MX2012009675A - Uso de oligosacaridos sinteticos polisulfatados como agentes de desbridamiento de heridas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de la menos un compuesto seleccionado de oligosacáridos sintéticos polisulfatados con de 1 a 4 unidades de monosacáridos, sus sales y complejos, como agente de desbridamiento de una herida. La invención se aplica en particular a la preparación de apósitos destinados al desbridamiento de heridas.

Description

USO DE LOS OLIGOSACÁRIDOS SINTÉTICOS POLISULFATADOS COMO AGENTES DE D ES B Rl D AM I E NTO DE HERIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso como un agente de desbridamiento, por lo menos un compuesto seleccionado a partir de oligosacáridos sintéticos polisulfatados con de 1 a 4 unidades de monosacáridos, sus sales y complejos.

Más específicamente, esta invención se refiere al uso de al menos un compuesto tal como un agente de degradación de las matrices de fibrina que son componentes del tejido fibrinoso. En particular, la presente invención se refiere a la preparación de una composición para usarse en el marco del desbridamiento asistido.

Antecedentes de la Invención La cicatrización de una herida es un fenómeno biológico natural de los tejidos, humanos y animales que son capaces de reparar daños localizados por los procesos de reparación y regeneración que le son inherentes.

La curación natural de una herida se lleva a cabo en tres fases, cada una de estas fases se caracterizan por determinadas actividades celulares que permitan avanzar en el proceso de reparación de acuerdo a las secuencias cronológicas precisas: la fase de desbridamiento, la fase de epitelización o granulación y la fase de epitelización.

Inmediatamente después de un trauma, el cuerpo responde mediante la aplicación de los fenómenos vasculares e inflamatorios con el fin de detener cualquier riesgo de hemorragia y proteger la herida contra el riesgo de infección.

Estos fenómenos conducen a la formación de una matriz a base de fibrina que participará en la detención de la hemorragia. Esta matriz también permite el cierre temporal y grueso de la herida.

Para comenzar la siguiente etapa de granulación, el organismo organiza la degradación paralela de la matriz de fibrina, dando paso a la matriz extracelular sintetizada por los fibroblastos, que son actores claves en la fase de granulación. Es principalmente esta fase de eliminación de la matriz de fibrina y de los diversos residuos en la herida que designamos con el término desbridamiento.

La fase de desbridamiento es esencial en el proceso de curación. La aplicación y la velocidad de la aplicación son cruciales para el éxito y para acelerar el proceso de cicatrización.

Sin embargo, la capacidad de desbridamiento natural puede ser insuficiente cuando el trauma es importante o cuando el paciente sufre de patologías paralelas, como las enfermedades venosas o diabetes. Se observa en estos casos, un aumento considerable de la duración de la fase que conduce a desbridamiento de las heridas crónicas difíciles de tratar, tales como úlceras en las piernas.

Hay dos tipos principales de heridas.

Las heridas que tienen placas negras de tejido y más o menos duras, comúnmente referido como "tejido necrótico".

Las heridas que son de tejido amarillento y suave, comúnmente referido como "tejido fibrinoso" o "fibrina amarillo".

En el caso de heridas para las cuales el proceso de desbridamiento natural es insuficiente, tales como heridas crónicas, es necesario eliminar el tejido necrótico y/o fibrinoso. La eliminación de estos tejidos necróticos y la fibrinosos, se puede lograr utilizando diferentes técnicas, que comúnmente se conoce como "desbridamiento asistido" contrariamente a desbridamiento natural.

Utilizando la misma técnica, el desbridamiento asistido puede ser caracterizado como desbridamiento mecánico o quirúrgico, desbridamiento enzimático, desbridamiento autolítico o desbridamiento biológico.

El objetivo del desbridamiento asistido es limpiar la herida, eliminar el tejido necrótico y/o la fibrina que están causando riesgo de infección y pueden causar dolor o malos olores, y salvaguardando el máximo de tejido sano presente en la herida.

Sin embargo, algunas de las técnicas de desbridamiento utilizadas actualmente no son óptimas y todas estas técnicas tienen muchas desventajas.

El desbridamiento mecánico o quirúrgico es una técnica rápida que consiste en cortar el tejido necrótico y/o de fibrina, con la ayuda de un bisturí, pinzas, tijeras o una cureta de Brock, ya sea usando aparatos sofisticados de chorros de agua a presión o la extirpación con láser.

Esta técnica se realiza en la cama del paciente o en un entorno quirúrgico, dependiendo de la gravedad de la herida.

Sin embargo, esta técnica suele ser dolorosa y puede causar sangrado e incluso hemorragia. Además es traumática para el paciente. También se requiere un medicamento analgésico común de antemano que aumenta la duración del tratamiento.

El desbridamiento enzimático se lleva a cabo por medio de enzimas proteol íticas tales como est reptoq u i n asa , tripsina o colagenasa .

Sin embargo, el uso de estas enzimas está lejos de ser óptimo. En efecto, estas enzimas pueden ser inactivadas por el uso local de antisépticos y su actividad puede estar limitado por los inhibidores séricos presentes en los exudados de la herida. Además, algunas de estas enzimas tienen muy cortas vidas medias y deben renovarse frecuentemente. Estas enzimas también pueden causar sensaciones dolorosas en su aplicación, reacciones de sensibilización, alergias o incluso crear eritema local.

En el caso de desbridamiento biológico, también conocido como terapia larval, la degradación del tejido necrótico y/o fibrina se consigue utilizando larvas de mosca que se alimentan sólo del tejido muerto.

Esta técnica también presenta varios inconvenientes como un intenso prurito local, un cierto grado de inflamación y una sensación de quemazón local. Además, esta técnica está contraindicada en pacientes con trastornos de sangrado o cuyas heridas están poco vascularizadas o cerca de órganos vitales o grandes vasos. Por último, aunque muy eficaz, el uso de desbridamiento biológico también se enfrenta a dificultades o barreras psicológicas cuando el paciente ve y se siente la presencia de larvas en la herida.

El desbridamiento autolítico consiste en colocar sobre la herida apositos absorbentes a base de fibras gelificantes que, mediante la creación de un ambiente húmedo, promueven la función natural de desbridamiento por parte los macrófagos y neutrófilos, al tiempo que permite suavizar el tejido fibrinoso y absorber los residuos. Este aposito sobre a base de carboximetilcelu losa es comercializado por ejemplo, por la compañía CONVATEC bajo el nombre de AQUACEL®.

Sin embargo, su acción es lenta e inadecuada para eliminar cantidades grandes de tejido fibrinoso. Por consiguiente, es necesario complementar el desbridamiento autolítico por otra técnica que es muy frecuentemente el desbridamiento.

Con la disponibilidad de compuestos que aceleran o promueven otras fases del proceso de curación, sería deseable disponer de compuestos o mezclas de compuestos libres de sustancias alergénicas, tales como enzimas, que degraden el tejido necrótico y/o la fibrina para optimizar esta fase de desbridamiento.

El uso de tales compuestos permitiría en efecto: - por una parte, no utilizar técnicas de traumatizantes en el plano físico o psicológico, como el desbridamiento mecánico o la terapia larval, y - por otra parte, optimizar el desbridamiento autolítico mediante la incorporación de estos compuestos en apositos absorbentes, proporcionando con ello un producto que permita la degradación del tejido necrótico y/o fibrinosa y la absorción de éstos en un solo paso.

Breve Descripción de la Invención En este contexto, la presente invención pretende resolver el nuevo problema técnico que consiste en la provisión de dichos compuestos para el desbridamiento de la herida por la degradación de las matrices de fibrina que componen el tejido necrótico y/o el tejido fibrinosa.

Se descubrió, de manera bastante sorprendente e inesperada, que los oligosacá ridos sintéticos polisulfatados con de 1 a 4 unidades de monosacáridos, sus sales y complejos, especialmente la sal de potasio de octasulfato de sacarosa permiten degradar las matrices de fibrina y pueden por lo tanto ser útiles como agentes de desbridamiento.

Descripción Detallada de la Invención Así, según un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado a partir de oligosacáridos sintéticos polisulfatados con de 1 a 4 unidades de monosacáridos, sus sales y complejos, para su uso para el desbridamiento de una herida .

Los oligosacáridos que pueden ser utilizados en el contexto de la presente invención son polímeros sintéticos formados a partir de 1 a 4 unidades de monosacáridos, y preferiblemente 1 o 2 unidades de monosacáridos, generalmente unidos entre sí mediante enlace alfa- o beta-glicosídicos. En otras palabras, se trata de mono-, di-, tri- o tetrasacáridos, y preferiblemente mono- o disacáridos.

No hay ninguna limitación particular sobre la naturaleza de las unidades de monosacáridos de estos polisacáridos. Preferiblemente, se tratará de pentosas o hexosas.

Como ejemplos de monosacáridos se pueden citar glucosa, galactosa o mañosa.

Como ejemplos de disacárido se pueden citar maltosa, lactosa, sacarosa o trehalosa.

Como ejemplo de trisacárido se puede citar melezitosa.

Como ejemplos de tetrasacáridos se puede citar estaq u iosa .

Preferiblemente, el oligosacárido es un disacárido, preferiblemente sacarosa.

Por la expresión "oligosacáridos polisulfatados" se entiende aquí un oligosacárido con al menos dos y preferiblemente todos los grupos hidroxi de cada monosacárido han sido sustituidos por un grupo sulfato.

Preferiblemente, el oligosacárido es octasulfato de sacarosa polisulfatado.

Los oligosacáridos polisulfatados utilizados en el contexto de la presente invención pueden estar en forma de sales o complejos.

Como un ejemplo de sales, se pueden citar las sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, calcio o potasio; una sal de plata, o una sal de aminoácido.

Como un ejemplo de complejo incluyen complejos de hidroxialuminio.

En el marco de la presente invención, los compuestos particularmente preferidos son: - la sal de potasio de octasulfato de sacarosa; - la sal de plata de octasulfato de sacarosa; el complejo de hydroxialuminio de octasulfato de sacarosa comúnmente conocido por el nombre de sucralfato.

La sal de potasio de octasulfato de sacarosa ha sido conocido durante 25 años para el tratamiento de heridas en la fase de granulación a través de su acción sobre los fibroblastos. Esta acción se describe por ejemplo en las solicitudes de patente EP 230 023, WO 89/05645 o WO 98/22114. Como se detalla en estos documentos, este compuesto se utiliza después de realizar el desbridamiento asistido de la herida y, a continuación después de retirar el tejido necrótico y/o de fibrina (ver el documento EP 230 023, página 8, líneas 10 a 15 y ejemplo 18; página 33, líneas 28-30, ver el documento WO 89/05645, página 25, líneas 8 y 9 y en la página 16, lineas 25-28, ver el documento WO 98/22114, página 17, líneas 18 a 20). Por lo tanto, se utiliza sobre una herida limpia y desbridada.

En la solicitud de patente internacional WO 89/05645 (ver página 7 líneas 13 a 24), se afirma que los polisacáridos polisulfatados como sucralfato son inhibidores de la proteasa, incluyendo hialuronidasas, que son enzimas capaces de degradar el ácido hialurónico y los glicosaminoglicanos.

Por lo tanto, es particularmente sorprendente que estos compuestos puedan tener uso en el desbridamiento porque las proteasas son enzimas que, en la fase natural de desbridamiento, pueden promover la degradación de los tejidos dañados. Su inhibición por lo tanto proporcionará un buen desbridamiento de la herida.

Aunque por el momento es desconocido el mecanismo por el cual los compuestos utilizados en el contexto de la presente invención actúan, se ha demostrado su capacidad para degradar in vitro una matriz de fibrina reconstituida y se ha podido comprobar esta propiedad en las muestras de tejido fibrinosas realizadas in vivo.

En general, estos compuestos pueden utilizarse solos o en mezcla de dos o más de ellos, o en combinación con una (o más) sustancia(s) activa(s) adicionales para inducir o acelerar el proceso de curación o puede tener un papel favorable en el tratamiento de la herida. Preferiblemente, estos compuestos se utilizarán con sustancias activas que son de interés creciente durante la fase de desbridamiento. Estos principios activos incluyen, en particular, como ejemplos: - agentes bactericidas o bacteriostáticos (clorhexidina , sales de plata o complejos, zinc o cobre, metronidazol , neomicina) para prevenir o tratar el riesgo de infecciones que son una complicación temida con el tejido necrótico; - anestésicos locales (lidocaina); medicamentos antiinflamatorios tales como anti-inflamatorios no esteroideos (AINS) (ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco), inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (celecoxib, rofecoxib) para el dolor que suele acompañar a estas heridas; - corticosteroides.

Obviamente, los compuestos utilizados en el contexto de la presente invención también pueden utilizarse con uno (o más) compuesto(s) desconocido(s) adicionales para su acción en el contexto de la fase de desbridamiento como por ejemplo: - enzimas (que permiten utilizar concentraciones más bajas y evitar el problema de sensibilización); - urea.

Los compuestos usados en el contexto de la presente invención pueden ser utilizados de forma simultánea o secuencialmente con otra sustancia activa durante la fase de desbridamiento dependiendo de la naturaleza (infección, nivel de necrosis, dolor de la herida) o la evolución (nivel de tejido fibrinoso) de la herida que se va a desbridar.

Como parte de su uso como agente de desbridamiento, los compuestos utilizados en el contexto de la presente invención se utilizarán en una formulación farmacéutica, tal como un gel, solución, emulsión, crema, gránulos o cápsulas de distintos tamaños de nano o micrómetros a milímetros, lo que permitirá su aplicación directamente sobre la herida. Cuando se emplea en mezcla de dos o más de ellas o en combinación con una o más sustancias activas diferentes, estos compuestos pueden ser incorporados en la misma formulación farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas separadas.

Alternativa y preferiblemente, los compuestos utilizados en el contexto de la presente invención o una formulación farmacéutica que los contiene se incorporarán en un aposito.

Con aposito, nos estamos refiriendo aquí a todos los tipos de apositos utilizados para tratar las heridas y, preferiblemente, los apositos absorbentes para heridas que se tratarán durante la fase de desbridamiento que frecuentemente son muy exudativas.

Por simplicidad, a continuación con "agente de desbridamiento de la invención" significa cualquier compuesto o mezcla de compuestos seleccionados entre los oligosacáridos de sulfatos descritos anteriormente y cuyo uso se reivindica aquí.

El agente de desbridamiento de acuerdo con la invención o una formulación farmacéutica que lo contiene pueden incorporarse en cualquier elemento de la estructura de un aposito.

Y preferiblemente para promover una acción rápida, este compuesto (o una formulación farmacéutica que lo contiene) será incorporado en la capa del aposito que entra en contacto con la herida o se depositan sobre la superficie del aposito que entra en contacto con la herida.

Tales técnicas de deposición son bien conocidas por los expertos en la técnica y algunos son por ejemplo descrito en la solicitud de patente WO 2006/007844.

Ventajosamente, el agente de desbridamiento de la invención (o una formulación farmacéutica que lo contiene) podrá ser aplicada, de forma continua o intermitente, en la superficie destinada a entrar en contacto con la herida: - ya sea en forma líquida, por ejemplo por atomización de una solución o suspensión que la contiene; - o en forma sólida, por ejemplo mediante tamizado un polvo que la contiene.

La capa o superficie en contacto con la herida puede estar formada por ejemplo de un material absorbente tal como una espuma absorbente de poliuretano hidrófilo; un material textil tal como una compresa, por ejemplo un vellón, película, material adhesivo absorbente o no; una estructura de interfaz adherente o no.

En general, se ajustará la dosis o la estructura del aposito para un perfil de liberación específica, lenta o rápida, según sea necesario, del agente de desbridamiento de acuerdo con la invención.

Obviamente, la cantidad de agente de desbridamiento de acuerdo con la invención utilizado en la formulación farmacéutica o en el aposito se ajustará de acuerdo con la cinética buscada y las limitaciones específicas relacionadas con su naturaleza, solubilidad, resistencia al calor, etc.

Así, para su uso en una formulación farmacéutica, el agente de desbridamiento de acuerdo con la invención se puede incorporar en una cantidad entre 0.1 y 50% en peso en el peso total de la formulación.

Como parte de su uso en un elemento de un aposito, el agente de desbridamiento de la invención se incorporará en una cantidad tal que la cantidad de agente liberado en el desbridamiento del exudado de la herida es de entre 0.001 g/l y 50 g/l, y preferentemente entre 0.001 y 10 g/1.

En una realización preferida, el agente de desbridamiento de la invención se incorporará en un aposito absorbente hecho de fibras gelificantes tales como el producto AQUACEL® vendido por CONVATEC. Se optimizará así el poder desbridante de ese tipo de producto ya se utiliza en el contexto de desbridamiento autolítico.

De acuerdo con una variante preferida adicional, el agente de desbridamiento de la invención se incorporará en una preparación hecha de un vellón a base de fibras superabsorbentes que gelifican al contacto con el exudado de la herida. Tales fibras son, por ejemplo vendidas por Toyobo Co. Ltd. bajo el nombre LANSEAL®F.

Para reforzar la integridad del vellón después de la absorción, estas fibras superabsorbentes pueden estar asociados, por ejemplo mediante cosido, termoadhesión , fibras de enlace térmico como fibras bicomponentes que constan de un núcleo de poliéster y una envoltura de polietileno.

Apositos no tejidos que se pueden utilizar en este contexto se describen por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 2007/085391.

Muy frecuentemente, al instalar estos apositos, el personal de enfermería los mantiene en su lugar con cinta adhesiva o los cubre con un aposito secundario absorbente como un segundo aposito o incluso un vendaje. Es útil, ya que el vendaje se deja conectado a la herida para que el personal de enfermería tenga las manos libres para colocar estos elementos secundarios.

En el contexto de la presente invención, por lo tanto, se utiliza preferiblemente un material no tejido o vellón, tales como los mencionados anteriormente, en donde la superficie en contacto con la herida se cubre con una capa no continua de adhesivo. Este último puede tener, por ejemplo forma de fibras de adhesivas, una capa adhesiva perforada, una capa discontinua de adhesivo en forma de rayas o de una cuerda o cualquier otro patrón geométrico no continuo.

En general, cualquier tipo de adhesivo utilizado en apositos para heridas puede ser utilizado para este propósito.

A fin de no afectar el tejido sano o los bordes de la herida, en particular al retirar el aposito, se prefiere un adhesivo que tiene la propiedad de adherirse a la piel sin adherirse a la herida.

Como ejemplos de un adhesivo de ese tipo, por lo tanto se pueden citar los adhesivos a base de elastomeros de silicona o de poliuretano, tales como geles de silicona o de poliuretano y adhesivos hidrocoloidales.

Tales adhesivos hid rocoloides consisten en una matriz elastomérica basada en uno o más elastomeros seleccionados entre polímeros de bloques de poli (estireno-olefina-estireno) en combinación con uno o más compuestos seleccionados de plastificantes , tales como aceites minerales, resinas pegajosas y, si es necesario, antioxidantes, que tienen incorporados en ella una cantidad, de preferencia baja, de hidrocoloide (3 a 20% en peso), tales como carboximetilcelulosa de sodio o polímeros superabsorbentes tales como los productos vendidos bajo el nombre LUQUASORB® de la empresa BASF.

La formulación de tales adhesivos hidrocoloidales es bien conocida por los expertos en la técnica y se describen por ejemplo en la patente aplicaciones FR2392076 y FR2495473.

El uso de una cuerda de adhesivo al vellón permite de una manera particularmente ventajosa reducir o evitar el riesgo de que las fibrillas pequeñas del material textil al entrar en contacto con la herida y se adhieren a los tejidos, provocando un fenómeno de eliminación del dolor, e incluso un obstáculo para el proceso de cicatrización de heridas. También ayuda a regular mejor el flujo de líquido en el material textil y reducir o eliminar el riesgo de "bloqueo de gel", que resulta de la utilización de fibras superabsorbentes que en la práctica limitar la absorción del vellón.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el agente de desbridamiento de la invención se incorporará en un adhesivo a un nivel compatible con su solubilidad y resistencia al calor.

En base a estos criterios, el agente de desbridamiento de acuerdo con la invención se utilizará preferentemente en una cantidad entre 1 y 15% en peso, y más preferiblemente entre 5 y 10% en peso, basado en el peso total del adhesivo.

Si se desea aumentar la absorción del aposito no tejido, ésta podría ser combinado con una capa absorbente adicional, y preferiblemente una capa absorbente que no gelifica, como en particular una espuma hidrofílica absorbente, preferiblemente una espuma de poliuretano hidrófilo que tiene una capacidad de absorción mayor que la del vellón.

Tales espumas y su método de fabricación, particularmente a partir de mezclas que contienen prepol ímeros , agua, tensoactivo, etc. son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen por ejemplo en las solicitudes de patente siguientes: W096/16099, WO 94/29361, WO 93/04101, EP 420 515, EP 392 788, EP 299 122, y WO 2004/074343.

El material no tejido o vellón y la espuma se asociarán mediante técnicas bien conocidas para el experto en la técnica, por ejemplo por calandrado en caliente con un polvo termofusible a base de polímero de TPU/policaprolactona. Esta técnica se utiliza comúnmente para unir telas no tejidas para el mercado médico.

Por último, esta espuma o el vellón (cuando se utiliza solo) puede ser cubierto con un soporte para proteger la herida desde el exterior. Este soporte puede ser mayor que el de las otras capas y del adhesivo, de forma continua o discontinua en el lado que entra en contacto con la herida para optimizar la retención del aposito durante su uso, especialmente si la herida está en áreas irregulares del cuerpo.

Este soporte y el adhesivo son preferiblemente impermeable a los fluidos pero altamente permeables al vapor de agua para permitir la gestión óptima de los exudados absorbidos por el aposito y evitar problemas de maceración.

Tales vehículos son bien conocidos para el experto en la materia y comprenden, por ejemplo, películas impermeables transpirables tales como películas de poliuretano, complejos de espuma/película o vellón/ película.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de heridas, que comprende usar una composición de la invención que comprende al menos un compuesto seleccionado a partir de oligosacáridos sintéticos polisulfatados con de 1 a 4 unidades de monosacáridos, sus sales y complejos.

Como parte de este método de tratamiento, la composición se aplica a la herida mediante cualquier medio adecuado y, en particular con un aposito tal como los descritos anteriormente.

La actividad del agente de desbridamiento de la invención se ha demostrado en diversas condiciones; - por un lado, en los modelos de matrices de fibrina preparadas in vitro y - por otro lado, en el tejido fibrinoso tomado de las heridas.

Las pruebas que se han realizado y se describirán en detalle más adelante, y han demostrado la capacidad de este compuesto para degradar las matrices de fibrina y el tejido fibrinoso. Estas pruebas también demostraron en un modelo in vitro, la capacidad de degradar una matriz de fibrina de un aposito utilizado en el contexto de desbridamiento autolítico y que consta de un vellón a base de fibras gelificantes, portadas en su superficie destinada a entrar en contacto con la herida, una cuerda de adhesivo hidrocoloidal que contiene al agente de desbridamiento de acuerdo con la invención.

Los resultados mostraron que: - por un lado, el interés de la agente de desbridamiento de la invención en el marco del desbridamiento de heridas y - por otro lado, el interés de utilizar el agente de desbridamiento de la invención, como parte del desbridamiento autolítico, donde se incorpora en un aposito absorbente, comúnmente utilizado en esta técnica proporciona un producto que combina una absorción óptima de los desechos y la acción degradativa del tejido fibrinoso.

Ejemplo 1: Demostración del efecto de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa sobre la degradación de la matriz de' fibrina preparada in vitro. 1. Realización de las matrices de fibrina in vitro.

Las matrices de fibrina se prepararon de acuerdo con el protocolo descrito por Brown en la publicación "Migración de fibroblastos en matrices de gel de fibrina" Arm. J. Pathol, 1993, 142: 273-283.

Los componentes y el procedimiento que se utilizaron son: Se solubilizaron a 37°C: - 5 mi de una solución acuosa que comprende 50 milimoles de HEPES (Catálogo Sigma-Aldrich) - 15 mg de fibrinógeno en plasma humano (Catálogo Sigma-Aldrich). - 5 millimoles de CaCI2.

A la solución así preparada se añadieron 50 µ? de trombina, 100 NIH plasma humano (Catálogo Sigma-Aldrich).

El medio de reacción se mezcló, se colocó en un tubo de 15 mi (o placa de Petri de 60 mm de diámetro) y luego se dejó incubar a 37°C.

Durante las primeras 24 horas de incubación a 37°C, y ha surgido una matriz de fibrina que tiene aproximadamente la apariencia de un gel.

Después de 24 horas, la observación microscópica de la matriz de fibrina, mostró la formación de una red de filamentos homogénea. 2. Demostración del efecto de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa en la degradación de la matriz de fibrina. 24 h después del inicio de la formación de la matriz de fibrina en el tubo de 15 mi antes mencionado, se añadió una solución de sal de potasio de octasulfato de sacarosa en una cantidad de 1 volumen de solución de este compuesto por 5 volúmenes de mezcla de fibrinógeno/trombina utilizado para la preparación de la matriz de fibrina.

En paralelo, se preparó una solución de control libre del compuesto de prueba con una solución salina amortiguada con fosfato (PBS: solución salina amortiguada con fosfato).

Se monitorizó visualmente la degradación de la matriz de fibrina a las 24 y 48 horas.

Las observaciones hechas por lo tanto se clasifican en tres niveles: - No hay degradación: la matriz sigue siendo la misma. - Degradación parcial: desintegración de la matriz.

- Deterioro total; la matriz desaparece. 3. Determinación del PDF: Con el fin de cuantificar y verificar que las observaciones corresponden a una degradación de la matriz de fibrina, se determinaron los productos de degradación de la fibrina (PDF) 24 horas o 48 horas después de la adición de soluciones de compuestos de ensayo Este ensayo se realizó utilizando una técnica convencional utilizando un kit de ensayo de plasma PDF de referencia 00540 comercializado por Diagnostica Stago.

Se toman 20 µ? de la nata en el tubo de 15 mi que se colocó en el centro del anillo rojo de un kit de placa de dosificación de PDF. Se añadieron 20 µ? de suspensión de partículas de látex. Después de agitar, se realiza el análisis.

Al correlacionar los resultados visuales y las medidas de PDF, se cuantifican los resultados: - si el valor de PDF, expresado en pg/ml, es menor que 5, no hay degradación de la matriz de fibrina, - si el valor de PDF, expresado en pg/ml, es de entre 5 y 20, hay una degradación parcial de la matriz de fibrina, - Si el valor de PDF, expresado en pg/ml, es mayor que 20, hay una degradación total de la matriz de fibrina que desaparece. 4. Pruebas con sal de potasio de octasulfato de sacarosa: Se preparó una solución acuosa de sal de potasio de octasulfato de sacarosa a 10 g/litro.

Esta solución se ensayó utilizando el protocolo descrito anteriormente y se midió el PDF 48 horas después de añadir la solución a la matriz de fibrina.

Para obtener una evaluación de la relevancia de los resultados, como control negativo se utilizó la solución de PBS y como control positivo Accuzyme® que contiene la enzima proteolítica de la papaína, asociada a la urea y que se utiliza en el marco del desbridamiento enzimático.

Al medir el PDF, se obtuvieron los siguientes resultados: -PBS: menos de 5 pg/ml -Accuzyme®: superior a 20 pg/ml - Solución a 10 g / 1 de sal de potasio de octasulfato de sacarosa; entre 5 y 20 µ?/ml.

El estudio demostró la eficacia de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa que se tradujo en una degradación parcial de la matriz de fibrina.

Ejemplo 2: Demostración del efecto de la sal de potasio de octasulfato sacarosa en el tejido fibrinosa in vivo.

La misma solución de sal de potasio de octasulfato de sacarosa fue probada en tejido fibrinoso in vivo.

Para realizar esta prueba un tubo de 15 mi a 37°C, se introdujo una muestra de tejido fibrinoso de una úlcera en la pierna de origen venoso de 5 mm2.

Después de 24 horas, se depositó 1 mi de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa en esta muestra.

Se prepararon de nuevo un control negativo con PBS y un control positivo con Accuzyme®.

Los PDF se analizaron 48 horas después de la introducción del activo o de un testigo.

Este experimento se repitió en cinco muestras de tejido fibrinoso tomadas del mismo paciente.

Se encontró que la sal de potasio de octasulfato de sacarosa, en esta prueba, condujo a una degradación total de la matriz de fibrina, demostrando así su eficacia.

La medición PDF ha confirmado este resultado, los valores medidos son los siguientes: - Accuzyme®: superior a 20 µ?/ml - PBS: menos de 5 pg/ml - Sal de potasio de octasulfato de sacarosa: mayor que 20 µ?/ml Estos resultados confirman, con el tejido fibrinoso recogido en vivo, los resultados de la modelo ¡n vitro, el nivel de eficiencia medido ha sido el mejor modelo de matriz de fibrina in vitro.

Ejemplo 3: Demostración del efecto de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa incorporado en un aposito absorbente en la degradación de la matriz de fibrina in vitro. 1. Preparación de un aposito absorbente que contiene la sal de potasio de octasulfato de sacarosa.

Se prepararon por termoadhesión un vellón de 180 g/m2 utilizable como aposito absorbente para el desbridamiento autolítico utilizando fibras superabsorbentes LANSEAL®F vendido por TOYOBOCOLTD y fibras de dos componentes termoadherentes de poliéster/polietileno en una proporción del 70% (fibras superabsorbentes)/ 30% (fibras termoadherentes fibras) .

Se ha preparado también un adhesivo hidrocoloidal que contiene la sal de potasio de octasulfato de sacarosa mediante la mezcla en un mezclador MEL G-40.

La composición de este adhesivo, expresada en porcentaje en peso relativo al peso total del adhesivo fue como sigue: - Aceite mineral comercializado por Shell con el nombre de Ondina® 917: 32.8% - Sal sódica de carboximetilcelu losa (hidrocoloidal), comercializado por AQUALON bajo el nombre de CMC Blanose®7H4XF: 14% - Sal de potasio de octasulfato de sacarosa comercializado por EUTICALS: 7.5% - Un copolímero en bloque de pol (estireno-etileno-butileno) (elastómero) comercializado por KRATON bajo el nombre de KR ATO N®G 1654:6% - Antioxidante se vende bajo el nombre de IRGANOX® 1010 por Ciba Specialty Chemicals: 0.12%.

- Copolímero de sal de ácido 2-metil-2[( 1 -oxo-2-propenil)amino]-L-propanosulfónico y éster de 2-hidroxietilo de ácido propenoico (agente de liberación) vendido por SEPPIC bajo el nombre SEPINOV®EMT 10: 5%.

- Resina pegajosa comercializada por EXXON CHEMICALS bajo el nombre ESCOREZ®5380: 35%.

Se introdujeron los diversos constituyentes a una temperatura entre 100 y 110°C con agitación, a fin de obtener una mezcla homogénea.

Específicamente, se introdujo inicialmente aceite mineral, hidrocoloide, sal de potasio de octasulfato de sacarosa y el elastómero después el antioxidante y el agente de desalificación y finalmente la resina pegajosa.

Este adhesivo se aplicó de forma intermitente en una configuración en forma de una red al vellón preparado anteriormente. 2. Prueba de apositos en el modelo de matriz de fibrina in vitro .

A continuación realizó una comparación entre el aposito que contiene la sal de potasio de octasulfato de sacarosa y el aposito autolítico comercializado por CONVATEC bajo el nombre AQUACEL® .

Para este propósito, siguiendo el protocolo descrito anteriormente, se prepararon las matrices de fibrina en cajas de Petri de 60 mm de diámetro.

Después de 24 horas, se depositó a temperatura ambiente, en la matriz de fibrina, una muestra de 20 mm de diámetro de cada uno de los dos apositos descritos anteriormente.

Los apositos se retiraron 24 horas después de la aplicación y se observó visualmente la matriz de fibrina.

Se encontró la formación de un agujero más o menos marcado en la matriz de fibrina, bajo la superficie correspondiente a la muestra del aposito que contiene la sal de potasio de octasulfato de sacarosa. En contraste, la matriz de fibrina se mantuvo intacta para la muestra del producto AQUACEL®.

Esta experiencia ha confirmado la eficacia de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa para la degradación de las matrices de fibrina y su importancia de su incorporación en un aposito utilizado en el contexto de desbridamiento autolítico.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado de oligosacáridos sintéticos polisulfatados con 1-4 unidades de monosacáridos, sales y complejos de los mismos, para su uso como agente de desbridamiento de una herida.

2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto se selecciona entre oligosacáridos sintéticos polisulfatados que tienen 1 o 2 unidades de monosacáridos preferiblemente seleccionadas de pentosas y hexosas, así como las sales y complejos de estos compuestos.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque dicho compuesto se selecciona de: - sal de potasio de octasulfato de sacarosa; - sal plata de octasulfato de sacarosa; - sucralfato.

4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto se asocia con una o más sustancias activas adicionales para inducir o acelerar la curación de las heridas o puede tener un papel favorable en el tratamiento de la herida.

5. La composición de la reivindicación 4, caracterizado porque dicha sustancia activa se selecciona de: agentes bactericidas o bacteriostáticos, tales como clorhexidina en particular, sales de plata o complejos, sales de zinc o cobre, metronisazol, neomicina; - anestésicos locales, en particular, la lidocaína; - anti-inflamatorios, en particular por lo que no esteroides anti-inflamatorios y la ciclooxigenasa 2; - corticosteroides.

6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto se asocia con uno o más agentes de desbridam iento adicionales.

7. La composición de la reivindicación 6, caracterizada porque el agente de desbridamiento adicional antes citado se selecciona de - enzimas y - urea

8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho compuesto se utiliza en una formulación farmacéutica, tal como gel, solución, emulsión, crema, granulos o cápsulas para su aplicación directa a la herida, preferiblemente en una cantidad entre 0.1 y 50% en peso, basado en el peso total de la formulación.

9. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el compuesto o la formulación farmacéutica que io contiene están integrados a un elemento de un aposito, preferiblemente en una cantidad tal que la cantidad del mismo liberado en el exudado de la herida es entre de 0.001 g/l y 50 g/l, y más preferiblemente entre 0.001 y 10 g/1.

10. La composición de la reivindicación 9, caracterizada porque el aposito anterior es un aposito absorbente a base de fibras.

11. La composición de la reivindicación 9, caracterizada porque el aposito anterior es un aposito que comprende: - un vellón compuesto de fibras superabsorbentes asociados con las fibras de termoadhesión cuya superficie en contacto con la herida se cubre con una capa no continua de adhesivo.

12. La composición de la reivindicación 11, caracterizada porque el adhesivo es un adhesivo hidrocoloidal y el oligosacárido polisulfatado anterior es incorporado en el adhesivo, preferiblemente en una cantidad entre 1 y 15% en peso, más preferiblemente entre 5 y 10% en peso, basado en el peso del adhesivo.