면, 공동은 뇌의 혈관 기형의 제거 후에 생성된 공동이다.
다른 실시형태에 따르면, 활성제는 아미노카프로산을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 트라넥삼산을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 인자 VII을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 재조합 인자 VII을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 아프로티닌을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 항플라스민을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 섬유소 단편 D를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 비타민 K를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 비타민 K1을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 비타민 K2를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 비타민 K3을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 활성제는 4-아미노메틸벤조산 또는 그의 에스터, 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 작용성 유도체를 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 겔을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 서방형 고체를 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 반고체 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 조절 방출형 약제학적 조성물이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 서방형 약제학적 조성물이다. 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 지속 방출형 약제학적 조성물이다.
다른 실시형태에 따르면, 코팅은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 폴리머를 포함한다. 몇몇 실시형태에 따르면, 코팅은 활성제와 함께 매트릭스를 형성하며, 여기서, 활성제는 요망되는 방출 패턴의 것이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 코팅은 제형의 과립화 단계 동안 활성제와 혼합된다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.5㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.6㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.7㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.8㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 9㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 8㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 7㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 6㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 5㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 4㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 3㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 2㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 0.9㎜ 내지 약 1㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 1㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 2㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 3㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 4㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9.5㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9.6㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9.7㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9.8㎜ 내지 약 10㎜이다. 다른 실시형태에 따르면, 혈종의 하나 이상의 가장자리에 인접한 거리는 혈종의 하나 이상의 가장자리로부터 약 9.9㎜ 내지 약 10㎜이다.
다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 수술적 주입에 의해 삽입된다.
다른 실시형태에 따르면, 조성물의 치료적 유효량은 약 0.000001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.000009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00002㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0003㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00004㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00005㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00006㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00007㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00008㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.00009㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0001㎎/㎏(체중) 내지 약 10g/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.0005㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.001㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.005㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.01㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 0.1㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 1㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 10㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 20㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 30㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 40㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 50㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 60㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 70㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 80㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 90㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 100㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 110㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 120㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 130㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 140㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 150㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 160㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 170㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 180㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 190㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 200㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 250㎎/㎏(체중)이다. 다른 실시형태에 따르면, 치료적 유효량은 약 500㎎/㎏(체중)이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 기재된 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 본 명세서에는 바람직한 방법 및 물질이 기술된 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 문헌이 인용된 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 기재하고 기술하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
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실시예
하기의 실시예는 당업자에게 본 발명의 실시 및 이용 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되고, 본 발명자가 발명으로서 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 또한 아래의 실험이 수행된 유일한 또는 모든 실험임을 나타내고자 의도되지 않는다. 사용된 수치(예를 들어 양, 온도 등)에 관하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 지시하지 않으면, 부는 중량부, 분자량은 중량 평균 분자량, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다.
실시예 1. 만성 경막하 혈종( SDH )의 비-인간 동물 모델
1.1. 마우스 모델에서의 만성 경막하 혈종의 형성
척수의 수막
척수 경막(척추 경막; 척수 경질막)은 척수 수질(척수) 주위에 느슨한 초를 형성하며, 뇌경막의 내층 또는 수막층만을 나타내며; 외층 또는 골내막층은 대공에서 중지되며, 그 위치는 척추관을 따라 늘어선 골막에 의해 취해진다. 척수 경막은 잠재적인 공동("경막하강")에 의하여 거미막으로부터 분리되며; 2개의 막은 대향된 표면을 축축하게 하는데 도움이 되는 미소한 양의 유체에 의해 분리되는 곳을 제외하고, 사실상 서로 접촉되어 있다. 척수 경막은 소정량의 유륜 조직 및 정맥의 망을 함유하는 공간("경막외 공간")에 의하여 척주관의 벽으로부터 분리되며; 이에 따라 척추골의 경막과 골막 사이의 이들 정맥의 위치는 뇌 경막의 수막층과 골내막층 사이의 뇌 굴(cranial sinus)의 위치에 해당한다. 척수 경막은 대공의 주변에 부착되며, 제2 및 제3 척추골에 부착되고, 특히, 섬유상 슬립(fibrous slip)에 의하여 척주관의 하단 근처의 후종인대에 부착된다. 경막하강은 제2 천추의 하위 경계에서 끝나며; 이러한 수준 미만에서, 경막은 밀접하게 종말끈(허리신경의 기원(연막의 마지막 부분) 아래의 척수의 가느다란 실-유사 연장)을 감싸며, 미골의 후방으로 하행하며, 여기서, 이는 골막과 함께 배합된다. 경막의 초는 그의 내용물의 수용에 필요한 것보다 훨씬 더 크며, 그의 크기는 흉부에서 보다 경부 및 허리 영역에서 더 크다. 각 측면에서, 상응하는 척수 신경의 2개의 근을 통과시키는 이중 개구부가 각 측면 상에 존재함이 관찰될 수 있으며, 경막은 이들이 추간 대공을 통과함에 따라 신경 상의 관 연장의 형태로 계속된다. 이들 연장은 척주의 상부에서 짧으나, 아래에서 서서히 더 길게 되어, 많은 섬유상 막의 관을 형성하며, 이는 하위 척수 신경을 둘러싸며, 척주관 내에 포함된다.
척수 경막은 구조 내에 뇌경막의 수막 또는 지지층과 유사하다. 이는 대부분의 경우에 종축 배열을 가지며 서로 평행한 밴드 또는 층판에 배열된 백색 섬유상 및 탄성 조직으로 이루어진다. 그의 내표면은 평활하며, 중피의 층으로 덮인다. 이에는 드물게 혈관이 공급되며, 소수의 신경이 그 안으로 따라간다.
거미막의 척수 부분(척수 거미막)은 척수를 느슨하게 감싸는 얇으며, 섬세하며, 관상의 막이다. 위에서, 이는 뇌 거미막과 이어져 있으며; 아래에서, 이는 넓어지고, 말총(제1 요추 아래의 척주관 내의 경막하 공간의 하부를 통해 이동하는 천골 척수 신경 및 롬바(lombar)로부터의 척수 신경근의 다발) 및 이로부터 계속되는 신경을 감싼다. 이는 경막하 공간에 의하여 경막으로부터 분리되나, 간헐적으로, 이러한 공간은 척수의 후면 상에서 가장 많은 분리된 연결 조직 잔기둥에 의해 횡단된다.
거미막하강의 척수 부분은 매우 넓은 공간이며, 척주관의 하위 부분에서 가장 크고, 여기서, 거미막은 말총을 형성하는 신경을 둘러싼다. 위에서, 이는 뇌 거미막하강과 이어져 있으며; 아래에서, 이는 제2 천추의 하위 경계의 수준에서 끝난다. 이는 종중격(거미막하 중격)에 의해 부분적으로 나뉘며, 이는 거미막을 척수의 후방 정중고랑 반대편의 연막과 연결시키며, 불완전하며 상위가 천공되나, 흉부 영역 내에서 더욱 완전한 분할을 형성한다. 척수 거미막하강은 추가로 치상 인대에 의해 세분된다(뇌 및 흉부 척수의 측면 중 어느 하나로부터 전방면으로 돌출되는 척수 연막의 톱니 모양의 선반-형 연장부).
척수 연막(척추 연막; 척수 연질막)은 2개의 층으로 이루어진 뇌연막보다 더 두껍고, 더 견고하고, 혈관이 더 적다. 연질 외층 또는 추가의 층은 대부분의 부분에 대하여 종축으로 배열된 연결 조직 섬유의 다발로 이루어진다. 거미막하강과 소통하는 틈새-형 공간, 및 혈관주변 림프 초에 둘러싸인 많은 혈관이 층 사이에 존재한다. 척수 연막은 척수의 전체 표면을 덮으며, 그것에 매우 친밀하게 접착되며; 전방에서 이는 뒤로 전방 틈새 내로 융기를 보낸다. 종축의 섬유성 밴드(리니어 스플렌덴스(linea splendens))는 전방 표면의 중앙선을 따라 연장되며; 치상 인대는 어느 한쪽에 위치한다. 척수원뿔(척수의 종말단) 아래에서, 연막은 길고 가느다란 미세섬유(종말끈)로서 계속되며, 이는 말총을 형성하는 신경의 덩어리의 중심을 통하여 내려간다. 이는 제2 엉치뼈의 하위 경계의 수준에서 경막과 배합되고, 꼬리뼈의 기저까지 아래로 연장되며, 여기서 이는 골막과 융합한다. 연막은 척수를 몸통의 이동 동안에 그의 위치에 유지시키는데 도움이 되며, 이러한 환경으로부터 척수의 중심 인대로 지칭된다.
실험 프로토콜
만성 SDH는 마우스 모델에서 형성될 것이다. 체중이 25 내지 35 그램인 성체 C57BL6, CD1, 또는 다른 적절한 스트레인의 마우스를 복막 내로 케타민(100㎎/㎏) 및 자일라진(10㎎/㎏)으로 진정시켰다. 체온을 직장 온도 프로브 및 온혈동물 패드(homeothermic pad)를 사용하여 37℃에서 유지시킬 것이다. 공여자 마우스(또는 래트)를 마취시키고(복막 내로 케타민(100㎎/㎏) 및 자일라진(10㎎/㎏)), 혈액을 21-게이지 카테터를 사용하여 외경정맥으로부터 수집한다. 수집된 동종이형(또는 이종) 혈액을 직접 수여자 마우스의 흉부 척추의 피하 공간 내로 직접 주사할 것이다(2㎖, 5㎖ 또는 10㎖ 중 어느 하나의 부피). 초기 혈종을 디지털 캘리퍼(caliper)를 사용하여 즉시 측정할 것이다. 혈종 측정은 이중으로 이루어질 것이며, 각 측정을 상이한 훈련된 기술자가 독립적으로 수행하고, 이후의 측정은 주사 후 이틀마다 하루에 3회 수행할 것이다. 동물을 일반 마취 하에 둔 다음, (i) 혈종이 크기가 감소되기 시작하거나, 또는 (ii) 결과로서 혈종이 약 6일 동안 크기가 확대되는 경우, 20분 동안 NaCl(0.9%, 50㎖) 및 파라포름알데하이드(4%, 인산염 완충된 염수(PBS) 중의 120㎖)를 사용하여 좌측 뇌실을 통해 관류시킬 것이다.
혈종은 흉부 척수로부터 광범위하게 해부하여, 혈종을 그대로 유지한 다음, 중간을 가로질러 관상으로 절단되게 할 것이다. 조직학 연구를 위하여, 블록을 파라핀으로 임베드시키고, 박편화(sectioning)하고(10㎛), 헤마톡실린과 에오신으로 염색하고, (i) 과립화 및 조직 두께에 대하여 정량적으로, 그리고 (ii) 염증성 세포, 혈관질, 대식구, 호중구 및 기타 조직학 특징에 대하여 정량적으로 시험하였다.
면역조직화학을 관상 박편의 일부 상에서 수행할 것이다. 조직을 하룻밤 고정시키고(4% 파라포름알데하이드), 적합한 매질, 예컨대 최적의 절삭 온도(OCT) 매질(미국 온타리오주 마크함시에 소재한 바이오제넥스(Biogenex))에 임베드시키고, 드라이 아이스 상에서 동결시킬 것이다. 이후의 박편화(10㎛)를 저온유지장치를 사용하여 수행할 것이며, 얻어진 박편을 블록킹하고(10% 정상 염소 혈청, 1% 소 혈청 알부민 및 0.1% 아자이드화나트륨을 함유하는 인산염 완충된 염수(PBS)), 살짝 흔들기(gentle rocking)에 의해 1시간 동안 투과시킬 것이다(0.3% 트리톤(Triton) X-100). 면역형광을 위한 일차 항체(미국 매사추세츠주 캠브리지시에 소재한 아빔(Abeam)과 같은 판매사로부터 상업적으로 입수할 수 있음)는 대식세포(CD68), 조직-형 및 유로키나제-형 플라스미노겐 활성화제, TNFα, IL-6 및 IL-8에 대한 항체일 것이다. 박편을 1% BSA가 있는 PBS 중의 일차 항체와 함께 인큐베이션한 다음, 세정 및 2차 항체의 적용(예를 들어, 적절한 종 및 아종에 대한 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 568(미국 캘리포니아주 칼스배드시에 소재한 인비트로겐(Invitrogen)) 염소 항체)을 행할 것이다. 최종 세정 후에, 박편을 매니큐어로 밀봉된 항-퇴색 마운팅(anti-fading mounting) 매질을 사용하여 커버 슬립(cover slip)으로 보호하고 4℃에서 보관할 것이다.
박편을 전하 결합 소자(CCD) 카메라를 사용하여 공초점 현미경 상에서 관찰할 것이다. 일관된 획득 파라미터(노출 시간, 레이저 힘 세기 및 핀 홀 크기)를 사용할 것이다. 세포 개수를 편파적이지 않은 계수 법칙과 염색된 세포를 계수할 (실험군에 대하여 블라인드된(blinded)) 2명의 관찰자를 사용하여 혈종벽의 무작위로 선택된 이미지(n=10)로부터 정량화할 것이다.
혈종 부피를 각 혈종이 타원체(부피=4/3πABC, 여기서, A, B 및 C는 3개의 직교하는 반지름임)인 것처럼 계산할 것이다. 그룹 간의 비교는 분산 분석(ANOVA) 또는 필요에 따라 반복된 측정에 대한 ANOVA에 의해 수행하며, 터키(Turkey)의 다중 비교 시험으로 이어질 것이다. 2개의 측정치 간의 비교는 그룹 내의 짝지어진 t-검정 및 상이한 그룹 간의 짝지어지지 않은 t-검정에 의해 이루어질 것이다. 선형 회귀는 최소-제곱법을 사용하여 사용될 것이며, 곡선에 대한 핏(fit)은 시그마플롯(SigmaPlot)(미국 일리노이주 시카고시에 소재한 사회 과학에 대한 통계 패키지(Statistical Package for the Social Sciences, SPSS) 또는 스타타(Stata)(미국 텍사스주 콜리지 스테이션시에 소재한 스타타 코포레이션(Stata Corp.))에서의 레벤버그-마콰트(Levenburg-Marquardt) 알고리즘을 사용하여 수행할 것이다. 비모수 측정치를 χ2 또는 피셔의 정확 검정법(Fisher's exact test)에 의해 비교할 것이다.
실시예 3. 마우스에서의 만성 경막하 혈종의 다른 모델
다른 모델에서, 만성 SDH는 신생 마우스에서 출생 후 5일에 6-아미노니코틴아미드(25㎎/㎏(체중))의 단일 복강내 주사에 의해 생성될 수 있다. 소정의 수의 이들 마우스는 주사 20일 이상 후에, 자발적인 SDH를 자발적으로 발생할 수 있다. 대조군에는 동일한 부피의 생리학적 염수를 주사할 수 있다. 마취된 마우스를 좌심실을 통해 20분에 걸쳐 NaCl, 0.9%, 50㎖에 이어서, 인산염-완충된 염수(PBS) 중의 4% 파라포름알데하이드, 120㎖로 관류시킨 후에, 혈종을 평가한다(도 9).
실시예 4. 마우스에서 만성 경막하 혈종의 시간 경과 및 유체 분석
만성 SDH의 형성 및 만성 SDH의 유체 분석을 위한 시간 경과를 수행할 것이다. 소정의 부피의 동종이형 혈액(2㎖, 5㎖ 또는 10㎖)을 수여자 마우스의 흉부 척수의 피하 공간 내로 주사할 것이며, 혈종 형성의 크기를 모니터링할 것이다. 혈종 유체를 동물의 희생 직전에 프로타민 설페이트 및 에틸렌 다이아민 테트라아세트산(EDTA)을 함유하는 실리콘 처리된 튜브 내로 흡인시킬 것이다. 대조군 정맥혈을 대퇴 정맥으로부터 수득할 것이다. 모든 샘플을 원심분리한 다음(10분 동안 3000 rpm), 상층액을 제거하고 보관할 것이다(-80℃). 샘플을 상업적으로 입수할 수 있는 ELISA 키트(예를 들어, 미국 미네소타주 미니애폴리스시에 소재한 알 앤드 디 시스템즈(R and D Systems) 또는 미국 코네티컷주 어메리칸 디아그노스틱스(American Diagnostics)로부터)를 사용하여 α2-항플라스민, 플라스민-α2-항플라스민 복합체, IL-6, IL-8 및 TNFα에 대하여 분석할 것이다.
실시예 5. 섬유소용해의 조작을 위한 낙아웃 마우스
야생형 마우스 및 t-PA 및 α2-항플라스민의 낙아웃이 있는 마우스는 흉부 척수 상에서 피하 공간 내로의 동종이형 혈액의 주사를 겪을 것이다. 혈종 부피는 디지털 캘리퍼로 측정할 것이다. 안락사 시, 혈종을 조직학적으로, 그리고 면역화학적으로 평가할 것이며, 혈종 유체를 섬유소용해 마커, 예컨대 플라스미노겐 활성화제, α2-항플라스민, 플라스민-α2-항플라스민 복합체에 대하여 분석한다.
실시예 6. 섬유소용해의 약리학적 조작
PLGA, 또는 트라넥삼산이 있는 유사 생분해성 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이 합성될 것이다. 간단하게, 트라넥삼산 및 PLGA의 6개의 제형을 다양한 방출 역학으로 합성할 것이다. 방출 역학은 PLGA의 성분을 변경시킴으로써 달라질 것이다. 상이한 제형은 마우스 모델에서 그들의 시험관 내 방출 역학에 대하여 시험할 것이다. 트라넥삼산의 방출을 혈전탄성묘사기(thromboelastography)로 측정할 것이다.
실시예 7. ICH 의 래트 모델
제형은 단일의 혈액 주사가 투여되는 다른 모델보다 연속적 출혈과 더 관련될 것 같은 ICH의 래트 콜라게나제 모델에서 시험할 것이다(문헌[Eiger, B. et ah, J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 7: 10, 1998]).
10마리의 래트의 그룹은 기재된 발명의 제형과 함께 꼬리핵 내로의 콜라게나제의 주사를 겪을 것이다. 래트는 케타민(90㎎/㎏) 및 자일라진(10㎎/㎏)의 복막내 주사로 유도되는 일반적 마취 하에서 수술을 겪을 것이다. 두개골을 포비돈 아이오딘으로 살균하여 준비할 것이고, 중앙선 절개를 전방으로부터, 정수리[두개골의 상부에서의 시상 및 관상 봉합의 접합부에서의 두개계측점], 후두골까지 행할 것이다. 두개골이 노출될 것이며, 꼬리핵 위에 1㎜ 드릴을 사용하여 구멍을 뚫을 것이다. 꼬리 동맥을 제자리에 봉합된 PE10 관을 사용하여 카테터를 꽂을 것이며, 0.9% NaCl을 채운 경성 관을 사용하여 압력 변환기에 연결할 것이다. 체온을 가열 패드 및 직장 온도 프로브를 사용하여 유지하고 모니터링할 것이다. 기준선 혈압 및 체온을 대조군 또는 제형과 함께 또는 이것 없이 콜라게나제(IV형, 0.15 유닛, 예컨대 미국 뉴저지주 레이크우드시에 소재한 워싱턴 바이오케미컬즈(Worthington Biochemicals)로부터)를 주입한 후 15분 동안 기록할 것이다.
동물을 ICH 후 1 내지 10일에 안락사시키고, 뇌를 제거하고, 일괄적으로 그리고 조직학적으로 시험할 것이다. 뇌를 포르말린에서 고정시킨 다음, 반구 컷의 구획을 파라핀에 임베드시키고, 박편화시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색할 것이다. 혈종의 크기를 표준 형태측정 방법을 사용하여 면적 측정으로 측정할 것이다. 샘플을 시험할 것이며, 뇌 실질 염증의 정도를 전반적인 외양, 감염 부위 주변의 연결 조직에서의 침윤성 다핵 호중구의 수, 단핵구의 수, 임의의 괴사의 존재, 모세관 증가 및 섬유증에 의해 평가할 것이다. 변화를 3점 스케일에서 점수화할 것이며, 여기서, 1은 염증 성분이 거의 없거나 없는 호중구 침윤이고; 2는 비-화농 염증이고; 3은 급성 화농 염증을 갖는 세포 괴사이다.
본 발명의 조성물의 혈청 효과는 2일 및 5일에 혈전탄성묘사기로 결정할 것이다.
실시예 8: 지속 방출형 항-섬유소용해제 조성물의 합성
지속 방출형 담체, 예컨대 PLGA 또는 유사 생분해성 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물을 항-섬유소용해제(예컨대, ε-아미노카프로산(AMICAR), 인자 VII(야생형 또는 재조합), 아프로티닌, 트라넥삼산)와 함께 공동-합성할 수 있다. 예를 들어, 지속 방출형 항-섬유소용해제는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)로 제조된 마이크로입자(50 미크론) 내로 임베드되거나 그 위에 코팅될 수 있다.
지속 방출형 항-섬유소용해제 조성물의 약동학을 결정하기 위하여, 섬유소용해제 및 PLGA의 6개의 제형을 다양한 방출 역학으로 합성할 수 있다. 방출 역학은 PLGA의 성분을 변경시킴으로써 달라질 것이다. 그 다음, 상이한 제형은 생체 내에서 콜라게나제와 함께 투여되는 경우, ICH 래트 모델에서 ICH의 부피를 감소시키는 그들의 능력에 대하여 시험한다. 섬유소용해제의 방출을 혈전탄성묘사기로 측정할 수 있다.
실시예 9: 지속 방출형 항-섬유소용해제 조성물의 위치-특이적 투여에 의한 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료
CT 스캔에 의해 대뇌내 출혈로 진단된 환자를 항-섬유소용해제(ε-아미노카프로산, 인자 VII, 트라넥삼산 또는 아프로티닌)를 비롯한 복수의 지속 방출형 마이크로입자를 삽입함으로써 치료할 수 있다. 예를 들어, ε-아미노카프로산을 함유하는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)로 제조된 복수의 지속 방출형 마이크로입자(50 미크론)를 기준선 CT 스캔 후 72시간 이내에, 또는 징후의 발병 후 96시간까지 환자의 뇌 내의 혈종 내로 또는 혈종 근처에 삽입할 수 있다. 각 항-섬유소용해제에 대한 투여량은 추정되는 체중에 기초할 수 있다. 일단 삽입되면, 지속 방출형 마이크로입자는 대부분의 재출혈이 발생하는 경우, 특정 시간 창(예컨대, 3 내지 5일)에 대하여 항-섬유소용해제를 방출할 수 있다.
후속 CT 스캔을 삽입 후 24시간(21 내지 27 범위) 및 72시간(66 내지 78 범위)의 표적 간격에서 수행한다. 디지털 CT 데이터를 신경방사선전문의에 의하여 분석 소프트웨어(마요 클리닉(Mayo Clinic))의 사용으로 분석할 수 있다. 대뇌내 출혈, 뇌실내 출혈 및 부종의 부피를 전산화된 측면 기법의 사용으로 계산할 수 있다.
기재된 발명은 이의 특정 실시형태를 참조하여 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 목적과 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 대체될 수도 있음을 이해해야만 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질 조성, 과정, 과정 단계(들)를 기재된 본 발명의 객관적인 목적과 범주에 적용하기 위한 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형들은 하기 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (73)

  1. 뇌 내의 출혈성 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법으로서,
    (a) (i) 치료적 유효량의 하나 이상의 항-섬유소용해제 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 약제학적 조성물을 뇌 내의 혈종 내로 또는 뇌 내의 혈종과 인접한 위치에 투여하는 단계; 및
    (c) 환자 성과(patient outcome)를 향상시키는 단계를 포함하는, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 출혈성 병상이 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI)으로부터 야기되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 출혈성 병상이 상기 혈종의 수술적 배출 후의 재출혈인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 출혈성 병상이 만성 경막하 혈종(chronic subdural hematoma: SDH)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 출혈성 병상이 대뇌내 혈종(intracerebral hematoma: ICH)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대뇌내 혈종이 자발적 대뇌내 혈종(ICH)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 대뇌내 혈종이 외상성 대뇌내 혈종(ICH)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 출혈성 병상이 개두술 절차 후의 재출혈인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌암을 치료하기 위해 수행되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위해 수행되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 투여가 삽입(implantation)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 ε-아미노카프로산(AMICAR)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 인자 VII인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 인자 VII가 재조합 인자 VII인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 트라넥삼산인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 아프로티닌인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 조절 방출형 담체인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 지속 방출형 담체인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 지속 방출형 담체 내에 임베드되는(embedded) 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 지속 방출혈 담체 상에 코팅되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 투여 후 적어도 21일 동안 하나 이상의 항-섬유소용해제를 방출하는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 투여 후 약 3 내지 5일 동안 하나 이상의 항-섬유소용해제를 방출하는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 마이크로입자인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 나노입자인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 생분해성 폴리머를 포함하는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 합성 폴리머인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 자연 발생 폴리머인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 폴리글라이콜산(PGA)인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  32. 제19항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 하이드로겔인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  33. 제28항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 단백질 폴리머인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 히알루론산을 포함하는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 2.3% 미만의 히알루론산을 포함하는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  36. 제1항에 있어서, 상기 혈종에 인접한 거리가 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜인 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 국소화된 약리학적 효과를 나타내는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  38. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 뇌의 도처에서(throughout) 그의 약리학적 효과를 나타내는 것인, 혈종 확대 또는 재발성 출혈의 치료 방법.
  39. 뇌 내의 출혈성 병상으로부터 야기되는 혈종 확대 또는 재발성 재출혈을 치료하기 위한 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물로서,
    (a) 치료적 유효량의 하나 이상의 항-섬유소용해제; 및
    (b) 지속 방출형 담체인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 출혈성 뇌 병상이 외상성 뇌 손상 후의 재출혈인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 출혈성 뇌 병상이 만성 경막하 혈종(SDH)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 상기 출혈성 뇌 병상이 대뇌내 혈종(ICH)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 대뇌내 혈종이 자발적 대뇌내 혈종(ICH)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 상기 대뇌내 혈종이 외상성 대뇌내 혈종(ICH)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  45. 제39항에 있어서, 상기 출혈성 뇌 병상이 개두술 절차 후의 재출혈인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌암을 치료하기 위해 수행되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌 내의 혈관 기형을 치료하기 위해 수행되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 상기 개두술 절차가 뇌 동맥류를 치료하기 위해 수행되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  49. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 ε-아미노카프로산(AMICAR)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  50. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 인자 VII인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 인자 VII가 재조합 인자 VII인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  52. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 트라넥삼산인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  53. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 아프로티닌인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  54. 제39항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 조절 방출형 담체인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  55. 제39항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 지속 방출형 담체인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 지속 방출형 담체 내에 임베드되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  57. 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-섬유소용해제가 지속 방출혈 담체 상에 코팅되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  58. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 투여 후 적어도 21일 동안 항-섬유소용해제를 방출하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  59. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 투여 후 약 3 내지 5일 동안 항-섬유소용해제를 방출하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  60. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 마이크로입자를 포함하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  61. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 나노입자를 포함하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  62. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 생분해성 폴리머를 포함하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 합성 폴리머인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 자연 발생 폴리머인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  65. 제63항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 폴리에스터, 폴리에스터 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머, 폴리아미노계 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 광중합성 바이오폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  66. 제63항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 폴리글라이콜산(PGA)인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  67. 제63항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리카프로락톤과 함께 형성된 폴리글라이콜산의 코폴리머인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  68. 제55항에 있어서, 상기 지속 방출형 담체가 하이드로겔인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  69. 제64항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 단백질 폴리머인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 단백질 폴리머가 자가-조립 단백질 폴리머로부터 합성되는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  71. 제64항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 자연 발생 다당류인 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  72. 제64항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 히알루론산을 포함하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 자연 발생 폴리머가 2.3% 미만의 히알루론산을 포함하는 것인, 위치-특이적, 지속-방출형 약제학적 조성물.
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