KR20120107440A - 초기 충전 속도에 기초하여 전혈 헤마토크릿을 측정하기 위한 시스템, 장치, 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈액 샘플의 헤마토크릿을 결정하기 위한 방법, 및 이와 관련하여 사용되는 장치 및 시스템에 관한 것이다. 헤마토크릿 값은 단독으로 결정될 수 있고, 또한 이는 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하는 데 추가로 사용될 수 있다. 혈액 샘플 내의 헤마토크릿 값을 결정하기 위한 방법의 예시적인 일 실시 형태에서, 일정 체적의 혈액이 작동 및 상대 전극을 구비한 샘플 분석 장치에 제공된다. 전위가 전극들 사이에 인가되고, 장치 내로의 샘플의 초기 충전 속도가 계산된다. 이어서, 초기 충전 속도를 고려하여 분석물의 농도뿐만 아니라 혈액의 헤마토크릿이 결정될 수 있다. 헤마토크릿 수준을 결정하고 분석물 농도 결정을 하기 위해 초기 충전 속도를 사용하는 것의 이점을 취하는 시스템 및 장치가 또한 제공된다.

Description

초기 충전 속도에 기초하여 전혈 헤마토크릿을 측정하기 위한 시스템, 장치, 및 방법{SYSTEMS, DEVICES, AND METHODS FOR MEASURING WHOLE BLOOD HEMATOCRIT BASED ON INITIAL FILL VELOCITY}
본 발명은 샘플 내의 분석물(analyte)의 농도를 결정하는 것, 특히 샘플의 초기 충전 속도에 기초하여 농도를 보다 정확하게 결정하는 것에 관한 것이다.
생리학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈액 유래 생성물에서의 분석물 검출은 오늘날의 사회에서 그 중요성이 커지고 있다. 분석물 검출 분석은 임상 실험실 시험, 가정 시험 등을 비롯한 다양한 응용에 그 용도가 있으며, 여기서 그러한 시험의 결과는 다양한 질환 상태의 진단 및 관리에 있어 중요한 역할을 한다. 관심 분석물에는 당뇨병 관리를 위한 글루코스, 콜레스테롤 등이 포함된다. 분석물 검출의 이러한 증가하는 중요성에 부응하여, 임상 및 가정 용도 둘 모두에 대한 다양한 분석물 검출 프로토콜(protocol) 및 장치가 개발되었다. 이러한 장치들 중 일부는 전기화학 셀(electrochemical cell), 전기화학 센서(electrochemical sensor), 헤모글로빈 센서(hemoglobin sensor), 항산화제 센서(antioxidant sensor), 생체 센서(biosensor), 및 면역 센서(immunosensor)를 포함한다.
분석물 검출에 영향을 줄 수 있는 혈액의 한 가지 특징은 헤마토크릿(hematocrit)이다. 헤마토크릿의 수준은 다양한 사람들 간에 크게 상이할 수 있다. 비제한적인 예로서, 빈혈을 겪고 있는 사람은 대략 20%의 헤마토크릿 수준을 가질 수 있고, 반면에 신생아는 대략 65%의 헤마토크릿 수준을 가질 수 있다. 일정 기간에 걸쳐 동일인으로부터 취해진 샘플이라도 상이한 헤마토크릿 수준을 가질 수 있다. 아울러, 높은 헤마토크릿이 또한 혈액의 점도를 증가시킬 수 있고, 점도는 결국 분석물 검출과 연관된 다른 파라미터에 영향을 줄 수 있기 때문에, 샘플에 대한 헤마토크릿의 영향을 고려하는 것은 정확한 분석물 농도 결정을 하는 데 있어서 중요할 수 있다.
혈액 샘플 내의 헤마토크릿의 변하는 수준을 고려하는 한 가지 방법은 혈액으로부터 혈장을 분리한 다음 조정된 혈장 체적에 대해 항원의 농도를 재계산하는 것이다. 분리는, 예를 들어 원심 분리 단계를 수행함으로써 달성되었다. 혈액 샘플 내의 헤마토크릿의 변하는 수준을 고려하는 다른 방법은 계산 시에 평균 헤마토크릿을 사용하는 것 또는 별도의 단계에서 헤마토크릿을 측정한 다음 혈장 값에 대한 항원의 농도를 계산하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 방법은, 적어도 이들이 원치 않는 샘플 취급을 수반하고, 추가의 시간이 걸리고, 최종 결정 시에 상당한 오차로 이어지기 때문에, 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 아울러, 샘플이 분석되는 환경의 온도가 또한 분석물 농도 검출의 정확도에 대해 부정적인 영향을 줄 수 있다.
따라서, 광범위한 헤마토크릿 수준 및 온도를 고려하는 보다 정확한 분석물 농도 측정을 획득하기 위한 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다. 헤마토크릿 수준을 신속하게 결정하기 위한 방법을 개발하는 것이 또한 바람직할 것이다.
본 출원인은 앞서 언급된 수반되는 문제점이 거의 또는 전혀 없이, 광범위한 헤마토크릿 수준 및 온도를 고려하는 보다 정확한 분석물 농도 측정을 획득하기 위한 방법을 개발하는 것이 바람직할 것임을 인식하였다. 본 출원인은 또한 헤마토크릿 수준을 신속하게 결정하기 위한 방법을 개발하는 것이 바람직할 것임을 인식하였다. 따라서, 전체적으로, 혈액 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하고 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 시스템, 장치, 및 방법이 제공된다. 전혈(whole blood) 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하기 위한 방법의 예시적인 일 실시 형태에서, 방법은 모세관 공간을 갖는 샘플 분석 장치에 전혈의 샘플을 제공하는 단계, 모세관 공간의 적어도 일부분 내에서 샘플의 초기 충전 속도를 측정하는 단계, 및 초기 충전 속도로부터 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하는 단계를 포함한다. 초기 충전 속도를 측정하는 단계는 전위를 인가하는 단계, 전류를 측정하는 단계, 및 초기 전류 흐름을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 전류 측정은 적어도 대략 50 밀리초 동안 대략 10 밀리초마다 수행되고, 전류 측정에 기초한 평균 전류가 계산된다. 다른 대안적인 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 측정하는 단계는 광학 신호를 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 측정하는 단계는 샘플이 모세관 공간으로 진입한 직후에 이루어진다. 또 다른 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 측정하는 단계는 샘플이 검출 신호가 발생되는 샘플 분석 장치의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 이루어진다. 샘플의 온도가 측정되거나 추정될 수 있다. 측정되거나 추정된 온도는 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 샘플 분석 장치는 면역 센서를 포함한다.
헤마토크릿 수준을 측정하는 것에 추가하여, 방법은 또한 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 헤마토크릿 값을 결정하기 위한 방법은 결정된 헤마토크릿 값을 고려하여 분석물의 농도를 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어 전위를 인가하고, 전위를 인가한 후에 초기 전류를 측정하고, 전위를 역전시킴으로써 달성될 수 있다. 일정 기간에 걸친 전류의 변화가 전위의 역전에 이어서 측정될 수 있다. 일정 기간에 걸친 측정된 전류의 변화는 또한 분석물의 농도를 계산하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 샘플의 온도가 측정되거나 추정될 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 일정 기간에 걸친 측정된 전류의 변화 및 샘플의 온도가 분석물의 농도를 계산하는 데 사용될 수 있다.
샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법의 예시적인 실시 형태에서, 방법은 작동 전극(working electrode) 및 상대 전극(counter electrode)을 구비한 샘플 분석 장치에 분석물을 포함하는 샘플을 제공하는 단계, 작동 전극과 상대 전극 사이에 전위를 인가하는 단계, 샘플의 초기 충전 속도를 결정하는 단계, 및 초기 충전 속도를 고려하여 분석물의 농도를 계산하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 초기 충전 속도는 광학 신호의 변화율을 결정함으로써 결정될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 초기 충전 속도는 초기 전류 흐름을 결정함으로써 결정될 수 있다. 초기 전류 흐름은, 예를 들어 적어도 대략 50 밀리초 동안 대략 10밀리초마다 전류 측정을 수행한 다음, 전류 측정에 기초하여 평균 전류를 계산함으로써 결정될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 초기 충전 속도는 전위를 인가한 후에 초기 전류를 측정하고, 샘플에서의 헤마토크릿의 수준을 결정하고, 작동 전극과 상대 전극 사이의 전위를 역전시킴으로써 결정될 수 있다. 아울러, 분석물의 농도는 결정된 헤마토크릿의 수준에 기초하여 계산될 수 있다.
분석물의 농도를 결정하기 위한 방법은 전위의 역전에 이어서, 일정 기간에 걸친 전류의 변화, 즉 전류 대 시간 그래프의 기울기(m)를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결과적으로, 분석물의 농도(C O )는 그 기간에 걸친 전류의 변화를 고려하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 분석물의 농도는 하기의 방정식을 사용하여 계산될 수 있다:
Figure pat00001
여기서,
Figure pat00002
이고, H는 헤마토크릿의 수준이다. 헤마토크릿의 수준(H)은 하기의 방정식을 사용함으로써 결정될 수 있다:
Figure pat00003
여기서,
Figure pat00004
는 초기 전류의 절대값이다.
샘플 분석 장치는 면역 센서일 수 있다. 농도가 분석되는 분석물은 C-반응성 단백질(C-reactive protein)일 수 있다. 분석되는 샘플은 혈액일 수 있다. 일 실시 형태에서, 혈액은 전혈을 포함한다. 방법은 전혈의 온도(T)를 측정하는 단계, 또는 대안적으로 주위 온도를 측정하고 이를 혈액의 온도(T)를 추정하기 위해 사용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 또한 전위의 역전에 이어서, 일정 기간에 걸친 전류의 변화, 즉 전류 대 시간 그래프의 기울기(m)를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결과적으로, 분석물의 농도(C O )는 그 기간에 걸친 전류의 변화를 고려하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 분석물의 농도는 하기의 방정식을 사용하여 계산될 수 있다:
Figure pat00005
여기서,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
이고, H는 헤마토크릿의 수준이다. 헤마토크릿의 수준(H)은 하기의 방정식에 의해 결정될 수 있다:
Figure pat00008
여기서,
Figure pat00009
는 초기 전류의 절대값이다.
전기화학 시스템의 예시적인 일 실시 형태에서, 시스템은 하부 전극 및 상부 전극을 구비한 면역 센서, 면역 센서의 하부 전극과 상부 전극 사이에 전위를 인가하도록 구성되는 계량기(meter), 및 면역 센서 내로 도입되는 샘플의 초기 충전 속도를 측정하도록 구성되는 제어 유닛을 포함한다. 제어 유닛은 또한 샘플이 혈액을 포함할 때의 샘플의 헤마토크릿의 값 및 샘플 내의 분석물의 농도 중 적어도 하나를 계산하기 위해 초기 충전 속도를 사용하도록 구성된다. 시스템은 또한 면역 센서의 적어도 일부분을 가열하도록 구성되는 가열 요소를 포함할 수 있다.
면역 센서는 제1 액체 시약, 제2 액체 시약, 및 항원에 접합된(conjugated) 자기 비드를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 액체 시약은 완충액 중 효소에 접합된 항체를 포함할 수 있다. 제1 액체 시약은 하부 전극 상에 스트라이핑되어(striped) 건조될 수 있다. 제2 액체 시약은 묽은 산 용액 중 페리시아나이드(ferricyanide), 효소를 위한 기질, 및 매개자(mediator)를 포함할 수 있다. 제2 액체 시약은 하부 전극 상에 스트라이핑되어 건조될 수 있다. 다른 한편으로는, 자기 비드는 상부 전극 상에 스트라이핑되어 건조될 수 있다.
면역 센서는 또한 복수의 챔버, 분리막, 통기구(vent), 및 하나 이상의 밀봉 구성요소를 포함할 수 있다. 분리막은 하부 전극과 상부 전극 사이에 배치될 수 있다. 복수의 챔버는 반응 챔버, 검출 챔버, 및 충전 챔버를 포함할 수 있다. 반응 챔버는 분리막 내에 형성될 수 있으며, 제1 시약 및 항원에 접합된 자기 비드가 내부에 배치될 수 있다. 검출 챔버는 또한 분리막 내에 형성될 수 있으며, 제2 시약이 내부에 배치될 수 있다. 충전 챔버는 하부 전극과 상부 전극 중 하나 및 분리막에 적어도 부분적으로 형성될 수 있으며, 검출 챔버로부터 일정 거리 이격될 수 있고, 반응 챔버의 적어도 일부분과 중첩될 수 있다. 통기구는 분리막, 하부 전극, 및 상부 전극의 각각에 적어도 부분적으로 형성될 수 있으며, 반응 챔버로부터 일정 거리 이격될 수 있고, 검출 챔버의 적어도 일부분과 중첩될 수 있다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 밀봉 구성요소는 제1 밀봉 구성요소 및 제2 밀봉 구성요소일 수 있다. 제1 밀봉 구성요소는 항응고제가 혼입될 수 있으며, 하부 전극과 상부 전극 중 하나에 결합될 수 있고, 통기구 위에 배치될 수 있으며, 충전 챔버의 벽을 형성하고 또한 통기구를 밀봉하도록 구성될 수 있다. 제2 밀봉 구성요소는 하부 전극과 상부 전극 중 다른 하나에 결합될 수 있으며, 통기구 위에 배치될 수 있고, 통기구를 밀봉하도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 밀봉 구성요소는 친수성 접착 테이프를 포함한다.
일 실시 형태에서, 전기화학 시스템의 제어 유닛은 샘플의 초기 충전 속도를 측정하기 위해 광학 신호의 변화율을 측정하도록 구성되는 광학 신호 검출기를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플의 초기 충전 속도를 측정하기 위해 초기 전류 흐름을 측정하도록 구성되는 전류 흐름 검출기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 면역 센서의 모세관 공간으로 진입한 직후에 샘플의 초기 충전 속도를 측정하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 검출 신호가 발생되는 면역 센서의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 초기 충전 속도를 측정하도록 구성될 수 있다. 제어 유닛, 면역 센서, 및 계량기 중 적어도 하나는 샘플의 온도를 측정하거나 샘플의 온도를 추정하도록 구성될 수 있다.
시스템이 농도를 계산하는 분석물은 C-반응성 단백질일 수 있다. 면역 센서 내로 도입되는 샘플은 혈액일 수 있다. 일 실시 형태에서, 혈액은 전혈을 포함한다.
샘플 분석 장치는 또한, 비제한적인 예로서 전기화학 셀, 전기화학 센서, 글루코스 센서(glucose sensor), 글루코스 측정기(glucose meter), 헤모글로빈 센서, 항산화제 센서, 및 생체 센서를 포함하는, 다수의 다른 분석 장치일 수 있다. 일 실시 형태에서, 샘플 분석 장치는 글루코스 센서를 포함한다. 글루코스 센서는 작동 전극 및 상대 또는 상대/기준 전극을 구비한 전기화학 셀을 포함할 수 있다. 작동 전극과 상대 또는 상대/기준 전극은 대략 500 마이크로미터 이하로 이격될 수 있다. 일 실시 형태에서, 전극들 사이의 간격은 약 80 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 범위 내이다. 간격은 원하는 결과를 달성하도록, 예를 들어 실질적으로 바람직한 시간 내에 정상 상태 전류를 달성하도록 결정될 수 있다. 일 실시 형태에서, 전극들 사이의 간격은 상대 전극으로부터의 반응 생성물이 작동 전극에 도달하도록 선택된다.
작동 및 상대 또는 상대/기준 전극은 다양한 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 전극들은 서로를 향할 수 있거나, 이들은 서로 실질적으로 마주할 수 있거나, 이들은 전극들이 대체로 동일 평면 내에 위치되는 나란한 구성을 가질 수 있다. 전극들은 실질적으로 동일한 대응 영역을 가질 수 있다. 전극들을 또한 평탄할 수 있다. 일 실시 형태에서, 전기화학 셀은 작동 전극, 상대 전극, 및 분리된 기준 전극을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 전기화학 셀은 2개의 전극 쌍을 가질 수 있다. 전극 쌍은 작동, 상대, 상대/기준, 및 분리된 기준 전극의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 예시적인 일 실시 형태에서, 각각의 쌍은 작동 전극 및 상대 또는 상대/기준 전극을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 전기화학 셀은 약 1.5 마이크로리터 이하의 유효 셀 체적을 가질 수 있다. 전기화학 셀은 대안적으로 중공(hollow)일 수 있다.
전위가, 비제한적인 예로서 계량기를 포함하는 다수의 상이한 메커니즘에 의해 셀의 전극에 인가될 수 있다. 전위의 크기는, 비제한적인 예로서 셀 내의 샘플의 원하는 반응을 포함하는 다수의 상이한 인자에 좌우될 수 있다. 일 실시 형태에서, 전위의 크기는 샘플의 환원형의 전기 산화 또는 산화형의 전기 환원이 실질적으로 확산 제어되도록 선택될 수 있다.
샘플은 모세관 작용에 의해 셀로 진입할 수 있다. 제어 유닛이 셀로 진입하는 샘플의 초기 속도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플의 초기 충전 속도를 측정하기 위해 광학 신호의 변화율을 측정하도록 구성되는 광학 신호 검출기를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플의 초기 충전 속도를 측정하기 위해 초기 전류 흐름을 측정하도록 구성되는 전류 흐름 검출기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 전기화학 셀의 모세관 공간으로 진입한 직후에 샘플의 초기 충전 속도를 측정하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 검출 신호가 발생되는 전기화학 셀의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 초기 충전 속도를 측정하도록 구성될 수 있다. 제어 유닛, 전기화학 셀, 및 계량기 중 적어도 하나가 샘플의 온도를 측정하거나 샘플의 온도를 추정하도록 구성될 수 있다.
혈액 샘플 내의 항원을 측정하기 위한 방법의 예시적인 일 실시 형태는 2개의 전극을 구비한 면역 센서 및 면역 센서의 2개의 전극들 사이에 전위를 인가하도록 구성되는 계량기를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 면역 센서 내로 항원을 포함하는 혈액 샘플을 도입하는 단계, 2개의 전극들 사이에 전위를 인가하는 단계, 혈액 샘플의 초기 충전 속도를 결정하는 단계, 및 초기 충전 속도를 고려하여 항원의 농도를 계산하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 방법은 혈액의 헤마토크릿 수준만을 측정하거나, 혈액의 헤마토크릿 수준 및 혈액 내의 항원의 농도 둘 모두를 측정하도록 구성될 수 있다. 면역 센서는 2개의 전극들 사이에 배치된 분리막 내에 형성되는 반응 챔버 및 검출 챔버, 2개의 전극들 중 하나 및 분리막에 적어도 부분적으로 형성되는 충전 챔버, 및 분리막 및 2개의 전극에 적어도 부분적으로 형성되는 통기구를 추가로 포함할 수 있다. 충전 챔버는 검출 챔버로부터 일정 거리 이격될 수 있고, 반응 챔버의 적어도 일부분과 중첩될 수 있다. 통기구는 반응 챔버로부터 일정 거리 이격될 수 있고, 검출 챔버의 적어도 일부분과 중첩될 수 있다. 혈액 샘플의 항원은 C-반응성 단백질일 수 있다. 방법은 혈액 샘플의 온도를 측정하거나, 대안적으로 혈액 샘플의 온도를 추정하는 단계, 및 그 다음 전위를 역전시킨 후에 일정 기간에 걸쳐 전류의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결과적으로, 항원의 농도가 그 기간에 걸친 전류의 변화 및 측정 또는 추정된 온도를 고려하여 계산될 수 있다.
혈액 샘플을 측정하기 위한 방법은 반응 챔버 내에 제1 완충액 중 항체-효소 접합체 및 제2 완충액 중 항원에 결합된 자기 비드를 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 묽은 산 중 페리시아나이드, 글루코스, 및 매개자가 검출 챔버 내에 제공될 수 있다. 제1 밀봉부(seal)가 충전 챔버의 벽을 형성하는 통기구의 제1 면 위에 제공될 수 있으며, 제2 밀봉부가 통기구의 제2 면 위에 제공될 수 있다. 면역 센서 내로 도입된 혈액 샘플의 적어도 일부분이 그것이 면역 센서 내로 도입될 때 충전 챔버로부터 반응 챔버로 이동한다.
방법은 밀봉부들 중 적어도 하나를 천공함으로써 소정의 시간 후에 통기구를 개방하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 밀봉부들 중 적어도 하나를 천공하는 것은 자기 비드에 결합되지 않은 항체-효소 접합체를 함유하는 혈액 샘플의 일부가 검출 챔버로 이동하도록 한다. 아울러, 방법은 검출 챔버 내에서 글루코스의 산화를 촉매하는 단계를 포함할 수 있고, 이는 페로시아나이드의 형성으로 이어질 수 있다. 전류가 페로시아나이드로부터 전기화학적으로 검출될 수 있고, 혈액 샘플 내의 항원의 농도가 검출된 신호를 고려하여 계산될 수 있다.
일 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 전위를 인가한 후에 초기 전류를 측정하는 단계, 샘플 내의 헤마토크릿의 수준을 결정하는 단계, 및 작동 전극과 상대 전극 사이의 전위를 역전시키는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 분석물의 농도는 결정된 헤마토크릿의 수준에 기초하여 계산될 수 있다. 방법은 전위를 역전시킨 다음 일정 기간에 걸쳐 전류의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 분석물의 농도는 그 기간에 걸친 전류의 변화를 고려하여 계산될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 초기 충전 속도를 결정하기 위해 광학 신호의 변화율을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 초기 충전 속도를 결정하기 위해 초기 전류 흐름을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 초기 충전 속도는 혈액 샘플이 면역 센서의 모세관 공간으로 진입한 직후에 결정될 수 있다. 대안적으로, 초기 충전 속도는 혈액 샘플이 검출 신호가 발생되는 면역 센서의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 결정될 수 있다.
본 발명은 첨부 도면들과 관련하여 취해진 하기의 상세한 설명으로부터 더욱 완전하게 이해될 것이다.
<도 1>
도 1은 본 발명에 따른, 초기 충전 속도를 계산하기 위한 광학 검출기를 갖는 면역 센서 및 제어 유닛의 예시적인 일 실시 형태의 사시도.
<도 2>
도 2는 면역 센서가 초기 충전 속도를 계산하기 위해 전기화학 검출 시스템을 갖는 제어 유닛과 함께 사용되도록 구성된, 본 발명에 따른 면역 센서의 다른 예시적인 실시 형태의 분해도.
<도 3>
도 3은 본 발명에 따른 전기화학 셀의 예시적인 실시 형태의 개략 측면도(축척대로 도시된 것은 아님).
<도 4>
도 4는 도 3의 전기화학 셀의 위에서 본 평면도.
<도 5>
도 5는 본 발명에 따른 중공 전기화학 셀의 예시적인 실시 형태의 개략 단면도(축척대로 도시된 것은 아님).
<도 6>
도 6은 내부에 제공된 다양한 혈액 샘플을 시험하기 위해 예시적인 일 실시 형태와 관련하여 도 2의 장치를 사용하여 수행되는 전류 대 시간 전이의 선도.
<도 7>
도 7은 도 6과 관련된 실시예와 관련하여 사용되는 각각의 혈액 샘플에 대한 헤마토크릿 농도 수준 대 전류의 선도.
<도 8>
도 8은 도 6과 관련된 각각의 혈액 샘플에 대한 결정된 헤마토크릿 농도 수준의 백분위 오차 대 도 6과 관련된 각각의 혈액 샘플의 결정된 헤마토크릿 농도 수준의 선도.
<도 9>
도 9는 도 6과 관련된 각각의 혈액 샘플의 계산된 C-반응성 단백질 수준 대 종래의 효소 면역 검정법에 의해 결정된 혈장 C-반응성 단백질의 기준 값의 선도.
<도 10>
도 10은 내부에 제공된 다양한 혈액 샘플을 시험하기 위해 다른 예시적인 실시예와 관련하여 도 2의 면역 센서를 사용하여 수행되는, 혈액 샘플이 배치되어 있는 면역 센서의 검출 챔버의 전류 대 온도의 선도.
<도 11>
도 11은 도 10과 관련된 각각의 혈액 샘플에 대한 결정된 헤마토크릿 농도 수준의 백분위 오차 대 도 10과 관련된 각각의 혈액 샘플의 결정된 헤마토크릿 농도 수준의 선도.
<도 12>
도 12는 도 10과 관련된 각각의 혈액 샘플에 대한 시간에 걸친 전류의 변화에 기초하여 결정된 기울기 대 혈액 샘플이 배치되어 있는 면역 센서의 검출 챔버의 온도의 선도.
<도 13>
도 13은 대략 33.5%의 헤마토크릿 수준 및 대략 47.5%의 헤마토크릿 수준을 갖는 도 10과 관련된 혈액 샘플의 계산된 C-반응성 단백질 수준 대 종래의 효소 면역 검정법에 의해 결정된 혈장 C-반응성 단백질의 기준 값의 선도.
이제, 본 명세서에 개시된 방법 및 장치의 구조, 기능, 제조, 및 사용의 원리에 대한 전반적인 이해를 제공하기 위해 소정의 예시적인 실시 형태가 기술될 것이다. 이들 실시 형태의 하나 이상의 예가 첨부 도면에 도시된다. 당업자는, 본 명세서에 구체적으로 기술되고 첨부 도면에 도시된 장치 및 방법이 비제한적인 예시적 실시 형태이고, 본 발명의 범주가 오직 특허청구범위에 의해서만 한정된다는 것을 이해할 것이다. 예시적인 일 실시 형태와 관련하여 도시되거나 기술되는 특징부는 다른 실시 형태의 특징부와 조합될 수 있다. 그러한 수정 및 변경은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 아울러, 몇몇 실시 형태가 샘플의 헤마토크릿의 값을 결정하는 것을 논의하고, 한편 다른 실시 형태가 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하는 것을 논의하지만, 당업자는 각각의 유형의 실시 형태와 관련된 교시 내용이 다른 유형의 실시 형태에 동등하게 적용가능하다는 것을 인식할 것이다. 즉, 헤마토크릿 값을 결정하는 것에 관한 실시 형태는 또한 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하는 데 사용될 수 있고, 분석물의 농도를 결정하는 것에 관한 실시 형태는 단지 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하는 데 사용될 수 있다. 아울러, 실시 형태들은 모두 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하고 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 개시되는 샘플 내의 헤마토크릿의 값을 결정하고 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법은 임의의 샘플 분석 장치 및/또는 시스템과 함께 사용될 수 있다. 장치는 모세관 공간을 가질 수 있다. 장치는 적어도 하나의 작동 전극 및 하나의 상대 전극을 포함할 수 있고, 이들 사이에 전위가 인가될 수 있다. 샘플 분석 장치는 일반적으로 계량기와 같은, 전극들 사이에 전위를 인가하기 위한 구성요소와 결합될 수 있다. 샘플 분석 장치는 또한 샘플이 장치로 도입될 때 샘플의 초기 충전 속도를 측정할 수 있는 하나 이상의 구성요소와 결합될 수 있다. 그러한 구성요소는 또한 초기 충전 속도를 고려하여 샘플 내의 분석물의 농도를 계산할 수 있다. 그러한 구성요소는 일반적으로 본 명세서에서 제어 유닛으로 지칭된다. 아울러, 분석물, 항원, 및 항체라는 용어는 서로 교환가능하게 사용되고, 따라서 하나의 용어의 사용은 달리 지시되거나 당업자에 의해 타당하게 공지되지 않는 한, 모든 3개의 용어에 동등하게 적용가능하다.
전혈 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하기 위한 방법의 예시적인 일 실시 형태에서, 전혈의 샘플이 모세관 공간을 갖는 샘플 분석 장치에 제공된다. 모세관의 적어도 일부분 내에서의 샘플의 초기 충전 속도가 측정된다. 샘플의 헤마토크릿 값이 이어서 초기 충전 속도로부터 결정된다. 샘플 내의 분석물 또는 항원의 농도가 결정된 헤마토크릿의 값을 고려하여 결정될 수 있다. 헤마토크릿 값을 계산하기 위해 초기 충전 속도를 사용하는 것은 개선된 정확도를 가능하게 할 수 있다. 헤마토크릿 값을 결정하기 위한 방법은 또한 이하 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 온도의 영향을 고려할 수 있다. 아울러, 연관된 분석물 농도에 관계 없이, 헤마토크릿의 값에 대해서만 측정함으로써, 결정은 흔히 1초 미만으로, 거의 순간적으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 혈액 한 방울의 헤마토크릿 수준이 단순히 샘플 분석 장치의 센서 스트립 상으로 혈액을 적하함으로써 1초 미만에 결정될 수 있다. 혈액이 스트립 상에 배치되면, 헤마토크릿 수준의 디지털 판독이 거의 순간적으로 제공될 수 있다. 결과는 헤마토크릿 수준의 신속하고 정확한 결정이고, 이는, 다양한 의학적 평가, 예를 들어 빈혈과 같은 질환에 관련된 평가를 하는 것에 유용하다.
샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법의 다른 예시적인 실시 형태에서, 샘플이 작동 전극 및 상대 전극을 구비한 샘플 분석 장치에 제공된다. 샘플 분석 장치의 작동 전극과 상대 전극 사이에 전위가 인가될 수 있고, 샘플 분석 장치의 모세관 공간 내로의 샘플의 초기 충전 속도가 결정될 수 있다. 샘플 내의 분석물의 농도가 결정된 초기 충전 속도를 고려하여 계산될 수 있다. 초기 충전 속도를 고려하여 농도를 계산함으로써, 샘플마다 변하는 헤마토크릿 수준으로부터 야기될 수 있는 것과 같은 오차가 고려될 수 있고, 이에 의해 샘플 내의 분석물의 농도의 보다 정확한 결정으로 이어진다. 방법은 또한 이하 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 온도의 영향을 고려할 수 있다. 샘플 내의 분석물의 농도를 검출하기 위한 대안적인 실시 형태에서, 오차는 결정된 초기 충전 속도보다는 결정된 충전 시간에 기초하여 교정된다. 그러한 장치의 일례가 2009년 12월 30일자로 본 출원과 동시에 출원되고 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "충전 시간을 사용하여 생체 센서의 정확도를 개선하기 위한 시스템, 장치, 및 방법(Systems, Devices, and Methods for Improving Accuracy of Biosensors Using Fill Time)"인 로날드 씨. 샤틀리에(Ronald C. Chatelier) 및 알라스테어 엠. 하지스(Alastair M. Hodges)의 공히 계류 중인 특허 출원(대리인 관리 번호 104978-458)에 개시되어 있다. 대안적인 실시 형태에서, 혈장 상(plasma phase) 중의 항원의 농도 및 헤마토크릿 수준의 추정치가 결정될 수 있다.
초기 충전 속도는 분석물의 농도를 결정하기 위한 다양한 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 샘플이 전혈을 포함하고 샘플이 샘플 분석 장치 내에서 분석되는 위치의 온도가 알려질 경우, 초기 충전 속도는 결정된 헤마토크릿 수준에 연계될 수 있다. 샘플의 온도는, 예를 들어 샘플 분석 장치의 챔버가 원하는 온도로 예열되는 경우, 알려질 수 있다. 온도가 알려지지 않을 경우, 반응 중에 온도가 측정 또는 추정되도록 하는 계산이 여전히 수행될 수 있다. 그러한 경우에, 온도 및 헤마토크릿 수준이 모두 보다 정확한 분석물 농도 결정을 제공하기 위해 고려될 수 있다. 아울러, 초기 충전 속도는 유사하게 혈액 샘플의 헤마토크릿 수준을 결정하기 위한 다양한 방법에서 사용될 수 있다.
샘플 분석 장치로 진입하는 샘플과 연관된 초기 충전 속도를 결정하기 위한 다양한 방법이 있다. 초기 충전 속도를 결정하는 것은 이어서 액체의 점도가 추정되도록 할 수 있다. 액체의 점도를 추정하는 것은 보다 정확한 농도 결정을 하는 것을 보조할 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 면역 센서(10)는 일반적으로 면역 센서(10)의 충전 챔버(22)로의 진입 포트(21) 부근에 위치되는 광학 검출기(52)를 갖는 제어 유닛(50)을 포함한다. 광학 검출기(52)는 임의의 형상 또는 크기를 가질 수 있고, 예를 들어 면역 센서(10)의 상부에 또는 면역 센서(10)의 진입 포트(21)의 바로 내부에 위치될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 광학 센서는 진입 포트(21)에 인접하여, 면역 센서(10)의 상부 판(14)에 결합된다. 광학 센서(52)는 샘플이 센서(52)를 통과할 때 변화하는 광학 신호를 포함할 수 있다. 따라서, 샘플이 면역 센서(10)에 제공될 때, 광학 신호의 변화율이 검출될 수 있고, 이는 이어서 초기 충전 속도를 추정하는 데 사용될 수 있다. 변화율은 면역 센서(10)의 모세관 공간의 적어도 일부분 내에서 측정될 수 있다. 초기 충전 속도는 그 다음 다수의 상이한 파라미터를 계산하는 데 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 초기 충전 속도는 샘플 내의 항원의 농도 또는 전혈 샘플의 헤마토크릿 수준을 계산하는 데 사용될 수 있다.
다른 예시적인 실시 형태에서, 전기화학 검출 시스템이 초기 전류 흐름의 크기를 측정하는 데 사용될 수 있다. 크기는 샘플이 샘플 분석 장치의 모세관 공간으로 진입하자마자 측정될 수 있다. 모세관 공간은, 예를 들어 충전 챔버 내로의 초기 진입부 전에, 충전 챔버와 반응 챔버 사이에, 그리고/또는 반응 챔버와 검출 챔버 사이에 위치될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 초기 전류 흐름은 충전 챔버와 반응 챔버 사이에서 결정된다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 초기 전류 흐름은 샘플이 검출 챔버와 같은, 검출 신호가 발생될 수 있는 샘플 분석 장치의 모세관 공간의 영역 내로 처음 가로지를 때 측정된다.
다수의 상이한 기술이 전류 흐름을 측정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 원하는 횟수의 측정이 원하는 시간 길이에 걸쳐 취해질 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 측정은 대략 적어도 약 10 밀리초 내지 약 300 밀리초의 기간에 걸쳐 대략 약 1밀리초마다 내지는 약 25 밀리초마다의 범위 내에서 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 측정은 대략 적어도 50 밀리초의 기간에 걸쳐 대략 10 밀리초마다 이루어진다. 단일 측정이 또한 취해질 수 있지만, 전형적으로 초기 속도에 대한 보다 정확한 결과는 짧은 기간에 걸쳐 다수의 측정을 함으로써 얻어질 수 있다. 당업자는 샘플의 초기 전류 및/또는 초기 속도가 결정될 수 있는 다양한 다른 방법이 있는 것을 인식할 것이며, 그 중 일부가 이하 더욱 상세하게 개시된다.
본 명세서에서 개시되는 방법들 중 적어도 일부와 관련하여 사용하기 위한 샘플 분석 장치의 다른 예시적인 실시 형태인 면역 센서(110)가 도 2에 도시되어 있고, 그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2009년 9월 30일자로 출원된, 발명의 명칭이 "면역 센서에 사용하기 위한 접착 조성물(Adhesive Compositions for Use in an Immunosensor)"인, 샤틀리에(Chatelier) 등의 미국 특허 출원 제12/570,268호에 설명되어 있다. 샘플이 면역 센서 내로 도입될 수 있는 충전 챔버, 샘플이 하나 이상의 원하는 재료와 반응될 수 있는 반응 챔버, 및 샘플의 특성 성분의 농도가 결정할 수 있는 검출 챔버를 포함하는, 복수의 챔버가 면역 센서 내에 형성될 수 있다. 이들 챔버는 면역 센서의 하부 전극, 상부 전극, 및 분리막의 적어도 일부분에 형성될 수 있다. 면역 센서는 또한 필요에 따라 공기가 면역 센서로 진입하고 배출되도록 하는 통기 구멍, 및 통기 구멍의 제1 및 제2 면을 선택적으로 밀봉하기 위한 제1 및 제2 밀봉 구성요소를 포함할 수 있다. 제1 밀봉 구성요소는 또한 충전 챔버의 벽을 형성할 수 있다.
도시된 바와 같이, 면역 센서(110)는 2가지 액체 시약(130, 132)이 그 상으로 스트라이핑된 하부 전극(112)을 포함한다. 하부 전극(112)은 전극을 형성하는 데 사용되는 많은 수의 기술을 사용하여 형성될 수 있지만, 일 실시 형태에서 황산바륨으로 충전되는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 시트가 예컨대 금과 같은 적합한 도체로 스퍼터-코팅된다(sputter-coated). 전극을 형성하는 다른 비제한적인 예는 그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2000년 11월 10일자로 출원된, 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical Cell)"인, 하지스(Hodges) 등의 미국 특허 제6,521,110호에 개시되어 있다.
마찬가지로, 액체 시약(130, 132)은 다수의 상이한 조성을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 액체 시약(130)은, 폴록사머(poloxamer), 예컨대 플루로닉스(Pluronics)(등록상표) 블록 공중합체, 항응고제, 예컨대 시트라코네이트, 및 칼슘 이온뿐만 아니라 수크로스를 함유한 완충액 중 예컨대 GDH-PQQ와 같은 효소에 접합된 항체를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제2 액체 시약(132)은 묽은 시트라콘산 용액과 같은 산성 완충액 중 페리시아나이드, 글루코스, 및 제2 매개자, 예컨대 페나진 에토설페이트의 혼합물을 포함한다. 제1 및 제2 액체 시약(130, 132)은 하부 전극(112) 위에서 건조될 수 있다. 다수의 기술을 사용하여 시약(130, 132)을 건조시킬 수 있지만, 일 실시 형태에서는 하부 전극(112) 상에 시약(130, 132)을 스트라이핑한 후 하나 이상의 적외선 건조기가 시약(130, 132)에 적용될 수 있다. 하나 이상의 공기 건조기가 또한 예컨대 적외선 건조기에 이어 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제1 시약 및 제1 액체 시약 그리고 제2 시약 및 제2 액체 시약에 대한 언급은 서로 교환가능하게 사용되며 특정 실시 형태의 경우 주어진 시간에 시약이 그들의 액체 또는 건조 형태로 있다는 것을 반드시 나타내는 것은 아니다. 추가로, 제1 및 제2 액체 시약과 연관된 성분들 중 일부는 서로 교환가능하게 및/또는 필요에 따라 제1 및 제2 액체 시약 둘 모두에 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 항응고제는 제1 액체 시약(130)과 제2 액체 시약(132) 중 어느 하나 또는 둘 모두와 연관될 수 있다.
선(line)이 시약(130, 132)들 사이의 스퍼터-코팅된 금에 형성될 수 있는데, 시약(130, 132)들 중 하나의 에지가 이 선에 매우 가깝거나 접촉하도록 형성될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 선은 시약(132)의 에지가 통기구(124)에서 선과 접촉하도록 형성된다. 이 선은 레이저 제거(laser ablation)를 사용하거나 예리한 금속 날(edge)을 이용하여 적용될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 선은 시약(130, 132)이 전극 상에 스트라이핑되기 전에 적용될 수 있다. 선은 반응 챔버 아래에 있을 섹션으로부터 검출 챔버 아래의 하부 전극(112)의 섹션을 전기적으로 절연시키도록 설계될 수 있다. 이는 전기화학 분석 동안 작동 전극의 일정 영역을 더 양호하게 한정할 수 있다.
면역 센서(110)는 또한 상부에 표면-결합 항원을 함유한 하나 이상의 자기 비드(134)를 갖는 상부 전극(114)을 포함할 수 있다. 이하 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 항원은 하부 전극(112) 상에 배치된 항체 및 반응 챔버(118) 내의 샘플과 반응하도록 구성될 수 있다. 당업자는 하부 전극(112) 및 상부 전극(114) 상에 배치된 구성요소들이 서로 교환가능할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 하부 전극(112)이 하나 이상의 자기 비드(134)를 포함할 수 있으며, 상부 전극(114)이 그 상에 스트라이핑된 2가지 액체 시약(130, 132)을 포함할 수 있다. 추가로, 도시된 실시 형태에서 전극(112)의 길이가 면역 센서(110)의 전체 몸체의 길이를 형성하지만, 다른 실시 형태에서 전극은 하부 또는 상부 전극으로서 역할하는 면역 센서의 층의 단지 일부일 수 있거나, 다수의 전극이 면역 센서의 단일 층 상에 배치될 수 있다. 아울러, 면역 센서에 인가되는 전위가 플리핑되고(flipped) 그리고/또는 교류화될(alternated) 수 있기 때문에, 하부 및 상부 전극 각각은 상이한 단계에서 작동 전극 및 상대 또는 상대/기준 전극으로서 역할할 수 있다. 설명의 용이함을 목적으로, 본 출원에서, 하부 전극은 작동 전극으로 고려되고, 상부 전극은 상대 또는 상대/기준 전극으로 고려된다.
하부 전극(112)과 상부 전극(114) 사이에 배치된 분리막(116)은 다양한 형상 및 크기를 가질 수 있지만, 이는 일반적으로 하부 및 상부 전극(112, 114)을 바람직하게 결합시켜서 면역 센서(110)를 형성하도록 구성된다. 예시적인 일 실시 형태에서, 분리막(116)은 양 면 상에 접착 특성을 포함한다. 분리막(116)은 추가로 분리막(116)의 두 면의 각각의 면 상에 이형 라이너를 포함할 수 있다. 분리막(116)은 적어도 2개의 공동을 형성하는 방식으로 절단될 수 있다. 제1 공동은 반응 챔버(118)로서 역할하도록 형성될 수 있으며, 제2 공동은 검출 챔버(120)로서 역할하도록 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 분리막(116)은, 반응 챔버(118)가 전극(112, 114)과 정렬되어 내부에서 항원-항체 반응을 가능하게 하고, 한편 검출 챔버(120)가 전극(112, 114)과 정렬되어 내부에서 페로시아나이드의 전기화학적 측정을 가능하게 하도록 키스-커팅될(kiss-cut) 수 있다.
일 실시 형태에서, 분리막(116)은 상부 전극(114)의 자기 비드(134) 및 하부 전극(112)의 제1 시약(130)이 반응 챔버(118) 내에 적어도 부분적으로 배치되고 하부 전극(112)의 제2 시약(132)의 페리시아나이드-글루코스 조합이 검출 챔버(120) 내에 적어도 부분적으로 배치되도록 하는 방식으로 하부 전극(112) 상에 배치될 수 있다. 제1 및 제2 액체 시약(130, 132)의 각각에 항응고제를 포함시켜 항응고제가 반응 및 검출 챔버(118, 120)의 각각과 결부되도록 하는 것이 유리할 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 상부 및 하부 전극(112, 114) 중 하나와 분리막(116)의 조합이 함께 라미네이팅되어 2중-라미네이트(bi-laminate)를 형성할 수 있고, 한편 다른 실시 형태에서, 하부 전극(112), 상부 전극(114), 및 분리막(116)의 각각의 조합이 함께 라미네이팅되어 3중-라미네이트(tri-laminate)를 형성할 수 있다. 대안적으로, 추가의 층이 또한 추가될 수 있다.
충전 챔버(122)는 하부 및 상부 전극(112, 114) 중 하나와 분리막(116) 내에 구멍을 펀칭함으로써 형성될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 충전 챔버는 하부 전극(112) 내의 구멍이 반응 챔버(118)와 중첩되도록 하부 전극(112) 및 분리막(116) 내에 구멍을 펀칭함으로써 형성된다. 도시된 바와 같이, 충전 챔버(122)는 검출 챔버(120)로부터 일정 거리 떨어져 있을 수 있다. 그러한 구성은 샘플이 충전 챔버(122)를 통해 면역 센서(110)로 진입하고 반응 챔버(118) 내로 유동하여, 검출 챔버(120)로 진입하지 않고서, 예를 들어 제1 전극(112) 상의 완충액 중 효소에 접합된 항체를 포함하는 제1 액체 시약(130) 및 상부 전극(114) 상에 스트라이핑된 자기 비드(134)와 반응하도록 한다. 충전 챔버(122) 내로의 샘플의 진입은 모세관 작용에 의해 이루어질 수 있고, 그러한 것으로서, 충전 챔버(122), 반응 챔버(118), 및 이들 사이의 위치 중 적어도 하나가 모세관 공간으로 고려될 수 있다. 일단 샘플이 반응하였으면, 샘플은 이어서 제2 액체 시약(132), 예를 들어 산성 완충액 중 페리시아나이드, 글루코스, 및 제2 매개자의 혼합물과의 상호작용을 위해 검출 챔버(120) 내로 유동할 수 있다.
통기구(124)는 2개의 전극(112, 114)의 각각 및 분리막(116)을 통해 구멍을 펀칭하여 통기구(124)가 면역 센서(110) 전체를 통해 연장하게 함으로써 형성될 수 있다. 구멍은, 예를 들어 다수의 상이한 위치에서 드릴링되거나 펀칭되는 것과 같은 적합한 방식으로 형성될 수 있지만, 예시적인 일 실시 형태에서, 구멍은 반응 챔버(118)로부터 이격된 검출 챔버(120)의 영역과 중첩될 수 있다.
통기구(124)는 다수의 상이한 방식으로 밀봉될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 제1 밀봉 구성요소(140)가 하부 전극(112) 상에 위치되어 통기구(124)의 제1 면을 밀봉하고, 제2 밀봉 구성요소(142)가 상부 전극(114) 상에 위치되어 통기구(124)의 제2 면을 밀봉한다. 밀봉 구성요소들은 많은 수의 재료로 제조되고/되거나 많은 수의 재료를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 밀봉 구성요소들 중 하나 또는 둘 모두는 친수성 접착 테이프 또는 스카치(Scotch)(등록상표) 테이프일 수 있다. 밀봉 구성요소의 접착 면은 면역 센서(110)를 향할 수 있다. 도시된 바와 같이, 제1 밀봉 구성요소(140)는 통기구(124)를 위한 밀봉부를 형성할 뿐만 아니라, 이는 샘플이 충전 챔버 내에 함유될 수 있도록 충전 챔버(122)를 위한 벽을 또한 형성할 수 있다. 제1 밀봉 구성요소(140)의 접착 면 상으로 통합된 특성은 충전 챔버(122)와 연관될 수 있다. 예를 들어, 제1 밀봉 구성요소(140)가 충전 챔버를 친수성 및/또는 수용성으로 만드는 특성을 포함하는 경우, 충전 챔버는 샘플이 그 내부에 배치될 때 잘 습윤된 상태로 남아 있게 할 수 있다. 아울러, 밀봉 구성요소(140, 142)는 면역 센서(110) 및 필요에 따라 내부에 배치된 성분에 대한 통기 및/또는 밀봉을 제공하도록 면역 센서(110)와 선택적으로 결합 및 분리될 수 있다.
접착제는 일반적으로 면역 센서의 구성 시에 사용될 수 있다. 접착제가 본 발명의 면역 센서 및 다른 샘플 분석 장치 내로 통합될 수 있는 방식의 비제한적인 예는 그 내용이 이미 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되었던, 2009년 9월 30일자로 출원된, 발명의 명칭이 "면역 센서에 사용하기 위한 접착 조성물"인, 샤틀리에 등의 미국 특허 출원 제12/570,268호에서 확인할 수 있다.
본 발명이 면역 센서에 관한 다양한 여러 실시 형태를 논의하지만, 면역 센서의 다른 실시 형태가 또한 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있다. 그러한 실시 형태의 비제한적인 예는 2002년 3월 21일자로 출원되고 발명의 명칭이 "직접 면역 센서 분석(Direct Immunosensor Assay)"인 하지스 등의 미국 특허 출원 공개 제2003/0180814호, 2004년 4월 22일자로 출원되고 발명의 명칭이 "면역 센서(Immunosensor)"인 하지스 등의 미국 특허 출원 공개 제2004/0203137호, 2005년 11월 21일자로 출원되고 발명의 명칭이 "생체 센서 장치 및 사용 방법(Biosensor Apparatus and Methods of Use)"인 리라트(Rylatt) 등의 미국 특허 출원 공개 제2006/0134713호, 및 미국 특허 출원 공개 제2003/0180814호 및 제2004/0203137호의 각각에 대해 우선권을 주장하는 미국 특허 출원 제12/563,091호에 설명된 것들을 포함하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 면역 센서(110)는 전극(112, 114)에 전위를 인가하고 전위의 인가로부터 생성되는 전류를 측정하도록 구성된 계량기 내로 배치될 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역 센서는 계량기와 결합하기 위한 하나 이상의 탭(117)을 포함한다. 다른 특징이 또한 면역 센서(110)를 계량기와 결합시키도록 사용될 수 있다. 계량기는 많은 상이한 특징을 포함할 수 있다. 예를 들어, 계량기는 면역 센서(110)의 소정 성분을 한 챔버 내에 유지시키는 한편 다른 성분은 다른 챔버로 유동하도록 구성되는 자석을 포함할 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 계량기의 자석은 계량기 내에 면역 센서(110)를 배치할 때, 자석이 반응 챔버(118) 아래에 배치되도록 위치된다. 이는 자석이 임의의 자기 비드(134), 그리고 보다 구체적으로는 비드(134)에 결합된 임의의 항체-효소 접합체가 검출 챔버(120) 내로 유동하지 않도록 하는 것을 도울 수 있다.
계량기의 대안적인 특징은 가열 요소를 포함한다. 가열 요소는 반응 속도를 가속시키는 것을 도울 수 있으며 점도를 감소시킴으로써 원하는 방식으로 샘플이 면역 센서(110)를 통해 유동하는 것을 도울 수 있다. 가열 요소는 또한 하나 이상의 챔버 및/또는 내부에 배치된 샘플이 소정의 온도로 가열되도록 할 수 있다. 소정의 온도로의 가열은, 예를 들어 반응이 일어날 때 온도 변화의 영향을 감소 또는 제거함으로써 정확도를 제공하는 것을 도울 수 있다.
아울러, 천공 기기가 또한 계량기와 결합될 수 있다. 천공 기기는 공기가 통기 구멍 외부로 유동할 수 있고 액체가 반응 챔버로부터 검출 챔버 내로 유동할 수 있도록 원하는 시간에 제1 및 제2 밀봉 구성요소 중 적어도 하나를 천공하도록 구성될 수 있다.
면역 센서(110)는 또한 제어 유닛과 결합되도록 구성될 수 있다. 제어 유닛은 다양한 기능을 수행하도록 구성될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 장치에 도입될 때 샘플의 초기 충전 속도를 측정할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 혈액 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하도록 구성된다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 초기 충전 속도를 고려하여 샘플 내의 분석물의 농도를 계산하도록 구성된다. 실제로, 제어 유닛은 원하는 기능성 및 시스템이 초기 충전 속도를 측정하도록 설계되는 방법에 적어도 부분적으로 의존하여, 다수의 상이한 특징을 포함할 수 있다.
비제한적인 예로서, 시스템이 초기 충전 속도를 광학적으로 측정하도록 설계되는 경우, 제어 유닛은 광학 신호 검출기를 포함할 수 있다. 광학 신호 검출기는 검출기에 의해 감지된 광학 신호의 변화율에 기초하여 초기 충전 속도를 측정할 수 있다. 대안적으로, 시스템이 전류 흐름에 기초하여 초기 충전 속도를 측정하도록 설계되는 경우, 제어 유닛은 전류 흐름 검출기를 포함할 수 있다. 전류 흐름 검출기는 샘플이 면역 센서로 진입한 결과로서 발생하는 전류의 변화에 기초하여 초기 충전 속도를 측정할 수 있다. 이러한 변화의 시점은 다수의 상이한 방식으로 발생할 수 있지만, 예시적인 일 실시 형태에서, 전류는 샘플이 검출 신호가 발생되는 면역 센서의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에, 예를 들어 샘플이 반응 챔버로부터 검출 챔버 내로 가로지를 때, 측정된다. 다른 실시 형태에서, 전류는 샘플이 면역 센서의 모세관 공간으로 진입한 직후에, 예를 들어 샘플이 반응 챔버로 진입할 때, 측정된다.
제어 유닛은 또한 시스템의 다른 측면을 측정할 수 있다. 비제한적인 예로서, 제어 유닛은 면역 센서의 하나 이상의 챔버의 온도를 측정하도록 구성될 수 있다. 이는 또한, 예를 들어 직접 또는 주위 온도를 측정하고 이를 사용하여 샘플의 온도를 추정함으로써 샘플의 온도를 측정하거나, 샘플의 색상을 측정하거나, 샘플 및/또는 시스템의 다양한 다른 특징 및/또는 특성을 측정하도록 구성될 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, 제어 유닛은 초기 충전 속도 결정의 결과, 헤마토크릿 값 결정의 결과, 및/또는 분석물 농도 결정의 결과를, 외부 장비로 전달하도록 구성될 수 있다. 이는 많은 수의 방식으로 달성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제어 유닛은 마이크로프로세서 및/또는 디스플레이 장치에 배선에 의해 접속될(hardwired) 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 제어 유닛으로부터 마이크로프로세서 및/또는 디스플레이 장치로 데이터를 무선으로 전송하도록 구성될 수 있다.
시스템의 다른 구성요소가 또한 그러한 측정을 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 면역 센서 또는 계량기는 면역 센서의 하나 이상의 챔버의 온도를 측정하거나, 샘플의 온도를 측정 또는 추정하거나, 샘플 및/또는 시스템의 다양한 다른 특징 및/또는 특성을 측정, 결정, 또는 추정하도록 구성될 수 있다. 더욱이, 당업자는 제어 유닛의 이러한 특징들이 서로 교환가능하며 단일 제어 유닛 내에 선택적으로 조합될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 제어 유닛은 초기 충전 속도를 결정하고 또한 챔버의 온도를 측정할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 제어 유닛이 다양한 제어 유닛의 구성 및 수행되어야 하는 원하는 기능에 적어도 부분적으로 기초하여, 다양한 기능을 수행하도록 함께 사용될 수 있다.
다른 유형의 샘플 분석 장치가 본 명세서에서 개시되는 시스템 및 방법 중 적어도 일부와 함께 사용될 수 있다. 이러한 장치는 비제한적인 예로서, 전기화학 셀, 전기화학 센서, 글루코스 센서, 글루코스 측정기, 헤모글로빈 센서, 항산화제 센서, 및 생체 센서를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 샘플 분석 장치는 글루코스 센서를 포함한다. 글루코스 센서는 도 3 및 도 4에 도시된 셀과 같은, 전기화학 셀을 포함할 수 있다. 셀은 상부 및 하부 표면(202, 203)을 갖는 얇은 스트립 멤브레인(201)을 포함할 수 있고, 또한 하부 표면(203) 상에 배치된 작동 전극(206)과 상부 표면(202) 상에 배치된 상대/기준 전극(205) 사이에 형성된 셀 구역(204)을 포함할 수 있다. 멤브레인 두께는 상대 전극으로부터의 반응 생성물이 작동 전극에 도달하게 하는 것과 같은, 원하는 결과를 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 두께는 상대 전극에서의 전기화학 반응의 생성물이 시험 시간 중에 작동 전극으로 이동할 수 있고 정상 상태 확산 프로파일이 실질적으로 달성될 수 있도록 충분히 가까울 수 있는 거리(t)만큼 전극들이 분리되도록 선택될 수 있다. 전형적으로, t는 대략 500 마이크로미터 미만, 대안적으로 약 10 마이크로미터 내지 약 400 마이크로미터의 범위 내, 특히 약 80 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 범위 내일 수 있다. 일 실시 형태에서, 전극들 사이의 간격은 상대 전극으로부터의 반응 생성물이 작동 전극에 도달하도록 선택될 수 있다.
전극들은 또한 다양한 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 전극들은 평탄할 수 있다. 아울러, 도시된 실시 형태에서, 전극(205, 206)들은 서로를 향하고 실질적으로 마주하지만, 다른 실시 형태에서, 전극들은 단지 서로를 향할 수 있거나, 이들은 서로 실질적으로 마주할 수 있거나, 이들은 전극들이 대체로 동일 평면 내에 위치되는 나란한 구성을 가질 수 있다. 다른 전극 구성의 예는 적어도, 그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2003년 10월 14일자로 출원된 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical Cell)"인 하지스의 미국 특허 제7,431,820호에서 확인할 수 있다.
샘플 적층 또는 "목표" 영역(207)이 멤브레인(201)의 상부 표면(202) 상에 형성될 수 있고, 셀 구역(204)으로부터 멤브레인 두께보다 더 큰 거리로 이격될 수 있다. 멤브레인(201)은 목표 영역(207)과 셀 구역(204) 사이에서 연장할 수 있는 확산 구역(208)을 가질 수 있다. 적합한 시약은 산화-환원 매개자(M), 효소(E), 및 pH 완충액(B)을 포함할 수 있고, 이들 각각은 멤브레인의 셀 구역(204) 내에 그리고/또는 셀 구역(204)과 목표 영역(207) 사이에 함유될 수 있다. 시약은 또한 안정화제 등을 포함할 수 있다.
센서의 사용 시에, 혈액 한 방울이 목표 구역(207) 상에 배치될 수 있고, 혈액 성분은 셀 구역(204)을 향해 위킹될(wick) 수 있다. 혈액이 목표 구역(207)을 덮는 초기 속도는 적어도 헤마토크릿에 좌우될 수 있다.
각각의 전극(205, 206)은 소정의 영역을 가질 수 있다. 도 3 및 도 4의 실시 형태에서, 셀 구역(204)은 전극(205, 206)의 에지와 대응할 수 있는 멤브레인의 에지(209, 210, 211)에 의해 그리고 전극의 (목표 영역(207)에 대한) 선단 에지(212, 213)에 의해 한정될 수 있다. 본 예에서, 전극은 약 60 nm (600 옹스트롬(angstrom))의 두께일 수 있고, 약 1 ㎜ 내지 약 5 ㎜의 폭일 수 있지만, 다양한 다른 치수 및 파라미터가 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 사용될 수 있다.
대안적으로, 멤브레인의 양 면은 목표 영역(207)을 제외하고, 샘플로부터의 물의 증발을 방지하고 장치에 기계적 강건성을 제공하도록 역할할 수 있는 라미네이팅 층에 의해 덮일 수 있다. 물의 증발은 샘플을 농축시키고, 전극이 건조되게 하며, 용액이 냉각되게 하여, 확산 계수가 위에서와 같이 추정될 수는 있지만, 확산 계수에 영향을 주고 효소 동역학을 늦추므로 바람직하지 않은 것으로 여겨진다.
대안적인 실시 형태에서, 도 5에 도시된 바와 같이, 본 명세서에서 개시되는 시스템 및 방법과 함께 사용하기 위한 중공 전기화학 셀이 제공된다. 전극(305, 306)은 중공 셀을 형성하도록 이격된 중합체 벽(330)들에 의해 지지될 수 있다. 개방부(331)가 셀의 하나의 면 상에 제공될 수 있고, 이에 의해 샘플이 공동(332) 내로 들어갈 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 멤브레인이 사용되지 않지만, 몇몇 실시 형태에서, 멤브레인이 포함될 수 있다. 전극은 적어도 위에서 논의된 바와 같이, 다양한 구성을 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, 전극들은 약 500 마이크로미터 미만, 바람직하게는 약 10 마이크로미터 또는 약 20 마이크로미터 내지 약 400 마이크로미터의 범위 내, 더 바람직하게는 약 100 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 범위 내로 이격될 수 있다. 유효 셀 체적은 약 1.5 마이크로리터 이하일 수 있다.
도 3 내지 도 5의 전기화학 셀은 계량기, 제어 유닛, 및 다른 구성요소와, 본 명세서에서 개시되는 장치, 시스템 및 방법의 단계와 관련하여 사용될 수 있다. 도 3 내지 도 5의 전기화학 셀에 관한 추가의 개시 내용은 그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 1998년 4월 17일자로 출원된 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical cell)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,284,125호에서 확인된다. 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용되는 전기화학 셀은 2개의 전극 쌍을 가질 수 있다. 전극 쌍은 작동, 상대, 상대/기준, 및 분리된 기준 전극의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
실시예 1
전류 흐름을 측정하는 것에 기초하여 초기 충전 속도를 측정하기 위한 전기화학 시스템의 사용이 하기의 실시예에 의해 예시된다. 하기의 실시예에서, 시스템은 샘플 분석 장치, 특히 도 2의 면역 센서(110), 전위를 인가하도록 구성된 계량기, 및 초기 충전 속도를 결정하도록 구성된 제어 유닛을 포함하였다. 특히, 면역 센서(110)의 전극에 전위를 인가하였고, 헤마토크릿의 수준을 결정하였으며, 이어서 전위를 역전시켰다. 후속하여, 결정된 헤마토크릿의 수준을 고려하여 분석물의 농도를 결정하였다. 헤마토크릿의 수준은 계산된 초기 충전 속도를 고려하여 결정하였다.
본 명세서에서 개시된 시스템, 장치, 및 방법의 성능을 시험하기 위한 분석을 위해 복수의 샘플을 제공하였다. 샘플은 C-반응성 단백질을 함유한 혈액 샘플이었고, 따라서 결정되는 분석물의 농도는 C-반응성 단백질의 농도였다. 샘플은 알려져 있는 4가지의 상이한 헤마토크릿의 수준을 포함하였고, 따라서 시험 결과들의 비교는 시스템, 장치, 및 방법의 정확도를 결정하기 위해 실제 결과와 비교될 수 있었다. 4가지의 헤마토크릿의 수준은 대략 33%, 대략 41.5%, 대략 47.5%, 및 대략 55%였다. 4가지의 헤마토크릿의 수준을 시험하는 것은 개시된 시스템, 장치, 및 방법의 정확도가 광범위한 농도 수준에 걸쳐 확인되게 하였다.
이러한 제1 실시예에서, 샘플이 도입되기 전에 면역 센서를 대략 37℃로 예열하였다. 예열을 수행하도록 면역 센서와 결합된 계량기를 구성하였지만, 다른 대안이 사용될 수 있었다. 그 후, 면역 센서 내로 샘플을 도입하였다. 면역 센서 내로의 샘플의 도입이 다양한 방식으로 달성될 수 있었지만, 실시예에서, 각각의 샘플을 충전 챔버 내로 모세관 작용에 의해 개별적으로 도입시켰다.
대략 2분이 경과한 후에, 제1 밀봉 구성요소를 천공함으로써 면역 센서의 통기구에 접근하였다. 천공 작용을 수행하도록 계량기의 천공 기기를 사용하였고, 이는 이어서 혈액이 면역 센서의 반응 챔버로부터 면역 센서의 검출 챔버 내로 유동하게 하였다. 혈액이 검출 챔버로 진입하기 시작하자마자, 약 300 mV의 전위를 대략 4초 동안 계량기에 의해 전극에 인가하였다. 대안적으로, 전위는 혈액이 검출 챔버에 도달하기 전에 또는 도달하는 중에 인가될 수 있었다. 후속하여, 전위를 중단시키고 대략 10초 동안 역전시켰다. 이러한 실시예로부터 생성된 전류 대 시간 전이의 선도가 도 6에 도시되어 있다. 본 실시예에서 약 10 밀리초마다 측정하고 이어서 약 최초 50 밀리초에 걸쳐 평균한, 각각의 샘플에 대한 초기 전류가 특정 샘플의 헤마토크릿 수준에 관련된다. 전위의 최초 인가 중에 초기 전류로부터 헤마토크릿의 수준을 결정하고, 한편 전류 대 시간 선도의 기울기 및 결정된 헤마토크릿의 수준에 기초하여 역전된 전위에 이어서 C-단백질의 수준을 계산한다.
위에서 논의된 바와 같이, 몇몇 실시 형태에서, 헤마토크릿의 수준만을 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 초기 전류에 기초한 제1 계산은 그러한 계산을 하기 위해 필요한 유일한 단계일 수 있다. 본 실시예에서, 이러한 결정이 4초 전위 인가의 결과로서 이루어지지만, 헤마토크릿 수준의 실제 결정은 초기 전류가 계산될 수 있을 만큼 신속하게 결정될 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 초기 전류가 약 최초 50 밀리초에 걸친 평균에 기초하여 계산되는 경우, 헤마토크릿의 수준은 약 최초 50 밀리초에 이어서 결정될 수 있다. 따라서, 혈액 샘플의 헤마토크릿 수준의 측정은 1초 미만으로 수행될 수 있다.
결정된 각각의 샘플에 대한 헤마토크릿의 수준이 도 7에 의해 도시되어 있다. 도 7은 각각의 샘플에 대한 헤마토크릿의 농도 수준 대 결정된 초기 전류의 선도를 도시한다. 선도는 4가지의 상이한 헤마토크릿의 수준을 포함하는 샘플을 시험한 것을 명확하게 도시하며, 이는 알려진 농도 수준과 상관된다. 아울러, 도시된 바와 같이, 헤마토크릿의 더 높은 수준은 대체로 측정된 초기 전류의 더 낮은 절대값으로 이어졌다. 예를 들어, 대략 33%인 헤마토크릿의 농도를 갖는 샘플은 대략 약 38 마이크로암페어 내지 약 33 마이크로암페어의 범위 내에 있는 초기 전류 절대값을 가졌고, 한편 대략 47.5%인 헤마토크릿의 농도를 갖는 샘플은 대략 약 31 마이크로암페어 내지 약 26 마이크로암페어의 범위 내에 있는 초기 전류 절대값을 가졌다. 모든 결과의 최적선(best fit line)을 결정하였고, 이것이 또한 도 7에 도시되어 있다. 최적선과 상관된 방정식은 하기와 같다:
Figure pat00010
여기서, H는 헤마토크릿의 수준이고,
Figure pat00011
는 초기 전류이다. 헤마토크릿 수준 대 초기 전류의 결과를 도시하는 방정식과 실제 결과 사이의 오차가 도 8에 도시되어 있다. 특히, 도 8은 각각의 시험 샘플에 존재하는 백분율 오차 대 실제 측정된 헤마토크릿 수준을 플로팅한다. 2개를 제외한 모든 실제 결과는 계산된 범위의 약 ±5% 이내였고, 상당한 양이 약 ±2.5%의 범위 내였다.
헤마토크릿 수준이 결정되면, 그러한 결과를 대략 약 9초 내지 약 14초 사이의 도 6의 전류 대 시간 전이의 기울기와 함께, 샘플 내의 C-반응성 단백질의 값을 계산하는 데 사용하였다. C-반응성 단백질의 수준은 하기의 방정식에 의해 결정하였다:
Figure pat00012
여기서, C O 는 C-반응성 단백질의 농도이고, y는 전술한 기울기 및 헤마토크릿의 수준에 기초한다. 특히, y는 기울기에 대한 헤마토크릿의 영향을 제거하였고, 하기의 방정식에 의해 계산하였다:
Figure pat00013
여기서, m은 대략 약 9초 내지 약 14초 사이의 전류 대 시간 전이의 기울기이고, H는 결정된 헤마토크릿 수준이다. 도 9는 샘플 각각의 계산된 C-반응성 단백질 수준 대 종래의 효소 면역 검정법(immunoassay)에 의해 결정된 혈장 C-반응성 단백질의 기준 값의 선도를 도시한다. 도 9의 최적선은 결정된 C-반응성 단백질의 수준과 등가의 기준 값 사이의 정확한 상관 관계를 도시한다.
실시예 2
전류 흐름을 측정하는 것에 기초하여 초기 충전 속도를 측정하기 위한 전기화학 시스템의 사용이 다른 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이러한 실시예에서 사용된 샘플 분석 장치는 또한 도 2의 면역 센서(110), 전위를 인가하도록 구성된 계량기, 및 초기 충전 속도를 결정하도록 구성된 제어 유닛이었다. 특히, 면역 센서(110)의 전극에 전위를 인가하였고, 헤마토크릿의 수준을 결정하였으며, 이어서 전위를 역전시켰다. 후속하여, 결정된 헤마토크릿의 수준을 고려하여 분석물의 농도를 계산하였다. 이전 실시예와 유사하게, 여러 헤마토크릿 수준을 갖는 다수의 샘플을 시스템의 능력을 입증하기 위해 시스템과 함께 사용하였다. 알려진 헤마토크릿 농도의 수준은 대략 33.5%, 대략 41%, 대략 47.5%, 및 대략 56.5%였다.
모세관 작용에 의해 미가열 면역 센서 내로 샘플을 도입하였다. 샘플은 충전 챔버로 진입하고 반응 챔버로 이동하여, 여기서 대략 5분 동안 머물렀다. 후속하여 제1 밀봉 구성요소를 천공함으로써 면역 센서의 통기구를 개방하였고, 이로써 면역 센서 내에 배치된 샘플의 혈액이 면역 센서의 반응 챔버로부터 면역 센서의 검출 챔버 내로 유동하게 하였다. 밀봉 구성요소들 중 적어도 하나를 천공하기 전에 샘플이 더 오래 대기하게 하는 것은, 특히 미가열 반응 챔버를 고려하여, 면역 센서의 항원 및 항체-효소 접합체가 확산 및 반응하기에 적당한 시간을 제공하였다. 면역 센서를 예열하는 것은 상기 실시예 1에 의해 예시된 바와 같이, 이러한 시간을 가속할 수 있다. 그러나, 본 실시예에서, 가열 구성요소를 포함시키지 않았고, 이는 가열 요소를 시스템과 통합시키는 것과 관련된 복잡성 및 비용을 제거하는 이점을 제공하였다. 그러나, 챔버의 온도가 알려져 있지 않거나 일정하지 않은 경우에, 헤마토크릿의 수준 및/또는 C-반응성 단백질의 수준을 결정하기 위해 수행되는 계산은 더 정확한 결과를 제공하기 위해 상이한 주위 온도의 영향을 고려해야 한다. 그러한 고려를 이러한 제2 실시예에 제공하였다. 일 실시 형태에서, 샘플의 온도는 추정될 수 있다.
이전 실시예와 유사하게, 혈액이 검출 챔버로 진입하기 시작할 때, 대략 300 mV의 전위를 대략 4초 동안 계량기에 의해 전극에 인가하였다. 후속하여, 전위를 중단시키고 대략 10초 동안 역전시켰다. 생성된 전류 대 시간 전이의 선도를 도 6에 도시된 선도와 유사한 방식으로 생성하였다. 생성된 선도로부터, 헤마토크릿의 수준을 전위의 최초 인가 중의 초기 전류로부터 결정하였다. 후속하여, C-반응성 단백질의 수준을 역전된 전위에 이어서 계산하였다. 계산된 C-반응성 단백질의 수준은 전류 대 시간 선도의 기울기 및 결정된 헤마토크릿의 수준에 기초하였다. 이러한 실시예에서 온도를 고려하는 것은 아래에서 보여지는 바와 같이, 추가의 정확도를 제공하였다.
각각의 샘플에 대해 결정된 초기 전류가 도 10에 의해 도시되어 있다. 도 10은 결정된 초기 전류 대 샘플이 배치된 면역 센서의 검출 챔버의 온도의 선도를 도시한다. 4가지 유형의 샘플(즉, 4가지의 상이한 헤마토크릿의 수준)에 대한 초기 전류를 대략 20℃ 내지 대략 37℃의 범위에 걸쳐 측정하였다. 대체로, 헤마토크릿의 더 높은 수준은 초기 전류의 더 낮은 절대값으로 이어졌다. 챔버 내의 온도가 증가함에 따라, 초기 전류의 절대값 또한 대체로 증가하였다. 도시된 바와 같이, 초기 전류는 헤마토크릿이 고정되었을 때 온도와 함께 선형으로 변하였다. 챔버의 온도 및 초기 전류를 고려하여, 헤마토크릿의 수준을 하기의 방정식에 의해 결정하였다:
Figure pat00014
여기서, H는 헤마토크릿의 수준이고,
Figure pat00015
는 초기 전류이며, T는 검출 챔버의 온도이다. 이전 실시예와 유사하게, 평가된 헤마토크릿의 수준의 오차는 도 11에 도시된 바와 같이, 대략 ±5% 이내였다. 도 11은 각각의 시험 샘플에 존재하는 백분율 오차 대 그러한 샘플의 기준 헤마토크릿 수준을 플로팅한다. 또한, 이전 실시예와 유사하게, 몇몇 실시 형태에서, 헤마토크릿 값 결정만이 이루어지고, 이로써 헤마토크릿 값 결정에 기초하여 평가될 수 있는 다양한 의학적 질환의 신속한 평가를 가능하게 한다.
헤마토크릿 수준이 결정되면, 그 결과를 대략 약 9초에서 약 14초까지의 전류 대 시간 전이의 기울기 및 검출 챔버의 온도와 함께, 샘플 내의 C-반응성 단백질의 값을 계산하는 데 사용하였다. C-반응성 단백질의 수준은 하기의 방정식에 의해 결정하였다:
Figure pat00016
여기서, C O 는 C-반응성 단백질의 농도이고, y'는 검출 챔버의 온도, 및 전술한 기울기와 헤마토크릿의 수준에 기초하는 변수 y에 기초한다. 특히, y'는 기울기에 대한 온도의 영향을 제거하였고, 하기의 방정식에 의해 계산하였다:
Figure pat00017
여기서, T는 면역 센서의 검출 챔버의 온도이고, y는 기울기에 대한 헤마토크릿의 영향을 제거하는 항이다. y'에 대한 방정식은 기울기가 온도의 대략 매 1℃ 변화에 대해, 소정의 백분율만큼, 전형적으로 대략 약 4 내지 약 7%의 범위 내에서 변화한다고 가정한다. 아울러, (T - 25) 항은 y'의 모든 값을 25℃의 표준 온도에 대해 교정한다. 상이한 온도가 교정되어야 하는 경우, 이러한 항은 따라서 조정될 수 있다. 사실상, 당업자는 다른 샘플, 온도 등에 대해, 이러한 방정식과, 본 개시 내용의 전반에 걸쳐 개시된 다른 방정식을 조작하기 위한 많은 방법을 인식할 것이다.
변수 y는 하기의 방정식에 의해 계산하였다:
Figure pat00018
여기서, m은 대략 약 9초 내지 약 14초 사이의 전류 대 시간 전이의 기울기이고, H는 결정된 헤마토크릿 수준이다. (1-0.01H) 항은 혈장인 체적의 분율을 나타내고, 이는 이어서 임의의 승수로 거듭제곱된다. 승수는 보정 계수로서 얻어질 수 있다.
대략 약 9초 내지 약 14초 사이의 전이의 기울기는 C-반응성 단백질, 헤마토크릿 수준, 및 온도의 함수였다. C-반응성 단백질의 농도가 대략 0.15 ㎎/L로 고정되었을 때, 도 12에 도시된 바와 같이, 헤마토크릿 및 온도에 대한 기울기의 상당한 변동이 여전히 있었다. 도 12는 결정된 기울기 대 샘플이 배치된 면역 센서의 검출 챔버의 온도의 선도를 도시한다. 4가지의 헤마토크릿 수준 샘플 각각에 대한 초기 전류를 대략 20℃ 내지 대략 37℃의 범위에 걸쳐 측정하였다. 대체로, 샘플 내의 헤마토크릿의 수준이 클수록, 기울기의 값은 낮다. 챔버 내의 온도가 증가함에 따라, 기울기의 값은 대체로 증가하였다.
도 13은 대략 약 33.5% 또는 약 47.5%의 헤마토크릿 수준을 갖는 샘플 각각의 계산된 C-반응성 단백질 수준 대 종래의 효소 면역 검정법에 의해 결정된 혈장 C-반응성 단백질의 기준 값의 선도를 도시한다. 도 13의 최적선은 결정된 C-반응성 단백질의 수준과 등가의 기준 값 사이의 정확한 상관 관계를 도시한다.
당업자는 이러한 2가지 실시예가 본 명세서에 포함된 개시 내용이 수행되고 사용될 수 있는 방법의 많은 실시예 중 2가지일 뿐이라는 것을 이해할 것이다. 아울러, 본 명세서에서 개시된 방법, 시스템, 및 장치가 주로 혈액 샘플의 분석물의 농도를 결정하는 것과 관련하여 사용되고, 주로 혈액 샘플 내의 헤마토크릿의 여러 수준으로부터 생성될 수 있는 오차를 고려하는 것에 초점을 두지만, 당업자는 본 명세서에 포함된 개시 내용이 또한 분석물을 함유하는 다양한 다른 샘플에 대해 사용될 수 있고, 샘플 내에 포함된 다양한 항원 및/또는 항체에 대해 시험할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 또한 다양한 방법, 시스템, 및 장치가 특정 방정식에 의존하는 경우, 제공된 방정식은 일반적으로 방정식이 적용된 실시예에 기초하는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 발명에 비추어, 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 다른 상황에 대해 개시된 방정식에 조정을 가할 수 있을 것이다.
또한, 농도를 결정하고 시스템 및 장치를 사용하는 것에 관련된 것과 같은, 본 명세서에서 논의된 방법은 또한 지시된 것을 제외하고는, 특정 단계 또는 단계들의 순서에 의해 제한되지 않는다. 당업자는 방법이 수행될 수 있는 다양한 순서를 인식할 것이고, 아울러 단계들이 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 변형 또는 추가될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 개시된 방법이 사용될 수 있는 다른 유형의 장치들 중 일부의 비제한적인 예가 1997년 5월 7일자로 출원되고 발명의 명칭이 "전기화학적 방법(Electrochemical Method)"인 하지스 등의 미국 특허 제5,942,102호, 1999년 5월 18일자로 출원되고 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical Cell)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,174,420호, 1999년 9월 20일자로 출원되고 발명의 명칭이 "센서 연결 수단(Sensor Connection Means)"인 챔버스(Chambers) 등의 미국 특허 제6,379,513호, 2000년 9월 11일자로 출원되고 발명의 명칭이 "가열식 전기화학 셀(Heated Electrochemical Cell)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,475,360호, 2000년 7월 14일자로 출원되고 발명의 명칭이 "헤모글로빈 센서(Hemoglobin Sensor)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,632,349호, 2000년 7월 14일자로 출원되고 발명의 명칭이 "항산화제 센서(Antioxidant Sensor)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,638,415호, 2002년 12월 9일자로 출원되고 발명의 명칭이 "전기화학 셀과 계량기 사이의 전기적 접속을 형성하는 방법(Method of Forming an Electrical Connection Between an Electrochemical Cell and a Meter)"인 하지스 등의 미국 특허 제6,946,067호, 2003년 4월 3일자로 출원되고 발명의 명칭이 "모세관 또는 위킹 충전 장치의 짧은 샘플링을 방지하는 방법(Method of Preventing Short Sampling of a Capillary or Wicking Fill Device)"인 하지스 등의 미국 특허 제7,043,821호, 및 2002년 10월 1일자로 출원되고 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical Cell)"인 하지스 등의 미국 특허 제7,431,820호에 더 상세하게 논의되어 있고, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
아울러, 본 명세서의 개시 내용이 특정 구성을 갖는 장치와 함께 사용되도록 논의되는 경우, 많은 수의 구성이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용될 수 있는 일부 구성은 서로를 향한 2개의 전극을 갖는 센서, 동일 평면 상의 2개의 전극을 갖는 센서, 및 3개의 전극을 갖는 센서로서 그 중 2개의 전극이 마주하며 그 중 2개의 전극이 동일 평면 상에 있는 센서를 포함한다. 이러한 상이한 구성은 면역 센서 및 다른 전술한 장치를 포함한, 많은 수의 장치 내에서 이루어질 수 있다.
장치, 시스템, 및 방법의 다양한 태양이 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 결정에 대해 필요에 따라 적응 및 변화될 수 있다. 추가로, 당업자는 전술한 실시 형태들에 기초하여 본 발명의 추가 특징 및 이점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 지시된 바를 제외하고는, 이제까지 구체적으로 도시되고 설명된 것에 의해 제한되지 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 공보 및 참고 문헌은 명확히 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (21)

  1. 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법으로서,
    작동 전극(working electrode) 및 상대 전극(counter electrode)을 구비한 샘플 분석 장치에 분석물을 포함하는 샘플을 제공하는 단계;
    상기 작동 전극과 상기 상대 전극 사이에 전위를 인가하는 단계;
    상기 샘플의 초기 충전 속도를 결정하는 단계; 및
    상기 초기 충전 속도를 고려하여 상기 분석물의 농도를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는,
    상기 전위를 인가한 후에 초기 전류를 측정하는 단계;
    상기 샘플에서의 헤마토크릿의 수준을 결정하는 단계; 및
    상기 작동 전극과 상기 상대 전극 사이의 상기 전위를 역전시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 분석물의 상기 농도를 계산하는 단계는 상기 결정된 헤마토크릿의 수준에 기초하여 상기 농도를 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 전위를 역전시킨 다음 일정 기간에 걸쳐 전류의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 분석물의 농도를 계산하는 단계는 상기 일정 기간에 걸친 상기 전류의 변화를 고려하여 상기 분석물의 상기 농도를 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 샘플은 전혈을 포함하며, 상기 방법은 상기 전혈의 온도를 측정하는 단계 또는 상기 전혈의 온도를 추정하는 단계 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 상기 초기 충전 속도를 계산하기 위해 광학 신호의 변화율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 상기 초기 충전 속도를 결정하기 위해 초기 전류 흐름을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 초기 전류 흐름을 결정하는 단계는,
    적어도 대략 50 밀리초 동안 대략 10밀리초마다 전류 측정을 수행하는 단계; 및
    상기 전류 측정에 기초하여 평균 전류를 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 상기 샘플이 상기 샘플 분석 장치의 모세관 공간으로 진입한 직후에 초기 충전 속도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 초기 충전 속도를 결정하는 단계는 상기 샘플이 검출 신호가 발생되는 상기 샘플 분석 장치의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 초기 충전 속도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 샘플 분석 장치는 면역 센서를 포함하는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 전위를 역전시킨 후에 일정 기간에 걸쳐 전류의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 분석물의 농도를 계산하는 단계는 상기 일정 기간에 걸친 상기 전류의 변화를 고려하여 상기 분석물의 상기 농도를 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 전기화학 시스템으로서,
    하부 전극 및 상부 전극을 구비한 면역 센서;
    상기 면역 센서의 상기 하부 전극과 상기 상부 전극 사이에 전위를 인가하도록 구성되는 계량기(meter); 및
    제어 유닛으로서, 상기 면역 센서 내로 도입되는 샘플의 초기 충전 속도를 측정하도록 그리고 상기 샘플이 혈액일 때의 상기 샘플의 헤마토크릿의 값 및 상기 샘플 내의 분석물의 농도 중 적어도 하나를 계산하기 위해 상기 초기 충전 속도를 사용하도록 상기 계량기에 연결되는, 상기 제어 유닛을 포함하는, 전기화학 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 상기 면역 센서의 적어도 일부분을 가열하도록 구성되는 가열 요소를 추가로 포함하는, 전기화학 시스템.
  15. 제13항에 있어서, 상기 면역 센서는,
    완충액 중 효소에 접합된(conjugated) 항체를 포함하는 제1 액체 시약으로서, 상기 하부 전극 상에 스트라이핑되어(striped) 건조되는 상기 제1 액체 시약;
    묽은 산 용액 중 페리시아나이드(ferricyanide), 상기 효소를 위한 기질, 및 매개자(mediator)를 포함하는 제2 액체 시약으로서, 상기 하부 전극 상에 스트라이핑되어 건조되는 상기 제2 액체 시약;
    항원에 접합된 자기 비드(magnetic bead)로서, 상기 상부 전극 상에 스트라이핑되어 그 위에서 건조되는 상기 자기 비드;
    상기 하부 전극과 상기 상부 전극 사이에 배치되는 분리막;
    상기 분리막 내에 형성되며, 상기 제1 시약 및 상기 항원에 접합된 상기 자기 비드가 내부에 배치되는 반응 챔버;
    상기 분리막 내에 형성되며, 상기 제2 시약이 내부에 배치되는 검출 챔버;
    상기 하부 전극과 상기 상부 전극 중 하나 및 상기 분리막에 적어도 부분적으로 형성되며, 상기 검출 챔버로부터 일정 거리 이격되고, 상기 반응 챔버의 적어도 일부분과 중첩되는 충전 챔버;
    상기 분리막, 상기 하부 전극, 및 상기 상부 전극의 각각에 적어도 부분적으로 형성되며, 상기 반응 챔버로부터 일정 거리 이격되고, 상기 검출 챔버의 적어도 일부분과 중첩되는 통기구(vent);
    항응고제가 혼입되며, 상기 하부 전극과 상기 상부 전극 중 하나에 결합되고, 상기 통기구 위에 배치되며, 상기 충전 챔버의 벽을 형성하고 상기 통기구를 밀봉하도록 구성되는 제1 밀봉 구성요소; 및
    상기 하부 전극과 상기 상부 전극 중 다른 하나에 결합되며, 상기 통기구 위에 배치되고, 상기 통기구를 밀봉하도록 구성되는 제2 밀봉 구성요소를 추가로 포함하는, 전기화학 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제1 밀봉 구성요소는 친수성 접착 테이프를 포함하는, 전기화학 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 상기 제어 유닛은 상기 샘플의 상기 초기 충전 속도를 측정하기 위해 광학 신호의 변화율을 측정하도록 구성되는 광학 신호 검출기를 추가로 포함하는, 전기화학 시스템.
  18. 제15항에 있어서, 상기 제어 유닛은 상기 초기 충전 속도를 측정하기 위해 초기 전류 흐름을 측정하도록 구성되는 전류 흐름 검출기를 추가로 포함하는, 전기화학 시스템.
  19. 제15항에 있어서, 상기 제어 유닛은 상기 샘플이 상기 면역 센서의 모세관 공간으로 진입한 직후에 상기 샘플의 상기 초기 충전 속도를 측정하기 위한 구성을 포함하는, 전기화학 시스템.
  20. 제15항에 있어서, 상기 제어 유닛은 상기 샘플이 검출 신호가 발생되는 상기 면역 센서의 모세관 공간의 영역 내로 가로지른 후에 상기 샘플의 초기 충전 속도를 측정하기 위한 구성을 포함하는, 전기화학 시스템.
  21. 제15항에 있어서, 상기 면역 센서, 상기 계량기, 및 상기 제어 유닛 중 적어도 하나는 상기 샘플의 온도를 측정하는 기능 또는 상기 샘플의 온도를 추정하는 기능 중 적어도 하나를 수행하도록 구성되는, 전기화학 시스템.
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