ES2645200T3 - Composiciones que comprenden portadores de fosfolípidos para el tratamiento de la otitis externa - Google Patents
Composiciones que comprenden portadores de fosfolípidos para el tratamiento de la otitis externa Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición no incluye celulosas mejoradoras de la viscosidad o un agente mejorador de la viscosidad seleccionado entre ácido algínico, gelatina, carbómero de acacia y alcohol cetoestearílico o componentes adhesivos, y no está en forma de un gel, y en la que la composición comprende un portador lipídico y al menos dos agentes activos seleccionados entre el grupo que consiste en antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios, antivíricos, antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos, anestésicos y esteroides para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección de una otitis externa y de las secuelas de la misma mediante la administración tópica de una composición farmacéuticamente aceptable en el canal auditivo externo, comprendiendo el tratamiento o la prevención la aplicación de la composición en el canal auditivo externo en una única dosis suficiente para mejorar clínicamente o resolver la afección tratada y en la que el portador lipídico es una emulsión de aceite lipídico en agua, una microemulsión lipídica o una vesícula lipídica y en la que el lípido se selecciona entre fosfolípidos, en la que el lípido de la vesícula lipídica se selecciona entre compuestos de fosfatidilo seleccionados entre fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, preferentemente 1,2-diacil-5N-glicero-3-fosfatidil colina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingolípidos, cerebrósidos y gangliósidos, preferentemente diacilfosfatidilgliceroles, en los que la fracción lipídica contiene entre 14-18 átomos de carbono, particularmente entre 16-18 átomos de carbono, y está saturada; cardiolipinas, trilinoleínas, lecitinas y ceramidas.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones que comprenden portadores de fosfoKpidos para el tratamiento de la otitis externa Campo de la invencion
La presente divulgacion se refiere a metodos no invasivos y a composiciones para el tratamiento de la otitis externa (una infeccion o una infestacion y una inflamacion del ofdo externo) sin el uso de una formulacion basada en un componente de celulosa, un gel o un adhesivo potenciador de la viscosidad.
Antecedentes de la invencion
Millones de animales y de personas, especialmente ninos, se ven afectados cada ano por una otitis externa; es decir, una infeccion y/o una infestacion del ofdo externo, a menudo acompanada por una dolorosa inflamacion del tejido afectado. Los animales con orejas colgantes, tales como muchas razas de perros, son especialmente susceptibles. Sus canales auditivos externos cubiertos proporcionan un entorno que invita a los microbios a reproducirse y aparece una inflamacion, y los cuidadores pueden no darse cuenta de la afeccion tan rapido como en los animales con orejas erguidas.
Existen diversas bacterias, virus y hongos que pueden ser responsables de causar una otitis externa. A menudo, el tratamiento de primera lmea esta limitado a antibioticos por via oral o topica. El uso de medicamentos administrados por via oral puede estar diluido por la distribucion sistemica del farmaco, y podna poner al paciente en riesgo de efectos secundarios asociados con la administracion sistemica (por ejemplo, infecciones por levaduras en las hembras). Ademas, el riesgo de un sobrecrecimiento fungico en los canales auditivos de los pacientes tratados unicamente con antibioticos topicos para las infecciones bacterianas enfatiza la necesidad de un cuidadoso diagnostico y tratamiento de todos los agentes causales asociados con la otitis externa y sus secuelas (Schraeder e Issacson, Pediatrics, 111 (5): 1123, 2003). Como tal, esta apareciendo una preferencia por el tratamiento con multiples agentes topicos de la otitis externa, especialmente en ninos y en animales, en los que el cumplimiento de un regimen de administracion por via oral a largo plazo puede ser diffcil de obtener.
Cuando se aplican por via topica uno o multiples agentes activos para el tratamiento de la otitis externa, la eficacia depende a menudo de cuanto tiempo pueda mantenerse la medicacion en contacto con el tejido afectado, especialmente cuando hay presente una infestacion fungica o parasitaria (por ejemplo, acaros del ofdo). Las gotas oticas convencionales son problematicas debido a que los tejidos con los que entran en contacto estan directamente afectados por la posicion de la cabeza del paciente, y las gotas pueden fluir facilmente fuera del ofdo con el movimiento. Las estrategias para aumentar el tiempo de permanencia de los medicamentos topicos en el canal auditivo externo han incluido el uso de geles fluidos hechos mas adhesivos con una celulosa (por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa), tapones de gel, mousses, espumas u otras formulaciones con propiedades adhesivas.
Ademas, el cumplimiento de los regfmenes de dosificacion que usan dichas formulaciones es de nuevo un problema, ya que su tacto espeso y/o pegajoso en el ofdo puede ser una fuente de frustracion, especialmente en los animales y en los ninos pequenos. Si no es posible la aceptacion de una formulacion topica retenible, la otra opcion es a menudo mas frecuente, y menos conveniente, el tratamiento con soluciones menos viscosas, tales como las gotas oticas convencionales. Por lo tanto, existe en la necesidad de una estrategia para el tratamiento topico de la otitis externa que no se base en el uso de geles, composiciones adhesivas o basadas en celulosa, y que puedan ser aplicadas ocasionalmente (es decir, una o dos veces como un tratamiento completo) para mejorar (reducir significativamente los smtomas) o resolver la afeccion.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona una composicion de agentes multiples para el tratamiento de infecciones antibioticas o parasitarias, de infestaciones fungicas y de la inflamacion, que pueda ser ubicada y retenida en el ofdo durante un tiempo suficiente para el tratamiento de la otitis externa sin el uso de un gel, de celulosa ni de otra formulacion adhesiva. Sorprendentemente, se ha averiguado que las formulaciones de la invencion pueden ser aplicadas tan ocasionalmente como una vez, con una dosis complementaria opcional, para resolver completamente la afeccion tratada.
Los medicamentos preferidos para la administracion segun la invencion son aquellos utiles en el tratamiento o la prevencion de la otitis externa y de sus secuelas (tales como el prurito). La invencion es particularmente adecuada para la administracion de medicamentos tales como agentes antibioticos o antivmcos (dependiendo del origen de la infeccion presente), agentes antifungicos y agentes antiinflamatorios u otros analgesicos. Para la prevencion de infecciones del ofdo externo recurrentes cronicamente tambien pueden utilizarse los metodos de la invencion entre las infecciones activas para proporcionar agentes profilacticos al canal auditivo externo.
El sumario de la invencion descrito anteriormente no es limitante, y otras caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de las realizaciones preferidas, asf como de las
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reivindicaciones. La invencion esta definida por las reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
A. Metodos para el tratamiento topico de la otitis externa
La presente divulgacion proporciona metodos para el tratamiento topico y la prevencion de la otitis externa a traves de la administracion de multiples agentes activos, preferentemente de al menos dos, y lo mas preferentemente de al menos tres agentes activos, que son utiles en la profilaxis o el tratamiento de infecciones, de infestaciones y de la inflamacion en el ofdo externo. Por “administracion topica” se entiende que una composicion de la invencion es aplicada en el canal auditivo externo; es decir, en el lado del ofdo externo de la membrana timpanica (timpano). Las composiciones de la invencion no contienen agentes gelificantes, metil celulosa ni otros elementos adhesivos, pero son lo suficientemente potentes como para mejorar o resolver una otitis externa a traves de un tratamiento de dosis unica.
La administracion topica en el canal auditivo externo se consigue a traves de, por ejemplo, la introduccion de la composicion de la invencion en el canal auditivo externo a traves de cualquier medio medicamente aceptable; por ejemplo, mediante la aplicacion de la composicion portadora en la membrana mediante la insercion de una jeringa sin aguja, un cuentagotas o un hisopo en el canal auditivo. La administracion se repite segun sea necesario para conseguir el nivel de dosis terapeuticamente eficaz para el compuesto antibiotico dado. Sin embargo, una ventaja particular ofrecida por la invencion es que permite la mejora (una reduccion sustancial de los smtomas) o la resolucion (la eliminacion de los smtomas) de la otitis externa con un tratamiento que consiste en tan poco como una dosis.
Si la otitis externa resulta ser inusualmente resistente al tratamiento, pero los smtomas ctinicos de la afeccion mejoran despues de la primera dosis administrada, puede administrarse una dosis de seguimiento despues de un periodo de tiempo medicamente adecuado. Por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 1, pueden administrarse entre 10 y 20 gotas de una composicion portadora topica una vez, con una dosis de seguimiento el dfa 14 despues del tratamiento, o el dfa 7 en el caso de smtomas graves, si las observaciones ctinicas del estado del paciente indican que la primera dosis administrada no resolvio completamente la afeccion. Los expertos habituales en la materia estaran familiarizados con, y seran facilmente capaces de seleccionar, los regfmenes de dosificacion adecuados para la continuacion del tratamiento de una infeccion en particular.
B. Portadores basados en tipidos para su uso en la invencion
Actualmente, los portadores topicos preferidos para los principios activos aplicados segun la invencion son aquellos que estan basados en tipidos, tales como emulsiones lipfdicas (incluyendo microemulsiones y emulsiones de aceite en agua), asf como vesmulas lipfdicas, tales como liposomas, liosomas, micelas y transfersomas (unas vesmulas lipfdicas ultraflexibles). Actualmente se prefieren las formulaciones basadas en fosfotipidos, especialmente para las formulaciones no vesiculares utiles en la invencion.
Lo mas preferentemente, el medicamento administrado segun la invencion es portado preferentemente en una fase lipfdica (por ejemplo, en la bicapa lipfdica de un liposoma) en lugar de en una fase acuosa (por ejemplo, en el nucleo de un liposoma). Por lo tanto, se prefieren los medicamentos solubles en tipidos (que generalmente pueden ser proporcionados a una concentracion mayor en la capa lipfdica de una vesmula de lo que puede serlo un medicamento soluble en agua dispersado en una fase acuosa), aunque no son necesarios, para su uso en la invencion.
Los metodos para la preparacion de emulsiones y de vesmulas lipfdicas son bien conocidos en la materia, y por lo tanto aqrn solo se describiran brevemente con respecto a la realizacion actualmente mas preferida de la composicion portadora topica para su uso en la invencion, un liposoma preparado sin ningun estabilizante esterico, y sin ningun agente mejorador de la viscosidad, gelificante ni/o adhesivo.
Por “liposoma” se entiende una vesmula lipfdica esferica unida por una bicapa lipfdica ordenada y que encierra una fase acuosa. La bicapa lipfdica de los liposomas esta formada habitualmente por fosfotipidos naturales o sinteticos, pero tambien puede estar formada por no fosfotipidos. La bicapa lipfdica de los liposomas es una bicapa ordenada, lo que significa que las estructuras moleculares de “cabeza” y “cola” de los tipidos estan alineadas una a continuacion de otra.
Los liposomas utilizados en la presente invencion pueden ser unilamelares (que tienen una bicapa lipfdica) o mas preferentemente son multilamelares. Los liposomas que son “multilamelares” tienen multiples capas o membranas. Este tipo de liposoma tiene capas de bicapas lipfdicas con un tiquido acuoso ubicado entre las bicapas lipfdicas. Los liposomas multilamelares tienen al menos dos capas de tipidos.
Los liposomas preferidos son los descritos en el presente documento, y en la Solicitud de Patente de propiedad comun de EE.Uu. con n° de serie 10/366.584, presentada el 12 de febrero de 2003. Sin embargo, los expertos
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habituales en la materia reconoceran que pueden utilizarse otras formulaciones de liposomas, incluyendo compuestos de fosfatidilo, tales como fosfatidilglicerol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingoKpidos, cerebrosidos y gangliosidos. Son particularmente utiles los diacilfosfatidilgliceroles, en los que la fraccion lip^dica contiene entre 14-18 atomos de carbono, particularmente entre 16-18 atomos de carbono, y esta saturada. Algunos fosfolfpidos ilustrativos incluyen fosfatidilcolina de huevo, dipalmitoilfosfatidilcolina y diestearoilfosfatidilcolina. Dichos lfpidos tambien seran utiles en las composiciones portadoras topicas no vesiculares de la invencion.
El tamano de los liposomas y de las vesfculas lip^dicas utilizados en la presente invencion, si los hubiera, puede ser variable, pero dichas vesfculas tienen preferentemente un tamano uniforme en cada preparacion del lote. Los liposomas pueden tener hasta 20 pm, 25 pm o incluso 30 pm. Pero en las realizaciones preferidas, aproximadamente un 95 % de los liposomas tendran entre aproximadamente 0,5 pm y aproximadamente 10 pm de diametro. En una realizacion, al menos el 80 % de los liposomas en una composicion preferida elaborada segun los metodos descritos en el presente documento tiene entre aproximadamente 0,5 pm y aproximadamente 5 pm. A este respecto, el termino “aproximadamente” engloba un intervalo del 5 % hacia arriba o hacia abajo del valor establecido. Los diametros reales de los liposomas estaran en funcion de la curva de enfriamiento seguida y de la longitud y el vigor de la agitacion o la hidratacion vorticial, cuando se usen esos procesos en la elaboracion de los liposomas. En otras realizaciones mas, los liposomas pueden ser liposomas multilamelares en los que un unico liposoma mayor encapsula uno o mas liposomas mas pequenos.
En la invencion pueden usarse los liposomas convencionales elaborados segun los metodos bien conocidos en la materia, pero los liposomas preferidos de la presente invencion no contienen un conservante soluble en lfpidos, como se encuentra en los liposomas de la tecnica anterior (veanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. n° 4.761.288 y 4.897.269, ambas a favor de Mezei. De hecho, las composiciones de la invencion estaran preferentemente exentas de un conservante, aunque, si fuera necesario por las condiciones de almacenamiento, puede utilizarse un conservante soluble en agua, tal como acido benezoico o una sal de bencetonio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) o, lo mas preferentemente, un producto insoluble en aceite tal como DOWCIL™ 200 (cloruro de cis 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantano, insoluble en aceite al 96 %, de Dow Biocides) o productos similares conocidos en la materia, incluyendo otros productos de la marca DOWCIL™.
Como quiera que se preparen, las composiciones de la invencion no incluyen ninguna metil celulosa ni ningun otro agente mejorador de la viscosidad ni gelificante. Por “agentes mejoradores de la viscosidad o gelificantes” se entiende un agente que es anadido a la composicion para aumentar la viscosidad. Un agente mejorador de la viscosidad aumentara la viscosidad de una composicion en al menos 10.000 centipoises a 25 °C. Algunos agentes mejoradores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), acido algmico, gelatina, acacia (goma arabiga), carbomero y alcohol cetoesteanlico. Los fosfolfpidos no se consideran agentes mejoradores de la viscosidad en esta definicion.
Si el liposoma es una vesfcula basada en un fosfolfpido, un lfpido preferido sera Phospholipon 90H, que se obtiene y se purifica a partir de la lecitina de soja y tiene el nombre qmmico 1,2-diacil-5N-glicero-3-fosfatidil colina. Tiene un mmimo del 90 % de fofatidil colina y esta completamente hidrogenado. Pero la persona experta en la materia se dara cuenta de que tambien pueden usarse otros lfpidos en la presente invencion. Por ejemplo, la fosfatidilcolina puede tener una pureza menor, o puede contener otros lfpidos o materiales portadores tales como, por ejemplo, propilenglicol/etanol, trigliceridos de cadena media, aceite/etanol, acido fosfatfdico, colesterol y fosfatidilinositol. El fosfolfpido puede ser cualquier fosfolfpido natural o sintetico, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, acido fosfatfdico, lisofosfolfpidos, un fosfolfpido de huevo o de soja o una combinacion de los mismos. El fosfolfpido puede estar salado o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado, ser natural, sintetico o semisintetico. Algunos ejemplos de fosfolfpidos disponibles comercialmente incluyen, pero no se limitan a, los fosfolfpidos de huevo P123 (Pfanstiehl, Waukegen, Ill.), Lipoid E80 (Lipoid, Ludwigshafen, Alemania); y los fosfolfpidos de soja hidrogenados Phospholipon 80H®, 80G®, 90H® y 100H® (Nattermann, Munich, Alemania) y fosfatidil colina de soja pura al 99 % (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Ala.).
Opcionalmente, puede usarse un alcohol deshidratado y propilenglicol como cosolventes de la fase lipfdica, y puede incluirse acetato de vitamina E como antioxidante. En varias realizaciones se usan otros lfpidos o sustancias de tipo lfpido en la invencion, tales como ceramidas, lecitinas, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil serinas, cardiolipinas, trilinolemas y compuestos similares. Tambien pueden usarse no fosfolfpidos en la presente invencion. Por ejemplo, algunos materiales no fosfolfpidos que pueden ser utiles incluyen esteres grasos de polioxietileno formadores de vesfculas lipfdicas, eteres de acidos grasos de polioxietileno, dietanolaminas, acil amidas de cadena larga, aminoacido acil amidas de cadena larga, acil amidas de cadena larga, oleatos de polioxietileno sorbitano, monoestearatos de polioxietileno glicerol, monoestearatos de glicerol y mezclas, analogos y derivados de los mismos. Las vesfculas tambien pueden incluir un esteroide y un agente productor de carga. Algunos esteroides preferidos incluyen colesterol, hidrocortisona y analogos, derivados y mezclas de los mismos. Algunos materiales productores de carga negativa preferidos son acido oleico, fosfato de dicetilo, acido palmftico, sulfato de cetilo, acido retinoico, acido fosfatfdico, fosfatidil serina y mezclas de los mismos. Con objeto de proporcionar una carga positiva neta a las vesfculas cuando se desee pueden usarse aminas de cadena larga, por ejemplo, estearil aminas u oleil aminas, compuestos de piridinio de cadena larga, por ejemplo, cloruro de cetil piridinio, compuestos de amonio
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cuaternario, o mezclas de estos, siempre que la vesfcula lip^dica pueda portar una cantidad suficiente de la fase acuosa.
En la invencion pueden utilizarse otras formulaciones liposomales, incluyendo lipsomas no fosfoKpidos. Para una referencia general, el sistema liposomal multifasico de administracion de farmacos divulgado en la Patente de EE.UU. n° 4.761.288, concedida el 2 de agosto de 1988 a favor de Mezei, es un ejemplo representativo de las composiciones de liposomas que pueden ser utilizadas en la invencion. Para su uso como un portador topico, la modificacion del liposoma (o de otra vesfcula lipfdica utilizada en la invencion) para estabilizar estericamente la vesfcula, o para proporcionar un direccionamiento, o para proporcionar a la vesfcula (o a otro portador basado en lfpidos utilizado) unas propiedades de liberacion lenta, puede interferir en la actividad topica de la composicion, y por lo tanto no se prefiere.
No existe un lfmite teorico para el numero de compuestos que pueden ser incorporados en un portador basado en lfpidos para su uso en la invencion. Sin embargo, como es consciente el experto habitual en la materia, la eficacia de la encapsulacion generalmente es mayor en las composiciones liposomales que tienen un contenido relativamente alto de lfpido:agua y un farmaco soluble en lfpidos portado en una fase lipfdica puede ser proporcionado generalmente a una concentracion mayor que un farmaco soluble en agua portado en una fase acuosa.
Por ejemplo, pueden encapsularse dos o mas ingredientes en la misma vesfcula, o si los compuestos activos son incompatibles, los compuestos pueden ser encapsulados por separado y pueden combinarse las composiciones portadoras topicas para proporcionar una composicion con dos o mas indicaciones, o que trata una unica indicacion con multiples compuestos activos.
Tambien es posible tratar de forma simultanea el canal auditivo externo mediante la administracion de una composicion portadora topica que incluye uno o mas compuestos activos para el tratamiento del canal auditivo externo encapsulados en una vesfcula, y un segundo conjunto de uno o mas compuestos activos para el tratamiento del canal auditivo dispersados en una forma no encapsulada en una fase acuosa circundante. O, como alternativa, puede haber presentes lfpidos no vesiculares, y no estar encapsulados todos los principios activos.
Preferiblemente, las composiciones de la invencion se proporcionan en una forma de liberacion lenta, tal como en los liposomas elaborados para resistir la degradacion. Los expertos habituales en la materia estaran familiarizados con los metodos de elaboracion que consiguen este objetivo, incluyendo, sin limitacion, la adicion de colesterol a la fase lipfdica (vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. n° 6.352.716).
Puede esperarse que dichas vesfculas lipfdicas relativamente insolubles permanezcan donde son administradas hasta liberar lentamente uno o mas de los agentes activos. Dichas vesfculas tambien tienen unas propiedades desinfectantes u otras que son de ayuda en el tratamiento o el control de la tasa de infeccion en el ofdo externo; por ejemplo, si se utiliza bromuro de hexadecil trimetilamonio, un potente desinfectante, como material productor de la carga positiva en las vesfculas, se proporciona una ventaja secundaria. En dichas realizaciones, las vesfculas actuan como una formulacion de liberacion sostenida segun se van deteriorando.
C. Agentes activos utiles para el tratamiento y la profilaxis de la otitis externa
Por “agente activo” se entiende cualquier compuesto biologicamente activo util en el tratamiento y/o la prevencion de la otitis externa y de sus secuelas, asf como del dolor y de la inflamacion asociados. A este respecto, por lo tanto, particularmente los medicamentos preferidos son los antibioticos utiles en el tratamiento o la prevencion de la otitis externa en mairnferos, especialmente en seres humanos. Dependiendo de la gravedad de la afeccion y de su causa, dichos antibioticos incluyen, sin limitacion, amoxicilina (y otras penicilinas), ciprofloxacino (y otros antibioticos quinolonas, tales como ofloxacino), clavulanato (y otros inhibidores de la beta-lactamasa), cefaclor (y otras cefalosporinas, tales como cefixima), azitromicina (y otros antibioticos macrolidos, tales como claritromicina) y sulfisoxazol (asf como otros farmacos sulfa, tales como sulfametoxazol). De los antibioticos utiles en la invencion, se prefieren aquellos que son muy solubles en lfpidos, que pueden ser insolubles en agua, siendo especialmente preferido el tianfenicol y sus analogos (por ejemplo, cloranfenicol).
Preferiblemente, las composiciones de la invencion contendran multiples agentes utiles en el tratamiento de la otitis externa que incluyen, sin limitacion, compuestos antifungicos y antiinflamatorios. Algunos compuestos antiinflamatorios utiles para su administracion conjunta o uso independiente en una terapia antibiotica incluyen aquellos que a menudo son menos eficaces o bien tolerados en una administracion oral; por ejemplo, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como diclofenaco, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib, indometacina y los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos esteroideos pueden ser administrados como una alternativa o ademas de un AINE cuando esta indicado clmicamente (por ejemplo, en casos cronicos de otitis externa con prurito), pero no son necesarios para su uso en la invencion. Cuando esta presente, el esteroide puede ser betametasona, dipropionato de betametasona, fluocinonida, acetonido de fluocinolina, hidrocortisona, metilprednisolona, clobetasol, beclometasona, fosfato sodico de dexametasona, triamcinolona y los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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En las realizaciones preferidas, los agentes farmaceuticamente activos proporcionados incluiran un agente antifungico. Algunos agentes antifungicos adecuados incluyen principalmente aquellos que actuan sobre la pared o la membrana celular de los hongos, aunque otros (por ejemplo, los agentes que actuan intracelularmente) tambien pueden ser adecuados cuando estan indicados clmicamente. En general, algunos antifungicos activos sobre la pared/membrana celular incluyen las alilaminas, los azoles, los antimicoticos polienos y las equinocandinas. Algunos ejemplos espedficos no limitantes incluyen terbinafina, miconazol, ketoconazol, anfotericinas, fluconazol, flucitosina, natamicina, anfotericina B, nistatina, cromolin, lodoxamida, levocabastina, nafazolina, antazolina, feniramimano y los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos. Salvo que su uso este contraindicado (por ejemplo, en algunos pacientes con lupus), la terbinafina es actualmente el agente antifungico preferido para su uso en la invencion.
En algunas realizaciones, el agente farmaceuticamente activo tambien puede incluir un agente anestesico o analgesico local. Algunos ejemplos de agentes adecuados incluyen benzocama, benzoato de bencilo, bupivacama, calamina, clorprocama, cloroxilenol, cinchocama, cocama, dexivacama, diamocama, dibucama, diclonina, etidocama, hexilcama, ketamina, levobupivacama, lidocama, mentol, mepivacama, oxetazama, fenol, pramoxina, prilocama, ametocama, tetracama, proparacama, propoxicama, pirrocama, resorcinol, risocama, rodocama, ropivacama, tetracama y los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos. Debido a la rapida accion de las composiciones de la invencion en la resolucion de la otitis externa tratada, el uso de dichos anestesicos o analgesicos puede ser innecesario.
En los animales, especialmente, la otitis externa esta a menudo relacionada con una infestacion parasitaria, lo mas a menudo una otocariosis o infestacion por Otodectes cynotis (acaros del ofdo). El tratamiento topico con acaros del ofdo a menudo se ha llevado a cabo con unos tratamientos relativamente largos con insecticidas topicos, por ejemplo, con una composicion que contiene piretrina. Sin embargo, recientemente se han obtenido unos tratamientos mas cortos con compuestos de mectina y micina; por ejemplo, las avermectinas (tales como la ivermectina y la selamectina) y la milbemicina, administrados por via otica, mediante una inyeccion o sobre la piel. Si esta indicado clmicamente, dichos compuestos anti-parasiticidas pueden ser administrados conjuntamente con, o como un coadyuvante individual de, las composiciones de la invencion. Ademas, cuando este indicado clmicamente pueden administrarse compuestos antivmicos, tales como aciclovir, en lugar, o como coadyuvante, de los compuestos antibioticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion y el uso de una composicion preferida de la invencion para el tratamiento de la otitis externa en perros. Como se demuestra, la afeccion se resolvio en la mayona de los animales con un tratamiento de dosis unica. Los animales que continuaron mostrando signos de la afeccion el dfa 14 despues del tratamiento recibieron otra dosis, y la afeccion se resolvio.
Por supuesto, se apreciara que la invencion puede ser utilizada para el tratamiento de la otitis externa en cualquier mairnfero, en el que las composiciones farmaceuticamente aceptables de la invencion, exentas de celulosa, no gelificadas, se aplicaran por via topica en el canal auditivo externo en una dosis suficiente para mejorar clmicamente (mejorar significativamente los smtomas a la susceptibilidad a la resolucion con una repeticion del tratamiento, preferentemente una unica dosis de repeticion del tratamiento) o para resolver la afeccion tratada. Aunque los medicos y los veterinarios estaran por supuesto familiarizados con las apropiadas concentraciones para la dosificacion de los agentes activos individuales, se espera que las concentraciones y los intervalos de dosificacion que sean eficaces en la mayona de las situaciones clmicas y especies sean de entre el 0,1 y el 2,0 % de principio activo p/p, administrado en dosis unitarias de hasta aproximadamente 1 ml, o 10-20 gotas dependiendo del criterio del especialista clmico sobre el tratamiento apropiado y la potencia de la dosis administrada.
Habiendo sido descrita completamente la invencion, los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos, no limitantes, del ambito de la invencion, que esta definida por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
COMPOSICION ANTIBIOTICA Y ANTIFUNGICA QUE CONTIENE UN AINE DE LA INVENCION
El portador lipfdico se preparo con phospholipon 90H, y los principios activos/inactivos indicados se mezclaron con el mismo hasta un volumen de 100 g como sigue.
Para la preparacion de la fase acuosa se anadio agua a un mezclador vortex encamisado de acero inoxidable para hidratacion. La camara del recipiente se recubrio para evitar la evaporacion de agua y se equipo con un puerto y una valvula inferior para regular el flujo del material saliente del recipiente. Para la Formulacion 1B, se anadio el DOWCIL™ 200 y se disolvio en el agua. Para ambas formulaciones se anadio la mitad del tianfenicol y se disolvio en el agua, y se aplico calor a la mezcla a 50 °C + 2 °C. Se llevo a cabo una mezcla a baja velocidad para evitar la formacion de espuma. Segun se calentaba la mezcla, se anadio el diclofenaco y se mezclo hasta su disolucion. Una vez que la mezcla alcanzo una temperatura de 50 °C + 2 °C, se anadio lentamente la goma xantica al vortex segun continuaba la mezcla hasta que todos los ingredientes se disolvieron o (en lo que se refiere a la goma) se hidrataron completamente. La temperatura se elevo y la mezcla se completo cuando la mezcla alcanzo una temperatura de
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entre 55 °C y 60 °C.
Para la preparacion de la fase lip^dica se utilizo un segundo recipiente mezclador encamisado de acero inoxidable en estrecha proximidad del primero. En este segundo recipiente se llevo a cabo inicialmente la mezcla del propilenglicol, el alcohol, el colesterol, el acetato de vitamina E, la terbinafina y la mitad restante del tianfenicol con el phospholipon 90H, lentamente para evitar la formacion de espuma o de burbujas en la superficie. Se puso en marcha un mezclador suspendido y se aplico calor para elevar la temperatura de la mezcla hasta entre 55 °C y 60 °C hasta que todos se disolvieron. Se uso una tapa en la camara para impedir la evaporacion del alcohol durante el procedimiento.
La fase lipfdica se anadio rapidamente a la fase acuosa a una velocidad de mezcla media. En particular, se abrieron las valvulas de los puertos inferiores de las camaras, y se regulo el flujo de ambos recipientes. La fase acuosa y la fase oleosa fluyeron y se encontraron en una conexion reguladora en T en lmea, y la bomba de dispersion empujo las dos fases conjuntamente. La mezcla se hizo circular a traves de un tamiz de dispersion de 60 de malla para optimizar la hidratacion de la fase lipfdica. La mezcla se dirigio despues a la parte superior de la camara, y la totalidad del proceso se hizo circular a traves de la bomba, de nuevo hacia la camara durante 10 minutos.
Despues de la circulacion, el revestimiento de la camara se dejo enfriar con una lenta mezcla continua hasta que la temperatura del producto fue de 40 °C, completando el proceso. La combinacion de los materiales es preferentemente lo suficientemente rapida como para mezclar concienzudamente sin provocar la formacion de espuma o de burbujas en la superficie. El proceso de enfriamiento es preferentemente bajo, con una refrigeracion mas preferible de aproximadamente 6 °C por hora, vertiendo o bombeando rapidamente la primera en la ultima para mezclarlas usando los puertos inferiores y las conexiones en T. No se aplico calor a la mezcla. Las formulaciones preparadas eran como sigue.
FORMULACION 1A
- Ingrediente
- Volumen, % p/p Comentarios
- Terbinafina HCL
- 1,5
- Tianfenicol
- 1,0 1/2 disuelto en aceite, 1/2 en agua antes de la mezcla
- Diclofenaco de sodio
- 0,5
- Phospholipon 90H
- 4,5
- Colesterol
- 0,2
- Acetato de vitamina E
- 1,0
- Propilenglicol
- 5,0
- Agua
- 80,18
- Alcohol
- 6,0
- Goma xantica
- 0,1
La siguiente composicion, que inclrna un conservante y una menor concentracion de terbinafina, es ligeramente menos eficaz, lo que sugiere que pueden utilizarse unas concentraciones menores del agente antifungico, permitiendo aun una resolucion con una dosis unica en los ofdos tratados.
FORMULACION 1B
- Ingrediente
- Volumen, p/p Comentarios
- Terbinafina HCL
- 1,0 Disuelta en aceite
- Tianfenicol
- 1,0 1/2 disuelto en aceite, 1/2 en agua antes de la mezcla
- Diclofenaco de sodio
- 0,5 Disuelto en agua
- Phospholipon 90H
- 3,5
- Colesterol
- 0,2
- Acetato de vitamina E
- 1,0
- Propilenglicol
- 5,0
- Agua
- 81,58
- Alcohol
- 6,0
- Goma xantica
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- Ingrediente
- Volumen, p/p Comentarios
- DOWCIL™ 200
- 0,02
Ejemplo 2
TRATAMIENTO DE LA OTITIS EXTERNA EN CANIDOS
Se trataron veintiseis perros de diversas razas con una otitis externa confirmada, que inclma una infeccion bacteriana, una infestacion fungica e inflamacion, con una unica dosis de las composiciones del Ejemplo 1 mediante la administracion gota a gota de 20 gotas en cada ofdo. A los perros 1-16 se les administro la Formulacion 1B, mientras que a los perros 17-26 se les administro la Formulacion 1A. Se evaluaron los ofdos tratados para observar signos de la otitis externa los dfas 7 y 14 despues del tratamiento.
El criterio de valoracion de la eficacia era una mejora en la puntuacion clmica de 2 o menor en ambos ofdos, siendo una puntuacion indicativa de al menos 6 por ofdo una condicion para la admision de un animal en el estudio. Las puntuaciones clmicas fueron asignadas y evaluadas objetivamente por un profesional clmico basandose en un sistema de puntuacion estandar para cada uno de los siguientes signos de otitis externa: dolor, eritema, exudado, hinchamiento, olor y ulceracion. Las puntuaciones se asignaban como sigue: DOLOR: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado - doloroso a la palpitacion, 2-grave - doloroso al elevar el pabellon auricular. ERITEMA: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado - un enrojecimiento desde apenas apreciable hasta evidente en una evaluacion otoscopica, 2 = grave - rojo oscuro o brillante en el analisis y/o un eritema que se extiende al tejido del pabellon auricular. EXUDADO: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado - pequena cantidad visible en el canal auditivo, 2 = grave - se extiende fuera del canal auditivo y puede tener costra. HINCHAMIENTO: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado - cierta oclusion del canal auditivo, 2 = grave - canal auditivo completamente ocluido. OLOR: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado - mal olor detectable al elevar el pabellon auricular, 2 = grave - mal olor detectable sin elevar el pabellon auricular. ULCERACION: 0 = ninguna, 1 = leve/moderada - leves abrasiones visibles, 2 = grave - amplias abrasiones y/o puede haber hemorragia.
Un animal tratado con la Formulacion 1B mostro signos de una infeccion particularmente significativa y fue tratado de nuevo el dfa 7. Se aprecia un sobrecrecimiento de levaduras en dos animales tratados con la Formulacion 1B el dfa 14, por lo que se trataron de nuevo. No se requirio una repeticion del tratamiento en ninguno de los animales que recibio la Formulacion 1A, aunque el tratamiento fue considerado un fracaso (no se produjo ninguna mejora significativa ni una recuperacion completa) en uno de dichos animales.
Globalmente, la respuesta al tratamiento no era estadfsticamente significativa en cuatro animales el dfa 14. Las posibles razones para el fracaso del tratamiento incluyen la presencia de bacterias o de hongos que no eran susceptibles a los agentes activos implicados, u otros factores. En los cuatro animales, la otitis externa se presento como muy grave, un 12 sobre una escala de 12.
En diecinueve de los animales, sin embargo, la otitis externa se resolvio completamente el dfa 14 despues de la unica dosis administrada. Todos esos animales mostraron unos signos significativos de mejora en la afeccion tratada el dfa 7, incluyendo los animales en los que la afeccion presentada se califico con una puntuacion de 12 en la escala de 12 puntos.
- Puntuaciones aproximadamente en los dfas 0, 7 y 14 (Formulacion 1A)
- Consulta 1 (Dfa 0) Consulta 2 (Dfa 7) Consulta 3 (Dfa 14)
- n°
- Nombre del perro Fecha Puntuacion Fecha Puntuacion Fecha Puntuacion
- 1
- Puggles 3/30 8 4/8 2 4/20 2
- 2
- Sadie 3/31 12 4/8 3 4/30 11 *
- 3
- Marley 4/13 10 4/21 1 4/27 0
- 4
- Lilly 4/15 10 4/23 2 4/30 1
- 5
- Cinder 4/15 12 4/22 3 4/29 2
- 6
- Talbert 4/28 12 5/5 4 5/12 7 *
- 7
- Callie 4/30 11 5/7 2 5/14 2
- 8
- Sandy 5/5 12 5/14 6 R 5/21 6 R(l) *
- 9
- Sasha 5/5 11 5/12 3 5/19 1 R(l)
- 10
- Cinnamon 5/12 9 5/19 1 5/26 1
- Puntuaciones aproximadamente en los dfas 0, 7 y 14 (Formulacion 1A)
- Consulta 1 (Dfa 0) Consulta 2 (Dfa 7) Consulta 3 (Dfa 14)
- n°
- Nombre del perro Fecha Puntuacion Fecha Puntuacion Fecha Puntuacion
- 11
- Chuck 5/12 11 5/18 1 5/26 0
- 12
- Patches 5/14 12 5/20 2 5/28 0
- 13
- Brigley 5/18 9 5/28 1 6/3 0
- 14
- Blanca 5/21 9 5/29 2 6/15 2
- 15
- Angel 5/21 11 5/27 1 6/3 0
- 16
- Wiggles 5/26 12 6/2 3 6/9 6 *
- 17
- Sophia 6/9 9 6/16 2 6/23 0
- 18
- Nokie 6/10 8 6/15 2 6/22 0
- 19
- Sasha 6/15 9 6/23 0 7/1 0
- 20
- Tank 6/17 12 6/24 2 7/1 2
- 21
- Pearl 6/17 10 6/24 2 7/6 2
- 22
- Bosco 6/18 12 6/22 3 7/6 0
- 23
- Jasmine 6/22 12 6/29 0 7/8 0
- 24
- Lucky 6/24 11 7/1 2 7/8 4
- 25
- Kittie 6/29 11 7/6 2 7/13 0
- 26
- Marley 6/29 12 7/7 5 7/14 8 *
- R = repeticion del tratamiento
- R(l) = levadura, repeticion del tratamiento
- * = fracaso
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceuticamente aceptable, en la que dicha composicion no incluyecelulosas mejoradoras de la viscosidad oun agente mejorador de la viscosidad seleccionado entre acido algmico, gelatina, carbomero de acacia y alcohol cetoesteanlico o componentes adhesivos, y no esta en forma de un gel, yen la que la composicion comprende un portador lipfdico yal menos dos agentes activos seleccionados entre el grupo que consiste en antibioticos, antifungicos, antiparasitarios, antivmcos, antiinflamatorios no esteroideos, analgesicos, anestesicos y esteroides para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion de una otitis externa y de las secuelas de la misma mediante la administracion topica de una composicion farmaceuticamente aceptable en el canal auditivo externo, comprendiendo el tratamiento o la prevencion la aplicacion de la composicion en el canal auditivo externo en una unica dosis suficiente para mejorar clmicamente o resolver la afeccion trataday en la que el portador lipfdico es una emulsion de aceite lipfdico en agua, una microemulsion lipfdica o una vesfcula lipfdica yen la que el lfpido se selecciona entre fosfolfpidos,en la que el lfpido de la vesfcula lipfdica se selecciona entrecompuestos de fosfatidilo seleccionados entre fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, preferentemente 1,2-diacil-5N-glicero-3-fosfatidil colina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingolfpidos, cerebrosidos y gangliosidos, preferentemente diacilfosfatidilgliceroles, en los que la fraccion lipfdica contiene entre 14-18 atomos de carbono, particularmente entre 16-18 atomos de carbono, y esta saturada; cardiolipinas, trilinolemas, lecitinas y ceramidas.
- 2. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que el portador lipfdico es una vesfcula lipfdica.
- 3. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que un agente activo en dicha composicion es un antibiotico.
- 4. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que un agente activo en dicha composicion es un antifungico.
- 5. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que un agente activo en dicha composicion es un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
- 6. La composicion para el uso segun la reivindicacion 3, en la que el antibiotico se selecciona entre el grupo que consiste en antibioticos de quinolona, antibioticos de penicilina, antibioticos macrolidos, antibioticos de cefalosporina, antibioticos sulfa e inhibidores de la beta-lactamasa.
- 7. La composicion para el uso segun la reivindicacion 6, en la que dicho antibiotico comprende tianfenicol.
- 8. La composicion para el uso segun la reivindicacion 4, en la que dicho antifungico es un agente antifungico de alilamina.
- 9. La composicion para el uso segun la reivindicacion 8, en la que la alilamina es terbinafina.
- 10. La composicion para el uso segun la reivindicacion 5, en la que el AINE es diclofenaco.
- 11. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que los agentes activos son un antibiotico, un antifungico y un AINE.
- 12. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que el antibiotico es tianfenicol, el antifungico es terbinafina y el AINE es diclofenaco.
- 13. La composicion para el uso segun la reivindicacion 12, en la que la terbinafina se proporciona en una concentracion de entre el 1 y el 1,5 % p/p de la composicion.
- 14. La composicion para el uso segun la reivindicacion 12, en la que el diclofenaco se proporciona en una concentracion del 0,5 % p/p de la composicion.
- 15. La composicion para el uso segun la reivindicacion 12, en la que la composicion incluye adicionalmente un conservante insoluble en aceite.
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