KR20120116398A - 외이도염의 신속한 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 가능한 적은 단일 용량으로 이루어지는 치료 과정에서 외이도염을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 비소포성 지질 및 리포솜과 같은 지질 담체를 갖는 조성물을 외이도에 국소 투여하여 상기 방법을 실행한다. 이러한 조성물은 점도 증강 셀룰로스 또는 접착제를 포함하지 않고, 바람직하게는 겔 형태가 아니다. 외이에서의 통증, 염증, 진균 또는 기생충 침입 및/또는 감염을 치료하는 데 유용한 활성제를 상기 조성물 내에 또는 상기 조성물과 병용 투여한다.

Description

외이도염의 신속한 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR RAPID TREATMENT OF OTITIS EXTERNA}

본 발명은 셀룰로스 점도 증강 성분, 겔 또는 접착제 기반 제제의 사용 없이 외이도염(외이 감염 또는 침입 및 염증)을 치료하기 위한 비침습 방법 및 조성물에 관한 것이다.

수백만의 동물 및 사람, 특히 어린이들에게서 발병 조직의 고통스런 염증이 대개 수반되는 외이도염; 즉, 외이의 감염 및/또는 침입이 매년 발병한다. 귓바퀴가 있는 동물, 예컨대 여러 개 품종이 특히 감수성이다. 이의 덮인 외이도는 미생물이 번식하고 염증이 형성되는 유혹적인 환경을 제공하지만, 보호자는 사육하는 귀가 있는 동물에서의 상태를 손쉽게 알아차릴 수 없을 것이다.

다양한 박테리아, 바이러스 및 진균이 외이염을 야기하는 데 원인이 될 수 있다. 1선 치료는 대개 경구 또는 국소 항생제로 제한된다. 경구 투여 약물의 사용은 약물의 전신 분포에 의해 희석될 수 있고, 환자가 전신 전달과 관련된 부작용에의 위험에 놓이게 한다(예를 들면, 암컷에서의 효모 감염). 아직도, 박테리아 감염에 국소 항생제만으로 치료된 환자의 이도에서의 진균 과성장에 대한 위험은 외이도염과 관련된 모든 감염 인자 및 이의 후유증의 조심스런 진단 및 치료에 대한 필요성은 강조한다(Schraeder and Issacson, Pediatrics, 111(5):1123, 2003). 그러므로, 특히 장기간 경구 투여 요법에 의해 순응도를 얻기 어려울 수 있는 어린이들 및 동물에서, 여러 물질에 대해 외이도염의 국소 치료가 부각되는 것이 바람직하다.

외이도염을 치료하기 위해 단일 또는 여러 활성제를 국소로 적용하는 경우, 특히 진균 또는 기생충 침입(예를 들면, 귀 진드기)이 존재할 때, 효능은 대개 약물이 발병 조직과 얼마나 오래 접촉하여 유지될 수 있는가에 따라 달라진다. 점이액이 접촉하는 조직이 환자의 머리 자세에 직접적으로 영향을 받고, 점이액이 이동시 귀 밖으로 쉽게 흐를 수 있기 때문에, 통상의 점이액은 문제가 있다. 외이도에서의 국소 약물의 체류 시간을 증가시키기 위한 접근법은 셀룰로스(예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로스)에 의해 더 접착성이게 제조된 유동성 겔, 겔 플러그, 무스, 폼, 또는 접착제 특성을 갖는 다른 제제의 사용을 수반한다.

귀에서의 이의 두껍고/거나 접착성인 느낌이 특히 동물 및 어린 아이들에게 불만의 원인일 수 있으므로, 여전히 이러한 제제를 사용하는 투여 요법에 의한 순응도가 다시 논란이 된다. 보지 가능한 국소 제제가 수용될 수 없는 경우, 남은 선택권은 대개는 통상의 점이액과 같은 덜 점성인 용액에 의한 더 빈번하고, 덜 편리한 투여이다. 따라서, 겔, 셀룰로스계 또는 접착제 조성물의 사용에 의존하지 않고, 병증을 경감(현저한 증상 감소) 또는 치유하기 위해 드물게(즉, 치료 전체 과정 중 1회 또는 2회) 적용될 수 있는 외이도염의 국소 치료에 대한 접근법에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 겔, 셀룰로스 또는 다른 접착제 제제의 사용 없이 외이도염을 치료하기 위해 충분한 시간 동안 귀에 위치하고 이에 보지될 수 있는 항생제 또는 기생충 감염, 진균 침입 및 염증을 치료하기 위한 여러 물질 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 제제를 치료된 병증을 완전히 치유하기 위해 임의의 보충 투여와 함께 1회로 드물게 적용할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 전달에 바람직한 약물은 외이도염 및 이의 후유증(예컨대, 소양증)의 치료 또는 예방에 유용한 것이다. 본 발명은 (존재하는 감염 공급원에 따라) 항생제 또는 항바이러스제, 항진균제 및 소염제 또는 다른 진통제와 같은 약물의 전달에 특히 매우 적합하다. 만성으로 재발하는 외이 감염의 예방을 위해, 본 발명의 방법은 또한 외이도에 예방 물질을 전달하기 위해 활성 감염 사이에 이용할 수 있다.

상기 기재된 본 발명의 개요는 제한적이 아니고, 본 발명의 다른 특징 및 이점이 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명확할 것이다.

1. 외이도염의 국소 치료 방법

본 발명은, 외이 감염, 침입 및 염증의 예방 또는 치료에서 유용한, 여러 활성제, 바람직하게는 2종 이상, 가장 바람직하게는 3종 이상의 활성제의 투여를 통해 외이도염을 국소로 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. "국소 투여"란 본 발명의 조성물이 외이도; 즉, 고실 막(고막)의 외이 측에 적용된다는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 겔화제, 메틸셀룰로스 또는 다른 접착제 요소를 포함하지 않지만, 치료의 단일 용량 과정을 통해 외이도염을 경감 또는 치유하기에 충분히 강력하다.

예를 들면, 임의의 의학적으로 허용되는 수단을 통해 외이도에 본 발명의 조성물을 도입함으로써; 예를 들면, 이도에 무침 주사기, 드롭퍼 또는 면봉을 삽입하여 고막에 담체 조성물을 적용함으로써 외이도에 국소 투여한다. 소정의 항생제 화합물에 대해 치료 유효 용량 수준을 성취하기 위해 필요한 바대로 투여를 반복한다. 그러나, 본 발명에 의해 제공되는 특정한 이점은 이것이 1 용량만큼의 적은 용량으로 이루어지는 치료 과정에서 외이도염을 경감(실질적인 증상 감소) 또는 치유(증상 제거)할 수 있다는 것이다.

외이도염이 특별히 치료에 불응성인 것으로 밝혀졌지만, 제1 용량 투여 후에 병증의 임상 증상이 경감되는 경우, 의학적으로 적합한 기간 후에 후속 투여를 전달할 수 있다. 예를 들면, 실시예 1에 입증된 바대로, 환자의 병증의 임상 관찰에 의해 제1 용량 투여로 그 병증이 완전히 치유되지 않는다는 것을 나타내는 경우, 치료 14일 후의, 또는 중증 증상의 경우 7일 후의 후속 투여와 함께, 국소 담체 조성물의 10 내지 20 방울을 1회 전달할 수 있다. 당업자는 특정 감염을 치료하기 위해 뒤따르는 적합한 투여 요법에 친숙할 것이고, 이를 용이하게 선택할 것이다.

2. 본 발명에서 사용하기 위한 지질계 담체

본 발명에 따라 적용되는 활성제를 위해 현재 바람직한 국소 담체는 (마이크로에멀션 및 수중유 에멀션을 비롯한) 지질 에멀션 및 지질 소포, 예컨대 리포솜, 리오솜, 미쉘 및 트랜스퍼즘(초가요성 지질 소포)과 같은 지질에 기반한 것이다. 인지질계 제제가 특히 본 발명에 유용한 비소포성 제제에 현재 바람직하다.

가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 전달되는 약물은 바람직하게는 (예를 들면, 리포솜의 코어에서의) 수상보다는 (예를 들면, 리포솜의 지질 이중층에서의) 지질상으로 운반된다. 따라서, 본 발명에서 사용하는 데 필요하지 않더라도, (수상에 분산된 수용성 약물보다 소포의 지질층에서 더 높은 농도로 일반적으로 제공될 수 있는) 지용성 약물이 바람직하다.

지질 에멀션 및 소포를 제조하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 입체 안정화제 없이 그리고 점도 증강제, 겔화제 및/또는 접착제 없이 제조된 리포솜인, 본 발명에 사용하기 위한 국소 담체 조성물의 가장 현재 바람직한 실시양태와 관련하여, 본원에 간단히 기재되어 있다.

"리포솜"이란 정렬된 지질 이중층이 결합하고 수상을 포위하는 구형 지질 소포를 의미한다. 리포솜의 지질 이중층은 일반적으로 천연 또는 합성 인지질로부터 제조되지만, 또한 비인지질로 제조될 수 있다. 리포솜의 지질 이중층은 정렬된 이중층이고, 이것은 지질의 분자 "헤드" 및 "꼬리" 구조가 서로에 옆으로 줄지어 있다는 것을 의미한다.

본 발명에 사용되는 리포솜은 (1개의 지질 이중층을 갖는) 단층 또는 더 바람직하게는 다층일 수 있다. "다층"인 리포솜은 여러 층 또는 막을 갖는다. 이러한 유형의 리포솜은 지질 이중층 사이에 수성 유체가 간격을 두고 있는 지질 이중층의 층을 갖는다. 다층 리포솜은 2개 이상의 지질층을 갖는다.

바람직한 리포솜은 본원, 및 공동 소유된 미국 특허 출원 제10/366,584호(2003년 2월 12일 출원, 그 개시내용은 참조문헌으로 그 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 것이다. 그러나, 당업자는 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고지질, 세레브로사이드 및 강글리오사이드와 같은 포스파티딜 화합물을 포함하는 리포솜의 다른 제제를 이용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 지질 모이어티가 14~18개의 탄소 원자, 특히 16~18개의 탄소 원자를 포함하는 포화 디아실포스파티딜글리세롤이 특히 유용하다. 예시적인 인지질로는 에그 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린을 들 수 있다. 이러한 지질은 또한 본 발명의 비소포성 국소 담체 조성물에서 유용하다.

본 발명에 사용되는 리포솜 및 지질 소포의 크기는, 임의의 경우, 변할 수 있지만, 이 소포는 바람직하게는 각각의 뱃치 제조에서 균일한 크기를 갖는다. 리포솜은 20 ㎛, 25 ㎛ 또는 심지어 30 ㎛ 까지일 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 약 95%의 리포솜은 직경이 약 0.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛일 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 바람직한 조성물에서의 80% 이상의 리포솜은 약 0.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛이다. 이와 관련하여, "약"이란 용어는 기재된 값으로부터 5% 낮거나 높은 범위를 포함한다. 리포솜의 실제 직경은 후행하는 냉각 곡선과 교반 또는 와류 수화(이 공정이 리포솜의 제조에 사용될 때)의 길이 및 힘의 함수이다. 또 다른 실시양태에서, 리포솜 단일의 더 큰 리포솜이 하나 이상의 더 작은 리포솜을 캡슐화하는 다층 리포솜일 수 있다.

당해 분야에 널리 공지된 수단에 따라 제조된 통상의 리포솜을 본 발명에서 사용할 수 있지만, 본 발명의 바람직한 리포솜은 선행 기술의 리포솜에서 발견되는 지용성 보존제를 포함하지 않는다(예를 들면, 미국 특허 제4,761,288호 및 제4,897,269호(둘 다 Mezei 소유, 둘 다 참조문헌으로 그 전문이 본원에 포함됨) 참조). 실제로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 보존제를 포함하지 않지만, 저장 조건에 필요한 경우, 벤조산 또는 벤제토늄염(예를 들면, 벤제토늄 클로라이드) 또는, 가장 바람직하게는, 오일 불용성 제품, 예컨대 DOWCIL™ 200(오일 불용성 96% 시스 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드, Dow Biocides) 또는 다른 DOWCIL™ 브랜드 제품을 비롯한 당해 분야에 공지된 유사한 제품과 같은 수용성 보존제를 사용할 수 있다.

그러나, 제조된, 본 발명의 조성물은 임의의 메틸셀룰로스 또는 임의의 다른 점도 향상제 또는 겔화제를 포함하지 않는다. "점도 향상제 또는 겔화제"란 점도를 증가시키기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 의미한다. 점도 향상제는 25℃에서 적어도 10,000 센티포스만큼 조성물의 점도를 증가시킨다. 점도 향상제로는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 알긴산, 젤라틴, 아카시아(아리바아 검) 카보머 및 세토스테아릴 알콜을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 인지질은 이 정의 내에 점도 향상제로 고려되지 않는다.

리포솜이 인지질계 소포인 경우, 바람직한 지질은 콩 레시틴으로부터 얻어지고 정제되고 화학명이 1,2-디아실-5N-글리세로-3-포스파티딜 콜린인 포스포리폰 90H이다. 이것은 최소 90% 포스파티딜 콜린이고, 완전 수소화된다. 그러나, 당업자는 본 발명에서 다른 지질이 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 포스파티딜콜린은 더 낮은 순도를 가질 수 있거나, 다른 지질 또는 담체 물질, 예컨대 프로필렌 글리콜/에탄올, 중쇄 트리글리세라이드, 오일/에탄올, 포스파티딘산, 콜레스테롤 및 포스파티딜이노시톨을 포함할 수 있다. 인지질은 임의의 천연 또는 합성 인지질, 예를 들면 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 리소인지질, 에그 또는 콩 인지질 또는 이들의 조합일 수 있다. 인지질은 염화 또는 탈염, 수소화 또는 부분 수소화, 천연, 합성, 또는 반합성일 수 있다. 상업적으로 구입 가능한 인지질의 예로는 에그 인지질 P123(Pfanstiehl, Waukegen, Ill.), Lipoid E80(Lipoid(독일 루드빅샤펜)); 및 수소화 콩 인지질 Phospholipon 80H^®, 80G^®, 90H^® 및 100H^®(Nattermann(독일 뮌헨)) 및 99% 순수 콩 포스파티딜 콜린(Avanti Polar Lipids, Alabaster, Ala.)을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

임의로, 탈수된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 지질상의 공용매로서 사용할 수 있고, 비타민 E 아세테이트는 항산화제로서 포함될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 세라미드, 레시틴, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 카르디올리핀, 트릴리놀레인 및 유사 화합물과 같은 다른 지질 또는 지질양 물질을 본 발명에서 사용한다. 비인지질을 또한 본 발명에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 유용할 수 있는 비인지질 물질로는 지질 소포 형성 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 디에탄올아민, 장쇄 아실 아미드, 장쇄 아실 아미노산 아미드, 장쇄 아실 아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 올레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 이들의 혼합물, 유사체, 및 유도체를 들 수 있다. 소포는 또한 스테로이드제 및 전하 생성 물질을 포함할 수 있다. 바람직한 스테로이드제로는 콜레스테롤, 하이드로코티손, 및 이들의 유사체, 유도체, 및 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 음전하 생성 물질은 올레산, 디세틸 포스페이트, 팔미트산, 세틸 설페이트, 레티노산, 포스파티딘산, 포스파티딜 세린, 및 이들의 혼합물이다. 원하는 경우 소포에 순 양전하를 제공하기 위해, 지질 소포가 충분한 분량의 수상을 제공할 수 있는 한, 장쇄 아민, 예를 들면, 스테아릴 아민 또는 올레일 아민, 장쇄 피리디늄 화합물, 예를 들면, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4차 암모늄 화합물, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

비인지질 리포솜을 비롯한 다른 리포솜 제제를 본 발명에서 사용할 수 있다. 일반적인 참조를 위해, Mezei에 1988년 8월 2일자에 특허된 미국 특허 제4,761,288호(그 개시내용은 본원에 참조 용이성을 위해 포함됨)에 개시된 다상 리포솜 약물 전달 시스템은 본 발명에서 사용될 수 있는 리포솜 조성물의 대표적인 예시이다. 국소 담체로서 사용하기 위해, 소포를 입체적으로 안정화시키거나, 표적화를 제공하거나, 서방 특성을 갖는 소포(또는 이용되는 다른 지질계 담체)를 제공하기 위한 리포솜(또는 본 발명에 사용되는 다른 지질 소포)의 변경은 조성물의 국소 활성을 방해할 수 있고, 따라서 바람직하지 않다.

본 발명에서 사용하기 위한 지질계 담체로 도입될 수 있는 화합물의 수에 이론적인 한계는 없다. 그러나, 당업자라면 캡슐화 효율이 비교적 높은 지질:물 함량을 갖는 리포솜 조성물에서 일반적으로 더 높고, 지질상으로 운반되는 지용성 약물이 일반적으로 수상으로 운반되는 수용성 약물보다 더 높은 농도로 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

예를 들면, 2종 이상의 성분을 동일한 소포 중에 캡슐화하거나, 또는, 활성 화합물이 불상용성인 경우, 화합물을 별도로 캡슐화할 수 있고, 국소 담체 조성물을 합하여 2 이상의 적응증을 갖는 조성물을 제공하거나, 여러 활성 화합물에 의해 단일 적응증을 치료할 수 있다.

소포 중에 캡슐화된 외이도를 치료하기 위한 1종 이상의 활성 화합물, 및 포위된 수상 중에 비캡슐화 형태로 분산된 이도를 치료하기 위한 1종 이상의 활성 화합물의 제2 세트를 포함하는 국소 담체 조성물을 투여함으로써 외이도를 동시에 치료할 수 있다. 또는, 대안적으로, 비소포성 지질이 존재할 수 있고, 모든 활성제가 캡슐화되지 않을 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 서방형으로, 예컨대 분해에 저항하도록 제조된 리포솜으로서 제공된다. 당업자는, 제한함이 없이, 지질상에 콜레스테롤을 첨가하는 것을 비롯하여 이러한 목표를 성취하기 위한 제조 방법에 친숙할 것이다(예를 들면, 미국 특허 제6,352,716호(이를 위해 리포솜으로 콜레스테롤을 도입하는 방법의 예시로서 본원에 참조문헌으로 포함됨) 참조).

이러한 비교적 불용성인 지질 소포는 어디에 전달되든지 간에 1종 이상의 활성제가 서방으로 있도록 기대될 수 있다. 이러한 소포는 또한 외이에서의 감염률을 치료 또는 조절하는 데 있어서 도움이 되는 소독제 또는 다른 특성을 가질 수 있다; 예를 들면, 강력한 소독제인 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드가 소포 내에서 양전하 생성 물질로서 사용되는 경우, 이차적인 이점을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 소포가 각각 분해되면서 이것은 서방 제제로서 작용한다.

3. 외이도염의 치료 및 예방에 유용한 활성제

"활성제"란 외이도염 및 이의 후유증, 및 관련 통증 및 염증의 치료 및/또는 예방에 유용한 임의의 생물학적 활성 화합물을 의미한다. 이와 관련하여, 따라서, 특히 바람직한 약제는 포유동물, 특히 인간에서의 외이도염의 치료 또는 예방에 유용한 항생제이다. 병증의 중증도 및 이의 원인에 따라, 이 항생제로는, 제한함이 없이, 아목시실린(및 다른 페니실린), 시프로플록사신(및 다른 퀴놀론 항생제, 예컨대 오플록사신), 클라불라네이트(및 다른 베타-락타마제 억제제), 세파클러(및 다른 세팔로스포린, 예컨대 세픽심), 아지스로마이신(및 다른 마크롤라이드 항생제, 예컨대 클라리스로마이신) 및 설피속사졸(및 다른 설파 약물, 예컨대 설파메톡사졸)을 들 수 있다. 본 발명에서 유용한 항생제 중, 수불용성일 수 있는 매우 지용성인 것이 바람직하고, 티암페니콜 및 이의 유사체(예를 들면, 클로람페니콜)가 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 제한함이 없이, 항진균제 및 소염 화합물을 비롯한 외이도염을 치료하는데 유용한 여러 물질을 포함한다. 항생제 치료법과 무관한 병용 투여 또는 사용에 유용한 소염 화합물로는 경구 투여에서 종종 덜 효과적이거나 내약성인 것; 예를 들면, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예컨대 디클로페낙, 나프록센, 케토프로펜, 셀레콕시브, 인도메타신 및 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 들 수 있다. 스테로이드성 화합물을 (예를 들면, 소양증을 수반한 외이도염의 만성 경우에) 임상적으로 적응증이 있을 때 NSAID에 대한 대안물 또는 첨가제로서 첨가할 수 있지만, 본 발명에서 사용하는 데 필요하지는 않다. 스테로이드제는, 존재하는 경우, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 플루오시노니드, 플루시놀린 아세토나이드, 하이드로코티손, 메틸프레드니솔론, 클로베타솔, 베클로메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 및 이들의 약학적으로 허용되는 유도체일 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 제공된 약학 활성제는 항진균제를 포함한다. 적합한 항진균제는 주로 진균의 세포벽 또는 세포막에 작용하는 것을 포함하지만, 임상적으로 적응증이 있을 때 다른 것(예를 들면, 세포내 작용제)이 또한 적합할 수 있다. 일반적으로, 세포벽/세포막 활성 항진균제로는 알릴아민, 아졸, 폴리엔 항축동제 및 에키노칸딘을 들 수 있다. 비제한적인 특정한 예로는 터비나핀, 미코나졸, 케토코나졸, 암포테리신, 플루코나졸, 플루사이토신, 나타마이신, 암포테리신 B, 나이스타틴, 크로몰린, 로독사미드, 레보카바스틴, 나파졸린, 안타졸린, 페니라미만 및 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 들 수 있다. 이의 사용이 (예를 들면, 특정한 루푸스 환자의 경우) 금기되지 않는 경우, 터비나핀이 본 발명에서 사용하기에 현재 바람직한 항진균제이다.

몇몇 실시양태에서, 약학 활성제는 또한 국소 마취제 또는 진통제를 포함할 수 있다. 적합한 물질의 예로는 벤조카인, 벤질 벤조에이트, 부피바카인, 칼라민, 클로로프로카인, 클로옥실레놀, 신코카인, 코카인, 덱시바카인, 디아모카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 헥실카인, 케타민, 레보부피바카인, 리도카인, 멘톨, 메피바카인, 옥세타자인, 페놀, 프라목신, 프릴로카인, 아메토카인, 테트라카인, 프로파라카인, 프로폭시카인, 피로카인, 레소르시놀, 리소카인, 로도카인, 로피바카인, 테트라카인 및 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 들 수 있다. 치료된 외이도염을 치유하는 데 있어서 본 발명의 조성물의 신속한 작용으로 인해, 이러한 마취제 또는 진통제의 사용이 불필요할 수 있다.

특히 동물에서, 외이도염은 대개 기생충 침입, 가장 대개 옥토카리오시스(otocariosis), 또는 옥토덱테스 시노티스(Otodectes cynotis)(귀 진드기) 침입과 관련된다. 귀 진드기에 의한 국소 치료는 대개 비교적 긴 기간의 국소 살충 치료법; 예를 들면, 피레트린 함유 조성물에 의해 성취된다. 그러나, 더 최근에는 더 짧은 기간의 치료법이 귀로, 주사로, 또는 피부에 투여되는 멕틴 및 마이신 화합물; 예를 들면, 아버멕틴(예컨대, 이버멕틴 및 셀라멕틴) 및 밀베마이신에 의해 얻어진다. 임상적으로 적응증이 있는 경우, 이러한 항기생충 화합물을 본 발명의 조성물 내에 또는 이에 부가하여 별도로 병용 투여할 수 있다. 추가로, 임상적으로 적응증이 있는 경우, 항바이러스제 화합물, 예컨대 아시클로버를 항생제 화합물 대신에 또는 이에 부가하여 투여할 수 있다.

하기 실시예는 개에서 외이도염을 치료하기 위한 본 발명의 바람직한 조성물의 제조 및 사용을 예시한 것이다. 기재된 바대로, 병증은 단일 용량 과정의 치료에 의해 대부분의 동물에서 치유되었다. 치료 14 일 후에 병증의 징후를 계속 나타내는 동물에게 다른 용량을 제공하였고, 그 병증이 치유되었다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 셀룰로스 비함유, 비겔화 조성물이 임상적으로 치료된 병증을 경감(재치료, 바람직하게는 단일 용량 재치료에 의한 치유에 감수성인 증상을 상당히 감소) 또는 치유하기에 충분한 용량으로 외이도에 국소로 적용되는 임의의 포유동물에서 외이도염을 치료하기 위해 본 발명을 사용할 수 있는 것으로 물론 이해된다. 의료진 및 수의사는 개별적인 활성제에 의한 투약에 적절한 농도에 물론 익숙할 것이지만, 대부분의 임상 상황 및 종에서 효과적일 것으로 기대되는 투약 농도 및 범위는, 0.1 내지 2.0% 활성 w/w로, 적절한 치료 과정 및 전달되는 용량 농도의 임상사의 판단에 따라 약 1 ㎖ 까지의 단위 용량, 또는 10~20 방울로 전달된다.

본 발명을 완전히 기재하였지만, 하기 실시예는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하도록 의도된다.

실시예 1

본 발명의 항생제, 항진균제, NSAID 함유 조성물

지질 담체를 포스포리폰 90H로 제조하고, 다음과 같이 기재된 활성/불활성 성분을 이것과 혼합하여 100 g의 용적이 되게 하였다.

수상의 제조를 위해, 물을 스테인리스 강철 쟈켓팅 수화 챔버 혼합 용기에 첨가하였다. 용기의 챔버를 물 증발을 방지하기 위해 덮고 용기 밖으로 물질이 유동하는 것을 조절하는 밸브 및 바닥 포트가 구비되어 있다. 1B 제제의 경우, DOWCIL™ 200을 첨가하고 물 중에 용해시켰다. 제제 둘 다의 경우, ½의 티암페니칼을 첨가하고 물 중에 용해시키고, 50℃±2℃에서 혼합물에 열을 가하였다. 폼 형성을 회피하기 위해 저속으로 혼합을 수행하였다. 혼합물을 가열하면서, 디클로페낙을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 혼합물이 50℃±2℃의 온도에 도달하면, 모든 성분이 용해되거나 (검의 경우) 완전 수화될 때까지 혼합을 계속하면서 크산탄 검을 와류에 천천히 첨가하였다. 온도를 상승시키고 혼합물이 55℃ 내지 60℃의 온도에 도달할 때 혼합을 완료하였다.

지질상의 제조를 위해, 제2 스테인리스 강철 쟈켓팅 혼합 용기를 제1 용기에 매우 근접하게 사용하였다. 이 제2 용기에서, 프로필렌 글리콜, 알콜, 콜레스테롤, 비타민 E 아세테이트, 터비나핀 및 남은 반의 티암페니콜과 포스포리폰 90H의 혼합을 폼 또는 표면 버블의 형성을 회피하기 위해 초기에 천천히 수행하였다. 오버헤드 혼합기를 시작하고, 모두 용해될 때까지 혼합물의 온도를 55℃ 내지 60℃로 증가시키기 위해 열을 가하였다. 절차에 걸쳐 알콜 증발을 방지하기 위해 챔버에 커버를 사용하였다.

지질상을 중간 혼합 속도에서 수상에 빨리 첨가하였다. 특히, 챔버의 바닥 포트에서 밸브를 열고, 용기 둘 다로부터 흐름을 조절하였다. 수상 및 유상이 흘러 인라인 조절 트리에서 만났고, 분산 펌프는 2상을 함께 끌어당겼다. 혼합물을 지질상의 수화를 최적화하기 위해 60 메쉬 분산 스크린을 통해 순환시켰다. 그 후, 혼합물을 챔버의 상부로 지시하고 전체 공정을 펌프를 통해 챔버로 다시 10 분 동안 순환시켰다.

순환 후, 생성물의 온도가 40℃일 때까지 챔버 쟈켓를 계속 천천히 혼합하면서 냉각하여 공정을 완료하였다. 물질 배합은 바람직하게는 표면 폼 또는 버블링의 형성을 야기하는 일 없이 완전히 혼합되도록 충분히 빨랐다. 앞의 물질을 마지막 물질에 붓거나 빨리 펌프질하여 바닥 포트 및 트리를 사용하여 이들을 혼합시킴으로써 냉각 공정은 바람직하게는 저속이고, 시간당 약 6℃의 냉각이 가장 바람직하다. 열을 혼합물에 가하지 않았다. 제조된 제제는 다음과 같았다.

보존제 및 저농도의 터비나핀을 포함하는 하기 조성물은 약간 덜 효과적이어서, 여전히 치료된 귀의 단일 용량 치유를 허용하면서, 더 낮은 농도의 항진균제를 사용할 수 있다는 것을 제시한다.

실시예 2

개에서의 외이도염의 치료

박테리아 감염, 진균 침입 및 염증을 비롯한 외이도염이 확진된 여러 새끼의 26마리의 개를 귀마다 20 방울의 점이 투여에 의해 실시예 1의 조성물의 단일 용량으로 치료하였다. 1~16번 개에게 1B 제제를 제공하였고, 17~26번 개에게는 1A 제제를 제공하였다. 투여 7 일 및 14 일 후에 외이도염의 징후에 대해 치료된 귀를 평가하였다.

효과에 대한 종점은 양 귀에서 2 이하로의 임상 점수 개선이었고, 귀마다 6 이상의 현재의 점수가 연구에 대한 동물 승인을 위해 조건이다. 통증, 홍반, 삼출물, 종창, 냄새 및 궤양의 외이도염 징후 각각에 대해 표준 득점 시스템에 기초하여 임상사가 임상 점수를 객관적으로 배정하고 평가하였다. 점수는 다음과 같이 배정 가능하다: 통증: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 심계항진에서의 통증, 2 = 중증 - 귓바퀴의 부풀음시 통증. 홍반: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 이경 검사시 거의 알아차릴 수 없거나 확실한 발적, 2 = 중증 - 검사시 비트 색상 또는 선홍색 및/또는 귓바퀴 조직으로 홍반 확장. 삼출물: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 이도에서 소량 보임, 2 = 중증 - 이도 밖으로 확장되고 크러스트될 수 있음. 종창: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 종종 이도 폐색, 2 = 중증 - 완전 이도 폐색. 냄새: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 귓바퀴가 부풀 때 검출 가능한 악취, 2 = 중증 - 귓바퀴 부품 없이 검출 가능한 악취. 궤양: 0 = 무, 1 = 경중/중등증 - 중등증 찰과상 보임, 2 = 중증 - 광범위한 찰과상 및/또는 출혈이 있을 수 있음.

1B 제제로 치료된 1마리의 동물은 특히 심각한 감염의 증후를 나타냈고 7 일에 재치료하였다. 14 일에 1B 제제로 치료된 2마리의 동물에서 효모 과성장이 보여서, 이것을 또한 재치료하였다. 1A 제제를 투여받은 동물의 재치료가 필요하지 않았지만, 이 동물에서 치료가 실패한 것으로 간주하였다(상당한 경감 또는 완전 회복이 없음).

전체적으로, 치료에 대한 반응은 14 일에 4마리의 동물에서 통계적으로 유의적이지 않았다. 치료 실패에 대한 가능한 이유로는 포함된 활성제 또는 다른 인자에 감수성이 아닌 박테리아 또는 진균의 존재를 들 수 있다. 모든 4마리의 동물에서, 외이도염이 12 스케일 중에서 12로 매우 심각한 것으로 나타났다.

그러나, 19마리의 동물에서, 외이도염은 단일 용량 투여 14 일 후에 완전히 치유되었다. 현재의 병증이 12점 스케일에서 12로 기록된 동물을 비롯하여 이 동물 모두에서 7 일에 치료된 병증에서의 상당한 징후 개선을 나타냈다.

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또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 군의 측면으로 기재되어 있고, 당업자는 이로써 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 측면에서 기재되어 있다는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 범위는 하기 특허청구범위에 정의된다.

Claims (15)

1. 외이도에 약학적으로 허용되는 조성물을 국소 투여하여 외이도염 감염 및 이의 후유증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 조성물은 점도 증강 셀룰로스 또는 접착제 성분을 포함하지 않고, 겔 형태가 아니며, 항생제, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 비스테로이드성 소염제, 진통제, 마취제 및 스테로이드제로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종 이상의 활성제 및 지질 담체를 포함하고, 상기 방법은 치료된 병증을 임상적으로 경감 또는 치유하기에 충분한 단일 용량으로 외이도에 상기 조성물을 적용하는 것을 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.
2. 제1항에 있어서, 지질 담체는 지질 소포인 치료 또는 예방 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내 1종의 활성제는 항생제인 치료 또는 예방 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내 1종의 활성제는 항진균제인 치료 또는 예방 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내 1종의 활성제는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID; non-steroidal anti-inflammatory drug)인 치료 또는 예방 방법.
6. 제3항에 있어서, 항생제는 퀴놀론계 항생제, 페니실린계 항생제, 마크롤라이드계 항생제, 세팔로스포린계 항생제, 설파계 항생제 및 베타-락타마제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 항생제는 티암페니콜을 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.
8. 제4항에 있어서, 상기 항진균제는 알릴아민 항진균제인 치료 또는 예방 방법.
9. 제8항에 있어서, 알릴아민은 터비나핀인 치료 또는 예방 방법.
10. 제5항에 있어서, NSAID는 디클로페낙인 치료 또는 예방 방법.
11. 제1항에 있어서, 활성제는 항생제, 항진균제 및 NSAID인 치료 또는 예방 방법.
12. 제1항에 있어서, 항생제는 티암페니콜이고, 항진균제는 터비나핀이며, NSAID는 디클로페낙인 치료 또는 예방 방법.
13. 제12항에 있어서, 터비나핀은 상기 조성물의 1 내지 1.5% w/w의 농도로 제공되는 것인 치료 또는 예방 방법.
14. 제12항에 있어서, 디클로페낙은 상기 조성물의 0.5% w/w의 농도로 제공되는 것인 치료 또는 예방 방법.
15. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 오일 불용성 보존제를 더 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.