CN1988916A - Ⅶa因子或Ⅶa因子等效物用于预防或减轻大脑内出血（ICH）后的出血进展和/或水肿形成的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产预防ICH患者的并发症的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及预防ICH患者的并发症或使得ICH患者的并发症的严重度最小化。
背景技术
止血是复杂的生理过程，其最终造成了出血的停止。止血依赖于三种主要组分的正常功能：血管(特别是内皮衬)、凝血因子、和血小板。一旦形成止血栓之后，对纤溶系统的及时激活是同样重要的，以防止进一步的不必要的止血活化。该系统的任何功能异常(因为止血组分的数目减少、或分子功能异常，或者纤溶组分的活化增多)都可以导致临床出血，例如不同严重度的出血素质。
在绝大多数的生理状况中，通过在损伤部位TF暴露之后循环的活化凝血VII因子(FVIIa)与组织因子(TF)的相互作用触发止血。仅仅在与TF形成复合物之后，内源性FVIIa才能成为蛋白水解活性的。正常地，TF表达于血管壁的深层，并在损伤后暴露出来。这就保证了凝血的高度局限的活化并预防了弥漫性凝血。TF也似乎以非活性的形式存在，即所谓的加密(encrypted)TF。对加密TF相对于活化TF的调节仍不清楚。
大脑内出血(ICH)是自发发生的并造成血液在脑组织实质内蓄积的神经系统病症。已经证实ICH的结果造成了显著高的发病率和死亡率。近年来，已经显示出ICH在最初发作后的数小时内体积增加。约38％的患有ICH的患者都出现了这种情况。出血体积增加的原因还不清楚，但是认为这可能是通过最初血肿的持续渗漏或者是通过再出血的复杂过程。
在最初发作的数天，CT扫描可以鉴定出围绕在血肿的血液周围的水肿带。对水肿形成的机制也了解得很少，但是这可能是因为围绕在血块周围的组织中的炎症反应以及血块对周围脑组织施压的直接肿块效应的组合。孤立性水肿的影响可以是显著的，虽然没有在显著出血中进行评价，但是它可以影响ICH后的受损脑组织的体积，估计所述受损脑组织最大可以是血肿的实际体积的3倍。总的受累组织体积的重要性显示出其是ICH后结果的最强的预测因素之一。因此，对减轻任何出血扩大以及减少和/或最小化总病损体积(血液和所形成的水肿)存在临床关注。
因此，本领域需要用于急性期治疗ICH以及用于预防和减轻ICH及用于治疗ICH患者的常用方式所造成的晚期并发症的改进方法和组合物。
发明内容
本发明提供了VIIa因子或VIIa因子等效物(equivalent)用于生产预防或减轻ICH后的出血进展(haemorrhage growth)和/或水肿形成的药物的用途。这些药物应用的典型患者是患有凝血病性出血的患者，包括但不限于经历自发性或外伤性ICH的患者。
本发明也提供了VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产提高患者在开始治疗后第90天，优选地第15天的总生存率的药物的用途。在另一方面，本发明提供了VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产减少ICH患者的住院天数，包括从开始治疗(SOT)到开始治疗后第90天(优选地在开始治疗后第15天)期间在重症监护病房(ICU)的住院天数、卧床天数、和/或经欧洲生活质量量表(EuroQOL)或相似工具所衡量出的生活质量，或用于降低ICH患者的死亡危险的药物的用途。在一个实施方式中，(i)在开始治疗时，给患者施用缓慢单次推注40、80或160μg/kg量的VIIa因子或VIIa因子等效物，但是这要依据于其他的危险因素(例如，接受抗凝剂或抗血小板药物治疗的患者可能需要进一步的给药)。
本发明也提供了预防或减轻ICH的一种或多种并发症的方法，通过给患者施用有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物来实施。代表性患者经历自发性或外伤性ICH。
在一些实施方式中，在发生ICH的4个小时内实施初始施用步骤。在一些实施方式中，方法还包括给患者施用能增加所述VIIa因子或VIIa因子等效物效应的量的第二种凝血剂。优选地，第二种凝血剂是凝血因子(包括但不限于VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、XIII因子、和它们的任何组合)或抗纤溶剂(包括但不限于PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、或它们的任何组合)。
本发明也提供了用于减少ICH患者在ICH后的住院天数的方法，其中通过给患者施用能实现预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实施该方法。
本发明也提供了用于降低ICH患者的死亡危险的方法，通过给患者施用一定量的VIIa因子或VIIa因子等效物以预防或减轻ICH后的水肿形成实施该方法。
本发明也提供了用于预防或减轻大多数ICH患者的一种或多种ICH并发症的方法，通过(i)给一组ICH患者施用能实现预防或减轻作用的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物；和(ii)观察到接受了VIIa因子或VIIa因子等效物的患者组中一种或多种ICH并发症的发生频率相对于在没有接受所述VIIa因子或VIIa因子等效物的相同患者组中所预期的所述并发症的发生频率降低可以实施本方法。
发明详细描述
本发明提供了可以有利地用于预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成的方法和组合物，其中患者可以在其损伤之后和/或因为可以被用于治疗其损伤的医疗干预而出现出血进展和/或水肿形成。通过以能有效地预防或减轻出血进展、水肿形成及与ICH相关的一种或多种并发症的方式给ICH患者施用VIIa因子或VIIa因子等效物实施本方法。能有效地预防或减轻出血进展、水肿形成及随后的并发症的方式可以包括施用预定量的VIIa因子或VIIa因子等效物，和/或利用特殊的给药方案、制剂、给药方式、与其他治疗的组合等。利用一种或多种常规的显像方法(例如CT、MRI扫描)或通过应用评价并发症的参数(见下)可以评价本发明的方法在减轻出血进展、水肿形成或预防ICH并发症方面的疗效。本发明的方法可以预防的或者可以减轻其严重性的并发症包括但不限于出血进展、水肿形成、和生活质量下降包括这些综合征中一种或多种所引起的死亡。
患者选择：
通过应用本发明的方法所能获益的患者包括但不限于患有自发性或外伤性ICH的患者。自发性ICH包括患有常常与高龄、高血压、或淀粉样蛋白在脑血管内沉积的发生相关的大脑内出血的患者。ICH通常是单一血管破裂造成的，其引起了对邻近损伤血管的周围脑组织的广泛损伤。外伤性ICH可以与例如机动车事故或高空坠落造成的事故有关。所造成的头部挫伤可以导致一根或多根大脑内或大脑外(但在颅内)血管的破裂。在急性期，已经通过手术清除掉许多颅内(但为大脑外)出血，但是大脑内病损常常难以接近进行直接清除，因为清除本身将造成对脑组织的明显损伤。
出血指的是血液由循环系统的任何组成外渗，包括与ICH有关的任何出血(包括但不限于过量的、不受控制的出血，即溢血)。在一组实施方式中，过量出血是由自发性ICH引起的，另一组实施方式中，它是由外伤性ICH引起的。
本发明的方法可以被有利地应用于任何患有自发性或外伤性ICH的患者，如果不治疗，ICH将造成显著的出血进展以及伴随水肿和/或并发症。
在一组实施方式中，本发明所治疗的患者不患有出血性疾病，无论是先天性或获得性的出血性疾病，例如血友病A、B、或C。
在本发明的不同的实施方式中，如果患者被诊断有先天性出血疾病，该患者可以被排除出治疗。
在本发明的不同的实施方式中，如果患者先前已经接受抗凝治疗，该患者可以被排除出治疗。
VIIa因子和VIIa因子等效物
在实践本发明中，可以使用当施用给ICH患者时能有效地预防并发症的任何VIIa因子或等效物。在一些实施方式中，VIIa因子是人VIIa因子，如在例如美国专利No.4,784,950中所述的(野生型VII因子)。术语“VII因子”预期包括未裂解(酶原)形式的VII因子多肽，以及那些已经被蛋白酶解加工生成其相应生物活性形式的VII因子多肽(可以称作VIIa因子)。通常在残基152和153之间裂解VII因子生成VIIa因子。
VIIa因子等效物包括但不限于相对于人VIIa因子已经被化学修饰的VII因子多肽，和/或相对于人VIIa因子含有一个或多个氨基酸序列改变的VII因子多肽。这些等效物可以表现出相对于人VIIa因子的不同性能，包括稳定性、磷脂结合性、改变了的比活性等。
在一组实施方式中，VIIa因子等效物包括表现出至少约10％、优选至少约30％、更优选地至少约50％、以及最优选地至少约70％的人VIIa因子的比生物活性的多肽。对于本发明的目的，通过用VII因子缺乏血浆和促凝血酶原激酶测定制剂促进血液凝固的能力可以定量出VIIa因子生物活性，如例如在美国专利No.5,997,864中所述的那样。在这个检测法中，生物活性被表达为相对于对照样品的凝固时间的缩短，并通过与含有1单位/ml VII因子活性的混合人血清标准相比较而转化成“VII因子单位”。或者，通过(i)测定VIIa因子或VIIa因子等效物在包括包埋于脂膜中的TF和X因子的系统内生成Xa因子的能力(Persson et al.，J.Biol.Chem.272：19919-19924，1997)；(ii)测定含水系统中的X因子水解(见，下面的实施例5)；(iii)用依据表面等离子共振的工具测定VIIa因子或VIIa因子等效物与TF的物理结合(Persson，FEBS Letts.413：359-363，1997)和(iv)测定VIIa因子和/或VIIa因子等效物对合成底物的水解，可以定量出VIIa因子生物活性。
VII因子等效物的示例包括但不限于野生型VII因子、
L305V-FVII，L305V/M306D/D309S-FVII，L305I-FVII，L305T-FVII，F374P-FVII，V158T/M298Q-FVII，V158D/E296V/M298Q-FVII，K337A-FVII，M298Q-FVII，V158D/M298Q-FVII，L305V/K337A-FVII，V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII，V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII，K157A-FVII，E296V-FVII，E296V/M298Q-FVII，V158D/E296V-FVII，V158D/M298K-FVII，和S336G-FVII，L305V/K337A-FVII，L305V/V158D-FVII，L305V/E296V-FVII，L305V/M298Q-FVII，L305V/V158T-FVII，L305V/K337A/V158T-FVII，L305V/K337A/M298Q-FVII，L305V/K337A/E296V-FVII，L305V/K337A/V158D-FVII，L305V/V158D/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V-FVII，L305V/V158T/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V-FVII，L305V/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，S314E/K316H-FVII，S314E/K316Q-FVII，S314E/L305V-FVII，S314E/K337A-FVII，S314E/V158D-FVII，S314E/E296V-FVII，S314E/M298Q-FVII，S314E/V158T-FVII，K316H/L305V-FVII，K316H/K337A-FVII，K316H/V158D-FVII，K316H/E296V-FVII，K316H/M298Q-FVII，K316H/V158T-FVII，K316Q/L305V-FVII，K316Q/K337A-FVII，K316Q/V158D-FVII，K316Q/E296V-FVII，K316Q/M298Q-FVII，K316Q/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D-FVII，S314E/L305V/E296V-FVII，S314E/L305V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII，S314E/L305V/K337A/E296V-FVII，S314E/L305V/K337A/V158D-FVII，S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V-FVII，S314E/L305/V158T/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V-FVII，S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316H/L305V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D-FVII，K316H/L305V/E296V-FVII，K316H/L305V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T-FVII，K316H/L305V/K337A/V158T-FVII，K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/K337A/E296V-FVII，K316H/L305V/K337A/V158D-FVII，K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V-FVII，K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V-FVII，K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316Q/L305V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D-FVII，K316Q/L305V/E296V-FVII，K316Q/L305V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T-FVII，K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII，K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII，K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII，K316Q/L305V/V158D/V/298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII，K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII，K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，和K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII.
制备物和制剂：
本发明包括治疗性施用VIIa因子或VIIa因子等效物，利用包括VIIa因子制备物的制剂可以实现这一点。如在此所用的“VII因子制备物”指的是多种VIIa因子多肽或VIIa因子等效物多肽，包括已经从合成这些多肽的细胞(无论是原始细胞或者已经编程以合成VIIa因子或VIIa因子等效物的重组细胞)分离的变体和化学修饰形式。
用本领域已知的任一方法可以实现多肽与其来源细胞的分离，所述方法包括但不限于从粘附细胞培养物中取出含有所需产物的细胞培养基；离心或过滤以去除非粘附细胞等。
任选地，可以进一步地纯化VII因子多肽。利用本领域已知的任一方法可以实现纯化，方法包括但不限于亲和层析法，例如在抗VII因子抗体柱上(见，例如Wakabayashi et al.，J.Biol.Chem.261：11097，1986；和Thim et al.，Biochem.27：7785，1988)、疏水相互作用色谱法、离子交换色谱法、大小排阻色谱法、电泳方法(例如制备型等电聚焦(IEF))、差别溶解度(例如硫酸铵沉淀)、或提取等。一般参见Scopes，Protein Purification，Springer-Verlag，New York，1982；和Protein Purification，J.-C.Janson和LarsRyden编，VCH Publishers，New York，1989。在纯化之后，制备物优选地含有少于约10％重量的、更优选地少于约5％以及最优选地少于约1％的源自宿主细胞的非VII因子的蛋白。
利用XIIa因子或其他具有胰蛋白酶样特异性的蛋白酶(例如IXa因子、激肽释放酶、Xa因子、和凝血酶)，通过蛋白酶裂解可以激活VII因子和VII因子相关多肽。见，例如Osterud et al.，Biochem.11：2853(1972)；Thomas的美国专利No.4,456,591和Hedner et al.，J.Clin.Invest.71：1836(1983)。或者，通过使其通过离子交换色谱柱例如Mono Q(Pharmacia)等可以激活VII因子。然后可以如下所述配制并施用所形成的活化VII因子。
本发明使用的药物组合物或制剂包括与可药用载体组合的(优选地溶解于其中的)VIIa因子制备物，可药用载体优选地是水性载体或稀释剂。可以使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等。本发明的制备物也可以被配制成用于被递送到或靶向于损伤位点的脂质体制剂。在例如美国专利No s.4,837,028、4,501,728、和4,975,282中广泛地描述了脂质体制剂。用传统的、熟知的灭菌技术可以对组合物灭菌。所形成的水性溶液可以被包装使用，或者在无菌条件下将其过滤并冻干，在施用之前将冻干制剂与无菌的水溶液合并。
本发明组合物可以含有可药用的辅助物质或辅剂，其包括但不限于pH调节剂和缓冲剂、和/或张力调节剂，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
治疗方案
在实践本发明中，可以以包括能预防出血进展和/或水肿形成和/或用于治疗并发症的单剂有效量的单次剂量或一起包括能预防或治疗并发症的有效量的分阶段系列剂量给患者施用VIIa因子或VIIa因子等效物。VIIa因子或VIIa因子等效物的有效量(见下)指的是当以单次剂量或以多次剂量累计施用、或者作为任何其他类型的限定治疗方案的一部分施用时，能造成结果的可测量的统计学改善的VIIa因子或VIIa因子等效物的量，如用与ICH和/或其并发症相关的至少一种临床参数(见下)所证实的那样。当施用VIIa因子等效物时，通过比较VIIa因子等效物与VIIa因子的凝血活性并与VIIa因子的预定的有效剂量成比例地调整有待施用的量，可以确定出VIIa因子等效物的有效量。
优选地在发生ICH后约4个小时内开始根据本发明施用VIIa因子或VIIa因子等效物，例如在约3个小时内、约2个小时内、或约1个小时内。
单次剂量给药指的是在小于约5分钟的时间内缓慢推注全部剂量的VIIa因子或VIIa因子等效物的给药。在一些实施方式中，在小于约2.5分钟的时间内给药，以及在一些实施方式中，小于约1分钟内。单剂有效量通常包括至少约40μg/kg人VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物，例如至少约50μg/kg、75μg/kg、或90μg/kg、或者至少160μg/kg VIIa因子。
要明白，VIIa因子或VIIa因子等效物的有效量以及总剂量方案根据患者的止血状态可以有所不同，而后者又可反映在一种或多种临床参数上，包括例如循环凝血因子的相对水平、失血量、出血速度、红细胞压积等。还要明白，本领域普通技术人员通过常规试验、通过构建数值矩阵以及测定矩阵中的不同点可以确定出有效量。
例如，在一系列实施方式中，本发明包括(i)施用第一个剂量的VIIa因子或VIIa因子等效物；(ii)在预定时间之后，评价患者的凝血状态；以及(iii)根据评价，如果需要，施用另一个剂量的VIIa因子或VIIa因子等效物。可以重复步骤(ii)和(iii)，直到获得满意的止血。
根据本发明，可以通过任一有效的途径施用VIIa因子或VIIa因子等效物，途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、粘膜、和肺部给药途径。优选地，施用是经静脉内途径。
联合治疗
本发明包括联合施用VIIa因子或VIIa因子等效物和其他的药物。在一些实施方式中，其他的药物包括凝血剂，包括但不限于凝血因子，例如VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、或XIII因子；或纤溶系统的抑制剂，例如PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸或氨甲环酸。
要明白，在包括施用VIIa因子和其他药物组合的实施方式中，VIIa因子或VIIa因子等效物的剂量可以独立地包括有效量，而其他药物可以进一步增强患者的治疗获益。或者，VIIa因子或等效物与第二种药物的组合可以一起包括预防ICH相关并发症的有效量。也要明白，可在特定治疗方案的背景中限定有效量，所述方案包括例如给药的时机和次数、给药方式、制剂等。
治疗结果
本发明提供了预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成，以及预防和/或减轻ICH的一种或多种并发症的方法和组合物。并发症包括但不限于大脑水肿、生活质量的下降包括这些综合征中一种或多种引起的死亡。
在实践本发明中，利用传统方法例如CT或MR扫描显像或在此所述的临床评价评分(Scores)可以评价ICH及其并发症的严重度。可以在距本发明治疗开始至少约15天进行评价，例如开始治疗起至少约30天、至少约40天，或至少约90天。
器官损伤或器官衰竭包括但不限于器官结构的损伤和/或器官机能的损伤，所述器官是脑，其被定义为但不限于大脑、小脑、桥脑、延髓、脑干、脊髓或周围组织。器官损伤的实例包括但不限于形态学/结构的损伤和/或器官机能的损伤，例如过多的液体或蛋白的蓄积。术语“器官损害”、“器官损伤”和“器官衰竭”可以互换使用。通常，器官损伤可以造成器官衰竭。器官衰竭指的是与正常的、健康的人体中的相应器官的平均的、正常的机能相比较，器官功能有所减低。器官衰竭可以是功能的较小减低(例如80-90％正常功能)或者它可以是功能的较大减低(例如10-20％正常功能)；减低也可以是器官功能的完全衰竭。器官衰竭包括但不限于例如由于组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿、或炎症和/或应答这些衰竭所发生的并发症如脑疝所造成的生物学机能的减低。器官损伤包括但不限于组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿、或炎症。
用于测试器官功能和效率的方法、以及用于这些测试的合适的生化或临床参数对于熟练的临床医生都是熟知的。
器官功能的这些标记物或生化参数是例如：
脑灌注：测定脑血流量；
脑代谢：测定大脑氧提取或直接测定大脑的氧代谢率(例如，经MRS、PET或SPECT扫描)。也包括测定不同于氧的其他底物例如葡萄糖。
脑完整性：MRI(任何的和所有的标准化方案顺序)、CT、CTA、MRA。
EEG所测定的脑细胞电功能；
已建立的神经学测试法(例如微量渗析、经颅多普勒)所测定的脑功能。
用于测试凝血病和炎症的方法对于熟练临床医生也是熟知的。凝血病状态的这些标记物是例如PTT、纤维蛋白原耗竭、TAT复合物增高、ATIII活性、IL-6、IL-8、或TNFR-1。
本发明上下文中预防包括但不限于减轻、消除、最小化、缓解或改善与ICH和/或其并发症相关的一种或多种症状或病况，包括但不限于，预防已经遭受一定程度的器官衰竭和/或损伤的受累器官遭受进一步的损伤和/或衰竭，以及预防尚未遭受器官衰竭和/或损伤的其它器官遭受损伤和/或衰竭。这些症状或病况的实例包括但不限于形态学/结构损伤和/或器官机能的损伤，器官例如但不限于脑和周围器官。这些症状或病况的实例包括但不限于形态学/结构损伤和/或器官机能的损伤，例如由于血肿的肿块效应或者所产生的周围组织的炎症反应、组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿、或炎症所造成的蛋白或液体的蓄积。
器官衰竭或损伤的减轻包括如通过将所述器官功能的至少一种熟知标记物(见下)与在没有根据本发明治疗的ICH患者中所见的相应数值相比所测定出的器官功能的任何改善。
在各种实施方式中，与没有经本发明的VIIa因子或VIIa因子等效物治疗过的患者中的血肿进展相比较，血肿进展减少了至少5％、例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、或至少70％。在各种实施方式中，与没有经本发明的VIIa因子或VIIa因子等效物治疗过的患者中的水肿形成相比较，水肿形成减少了至少5％、例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、或至少70％。在其他实施方式中，与没有经本发明的VIIa因子或VIIa因子等效物治疗过的患者中的总出血体积相比较，总出血体积(ICH+IVH)减少了至少5％、例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、或至少70％。
ICH严重度和/或并发症的衡量
下面是用于评价ICH并发症的发生率和严重度的方法的非限定性实例。
通过使用附录的工具或其等同物(附录1，见下)确定出Glasgow昏迷评分(GCS；Teasdale和Jennett，The Lancet 13；2(7872)：81-84，1974)。
通过使用附录的工具或其等同物(附录2，见下)确定出修正Rankin量表(mRS；Bonita和Beaglehole，Stroke 1988 Dec；19(12)：1497-1500)。
通过使用附录的工具或其等同物(附录3，见下)确定出Barthel指数(BI；Mahoney和Barthel，Maryland State Medical Journal 1965；14：56-61)。
通过使用附录的工具或其等同物(附录4，见下)确定出NIH卒中量表(NIHSS；Brott et al.，1989)。
通过使用附录的工具或其等同物(附录5，见下)确定出Glasgow结果量表扩充版(GOSe，Lindsay et al.，Journal of Neurotrauma；15(8)：573-580，1998)。
在The Internet Stroke Center Washington，University Schoolof Medicine，Department of Neurology(
www.strokecenter.org)可以找到关于包括上面所提及的五种熟知工具的量表和评价工具的信息。
其他的治疗指数
利用其他的临床参数也可以评价本发明的方法的疗效，包括但不限于与没有被施用本发明的VIIa因子或VIIa因子等效物的相似患者相比较，下面参数中任何一种或多种的降低：如上所述的NIHSS、mRS、E-GOS、GCS或BI量表所测定的神经学结果的改善；患ICH后的住院天数的减少，包括患者在重症监护病房(ICU)的住院天数的减少以及需要特定干预(例如呼吸机)的天数的减少。非限定性的结果实例包括：(i)NIHSS评分提高至少1、2、4、8、10、或20分；(ii)mRS量表提高至少1、2、3、或4分；(iii)BI量表提高至少5、10、15、20或30分；(iv)8项GOS提高至少1、2、3、5、或7分；(v)ICU天数减少1天、2天、或4天；(vi)使用呼吸机天数减少1天、2天、或4天；(vii)总住院天数减少2天、4天、或8天。
本发明的多种实施方式
本发明包括VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成以及预防或减轻ICH的一种或多种并发症的药物的用途。并发症的非限定性实例包括：ICH后的大脑水肿和差的神经学结果、以及死亡。在一些实施方式中，患者患有自发性ICH，以及在一些实施方式中，患者患有外伤性ICH。
在一些实施方式中，药物包括至少约160μg/kg VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物。在一些实施方式中，药物以含有至少约160μg/kg的首次剂量施用。
在另一个方面，本发明包括VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产减少ICH患者在症状发作或损伤发作后的住院天数的药物的用途。在一些实施方式中，药物被用于减少ICH患者在损伤或症状发作后在重症监护病房(ICU)的住院天数。
在另一个方面，本发明包括VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产改善ICH患者的脑功能的药物的用途。在一些实施方式中，药物被用于减轻ICH患者的脑水肿的量以及与这些水肿相关的进一步神经学恶化的相关危险。在一些实施方式中，药物被用于降低脑损伤的进展危险。
在另一个方面，本发明包括VIIa因子或VIIa因子等效物用于生产降低ICH患者的死亡危险的药物的用途。
在一些实施方式中，药物还包括能增强VIIa因子或VIIa因子等效物的所述预防或减轻作用的量的第二种凝血剂。在一些实施方式中，第二种凝血剂选自由凝血因子和抗纤溶剂组成的组。凝血因子的非限定性实例包括VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、XIII因子、和前述因子的任何组合；而抗纤溶剂的非限定性实例包括PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、和氨甲环酸。
在另一个方面，本发明提供了预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成以及预防或减轻ICH的一种或多种并发症的组件的试剂盒，其包括：
(i)包括VIIa因子或VIIa因子等效物的药物；和
(ii)使用说明书，其描述了：
a.在开始治疗时，应当施用含有至少约50、优选地至少约160μg/kg VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物的首次剂量；
b.可能需要第二剂量，应当在开始治疗后1个小时施用40、80、或160μg/kg量的VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物。
在另一个方面，本发明提供了用于预防或减轻ICH后出血进展和/或水肿形成以及预防或减轻ICH的一种或多种并发症的方法，该方法包括给需要所述预防或减轻作用的患者施用能实现预防或减轻作用的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物。并发症的非限定性实例包括：脑死亡、脑疝、继发于脑疝的呼吸异常以及任何其它继发于脑功能不全的相关并发症。在一些实施方式中，患者患有自发性ICH，以及在其他实施方式中，患者患有外伤性ICH。
在一些实施方式中，有效量包括至少约40μg/kg VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物。在一些实施方式中，在开始治疗时，施用至少约160μg/kg VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物的首次量，以及在开始治疗后1个小时，给患者施用约40、80、或160μg/kg VIIa因子或相应量的VIIa因子等效物的第二个量。
在一些实施方式中，该方法还包括给患者施用能增强VIIa因子或VIIa因子等效物的预防或减轻作用的量的第二种凝血剂。在一些实施方式中，第二种凝血剂是凝血因子或抗纤溶剂。凝血因子的非限定性实例包括VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、XIII因子、和前述因子的任何组合；以及抗纤溶剂的非限定性实例包括PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、和氨甲环酸。
在另一个方面，本发明提供了用于减少ICH患者在自发性ICH或外伤性ICH后的住院天数的方法，通过给患者施用能减少天数的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。
在另一个方面，本发明提供了用于减少ICH患者在损伤或症状发作后在重症监护病房(ICU)的住院天数的方法，通过给患者施用能减少天数的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。
在另一个方面，本发明提供了用于改善ICH患者的脑功能的方法，通过给患者施用能改善功能的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。
在另一个方面，本发明提供了用于降低发生脑功能不全的并发症的危险的方法，所述并发症包括但不限于ICH患者的脑疝、脑梗死，通过给患者施用能降低危险的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。在一些实施方式中，本发明提供了用于降低脑损伤向脑死亡进展的危险的方法。
在另一个方面，本发明提供了用于降低ICH患者的死亡危险的方法，通过给患者施用能降低危险的有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。
在另一个方面，本发明提供了用于预防或减轻ICH后的出血进展和/或水肿形成的方法，为了预防或减轻出血进展和/或水肿形成的目的，通过给需要预防或减轻作用的患者有意识地施用预防或减轻有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物实现该方法。
在另一个方面，本发明提供了用于预防或减轻大多数自发性ICH或外伤性ICH患者在ICH后的出血进展和/或水肿形成的方法，通过(i)给一组ICH患者施用预防或减轻有效量的VIIa因子或VIIa因子等效物；和(ii)观察到患者组中的一种或多种ICH并发症的发生频率比在未接受VIIa因子或VIIa因子等效物的相同患者组中预期的并发症的发生频率有所减低来实现该方法。
下面的实施例用作本发明的不受限的举例说明。
实施例
一般方法
测量方法
利用带有ROI(兴趣区)模块的AnalyzeTM软件(BiomedicalImaging Resource at the Mayo Foundation)，通过计算机断层扫描(CT扫描)测量血肿、脑室内出血(IVH)和水肿的体积(mm3)。
利用计算机显像系统，研究中心的不了解治疗分组的神经放射学家通过描绘每个受累横断面的图像(“切片”)中的适当的高或低衰减区的周长计算出血肿、脑室内出血(IVH)和水肿的体积(mm3)。利用AnalyzeTM软件中的兴趣区(ROI)模块进行所有的测定。评审者用半自动分层工具和/或手绘工具确定出每个靶区域。每个确定区都是可编辑的，这将有助于评审者仅仅包括相关的区域，其被表示为图像中的ROI(见图1a和1b)。该方法对于评审者确定为必需的每个切片以及每个分开的靶区域进行复制。
一旦评审者已经确定出所有区域，可以用AnalyzeTM软件计算出每个ROI的统计数据。这包括ROI的面积(单位为mm2)以及ROI的体积(单位为mm3)。通过用面积乘以所采集切片的厚度可以计算出ROI的体积。因为一个目标可以包括一个以上的切片，在“Stat Log Regionof Interest”窗中显示了每个切片的ROI体积。将该窗口中的这个信息储存为ASCII文件，并直接输入到Blind Read数据库内。一旦已经往Blind Read数据库内输入了所有的体积，评审者所确定出的区域被储存为目标图并保存。目标图仅仅是体积和确定区域/结构的拷贝。
评审者用AnalyzeTM软件的兴趣区(ROI)模块测定出下面的参数：
-ICH的体积
-脑室内出血(IVH)的体积
-血肿旁水肿的总体积
根据上面的测定值，可以计算出下面的内容：
-从筛选到24小时CT扫描时ICH体积的变化，用mm3和百分比表示：
计算为变化百分比＝[(24小时时的ICH体积-筛选时的ICH体积)/筛选时的ICH体积]100。
计算为mm3变化＝24小时时的ICH体积-筛选时的ICH体积。
●每次CT扫描时的水肿/ICH体积的比值：
比值＝水肿体积/ICH体积
●每次CT扫描时的总出血
计算为总出血＝ICH+IVH
下面的计算被用于利用多切片厚度技术所显示的CT扫描中。(经后颅窝所用的较小切片厚度，过渡到经头顶的较大切片厚度。)
1＝较小切片厚度的采集值
2＝较大切片厚度的采集值
计算为切片厚度(mm)/切片间距(mm)＝X/[表位置1(mm)+1/2切片间距1(mm)]-[表位置2(mm)-1/2切片间距2(mm)]
缺口/重叠的体积(mm3)＝X(1中的最终切片的面积(mm2))
操作实施例
实施例1：施用给ICH患者的VIIa因子的疗效
目的：
为了评价NovoSeven在预防急性大脑内出血(ICH)的早期血肿进展方面的疗效和安全性。打算在损伤或症状发作后尽可能早地施用治疗，但是因为转运和/或缓和医疗情况的原因，治疗可以被推迟。时机应当是在损伤或症状出现后的小时级，而不是天级。
试验设计：
该试验是随机、双盲、多中心、多国家、安慰剂对照的疗效和安全性试验，分成了四个治疗组：40、80和160μg/kg剂量对安慰剂。
试验人群：
研究对象的数目：400例ICH患者。
入选标准：
1.在发作3个小时内，经CT扫描诊断的自发性ICH(包括脑干和小脑)；
2.男性或女性对象，年龄≥18岁；
3.签署知情同意书，或者在IRB/IEC允许放弃知情同意书的国家，签署完整的放弃书。
排除标准：
1.发生ICH症状的时间不清或＞3小时
2.与梗死、肿瘤、出血性梗死、大脑静脉血栓形成、动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、溶栓或严重外伤相关的继发性ICH的患者；
3.在发作后24个小时内计划或进行外科血肿清除；
4.入院时为深昏迷(GCS 3-5)；
5.已知应用口服抗凝剂(除非证实INR小于1.4)。应用阿司匹林不是排除标准。
6.已知的血小板减少症(除非证实血小板大于50,000/μL)；
7.已有残疾(即在卒中前必须具有mRS评分0-2)；
8.任何血友病或其他凝血病的病史；
9.急性心肌缺血、急性败血症、急性挤压伤、急性出血性弥漫性血管内凝血、或急性血栓性卒中；
10.妊娠；
11.在最近30天内的心绞痛、心肌梗塞、缺血性卒中、先前的血管疾病造成的肢体截肢、或坏疽的病史；
12.已知的或可疑的对试验产品或相关产品的过敏；
13.先前参与过本试验；
14.在进入到本试验30天内参与了任何的研究药物或设备试验；
评价：
疗效终点：
●主要疗效终点是如CT头部扫描测定出的从给药前到基线扫描后24小时ICH体积的变化。
●次要疗效终点是组间在试验持续时间内在修正Rankin量表(mRS)、Barthel指数(BI)、Glasgow昏迷量表(GCS)、8项Glasgow结果量表(GOS)、EuroQOL量表、和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)上的差异。
安全性终点：
●到出院为止的不良事件以及到完成试验结束表为止的严重不良事件的发生率；
●从给药前到给药后1小时的安全性实验室凝血参数(纤维蛋白原和1+2片段)；
●在给药后72小时，用头部CT扫描所评价的脑水肿(水肿/ICH体积比值)的恶化。
试验产品：
丹麦的Novo Nordisk A/S提供活化重组人VII因子(rFVIIa/NovoSeven)和安慰剂，其为冻干粉末，注射前用水重配。
实施例2：给ICH患者施用VIIa因子
在除去1例撤回知情同意书的患者之后，ITT人群包括399例患者。
ICH血肿进展(ITT)：基线到24小时的变化％
| 安慰剂 | 40μg/kg | 80μg/kg | 160μg/kg | P值 |
| 29％ | 16％p＝0.0710 | 14％p＝0.0486 | 11％P＝0.0150 | 0.0175(总趋势检验)0.0112(合并NovoSeven对安慰剂) |
CT体积的变化：基线到24小时的变化％(也图解于图1中)
| 安慰剂 | 40μg/kg | 80μg/kg | 160μg/kg | P值 |
| ICH 29％ICH+IVH 31％ | ICH 16％ICH+IVH 16％P＜0.05 | ICH 14％P＜0.05ICH+IVH 14％P＜0.05 | ICH 12％P＜0.05ICH+IVH 13％P＜0.01 | 总趋势检验：ICH p＝0.0175ICH+IVH p＝0.0156 |
ICH：大脑内出血 IVH：脑室内出血
总出血＝ICH+IVH
实施例3：给ICH患者施用VIIa因子
对ITT人群在基线后72小时的水肿体积的次要疗效、出血终点分析
| 平均值 | SE | 98.3％CI | p值 | |
| 趋势检验 | 0.0014 | |||
| 40μg/kg-安慰剂 | -3.90 | 2.51 | [-9.95；2.15] | 0.1219 |
| 80μg/kg-安慰剂 | -6.05 | 2.62 | [-12.35；0.25] | 0.0216 |
| 160μg/kg-安慰剂 | -7.97 | 2.56 | [-14.13；-1.82] | 0.0020 |
| 合并rFVIIa-安慰剂 | -5.92 | 2.10 | [-10.98；-0.86] | 0.0051 |
用广义线性混合模型分析体积的变化，其中患者和阅读者作为随机效应协变量，而基线体积、从卒中到基线CT的时间、以及基线CT到给药的时间作为固定效应协变量。
对ITT人群在基线后72小时的总水肿体积(ICH+IVH+水肿)的次要疗效、出血终点分析。
| 平均值 | SE | 98.3％CI | p值 | |
| 趋势检验 | 0.0006 | |||
| 40μg/kg-安慰剂 | -6.54 | 4.37 | [-17.06；3.97] | 0.1351 |
| 80μg/kg-安慰剂 | -12.23 | 4.55 | [-23.18；-1.28] | 0.0076 |
| 160μg/kg-安慰剂 | -14.41 | 4.45 | [-25.11；-3.72] | 0.0013 |
| 合并rFVIIa-安慰剂 | -10.92 | 3.66 | [-19.73；-2.12] | 0.0030 |
用广义线性混合模型分析体积的变化，其中患者和阅读者作为随机效应协变量，而基线体积、从卒中到基线CT的时间、以及基线CT到给药的时间作为固定效应协变量。
实施例4：给ICH患者施用VIIa因子
没有发生水肿的患者(水肿体积＝0)-基线到72小时的变化
| 安慰剂 | 40μg/kg | 80μg/kg | 160μg/kg |
| 31.7％ | 10.5％ | 21.2％ | 73.9％ |
通过引用将在此所述的所有专利、专利申请、和参考文献的全部内容并入本申请。
了解了上面详尽描述的本领域熟练人员知道本发明的多种变异。这些明显的变异是在附属权利要求书的全部的预期范围之内。
附录
附录1
Glasgow昏迷评分(GOS)
附录2
修正Rankin量表(mRS)
附录3
Barthel指数(BI)
附录4
NIH卒中量表(NIHSS)
附录5
Glasgow结果量表扩展版(GOSe或E-GOS)
| GLASGOW昏迷量表 | 病人姓名： | |
| 评估者姓名： | ||
| 日期： |
| 项目 | 评分 | |
| 睁眼 | ||
| 无 | 1＝即使压眶上神经也无反应 | |
| 回应疼痛刺激 | 2＝能回应压迫胸骨/肢体/眶上神经的疼痛 | |
| 回应声音刺激 | 3＝非特定反应，不必遵从指令 | |
| 自主睁眼 | 4＝自主睁眼，不必清醒 | |
| 运动应答 | ||
| 无 | 1＝对任何疼痛均无反应；肢体松弛 | |
| 有伸肌动作 | 2＝肩内收，肩及前臂内旋 | |
| 有屈肌动作 | 3＝回避反应或者偏瘫姿势 | |
| 可回避疼痛 | 4＝手臂回避疼痛，肩外展 | |
| 可定位疼痛 | 5＝压眶或者胸骨时，手臂试图推开检查者 | |
| 遵从指令 | 6＝遵从简单指令 | |
| 语言应答 | ||
| 无 | 1＝没有任何形式的语言 | |
| 发出难以理解的声响 | 2＝呻吟，没有语言 | |
| 不适当的用词 | 3＝能被理解的不连续的句子 | |
| 含糊不清的语句 | 4＝能够交谈，但是含糊不清，缺乏逻辑 | |
| 逻辑正常的词句 | 5＝逻辑正常的对话 | |
| 总分(3-15) |
参考文献
Teasdale G，Jennett B.“Assessment of coma and impaired
consciousness.A practical scale.”
The Lancet 13；2(7872)：81-4，1974
由Internet Stroke Center提供-www.strokecenter.org.
| 改良RANKIN量表(MRS) | 病人姓名： | |
| 评估者姓名： | ||
| 日期： |
| 评分 | 描述 |
| 0 | 无任何症状 |
| 1 | 尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活 |
| 2 | 轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需帮助能照料自己的日常事务 |
| 3 | 中度残疾，需部分帮助，但能独立行走 |
| 4 | 中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助 |
| 5 | 重度残疾，卧床，失禁，日常生活完全依赖他人 |
| 6 | 死亡 |
总分(0-6)：
参考文献
Rankin J.“Cerebral vascular accidents in patients over the age of60.”
Scott Med J 1957；2：200-15
Bonita R，Beaglehole R.“Modification of Rankin Scale：Recovery ofmotor function after stroke.”
Stroke 1988 Dec；19(12)：1497-1500
Van Swieten JC，Koudstaal PJ，Visser MC，Schouten HJ，van Gijn J.
“Interobserver agreement for the assessment of handicap in strokepatients.”
Stroke 1988；19(5)：604-7
由Internet Stroke Center提供-www.strokecenter.org.
| BARTHEL指数 | 病人姓名： | |
| 评估者姓名： | ||
| 日期： |
| 项目 | 评分 |
| 吃饭 | |
| 0＝不能 | |
| 5＝需要帮助切割、分配黄油等，或者需要改良饮食 | |
| 10＝独立 | |
| 洗澡 | |
| 0＝依赖 | |
| 5＝独立(或者独立淋浴) | |
| 打扮 | |
| 0＝需要护理人员帮助 | |
| 5＝独立洗脸、梳头、刷牙、剃须等(提供工具) | |
| 穿衣 | |
| 0＝依赖 | |
| 5＝需帮助，但可以在半辅助下完成 | |
| 10＝独立(包括解系纽扣、拉链、鞋带等) | |
| 大便 | |
| 0＝失禁(或需灌肠) | |
| 5＝偶有失禁 | |
| 10＝能控制 | |
| 膀胱 | |
| 0＝失禁或插尿管何不能自理 | |
| 5＝偶有失禁 | |
| 10＝能控制 | |
| 如厕 | |
| 0＝依赖 | |
| 5＝需要一些帮助，但可以单独完成一些活动 | |
| 10＝独立(开和关、整理衣裤、冲水) | |
| 转移(从床到背椅) | |
| 0＝不能，无坐位平衡 | |
| 5＝需大量帮助(1-2人，体力帮助)，能坐 | |
| 10＝需少量帮助(体力或者语言) | |
| 15＝独立 | |
| 活动(水平面) | |
| 0＝不能移动或小于50码 | |
| 5＝独自操纵轮椅移动，包括转弯，超过50码 | |
| 10＝需1人帮助步行(体力或言语)超过50码 | |
| 15＝独立步行(可用任何辅助器，如拐杖)超过50码 | |
| 上楼 | |
| 0＝不能 | |
| 5＝需帮助(体力、言语、携带辅助) | |
| 10＝独立 | |
| 总分(0-100)： |
由Internet Stroke Center提供-www.st rokecenter.org.
Barthel ADL指数：使用指南
1.该指数是记录病人做了什么，而不是记录他们能做什么。
2.主要目标是评估病人对外界帮助(体力或言语)的依赖程度，不管程度如何，也不管为什么需要帮助。
3.如果病人需要人监督则表明他并不独立。
4.病人的表现要用能获得的最好的证据来评估。询问病人、亲戚朋友和护士是常用的信息来源，但是观察病人及一般状况的评估也很重要。但不需要直接测试病人。
5.通常在评价前24-48小时内病人的表现最重要，但有时需要更长的时间。
6.评分中中间那档意味着病人自已完成了50％以上该项活动。
7.使用辅助器具可以被评价为“独立完成”。
参考文献
Mahoney FI，Barthel D.“Functional evaluation：the Barthel Index.”
Maryland State Medical Journal 1965；14：56-61.Used with permission.
Loewen SC，Anderson BA.“Predictors of stroke outcome using objectivemeasurement scales.”
Stroke.1990；21：78-81.
Gresham GE，Phillips TF，Labi ML.“ADL status in stroke：relativemerits of three standard indexs.”
Arch Phys Med Rehabil.1980；61：355-358
Collin C，Wade DT，Davies S，Horne V.“The Barthel ADL Index：areliability study.”
Int Disablility Study.1988；10：61-63.
版权信息
马里兰州医学会拥有Barthel指数的版权。下述文献可以免费用于非商业目的：
Mahoney FI，Barthel D.“Functional evaluation：the Barthel Index.”
Maryland State Medical Journal 1965；14：56-61.Used with permission.
若需修改Barthel指数或者用于商业目的需要征得同意。
由Internet Stroke Center提供-www.strokecenter.org.
| NIH卒中量表 | NINDS t-PA卒中临床试验编号： - - |
| 表5 | 病人出生日期 / / |
| 1/4 | 医院 ( - ) |
| 评估日期 / / |
时间间隔：1[]基线 2[]治疗后2小时 3[]症状出现后24小时±20分钟 4[]7-10天5[]3个月 6[]其它
(
)
时间：
: 1[]am 2[]pm
按下表的顺序完成卒中量表项目。对病人进行每项测试，并记录病人的得分，不要返回并修改评分。遵循所提供的每个检查技术的指导。评分应当反映病人做了什么，而不是医生认为病人能够做什么。医生在进行测试时要迅速记录答案。除非有要求，否则不能训练病人(例如反复要求病人完成一项特殊的活动)。
如果有任何测试没有完成，医生需要在表上写明详细的解释。所有未完成的项目都将由监督员查阅，并通过电话与检测者讨论。
说明 等级定义
分值
| 1a.意识水平：即使因为一些障碍(如气管插管、语言障碍、气管创伤及绷带包扎等)而不能全面评价，检查者也必须选择1个反应。只在患者应答于有害刺激不能做出运动时(不是反射)才能记录3分。 | 0＝清醒，反应灵敏1＝嗜睡，轻微刺激能唤醒，可回答问题，执行指令2＝昏睡或反应迟钝，需反复刺激、强烈或疼痛刺激才有运动(非刻板的)3＝昏迷，仅有反射性活动或自发性反应或完全无反应、软瘫、无反射 | |
| 1b.意识水平提问：问患者月份及其年龄。回答必须是准确的，没有部分正确的评价。失语和昏迷者不能理解问题记2分，因气管插管、口及气管创伤、严重构音障碍、语言障碍或其他任何原因不能完成者(非失语所致)记1分。仅对初次回答评分，检测者不能给予患者任何语言或非语言的提示。 | 0＝正确回答2个问题1＝正确回答1个问题2＝正确回答0个问题 | |
| 1c.意识水平指令：要求病人睁闭眼以及握紧、松开非瘫痪侧的拳头。如果手不能用则可用其它一步指令替代。有明确努力但因为身体虚弱未完成的也给分。若对指令无反应，用动作示意，然后记录评分(如均不遵从、遵从一项或遵从两项)。对创伤、截肢或其他生理缺陷者，应予适当的一步指令。仅对最初反应评分。 | 0＝正确实施2个任务1＝正确实施1个任务2＝正确实施0个任务 | |
| 2.凝视：只测试水平眼球运动。对随意或反射性(头眼反射)眼球运动记分。若眼球同向偏斜能被随意或反射性活动纠正，记1分。若为孤立的周围神经性(CN III、IV或V)眼肌麻痹记1分。对失语者，凝视是可以测试的。对眼球创伤、绷带包扎、盲人或有其他视力、视野障碍者，由检查者选择一种反射性运动来测试，注视患者双眼，然后从一侧向另一侧运动，偶尔能发现部分性凝视麻痹。 | 0＝正常1＝部分凝视麻痹，单眼或双眼凝视异常，但无强迫凝视或完全凝视麻痹。2 ＝强迫凝视或完全凝视麻痹(不能被头眼反射克服) |
| NIH卒中量表 | NINDS t-PA卒中临床试验编号： - - |
| 表5 | 病人出生日期 / / |
| 2/4 | 医院) ( - ) |
| 评估日期 / / |
时间间隔：1[]基线 2[]治疗后2小时 3[]症状出现后24小时±20分钟 4[]7-10天 5[]3个月 6[]其它
(
)
| 3.视觉：检查者与患者面对面，用数手指或合适的视觉扰动方法测视野(上下象限)。要鼓励病人，若能看到侧面的手指的运动，记录正常，若单眼盲或眼球摘除，记录另一只眼的视野。明确的非对称盲(包括象限盲)，记1分。若全盲(任何原因)记3分。同时进行双侧同步刺激。若出现消光，记为1分，其结果用于回答问题11。 | 0＝无视野缺损1＝部分偏盲2＝完全偏盲3＝双侧偏盲(盲包括皮质盲) | |
| 4.面瘫：用语言或手势鼓励病人露齿或抬眉毛和闭眼睛。对于反应差和不能理解的病人，评价其对有害刺激面部扭曲是否对称。如果病人有面部创伤/绷带、气管插管或其它因素影响对面部活动的观察，尽可能移除这些因素。 | 0＝正常对称运动1＝轻微瘫痪(微笑时鼻唇沟变平、不对称)2＝部分瘫痪(下面部完全或几乎完全瘫痪)3＝单侧或双侧完全瘫痪(在上、下面部均缺乏运动) | |
| 5&6.上下肢运动：置肢体于合适的位置：坐位时上肢平举90度，仰卧时上抬45度，掌心向下，下肢卧位抬高30度(下肢始终在仰卧时测)，若上肢在10秒内，下肢在5秒内下落，记1～4分。对失语者用语言或动作鼓励，不用有害刺激。依次检查每个肢体，从非瘫痪侧上肢开始。只有在截肢的病人以及肩关节或髋关节融合的病人才记为“9”分，检查者需要写明记“9”分的原因。 | 0＝无下落，置肢体于90(或45)度坚持10秒1＝能抬起但不能坚持10秒，下落时不撞击床或其他支持物2＝试图抵抗重力，但不能维持坐位90度或仰位45度，下落到床上，但试图对抗重力3＝不能抵抗重力，肢体快速下落4＝无运动9＝截肢或关节融合，解释： 5a.左上肢5b.右上肢 | |
| 0＝无下落，置肢体于30度坚持5秒1＝能抬起但不能坚持5秒，下落时不撞击床2＝试图抵抗重力，下肢5秒内落到床上，但试图对抗重力3＝不能抵抗重力，肢体快速下落4＝无运动9＝截肢或关节融合，解释： 6a.左下肢6b.右下肢 |
| NIH卒中量表 | NINDS t-PA卒中临床试验编号： - - |
| 表5 | 病人出生日期 / / |
| 3/4 | 医院 ( - ) |
| 评估日期 / / |
时间间隔：1[]基线 2[]治疗后2小时 3[]症状出现后24小时±20分钟 4[]7-10天5[]3个月 6[]其它
(
)
| 7.肢体济失调：目的是发现单侧小脑病变的证据。检查时睁眼，若有视力障碍，应确保检查在未受损的视野范围中进行。进行双侧指鼻试验、跟膝径试验，共济失调与无力明显不呈比例时记分。若患者不能理解或肢体瘫痪不记分。若为截肢或关节融合记“9”分，并解释。盲人用伸展的上肢摸鼻。 | 0＝无1＝一侧肢体有共济失调2＝双侧肢体有共济失调如果有两侧都有，共济失调在右臂1＝是2＝否9＝截肢或关节融合，解释 左臂1＝是2＝否9＝截肢或关节融合，解释 右腿1＝是2＝否9＝截肢或关节融合，解释 左腿1＝是2＝否9＝截肢或关节融合，解释 | |
| 8.感觉：检查对针刺的感觉和表情，或意识障碍及失语者对有害刺激的躲避。只对与脑卒中有关的感觉缺失评分。偏身感觉丧失者需要精确检查，应测试身体多处[上肢(不包括手)、下肢、躯干、面部]确定有无偏身感觉缺失。只有在患者明确有严重或完全的感觉缺失时才记2分。昏睡或失语者记1或0分。脑干卒中双侧感觉缺失记2分。无反应或四肢瘫痪者记2分。昏迷患者(1a＝3)记2分。 | 0＝正常，无感觉缺失1＝轻至中度感觉障碍，患者感觉针刺不尖锐或迟钝，或针刺感缺失但有触觉2＝重度至完全感觉缺失，触摸面、上肢、下肢患者没有感觉 | |
| 9.语言：之前的一系列检查能够获得许多关于病人理解力的信息。要求病人描述在附录的图画中发生了什么，并要求他们说出附录图案中物品的名字，以及念出附录中所写的句子。这个项目以及之前一般神经系统检查都能评价患者的理解力。若视觉缺损干扰测试，可让患者识别放在手上的物品，重复和发音。气管插管者手写回答。昏迷者(1a-3)记3分。给昏睡或不合作者选择一个记分，但3分仅给缄默且不执行任何指令嗜。 | 0＝正常1＝轻至中度失语；流利程度及理解力下降，但没有明显的表达受限。语言或理解能力受限，对于提供材制谜行的对话困难或不能进行。例如，在针对提供的材料进行的对话时，检查者可以从患者的反应辨别出图案或相应的卡片。2＝严重失语；所有的交流都是通过破碎的语言，听者需要不时打断、询问以及猜测。与患者交换的信息量有限，听者觉得交流是种负担。检查者不能从患者的反应中辨别出相应的材料。3＝缄默，完全失语；无言语或听力理解能力。 | |
| 10.构音障碍：读或重复表上的单词。若有严重的失语，评估自发语言时发音的清晰度。若因气管插管或其他物理障碍不能讲话，记9分。同时注明原因。不要告诉患者为什么做测试。 | 0＝正常1＝轻-中度，至少有些发音不清，虽有困难但能被理解 2＝言语不清，不能被理解，但无失语或与失语不成比例，也无失音3＝气管插管或其它物理障碍，解释 |
| NIH卒中量表 | NINDs t-PA卒中临床试验编号： - - |
| 表5 | 病人出生日期 / / |
| 4/4 | 医院 ( - ) |
| 评估日期 / / |
时间间隔：1[]基线 2[]治疗后2小时 3[]症状出现后24小时±20分钟4[]7-10天 5[]3个月 6[]其它
(
)
| 11.消光和忽视：之前的检测已经能够得到充分的信息。若患者严重视觉缺失影响双侧视觉的同时检查，皮肤刺激正常，记为正常。若失语，但确实表现为对双侧的注意，记分正常。视空间失认也可认为是异常的证据。只有存在异常才计分，所以这项的得分不是固定的。 | 0＝正常1＝视、触、听、空间觉或个人的忽视：或某种感觉形式下忽视对双侧同时的刺激。2＝严重的偏侧忽视或一种以上的偏侧忽视；不认识自己的手；只能对一侧空间定位。 |
附加项目，不是NIH卒中量表的一部分
| A.远端运动功能：检查者握住患者的前臂，要求患者尽可能伸展自己的手指。如果患者不能伸展自己的手指则检查者将其手指完全伸展，观察5秒内患者的屈曲动作。只评价初次检查，不能反复给病人指导或反复测试。 | 0＝正常(5秒后无屈曲)1＝5秒后仍有些伸展，但不是完全伸展。任何非命令而做的手指动作不评分。2＝5秒后手指无伸展。任何时候手指的运动都不评分。 | |
| a.左上肢 | ||
| b.右上肢 |
12.
(
)
实施量表者 编码
You know how.
Down to earth.
I got home from work.
Near the table in the dining
room.
They heard him speak on the
radio last night.
MAMA
TIP-TOP
FIFTY-FIFTY
THANKS
HUCKLEBERRY
BASEBALL PLAYER
如下确定出8项GOS(扩展型Glasgow结果量表；e-GOS)
| 意识 | |
| 1.头部损伤的病人能够服从简单指令或者说话吗？ | 1＝否(植物状态(VS))2＝是如果能够服从简单指令，或者说出简单的词句，或者用其它的方式与人交流，就认为不处于植物状态。眼球运动不能说明病人存在有意义的反应。检查结果应与护理人员进一步确认。要确定病人处于植物状态需要根据皇家医师学会指南全面评估。 |
| 家庭生活独立程度 | |
| 2a.日常生活中的某些事情是否需要他人帮助？ | 1＝否2＝是如果答案是“否”，那意味着如果需要的话，他们全天都可以在家中照顾自己。独立性包括能够计划和执行下述事情：洗澡，不需要人提醒换干净的衣服，自己做饭，会见访客以及处理不严重的家庭危机。病人应当能够不需要人提醒完成这些事情，并且他们能独立过夜。 |
| 2b.他们是否经常需要他人照料？或者说大部分时间需要有人在家中照料他们？ | 1＝否(较高SD)2＝是(较低SD)如果答案为“否”，意味着如果需要的话，他们能在白天独立照顾自己8小时以上。 |
| 2c.在受伤前是否需要有人照料？ | 1＝否2＝是 |
| 外出独立程度 | |
| 3a.无人帮助能自行购物吗？ | 1＝否(较高SD)2＝是包括能够计划购物的内容，照看好自己的钱包，在公众场合举止得当。他们不需要像正常人一样购物，但必须能够完成。 |
| 3b.受伤前无人帮助能自行购物吗？ | 1＝否2＝是 |
| 4a.无人帮助能在当地旅行吗？ | 1＝否(较高SD)2＝是他们可以开车或者使用公共交通工具。也可以打电话叫出租车，并且能够告诉司机自己的目的地。 |
| 4b.受伤前无人帮助能在当地旅行吗？ | 1＝否2＝是 |
| 工作 | |
| 5a.他们能像以前一样工作吗？ | 1＝否2＝是如果他们之前有工作，那么现在他们的工作能力应该与之前相当。如果他们之前在找工作，那么这次损伤不应对他们寻找工作带来负面影响，或者影响他们的工作能力。如果他们是学生，那么他们的学习能力不应受影响。 |
| 5b.他们工作能力受限程度如何？a.工作能力受限b.只能在有人保护的情况下工作，或者只能做非竞争性的工作，或者目前不能工作。 | 1＝a(较高MD)2＝b(较低MD) |
| 5c.他们在受伤前有工作/找工作吗(答案：是)？或者不工作也不找工作(答案：否)？ | 1＝否2＝是 |
| 社会活动以及休闲活动 | |
| 6a.他们能够像以前一样有规律地进行社会活动和休闲活动吗？ | 1＝否2＝是他们不需要继续参加以前的休闲活动，但并非身体或精神方面的缺陷是他们不能够参加。如果他们丧失了兴趣和动力，不再参加以前的社会休闲活动，也被认为是残疾。 |
| 6b.他们社会活动和休闲活动受限程度如何？a.轻度受限：至少能够参加受伤前一半以上的社会活动。b.重度受限：参加的社会活动少于先前的一半。c.完全受限：极少参加社会活动。 | 1＝a(较低GR)2＝b(较高MD)3＝c(较低MD) |
| 6c.受伤前是否有规律地参加社会活动和休闲活动？ | 1＝否2＝是 |
| 家庭和友谊 | |
| 7a.他们是否存在心理问题导致家庭关系或友谊被破坏？ | 1＝否2＝是典型的创伤后人格改变：急性子，易激惹，焦虑，对他人不敏感，喜怒无常，抑郁以及不可理解的行为或童稚行为。 |
| 7b.导致家庭和友谊关系紧张或被破坏的事件发生的频度如何？a.偶尔-小于一周一次b.频繁-一周一次或者更多，但能被他人忍受c.持续-每天都有而且他人不能忍受 | 1＝a(较低GR)2＝b(较高MD)3＝c(较低MD) |
| 7c.他们在受伤前与家人和朋友之间有矛盾吗？ | 1＝否2＝是如果创伤之前存在问题，但是这些问题在创伤后显著恶化，则问题7c的答案为“否”。 |
| 回到正常生活 | |
| 8a.现在还有损伤相关的问题影响到日常生活吗？ | 1＝否(较高GR)2＝是(较低GR)其它头部创伤之后的典型问题：头痛，头晕，疲乏，对噪音或光线敏感，迟钝，记忆受损和注意力下降。 |
| 8b.受伤前有类似的问题吗？ | 1＝否2＝是如果创伤之前存在问题，但是这些问题在创伤后显著恶化，则问题8c的答案为“否”。 |
评分：患者的总体评分基于以下等级所示的最低的结果分类：
1.死亡
2.植物状态
3.较低严重残疾(较低SD)
4.较高严重残疾(较高SD)
5.较低中度残疾(较低MD)
6.较高中度残疾(较高MD)
7.良好复健(较低GR)
8.较高良好复健(较高GR)
Claims (27)
1.一种用于预防或减轻大脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的包括VIIa因子或VIIa因子等效物的第一种凝血剂。
2.权利要求1的方法，其中所述患者经历自发性或外伤性ICH。
3.权利要求1的方法，其中所述有效量包括至少约40μg/kg所述VIIa因子或VIIa因子等效物。
4.权利要求3的方法，其中所述有效量包括至少约80μg/kg所述VIIa因子或VIIa因子等效物。
5.权利要求4的方法，其中所述有效量包括至少约120μg/kg所述VIIa因子或VIIa因子等效物。
6.权利要求1的方法，其中在发生ICH约24小时内实施所述施用。
7.权利要求6的方法，其中在发生ICH约4小时内实施所述施用。
8.权利要求1的方法，还包括给患者施用第二种凝血剂，其中所述第一种和第二种凝血剂的量一起能有效地实现所述预防或减轻作用。
9.权利要求8的方法，其中第二种凝血剂是凝血因子。
10.权利要求9的方法，其中所述第二种凝血剂选自由VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、XIII因子、VII因子或不同于第一种凝血剂的VIIa因子、以及任何前述试剂的组合组成的组。
11.权利要求8的方法，其中所述第二种凝血剂是抗纤溶剂。
12.权利要求11的方法，其中所述抗纤溶剂选自由PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、和任何前述试剂的组合组成的组。
13.权利要求1的方法，其中所述施用造成一种或多种下面的情况：ICH患者在ICH后的住院天数的减少以及ICH患者的死亡危险的降低。
14.一种用于预防或减轻大多数ICH患者的一种或多种ICH并发症的方法，通过(i)给一组ICH患者施用能有效实现预防或减轻作用的量的VIIa因子或VIIa因子等效物；和(ii)观察到接受了VIIa因子或VIIa因子等效物的患者组中ICH的一种或多种并发症的发生频率相对于没有接受所述VIIa因子或VIIa因子等效物的相同患者组中所预期的所述并发症的发生频率有所降低来实施所述方法。
15.包括VIIa因子或VIIa因子等效物的第一种凝血剂用于生产预防或减轻患者的大脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的药物的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述患者经历自发性或外伤性ICH。
17.权利要求15到16中任一项的用途，其中所施用的VIIa因子或VIIa因子等效物的量包括至少约40μg/kg。
18.权利要求17的用途，其中所施用的VIIa因子或VIIa因子等效物的量包括至少约80μg/kg。
19.权利要求18的用途，其中所施用的VIIa因子或VIIa因子等效物的量包括至少约120μg/kg。
20.权利要求15到19中任一项的用途，其中在发生ICH约24小时内实施VIIa因子或VIIa因子等效物的施用。
21.权利要求20的用途，其中在发生ICH约4小时内实施所述施用。
22.权利要求15到21中任一项的用途，其中所述药物还包括第二种凝血剂，其中所述第一种和第二种凝血剂的量一起能有效地实现所述预防或减轻作用。
23.权利要求22的用途，其中第二种凝血剂是凝血因子。
24.权利要求23的用途，其中所述第二种凝血剂选自由VIII因子、IX因子、V因子、XI因子、XIII因子、VII因子或不同于第一种凝血剂的VIIa因子、以及任何前述试剂的组合组成的组。
25.权利要求22的用途，其中所述第二种凝血剂是抗纤溶剂。
26.权利要求25的用途，其中所述抗纤溶剂选自由PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、和任何前述试剂的组合组成的组。
27.权利要求15到26中任一项的用途，其中所述预防或减轻作用造成一种或多种下面的情况：ICH患者在ICH后的住院天数的减少以及ICH患者的死亡危险的降低。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200400972 | 2004-06-21 | ||
| DKPA200400972 | 2004-06-21 | ||
| DKPA200400981 | 2005-06-23 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=38185397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005800250561A Pending CN1988916A (zh) | 2004-06-21 | 2005-06-21 | Ⅶa因子或Ⅶa因子等效物用于预防或减轻大脑内出血（ICH）后的出血进展和/或水肿形成的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1988916A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106913874A (zh) * | 2010-02-22 | 2017-07-04 | 优势医疗公司 | 治疗脑的出血性病状的方法和组合物 |
| CN111849945A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 人凝血因子VIIa的纯化方法 |
-
2005
- 2005-06-21 CN CNA2005800250561A patent/CN1988916A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106913874A (zh) * | 2010-02-22 | 2017-07-04 | 优势医疗公司 | 治疗脑的出血性病状的方法和组合物 |
| CN111849945A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 人凝血因子VIIa的纯化方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070627 |