KR20120109297A - 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 Download PDF

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이재걸
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Abstract

본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.　 본 발명을 통하여 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.

Description

인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 {A COMPOUND FOR INHIBITING 11β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase1)
글루코코르티코이드(사람에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 역 조절성 호르몬으로서, 즉 인슐린의 작용에 대항한다(Dallman MF, Strack AM, Akana SFet al., 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 이들은 글루코스신합성에 관계된 간 효소의 발현을 조절하고, 근육으로부터 아미노산(단백질 합성 감소 및 단백질 분해 증가) 및 지방 조직으로부터 글리세롤(지질 분해 증가)의 방출에 의한 기질 공급을 증가시킨다. 글루코코르티코이드는 또한 전구 지방세포를 트리글리세리드를 저장할 수 있는 성숙한 지방세포로 분화시키는 데 중요하다(Bujalska IJ et al., 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). 이것은 "스트레스"에 의해 유도된 글루코코르티코이드가 그 자체로 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환의 강한 위험 요인인 중심부 비만과 관계있는 질환 상태에서 중요할 수 있다(Bjorntorp P 및 Rosmond R, 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해서 조절될 뿐만 아니라 11-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제, 11βHSD1(코르티손을 활성화시킴) 및 11βHSD2(코르티솔을 불활성화시킴)에 의하여 불활성 코르티손 및 활성 코르티솔의 세포내 상호전환에 의해서 조직 수준으로 조절된다(Sandeep TC 및 Walker BR, 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). 이소폼 11-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제 타입 1(11βHSD1)은 간, 지방조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 발현되고, 당뇨병, 비만 및 나이 관련 인지 장애와 같은, 글루코로르티코이드 작용의 감소에 의해서 개선될 수 있는 수많은 질병의 치료를 위한 잠재적 표적이다, (Seckl et al., 2001; Endocrinology 142, 1371-1376).
국부 글루코코르티코이드 효능의 중요한 조절계로서의 11βHSD1의 역할 및 이에 따른 간 글루코오스의 생성 역시 증명되어 있다.(Jamieson et al., 2000; J. Endocrinol., 165, 685-692). 불활성 코르티손 및 활성 코르티솔의 세포내 상호전환 메카니즘이 사람에서 중요할 수 있다는 것은 처음에 카르벤옥솔론(11βHSD1 및 2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물) 처리(Walker BR et al., 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)로 나타났으며, 이것은 인슐린 감도를 증가시켜, 11βHSD1이 활성 글루코코르티코이드의 조직 수준을 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 조절할 수 있음을 시사한다(Walker BR et al, 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). 또한 최근에는 11βHSD1 억제에 의해 2형 당뇨 치료 효과를 갖는 화합물들에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다(Ji Seon Part et al., biological pharmacology, Anti-diabetic and anti-adipogenic effects of a novel selective 11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor, 2-(3-benzoyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-2-yl-1-phenylethanone (KR-66344), 2011; Sundbom M et al., Inhibition of 11beta HSD1 with the S-phenylethylaminothiazolone BVT116429 increases adiponectin concentrations and improves glucose homeostasis in diabetic KKAy mice, BMC Pharmacology 2008;　 8:3 (12 February 2008); Clarence Hale et al., Chem Bio/Drug Des 2008;71:36-44; Clarence Hale et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 11: 2009, 109-117; G. Hollis R. Huber, 2010; Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 1-6, 2011: Clarence Hale et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 4481-4487)
임상적으로, 쿠싱 증후군은 코르티솔 과다와 관련이 있고, 이것은 내당성, 중심부 비만(데포우에서 전구 지방 세포 분화의 자극에 의해 야기), 이상지혈증 및 고혈압과 관련이 있다. 쿠싱 증후군은 대사 증후군과 다수의 명백한 유사성을 보인다. 대사 증후군이 일반적으로 과다 순환 코르티솔 수준과 연관이 없을지라도(Jessop DS et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), 조직내 비정상적으로 높은 11βHSD1 활성은 동일한 효과를 가질 것으로 예상된다. 비만인 사람에서, 린 컨트롤(lean control)보다 낮거나 이와 유사한 혈장 코르티솔 수준을 가짐에도 불구하고 피하지방중 11βHSD1 활성은 크게 증대되었다(Rask E등 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). 또한, 대사 증후군과 관련된 중심부 지방은 피하지방보다 훨씬 더 높은 11βHSD1 활성을 나타낸다(Bujalska IJ et al., 1997; Lancet 349, 1210-1213). 따라서, 글루코코르티코이드, 11βHSD1 및 대사 증후군간에 연관이 있는 것으로 사료된다.
11βHSD1 넉-아웃 마우스는 스트레스 또는 비만에 반응하여 결핍 및 저하된 혈장 당 농도에 대한 반응으로 글루코스신합성 효소의 약독화된 글루코코르티코이드-유도 활성화를 나타내는데(Kotelevtsev Y et al., 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929), 이것은 2형 당뇨병에서 혈장 당 및 간의 당 출력 저하에 있어서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다. 또한, 이들 마우스는 트리글리세리드가 낮고, HDL 콜레스테롤이 증가되고 아포-지단백 AI 수준이 증가된 항동맥경화성 지단백 프로파일을 발현시킨다(Morton NM et al., 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). 이러한 표현형은 PPARα및 지방 이화작용 효소의 간 발현 증가로 인한 것이다. 또한, 이것은 대사 증후군의 이상지혈증의 치료에서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다.
대사 증후군 및 11βHSD1 간의 연관의 가장 확실한 입증은 트랜스게닉(transgenic)　 마우스 과다 발현 11βHSD1에 대한 최근 연구로부터 나왔다(Masuzaki H et al., 2001; Science 294, 2166-2170). 지방세포 특이적 촉진유전자의 조절하에 발현될 경우, 11βHSD1 트랜스게닉 마우스는 지방 수준이 높은 코르티코스테론, 중심부 비만, 인슐린 내성 당뇨병, 고지혈증 및 폭식증을 보인다. 가장 중요하게는, 이들 마우스의 지방에서 11βHSD1의 수준의 증가는 당뇨 개체에서 관찰되는 것과 유사하다. 지방 11βHSD1 활성 및 혈장 코르티코스테론 수준은 정상이었으나, 간 문맥의 코르티코스테론 수준이 3배 증가되었는데, 이것이 간에서의 대사 효과의 원인이 되는 것으로 사료된다.
지방에서만 11βHSD1를 비만인 사람과 유사하게 과다 발현시킴으로써 마우스에서 완전한 대사 증후군을 모방할 수 있음이 명백하다.
11βHSD1 조직 분포는 널리 퍼져있고 글루코코르티코이드 수용체와 겹쳐진다. 따라서, 11βHSD1 억제는 다수의 생리학적/병리학적 역할에서 글루코코르티코이드의 효과에 잠재적으로 대향할 수 있다. 11βHSD1은 인간의 골격 근육에 존재하며 단백질 전환 및 글루코스 대사에 미치는 인슐린의 동화 효과에 대한 글루코코르티코이드의 반대 작용은 널리 개시되어 있다(Whorwood CB et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). 따라서, 골격 근육은 11βHSD1계 치료에 대한 중요한 표적이 된다.
글루코코르티코이드는 또한 인슐린 분비를 감소시키고 글루코코르티코이드 유도된 인슐린 내성의 효과를 악화시킬 수 있다. 이자섬(Pancreatic islets)은 11βHSD1을 발현시키고 카르벤옥솔론은 인슐린 방출에 대한 11-탈히드로코르티코스테론의 효과를 억제할 수 있다(Davani B et al., 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). 따라서, 당뇨병의 치료에서 11βHSD1 억제제의 치료는 조직 수준에서 인슐린 내성에 작용할 뿐만 아니라 인슐린 분비 자체를 증가시킬 수 있다.
골격 발달 및 골 작용은 또한 글루코코르티코이드 작용에 의하여 조절된다. 11βHSD1는 인간 골 파골세포 및 파골세포에 존재하며 건강한 지원자를 카르벤옥솔론으로 치료한 결과는 골 형성 마커에서 변화가 없는 골 흡수 감소를 보였다(Cooper MS등 2000; Bone 27, 375-381). 골에서 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 메커니즘으로서 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드는 또한 녹내장과 같은 눈 질환과 관계가 있을 수 있다. 11βHSD1은 사람의 안압에 영향을 주는 것으로 나타났으며 11βHSD1의 억제는 녹내장과 관련된 안압 증가를 경감시킬 것으로 기대할 수 있다(Rauz S et al., 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
스트레스 및 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(de Quervain et al., 1998; Nature 394, 787-790). 11βHSD1는 뇌의 글루코코르티코이드 작용의 정도를 조절하므로 신경독증에 도움이 된다 (Rajan, V. et al., 1996; Neuroscience 16, 65-70; Seckl et al., 2000; Neuroendocrinol, 18, 49-99). 뇌에서의 글루티코르티코이드의 알려진 효능에 기초하여 뇌의 11βHSD1를 억제하면 불안을 감소시킬 수 있다 (Tronche, F. et al., 1999; Nature Genetics, 23, 99-103). 인간 뇌에서 11βHSD1를 억제하면 코르티손의 코르티솔로의 재활성화를 억제하고, 인지 장애, 우울증 및 식욕 증가를 포함하는, 신경 생존 및 신경기능의 다른 측면에 유해한 글루코코르티코이드 매개 효과를 예방하게 될 것이다.
인간 및 설치류 모두에서 11βHSD1 및 대사 증후군간에 확실한 연관이 있는 것으로 보여진다. 2형 비만 당뇨병 환자에서 특별히 11βHSD1을 억제시키는 약물은 간의 포도당신생 억제에 의하여 혈당을 낮추고, 중심부 비만을 감소시키며 아테롬성 지단백 표현형을 개선시키고 혈압을 낮추고 인슐린 내성을 감소시킬 것이다. 근육에서 인슐린 효과는 개선될 것이고 이자섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비도 증가될 수 있다.
현재 대사 증후군의 두 가지 주요한 인지된 정의가 존재한다.
1) 성인 치료 패널(ATP III 2001 JMA)의 대사 증후군 정의는 환자가 하기 증상중 3가지 이상을 가질 경우 존재를 지시한다:
- 허리 측정치가 남자의 경우 40인치((102 cm) 이상, 여자의 경우 35 인치(88 cm) 이상;
- 혈청 트리글리세리드 수준이 150 mg/dl(1.69 mmol/l) 이상;
- HDL 콜레스테롤 수준이 남자에서 40 mg/dl(1.04 mmol/l) 미만, 여자에서 50 mg/dl(1.29 mmol/l) 미만;
- 혈압이 135/80 mm Hg 이상; 및/또는
- 혈당(혈청 글루코스)이 110 mg/dl(6.1 mmol/l) 이상.
2) WHO 자문기구는 하기 정의를 추천하였는데, 이것은 원인 관계를 암시하지 않으며 도중 개선의 여지가 있는 실무적 정의로서 제시된 것이다:
- 환자는 다음과 같은 증상, 즉 당내성, 손상된 당내성(IGT) 또는 당뇨병 및/또는 인슐린 내성 중 하나 이상을 갖고 있으면서, 이와 함께 하기 사항들, 즉
- 동맥압 증가
- 혈장 트리글리세리드 증가
- 중심부 비만
- 미세알부민뇨증 중 두 가지 이상을 함께 가진다.
본 발명에서는 이를 위해 보다 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R' 및 R''은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고, 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며;
X는 -NR1R2, -NHSO2R1, -C(O)OR1, -NHC(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(O)NR1R2, 및 -C(O)NHNR1R2로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
L은 결합, 또는 C1 - C3 알킬렌이고, 여기서 상기 C1 - C3 알킬렌을 구성하는 각 탄소는 독립적으로 하나 이상의 C1 - C6 알킬로 치환될 수 있으며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -OH, 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6 - C12 아릴 및 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
R1 및 R2는 말단의 N과 함께 서로 연결되어 5원 내지 8원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 포화 또는 불포화된 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
L‘은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1 - C3 알킬렌, C1 - C3 알킬렌-C(O)- 또는 -C(O)-C1 - C3 알킬렌이고, 여기서 상기 C1 - C3 알킬렌을 구성하는 각 탄소는 독립적으로 C1 - C6 알킬, -CN, -COOH, 및 C1 - C6 알킬옥시카보닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
P는 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6 - C12 아릴, 및 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴, C1 - C6 알킬옥시카보닐, -COOH 및 -NR1R2로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
여기서, P가 C6 - C12 아릴이고, 상기 아릴기를 구성하는 인접한 두 탄소가 각각 C1 - C6 알킬로 치환되는 경우, 상기 알킬기를 구성하는 탄소는 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 고리를 구성하는 탄소 원자는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있으며;
여기서, P가 C3 - C12 사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬기를 구성하는 인접한 두 탄소가 각각 C1 - C6 알킬로 치환되는 경우, 상기 알킬기를 구성하는 탄소는 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환된 C6 - C12 아릴, 및 치환된 C5 - C12 헤테로아릴이란, 상기 C1 - C6 알킬, C3 - C12 사이클로알킬기, C6 - C12 아릴, 및 C5 - C12 헤테로아릴이 독립적으로, 하나 이상의 -CN, 할로 또는 -OH로 치환될 수 있는 C1 - C6 알킬; C3 - C12 사이클로알킬; C2 - C6 알켄일; 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴; C6 - C10 아릴; C1 - C6 알킬설폰일; C6 - C12 아릴설폰일; C1 - C6 알킬싸이오; 머캅토; -OH; C1 - C6 알콕시; C1 - C6 할로알콕시; -CN; -NO2; 할로; -COOH; -CHO; -C1 - C6 알킬카보닐; -C1 - C6 알킬옥시카보닐; -NH2; -CONH2; 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노; 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며;
여기서, 상기 C1 - C6 알킬 및 C3 - C12 사이클로알킬을 구성하는 탄소는 하나 이상의 N, O 및 S 원자로 치환될 수 있으며;
상기 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알켄일, C1 - C6 알킬설폰일, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, -C1 - C6 알킬카보닐, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C1 - C6 알킬아미노 및 C1 - C6 알킬카밤오일에 포함되는 알킬 및 알켄일은 선형 또는 분지형일 수 있고;
상기 C3 - C12 사이클로알킬, C6 - C12 아릴 및 C5 - C12 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리 형태이다.
나아가 본 발명의 일 실시예는 X는 -C(O)NR1R2이고 R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명의 일 실시예는 상기 화학식 1에서 X는
Figure pat00002
이고, 상기 구조 중 사이클로알킬 모이어티에 -CN, 할로 또는 -OH로 치환될 수 있는 C1 - C6 알킬; C3 - C12 사이클로알킬; C2 - C6 알켄일; 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴; C6 - C10 아릴; C1 - C6 알킬설폰일; C6 - C12 아릴설폰일; C1 - C6 알킬싸이오; 머캅토; -OH; C1 - C6 알콕시; C1 - C6 할로알콕시; -CN; -NO2; 할로; -COOH; -CHO; -C1 - C6 알킬카보닐; -C1 - C6 알킬옥시카보닐; -NH2; -CONH2; 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노; 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
나아가 본 발명의 일 실시예는 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
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또한 본 발명의 일 실시예는 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
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나아가 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부전,간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식, 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 대사성 증후군, 비만, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-월리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고지혈증, 지질대사이상, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군 고혈압, 동맥경화, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증, 염증성 질환, 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된 용어, "화합물"은 특정된 분자 전체뿐만 아니라, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염, 프로드러그 컨주게이트, 예컨대, 에스테르 및 아미드, 대사물, 수화물, 및 용매화물 등을 포함한 이의 약제학적으로 허용되는, 약리학적 활성 유도체도 포함하는 것으로 의도된다.　
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.　 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 조화 가능해야 하며 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다.　 이러한 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되는 경우, 및 "아릴알킬", "알킬아미노" 및 유사한 용어와 같이 화합물 용어중 일부로서 사용되는 경우 둘 모두에 적용된다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 모든 수치 범위는 그 상한 및 하한을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알킬렌"은 포화된 탄화수소 고리를 나타내며, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 고리를 포함한다.　 유사하게, 탄소 고리 원자 대신에 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 지닌 사이클로알킬 및 사이클로알킬렌기는 각각 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬렌"으로 언급될 수 있다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 부분은 또한 할로겐 원자 또는 그 밖의 기, 예컨대, 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복실, 알콕시, 아릴옥시 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다르게 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "헤테로"는 하나 또는 그 초과의 탄소 원자가 탄소 이외의 어느 한 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소, 일반적으로 질소, 산소 또는 황 또는 하나 초과의 비탄소 원자로 치환되는 분자, 결합기 또는 치환기를 나타낸다.　 유사하게, 용어 "헤테로알킬"은 헤테로원자 함유인 알킬 치환기를 나타내고, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 헤테로원자 함유이거나 방향족 또는 비방향족인 사이클릭 치환기 또는 기를 나타낸다.　 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 각각 헤테로원자 함유인 "아릴" 및 "방향족" 치환기를 나타낸다.　 용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로시클릴"은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"을 포함한다.
용어 "치환된"은 어느 한 화합물의 원자 또는 일군의 원자가 또 다른 원자 또는 일군의 원자로 치환되는 것을 나타낸다.　 예를 들어, 원자 또는 일군의 원자는 하기 치환기 또는 기 중 하나 또는 그 초과에 의해 치환될 수 있다: 할로, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노, 히드록시C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시C1-C8 알콕시, 티오C1-C8 알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8 알킬, 헤테로아릴C1-C8 알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8 알키닐, C4-C8 알크(엔)(인)일기, 시아노, 포르밀, C1-C8 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8 알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 아릴C1-C8 알콕시, 아미노C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노C1-C8 알킬, C1-C8 디알킬아미노C1-C8 알킬, 아릴아미노C1-C8 알킬, 아미노, C1-C8 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8 알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8 알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8 알킬아미노설포닐, C1-C8 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐.　 용어 "치환된"이 가능한 치환기 기재의 앞에 있을 경우, 이는 상기 용어가 그러한 군의 모든 구성원에 적용된다는 것으로 의도된다.
"비치환된"이란 용어는 원자 또는 원자단이 대체되지 않은 본래의 화합물을 의미한다.
상기와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여 시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일 용량은 체중 1 kg 당 1 내지 100㎎이 바람직하고, 3 내지 10mg의 범위가 특히 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다. 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료 목적으로 사용됨에 있어서, 본 발명에 따른 이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 이들을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성은 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적이다.
하기 실시예에서, 모든 시약은 시그마알드리치, 플루카(Fluka), TCI 사의 제조된 시약을 구매 사용하였고, 1H NMR Spectra는 테트라메틸실란(tetramethyl silane)을 내부 표준물질로 사용하여 Bruker Biospin AVANCE II 400 기기를 활용 기록하였다.
[실시예 1]
제조예 1. N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (화합물 108) 의 합성.
Figure pat00039
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00040
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00041
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 (162.0 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민(140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (207.7 mg, 0.59 mmol, 93 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, -CONH), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.94 (dq, J = 1.2, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.64 (m, 14H).
제조예 2. N-(아다만탄-2-일)몰포린-2-카르복사미드의 합성
Figure pat00042
N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.41 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (50mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 수소 조건하에서 12시간 동안 교반하여 준 후 셀라이트를 사용하여 10 % Pd/C 여과하여 제거하였다. N-(아다만탄-2-일)몰포린-2-카르복사미드 (279.7 mg, 1.25 mmol, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 (t, J = 5.6 Hz, -NH), 4.05 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 12H), 1.66-1.62 (m, 2H).
제조예 3. N-2-아다만틸-4-(4-플로오로-2-트리플로오로페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 1)의 합성.
Figure pat00043
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.33 mmol)과 1-브로모-4-플로오로-2-트리플로오로)벤젠 (80 mg, 0.33 mmol)과 BINAP (8 mg, 0.013 mmol)과t-BuONa (64 mg, 0.66 mmol)과 Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol)과 을 톨루엔 (1 ml)에 녹인 후 100℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후에 Et2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1/4)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(4-플로오로-2-트리플로오로페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (15 mg, 0.035 mmol, 10 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, NH, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 14H).
제조예 4. N-2-아다만틸-4-(4-클로오로페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 2)의 합성.
상기 실시예1 제조예 3과 동일조건으로 실시하되 1-브로모-4-클로오로벤젠를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, NH, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 5. N-2-아다만틸-4-(2-클로오로페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 3)의 합성
상기 실시예1 제조예 3과 동일조건으로 실시하되 1-브로모-2-클로오로벤젠을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.96-1.66 (m, 14H).
제조예 6. N-2-아다만틸-4-(4-플로오로페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 4)의 합성
상기 실시예1 제조예 3과 동일조건으로 실시하되 1-브로모-2-플로오로벤젠을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.96 (m, NH, 3H), 6.95-6.90 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 12H), 1.69-1.66 (m, 2H).
제조예 7. N-2-아다만틸-4-(4-트리플로오로메틸페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 5)의 합성
상기 실시예1 제조예 3과 동일조건으로 실시하되 1-브로모-4-트리플로오로메틸벤젠을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53-7.51 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, NH, 3H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 12H), 1.70-1.67 (m, 2H).
[실시예 2]
제조예 1. N-2-아다만틸-4-(2-페닐-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 6)의 합성
Figure pat00044
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00045
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00046
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 (162.0 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민(140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (207.7 mg, 0.59 mmol, 93 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, -CONH), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.94 (dq, J = 1.2, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.64 (m, 14H).
Figure pat00047
N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.41 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (50mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 수소 조건하에서 12시간 동안 교반하여 준 후 셀라이트를 사용하여 10 % Pd/C 여과하여 제거하였다. N-(아다만탄-2-일)몰포린-2-카르복사미드 (279.7 mg, 1.25 mmol, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.93 (t, J = 5.6 Hz, -NH), 4.05 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 12H), 1.66-1.62 (m, 2H).
Figure pat00048
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.33 mmol)과 2-브로모-1-페닐에탄온 (99 mg, 0.5 mmol)을 DMF (1 ml)에 녹인 후 K2CO3 (92 mg, 0.66 mmol)을 넣은 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(2-페닐-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (30 mg, 0.08 mmol, 16 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 14H).
제조예 2. N-2-아다만틸-4-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 7)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.44-2.338 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 3. N-2-아다만틸-4-(2-(4-플로오로페닐)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 8)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-1-(4-플로오로페닐)에탄온를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.04 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, NH, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 4. N-2-아다만틸-4-(2-(3-나이트로페닐)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 9)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-1-(3-나이트로페닐)에탄온를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.98-8.91 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 5. N-2-아다만틸-4-(1-옥소-1-페닐프로판-2-일)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 10) 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-1-페닐프로판-1-온를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, NH 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.28-1.27 (m, 3H).
제조예 6. N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)아세테이트 (화합물 70)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-1-페닐프로판-1-온를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 7. N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)아세틱 엑시드 (화합물 71)의 합성
Figure pat00049
N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)아세테이트 (100 mg, 0.29 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (61 mg, 1.45 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 2까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 농축하여 N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)아세틱 엑시드 (80 mg, 0.25 mmol, 86 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.10 (br, OH, 1H), 7.21-7.19 (m, NH, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 12H), 1.56-1.53 (m, 2H).
제조예 8. N-2-아다만틸-4-(2-(4-플로오로페닐아미노)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 72)의 합성.
Figure pat00050
N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)아세틱 엑시드 (50 mg, 0.16 mmol)을 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후BOP (70 mg, 0.16 mmol)와 DIPEA (60 mg, 0.47 mmol)을 넣고서 교반 후 4-플로오로아닐린 (20 mg, 0.19 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(2-(4-플로오로페닐아미노)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (57 mg, 0.14 mmol, 88 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.09 (br, NH, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 12H), 1.71-1.68 (m, 2H).
제조예 9. N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(카바모일)몰포리노)-2-메틸프로판오에이트 (화합물 73)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, NH, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.35-1.34 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 10. N-2-아다만틸-4-(1-(2-클로오로페닐아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 74)의 합성
상기 실시예 2 제조예 8과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로아닐린를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.24 (br, NH, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 3H), 1.96-1.78 (m, 12H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
제조예 11. N-2-아다만틸-4-(4-플로오로페네틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 78) 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-브로모에틸)-4-플로오로벤젠를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17-7.16 (m, 2H), 6.99-6.98 (m, 2H+NH), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94-1.63 (m, 14H).
제조예 12. N-2-아다만틸-4-페네틸몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 79)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 (2-브로모에틸)벤젠를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.93-1.63 (m, 14H).
제조에 13. N-2-아다만틸-4-(1-페닐프로판-2-일)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 80)의 합성
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 (2-브로모프로필)벤젠를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.16 (m, 5H), 7.00-6.98 (m, NH, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.94-1.60 (m, 14H), 0.99-0.95 (m, 3H).
제조예 14. 에틸 2-(2-(2-(N-2-아다만딜아미노))몰포리노)-2-페닐아세테이트(화합물 81)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 에틸 2-클로로-2-페닐아세테이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.45-7.32 (m, 5H), 6.96 (m, -NH-), 4.14-3.88 (m, 6H), 3.78-3.75 (m,1H), 3.37-3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 14H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 15. 에틸 2-(2-(2-(N-2-아다만딜아미노))몰포리노)-2-페닐아세틱 엑시드(화합물 82)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 7과 동일조건으로 실시하되 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.53 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 4.23 (m,1H), 4.01 (m, 1H), 3.99-3.37 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.97-1.66 (m, 14H).
제조예 16. N-2-아다만틸-4-(4-시아노벤조일)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물84)의 합성
Figure pat00051
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드 (245 mg, 0.816 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 BOP (300 mg, 0.68 mmol)와 DIPEA (264 mg, 2.04 mmol)을 넣고서 교반 후 4-시아노벤조익 엑시드 (100 mg, 0.68 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(4-시아노벤조일)몰포오린-2-카르복사아마이드 (140 mg, 0.35 mmol, 52 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16-3.94 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 12H), 1.69-1.65 (m, 2H).
제조예 17. N-2-아다만틸-4-나이트로페닐-2-(카바모일)몰포오린-4-카르복실릭에이트 (화합물 85) 합성
Figure pat00052
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.66 mmol)과 4-나이트로페닐 카보노클로라이데이트 (133 mg, 0.66 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 후 0℃ 에서 트리에틸아민 (200 mg, 1.98 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-나이트로페닐-2-(카바모일)몰포오린-4-카르복실릭에이트 (200 mg, 0.46 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.26 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.98 (m, NH, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.29-2.01 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 14H).
제조예 18. N-2-아다만틸-4(1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 87)의 합성
Figure pat00053
1-(3,4-다이플로오로페닐)에탄온 (1 g, 6.4 mmol)을 MeOH (20 ml)에 녹인 후, 0℃에서 NaBH4 (363 mg, 9.6 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EA와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:4) 이용하여 1-(3,4-다이플로오로페닐)에탄올 (900 mg, 5.69 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-6.76 (m, 3H), 4.91-4.88 (m, 1H), 1.91 (br, OH, 1H), 1.50-1.47 (m, 3H).
Figure pat00054
1-(3,4-다이플로오로페닐)에탄올 (900 mg, 5.69 mmol)을 CH2Cl2 (15 ml)에 녹인 후, SOCl2 (1354 mg, 11.38 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:5) 이용하여 4-(1-클로오로에틸)-1,2-다이플로오로벤젠 (1 g, 5.66 mmol, 89 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 5.07-5.02 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 3H).
Figure pat00055
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.38 mmol)과 4-(1-클로오로에틸)-1,2-다이플로오로벤젠 (201 mg, 1.14 mmol)을 DMF (1 ml)에 녹인 후 K2CO3 (158 mg, 1.14 mmol)와 KI (189 mg, 1.14 mmol) 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4(1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (50 mg, 0.12 mmol, 33 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20-7.06 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 13H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 3H).
제조예 19. N-2-아다만틸-4-(1-(4-시아노페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 88)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-시아노아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m,1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.89-3.38 (m, 3H), 3.07-2.79 (m, 1H), 2.47-1.97 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 12H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 3H).
제조예 20. N-2-아다만틸-4-(1-(피리딘-2-일)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 89)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 2-피리딘아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.57-8.55 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.99-6.91 (br, NH, 1H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.90-3.46 (m, 2H), 3.12-2.52 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 12H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 3H).
제조예 21. N-2-아다만틸-4-(1-(피리딘-3-일)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 90)합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 3-피리딘아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.54 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.98-6.96(m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 3H).
제조예 22. N-2-아다만틸-4-(1-(피리딘-4-일)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 91)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-피리딘아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.57-8.55 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 12H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 3H).
제조예 23. N-2-아다만틸-4-(1-(4-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 92)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.24 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 15H), 1.38-1.35 (m, 3H).
제조예 24. N-2-아다만틸-4-(시아노(페닐)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물93)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 벤조일시아나이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56-7.54 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, NH, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 14H).
제조예 25. N-2-아다만틸-4-(1-(4-시아노페닐)프로필)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 107)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-프로피오닐벤조나이트릴을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 2H), 2.81-2.46 (m, 1H), 2.23-1.47 (m, 18H), 0.81-0.71 (m, 3H).
제조예 26. N-2-아다만틸-4-((6-시아노피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 96)의 합성
Figure pat00056
2-브로모-5-메틸피리딘 (5 g, 29.06 mmol)을 DMF (15 ml)에 녹인 후 CuCN (5.2 g, 58.12 mmol)를 넣은 후 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 암모니아수와 NaCl와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 5-메틸피콜리노나이트릴 (400 mg) 혼합물을 얻었다.
Figure pat00057
2-브로모-5-메틸피리딘 (5 g, 29.06 mmol)과 벤조일 퍼록사이드 (410 mg, 1.692 mmol)과 N-브로모숙신이마이드 (3 g, 16.92 mmol)을 CCl4 (50 ml)에 녹인 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:4)를 이용하여 5-(브로모메틸)피콜리노나이트릴 (500 mg) 혼합물을 얻었다.
N-2-아다만틸-몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드(382 mg, 1.27 mmol)과 5-(브로모메틸)피콜리노나이트릴 (500 mg, 2.54 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 후 K2CO3(526 mg, 3.81 mmol)와 KI (632 mg, 3.81 mmol) 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-((6-시아노피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (140 mg, 0.36 mmol, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 14H).
제조예 27. N-2-아다만틸-4-(1-(4-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 161)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ31-7.24 (m, 4H), 6.97 (br, -NH-), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.04-1.64 (m, 14H), 1.36 (d, J = 6.8, 3H).
제조예 28. N-2-아다만틸-4-(1-(6-브로모피리딘-3-일)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 162)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-피리딘 아세톤을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.29 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H), 7.47-7.23 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, NH, 1H), 4.06-3.87 (m, 3H), 3.74-3.39 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.01-1.50 (m, 14H), 1.39-1.37 (m, 3H).
제조예 29. N-2-아다만틸-4-(1-(6-시아노피리딘-3-일)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 163)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-피리딘 아세톤을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 14H), 1.39-1.37 (m, 3H).
제조예 30. N-2-아다만틸-4-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 160)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 2-메톡시-3-피리딘 알데하이드을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.09-8.07 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
[실시예 3]
제조예 1. N-(아다만탄-2-일)-2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트아미드 (화합물 109) 의 합성
Figure pat00059
에피클로로히드린 (153g, 1653 mol)을 N-벤질에탄올아민 (50 g, 331 mmol)에 첨가하였다. 위 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반 후 감압증류하여 잔여의 에피클로로히드린을 제거하여 주었다. 그 후 c-H2SO4 (300 ml)을 첨가하여 2시간 동안 환류 한 뒤 실온으로 온도를 낮추어 주었다. 실온으로 낮춘 반응 혼합물을 10N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 14로 조절하였고 그 후 톨루엔으로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 4-벤질-2-(클로로메틸)몰포린 화합물 (18.7 g, 82.8 mmol, 25 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 3.94 (ddd, J = 2.0, 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.74 (td, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00060
4-벤질-2-(클로로메틸)모폴린 (18.7 g, 82.8 mmol)을 DMF (150 ml)에 녹인 후, NaCN (4.87 g, 99.4 mmol)와 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (36.72 g, 99.4 mmol)를 첨가하여 환류 조건 하에서 5시간 동안 교반 하였다. 그 후 반응액의 온도를 25℃로 낮춘 후 H2O를 첨가 하였다. CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세토니트릴 화합물 (15.2 g, 70.38 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.23 (m, 5H), 3.91 (ddd, J = 2.0, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 18.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00061
22-(4-벤질몰포린-2-일)아세토니트릴 (15.2 g, 70.38 mmol)을 MeOH (150 ml)에 녹인 뒤 c-H2SO4 (30 ml)을 0℃에서 첨가하였다. c-H2SO4의 첨가가 끝난 뒤 환류하여 12시간 동안 교반하여 준 후 3N NaOH 용액을 첨가하여 반응 용액을 Ph 14로 맞추어 준 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고, MgSO4로 건조, 여과 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피 로 분리하여 메틸 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세테이트 화합물 (14.4 g, 57.71 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.26 (m, 5H), 4.03 (m, 1H), 3.86(ddd, J = 2.0, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H)
Figure pat00062
메틸 2-(4-벨질몰포린-2-일)아세테이트 (500 mg, 2.00 mmol) 를 70% MeOH 수용액 (10 ml) 에 녹인 후 KOH (189 mg, 3.37 mmol)을 첨가 하였다. 12시간 동안 상온에서 교반 후 2N HCl을 첨가하여 pH 7로 조절한 뒤 1ml의 물만 남도록 감압증류 하였다. 위 혼합물에 EtOH (10 ml) 을 첨가하여 생성되는 고체를 여과하여 제거 하여 준 뒤, 여액을 감압 증류 하여 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트산 화합물 (418.8 mg, 1.78 mmol, 89 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.30 (m, 5H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 5.6, 17.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00063
2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트산 (148.2 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (4 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (77 mg, 0.63 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민 하이드로클로라이드 (140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트아미드 화합물 (169.5 mg, 0.46 mmol, 73 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.25 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, -CONH), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.75 (td, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 8.4, 15.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90-1.63 (m, 14H).
Figure pat00064
N-(아다만탄-2-일)-2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트아미드 (500 mg, 1.56 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (50mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 수소 조건하에서 12시간 동안 교반하여 준 후 셀라이트를 사용하여 10 % Pd/C 여과하여 제거하였다. N-(아다만탄-2-일)-2-(몰포린-2-일)아세트아미드 (347.4 mg, 1.25 mmol, 80 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.67 (d, J = 7.2 Hz, -CONH), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 1.98-1.46 (m, 14H).
제조예 2. N-2-아다만틸-2-(4-(3,4-다이플루오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 11)의 합성.
N-2-아다만틸-2-(몰포오린-2-일)아세타 아마이드 (50 mg, 0.18 mmol)과 3,4-다이플로오로벤즈알데하이드 (25 mg, 0.18 mmol)을 DCE (1 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (21 mg, 0.36 mmol)을 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (76 mg, 0.36 mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:2)를 이용하여 N-2-아다만틸-2-(4-(3,4-다이플루오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (48 mg, 0.12 mmol, 66 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21-7.17 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.67-1.60 (m, 2H).
제조예 3. N-2-아다만틸-2-(4-(피리딘-4-일 메틸)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 12)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.53 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, NH, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.42-2.29(m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 12H), 1.64-1.60 (m, 2H).
제조예 4. N-2-아다만틸-2-(4-(4-플루오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 (화합물 13)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26(m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 12H), 1.66-1.63 (m, 2H).
제조예 5. N-2-아다만틸-2-(4-(4-시클로헥실벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 14)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 사이클로헥산카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.03 (m, NH, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.92-1.64 (m, 20H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 2H).
제조예 6. N-2-아다만틸-2-(4-(4-나이트로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 15)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.87-6.85 (m, NH, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 7. N-2-아다만틸-2-(4-(3-메틸벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 16)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 12H), 1.66-1.63 (m, 2H).
제조예 8. N-2-아다만틸-2-(4-(2-클로오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 17)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47-7.45 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 9. N-2-아다만틸-2-(4-(3-클로오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 18)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.19 (m, 4H), 6.96-6.95 (m, NH, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 10. N-2-아다만틸-2-(4-(4-클로오로벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 19)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.26 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, NH, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 11. N-2-아다만틸-2-(4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 20)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H),6.88 (m, NH, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
[실시예 4]
제조예 1. 2-(4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-일)-N-2-아다만틸-2-메틸프로판아마이드 (화합물 21)의 합성
Figure pat00066
메틸 이소부티레이트 (500 mg, 4.9 mmol)를 THF (10 ml)에 녹인 후 -78℃에서 2M LDA (2.95 ml, 5.9 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 0℃로 온도를 높힌 뒤 30분동안 교반 후 다시 -78℃로 낮추어 주었다. N-복-2-아미노마세트알데히드 (936 mg, 5.9 mmol)를 THF (5 ml) 에 녹여서 위의 반응 혼합물에 천천히 첨가 하였다. -78℃에서 3시간 교반 후 반응액에 H2O를 첨가 하여 반응을 종결 시켜 준 뒤 천천히 상온으로 온도를 온려주었다. CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과 한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 메틸 4-(t-부톡시카보닐)아미노)-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트 화합물 (768 mg, 2.94 mmol, 60 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.98 (bs, -NH), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, -OH), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Figure pat00067
메틸 4-(t-부톡시카보닐)아미노)-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트 화합물 (768 mg, 2.94 mmol)를 에테르 (10 ml)에 녹인 뒤 4N HCl in 1,4-디옥산 (2.5 ml, 10 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반 한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 에테르/MeOH에서 재결정하여 메틸 4-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트 염산 염 화합물 (552 mg, 2.79 mmol, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.99 (bs, 3H, -NH3), 5.71 (bs, -OH), 3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
Figure pat00068
메틸 4-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트 염산 염 화합물 (106.7 mg, 0.54 mmol)을 CH2Cl2 (4 ml)에 녹인 후, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (119.7 mg, 0.54 mmol)와 트리에틸아민 (120.2 mg, 1.19 mmol)를 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-니트로페닐설폰아미도)부타노에이트 (180.1 mg, 0.52 mmol, 94 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14-8.13 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, -NH), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, -OH), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
Figure pat00069
메틸 3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-니트로페닐설폰아미도)부타노에이트 (520 mg, 1.50 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 후, K2CO3 (415 mg, 3.00 mmol)와 1,2-디클로로에탄 (1.3 ml, 0.1.5 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 교반 하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃로 온도를 낮춘 뒤 60% NaH (158 mg, 3.00 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하여 MgSO4로 건조, 여과한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 메틸 2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로파노에이트 화합물 (407.7 mg, 1.10 mmol, 73 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00-7.97 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 7H), 2.89 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.4, 11.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
Figure pat00070
메틸 2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로파노에이트 (141.5 mg, 0.38 mmol)을 THF (3 ml)와 MeOH (3 ml)에 녹인 후, H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (84.5 mg, 2.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, 2N-HCl 수용액을 첨가하여 pH 2로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로판산 화합물 (129.4 mg, 0.36 mmol, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.43 (bs, -COOH), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.94 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 5H), 2.74-2.63 (m, 2H),
Figure pat00071
2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로판산 (225.8 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (77 mg, 0.63 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민 염산 염 (140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로판아미드 화합물 (257.1 mg, 0.52 mmol, 83 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.77, 7.70 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, -CONH), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 10.8, 12.4 Hz, 1H), 1.85-1.52 (m, 14H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
Figure pat00072
N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)몰포린-2-일)프로판아미드 을 (380 mg, 0.77 mmol)을 DMF (15 ml)에 녹인 후, K2CO3 (213 mg, 1.54 mmol)와 벤젠티올 (238 ul, 2.32 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하여 MgSO4로 건조, 여과한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 1,4-디옥산에 녹인 뒤 4N HCl in 1,4-디옥산 (0.5 ml, 2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반 한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 에테르/MeOH에서 재결정하여 N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(몰포린-2-일)프로판아미드 염산 염 화합물 (224 mg, 0.65 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.45 (bs, -NH2), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, -CONH), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.86-1.52 (m, 14H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
Figure pat00073
N-2-아다만틸-2-메틸-2-(몰포오린-2-일)프로판아마이드 하이드로 클로라이드 (50 mg, 0.18 mmol)과 4-시아노벤즈알데하이드(40 mg, 0.3 mmol)을 DCE (1 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (36 mg, 0.6 mmol)을 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (127 mg, 0.6 mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:2)를 이용하여 2-(4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-일)-N-2-아다만틸-2-메틸프로판아마이드 (54 mg, 0.12 mmol, 43 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.05-4.03 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
[실시예 5]
제조예 1. N-2-아다만틸-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 22)의 합성
Figure pat00074
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00075
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00076
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 (162.0 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민 (140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (207.7 mg, 0.59 mmol, 93 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, -CONH), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.94 (dq, J = 1.2, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.64 (m, 14H).
Figure pat00077
N-(아다만탄-2-일)-4-벤질몰포린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.41 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (50mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 수소 조건하에서 12시간 동안 교반하여 준 후 셀라이트를 사용하여 10 % Pd/C 여과하여 제거하였다. N-(아다만탄-2-일)몰포린-2-카르복사미드 (279.7 mg, 1.25 mmol, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 (t, J = 5.6 Hz, -NH), 4.05 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 12H), 1.66-1.62 (m, 2H).
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.95 (m, NH, 1H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 14H).
제조예 2. N-2-아다만틸-4-(4-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물23)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.25 (m, 4H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 3. N-2-아다만틸-4-(3-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물24)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, Nh, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 4. N-2-아다만틸-4-(시클로핵산메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물25)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 사이클로헥산카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.93-1.63 (m, 19H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 4H), 0.96-0.81 (m, 2H).
제조예 5. N-2-아다만틸-4-(4-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 26)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.96-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 6. N-2-아다만틸-4-(나프탈렌-2-일 메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 27)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-나프타알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 6.98-6.97 (m, NH, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 7. N-2-아다만틸-4-(4-몰포오린벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물28)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-몰포리노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.05-4.02 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 8. N-2-아다만틸-4-((6-메톡시나프탈렌 -2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 29)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 6-메톡시-2-나프타벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.98-6.98 (m, NH, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.65 (m, 2H).
제조예 9. N-2-아다만틸-4-(4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 30)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 10. N-2-아다만틸-4-(4-(메틸싸이오)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 31)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-(메틸싸이오)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.21 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 11. N-2-아다만틸-4-(3-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 32)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.80-4.04 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 12. N-2-아다만틸-4-(2-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 33)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.46 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 13. N-2-아다만틸-4((6-메틸피리딘-2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 34)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 6-메틸-2-피리틴카르복시알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57-7.54 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 14. N-2-아다만틸-4(3-(트리플로오루메틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 35)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-(트리플로오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.8-4.05 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 15. N-2-아다만틸-4(4-(트리플로오루메틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 36)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-(트리플로오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.96 (m, NH, 1H_, 4.05 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 14H).
제조예 16. N-2-아다만틸-4-(바이페닐-4-일 메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 37)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 바이페닐-4-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61-7.55 (m, 4H), 7.47-7.34 (m, 5H), 6.99-6.97 (m, NH, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 17. 메틸 4-((2-(N-2-아다만틸카바모일)몰포리노)메틸)벤조에이트 (화합물 38)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 메틸 4-포밀벤조에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 18. 4-((2-( N-2-아다만틸카바모일)몰포리노)메틸)벤조익엑시드 하이드로클로라이드 (화합물 39)의 합성
상기 실시예 2 제조예 7과 동일조건으로 실시하되 메틸 4-포밀벤조에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (br, NH, 1H), 11.75 (br, OH, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, NH, 1H), 4.44 (m, 3H), 4.10-3.82 (m, 3H), 3.24-2.94 (m, 4H), 1.91-1.68 (m, 12H), 1.53-1.49 (m, 2H).
제조예 19. N-2-아다만틸-4-(4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 40)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 20. 4-((1H-인돌-5-일)메틸)-N-2-아다만틸몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 41)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 1H-인돌-5-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br, NH, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, NH, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 21. N-2-아다만틸-4-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 42)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2,3-다이하이트로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 6.84-6.76 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.99-1.63 (m, 15H).
제조예 22. N-2-아다만틸-4-((2-플로오로피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 43)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.67-1.63 (m, 2H).
제조예 23. N-2-아다만틸-4-((4-브로모피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 44)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 24. N-2-아다만틸-4-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 45)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 5-브로모-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 25. N-2-아다만틸-4-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 46)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 12H), 1.69-1.65 (m, 2H).
제조예 26. N-2-아다만틸-4-((4-트리플로로오로메틸피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 47)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.76-3.58 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 27. N-2-아다만틸-4-(피리딘-3-일메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 48) 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.53 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 28. N-2-아다만틸-4-(피리딘-4-일메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 49)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 29. N-2-아다만틸-4-(피리딘-2-일메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 50)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.59-8.57 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 30. 4-((1H-피롤-2-일)메틸)-N-2-아다만틸몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 51)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 1H-피롤-2-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (br, NH, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H0, 2.19-2.12 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 31. N-2-아다만틸-4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 52)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 6-메톡시피콜린알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.63 (m, 2H).
제조예 32. N-2-아다만틸-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 53)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 33. N-2-아다만틸-4-((1-메틸-1H-피롤-2-일) 메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 54)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 1-메틸-1H-피롤-2-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97-6.95 (m, NH, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.02-5.99 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 34. N-2-아다만틸-4-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 55)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-브로모아이소니코틴알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (m, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 35. N-2-아다만틸-4-((3-메틸피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 56)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-메틸-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.40 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.69-1.64 (m, 2H).
제조예 36. N-2-아다만틸-4-(3-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 57)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 14H).
제조예 37. N-2-아다만틸-4-((4,6-다이클로오로피리미딘-5-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 58)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4,6-다이클로오로피리미딘-5-카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 7.02-6.97 (m, NH, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 12H), 1.70-1.67 (m, 2H).
제조예 38. N-2-아다만틸-4-((3-메틸피리딘-2-일) 메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 59)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-메틸피콜린알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 14H).
제조예 39. N-2-아다만틸-4-(2-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 60)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.68-1.64 (m, 2H).
제조예 40. N-2-아다만틸-4-(3-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드 (화합물 61)의 합성
Figure pat00078
N-2-아다만틸-4-(3-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.25 mmol)을 DCM (30 ml)에 녹인 후, 4M HCl 이 녹아져 있는 1,4-다이옥산 (11 mg, 0.3 mmol)을 넣은 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 DCM 과 EA를 사용하여 솔리드를 잡은 후 필터하여 N-2-아다만틸-4-(3-클로오르벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 하이드로클로라이드 (109 mg, 0.16 mmol, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.79-6.77 (m, NH, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 3H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 14H).
제조예 41. N-2-아다만틸-4-((6-클로오로피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 62)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로-3-피리딘카르보알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (m, NH, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 14H).
제조예 42. N-2-아다만틸-4-(4-카바모일벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물106 )의 합성
Figure pat00079
N-2-아다만틸-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.26 mmol)을 t-BuOH (1.5 ml)에 녹인 후, KOH (74 mg, 1.32 mmol)을 넣은 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후 NaCl와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 9/1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(4-카바모일벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (40 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, NH, 1H), 6.24-6.18 (m, NH, 1H), 5.85-5.81 (m, NH, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92-1.57 (m, 14H).
제조예 43. N-2-아다만틸-4-(3,4-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 155)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3,4-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H, -NH-), 3.97 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 44. N-2-아다만틸-4-(4-나이트로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 156)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H, -NH-), 3.99 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.72 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.68-1.65 (m, 2H).
제조예 45. N-2-아다만틸-4-(2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 157)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.96 (br, -NH-), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.62 (m, 14H).
제조예 46. N-2-아다만틸-4-(3-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 158)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34-7.25 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H, -NH-), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.26-3.22 (m,1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 14H)
제조예 47. N-2-아다만틸-4-(4-트리플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 159)의 합성.
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, -NH-), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.93-1,65 (m, 14H).
[실시예 6]
제조예 1. N-시클로헥실-4-(4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 63)의 합성.
Figure pat00080
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00081
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00082
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 (162.0 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 씨클로헥산아민 (86 ul, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 4-벤질-N-씨클로헥실몰포린-2-카르복사미드 (172.4 mg, 0.57 mmol, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (m, 5H),6.45 (d, J = 8.0 Hz, -CONH), 4.04 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 1.2, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 1.2, 11.6 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (td, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 3H).
Figure pat00083
4-벤질-N-씨클로헥실몰포린-2-카르복사미드 화합물 (7.0 g, 23.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (30 ml) 에 녹인 후 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포메이트 (10.2g, 70.1 mmol)를 첨가 하였다. 첨가가 끝난 뒤 환류하여 24시간 동안 교반하여 준 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 반응 중간체에 MeOH (50 ml)에 녹인 후 다시 환류하여 24시간 동안 교반하여 준 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 에테르/MeOH 조건에서 재결정 하여 N-씨클로헥실몰포린-2-카르복사미드 염산 염 화합물 (4.1 g, 16.3 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.49 (bs, -NH2), 7.83 (bs, -CONH), 4.24 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (td, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 11.2, 12.8 Hz, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.24 (m, 4H), 1.08 (m, 1H).
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure pat00084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.26 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.44-6.43 (m, NH, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 3H).
제조예 2. N-시클로헥실-4-(3-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물64)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, NH, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H0, 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H).
제조예 3. N-시클로헥실-4-(2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물65)의 합성
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.36 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.44-6.43 (m, NH, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 3H).
[실시예 7]
제조예 1. 4-((2-(3-하이드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)몰포오리노)메틸)벤조나이트릴 (화합물 66)의 합성
Figure pat00085
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00086
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00087
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 (162.0 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 노르트로핀 (95.4 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, (4-벤질몰포린-2-일)(3-히드록시-8-아자비씨클로[3.2.1]온탄-8-일)메탄온 (152.0 mg, 0.46 mmol, 73 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.39-7.23 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 4.48-4.11 (m, 3H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.42-1.62 (m, 10H).
Figure pat00088
(4-벤질몰포린-2-일)(3-히드록시-8-아자비씨클로[3.2.1]온탄-8-일)메탄온 화합물 (7.0 g, 21.2 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (50 ml) 에 녹인 후 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포메이트(9.1g, 63.4 mmol)를 첨가 하였다. 첨가가 끝난 뒤 환류하여 24시간 동안 교반하여 준 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 반응 중간체에 MeOH (50 ml)에 녹인 후 다시 환류하여 24시간 동안 교반하여 준 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 에테르/MeOH 조건에서 재결정 하여 (3-히드록시-8-아자비씨클로[3.2.1]옥탄-8-일)(몰포린-2-일)메탄온 염산 염 화합물 (3.4 g, 12.3 mmol, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.61 (bs, -NH2), 4.71 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.37-2.99 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 6H).
상기 실시예 3 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 3H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.52-1.98 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 3H).
[실시예 8]
제조예 1. 4-벤질-N-((2S,4S)-1,7,7-트리메틸바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 67)의 합성
Figure pat00089
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00090
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00091
4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 (2S,4S)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 (66 mg, 0.429 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 4-벤질-N-((2S,4S)-1,7,7-트리메틸바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)몰포오린-2-카르복시아마이드 (57 mg, 0.16 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 6.62-6.60 (m, NH, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).
제조예 2. N-[3-(알코올)트리시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 68)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-아다만틸아민-3-올를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34-7.24 (m, 5H), 6.34 (br, NH, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 7H), 1.70 (m, 4H), 1.64-1.49 (m, 2H).
제조예 3. N-[5-(알코올)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 97)의 합성.
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-아다만틸아민-5-올를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 6.86-6.84 (m, NH, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 7H), 1.54-1.51 (m, 2H).
제조예 4. N-[5-(알코올)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 98)의 합성
Figure pat00092
N-[5-(알코올)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.33 mmol)을 EtOH (1 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (24 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 N-[5-(알코올)트리시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(50 mg, 0.18 mmol, 54 %)를 얻었다.
Figure pat00093
N-[5-(알코올)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 (50 mg, 0.18 mmol)와 4-시아노벤즈알데하이드 (24 mg, 0.18 mmol) 을 다이클로로에탄 (1 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (21 mg, 0.36 mmol)를 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (76 mg, 0.36 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex =5:1)를 이용하여 N-[5-(알코올)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (35 mg, 0.09 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.89-6.84 (m, NH, 1H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 5H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 8H), 1.55-1.51 (m, 2H).
제조예 5. 아다만틸 4-벤질몰포오린-2-카르복실에이트 (화합물 86)의 합성
Figure pat00094
4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 EDCI (150 mg, 0.78 mmol)와 DMAP (95 mg, 0.78 mmol)을 넣고서 교반 후 2-아다만탄올 (60 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 아다만틸 4-벤질몰포오린-2-카르복실에이트 (76 mg, 0.21 mmol, 55 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 14H).
[실시예 9]
제조예 1. N-2-아다만틸-4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복시아마이드 (화합물 69)의 합성
Figure pat00095
2-아미노페놀 (1 g, 9.16 mmol)과 에틸 2,3-다이브로모프로판오에이트 (4.76 g, 18.32 mmol)을 아세톤 (40 ml)에 녹인 후 K2CO3(2.53 g, 18.32 mmol)을 넣은 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:3)를 이용하여 에틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (980 mg, 4.73 mmol, 51 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.95-6.93 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.78 (br, NH, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 1.27 (m, 3H).
Figure pat00096
에틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (414 mg, 2 mmol)과 4-플로오로벤즈알데하이드 (250 mg, 2 mmol)를 DCE (5 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (240 mg, 4 mmol)을 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (848 mg, 4 mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:3)를 이용하여 에틸 4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실에이트 (510 mg, 1.62 mmol, 80 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.34-4.17 (m, 3H), 3.52-3.51 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H).
Figure pat00097
에틸 4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실에이트 (500 mg, 1.59 mmol)을 THF (5 ml)와 MeOH (5 ml)에 녹인 후에 H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (334 mg, 7.95 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 2까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 농축하여 4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실릭 엑시드 (400 mg, 1.39 mmol, 87 %)를 얻었다. 혼합물로 다음 반응 진행하였다.
Figure pat00098
4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실릭 엑시드 (200 mg, 0.7 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 BOP (308 mg, 0.7 mmol)와 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol)을 넣고서 교반 후 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 (145 mg, 0.7 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:3)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(4-플로오로벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복시아마이드 (280 mg, 0.66 mmol, 95 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 4H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 12H), 1.50-1.39 (m, 2H).
[실시예 10]
제조예 1. N-2-아다만틸-에틸-2-(2-(2-(아미노)-2-옥소에틸)몰포오리노)-2-메틸프로판오에이트 (화합물 75)의 합성
Figure pat00099
에피클로로히드린 (153g, 1653 mol)을 N-벤질에탄올아민 (50 g, 331 mmol)에 첨가하였다. 위 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반 후 감압증류하여 잔여의 에피클로로히드린을 제거하여 주었다. 그 후 c-H2SO4 (300 ml)을 첨가하여 2시간 동안 환류 한 뒤 실온으로 온도를 낮추어 주었다. 실온으로 낮춘 반응 혼합물을 10N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 14로 조절하였고 그 후 톨루엔으로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 4-벤질-2-(클로로메틸)몰포린 화합물 (18.7 g, 82.8 mmol, 25 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 3.94 (ddd, J = 2.0, 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.74 (td, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00100
4-벤질-2-(클로로메틸)모폴린 (18.7 g, 82.8 mmol)을 DMF (150 ml)에 녹인 후, NaCN (4.87 g, 99.4 mmol)와 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (36.72 g, 99.4 mmol)를 첨가하여 환류 조건 하에서 5시간 동안 교반 하였다. 그 후 반응액의 온도를 25℃로 낮춘 후 H2O를 첨가 하였다. CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세토니트릴 화합물 (15.2 g, 70.38 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.23 (m, 5H), 3.91 (ddd, J = 2.0, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 18.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00101
22-(4-벤질몰포린-2-일)아세토니트릴 (15.2 g, 70.38 mmol)을 MeOH (150 ml)에 녹인 뒤 c-H2SO4 (30 ml)을 0℃에서 첨가하였다. c-H2SO4 의 첨가가 끝난 뒤 환류하여 12시간 동안 교반하여 준 후 3N NaOH 용액을 첨가하여 반응 용액을 Ph 14로 맞추어 준 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고, MgSO4로 건조, 여과 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피 로 분리하여 메틸 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세테이트 화합물 (14.4 g, 57.71 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.26 (m, 5H), 4.03 (m, 1H), 3.86(ddd, J = 2.0, 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H)
Figure pat00102
메틸 2-(4-벨질몰포린-2-일)아세테이트 (500 mg, 2.00 mmol) 를 70% MeOH 수용액 (10 ml) 에 녹인 후 KOH (189 mg, 3.37 mmol)을 첨가 하였다. 12시간 동안 상온에서 교반 후 2N HCl을 첨가하여 pH 7로 조절한 뒤 1ml의 물만 남도록 감압증류 하였다. 위 혼합물에 EtOH (10 ml) 을 첨가하여 생성되는 고체를 여과하여 제거 하여 준 뒤, 여액을 감압 증류 하여 2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트산 화합물 (418.8 mg, 1.78 mmol, 89 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.30 (m, 5H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 5.6, 17.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
Figure pat00103
2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트산 (148.2 mg, 0.63 mmol)을 CH2Cl2 (4 ml)에 녹인 후, EDCI (121 mg, 0.63 mmol)와 DMAP (77 mg, 0.63 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 2-아다만탄 아민 하이드로클로라이드 (140.8 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 참가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-(아다만탄-2-일)-2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트아미드 화합물 (169.5 mg, 0.46 mmol, 73 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.25 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, -CONH), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.75 (td, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 8.4, 15.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90-1.63 (m, 14H).
Figure pat00104
N-(아다만탄-2-일)-2-(4-벤질몰포린-2-일)아세트아미드 (500 mg, 1.56 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 뒤 10 % Pd/C (50mg)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 수소 조건하에서 12시간 동안 교반하여 준 후 셀라이트를 사용하여 10 % Pd/C 여과하여 제거하였다. N-(아다만탄-2-일)-2-(몰포린-2-일)아세트아미드 (347.4 mg, 1.25 mmol, 80 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.67 (d, J = 7.2 Hz, -CONH), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 1.98-1.46 (m, 14H).
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.97 (m, NH, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 9.96-3.93 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 2. 에틸 2-(2-(2-(N-2-아다만딜아미노)-2-옥소에틸)몰포리노)-2-페닐아세테이트(화합물 76)의 합성
Figure pat00105
N-2-아다만틸-2-(몰포오린-2-일)아세타 아마이드 (100 mg, 0.36 mmol)과 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (216 mg, 1.08 mmol)을 DMF (1 ml)에 녹인 후 K2CO3(149 mg, 1.08 mmol)와 KI (180 mg, 1.08 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 에틸2-(2-(2-(N-2-아다만딜아미노)-2-옥소에틸)몰포리노)-2-페닐아세테이트 (100 mg, 0.22 mmol, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, NH, 1H), 4.24-3.73 (m, 8H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.95-1.59 (m, 14H), 1.24-1.20 (m, 3H).
제조예 3. 에틸 2-(2-(2-(N-2-아다만딜아미노)-2-옥소에틸)몰포리노)-2-페닐 아세틱 엑시드 (화합물 77)의 합성
상기 실시예 2 제조예 7과 동일조건으로 실시하되 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.57-7.54 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 3H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 15H).
제조예 4. 2-(4-(1-(4-시아노페닐)에틸)몰포오린-2-일)-N-2-아다만틸아세타아마이드 (화합물 94)의 합성
상기 실시예 2 제조예 13과 동일조건으로 실시하되 4-시아노아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64-7.62 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.92-6.81 (m, NH, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.13-1.98 (m,1H), 1.91-1.63 (m, 14H), 1.34-1.33 (m, 3H).
제조예 5. N-2-아다만틸-2-(4-(1-(피리딘-4-일)에틸)몰포오린-2-일)아세타아마이드 (화합물 95)의 합성
상기 실시예 2 제조예 7과 동일조건으로 실시하되 4-피리딘아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.94-6.55 (m, NH, 1H), 4.07-6.65 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.44-1.96 (m, 4H), 1.94-1.64 (m, 14H), 1.35-1.33 (m, 3H).
[실시예 11]
제조예 1. 4-벤질-N-2-아다만틸-5-메틸몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 83)의합성
Figure pat00106
2-아미노프로판-1-올 (100 mg, 1.33 mmol)과 에틸 벤질브로마이드 (114 mg, 0.665 mmol)을 아세토나이트릴 (4 ml)에 녹인 후 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1:9)를 이용하여 2-(벤질아미노)프로판-1-올 (89 mg, 0.54 mmol, 81 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.00 (br, NH, OH, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.37-1.36 (m, 3H).
Figure pat00107
2-(벤질아미노)프로판-1-올 (500 mg, 3.03 mmol)과 에틸 2,3-다이브로모프로판오에이트 (945 mg, 3.64 mmol)을 아세톤 (10 ml)에 녹인 후 K2CO3 (838 mg, 6.06 mmol)을 넣은 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 에틸 4-벤질-5-메틸몰포오린-2-카르복실에이트 혼합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 5H), 4.27-2.74 (m, 10H), 1.31-1.23 (m, 3H), 0.99-0.97 (m, 3H).
Figure pat00108
에틸 4-벤질-5-메틸몰포오린-2-카르복실에이트 (500 mg, 1.9 mmol)을 THF (3 ml)와 MeOH (3 ml)에 녹인 후에 H2O (3 ml)에 녹인 LiOH (399 mg, 9.5 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 2까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 농축하여 4-벤질-5-메틸몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 혼합물를 얻었다.
Figure pat00109
4-벤질-5-메틸몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 혼합물을 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (1.09 g, 5.7 mmol)와 DMAP (232 mg, 1.9 mmol)을 넣고서 교반 후 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 (357 mg, 1.9 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-2-아다만틸-4-(2-(4-플로오로페닐아미노)-2-옥소에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.23 (m, 5H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 4.12-4.09(m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 3H).
[실시예 12]
제조예 1. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 99)의 합성.
Figure pat00110
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00111
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00112
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00113
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시 엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00114
4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.29 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H).
제조예 2. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 100)의 합성
N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00115
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00116
N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액(1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.28 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.78-5.56 (m, NH2, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 12H), 1.61-1.58 (m, 2H).
[실시예 13]
제조예 1. N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 103)의 합성
Figure pat00117
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00118
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00119
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00120
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시 엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00121
4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.29 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H).
Figure pat00122
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00123
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 (100 mg, 0.31 mmol)와 4-시아노벤즈알데하이드 (41 mg, 0.31 mmol) 을 다이클로로에탄 (2 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (37 mg, 0.62 mmol)를 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (131 mg, 0.62 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 5:1)를 이용하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (41 mg, 0.09 mmol, 30 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, NH, 1H), 4.29-3.81 (m, 3H), 3.75-3.49 (m, 5H), 3.22-2.63 (m, 1H), 2.56-2.19 (m, 2H), 2.12-1.40 (m, 14H).
Figure pat00124
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (40 mg, 0.09 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (11 mg, 0.27 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.99 (br, OH, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, NH, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 13H).
제조예 2. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 104)의 합성
Figure pat00125
N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (20 mg, 0.047 mmol)와 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (18 mg, 0.094 mmol)와 HOBt (11 mg, 0.071 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액(0.6 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (10 mg, 0.02 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.56 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 14H).
제조예 3. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 110)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.29-7.28 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.62 (m, 2H).
제조예 4. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-클로오로피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 111) 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로-3-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.31-8.30 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, NH, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 12H), 1.63-1.59 (m, 2H).
제조예 5. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-클로오로피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 112) 의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로-3-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33-8.32 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.60(m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 12H), 1.63-1.61 (m, 2H).
제조예 6. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-시아노-3-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 113)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로-4시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.61-7.57 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 12H), 1.65-1.60 (m, 2H).
제조예 7. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(3-브로모-4플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 147)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-브로모-4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.54-7.52 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 8. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 114)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.30 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.09-1.75 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 9. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 115)의 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 5-메톡시-6-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.58-7.53 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 4.16-3.89 (m, 6H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.14-1.83 (m, 12H), 1.64 (m, 2H).
제조예 10. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 116)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 5-메톡시-6-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57-7.53 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 12H), 1.64-1.62 (m, 2H).
제조예 11. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(3-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 117)의 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35-7.21 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.07-3.97 (m, 3H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 12H), 1.60 (m, 2H).
제조예 12. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(3-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 118)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 13. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 119)의 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.86 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 14. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 120)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 12H), 1.64-1.62 (m, 2H).
제조예 15. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 121)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 5-메틸-6피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.56-7.51 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.03-3.93 (m, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.10-1.73 (m, 12H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 16. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 122)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 5.64-5.57 (m, NH, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.82-3.61 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.74-2.71 (m,1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.13-1.78 (m, 12H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 17. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(3-클로오로-4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 123)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 3-클로오로-4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.37 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.66 (m, NH, 2H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.06-1.80 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
제조예 18. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 124)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.93-6.87 (m,NH, 1H), 5.87-5.69 (m, NH, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.05-1.81 (m, 12H), 1.63-1.59 (m, 2H).
제조예 19. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-나이트로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 125)의 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.26-8.16 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 20. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-나이트로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 126)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.63 (m, Nh, 1H), 5.47 (m, NH, 1H), 4.07-3.96 (m, 3H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.08-1.70 (m, 14H).
제조예 21. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(피리딘-4-일메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 127)의 합성
상기 실시예 13 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.58-8.56 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 6.89 (m, NH, 1H), 5.64 (m, NH, 1H), 5.43 (m, NH, 1H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24-1.63 (m, 14H).
제조예 22. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-나이트로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 128)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 3-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.85-7.83 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2011-1.79(m, 14H).
제조예 23. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-아미노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 129)의 합성
Figure pat00126
N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-나이트로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (40 mg 0.09 mmol)을 에탄올 (3 ml)에 녹인 후, Pd/C 5% (12 mg, 30%)를 넣은 후, 수소가스 하에서 교반하였다. 반응 종료후 필터 후 농축하여 N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-아미노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (30 mg, 0.07 mmol, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.13-7.09 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.61 (m, NH, 1H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.19-1.74 (m, 12H), 1.65-1.59 (m, 2H).
제조예 24. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(이소퀴놀린-5-일메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 130)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 아이소퀴놀린-5-알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.28 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.08-3.87 (m, 5H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 12H), 1.65 (m, 2H).
제조예 25. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 133)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.80-7.78 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 12H), 1.65-1.60 (m, 2H).
제조예 26. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2,4,6-트리플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 134)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2,4,6-트리플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.91-6.85 (m, NH, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11-1.73 (m, 12H), 1.64-1.60 (m, 2H).
제조예 27. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 141)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 28. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 142)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.35 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.08-1.84 (m, 12H), 1.61-1.59 (m, 2H).
제조예 29. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 143)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67-7.66 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.82-3.66 (m, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 12H), 1.65-1.63 (m, 2H).
제조예 30. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-브로모-2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 144)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-4-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.33-7.20 (m, 3H), 6.92-6.86 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.37 (m, NH, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.66 (m,1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.11-1.74 (m, 12H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 31. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2-브로모-4-하이드록시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 145)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, OH, NH, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.20 (m, NH, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 12H), 1.64-1.58 (m, 2H).
제조예 32. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(2,4,6-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 146)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 2,4,6-트리메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.94-6.89 (m, NH, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 10H), 2.11-1.77 (m, 12H), 1.64-1.54 (m, 2H).
제조예 33. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(3-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 153)의 합성
상기 실시예 13 제조예 2와 동일조건으로 실시하되 3-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.31-7.26 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.02-6.88 (m, 2H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.36 (m, NH, 1H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-1.74 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
[실시예 14]
제조예 1. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 102)의 합성
Figure pat00127
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00128
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00129
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00130
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴을 사용하여 솔리드를 여과 하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시 엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00131
4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.29 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, NH, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H).
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 합성
Figure pat00132
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00133
아세토페논 (1 g, 8.32 mmol)을 MeOH (30 ml)에 녹인 후, 0℃에서 NaBH4(472 mg, 12.48 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EA와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:4) 이용하여 1-페닐에탄올 (840 mg, 6.87 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.35 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 1.82 (br, OH, 1H), 1.53-1.52 (m, 3H).
Figure pat00134
1-페닐에탄올 (840 mg, 6.87 mmol)을CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, SOCl2 (2.6 g, 13.74 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:4) 이용하여 (1-클로오로에틸)벤젠 혼합물 (840 mg, 5.97 mmol, 87 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.29 (m, 5H), 5.15-5.09 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 3H).
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 101)의 합성
Figure pat00135
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]몰포오린-2-카르복사아마이드 (300 mg, 0.836 mmol)과 (1-클로오로에틸)벤젠 (235 mg, 1.672 mmol)을 DMF (5 ml)에 녹인 후 K2CO3 (347 mg, 2.508 mmol)와 KI (416 mg, 2.508 mmol) 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (520 mg, 1.22 mmol, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, NH, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.87-3.58 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.55-3.16 (m, 1H), 2.82-2.55 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.06-1.59 (m, 14H), 1.40 (m, 3H).
Figure pat00136
N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (520 mg, 1.22 mmol)을 THF (5 ml)와 MeOH (5 ml)에 녹인 후에 H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (256 mg, 6.1 mmol)를 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(542 mg)를 얻었다.
Figure pat00137
N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (542 mg, 1.31 mmol)와 CH2Cl2 (15 ml)에 녹인 후 EDCI (502 mg, 2.62 mmol)와 HOBt (401 mg, 2.62 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액(6 ml)을 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 N-[5-(아미노카보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (390 mg, 0.94 mmol, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.27 (m, 5H), 6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.34 (m, NH, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 2.82-2.56 (m, 1H),2.22-2.16 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (m, 3H).
제조예 2. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(4-시아노페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 105)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-시아노아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.06-2.81 (m, 1H), 2.48-2.19 (m, 1H), 2.10-1.76 (m, 15H), 1.38-1.36 (m, 3H).
제조예 3. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(4-트리플로오로메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 131)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35-7.32 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.95-6.80 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.09-3.89 (m, 3H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38-3.09 (m, 1H), 2.83-2.50 (m, 1H), 2.21-1.74 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 3H).
제조예 4. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(4-트리플로오로메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 132)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62-7.58 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.10-3.86 (m, 3H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 3.47-3.07 (m, 1H), 2.85-2.49 (m, 1H), 2.22-1.73 (m, 13H), 1.62 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 3H).
제조예 5. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 135)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.46-7.38 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, NH, 1H), 4.09-3.82 (m, 3H), 3.72-3.11 (m, 6H), 2.82-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31-1.78 (m, 13H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H).
제조예 6. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 136)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.46-7.39 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.08-3.83 (m, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.66-3.10 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27-1.81 (m, 13H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H).
제조예 7. N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 137)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59-7.57 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.55(m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.13-1.80 (m, 13H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 3H).
제조예 8. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 138)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.57-3.07 (m, 1H), 3.00-2.50 (m, 1H), 2.29-1.80 (m, 13H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 3H).
제조예 9. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(3-트리플로오로메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 139)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-트리플로오로메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57-7.52 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.54-3.08 (m, 2H), 2.83-2.49 (m, 1H), 2.25-1.82 (m, 13H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 3H).
제조예 10. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 140)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.23-7.19 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, NH, 3H), 4.09-4.06 (m, 1H), 4.03-3.59 (m, 6H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.81-2.54 (m, 1H), 2.21-1.81 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 3H).
제조예 11. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 148)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.46-7.36 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.67-3.47 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 1H), 2.60-1.58 (m, 15H), 1.44-1.38 (m, 3H).
제조예 12. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 149)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48-7.38 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.99-6.86 (m, 2H+NH), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.11-3.90 (m, 3H), 3.87-3.72 (m, 5H), 3.67-3.15 (m, 2H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.22-1.73 (m, 12H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).
제조예 13. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2-트리프로오로메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 150)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.87-7.83 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02-6.83 (m, NH, 1H),5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.10-3.89 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.62-3.06 (m, 1H), 2.92-2.34 (m, 1H), 2.27-1.73 (m, 12H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).
제조예 14. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(3-메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 151)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.22-7.19 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.10-3.85 (m, 4H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.12 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22-1.73 (m, 12H), 1.61 (m, 2H), 1.39-1.38 (m, 3H).
제조예 15. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 152)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,6-다이플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.15 (m, NH, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.10-3.65 (m, 5H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.23-1.56 (m, 18H).
제조예 16. N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(1-(3-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복사아마이드 (화합물 154)의 합성
상기 실시예14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.30-7.25 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.97-6.84 (m, 2H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.09-3.61 (m, 4H), 3.48-3.08 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.23-1.63 (m, 15H), 1.38-1.36 (m, 3H).
[실시예 15]
제조예 1. N-((4-아다만탄-1-카르보닐)몰포린-2-일)메틸-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아마이드(화합물 164)의 합성.
Figure pat00138
50mL-1-neck-rbf에 4-벤질-2-(클로로메틸)몰포린(1 g, 4.43 mmol)과 포타슘프탈이미드(1.65 g, 8.91 mmol)를 투입하고 디메틸포름아마이드(3ml)를 투여하여 녹인다. K2CO3(1.23 g, 8.90 mmol)을 투입한 후, 120℃까지 온도를 올린 다음 overnight 교반시킨다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 실온으로 냉각시킨 뒤, 물(3 ml)을 천천히 투입하여 고체를 형성시키고 1시간 동안 교반시킨뒤, 여과한다. 생성된 고체를 물로 세척한 다음 60℃ 오븐에서 건조하여 2-(4-벤질몰포린-2-일)메틸프탈이미드 (1.35 g, 90.6 %)를 얻었고 건조된 혼합물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
Figure pat00139
50mL-1-neck-rbf에 2-(4-벤질몰포린-2-일)메틸프탈이미드 (1.3 g, 3.87 mmol)와 히드라진일수화물(0.38 g, 7.6 mmol)를 투입하고 EtOH(13 ml)을 투입한 후, 80℃까지 온도를 올린 다음 4시간 동안 교반시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후, 실온으로 반응 용액을 냉각시키고 무기물을 여과한다. 여과한 여액을 감압 농축 시킨 뒤. 10% NaOH 용액(10 m)을 투입하고 메틸렌클로라이드(20 ml)로 2회 추출한다. 추출한 유기층을 모두 모은 뒤, MgSO4 를 투입하여 건조 시킨 뒤, 여과한다. 여과한 여액을 감압 농축하여 고체를 얻은 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 (4-벤질몰포린-2-일)메탄아민 (550 mg, 69 %)을 얻었고 건조된 혼합물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
Figure pat00140
25mL-1-neck-rbf에 (4-벤질몰포린-2-일)메탄아민(483 mg, 2.34 mmol)를 투입하고 메틸렌클로라이드(3 ml)를 투입하여 녹인다. 3-클로로-2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(633 mg, 2.812 mmol)를 투입하고 0℃까지 반응용액을 냉각시킨 뒤, 트리에틸아민(0.391 ml, 2.812 mmol)을 투입한 뒤, 실온으로 온도를 올린 다음, 1시간 동안 교반시킨다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 물(3 ml)를 투입하여 반응을 종결 시키고 유기층을 분리한 뒤, 분리한 유기층을 Brine(3 ml)로 세척한 뒤, MgSO4 를 투입하여 건조 시키고 여과한다. 여과한 여액을 감압농축 시킨 뒤, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 N-((4-벤질몰포린-2-일)메틸)-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아마이드(550 mg, 59.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91-7.93 (dd, 1H), 7.59-7.61 (dd, , 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 3.81-3.84 (dt, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 2H). 2.11-2.20 (m, 1H), 1.83-1.88 (t, 1H).
제조예 2. N-((4-아다만탄-1-카르보닐)몰포린-2-일)메틸-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아마이드 (화합물 165)의 합성.
Figure pat00141
50mL-1-neck-rbf에 N-((4-벤질몰포린-2-일)메틸)-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아마이드(498 mg, 1.26 mmol)를 투입하고 에탄올(7.5 ml)를 투입하여 녹인다. 5% Pd/C(55 mg)을 소량씩 투입한 뒤, H2 gas를 풍선을 사용하여 반응기내로 투입한다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응용액을 셀라이트 사용하여 여과한다. 여과한 여액을 감압 농축하여 고체를 얻은 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 3-클로로-2-메틸-N-(몰포린-2-일메틸)벤젠설폰아마이드(350 mg, 91 %)을 얻었고 건조된 혼합물을 바로 다음 반응에 사용하였다
Figure pat00142
50mL-1-neck-rbf에 3-클로로-2-메틸-N-(몰포린-2-일메틸)벤젠설폰아마이드(50 mg, 0.164 mmol)를 투입하고 메틸렌클로라이드(2 ml)를 투입하여 녹인다. BOP(72.55 mg, 0.164 mmol)과 1-아다만탄카르복시 산(29.57 mg, 0.164 mmol)을 투입하고 메틸렌클로라이드(2 ml)를 투입한 뒤. DIPEA(0.057 ml, 0.327 mmol)을 투입하고 실온에서 overnight 교반시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후, 물(4 ml)를 투입하여 반응종결 시킨 뒤, 유기층을 분리하고 분리한 유기층을 Brine(4 ml)로 세척한다. 유기층을 분리한 뒤, MgSO4 를 투입하여 건조 시키고 여과한다. 여과한 여액을 감압농축 시킨 뒤, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-((4-아다만탄-1-카르보닐)몰포린-2-일)메틸-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아마이드(20 mg, 26 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98-8.00 (dd, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.26-4.33 (t, 2H), 3.86-3.89(m, 1H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.10-3.16(m, 1H), 2.88-3.02 (m, 2H). 2.71-2.74 (m, 1H), 2.57(s, 3H), 1.69-2.07 (m, 15H)
[실시예 16]
제조예 1. (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]dec-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00143
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00144
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00145
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00146
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (0.9 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 층을 분리 후, 농축 후 (S)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
Figure pat00147
녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00148
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00149
(S)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.29 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00150
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 166) 합성
Figure pat00151
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 8H).
[실시예 17]
제조예 1. (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00152
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00153
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00154
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00155
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (0.9 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 층을 분리 후, 농축 후 (S)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
Figure pat00156
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (Z)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00157
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (Z)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
(Z)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00158
(S)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (173 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA (152 mg, 1.17 mmol)을 넣고서 교반 후 (Z)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (Z)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (120 mg, 0.29 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
(Z)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00159
(Z)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (Z)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
(Z)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 167) 합성
Figure pat00160
(Z)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (Z)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 8H).
[실시예 18]
제조예 1. (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00161
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00162
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00163
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00164
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00165
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00166
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 MeOH (50 ml)의 7N NH3 에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00167
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00168
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00169
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 168) 합성
Figure pat00170
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 11H), 1.64-1.61 (m, 2H).
[실시예 19]
제조예 1. (E)-N-[5-(메틸아민카르복시)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2- 카르복시아마이드 합성.
Figure pat00171
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00172
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00173
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00174
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00175
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00176
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 MeOH (50 ml)의 7N NH3 에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00177
0℃ 이하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃이하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00178
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00179
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
(E)-N-[5-(메틸아민카르복시)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2- 카르복시아마이드 (화합물 178) 합성
Figure pat00180
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (100 mg, 0.25 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 NHCH3 용액 (0.5 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(메틸아민카르복시)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((S)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 8H).
[실시예 20]
제조예 1. (E)-N-[5-(시아나이드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2- 카르복시아마이드 합성.
Figure pat00181
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00182
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00183
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00184
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00185
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00186
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 MeOH (50 ml)의 7N NH3에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00187
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴을 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00188
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00189
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)를 얻었다.
Figure pat00190
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 11H), 1.64-1.61 (m, 2H).
(E)-N-[5-(시아나이드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2- 카르복시아마이드 (화합물 226) 합성
Figure pat00191
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (300 mg, 0.75 mmol)와 피리딘 (2 ml)에 녹인 후 메탄설포닐클로라이드 (343 mg, 3 mmol)를 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(시아나이드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 11H), 1.64-1.61 (m, 2H).
[실시예 21]
제조예 1. (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00192
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00193
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00194
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00195
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00196
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)을 얻었다.
Figure pat00197
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 MeOH (50 ml)의 7N NH3에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (Z)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00198
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (Z)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴을 사용하여 솔리드를 여과 하여 (Z)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00199
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (Z)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (Z)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00200
(Z)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (Z)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(70 mg)을 얻었다.
(Z)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 169) 합성
Figure pat00201
(Z)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (70 mg, 0.176 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (68 mg, 0.35 mmol)와 HOBt (46 mg, 0.26 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (1.88 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (Z)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (25 mg, 0.06 mmol, 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 11H), 1.64-1.61 (m, 2H).
[실시예 22]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 172) 합성.
Figure pat00202
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00203
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00204
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00205
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00206
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00207
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00208
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00209
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00210
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)을 얻었다.
Figure pat00211
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (100 mg, 0.31 mmol)와 4-시아노벤즈알데하이드 (41 mg, 0.31 mmol) 을 다이클로로에탄 (2 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (37 mg, 0.62 mmol)를 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (131 mg, 0.62 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 5:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (41 mg, 0.09 mmol, 30 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 12H), 1.63--1.59 (m, 1H).
Figure pat00212
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (40 mg, 0.09 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (11 mg, 0.27 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(20 mg)를 얻었다.
Figure pat00213
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (20 mg, 0.047 mmol)와 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (18 mg, 0.094 mmol)와 HOBt (11 mg, 0.071 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (0.6 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (10 mg, 0.02 mmol, 50 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.07-1.62 (m, 14H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 225) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.38 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 3. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 199) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 4. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 170) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 5. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 171) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 6. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 208) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 7. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 198) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.30 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 8. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 197) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 9. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 218) 합성
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.25 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.31 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 10. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 219) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 11. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 217) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.08-1.58 (m, 14H).
제조예 12. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 200) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 13. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 183) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 14. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 184) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.12 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.09-1.62 (m, 14H).
제조예 15. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 206) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.57 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 16. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 205) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.34 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 17. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 204) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.78 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 18. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-트리플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 203) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.34 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 19. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-트리플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 181) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-트리플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 20. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-트리플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 194) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 21. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-에틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 190) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-에틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 12H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 22. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-다이플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 196) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-다이플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.75-6.28 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 23. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-다이플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 233) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-다이플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.70-6.33 (m, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.30 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 24. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 210) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 2H), 7.02 (m, NH, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.82(s, 3H) 3.75-3.71 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.14-1.61 (m, 14H).
제조예 25. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,3-다이메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 191) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,3-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 26. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,4-다이메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 228) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.40 (m, NH, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 27. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,6-다이메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 182) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,6-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.06 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 28. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-플로오로-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 207) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로-4-시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.40 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 29. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-플로오로-4-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 209) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-4-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.40 (m, NH, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-1.61 (m, 14H).
제조예 30. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-플로오로-2-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 223) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로-2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.14 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.31 (m, NH, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 31. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-브로모-2-메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 227) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 32. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,3-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 188) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,3-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 33. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,6-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 187) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,6-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 3H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 34. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,4-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 224) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, NH, 1H), 6.93-6.78 (m, 3H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.06-4.05 (m, 2H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.07-1.27 (m, 14H).
제조예 35. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,4-다이트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 221) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4-다이트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.37 (m, NH, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 36. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-트리플로오로메틸-4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 232) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메틸-4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.33 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 37. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-트리플로오로메틸-6-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 222) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-트리플로오로메틸-6-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.30 (m, NH, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 38. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,3-다이클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 189) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,3-다이클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 39. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-클로오로-6-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 195) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로-6-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.20 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 14H).
제조예 40. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,4,6-트리플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 220) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4,6-트리플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.89 (m, NH, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.30 (m, NH, 1H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 41. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2,6-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 229) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-시아노-2,6-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.82 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, NH, 1H), 7.00 (m, NH, 1H), 6.75 (m, NH, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.40 (m, 12H).
제조예 42. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 230) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-시아노-2-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.57 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.35 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 43. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,4-다이클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 234) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4-다이클로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 44. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-클로오로-5-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 235) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로-5-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 13H).
제조예 45. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-플로오로-3-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 236) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로-3-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 46. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-플로오로-2-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 237) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로-2-브로모벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.43 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 47. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-5-플로오로-3-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 238) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 5-플로오로-3-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.39 (m, NH, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 48. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메톡시-2-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 239) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시-2-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.63 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.34 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 49. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-플로오로-4-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 240) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-4-트리플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.33 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 50. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3,5-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 241) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3,5-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.86 (m, 3H), 6.74-6.68 (m, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.35 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 51. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-브로모-2.6-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 244) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-2.6-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.08 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.34 (m, NH, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.40 (m, 13H).
제조예 52. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-하이드록실벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 245) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-하이드록실벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.09 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, NH, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 5.69 (m, NH, 1H), 5.39 (m, NH, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.51 (m, OH, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 14H).
제조예 53. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,2-다이플로오로-1,3-다이옥살레벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 256) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,2-다이플로오로-1,3-벤조다이옥살레-5-카르복시알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 54. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(6-브로모피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 257) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.63 (m, 2H).
제조예 55. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(4-트리플로오로메틸피리딘-3-일)메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 258) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸-3-피리딘알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.13-1.82 (m, 12H), 1.66-1.62 (m, 2H).
제조예 56. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-설퍼닐메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 259) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-설퍼닐메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 57. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-터트뷰틸옥시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 265) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-터트뷰틸옥시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.19 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.93-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H). 1.36 (m, 9H)
제조예 58. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(1,1,2,2,-테트라플로오로에톡시)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 260) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(1,1,2,2-테트라플로오로에톡시)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.18-6.91 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.06-5.78 (m, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 59. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-트리플로오로메틸사이오벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 261) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸사이오벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.20 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 60. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-아세틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 301) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-아세틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H).
제조예 61. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸에탄올벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 255) 합성.
(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-아세틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 301) (30 mg, 0.068 mmol)을 MeOH (3 ml)에 녹인 후 NaBH4 (3.9 mg, 0.102 mmol)을 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EA와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸에탄올벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (28 mg, 0.052 mmol, 93 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.77 (m, NH, 1H), 5.01 (m, NH, 1H), 4.92-4.90 (m, OH, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 14H), 1.52-1.50 (m, 3H).
제조예 62. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸사이오벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 267) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메틸사이오벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 63. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-다이메틸아미노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 268) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-다이메틸아미노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.16 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.17-1.82 (m, 13H), 1.64 (m, 2H).
제조예 64. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-브로모-4-플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 269) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-브로모-4-플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.10-7,02 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 65. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-메톡시-4-하이드록시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 271) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-메톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H),3.91 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.20-1.82 (m, 13H), 1.65-1.60 (m, 2H).
제조예 66. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메톡시-3-하이드록시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 272) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시-3-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (m, NH, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H),3.90 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.18-1.82 (m, 13H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 67. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(2-하이드록시에톡시)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 273) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.23 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, NH, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.11-4.10 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.20-1.82 (m, 13H), 1.67-1.64 (m, 2H).
제조예 68. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 278) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메틸시아노벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 4H), 6.93 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.22-1.82 (m, 13H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 69. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 279) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.13 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.31 (m, NH, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.19-1.82 (m, 13H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 70. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(2-아이소프로필)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 280) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-아이소프로필)벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.48 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.21-1.82 (m, 13H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 6H).
제조예 71. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-터트뷰틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 281) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-터트뷰틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.21-1.82 (m, 13H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.33 (m, 9H).
제조예 72. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시클로헥실메틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 282) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 시클로헥산벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (d, J = 7.6 Hz, NH, 1H), 6.99 (bs, NH, 1H), 6.73 (bs, NH, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.89-1.64 (m, 17H), 1.48 (m, 2H), 1.17 (m, 4H), 0.82 (m, 2H).
제조예 73. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메톡시-3-다이플로오로메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 286) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-메톡시-3-다이플로오로메톡시 벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.73-6.36 (m, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.37 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 74. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-다이플로오로메톡시-3-메톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 285) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-다이플로오로메톡시-3-메톡시 벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.73-6.36 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.46 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 75. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4,4-테트라졸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드(화합물 288) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-테트라졸 벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 76. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3,4-다이플로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 290) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3,4-다이플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.02 (m, 3H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 77. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-플로오로에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 296) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로에톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.23 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 78. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2,3-다이하드로벤조[1,4]다이옥신-6-일)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 289) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,3-다이하드로벤조[1,4]다이옥신-6-일알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.85-6.76 (m, 3H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.20 (m, NH, 1H), 4.27 (m, 4H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.18-1.82 (m, 13H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 79. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(1-플로오로에틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 291) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-플로오로에틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 12H), 1.64-1.61 (m, 2H).
제조예 80. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(3-다이플로오로메톡시)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 292) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-다이플로오로메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.73-6.35 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 81. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(벤조[d][1,3]다이옥실-5-일메틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 293) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 벤조[d][1,3]다이옥실-5-일메틸 벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.19 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.20-1.82 (m, 13H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 82. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(4-하이드록시메틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 294) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-하이드록시메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.72 (m, NH, 1H), 5.05 (m, NH, 1H), 4.71-4.70 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.20-1.81 (m, 12H), 1.64-1.58 (m, 2H).
제조예 83. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(4-플로오로메틸)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 295) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로메틸벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 84. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-((1,3-다이플로오로프로판-2-일)옥소)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 297) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 (1,3-다이플로오로프로판-2-일)옥소벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.75-4.63 (m, 5H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 12H), 1.65-1.58 (m, 2H).
제조예 85. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-(3,4,5-트리플로오로)벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 299) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3,4,5,-트리플로오로벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H).
제조예 86. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(2-플로오로-2-메틸에톡시벤질))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 298) 합성.
상기 실시예 22 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-2-메틸에톡시벤즈알데하이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, NH, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.25-5.96 (m, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H) 4.06-4.03 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 15H), 1.65-1.61 (m, 2H).
제조예 87. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(메틸이서에톡시벤질))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 300) 합성.
상기실시예3 제조예 1과동일조건으로실시하되4-에톡시메틸이서벤즈알데하이드를사용하여목적화합물을얻을수있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.12 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, NH, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H) 3.98-3.95(m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.96-2.73 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.64-1.61 (m, 2H).
[실시예 23]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00214
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12 시간동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00215
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 32..-3.07 (m, 3H).
Figure pat00216
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00217
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00218
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00219
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00220
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00221
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00222
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00223
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (300 mg, 0.93 mmol)와 4-하이드록시벤즈알데하이드 (113 mg, 0.93 mmol) 을 다이클로로에탄 (3 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (111 mg, 1.86 mmol)를 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (394 mg, 1.86 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 5:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-하이드록실벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (290 mg, 0.67 mmol, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.09 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, NH, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00224
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-하이드록실벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.46 mmol)와 에틸아이오다이드 (143 mg, 0.92 mmol)와 K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (2 ml)에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (157 mg, 0.34 mmol, 74 %)을 얻었다.
Figure pat00225
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (157 mg, 0.34 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (71 mg, 1.7 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(125 mg)를 얻었다.
(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 262) 합성.
Figure pat00226
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (125 mg, 0.28 mmol)와 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (107 mg, 0.56 mmol)와 HOBt (86 mg, 0.56 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (84 mg, 0.19 mmol, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.06-4.01 (m, 5H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.19-1.61 (m, 15H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-아이소프로필벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 263) 합성.
상기 실시예 23 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-아이오도프로판을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.18 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.57 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 15H), 1.35-1.34 (m, 6H).
제조예 3. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(1-옥소-2-메틸프로필벤질))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 264) 합성.
상기 실시예 23 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-아이오도-2-메틸프로판을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 5.57 (m, NH, 1H), 5.24 (m, NH, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.19-1.61 (m, 17H), 1.05-1.03 (m, 6H).
제조예 4. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(1,1,1-트리플로오로-2-에톡시벤질))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 266) 합성.
상기 실시예 23 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1,1,1-트리플로오로-2-아이오도에탄을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 9H), 1.93 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H).
제조예 5. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸설파이드에톡시벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 275) 합성.
상기 실시예 23 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 클로오로메틸메틸설파이드을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.14 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.56-3.34 (m, 7H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.22-1.82 (m, 13H), 1.51-1.48 (m, 2H).
제조예 6. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(2,2-다이플로오로에톡시벤질))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 277) 합성.
상기 실시예 23 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-아이오도-2-메틸다이플로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, NH, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.25-5.96 (m, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H) 4.06-4.03 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 12H), 1.65-1.61 (m, 2H).
[실시예 24]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 246) 합성.
Figure pat00227
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00229
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00230
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00231
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)을 얻었다.
Figure pat00232
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00233
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00234
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00235
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00236
3-클로오로-4-메틸벤조나이트릴 (2 g, 13.2 mmol)을 사염화탄소 (20 ml)에 녹인 후 N-브로모숙신이마이드 (3.5 g, 19.8 mmol)와 2,2-아조비스아이소뷰틸로나이트릴 (216 mg, 1.32 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:9)를 이용하여 2-클로오로-4-시아노벤질브로마이드 (1.2 g, 5.2 mmol, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).
Figure pat00237
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (300 mg, 0.93 mmol)와 4-시아노-2-클로오로벤질브로마이드 (643 mg, 2.79 mmol) 을 다이메틸폼아마이드 (2 ml)에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (240 mg, 0.5 mmol, 55 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 13H).
Figure pat00238
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (240 mg, 0.5 mmol)을 THF (5 ml)와 MeOH (5 ml)에 녹인 후에 H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (105 mg, 2.5 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(180 mg)를 얻었다.
Figure pat00239
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (180 mg, 0.39 mmol)와 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 EDCI (119 mg, 0.78 mmol)와 HOBt (119 mg, 0.78 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-클로오로벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성(100 mg, 0.21 mmol, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.67 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.34 (m, NH, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.18-1.62 (m, 14H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 247) 합성
상기 실시예 24 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-브로모-4-메틸벤조나이트릴를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 13H).
제조예 3. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-3-시아노-2-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 248) 합성
상기 실시예 24 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-3-메틸벤조나이트릴를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 13H).
제조예 4. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-2-브로모-5-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 249) 합성
상기 실시예 24 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모-3-메틸벤조나이트릴를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.78 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 13H).
제조예 5. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-3-브로모벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 250) 합성
상기 실시예 24 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모-4-메틸벤조나이트릴를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.92-6.92 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 14H).
제조예 6. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노-2-트리플로오로메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 254) 합성
상기 실시예 24 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-트리플로오로메틸-4-메틸벤조나이트릴를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.36 (m, NH, 1H), 3.09-3.80 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 13H).
[실시예 25]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00240
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00241
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00242
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00243
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00244
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 ( 5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00245
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00246
0℃이하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃이하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00247
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00248
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
1-페닐에탄올 합성
Figure pat00249
아세토페논 (1 g, 8.32 mmol)을 MeOH (30 ml)에 녹인 후, 0℃에서 NaBH4 (472 mg, 12.48 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EA와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:4) 이용하여 1-페닐에탄올 (840 mg, 6.87 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 1.82 (br, OH, 1H), 1.53-1.52 (m, 3H).
(1-클로오로에틸)벤젠 합성
Figure pat00250
1-페닐에탄올 (840 mg, 6.87 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, SOCl2 (2.6 g, 13.74 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:4) 이용하여 (1-클로오로에틸)벤젠 혼합물 (840 mg, 5.97 mmol, 87 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.15-5.09 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 3H).
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00251
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (300 mg, 0.836 mmol)과 (1-클로오로에틸)벤젠 (235 mg, 1.672 mmol)을 DMF (5 ml)에 녹인 후 K2CO3 (347 mg, 2.508 mmol)와 KI (416 mg, 2.508 mmol) 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (520 mg, 1.22 mmol, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, NH, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.87-3.58 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.55-3.16 (m, 1H), 2.82-2.55 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.06-1.59 (m, 14H), 1.40 (m, 3H).
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성
Figure pat00252
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (520 mg, 1.22 mmol)을 THF (5 ml)와 MeOH (5 ml)에 녹인 후에 H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (256 mg, 6.1 mmol)를 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(542 mg)를 얻었다.
Figure pat00253
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (542 mg, 1.31 mmol)와 CH2Cl2 (15 ml)에 녹인 후 EDCI (502 mg, 2.62 mmol)와 HOBt (401 mg, 2.62 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (6 ml)을 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-페닐에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 173) (390 mg, 0.94 mmol, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.37-3.13 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.24-1.78 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2-메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 175) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.86-3.11 (m, 4H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27-1.80 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H).
제조예 3. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(3-메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 193) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23-1.80 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 3H).
제조예 4. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 174) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 1H), 3.58-3.07 (m, 1H), 3.00-2.50 (m, 1H), 2.29-1.79 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 3H).
제조예 5. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(3-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 215) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.22-1.56 (m, 14H), 1.38-1.35 (m, 3H).
제조예 6. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 213) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 4H), 6.94-6.87 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 1H), 2.20-1.58 (m, 14H), 1.38-1.35 (m, 3H).
제조예 7. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 176) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99-3.61 (m, 4H), 3.51-3.16 (m, 1H), 2.91-2.57 (m, 1H), 2.24-1.79 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.39 (m, 3H).
제조예 8. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(3-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 192) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.35 (m, NH, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 2.24-1.81 (m, 13H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 3H).
제조예 9. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 214) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.66-3.45 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.11-1.58 (m, 14H), 1.38-1.35 (m, 3H).
제조예 10. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 177)합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,6-다이플로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.26 (m, NH, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.21-1.77 (m, 13H), 1.62-1.56 (m, 5H).
제조예 11. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2-브로모페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 179) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-브로모아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 3H), 3.80-3.59 (m, 1H), 3.57-3.06 (m, 1H), 3.00-2.49 (m, 1H), 2.30-1.80 (m, 13H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 3H).
제조예 12. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(3-브로모페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 180) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-브로모아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.30 (m, NH, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.34-3.09 (m, 1H), 2.82-2.52 (m, 1H), 2.24-1.81 (m, 13H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 3H).
제조예 13. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-브로모페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 231) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-브로모아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-3.85 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.55-3.08 (m, 1H), 2.81-2.50 (m, 1H), 2.22-1.81 (m, 13H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 3H).
제조예 14. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-트리플로오로메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 185) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.27 (m, NH, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39-3.09 (m, 1H), 2.83-2.50 (m, 1H), 2.24-1.81 (m, 13H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 3H).
제조예 15. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(3-트리플로오로메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 186) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3-트리플로오로메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.28 (m, NH, 1H), 4.07-3.86 (m, 3H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.44-3.08 (m, 1H), 2.83-2.49 (m, 1H), 2.23-1.82 (m, 13H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 3H).
제조예 16. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-트리플로오로메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 211) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-트리플로오로메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.09 -1.58 (m, 14H), 1.40-1.38 (m, 3H).
제조예 17. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2,6-다이클로오로페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 201)합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,6-다이클로오로아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H),6.97-6.90 (m, NH, 1H), 5.61 (m, NH, 1H), 5.43 (m, NH, 1H), 4.24-3.96 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.66-3.04 (m, 1H), 2.89-2.34 (m, 1H), 2.24-1.81 (m, 13H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 3H).
제조예 18. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2,4-다이메틸페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 216) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2,4-다이메틸아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.83-2.54 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 6H), 2.23-1.61 (m, 14H), 1.32-1.30 (m, 3H).
제조예 19. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(2-플로오로-4-메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 212) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-플로오로-4-메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.87 (m, NH, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.47-3.15 (m, 1H), 2.86-2.58 (m, 1H), 2.20-1.61 (m, 14H), 1.41-1.38 (m, 3H).
제조예 20. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-시아노페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 202) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-시아노아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.39 (m, NH, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.51-3.03 (m, 2H), 2.84-2.45 (m, 1H), 2.25-1.77 (m, 13H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 3H).
제조예 21. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(R)-1-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탄))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 242) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탄올을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.63 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.09-3.62 (m, 4H), 3.24-2.98 (m, 1H), 2.80-2.15 (m, 5H), 2.19-1.16 (m, 17H).
제조예 22. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(R)-1-(4-인단)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 243) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-하이드록시인단을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.94-6.90 (m, NH, 1H), 5.60 (m, NH, 1H), 5.32 (m, NH, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.72-2.47 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.13-1.60 (m, 15H).
제조예 23. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(R)-1-(4-(3,3-다이메틸-1-인단))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 253) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 3,3-다이메틸-1-인단온을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.25 (m, NH, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.15-3.92 (m, 3H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 1H), 2.78-2.14 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 16H), 1.38-1.37 (m, 3H), 1.19 (m, 3H).
제조예 24. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-(5-플로오로-1-인단))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 251) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 5-플로오로-1-인단온을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.21 (m, NH, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.34-1.60 (m, 16H).
제조예 25. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-(R)-1-(4-(5-브로모-1-인단))몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 252) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 5-브로모-1-인단온을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, NH, 1H), 5.58 (m, NH, 1H), 5.23 (m, NH, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.10-3.91-3.64 (m, 5H), 3.25-2.89 (m, 2H), 2.85-2.36 (m, 3H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.13-1.81 (m, 12H), 1.64-1.59 (m, 2H).
제조예 26. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-1-(4-다이플로오로메톡시페닐)에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 287) 합성
상기 실시예 25 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-다이플로오로메톡시아세토페논을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57-7.48 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, -CONH), 6.73-6.33 (m, 1H), 5.63 (bs, -CONH2), 4.03-3.86 (m, 1H), 3.86-3.62 (m, 2H), 3.43-2.52 (m, 2H), 2.22-1.59 (m, 18H), 1.36-1.26 (m, 3H)
[실시예 26]
제조예 1. .(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-아미노카르보닐벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00254
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00255
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00256
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00257
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g)를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00258
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00259
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00260
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00261
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00262
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00263
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (100 mg, 0.31 mmol)와 4-시아노벤즈알데하이드 (41 mg, 0.31 mmol) 을 다이클로로에탄 (2 ml)에 녹인 후 아세틱엑시드 (37 mg, 0.62 mmol)를 넣은 후 상온에서 10분 동안 교반 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 (131 mg, 0.62 mmol)을 넣은 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 CH2Cl2를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 5:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (41 mg, 0.09 mmol, 30 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, NH, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 12H), 1.63--1.59 (m, 1H).
Figure pat00264
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (40 mg, 0.09 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에 녹인 후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (11 mg, 0.27 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물(20 mg)를 얻었다.
Figure pat00265
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (20 mg, 0.047 mmol)와 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (18 mg, 0.094 mmol)와 HOBt (11 mg, 0.071 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (0.6 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-시아노벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (10 mg, 0.02 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.29 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.07-1.62 (m, 14H).
Figure pat00266
(E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-나이트릴벤젠)몰포오린-2-카르복시아마이드 (400 mg, 0.94 mmol)을 에탄올 (10 ml)에 녹인 후, NaOH (150 mg, 3.78 mmol)을 넣고서 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (MC/MeOH = 1:10) 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-아미노카르보닐벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 화합물 (화합물 274) (157 mg, 0.36 mmol, 38 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (bs, NH, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (bs, NH, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, NH, 1H), 7.01 (bs, NH, 1H), 6.76 (bs, NH, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 11H), 1.44 (m, 2H).
[실시예 27]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-트리플로오로메톡시페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00267
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00268
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00269
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00270
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00271
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00272
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00273
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴을 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00274
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00275
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00276
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (500mg, 1.55 mmol)와 1-브로모-4-(트라이플로로메톡시)벤젠 (395 mg, 1.55 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 녹인 후, Pd2(dba)3 (28 mg, 0.031 mmol), BINAP (38 mg, 0.062 mmol), t-BuONa (298 mg, 3.10 mmol)을 넣고서 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후 ether를 이용하여 셀라이트 여과시켜서 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메톡시)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (145 mg, 0.30 mmol, 19 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 2H), 6.98 (m, NH, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 11H), 1.64 (m, 2H).
Figure pat00277
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메톡시)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (145 mg, 0.30 mmol)을 THF (5 ml)와 MeOH (5 ml)에 녹인 후에 H2O (2 ml)에 녹인 LiOH (21 mg, 0.90 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, (E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메톡시)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 화합물 (0.135 mg, 0.28 mmol, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (bs, -COOH), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, NH, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 11H), 1.48 (m, 2H).
Figure pat00278
(E)-N-[5-(카르복실릭엑시드)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메톡시)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (164 mg, 0.35 mmol)와 CH2Cl2 (8 ml)에 녹인 후 EDCI (134 mg, 0.70 mmol)와 HOBt (94 mg, 0.70 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (4 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 20/1)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메톡시)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 284) (120 mg, 0.256 mmol, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (d, J = 7.2 Hz, NH, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (bs, NH, 1H), 6.74 (bs, NH, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 11H), 1.45 (m, 2H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-(트라이플로로메틸)페닐)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 283) 합성.
상기 실시예 27 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-브로모-4-(트라이플로로메틸)벤젠를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, NH, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.01 (bs, NH, 1H), 6.74 (bs, NH, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 11H), 1.46 (m, 2H).
[실시예 28]
제조예 1. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 합성.
Figure pat00279
1-L 플라스크에 2-클로로아크릴로나이트릴 (39.6 g, 453 mmol)을 톨루엔(105ml)에 녹인다. 또 다른 용기에 N-벤질에탈올아민 (66.5 g, 440 mmol)을 톨루엔(35 ml)에 녹인 뒤 이 용액을 처음의 1-L 플라스크에 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 톨루엔(205 ml)을 추가로 첨가하여 준 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하여 준다. THF(202 ml)에 녹인 t-BuOK (50.84g, 444 mmol)을 -5℃로 냉각하여준 용기에 천천히 첨가하여 주었다. -5℃로 유지하여 50분 동안 교반 후 반응 혼합물을 소금물로 1번 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 화합물 (64.1 g, 316.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.2, 25.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).
Figure pat00280
4-벤질몰포린-2-카르보나이트릴 (64.1 g, 316.9 mmol)을 6N HCl 수용액(600 mL)에 녹인 후 2.5시간 동안 환류하여 준 후 -10℃로 온도를 낮춰준다. 생성되는 고체를 여과 한 뒤 -10℃로 냉각시킨 아세톤 (300 ml)로 씻어주었다. 이렇게 얻은 고체 화합물을 60℃ 오븐에서 건조하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (78.7 g, 305.4 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (bs, -COOH), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.05-4.94 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 3H).
Figure pat00281
4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 (4 g, 15.52 mmol)을 MeOH (200 ml)에 녹인 후, H2SO4 (4 ml)를 천천히 넣고 환류하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex = 1:1) 이용하여 4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (3.4 g, 14.15 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H).
Figure pat00282
4-벤질몰포린-2-카르복시 에스테르 화합물 (50 g, 0.21 mol)을 t-BuOMe-H20 (2000 ml)에 녹인 후, Candida rugasa (1.5 g )를 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기층 분리 후, 농축 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 화합물 (23 g, 0.09 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Figure pat00283
(R)-4-벤질몰포린-2-카르복시에스테르 (5g, 21.25 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후에 H2O (20 ml)에 녹인 LiOH (2.6 g, 63.75 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (R)-4-벤질몰포린-2-카르복시 산 염산 염 화합물 혼합물(4.5 g)를 얻었다.
Figure pat00284
4-옥소-아다만탄-1-카르복시엑시드 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure pat00285
0℃ 하에서 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45℃ 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과 하여 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카르복시엑시드 (8.17 g, 41.8 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure pat00286
(R)-4-벤질몰포오린-2-카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.96 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml)에 녹인 후 BOP (424 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)을 넣고서 교반 후 (E)-메틸 4-아미노아다만탄-1-카르복실에이트 (200 mg, 0.96 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (100 mg, 0.24 mmol, 25 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, NH, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 12H), 1.63-1.60 (m, 2H).
Figure pat00287
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (200 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 ml)에 녹인 후 5% Pd/C (40 mg)를 넣고서 상온에서 H2(g) 하에 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 셀라이트 여과 후 농축하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 혼합물(100 mg, 0.31 mmol, 63 %)를 얻었다.
Figure pat00288
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-(R)-몰포오린-2-카르복사아마이드 (300 mg, 0.93 mmol)와 2-브로모에틸벤젠 (516mg, 2.79 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (2 ml)에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 H2O와 EA를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (345mg, 0.81 mmol, 87 %)을 얻었다.
Figure pat00289
(E)-N-[5-(메톡시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (40 mg, 0.09 mmol)을 THF (1 ml)와 MeOH (1 ml)에녹인후에 H2O (1 ml)에 녹인 LiOH (11 mg, 0.27 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후(E)-N-[5-(하이드록시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (20 mg)을 얻었다.
Figure pat00290
(E)-N-[5-(하이드록시카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 혼합물 (20 mg, 0.049 mmol)와 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 EDCI (19 mg, 0.098 mmol)와 HOBt (15 mg, 0.098 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움하이드록사이드용액 (0.6 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-메틸벤질)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 270) (10 mg, 0.02 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, NH, 1H), 5.59 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 12H), 1.66-1.62 (m, 2H).
제조예 2. (E)-N-[5-(아미노카르보닐)트라이시클로[3,3,1,13,7]덱-2-일]-4-((R)-4-에틸)몰포오린-2-카르복시아마이드 (화합물 276) 합성.
상기 실시예 28 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 아이오도에탄을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.93 (m, NH, 1H), 5.54 (m, NH, 1H), 5.22 (m, NH, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.25-1.77 (m, 13H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 3H).
[ 실시예 29] 인간/마우스 11β- HSD1 에 대한 효소 활성 분석
20 mM 트리스, 5 mM EDTA 완충물 (pH 6.0), 200 uM NADPH, 시험화합물, 100 ug/ml 인간/마우스의 간 미세소체, 160 nM 코르티존 (Sigma)을 기질로서 함유하는 분석 혼합물의 최종 부피 10μl에서 인간 11β-HSD1에 대한 효소 활성을 측정하였다. 37℃에서 2시간 동안 배양 후에, 크립테이트 (cryptate)-표지 항-코티졸 항체 5μl 및 d2-표지 코티졸 5μl를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 배양 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수 개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생산량을 평가하였다.
화합물이 없는 코티졸 생산량을 대조군으로서 제공하고, 각각의 농도에서 시험 화합물에 의한 저해 백분율을 계산하였다. 저해 백분율 대 시험 화합물의 농도를 좌표로 하여 산출된 저해 곡선을 사용하여, 11β-HSD1에 대한 화합물의 IC50값을 수득하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00291
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[ 실시예 30] 인간/마우스 11β- HSD1 에 대한 세포 토대 효소 활성 분석
인간/마우스 11β-HSD1 cDNA로 안정하게 형질 감염시킨 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 100 μl의 10% FBS, 100 ug/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin과 puromycin (12 ug/ml)을 포함하고 있는 페놀 레드 부재 하의 RPMI배지 (Wellgene)로 2x104개 세포/웰로 플레이팅 한 후 37℃에서 밤새 배양하였다. 세포를 플레이팅 한지 17시간 후에 160 nM 코르티존 (Sigma)과 희석된 시험 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재 하에 부가한 후 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 상기 반응한 상층액의 10 μl를 384웰 플레이트에 옮기고 각 웰에 크립테이트 (cryptate)-표지 항-코티졸 항체 5 μl및 d2-표지 코티졸 5 μl를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 배양 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수 개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생산량을 평가하였다.
[ 실시예 31] 11b- HSD2 저해 평가
CHO 세포를 96 웰 플레이트에 100 μl의 10% FBS, 100 ug/ml penicillin과 100 ug/ml streptomycin 을 포함하고 있는 페놀 레드 부재 하의 RPMI (Wellgene)배지로 2x104개 세포/웰로 플레이팅 하였다. CHO 세포에 pCMV6-XL5 vector 에 인간 11β-HSD2 를 발현 하고 있는 플라스미드 (Origene, SC122552)는 FuGENE6 시약 (Promega, E2311)을 사용하여 형질감염 시켰다. 형질감염 시킨 지 24시간 후에 형질 감염된 세포를 50 nM 코티졸 (Sigma)과 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재 하에 부가하였다. 다음날 (24시간 후)에 상층액을 수득하여 HTRF (Cisbio, 62CO2PEB)분석을 통한 경쟁적 코르티졸 양을 측정하였다.
화합물 102, 122, 123, 168, 172, 173, 185, 203, 233은 10uM 농도에서 30% 이하의 저해효능을 보였다.
[ 실시예 32] 당질코르티코이드 수용체 경쟁적 결합 시험법
11β-HSD1 저해제의 선택적 저해능을 확인하기 위한 11β-HSD1 저해제와 당질코르티코이드 리간드 간 경쟁적 결합 시험은 LanthaScreen® TR-FRET Glucocorticoid Receptor Competitive Binding Assay (Invitrogen, PV6040) 방법을 사용하였다. 시험물질은 최종 농도(10 uM)의 100X가 되도록 DMSO(Sigma, 276855)에 녹인 후 Complete Nuclear Receptor Buffer F (1x stabilizing peptide, 5 mM DTT, Nuclear Receptor Buffer F)를 이용하여 시험물질은 2X, 4X FluormoneTM GS1 Green은 20 nM로 4X GR-LBD는 4 nM로 4X Tb anti-GST Antibody는 8 nM 이 되도록 희석했다.
최종 60 μl 반응이 되도록 96-웰 플레이트에서 2X 시험물질 30 μl, 4X FluormoneTM GS1 Green 15 μl, 4X GR-LBD/Tb anti-GST Antibody 15 μl를 섞어준 후 1시간 동안 반응시켰다. 양성 대조군은 시험물질 대신 당질코르티코이드 수용체의 리간드로 알려진 Dexamethasone (Sigma, D1756)을 사용하고 최대 활성 대조군은 시험물질 대신 DMSO를 사용했다. 음성 대조군은 시험물질 대신 DMSO를 사용하고, FluormoneTM GS1 Green 대신 Complete Nuclear Receptor Buffer F를 이용했다. 384-웰 흰색 플레이트에 20 μl씩 분주한 후 Flexstation3에서 Time-Resolved 프로그램을 이용하여 excitation은 332 nM, emission은 515 nM/486 nM, Delay time은 100 μs, Integration time은 1500 μs으로 프로그램 설정 후 형광 값을 읽었다. 얻어진 값을 이용하여 515 nM/486 nM값을 구하고 음성 대조군 값을 빼주었다. 시험물질의 당질코르티코이드 수용체 결합 정도는 최대 활성 대조군 활성 값을 100 %로 하였을 때 시험물질 활성 값을 비교하여 나타내었다.
화합물 100,104, 105, 172, 173, 185, 203, 233, 261의 경우 90% 이상으로 당질코르티코이드 수용체에 결합을 하지 않는 결과를 나타내었다.
[실시예 33] 마우스 11β- HSD1 에 대한 생체 외 효소 활성 분석
C57BL/6N 마우스를 시험 시작 12시간 전에 사료급여를 중단시키고 음수만 자율 섭취 시켰다. 검역, 순화기간 및 절식 후 이상이 발견되지 않은 건강한 동물만을 이용하여 마우스용 존대로 시험화합물을 위 내 투여하였다. 시험화합물 투여 2시간 후에 경추탈골 후 복강을 열어 간의 좌엽과 서혜부 맞은편의 피하지방을 적출하였다. 적출된 장기를 식염수로 세척하고 혈액과 털을 제거 하였다. 간의 가장자리부분 (10-30 mg)과 피하지방의 중간부위 (50-100 mg)을 블레이드로 섹션 후에 500 μl PBS (냉장상태)가 담긴 48웰 플레이트에 옮겼다. 상기 플레이트에 담긴 조직을 1 uM 코르티존, 100 nM NADPH가 포함하고 있는 페놀 레드가 부재된 DMEM배지 (Wellgene)로 각 웰에 500 μl씩 담긴 48웰 플레이트에 옮기고 37℃에서 3시간 반응시켰다. 이어서 플레이트내의 반응 액 300 μl를 1.5ml 튜브에 옮기고 -20℃에서 보관하였다.
상기 반응액의 코티졸의 정량분석을 코티졸 EIA (Assay Design, 900-071)를 사용하여 수행하였다. 1차 항체가 코팅되어 있는 96웰 플레이트에 1/20로 희석시킨 분석샘플과 코티졸 표준물을 100 μl씩 가하고 코티졸 접합체 및 항-코티졸 EIA항체를 각각 50 μl씩 가하여 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 상기 웰 들을 뒤집어 비우고 이어서 400 μl의 세척 완충제로 3회 세척하였다. 200 μl의 기질용액인 pNpp를 각 웰에 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서 삼인산나트륨 50 μl를 각 웰에 가하여 반응을 정지시키고 405 nM 파장으로 흡광도를 측정하였다. 각 분석샘플의 코티졸을 코티졸 표준물에 의한 표준 곡선으로부터 내삽하여 정량값을 산출 하였다. 시험화합물을 투여하지 않은 동물의 분석샘플을 대조군으로 하여 저해 백분율을 계산하였다.
화합물 100, 102, 105, 113, 118, 122, 123, 128, 131, 168, 171, 172, 176, 177, 181, 185, 203, 233, 266, 263, 277의 생체 외 효소 활성 분석을 통하여 평가하였으며, 대부분의 화합물은 간과 피하지방에서 70%이상 11b-HSD1 효소의 저해 효과를 확인하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00327

    상기 화학식 1에서,
    R' 및 R''은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고, 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며;
    X는 -NR1R2, -NHSO2R1, -C(O)OR1, -NHC(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(O)NR1R2, 및 -C(O)NHNR1R2로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
    L은 결합, 또는 C1 - C3 알킬렌이고, 여기서 상기 C1 - C3 알킬렌을 구성하는 각 탄소는 독립적으로 하나 이상의 C1 - C6 알킬로 치환될 수 있으며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -OH, 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6 - C12 아릴 및 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
    R1 및 R2는 말단의 N과 함께 서로 연결되어 5원 내지 8원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 포화 또는 불포화된 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    L‘은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1 - C3 알킬렌, C1 - C3 알킬렌-C(O)- 또는 -C(O)-C1 - C3 알킬렌이고, 여기서 상기 C1 - C3 알킬렌을 구성하는 각 탄소는 독립적으로 C1 - C6 알킬, -CN, -COOH, 및 C1 - C6 알킬옥시카보닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    P는 치환되거나 비치환된 C1 - C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6 - C12 아릴, 및 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴, C1 - C6 알킬옥시카보닐, -COOH 및 -NR1R2로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
    여기서, P가 C6 - C12 아릴이고, 상기 아릴기를 구성하는 인접한 두 탄소가 각각 C1 - C6 알킬로 치환되는 경우, 상기 알킬기를 구성하는 탄소는 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 고리를 구성하는 탄소 원자는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있으며;
    여기서, P가 C3 - C12 사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬기를 구성하는 인접한 두 탄소가 각각 C1 - C6 알킬로 치환되는 경우, 상기 알킬기를 구성하는 탄소는 서로 연결되어 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 -OH, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, C1 - C6 알킬, -NO2, 할로, -COOH, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C6 - C10 아릴, -NH2, 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 C3 - C12 사이클로알킬, 치환된 C6 - C12 아릴, 및 치환된 C5 - C12 헤테로아릴이란, 상기 C1 - C6 알킬, C3 - C12 사이클로알킬기, C6 - C12 아릴, 및 C5 - C12 헤테로아릴이 독립적으로, 하나 이상의 -CN, 할로 또는 -OH로 치환될 수 있는 C1 - C6 알킬; C3 - C12 사이클로알킬; C2 - C6 알켄일; 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴; C6 - C10 아릴; C1 - C6 알킬설폰일; C6 - C12 아릴설폰일; C1 - C6 알킬싸이오; 머캅토; -OH; C1 - C6 알콕시; C1 - C6 할로알콕시; -CN; -NO2; 할로; -COOH; -CHO; -C1 - C6 알킬카보닐; -C1 - C6 알킬옥시카보닐; -NH2; -CONH2; 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노; 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며;
    여기서, 상기 C1 - C6 알킬 및 C3 - C12 사이클로알킬을 구성하는 탄소는 하나 이상의 N, O 및 S 원자로 치환될 수 있으며;
    상기 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알켄일, C1 - C6 알킬설폰일, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알콕시, -C1 - C6 알킬카보닐, -C1 - C6 알킬옥시카보닐, C1 - C6 알킬아미노 및 C1 - C6 알킬카밤오일에 포함되는 알킬 및 알켄일은 선형 또는 분지형일 수 있고;
    상기 C3 - C12 사이클로알킬, C6 - C12 아릴 및 C5 - C12 헤테로아릴은 단일 고리 또는 다중 고리 형태이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 -C(O)NR1R2이고 R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X는
    Figure pat00328
    이고, 상기 구조 중 사이클로알킬 모이어티에 -CN, 할로 또는 -OH로 치환될 수 있는 C1 - C6 알킬; C3 - C12 사이클로알킬; C2 - C6 알켄일; 고리를 구성하는 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는 치환되거나 비치환된 C5 - C12 헤테로아릴; C6 - C10 아릴; C1 - C6 알킬설폰일; C6 - C12 아릴설폰일; C1 - C6 알킬싸이오; 머캅토; -OH; C1 - C6 알콕시; C1 - C6 할로알콕시; -CN; -NO2; 할로; -COOH; -CHO; -C1 - C6 알킬카보닐; -C1 - C6 알킬옥시카보닐; -NH2; -CONH2; 모노 또는 디 C1 - C6 알킬아미노; 및 모노 또는 디 C1 - C6 알킬카밤오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00329

    Figure pat00330

    Figure pat00331

    Figure pat00332

    Figure pat00333

    Figure pat00334

    Figure pat00335

    Figure pat00336

    Figure pat00337

    Figure pat00338

    Figure pat00339

    Figure pat00340
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00341
    ,
    Figure pat00342
    ,
    Figure pat00343
    ,
    Figure pat00344
    ,
    Figure pat00345
    ,
    Figure pat00346
    ,
    Figure pat00347
    ,
    Figure pat00348
    ,
    Figure pat00349
    ,
    Figure pat00350
    ,
    Figure pat00351
    ,
    Figure pat00352
    ,
    Figure pat00353
    ,
    Figure pat00354
    ,
    Figure pat00355
    ,
    Figure pat00356
    ,
    Figure pat00357
    ,
    Figure pat00358
    ,
    Figure pat00359
    ,
    Figure pat00360
    ,
    Figure pat00361
    ,
    Figure pat00362
    ,
    Figure pat00363
    ,
    Figure pat00364
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부전, 간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 심근경색, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식, 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 대사성 증후군, 비만, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고지혈증, 지질대사이상, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군, 고혈압, 동맥경화, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증, 염증성 질환, 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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