KR20130014506A - 암 진단 및 영상화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유 동물에서 질병 또는 증상의 영상화를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 G1과 S 상 사이의 세포 사이클 체크포인트에서 진핵 세포의 증식을 효과적으로 증단시키는 세포 사이클 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 일정 시간 동안 세포 사이클 저해제의 투여를 중단하는 단계, 상기 포유동물에 영상화 마커를 투여하는 단계를 포함한다.

Description

암 진단 및 영상화 {CANCER DIAGNOSIS AND IMAGING}
종래의 암 영상화는 정확하지 않고, 정밀하지 않다. 전형적으로 환자의 순환계 내로 마커 또는 다른 화학적 화합물이 주입되고, 약 1시간을 기다린 다음 양전자 방출 단층 촬영 (Positron Emission Tomography, PET)를 이용하여 영상화된다. 1시간의 시간 프레임은 상당히 짧으며, 모든 수의 암 세포의 전체 활동을 나타내지 못할 수 있다.
종래의 암 영상화가 부정확하고 정밀하지 않은 이유는, 부분적으로는 영상화 마커의 대사 흡수가 세포 사이클-특정의 작용 매커니즘을 갖기 때문이다. 더욱 구체적으로는, 영상화 마커의 흡수는 사이클 타켓화된 세포의 일부의 기능이다. 마커의 투여와 영상화 사이의 일반적인 대기 시간 동안, 영상화될 암 세포는 세포 사이클의 어떤 단계에도 있을 수 있으며, 서로 다른 속도와 양으로 마커를 흡수할 수 있다. 환자의 모든 암 세포 간에 존재하는 이 변수가 잘못된 결과 및 부적절한 진단을 초래할 수 있다
세포 사이클은 분화 및 복제를 이끄는 세포 내에서 일어나는 일련의 사건들이다. 진핵 세포에서, 상기 사이클은 간기와 체세포 분열기의 두 기간으로 나누어질 수 있다. 세포 사이클에서 이들 두 기간 사이의 이행은 확산으로서 알려져 있다. 간기 중에, 세포는 성장하고, 체세포 분열을 위해 필요한 영양소를 축적하고, DNA를 복제한다. 체세포 분열기 동안, 세포는 두 개의 딸세포로 분할된다. 간기는 세 개의 구별되는 기, 즉, 갭 1(G1)기, S기 및 갭2(G2)기를 포함하고, 체세포 분열기는 두 개의 과정을 포함한다. G1기는 세포 크기의 증가, 세포의 생합성 활성의 증가 및 후속 단계에서 DNA 복제에 필요한 효소 합성을 포함한다. S기는 DNA 합성의 개시 및 모든 염색체의 복제를 포함한다. G2기는 세포가 체세포 분열기에 들어갈 때까지 지속되고, 체세포 분열을 위한 마이크로튜블린의 생산을 포함하는 단백질 합성을 포함한다. 체세포 분열은 세포의 염색체가 두 개의 딸세포로 분열되는 과정과, 원래의 세포의 세포질이 두 개의 서로 다른 딸 세포를 형성하기 위해 분열되는 세포질 분열 과정을 포함한다. 세포 사이클은 또한 전형적으로 G0기라고 불리는 휴지기를 포함한다. 다양한 기들 사이의 경계, 예를 들면 G1 및 S기 사이의 경계는 세포 사이클 체크포인트라고 불리운다.
세포 사이클의 진행은 방해될 수 있으며, 따라서 특정 세포가 다음 상으로의 진행하기 전에 세포 체크포인트에서 사이클을 중단시킬 수 있다. 세포 사이클 체크포인트는 세포 사이클의 서로 다른 기들 사이에 위치하여, G1기와 S 기 (G1/S) 사이의 인터페이스 및 G2기와 M기 사이의 인터페이스가 된다. 세포 사이클 저해제는 세포의 다음 기로의 이동의 진행을 중단시킬 수 있다. 예를 들면 세포는 G1/S 세포 사이클 체크포인트에서 저해되어 저해제가 제거될 때까지 G1기에 남아있게 된다.
개인에게서 어떤 특정 암 세포군 또는 종양에 있어서, 세포 사이클의 길이는 변화한다. 이 변화 가능성은 G0의 G1에서 소요된 서로 다른 기간 때문이며, S기의 시작으로부터 M기의 종료까지의 시간의 길이는 상대적으로 일정하다.
종래의 마커를 이용한 영상은 암 세포의 증가된 대사 활성으로 인해 증가된 마커의 흡수에 의존한다. 이 증가된 흡수는 일단 암세포가 다른 세포 사이클 상태와 반대로 S상에 있을 때 가장 두드러지게 된다. 투여 및 영상화 사이의 일반적인 1시간의 기간 동안 영상화된 암세포의 다수가 S기에 있지 않은 경우, 영상화 결과는 암 세포의 실제 농도와 위치를 나타내지 못할 수 있다.
바람직한 것은 G1/S 세포 사이클 체크포인트에서 임상적으로 관련 있는 세포의 비율에 대한 세포 사이클을 저지하여 영상화 마커의 효율이 향상될 수 있는 처리이다.
발명의 요약
본 발명은 포유 동물에서 질병이나 증상을 영상화하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 G1기와 S기 사이의 세포 사이클의 체크포인트에서 진핵 세포의 증식을 효과적으로 중단시킬 수 있는 세포 사이클 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 단계와, 일정 시간 동안 세포 사이클 저해제의 투여를 중단하는 단계, 포유 동물에 마커를 투여하는 단계 및 포유 동물을 영상화하는 단계를 포함한다.
정의
본 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에서, 다음 용어들이 하기와 같은 정의에 따라 사용될 것이다.
여기서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 캐리어, 담체 또는 희석제"라는 용어는 포스페이트 완충된 식염수 용액, 물과 같은 표준 약학적 캐리어, 오일/물 에멀전 또는 물/오일 에멀전과 같은 에멀전 및 다양한 타입의 습윤제를 포함한다. 상기 용어는 또한 미국 연방 정부의 규제기관에 의해 승인된 모든 제제 또는 인간을 포함하는 동물에 대한 사용을 위해 미국 약전에 열거된 모든 제제를 포함한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 특정 질병 또는 증상을 개선, 완화, 감소 또는 제거하거나 또는 특정 질병 또는 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"포유 동물"은 모든 포유 동물을 지칭하며, 예를 들면 인간과 원숭이와 같은 영장류를 포함한다. 포유 동물의 다른 예에는 토끼, 개, 고양이, 소, 염소, 양, 마우스, 래트 및 말이 포함된다. 바람직하게 포유 동물은 여성 또는 남성 인간이다.
"암 발병 전 증상 (pre-cancerous condition)"이란 표현은 악성은 아니지만, 치료하지 않으면 악성이 될 수 있는 생장 (growth)을 지칭한다. "암 발병 전 증상"은 또한 당업자에게 암 전조 증상 (pre-malignant condition)으로도 알려져 있다.
"T형 칼슘 채널 차단제"는 당업자에게 "T형 칼슘 채널 저해제"로도 알려져 있다는 점이 이해되어야 한다.
도 1은 세포 사이클을 도식적으로 나타낸다. 바깥쪽 원은 간기 (Ⅰ)과 체세포 분열기 (M)을 포함하며, 다른 기들에 비해 체세포 분열기 구간이 과장되어 표시되어 있다. 안쪽 원은 갭1(G1)기, 갭2(G2)기 및 합성기 (S)를 포함한다. 갭0 기 (G0) 또는 휴지기는 도시하지 않았다.
도 2는 몇 가지 화학 제제의 칼슘 유입 저해능을 동일한 화학제제의 세포 증식 저해능과 비교하여 나타낸다.
도 3은 세포 사이클 및 세포 사이클의 진행에 대해 몇 가지 칼슘 채널 차단제가 갖는 영향을 도식적으로 나타낸다.
도 4는 세포 사이클에 대한 미베프라딜 (mibefradil)의 영향을 측정하는 데이터를 나타낸다.
도 5는 세포 사이클에 대한 미베프라딜의 영향을 측정하는 데이터를 나타내는 도면이다.
도 6은 미베프라딜 투여 후 영상화 마커의 흡수를 측정하는 데이터를 나타내는 도면이다.
도 7은 미베프라딜 투여 후에 영상화 마커의 흡수를 측정하는 데이터를 나타내는 도면이다.
발명의 상세한 설명
포유 동물에서 질병 또는 증상을 영상화하기 위한 방법은 몇 가지 단계를 포함한다. 상기 방법은 의심되는 질병 또는 증상의 진단, 다양한 치료의 효과에 대한 검사 및 치료의 진행에 대한 모니터링을 포함하여 많은 이유로 수행될 수 있다. 상술한 방법에 의해 생성된 영상에 의해 건강관리자는 보다 쉽게 진단, 치료의 효과 및 최근 치료의 진행을 판단할 수 있다.
상기 방법은 불안정 협심증, 고혈압, 간질, 신경통, 소발작, 결여 발작, 노화 관련 황반 변성, 암 및 암 발병 전 증상을 포함하는 다양한 질환 또는 증상을 영상화하는데 사용될 수 있다. 다른 실시의 형태에서, 상기 방법은 종양 및 암 발병 전 종양의 영상화에 사용될 수 있다.
질병 또는 증상의 영상화를 위한 방법에서 세포 사이클 저해제가 먼저 치료적 유효량으로 투여되어 G1기 및 S기 (G1/S) 사이의 세포 사이클 체크포인트에서 진핵 세포의 증식을 저해한다. 세포 사이클의 가변 길이는 주로 G1기에서의 소요 시간에 따라 정해진다. S기, G2기 및 M기의 길이는 상대적으로 불변이다. 이로 인해, 세포가 세포 사이클의 S기로 진입하기 전에 세포군에서 어떤 특정 세포가 일정 시간 동안 G1기에 머물게 된다. 세포 사이클이 이전의 세포 사이클 체크포인트를 지속하는 것을 중단시키기 위해, 세포 사이클 저해제가 투여될 수 있다.
세포 사이클이 S기로 진행하는 능력이 세포 사이클 저해제에 의해 저해되기 때문에, 세포 사이클을 진행함에 따라 세포군에서 암세포가 G1/S에서 축적되어 세포 사이클 저해제의 투여는 암 세포의 비동시적 증식을 초래한다. 세포 사이클 체크포인트를 지나 G1기에서 S기로 세포가 이동하는 동안, 세포는 진행을 위해 필요한 생화학적 캐스캐이드를 촉발시킬 세포외 칼슘의 유입을 필요로 한다. 세포외 기질로부터의 칼슘의 제거는 각각의 세포에 대해 세포 사이클의 이행을 차단한다. 따라서, 각각의 세포는 세포외 칼슘이 존재하는 한 G1기에 지속하지만, G1/S이 칼슘이 없는 상태가 되면 그 자리에 고정되어 G1/S에서 세포가 동기화된다. 세포로의 칼슘 유입은 증식과 세포 사이클을 통과하여 이행된다. 이에 대해서는 이하의 실시예 1에서 더 설명된다.
세포 사이클 저해제의 투여는 G1/S에서 세포의 비율을 증가시킨다. G1/S에서 세포의 증가를 이용하기 위해, 포유 동물에 대한 세포 사이클 저해제의 투여는 영상화 전까지의 기간 동안 지속된다. 이 기간은 전체적으로 약 1일 내지 약 10일이 될 수 있다. 다른 실시의 형태에서는, 이 기간은 약 5일 내지 약 7일일 수 있다. 이들 실시 형태에서의 상한은 10일과 7일이지만, 세포 사이클 저해제는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 세포 사이클 저해제는 포유 동물의 혈장에서의 농도가 약 1μM 내지 10μM가 되도록 복용된다.
세포 사이클 저해제는 비경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 좌약, 경피, 국부 또는 경구 경로를 포함하는 몇 가지 경로를 통해 투여될 수 있다. 세포 사이클 저해제의 경구 투여가 가장 바람직하다. 경구 투여는 전형적으로 약학적으로 수용가능한 담체와 함께 알약 또는 캡슐과 같은 투여 단위로 복용될 수 있다.
세포 사이클 저해제는 하나 또는 다수의 세포 사이클 저해제일 수 있다. 예를 들면 미베프라딜 (mebefradil), 에포니디핀 (efonidipine), 에토석사마이드 (ethosuxamide), TTL-1177 (사유 화합물, Gray, L.S., Perez-Reyes, E., Gomora, J.C., Haverstick, D.M., Shattock, M., McLatchie, L., Harper, J., Brooks, G., Heady, T., and MacDonald, T.L. (2004) Cell Calcium 36, 489-497의 기재 참조) 및 니켈일 수 있다.
이들 세포 사이클 저해제는 다수의 필수적인 세포 과정에 매우 중요한 세포 내로의 세포외 칼슘의 유입을 저해한다. 이들 과정에 필요한 칼슘은 칼슘 채널을 통한 유입을 통해 세포외 환경으로부터 유래한다. 칼슘 채널은 서열 분석, 생물물리학적 특징 및 약물학적 감도에 따라 몇 가지 군으로 분류되는데, 이들 중에서 T형 칼슘 채널군이다. 이들 칼슘 채널은 혈압, 심박 및 세포 증식의 조절과 관련된다. 관련 연구들은 또한 T형 칼슘 채널이 노화 관련 황반 변성에도 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 적어도 하나의 약리학적 제제인 미베프라딜이 T채널 기능의 저해로 인해 임상적으로 유효한 것으로 증명되었다. 칼슘 유입 저해제는 고혈압, 심장 부정맥 및 임상적으로 유해한 세포 증식의 치료에 유용하다.
T형 칼슘 채널은 세포, 세포주 및 특정 암세포주에 존재한다. 특히, T형 칼슘 채널의 Cav3.2 이형체는 참고 문헌 Asaga, S., Ueda, M., Jinno, H., Kikuchi, K., Itano, O., Ikeda, T., and Kitajima, M. (2006) Anticancer Res 26, 35-42에서 논의된 바와 같이 일본여성에게서 정상적인 유방 인접 조직과 비교해서 유방암 조직에서 비정상적으로 발현되는 것으로 증명되었다.
세포 사이클 저해제는 G1/S를 포함하는 세포 사이클 체크포인트에서 진핵 세포의 증식을 효율적으로 중단시키며, 이에 대해서는 이하의 실시예 2-4에서 더 설명된다.
세포 사이클 저해제의 투여에 이어서, 세포 사이클의 S기에서의 흡수를 목표로 하는 영상화 마커가 투여된다. 세포 사이클 저해제의 첫번째 투여와 영상화 마커 투여 사이의 기간은 세포 사이클의 G1/S에서 세포의 축적을 가능하게 한다. 이 방법은 S기에 있는 세포의 비율을 증가시키고, 이로 인해 그들 세포로의 영상화 마커의 흡수를 증가시킨다.
세포 사이클 저해제의 투여에 이어서, 세포 사이클 저해제가 없는 구간이 부가된다. 이 구간은 약 30분 내지 약 72시간의 범위일 수 있다. 이 구간은 G1/S 에서 축적된 세포가 세포 사이클의 S기로 진입할 수 있도록 한다. 약 5% 내지 약 25%의 세포가 G1/S에서 축적된다. 세포의 많은 비율이 각각의 투여량에서 영상화 마커를 흡수하기 때문에 S기에서 세포수의 증가는 영상화 마커의 투여된 복용량이 더 효과적이 되도록 한다.
세포 사이클 저해제가 부가되지 않는 구간에 이어서, 영상화 마커가 투여되어 S기에서 세포에 의해 흡수된다. 서로 다른 질병들이 서로 다른 영상화 마커에 의해 영상화되기 때문에 특정 영상화 마커는 이 기술 분야의 당업자의 임상적 경험에 의해 지정될 수 있다. 영상화 마커의 동일 투여량은 단독으로 사용된 영상화 마커와 비교할 때 보다 신속하고 보다 특정하게 흡수된다. 흡수되는 영상화 마커의 증가는 하기의 도 5에서 더 설명된다.
암 세포는 T형 칼슘 채널 또는 T형 칼슘 채널 액세서리 단백질에 결합하는 기질을 투여함으로써 생체 내에 위치파악될 수 있다. 약물의 생체 내 위치는 생체 밖에서 검출가능한 물질로 표지됨으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 방사성 원자는 체 외에서의 측정에 의해 생체 내에서 그 위치를 파악할 수 있으며, 이와 같은 목적에 유용한 원자에는 99mTc, 125I, 131I, 18F, 11C, 13N, 15O, 3H, 68Ga, 67Ga 및 16F가 포함된다. 다수의 가능한 영상화 마커의 몇 가지 예에는 11C 메티오닌, 2-데옥시-2-(18F)플루오로-D-글루코스 (FDG), 삼중수소화 FDG(3H-FDG) 및 [18F]-3'-플루오로-3'-데옥시-L-티미딘과 같은 플루오로 데옥시디미딘이 포함된다. 또는, 예를 들면 중수소가 핵자기 공명 (NMR)을 사용하여 마찬가지로 위치 파악될 수 있으며, 다양한 염료, 비형광 뿐 아니라 형광성 물질이 광학 기술을 사용하여 위치파악될 수 있다. 또한, 하나 이상의 영상화 마커가 결합되어 포유동물의 영상화 전에 포유동물에 투여될 수 있다.
투여 중단 후의 세포 사이클 저해제의 투여는 사이클의 특정한 기에서 세포의 비율이 더 커지도록 할 수 있다. 다양한 세포 대사 활성이 세포 사이클의 다양한 기에서 서로 다른 정도로 진행된다. 세포 사이클의 특정 기에서의 암세포의 비율을 달리함으로써, 달라진 비율이 그 상에서의 가장 특징적인 대사 활성을 나타내게 된다. 영상화 마커의 한 가지 예는 그들이 속한 특정 대사 상태를 위한 에너지원을 필요로 하는 세포에서 축적되는 FDG이다. 따라서 체외로부터의 FDG의 영상화는 글루코스를 가장 필요로 하는 세포 사이클의 한 부분에서 세포 분획을 변경함으로써 T형 칼슘 채널 활성제에 응답하는 암세포의 위치를 파악할 수 있게 한다. 실시예로서, 암세포는 비암성 세포와 비교헤서 T형 칼슘 채널 기능을 우선적으로 발현하기 때문에, 암세포는 T형 칼슘 타켓화제에 의해 우선적으로 영향을 받고 검출된다.
포유동물에 영상화 마커를 투여한 후, 포유동물은 영상화된다. 영상화 마커는 예를 들면 약 100 mBq 내지 600 mBq의 어떤 적절한 투여량으로 투여될 수 있다. 포유동물은 예를 들면 자기공명영상 (MRI)를 수집할 수 있는 장치, 양전자방출단층촬영 (PET 스캔) 또는 컴퓨터단층촬영 (CT 스캔)과 같은 적절한 영상화 장치를 이용하여 영상화될 수 있다. 적절한 영상화 장치에 의해 얻어진 영상은 세포 사이클 저해제의 전처리가 없는 포유동물에서 취해진 화상보다 더 정밀할 수 있다. 세포 사이클 저해제의 투여 후 취해진 스캔은 질병 세포가 세포 사이클 저해제의 투여를 받지 않은 세포의 영상화 마커 흡수와 비교해서 더 많은 영상화 마커를 흡수하기 때문에 더욱 정밀하다.
상술한 방법은 영상화될 동물에 따라 원하는 만큼 반복될 수 있다. 예를 들면 세포 사이클 저해제의 투여를 받고, 세포 사이클 저해제의 투여가 중단된 포유동물은 영상화 마커를 투여받고 영상화된 후, 포유동물은 다시 세포 사이클 저해제를 투여받음으로써 상기 단계를 다시 시작할 수 있다. 이 방법은 자격을 갖춘 건강관리자의 요구와 조언에 따라 원하는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
상술한 방법은 치료 또는 진단 중의 암과 같은 질병 또는 증상의 영상화에 유용할 뿐 아니라, 상술한 방법은 T형 칼슘 채널 차단제에 의해 다소 영향받는 종양 유형 및 치료에 의해 다소 영향을 받는 종양 유형의 스크리닝을 보조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, T형 칼슘 채널 차단제는 타켓화된 종양의 유형에 따른 세포 사이클의 중단에 가변적으로 효율적이다. 예를 들면 췌장암 종양은 췌장암과 비교할 때 T형 칼슘채널 차단제의 투여량에 따라 다르게 반응할 수 있다. 상술한 스크리닝을 위한 방법을 사용하여 상기 방법에 더 효과적으로 반응하는 종양 형태 및 효과적으로 반응하지 않는 종양 형태를 결정할 수 있다. 이 정보는 양생 치료 (treatment regimen)를 진행하기 전에 각 개인에 대해 결정될 수 있고, 가장 효율적이고 유익한 방법으로 양생 치료를 계획하는 데 이용될 수 있다.
실시예 1
칼슘 유입 저해와 증식 간의 관련성을 측정하기 위해, 몇 가지 화학 제제의 칼슘 유입 저해능이 하기의 도 2에 도시된 바와 같이 동일한 제제의 증식 저해 능에 대해 플로팅되었다. 이들 제제는 버지니아 대학에서 합성된 사유 (proprietary) 화학 물질이다. 적어도 0.98의 기울기를 갖는 최소 자승 상관선과 0.92의 R2 값이 얻어졌다. 일반적으로, 상관은 인과 관계의 추론에 사용될 수 없지만, 이 경우 칼슘 유입이 증식에 필요하며 칼슘 유입 차단이 그에 따른 증식을 차단할 것으로 연역적으로 유추되므로 베이즈 접근법 (Bayesian approach)이 보장된다. 거의 1에 가까운 기울기를 갖는 회귀선은 변수에서의 거의 모든 변화가 그 밖의 변화에 의한 것임을 의미하며, 이는 이들 제제가 칼슘 진입 저지 외에 증식에 대해서는 작용하지 않는다는 것을 뜻한다.
실시예 2
세포 사이클 분석이 유동 세포 계수 분석 (flow cytometry) 및 BUdR 염색을 이용하여 수행되었다. 도 3에서, "Con"은 처리되지 않은 대조군 세포를 나타낸다. 다른 모든 세포 배양물은 노코다졸로 처리되어 미세소관 (microtubule) 중합을 방해하고, M기 동안 세포 사이클을 차단한다. 단독으로 세포 사이클을 차단하는 노코다졸에 의해 처리된 A10 세포는 유동 세포 계수 분석에 의해 결정된 바와 같이 M기를 통과하여 이행한다. A10세포가 일차적으로 G0 및 G1 사이의 세포 사이클 체크포인트 사이에 잔류하기 때문에 (도 3의 "Con" 참조), 약리학적 제제가 그 기로부터의 이행을 저해할 가능성을 평가하는 것은 다른 세포 사이클 체크포인트에서의 차단을 결정하는 것만큼 간단하지 않다. 따라서, 세포 배양액은 노코다졸을 부가하기 전에 24시간 동안 T채널 칼슘 채널 차단제 미베프라딜 (mib), 니켈 (Ni) 또는 TTL-1177 (양수인 타우 쎄라퓨틱스에 의해 소유된 화합물)로 처리된다. T채널 차단제의 영향이 없는 상태에서, 세포는 세포가 노코다졸 단독으로 처리되었을 때처럼 노코다졸에 의해 G2기와 M기 사이의 세포 사이클 체크포인트에 고정된다. 대신 T형 칼슘 채널 차단제가 G0 및 G1 사이의 세포 사이클 체크포인트에서 세포를 차단하고, 그렇지 않으면 노코다졸로부터 유래했을 G2 및 M 사이의 세포 사이클 체크포인트에서의 축적을 방지한다. 이것은 T형 칼슘 채널 차단제가 G1/S에서 세포 사이클링을 저지한다는 것을 나타낸다.
실시예 3
세포 사이클을 통과하는 진행을 중지시키는데 있어서 세포 사이클 저해제, 미베프라딜의 효과를 측정하기 위해, 인간 폐암 세포의 세포주 A549와 인간 전립선암 세포의 세포주를 10μM 미베프라딜로 48시간 동안 (M48H) 배양하였다. 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 미베프라딜은 양 세포주에 대해 S기로의 진행을 허용하지 않음으로써 세포 사이클의 G1기에서 세포의 비율을 증가시켰다. 동일한 세포주들을 18시간 동안 10μM 미베프라딜로 배양한 다음 12시간 동안 세정하고, 다시 미베프라딜로 8시간 동안 추가 배양하여 추가적인 데이터가 수집되었다 (M18-12h). 이들 결과는 미베프라딜로 배양되지 않은 대조군 세포에 비교해서 G1기에서 더 많은 세포의 비율을 나타낸다.
실시예 4
인간 전립선암 세포의 세포주 PC3의 세포 사이클에 대한 미베프라딜의 영향을 측정하기 위해, PC3 세포를 시간을 달리하면서 다양한 농도의 미베프라딜로 배양하였다. PC3 세포는 5μM농도 또는 10μM농도로 24시간 또는 48시간 동안 배양되었다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 미베프라딜의 접촉 시간과 농도의 증가는 G1기에서 세포의 비율을 증가시킨다.
실시예 5
세포 사이클 저해제로 처리 후 영상화 마커의 흡수 효율이 측정되었다. 인간 결장암 세포, 세포주 HT29가 먼저 24시간 동안 5μM 농도 (5μM-HT29)와 10μM 농도 (10μM-HT29)에서 세포 사이클 저해제 미베프라딜로 배양되었다. 미베프라딜로의 배양 24시간 후에, HT29세포는 미베프라딜 접촉으로부터 제거되었다. 미베프라딜 접촉에서 제거되고 60분 후, 영상화 마커 2-데옥시-2-(18F)플루오로-D-글루코스 (이하,"FDG")가 투여되었다.
도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 미베프라딜로 배양되지 않은 세포에 비해 미베프라딜로 배양된 세포에서 HT29세포로의 영상화 마커 FDG의 흡수가 증가되었다. 미베프라딜 농도 10μM 에 의해 FDG의 흡수 증가는 미베프라딜로 배양되지 않은 세포의 흡수와 비교할 때 약 100%이다.
영상화 마커의 흡수는 또한 인간 폐암세포의 세포주 A549에서 측정되었다. A549세포는 5μM, 10μM 및 15μM 농도의 세포 사이클 저해제 미베프라딜로 24시간 동안 배양되었다. 미베프라딜로 24시간 배양 후에, A549세포는 미베프라딜 접촉으로부터 제거되었다. 미베프라딜 접촉으로부터 제거되고 30분 후, 삼중수소화 FDG 영상화 마커 (이하에서 3H-FDG라고 칭함)가 투여되었다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 3H-FDG의 흡수는 미베프라딜 배양의 모든 농도에서 관측된 흡수의 증가가 있었으며, 5μM에서 최대였다. 도시하지는 않았지만, 10μM의 미베프라딜로 72시간 동안의 PC3 세포주의 인간 전립선암 세포의 배양은 이어서 도입된 영상화 마커 3H-FDG의 흡수를 약 60% 증가시켰다.
실시예 6
설명을 위한 예시로서, 포유동물에서 질병 또는 증상을 영상화하는 방법이 임상적 세팅에서 수행되는 바와 같이 설명될 것이다. 처음에, 영상화될 포유동물이 선택되며, 이 실시의 형태에서는 인간이다. 이 선택은 질병 (이 실시의 형태에서는 전립선암)에 대한 과거의 치료 또는 진단의 가능한 확인을 포함하는 다양한 요인에 따라 이루어질 수 있다. 인간은 먼저 치료적 유효량의 세포 사이클 저해제를 투여받으며, 이 실시의 형태에서는 예정된 영상화 세션 이전에 6일 동안 하루에 2회의 미베프라딜의 복용량을 전달하는 경구 알약이다. 6일간의 투여 후, 미베프라딜의 투여가 중단된다. 투여 중단 후, 영상화 절차가 취해지기 전에 기간을 갖는다. 이 실시의 형태에서는 미베프라딜의 투여 중단과 영상화 마커, 이 실시의 형태의 경우 FDG의 투여 사이에 6시간이 경과된다. 6시간 경과 후, FDG가 충분한 투여량으로 인간에게 주입된다. 그 다음 인간은 PET스캔으로 영상화된다. PET스캔으로부터 생성된 데이터는 환자가 세포 사이클 저해제를 투여받지 않은 경우의 PET스캔으로부터 이용가능한 데이터에 비해 더욱 정확하고 정밀하다.

Claims (18)

  1. 포유 동물에서 질병 또는 증상을 영상화하는 방법으로서,
    (a) G1기와 S기 사이의 세포 사이클 체크포인트에서 진핵 세포의 증식을 효과적으로 중단시킬 수 있는 세포 사이클 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 단계;
    (b) 일정 시간 동안 세포 사이클 저해제의 투여를 중단하는 단계;
    (c) 상기 포유 동물에 영상화 마커를 투여하는 단계; 및
    (d) 영상 장치로 상기 포유 동물을 영상화하는 단계를 포함하여 이루어지는 것인 영상화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 불안정 협심증, 고혈압, 간질, 신경통, 소발작, 결여발작, 노화 관련 황반 변성, 암 및 암 발병 전 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 영상화 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 종양인 것인 영상화 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 종양은 암성 또는 전암성 종양인 것인 영상화 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것인 영상화 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포 사이클 저해제는 미베프라딜, 에포니디핀, 에토석사마이드, TTL-1177, 니켈 및 이들의 조합을 포함하는 것인 영상화 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 영상화 마커는 11C 메티오닌, 2-데옥시-2-(18F)플루오로-D-글루코스, 삼중수소화 FDG 2-데옥시-2-(18F)플루오로-D-글루코스, 플루오로 데옥시티미딘, 중수소 및 이들의 조합을 포함하는 것인 영상화 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 플루오로 데옥시티미딘은 [18F]-3'-플루오로-3'-데옥시-L-티미딘인 것인 영상화 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (a) 내지 (d)를 1회 이상 반복함으로써 확장된 치료를 위한 방법을 더 포함하는 것인 영상화 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 종양인 것인 영상화 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 종양은 암성 또는 전암성 종양인 것인 영상화 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 세포 사이클 저해제는 세포 사이클 저해제의 투여 중단 이전에 전체적으로 약 1시간 내지 약 10일간 투여되는 것인 영상화 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세포 사이클 저해제는 세포 사이클 저해제의 투여 중단 전에 전체적으로 약 5일 내지 약 7일간 투여되는 것인 영상화 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 세포 사이클 저해제의 투여는 영상화 마커의 투여 전 약 30분 내지 약 72시간 동안 중단되는 것인 영상화 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 영상화 장치는 자기공명 영상화 장치, 양전자 방출 단층 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 영상화 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 세포 사이클 저해제는 포유동물의 혈장에서 약 1μM 내지 약 10μM의 농도로 투여되는 것인 영상화 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 영상화 방법은 포유 동물에서 질병 또는 증상을 영상 진단하기 위한 방법인 것인 영상화 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 영상화 방법은 질병 또는 증상의 치료에서 치료의 효율성을 스크리닝하기 위한 방법인 것인 영상화 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9212127B2 (en) * 2004-08-20 2015-12-15 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
MX360640B (es) 2010-03-01 2018-11-09 Tau Therapeutics Llc Star Diagnosis e imagenologia de cancer.
KR102513886B1 (ko) * 2016-07-19 2023-03-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ido1 효소를 영상화하기 위한 방사성리간드
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
KR102642063B1 (ko) 2017-02-15 2024-03-04 카비온, 인코포레이티드 칼슘 채널 억제제
CN113473980A (zh) 2019-03-01 2021-10-01 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219609A (en) 1968-07-19 1971-01-20 Koninklijke Pharma Fab Nv Diphenylmethoxyethylamino derivatives
US3732247A (en) 1970-08-14 1973-05-08 Robins Co Inc A H 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms
US4091103A (en) 1976-06-23 1978-05-23 Ciba-Geigy Corporation Quinolyl or isoquinolyl-lower-alkoxy-phenylene-amino derivatives
JPS59161392A (ja) 1983-03-04 1984-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
US4906646A (en) 1983-03-31 1990-03-06 Board Of Governors Of Wayne State University Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class
US4885284A (en) 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
FR2601366B1 (fr) 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE128623T1 (de) 1988-08-02 1995-10-15 Nissan Chemical Ind Ltd Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel.
JP2850376B2 (ja) 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
FR2636946B1 (fr) 1988-09-23 1990-11-02 Lipha ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
EP0467435A3 (en) 1990-07-19 1992-04-01 Akzo N.V. Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US6413967B1 (en) 1995-03-30 2002-07-02 The University Of Virginia Patents Foundation Inhibition of novel calcium entry pathway in electrically non-excitable cells acting as an anti-proliferative therapy
EP0848614B1 (en) 1995-09-08 2006-04-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Isolation of microdomains of caveolae and gpi-anchored proteins
ATE256110T1 (de) 1995-09-15 2003-12-15 Neurosearch As Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
DE69729179T2 (de) 1996-02-14 2004-12-30 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad Lückenhaft Zucker-modifizierte Oligonukleotide
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6191156B1 (en) 1997-04-11 2001-02-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for treating bladder dysfunction
US6703374B1 (en) * 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
ES2274588T3 (es) 1997-12-03 2007-05-16 MERCK & CO., INC. Composiciones de los canales de calcio a baja tension y procedimientos correspondientes.
EP1036170A1 (en) 1997-12-05 2000-09-20 Loyola University Of Chicago T-type voltage-gated calcium channels and method of using same
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
JPH11246417A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Nissan Chem Ind Ltd 糖尿病性腎症治療用医薬組成物
CA2340586A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-23 South Alabama Medical Science Foundation T-type calcium channel
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
EP1165508B1 (en) 1999-04-07 2004-06-23 The University of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
US7195783B2 (en) 1999-07-09 2007-03-27 Fx Life Sciences International Gmbh Hypericin and hypericum extract: specific T-type calcium channel blocker, and their use as T-type calcium channel targeted therapeutics
AU2001235363A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US20020042405A1 (en) 2000-07-27 2002-04-11 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
ZA200305980B (en) 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
AU2002308637B2 (en) * 2001-05-11 2007-05-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cd26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing cd26
WO2003013537A2 (en) 2001-07-23 2003-02-20 Epidauros Biotechnologie Ag Irinotecan for treatment of cancer
WO2003062421A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 The University Of British Columbia Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same
AU2003237863A1 (en) 2002-05-20 2003-12-12 Research Development Foundation Aerosol drug inhibition of lung metastases
GB0211578D0 (en) 2002-05-21 2002-06-26 Univ Belfast Medicaments
DE10227511A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur medikamentösen Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
JP2006502188A (ja) * 2002-09-17 2006-01-19 ニューヨーク ユニバーシティ 年齢関連記憶欠陥（ａａｍｉ）、中程度認識欠陥（ｍｃｉ）、および痴呆を細胞周期インヒビターで処置する方法
US7563782B2 (en) 2003-03-28 2009-07-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. T-type calcium channel blocker
TW200528107A (en) 2003-11-25 2005-09-01 Nissan Chemical Ind Ltd T-type calcium channel inhibitor
AU2011203315B8 (en) 2004-02-11 2012-02-16 University Of Virginia Patent Foundation Inhibiting CAV3 isoforms and the delta25B splice varients for the diagnosis and treatment of cancer
EP2319536A1 (en) 2004-02-11 2011-05-11 University Of Virginia Patent Foundation Inhibiting CAV3 isoforms and the delta25B splice varients for the diagnosis and treatment of cancer
US20070178462A1 (en) 2004-02-18 2007-08-02 Uebele Victor N Nucleic acid molecules encoding novel murine low-voltage activated calcium channel proteins, designated-alpha1h, encoded proteins and methods of use thereof
US20060003020A1 (en) * 2004-03-11 2006-01-05 The Regents Of The University Of Michigan Anti-metastatic ability of mibefradil and gadolinium
TW200538149A (en) 2004-05-20 2005-12-01 Telik Inc Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound
WO2006003020A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 L'oreal Compositions containing a triazine derivative, an arylalkyl benzoate derivative and a eutectic n-butylphthalimide/isopropylphthalimide mixture; cosmetic uses thereof
US20080194669A1 (en) 2004-08-20 2008-08-14 Gray Lloyd S T Type Calcium Channel Blockers and the Treatment of Diseases
US20120264804A1 (en) 2004-08-20 2012-10-18 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel blockers and the treatment of diseases
US9212127B2 (en) * 2004-08-20 2015-12-15 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
US20100222406A1 (en) 2007-09-11 2010-09-02 University Of Virginia Patent Foundation T Type Calcium Channel Blockers and the Treatment of Diseases
US7851431B2 (en) 2005-07-27 2010-12-14 Prescription Dispensing Laboratories Treatment of actinic keratoses with calcium channel blockers
KR100743255B1 (ko) 2006-05-04 2007-07-27 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규1,3-다이옥소아이소인돌 유도체
EP2057187B1 (en) 2006-08-10 2016-12-28 Oncotherapy Science, Inc. Genes and polypeptides relating to breast cancers
CN101528768A (zh) * 2006-08-10 2009-09-09 肿瘤疗法科学股份有限公司 与乳腺癌相关的基因和多肽
AU2007333735A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Genentech, Inc. VEGF-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors
WO2008137107A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Krouse Andrew J Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions
WO2008141189A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Ghrelin modulating compounds and combinations thereof
CN104586832B (zh) 2007-09-10 2018-02-16 北京强新生物科技有限公司 用于癌症治疗的组合物和方法
JP5029328B2 (ja) 2007-12-05 2012-09-19 マツダ株式会社 自動車の前部車体構造
EP2282739A2 (en) * 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
CA2729602A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Notch1 receptor binding agents and methods of use thereof
WO2010141842A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Krouse Andrew J Interlaced method for treating cancer or a precancerous condition
MX360640B (es) 2010-03-01 2018-11-09 Tau Therapeutics Llc Star Diagnosis e imagenologia de cancer.
CA2848311A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Tau Therapeutics Llc Antagonists of products of the hs.459642 unigene cluster for the inhibition of proliferation, development or differentiation of stem cells including cancer stem cells

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