KR20120138742A - 상처용 세정제로서 합성 폴리설페이트화 올리고당의 사용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 상처에 대한 세정 제제로서 1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성 폴리설페이트화 올리고사카라이드 및 이들의 염과 복합체들 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 사용에 대한 것이다.
본 발명은 특히 상처를 크리닝하기 위한 붕대의 제조에 사용되어 질 수 있다.

Description

상처용 세정제로서 합성 폴리설페이트화 올리고당의 사용{Use of synthetic polysulphated oligosaccharides as cleaning agents for a wound}

본 발명은 세정 제제로서 1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성 폴리설페이트화 올리고사카라이드, 이들의 염 및 복합체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 사용에 대한 것이다.

보다 자세하게는, 본 발명은 섬유소성의 조직 성분의 일 부분인 피브린 매트릭스들의 분해를 위한 제제로서 적어도 하나의 이러한 화합물의 사용에 대한 것이다. 현저하기로는, 본 발명은 크리닝을 의학적 보조로 하는 내용물에 사용되도록 의도된 조성물의 제조에 대한 것이다.

상처의 치료는 회복 및 재생에 대한 이들의 선천적인 프로세스에 의해 국부적인 상해를 회생할 수 있게 하는 인간 및 동물의 조직으로, 자연적인 생물학적 현상이다.

상처의 자연적인 치료는 세 가지의 연속적인 페이스로 일어나게 되는데, 이들 페이스의 각각은 회생 프로세스가 정확한 연대순의 순서인: 세정 페이스, 그래뉼화 페이스 및 상피화의 페이스인 시퀀스에 따라 진행하도록 하는 특정한 세포질의 활성에 의하여 특징되어 진다.

손상을 입은 직후에 바로, 신체는 출혈의 위험을 방지하고 그리고 감염의 위험으로부터 상처를 보호하기 위해 혈관 그리고 염증성의 현상을 실행함에 의해 반응한다.

이들의 현상은 피브린-기재 매트릭스의 형성을 이끌어, 출혈을 중단하는데 기여하게 된다. 이 매트릭스는 또한 상처의 울퉁불퉁하고, 일시적인 딱지를 제공한다.

그래뉼화의 다음 단계를 시작하기 위하여, 신체는 평행하여 섬유 아세포에 의해 합성되어 진 세포질 외의 매트릭스에 대한 수용체를 형성하기 위해 이 피브린 매트릭스의 분해를 조성하며, 이것은 그래뉼화 페이스의 주요한 행위자이다. 이것은 주로 용어 "세정"에 의해 의미되어 지는 상처에 존재하는 피브린 매트릭스 및 다양한 종류의 찌꺼기의 제거의 페이스이다.

크리닝(세정) 페이스는 치료 프로세스에 필수적이다. 이것이 일어나는 그의 실행과 그의 속도는 치료 프로세스의 치료 과정의 연속성과 신속성에 있어서 결정적인 것이다.

그러나, 자연적인 세정의 능력은 상해가 아주 중대할 때이거나 또는 환자가 혈관성 질환이나 당뇨병과 같은 부수적인 질환을 가지고 있을 때 불충분할 수 있다. 따라서, 이들의 경우에 있어서, 유의적으로 지연되어 진 세정 단계는, 예를 들어 다리의 궤양을 치료하기 어려운 만성의 상처로 이끄는 것을 관찰하였다.

상처는 다음의 두 가지의 주요한 종류로 분류되어 진다:

- 일반적으로 용어 "괴사성 조직"에 의해 지칭되어 지는, 단단함을 변화하는 블랙 조직의 플라그를 가지는 상처;

- 일반적으로 용어 "섬유소성 조직" 또는 "옐로우 피브린"에 의해 지칭되어 지는, 부드럽고 그리고 황색을 띠는 조직을 가지는 상처.

만성적인 상처와 같이, 자연적인 클리닝 프로세스가 불충분한 상처의 경우에 있어서, 괴사성 및/또는 섬유소성 조직을 제거하는 것이 필수적이다. 다양한 기술에 의해 달성되어 질 수 있는 이들 괴사성 및 섬유소성 조직의 제거는 자연적인 클리닝에 반대되는 것으로 일반적으로 용어 "의학적 도움을 받는 클리닝(assisted cleaning)"으로 지칭되어 진다.

사용된 기술에 의존하여, 의학적 도움을 받는 클리닝은 기계적인 또는 외과 수술적인 클리닝, 효소학적인 클리닝, 자가용혈적 클리닝이나 생물학적인 클리닝과 같이 기술되어 질 수 있다.

의학적 도움을 받는 클리닝의 목적은, 상처에 존재하는 건강한 조직을 최대한의 양으로 보전하면서, 감염의 위험을 줄 수 있고 그리고 통증이나 불쾌한 냄새의 근원일 수 있는 괴사성 및/또는 섬유소성의 조직을 제거함에 의해 상처를 세정하는 것이다.

그러나, 현재까지 사용되어 지고 있는 클리닝 기술의 어떠한 것도 최적이지 않고 그리고 이들 기술의 전부는 많은 단점들을 가지고 있다.

외과 수술적 또는 기계적인 클리닝은 란셋, 핀셋, 가위 또는 블락 큐렛(Brock curette)을 사용하여, 레이저 절개 또는 압력하에서 워터 젯트를 사용하는 복잡한 도구의 수단에 의해 괴사성 및/또는 섬유소성 조직을 잘라 버리는 것으로 구성되는 빠른 기술이다. 이 기술은 환자의 침대 상에서 또는 상처의 심각성에 의존하여 수술실의 환경에서 수행되어 진다.

그러나, 이 기술은 때로는 고통스러운 것이고 그리고 출혈을 수반할 수 있고 그리고 때로는 다량의 출혈도 수반할 수 있다. 이러한 경우에, 환자에 대한 더욱 심각한 외상을 나타낸다. 이것은 또한 일반적으로 치료 시간을 증가하는 예비의 마치적인 처치를 필요로 한다.

효소학적인 클리닝은 스트렙토키나제, 트립신 또는 콜라게나제와 같은 단백질 분해 효소의 수단에 의해 수행되어 진다.

그러나, 이들 효소의 사용은 최적인 것과는 거리가 멀다. 사실, 이들 효소는 방부제의 국소적인 사용에 의해 비활성화되어 질 수 있고 그리고 이들의 활성은 상처로부터 배출되어 지는 삼출물에 존재하는 세럼 억제제에 의해 제한되어 질 수 있다. 더욱이, 이들 효소의 몇몇은 아주 짧은 반감기를 가지고 그리고 빈번하게 보충되어 져야만 한다. 이들 효소들은, 더더욱이 이들의 적용 도중에 고통스러운 감각, 민감화의 반응 또는 알러지 반응을 야기할 수 있거나, 또는 국부적인 홍반을 야기할 수도 있다.

또한, 구더기 치료요법(maggot therapy)이라고도 지칭되어 지는 생물학적인 클리닝의 경우에 있어서, 괴사성 및/또는 섬유소성 조직의 분해는 죽은 조직 상으로 전적으로 공급되어 지는 파리 유충(fly larvae)의 수단에 의하여 달성되어 진다.

이 기술은 또한 강력한 국소적인 가려움증, 어느 정도의 염증반응 및 국부적인 화상 감각과 같은 심각한 단점을 가지고 있다. 더욱이, 이 기술은 혈전 장애를 가진 환자나 또는 그의 상처가 열악하게 혈관화되어 지거나 또는 생명유지에 필요한 기관이나 대 혈관에 폐쇄된 환자에게 있어 금기로 되어 진다. 마지막으로, 비록 아주 효과적이지만, 생물학적 클리닝 기술의 사용은 또한 환자의 상처에 유충의 존재가 있거나 보이는 환자에 대해서는 생리학적인 저해 또는 어려움에 직면한다.

자가 용혈의 클리닝은, 보습 환경을 만들어 줌에 의해, 매크로파아지 및 다핵의 뉴트로필의 자연적인 세정 역할을 증진하면서 반면에 섬유소성 조직의 연화와 부스러기의 흡수를 가능하게 하는, 상처 상에 섬유를 겔화하는 것에 기초된 흡수성 드레싱을 위치시키는 것으로 구성되어 진다. 이러한 드레싱은, 카르복시메틸셀룰로스에 기초되어 지는 것으로, 예를 들어 상표명 아쿠아셀(AQUACEL)™로서 주식회사 콘바텍(CONVATEC)에 의하여 시판되어 지고 있는 것이다.

그러나, 이들의 작용은 늦고 그리고 다량의 섬유소성 조직을 제거하기에는 불충분하다. 따라서, 자가 용혈적 클리닝은, 거의 대부분이 기계적인 클리닝인 다른 기술로 보충되어 져야할 필요가 있다.

치료 과정의 다른 페이스를 가속화하거나 또는 증진할 수 있는 화합물들이 이용되어 질 수 있으므로, 따라서 효소와 같은 알레르기 유발성 기질로부터 유리하는 화합물이나 화합물들의 혼합물을 가지는 것이 바람직할 수 있어, 이 클리닝 페이스를 최적화하기 위해 괴사성 및/또는 섬유소성 조직을 분해하는 것을 가능하게 한다.

이러한 화합물들의 사용은 사실 다음을 가능하게 한다:

- 한편으로는, 기계적인 클리닝이나 또는 구더기 치료법과 같은 물리적으로 또는 생리학적으로 외상을 가하고 있는 기술에 의지하지 않는 것과; 그리고

- 다른 한편으로는, 흡수성 드레싱 안에 이들 화합물을 합체함에 의해 자가 용혈적인 클리닝을 최적화하는 것으로, 따라서 괴사성 및/또는 섬유소성 조직을 분해하는 것과 그리고 단일의 단계로 후자를 흡수하는 것을 가능하게 하는 제품을 공급하는 것.

이러한 맥락에서, 본 발명은 괴사성 조직 및/또는 섬유소성 조직을 구성하는 피브린 매트릭스의 분해에 의해 상처를 클리닝하는 것을 허용하는 상기 화합물을 공급하는 것으로 구성되어 지는 새로운 기술적인 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.

매우 놀라웁게도 그리고 전혀 기대하지 않게도, 1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성된 폴리설페이트화 올리고사카라이드류, 이들의 염 및 복합체, 그리고 특별하게는 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염이 피브린 매트릭스를 분해하는 것을 가능하게 하고 그리고 따라서 클리닝 제제로서 유용할 수 있다는 것을 밝혀내게 되었다.

따라서, 본 발명의 제일 측면에 따르면, 본 발명은 성처의 클리닝 제제로서 사용을 위한, 1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성된 폴리설페이트화 올리고사카라이드류, 이들의 염 및 복합체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물에 대한 것이다.

본 발명의 내용에 따라 사용되어 질 수 있는 올리고사카라이드류는 일반적으로 알파 또는 베타 글리코사이드 결합에 의해 상호 결합되어 진, 1 내지 4 모노사카라이드 단위, 그리고 바람직하기로는 1 또는 2 모노사카라이드 단위로부터 형성되어 진 합성 폴리머류이다. 달리 말하면, 이들은 모노-, 디-, 트리, 또는 테트라사카라이드류, 그리고 바람직하기로는 모노- 또는 디사카라이드류이다.

이들 폴리사카라이드류의 모노사카라이드 단위의 특성에 대해서는 특별한 아무런 제한이 없다. 바람직하기로는, 이들은 펜토스 또는 헥소스일 수 있다.

모노사카라이드의 예로서는, 우리는 글루코스, 갈락토스 또는 만노스를 언급할 수 있다.

디사카리이드의 예로서는, 우리는 말토스, 락토스, 슈크로스 또는 트레할로스를 언급할 수 있다.

트리사카리이드의 예로서는, 우리는 멜레지토스(melezitose)를 언급할 수 있다.

테트라사카리이드의 예로서는, 우리는 스타키오스(stachyose)를 언급할 수 있다.

바람직하기로는, 폴리사카라이드는 디사카라이드, 보다 바람직하기로는 슈크로스이다.

표현 "폴리설페이트화 올리고사카라이드"는 여기서는 각 모노사카라이드의 적어도 하나, 그리고 바람직하기로는 모든 하이드록실 기가 설페이트 기로 치환되어 진 올리고사카라이드를 지칭한다.

바람직하기로는, 폴리설페이트화 올리고사카라이드는 옥타설페이트이다.

본 발명의 내용에 따라 사용된 폴리설페이트화 올리고사카라이드류는 이들의 염이나 또는 복합체의 형태일 수 있다.

염의 예로서는, 우리는 소디움의 염, 칼슘의 염 또는 칼륨의 염과 같은 알카리 금속 염; 실버 염; 또는 아미노산 염을 언급할 수 있다.

복합체의 예로서는, 우리는 하이드록시알루미늄 복합체를 언급할 수 있다.

본 발명의 내용에 있어서, 특별하게 바람직한 화합물은 다음과 같다:

- 옥타설페이트화 슈크로스의 칼륨 염;

- 옥타설페이트화 슈크로스의 실버 염;

- 일반적으로 슈크랄페이트(sucralfate)로 불리는 슈크로스 옥타설페이트의 하이드록시알루미늄 복합체.

슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염은 피브로블라스트 상에서의 그의 작용에 기인하여 그래뉼화 페이스 동안에 상처를 치료하기 위한 것으로 25년 동안 공지되어져 왔다. 이 작용은, 예를 들어 특허출원 EP 230　023, WO 89/05645 또는 WO 98/22114에 기술되어 져 있다. 이들 특허 문헌들에 기술되어 진 바와 같이, 이 화합물은 보조된 상처 클리닝을 실행한 후 그리고 따라서 괴사성 및/또는 섬유소성 조직을 제거한 후에 사용되어 진다(EP 230　023, 페이지 8, 10 내지 15줄 그리고 실시예 18; 페이지 33, 28 내지 30줄 참고; WO 89/05645, 페이지 25, 8 내지 9줄; 그리고 페이지 16, 25 내지 28줄 참고; WO 98/22114, 페이지 17, 18 내지 20줄 참고). 따라서, 이것은 세정, 세정된 상처 상에서 사용되어 진다.

국제특허출원 WO 89/05645호 (페이지 7의 13 내지 24줄 참고)에서는, 슈크랄페이트와 같은 폴리설페이트화 폴리사카라이드류는, 히알루론 산과 글리코스아미노글리칸류를 분해할 수 있는 효소인 프로테아제, 현저하기로는 히알루로니다제의 저해제이다.

프로테아제는, 자연적인 클리닝 페이스 동안에, 손상 받은 조직의 분해를 증진할 수 있는 효소이기 때문에, 이들 화합물들이 클리닝에서의 적용을 발견할 수 있는 것은, 따라서, 더욱더 놀라운 것이다. 이들의 저해는 따라서 상처를 양호하게 클리닝하게 하는 것에 어긋난다.

비록 본 발명의 내용에 따라 사용된 화합물들에 의해 작용하는 메카니즘이 현재로서는 알려지지 않았지만, 이들이 실험실 내에서 재구성된 피브린 매트릭스를 분해할 수 있고 그리고 이 특성은 생체 내에서 섬유소성 조직으로부터 취해진 샘플 상에서 입증되어 졌다는 것이 증명되어 졌다.

일반적으로, 이들 화합물들은 이들의 단독으로 또는 둘이나 그 이상의 혼합물로서, 또는 치료를 유도하거나 또는 촉진하기 위한 또는 상처 치료에 있어서 호의적인 역할을 할 수 있는 하나 또는 그 이상의 다른 활성화 기질(들)과 조합하여 사용되어 질 수 있다. 바람직하기로는, 이들 화합물은 클리닝 페이스 동안 아주 큰 흥미를 끄는 활성 기질로 사용되어 질 것이다. 이들 활성 기질들 중에서는, 우리는 예를 들어, 특히 다음:

- 괴사된 조직과 위험한 가능한 합병증들 중에서 감염의 위험을 예방하거나 또는 치료하기 위한 살균제 또는 항정균 제제(클로르헥시딘, 실버 염 또는 복합체, 아연 염 또는 구리 염, 메트로니다졸, 네오마이신);

- 국소 마취제(리도카인);

- 때로는 이들 상처에 동반하는 통증을 완화하기 위한 비스테로이드성 항-염증제(NSAIDs)로서 사이클로옥시게나제-2 저해제(셀레코시브(celecoxib), 로페코시브(rofecoxib))와 같은 항-염증제;

- 코르티코이드

를 언급할 수 있다.

물론, 본 발명의 내용에 따라 사용된 화합물은 또한 클리닝 페이스에서 작용을 하는 것으로 알려진 하나 또는 그 이상의 다른 화합물로 사용되어 질 수 있으며, 예를 들어 이들은 다음과 같다:

- 효소(따라서, 가장 낮은 농도에서 사용되어 질 수 있고 그리고 이들의 민감화의 문제를 회피할 수 있게 하는 것을 가능하게 함)

- 우레아.

본 발명의 내용에 따라 사용된 화합물은 세정되어 지는 상처의 특질(감염, 괴사의 정도, 통증 있는 상처) 또는 전개(섬유소성 조직의 수준)에 의존하여 클리닝 페이스 동안 다른 활성적 기질과 동시적으로 또는 연속적으로 채용되어 질 수 있다.

클리닝 제제로서 이들의 사용의 내용에 있어서, 본 발명의 내용에 따라 사용된 화합물은 약학적인 제형, 예를 들어, 겔, 용액, 에멀젼, 크림, 그래뉼, 또는 나노- 또는 마이크로미터 내지 밀리미터로 되는 크기의 범위로 다양하게 될 수 있는 캡슐의 제형으로 채용되어 질 수 있어, 상처 상에 이들의 직접적으로의 적용을 가능하게 할 것이다. 만일 이들이 이들의 둘 또는 그 이상의 혼합물로서 또는 하나 또는 그 이상의 다른 활성적 기질과 조합하여 사용되어 진다면, 이들 화합물은 동일한 약학적 제형에서 또는 별개의 약학적 제형에서 합체되어 질 수 있다.

대안적으로, 그리고 바람직하기로는, 본 발명의 내용에 따라 사용된 화합물 또는 이들을 함유하는 약학적 제형은 드레싱에 합체되어 질 것이다.

"드레싱"은 여기서는 상처를 치료하기 위해 사용되어 지는 모든 종류의 드레싱을 의미하고, 그리고 바람직하기로는 클리닝 페이스 동안에 치료되어 지는 상처가 매우 자주 삼출하기 때문에 흡수성 드레스를 의미한다.

간단하게는, 표현 "본 발명에 따른 클리닝 제제"는 이후에서는 상기에 기술된 설페이트의 올리고사카라이드류 그리고 그의 사용이 여기에서 청구되어 진 어떠한 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 지칭하기 위해 사용되어 질 것이다.

본 발명에 따른 클리닝 제제 또는 이를 함유하는 약학적 제형은 드레싱의 구조의 어떤 구성요소로 합체되어 질 수 있다.

바람직하기로는 그리고 신속한 작용을 증진하기 위해, 이 화합물(또는 이를 함유하는 약학적 제형)은 상처와 접촉하는 드레싱의 층에 합체되어 질 것이거나 또는 상처와 접촉하는 드레싱의 구조 상에 증착되어 질 것이다.

이러한 증착을 위한 기술은 이 기술 분야에 통상인에게 잘 알려져 있는 것이고 그리고 그 몇몇은 예를 들어 특허 출원 제WO 2006/007844호에 기술되어 져 있다.

유익하기로는, 본 발명에 따른 클리닝 제제 (또는 이를 함유하는 약학적 제형)는 따라서, 상처와 접촉하도록 의도되어 진 표면 상에, 연속적으로 또는 불연속적으로:

- 액체의 형태, 예를 들어 이것을 포함하는 용액이나 서스펜션의 증발에 의한 형태로나;

- 또는 고체의 형태, 예를 들어 이것을 함유하는 파우더의 전이에 의한 고체형태로 증착되어 질 수 있다.

상처와 접촉하는 층이나 또는 표면은, 예를 들어 흡수성 하이드로필릭 폴리우레탄 폼과 같은 흡수성 물질; 압축된, 예를 들어 부직포, 필름, 접착성 물질로- 흡수성이나 비흡수성과 같은 섬유 물질; 접착성 또는 비접착성 계면 구조로 구성되어 질 수 있다.

일반적으로, 드레싱의 구조 또는 약학적 형태는, 필요 요건에 의존하여, 본 발명에 따른 클리닝 제제의 신속한 또는 지연된 특정한 방출 프로필을 얻기 위해 적합하게 개조되어 질 것이다.

물론, 약학적 제형 또는 드레싱에 사용된 본 발명에 따른 클리닝 제제의 양은 요구된 운동학과의 관계뿐만 아니라 그의 특성, 용해성, 열 저항성 등과 연계된 특정한 제약과의 관계에서 적합하게 개조되어 질 것이다.

따라서, 약학적인 제형에서 사용을 위해서, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 제형의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 50　wt.% 사이의 양으로 합체되어 질 수 있을 것이다.

드레싱의 구성요소로서의 그의 사용의 내용에 있어서는, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 상처로부터의 삼출물로 방출되어 지는 이 클리닝 제제의 양이 0.001　g/l 내지 50　g/l 사이, 그이고 바람직하기로는 0.001 내지 10　g/l 사이의 양으로 되도록 합체되어 질 수 있을 것이다.

바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 겔화 섬유 상에 기재된 흡수성 드레싱, 예를 들어 주식회사 콘바텍(CONVATEC)에 의해 시판되어 지는 제품명 아쿠아셀(AQUACEL)™에 합체되어 질 것이다. 이것은, 따라서 자가 용혈적 클리닝의 내용에서 이미 사용되어 진 이러한 종류의 제품의 세정력을 최적화할 것이다.

더욱 바람직한 변형 형태에 따르면, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 상처의 삼출물과 접촉하는 겔인 초흡수성 섬유 상에 기재된 부직포를 구성하는 드레싱에 합체되어 질 것이다. 이러한 섬유는 예를 들어 회사 토요보 코포레이션 리미티드(TOYOBO Co Ltd)에 의해 상표명 란실(LANSEAL)™ F로 시판되고 있다.

흡수 후에 이들 부직포의 완전성을 강화하기 위해, 이들 초흡수성 섬유는, 예를 들어 바느질이나 또는 열적 결합에 의해, 폴리에스터 코어 및 폴리에틸렌 쉘로 구성되는 두 가지-구성성분과 같은 열적-결합 섬유와 조합되어 질 수 있다.

이러한 내용에서 사용되어 질 수 있는 부직포 드레싱은, 예를 들어 국제 특허출원 제WO 2007/085391호에 기술되어져 있다.

매우 자주, 이들 드레싱의 배치 동안에, 간호인은 붕대의 수단에 의해 드레싱을 제 위치에 유지하거나 또는 이들을 제이의 구성요소인 제 이차 흡수성 드레싱이나 또는 더욱이는 결착 붕대와 같은 것으로 이들을 커버한다. 따라서, 만일 드레싱이 상처 상에 고정되게 되어 간호인이 이들 제 이차 구성요소를 위치하기 위해 이들의 손을 자유롭게 한다는 것은 유용하다.

본 발명의 내용에 있어서, 상기에 언급된 것과 같은 부직포가 따라서 바람직하게 사용될 수 있을 것이며, 여기서 상처와 접촉하는 표면은 접착제의 불연속적인 층으로 도포되어 진다. 후자는 예를 들어 접착성의 섬유, 관통된 접착제 층, 스트립 또는 나선되거나 또는 어떤 다른 불연속적인 기하학적인 패턴의 형태로 접착제의 불연속적인 층의 형태로 될 수 있다.

일반적으로, 드레싱에서 공통적으로 사용된 접착제의 어떤 종류가 이 목적을 위해 사용되어 질 수 있다.

현저하기로는, 드레싱을 제거할 때에, 건강한 조직이나 또는 상처의 가장자리에 악영향을 끼치지 않기 위해, 상처에 부착함에 없이 피부에 부착하는 특성을 가지는 접착제가 바람직하게 될 것이다.

이러한 접착제의 예로서는, 우리는 따라서 실리콘의 겔이나 또는 폴리우레탄 및 하이드로콜로이드 접착제의 겔과 같은 실리콘이나 폴리우레탄의 엘라스토머에 기재된 접착제를 언급할 수 있다.

이러한 하이드로콜로이드 접착제는 미네랄 오일과 같은 가소제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물과 조합한 폴리(스틸렌-올레핀-스틸렌) 블럭 중합체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 엘라스토머에 기재된 엘라스토머 매트릭스, 점착성 강화(tackifying) 수지, 그리고 필요하다면 항산화제로 구성되어 지며, 여기서, 바람직하기로는 소량인 하이드로콜로이드의 양 (3 내지 20　wt.%)이, 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스나 또는 주식회사 바스프(BASF)에 의해 상표명 "루쿠아솔브(LUQUASORB)™"로서 시판되고 있는 제품과 같은 초흡수성 중합체에 합체되어 진다.

이들 하이드로콜로이드 접착제의 제형은 이 기술분야의 통상인에 의해 잘 알려져 있는 것이고 그리고 예를 들어 특허출원 제 FR 2　392　076호 그리고 FR 2　495　473호에 기술되어 져 있다.

부직포 상에 접착제의 사용은, 특별하게 유익하기로는 상처와 접촉하고 그리고 조직에 부착되게 하는 섬유성 물질의 적은 원섬유의 위험을 회피하거나 또는 감소하는 것을 가능하게 하며, 따라서 그 제거를 하는 동안 통증을 유발하거나, 또는 더욱이는 상처를 치료하는 프로세스에 대한 장애를 나타내기도 한다. 더욱이, 이것은 섬유성 물질 안으로 또는 그 위로 액체의 흐름의 양호한 제어를 제공하고 그리고 부직포의 흡수 능력을 실질적으로 제한하는 초흡수성 섬유의 사용으로부터 유래하는, "겔 블럭킹(gel blocking)"의 위험을 제거할 수 있거나 또는 감소할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 그의 용해성 및 그의 열 저항성과 조화할 수 있는 농도에서 상기 접착제에 합체되어 질 것이다.

이들 표준에 기초되어, 본 발명에 따른 클리닝 제제는 바람직하기로는 접착제의 전체 중량에 대하여 1 내지 15　wt.%, 그리고 보다 바람직하기로는 5 내지 10　wt.% 사이의 양으로 사용되어 질 것이다.

만일 우리가 이 부직포 드레싱의 흡수도를 증가하기를 원한다면, 우리는 후자를 부가적인 흡수성 층, 그리고 바람직하기로는, 특별하게는 흡수성 하이드로필릭 폼, 바람직하기로는 부직포의 것보다 큰 흡수 능력을 가지는 하이드로필릭 폴리우레탄과 같은 겔이 아닌 흡수성 층과 조합할 수 있다.

이러한 폼, 그리고 이들의 제조하는 방법, 현저하기로는 프리폴리머, 물, 계면활성제 등에 기초된 화합물로부터의 제조방법이 이 기술분야의 통상인에게 잘 알려져 있고 그리고 예를 들어 다음의 특허출원들에 기술되어 져 있다: WO　96/16099, WO 94/29361, WO 93/04101, EP　420　515, EP 392　788, EP 299　122, 및 WO 2004/074343.

부직포 및 폼은 이 기술분야의 통상인에게 잘 알려져 있는 기술, 예를 들어 TPU/폴리카프롤락톤(polycaprolactone) 폴리머에 기초된 핫-멜트 파우더를 사용하여 핫 칼렌더링(hot calendering)에 의해 조합되어 질 수 있다. 이 기술은 의료 시장을 위해 의도된 부직포를 함께 결합하기 위해 일반적으로 사용되어 진다.

마지막으로, 이 폼 또는 부직포(후자는 단독으로 사용되어 질 때)는 외부의 환경으로부터 상처를 보호하기 위해 지지체로 커버되어 질 수 있다. 이 지지체는 다른 층의 것보다 큰 사이즈의 것일 수 있고 그리고, 특별하게는 만일 상처가 평탄하기 않은 신체의 부위 상에 위치되어 지면, 사용하는 동안에 제 위치에 드레싱의 유지를 최적화하기 위해 상처와 접촉하는 그의 표면 상에 연속적으로 또는 불연속적으로 접착을 할 수 있다.

이 지지체 및 그의 접착제는 바람직하기로는 액체에 대해 불투과성일 수 있으나, 그러나 드레싱에 의해 흡수된 삼출물의 최적의 처리를 가능하게 하고 그리고 부드럽게함의 문제를 회피하기 위해 수증기에 대해서는 아주 투과성일 수 있다.

이러한 종류의 지지체는 이 기술분야의 통상인에 의해 잘 알려져 있으며, 그리고 예를 들어 공기가 통할 수 있고 그리고 폴리우레탄 필름, 폼/필름 또는 부직포/필름 복합체와 같은 불투과성일 수 있는 필름으로 구성되어 진다.

본 발명의 또 다른 특면에 따르면, 본 발명은 1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성 폴리설페이트화 올리고사카라이드, 이들의 염 및 복합체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 사용을 포함하는 상처를 치료하는 방법에 대한 것이다.

본 발명의 이 치료 방법의 내용에 있어서, 이 조성물은 적절한 수단에 의해 그리고 특별하게는 상기에 기술된 것과 같은 드레싱의 수단에 의해 상처에 적용되어 진다.

본 발명에 따른 클리닝 제제의 활성도는 다음과 같은 다양 조건에서 입증되어 졌다:

- 한편으로는, 실험실 내에서 제조된 피브린 매트릭스의 모델 상에서; 그리고

- 다른 한편으로는, 상처로부터 취해진 섬유소성 조직 상에서.

수행되어 지고 그리고 아래에 보다 자세하게 기술되어 지는 시험은 따라서 피브린 매트릭스 및 섬유소성 조직을 분해하는 이 화합물의 능력을 입증하였다. 이들 시험은 또한, 실험실 모델에서, 피브린 매트릭스를 분해하는 드레싱의 능력을 입증하였고, 이 드레싱은 자가 용혈 클리닝의 내용에서 유용하고 그리고, 상처와 접촉하도록 의도된 그의 표면 상에, 본 발명에 따른 클리닝 제제를 합체하는 하이드로콜로이드 접착제의 나선을 가지는 겔화 섬유에 기초된 부직포로 구성된다.

얻어진 결과는 다음을 나타낸다:

- 한편으로는, 상처 세정의 내용에 있어서 본 발명에 따른 클리닝 제제의 이점; 그리고

- 다른 한편으로는, 자가 용혈 세정의 내용에서 본 발명에 따른 클리닝 제제을 사용하는 이점으로, 여기서 이 기술분야에서 일반적으로 사용되는 흡수성 드레싱에 이의 합체는 섬유소성 조직의 분해의 작용 및 찌꺼기의 흡수의 특성 양자를 조합하는, 최적의 제품을 얻는 것을 가능하게 한다.

상기와 같이 구성되는 본 발명의 상처용 세정제로서 합성 폴리설페이트화 올리고당의 사용은 괴사성 조직 및/또는 섬유소성 조직을 구성하는 피브린 매트릭스의 분해에 의해 상처를 클리닝하는 것을 허용하는 화합물을 제공하는 것으로 구성되어 지는 기술적인 문제점을 해결한다.

실시예 1: 실험실 내에서 제조된 피브린 매트릭스의 분해에 대한 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 효과의 입증

1. 실험실 내에서 피브린 매트릭스의 생산

피브린 매트릭스는 문헌 "Fibroblast migration in fibrin gel matrices" Am J. Pathol, 1993, 142: 273-283에 기술되어 진 브라운(Brown)의 프로토콜에 따라 제조되어 졌다.

채용된 구성성분들 및 그 절차는 다음과 같다:

다음의 조성물이 37℃에서 용해되어 졌다:

- 50 밀리몰의 Hepes(Sigma-Aldrich Catalog)를 함유하는　5 ml의 수성 용액

- 15　mg의 인간 플라즈마 피브리노겐 (Sigma-Aldrich Catalog)

- 5 밀리몰의 CaCl₂.

50 ㎕의 트롬빈, 100 NIH의 인간 플라즈마(Sigma-Aldrich Catalog)가 이렇게 제조된 용액에 부가되어 졌다.

반응 혼합물은 혼합되어 지고, 15-ml 튜브(또는 60　mm 직경의 페트리 디쉬)에 놓이고 그리고 그런 다음 37℃에서 배양되어 지도록 되었다.

37℃에서 처음 배양의 24시간 동안, 겔의 외양을 러프하게 가지는 피브린 매트릭스가 관찰되어 졌다.

24시간 후에, 현미경 하에서의 이 피브린 매트릭스의 관찰은 균일한 필라멘트의 그물 망의 형성을 보였다.

2. 피브린 매트릭스의 분해에 대한 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 효과의 입증

상기에 언급된 15-ml 튜브 내의 피브린 매트릭스의 형성의 시작 후 24시간 후에, 슈크로스 옥타설페이트의 칼슘 염의 용액이 피브린 매트릭스를 제조하기 위해 사용된 피브리노겐/트롬빈 혼합물의 5 부피에 대하여 이 화합물의 용액 1 부피의 양으로 부가되어 졌다.

동시적으로, 대조 용액이 시험 화합물이 없이 인산-완충 식염수(PBS)로 준비되어 졌다.

피브린 매트릭스의 분해는 다음 24 및 48시간에 걸쳐 육안으로 모니터링 되어 졌다.

얻어진 관찰결과는 다음의 세 가지 수준으로 분류되어 졌다:

- 분해 없음: 매트릭스가 변함없이 남아 있음.

- 부분적인 분해: 매트릭스의 붕괴.

- 전체 분해: 매트릭스가 사라짐.

3. PDFs 의 결정:

관찰이 피브린 매트릭스의 분해에 실제로 상응한다는 것을 정량하고 그리고 입증하기 위해, 피브린의 분해 산물(PDFs)이 시험 화합물의 용액을 부가한 후 24시간 또는 48시간에 결정되어 졌다.

이 결정은 주식회사 다이아그노스티카 스타고(Diagnostica Stago)에 의해 시판되는 레퍼런스 00540를 갖는 플라즈마 PDF 어세이 키트를 사용하는 통상적인 기술에 따라 수행되어 졌다.

따라서, 20㎕의 상등액이 PDF 어세이 키트의 플레이트의 레드 링의 중앙에 위치되어 진 15-ml 튜브로부터 취해진다. 라텍스 입자의 20㎕의 상등액이 부가되어 진다. 교반 후, 분석이 수행되어 졌다.

육안으로의 결과와 PDFs의 측정을 상호대비함에 위해, 얻어진 결과가 다음과 같이 정량되어 졌다:

- 만일 ㎍/ml로 표시된 PDFs의 값이 5 이하이면, 피브린 매트릭스의 분해가 전혀 없음,

- 만일 ㎍/ml로 표시된 PDFs의 값이 5 내지 20 사이이면, 피브린 매트릭스의 부분적인 분해가 있음,

- 만일 ㎍/ml로 표시된 PDFs의 값이 20보다 크게 되면, 피브린 매트릭스의 전체가 분해되어 사라짐.

4. 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염으로 시험:

슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 수성 용액이 10　g/l로 제조되어 졌다.

이 용액은 상기에 기술된 프로토콜에 따라 시험되어 졌고 그리고 PDFs는 피브린 매트릭스에 용액을 부가한 48시간 후 측정되어 졌다.

결과의 타당성을 시금하기 위해, PBS의 용액이 음성 대조군으로, 그리고 효소적인 클리닝의 내용에서 사용되어 지는, 단백질 분해 효소로서 파파인(papain)을 우레아와 함께 함유하는 제품 아큐짐(Accuzyme)™을 양성 대조군으로 하여 시험되어 졌다.

PDFs를 측정함에 의해, 다음의 결과가 얻어졌다:

- PBS: 5　㎍/ml 이하

- 아큐짐™: 20　㎍/ml 이상

- 10　g/l에서의 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 용액: 5 내지 20　㎍/ml 사이.

이것은 피브린 매트릭스의 부분적인 분해를 이끄는 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 유효성을 입증하였다.

실시예 2: 생체 내에서 추출된 섬유소성 조직상에 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 효과의 입증

슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 동일한 용액이 생체 내에서 추출된 섬유소성 조직상에서 시험되어 졌다.

이 시험을 위하여, 다리 궤양의 정맥 유래의 5㎟으로부터 섬유소성 조직의 샘플이 37℃로 유지된 15-ml 튜브에 취하여 졌다.

24시간 후에, 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염 1　ml의 용액이 이 샘플 상에 증착되어 졌다.

다시 한번, 음성 대조군이 PBS로 그리고 양성 대조군이 아큐짐™ 으로 제조되어 졌다.

PDFs는 활성 기질 또는 대조군의 도입 후 48시간에 분석되어 졌다.

이 실험은 동일한 환자로부터 얻어진 섬유소성 조직의 5 샘플 상에서 반복되어 졌다.

따라서, 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염은 이 실험에서 피브린 매트릭스의 전체 분해로 이끌었다는 것이 밝혀 졌고, 따라서 이의 유효성이 입증되어 졌다.

PDFs의 측정은 이 결과를 확인하였고, 측정된 값은 다음과 같다:

- 아큐짐™: 20　㎍/ml 이상

- PBS: 5　㎍/ml 이하

- 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염: 20　㎍/ml 이상

따라서 이들의 결과는, 생체 내에서 취하여 진 섬유소성 조직 상에서, 실험실 내에서 모델 상에 얻어진 결과를 확인하였고, 측정된 유효성의 수준은 실험실 내에서 피브린 매트릭스 모델 상에서 것보다 여기서 양호하였다.

실시예 3: 실험실 내에서 제조된 피브린 매트릭스의 분해에 대한 흡수성 드레싱 내에 합체된 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 효과의 입증

1. 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염을 함유하는 흡수성 드레싱의 생산

열적 결합을 사용하여, 주식회사 토요보 코포레이션 리미티드(TOYOBO CO LTD)에 의해 시판되는 상표명 란실(LANSEAL)™ F 초흡수성 섬유이고 그리고 두-구성성분의 열적-결합인 폴리에스테르/폴리에틸렌 섬유가 70%(초흡수성 섬유)/30%(열적-결합 섬유)의 비율로 되는 섬유의 수단에 의해 자가 용혈 클리닝의 내용에서 흡수성 드레싱으로 사용되어 질 수 있는, 180　g/㎡의 부직포가 제조되어 졌다.

부가하여, 하이드로콜로이드 접착제는 MEL G-40 믹서에서 혼합함에 의해 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염을 함유하도록 하여 제조되어 진다.

접착제의 전체 중량에 대하여 중량의 백분율로 표현된, 이 접착제의 조성은 다음과 같다:

- 상표명 오디나(Ondina)™ 917로 주식회사 쉘(Shell)에 의해 시판되는 미네랄 오일: 32.8%

- 상표명 씨엠씨 블라노스(CMC Blanose)™ 7H4XF로 주식회사 아쿠아론(AQUALON)에 의해 시판되는 카르복시메틸셀룰로스의 소디움 염(하이드로콜로이드): 14%

- 주식회사 에우티칼스(EUTICALS)에 의해 시판되는 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염: 7.5%

- 상표명 크라톤(KRATON)™ G 1654로 주식회사 크라톤(KRATON)에 의해 시판되는 폴리(스티렌-에틸렌-부틸렌)의 블럭 공중합체(엘라스토머): 6%

- 주식회사 시바 스페셜리티 케미칼스(CIBA SPECIALTY CHEMICALS)에 의해 상표명 이그라녹스(IRGANOX)™ 1010으로 시판되는 항산화제: 0.12%

- 상표명 세피노브(SEPINOV)™ EMT 10으로 주식회사 셉픽(SEPPIC)에 의해 시판되는 프로페노익 산의 2-하이드록시에틸 에스테르 및 2-메틸-2[(1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-프로판술폰산의 염의 공중합체(설팅-아웃 제제): 5%

- 상표명 에스코레즈(ESCOREZ)™ 5380으로 주식회사 엣손 케미컬(EXXON CHEMICALS)에 의해 시판되는 점착성 강화 수지: 35%.

이들 다양한 구성성분들은 균일한 혼합물을 얻기 위해 교반하면서 100 내지 110℃ 사이의 온도에서 부가되어 진다.

보다 자세하게는, 먼저 미네랄 오일, 하이드로콜로이드, 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염 및 엘라스토머가 부가되어 지고, 그리고 그런 다음 항산화제 및 설팅-아웃 제제가 그리고 마지막으로 점착성 강화 수지가 부가되어 진다.

이 점착제는 미리 제조되어 진 부직포 상에 나선의 형상으로 불연속적으로 되는 형상으로 도포되어 진다.

2. 실험실 내에서 피브린 매트릭스 모델에 대한 드레싱의 테스트

상표명 아쿠아셀(AQUACEL)™로서 주식회사 콘바텍(CONVATEC)에 의하여 시판되어 지고 있는 자가 용혈 드레싱 및 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염을 함유하는 드레싱이 그런 다음 비교되어 졌다.

이 목적을 위해, 피브린 매트릭스가 상기에 기술되어 진 프로토콜에 따라 60mm 직경의 페트리 디쉬에 준비되어 졌다.

24시간 후, 상기에 기술된 2개의 드레싱 20　mm 직경 샘플의 각각이 실온에서 피브린 매트릭스 상에 위치되어 진다.

드레싱은 위치되어 진 24시간 후에 제거되어 지고 그리고 피브린 매트릭스는 육안으로 관찰되어 졌다.

얼마간의 뚜렷한 구멍이 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염을 함유하는 드레싱의 샘플에 상응하는 영역 아래에서의 피브린 매트릭스에서 형성되어 진 것을 발견하였다. 이에 반하여, 아쿠아셀™ 제품의 샘플에 대해서는 피브린 매트릭스가 원래대로 그대로 남아 있었다.

따라서, 이 실험은 피브린 매트릭스의 분해에 대한 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염의 유효성을 확인하였으며, 그리고 자가 용혈 클리닝의 내용으로 사용되어 질 수 있는 드레싱에 슈크로스 옥타설페이트의 칼륨 염을 합체하는 이점이 확인되어 졌다.

Claims (12)

1 내지 4 모노사카라이드 단위를 가지는 합성 폴리설페이트화 올리고사카라이드, 이들의 염 및 복합체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항에 있어서, 상기한 화합물은 바람직하기로는 펜토스 또는 헥소스로부터 선택된 1 또는 2 모노사카라이드 단위를 가지는 합성 폴리설페이트화 올리고사카라이드뿐만 아니라, 이들 화합물의 염 및 복합체로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기한 화합물은:
- 옥타설페이트화 슈크로스의 칼륨 염;
- 옥타설페이트화 슈크로스의 실버 염;
- 슈크랄페이트(sucralfate)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 화합물은 상처의 치료에 있어 호의적인 역할을 할 수 있는 또는 치료를 가속하거나 유도하기 위한 하나 또는 그 이상의 다른 활성 기질과 조합됨 을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 4항에 있어서, 상기한 활성 기질은:
- 특별하게는 클로르헥시딘, 실버 염 또는 복합체, 아연 염 또는 구리 염, 메트로니다졸, 네오마이신과 같은 살균제 또는 정균 제제;
- 특별하게는 리도카인과 같은 국소 마취제;
- 특별하게는 비스테로이드성 항-염증제 및 사이클로옥시게나제-2 저해제와 같은 항-염증제;
- 코르티코이드
로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 화합물은 하나 또는 그 이상의 부가적인 상처 클리닝 제제와 조합하는 것을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 6항에 있어서, 상기한 부가적인 상처 클리닝 제제는:
- 효소; 및
- 우레아
로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 화합물은 상처에 직접적인 적용을 가능하게 하는 약학적인 제형, 예를 들어, 겔, 용액, 에멀젼, 크림, 그래뉼, 또는 캡슐의 제형으로, 바람직하게는 제형의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 50　wt.% 사이의 양으로 사용되어 짐을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이것을 함유하는 약학적 제형은, 바람직하기로는 상처로부터의 삼출물로 방출되어 지는 이 화합물의 양이 0.001　g/l 내지 50　g/l 사이, 그이고 보다 바람직하기로는 0.001 내지 10　g/l 사이의 양으로 되도록 되는 양으로 드레싱의 구성요소로 합체되어 짐을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 9항에 있어서, 상기한 드레싱은 흡수성 섬유에 기초된 드레싱임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 9항에 있어서, 상기한 드레싱은:
- 상처와 접촉하는 그의 표면이 불연속적인 접착제의 층으로 도포되어 진 열적-결합 섬유로 조합된 초흡수성 섬유로 구성되는 부직포를 포함하는 드레싱임을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.

제 11항에 있어서, 상기한 접착제는 하이드로콜로이드 접착제이고, 그리고 상기한 폴리설페이트화 올리고사카라이드는 상기한 접착제에, 상기 접착제의 중량에 대하여 바람직하기로는 1 내지 15　wt.% 사이의 양으로, 보다 바람직하기로는 5 내지 10　wt.% 사이의 양으로 합체됨을 특징으로 하는 상처 세정제용 조성물.