KR20120100915A

KR20120100915A - 췌장 효소 조성물 및 췌장염 및 췌장 기능 부전을 치료하기 위하 방법

Info

Publication number: KR20120100915A
Application number: KR1020127009516A
Authority: KR
Inventors: 고피 엠. 벤카테쉬; 스테픈 페레트; 루쓰 티에로페케르트; 콘스탄티노 에프티미오폴로스
Original assignee: 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2010-09-17
Publication date: 2012-09-12
Also published as: AU2010295494A1; BR112012005837A8; IL218656A; CA2774269A1; BR112012005837A2; MY161843A; CL2012000658A1; SA110310695B1; IL218656A0; ES2690661T3; AU2010295494B2; US20110064799A1; CN102630164A; NZ599143A; US20160051472A9; TWI572372B; CN105214073A; JP5877399B2; HK1218886A1; TW201639545A

Abstract

본 발명에 따라 장용성 코팅된 및 비코팅된 췌장 효소를 함유하는 비드들의 조합을 포함하는 조성물은 췌장염 통증, 및 선택적으로 소화 효소 결핍과 관련된 질환들을 치료하거나 또는 예방하는데 있어서 유용하다.

Description

췌장 효소 조성물 및 췌장염 및 췌장 기능 부전을 치료하기 위하 방법{PANCREATIC ENZYME COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PANCREATITIS AND PANCREATIC INSUFFICIENCY}

본 출원은 2009년 9월 17일 출원된 미국 가출원 번호 61/243,467에 대한 우선권을 주장하며, 그것의 전체 내용들은 모든 목적들을 위해 그들의 전체가 여기에 참조로서 포함된다.

췌장 기능 부전(pancreatic insufficiency)의 경우에 있어서, 판크레리파제(pancrelipase) 및 다른 췌장 효소 생성물들(pancreatic enzymes products (PEPs))은 적어도 부분적으로 췌장에 영향을 미치는 다양한 질환들, 예를들면 췌장염(pancreatitis), 췌장 절제(pancreatectomy), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 등에 의해 유발되는 효소 결핍증을 치유하기 위하여 투여될 수 있다. 췌장 기능 부전(pancreatic insufficiency)의 치료에 있어서 췌장 효소들의 사용은 낭포성 섬유증으로 인하여 고통을 받고 있는 환자들의 치료의 중요한 부분이다. 이러한 보충제들이 없다면, 환자들은 심각하게 영양적으로 악화되게 된다. 이러한 영양적인 악화는 치료되지 않은 채로 놓아진다면, 특히 유아들의 경우에 있어 생명을 위협하는 것이 될 수 있다.

영양적 악화(nutritional impairment)(예를들면, 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption) 등)에 더하여 만성적인 췌장염으로부터 고통을 받고 있는 환자들의 대다수는 또한 그 상태와 관련되는 심각한 및 종종 쇠약하게 만드는(debilitating) 통증을 경험한다. 췌장 통증의 원인은 명확하지 않으나, 그러나 CCK 방출 펩타이드(CCK releasing peptide)의 피드백 조절의 손실의 결과로서의 췌장의 과자극(hyperstimulation)에 의해 유발되는 것으로 가설되어져 왔다. 보통의 경우에서, 식사의 섭취에 대한 반응에서 췌장 프로테아제(pancreatic protease)의 방출은 상부 체내관(upper GI tract) 내에 존재하는 CCK 방출 펩타이드의 분해의 결과를 가져오고, 이것은 일단 충분한 소화 효소들이 소화를 위하여 생성되고 나면 췌장 수축 및 효소 분비에서의 감소를 유발한다. 췌장 기능 부전으로부터 고통을 받고 있는 환자들에 대하여, 상기 CCK 방출 펩타이드는 불충분하게 분해되고, 따라서 췌장에 대한 계속되는(과(hyper)) 자극을 허용한다. 어떤 특정 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않더라도, 통증 생성에 대한 이러한 가설에 따르면, 췌장 효소들의 투여(예를들면, 췌장 효소 제제들로서)는 상기 CCK 방출 펩타이드를 분해해야 하며, 그에 의해 췌장 과자극 및 그 결과로서의 췌장 통증을 경감시키는 것이어야 한다.

췌장 효소들은 중성 가까이의 및 약간 알칼리성의 조건 하에서 최적의 활성도를 보여준다. 위 환경(gastric conditions) 하에서, 치료적인 효소 조성물들 내에 종종 존재하는 리파제 효소들은, pH를 감소시키는 것 및/또는 낮은 pH 조건에 대한 노출의 지속을 증가시키는 것과 함께 점점 더 및 비가역적으로 비활성화될 것이며 결과적으로 생물학적 활성도의 손실을 가져올 것으로 예상된다. 따라서, 외부적으로(exogenously) 투여되는 효소들은 일반적으로 위의 비활성화에 대항하여 보호되며, 예를들면, 장용성 코팅제들(enteric coatings)에 의해, 따라서 그들의 위를 통과하여 및 십이지장(duodenum) 내부로의 이동의 과정 동안에 위산(gstric acids)으로부터 손상되지 않고 또한 보호된다. 그러나, CCK 방출 펩타이드는 상기 체내관(GI tract) 내에서 높게 분비되므로, 통상적인 장용성으로 코팅된 췌장 효소 조제들은 CCK 방출 펩타이드를 충분하게 분해시키고 또한 이에 의해 췌장 통증을 감소시키거나 또는 제거하기 위하여 충분히 빨리 또는 상기 체내관의 적합한 부위 내로 프로테아제 효소들을 방출하지 못할 수 있다.

비코팅된 효소 조제들은 상기 체내관(GI tract) 내에서 느리거나 또는 불완전한 방출의 문제를 나타내지 않을 수 있지만, 그러나 위의 낮은 pH 환경 안에서 실질적으로 비활성화 될 것으로 예상되며, 또한 따라서 췌장 기능 부전에 의해 유발되는 영양 악화를 치료할 수 있을 정도로 충분한 레벨의 활성화된 소화 효소를 제공하지 못할 것이다. 비코팅화된 효소 조제들로 췌장 통증을 치료하고자 하는 일 접근은, 위 내부에서의 효소 분해를 감소시키고자 하는 의도에서 비코팅된 효소를 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors)과 함께 공동-투여하는 것으로, 따라서 어떤 활성화된 효소는, 특히 리파제는, 십이지장 내부에까지 생존할 것이다(Lieb 외, Aliment. Pharmacol. Ther. 29, 706-719 (2009)). 대안적으로, 췌장 통증은 충분한 활성의 효소가 상기 십이지장에까지 전달되는 것을 보장하기 위하여 상대적으로 높은 투여량의 코팅된 또는 비코팅된 췌장 효소에 의하여 치료되어 왔다((Winstead et al., Pancreatology 9, 344-350 (2009)). 예로서, (식사 당) 64,000 유닛의 리파제로 투여되는, 또한 240,000 유닛의 명목상의(nominal) 프로테아제 활성도를 가지는 비코팅된 효소 조제들이 췌장 통증의 완화에 대하여 제안되고 있다(Lieb 외).

다른 연구들(Lieb 외)에서 사용된 코팅된 효소 조제들보다 비코팅된 효소들이 더 우수하게 기능하는 것으로 나타나는 많은 수의 작은 임상적 연구들을 기반으로 하여, 통상적인 지식은 코팅된 효소 조제들은 췌장 통등의 치료에 대하여 권장되지 않으며, 반면 비코팅된 효소 조제들이 적합할 것이라는 점이다. 지금까지, 그러나, 췌장염과 관련된 통증의 치료에 있어서, 코팅된 또는 비코팅된, 췌장 효소들의 효능을 적합하게 보여 주었던 조절된 임상적 실험은 없었다.

그러나, 췌장 통증(pancreatic pain)(예를들면, 비코팅된 효소 조제들에 의하여) 및 영양 악화(nutritional impairment)(예를들면, 코팅된 효소 조제들에 의하여) 양자 모두를 치료하기 위하여, 통상적인 치료 방법들은 매우 높은 투여량의 효소가 요구될 것이라는 점을 제안한다: 즉, 식사 당 약 4 개의 장용적으로-코팅된 판크레아니틴 알약들(pancreatin pills), 및 4 개의 비코팅된 판크레아니틴 알약들(pancreatin pills). 통증의 치료에 대하여 현재로서는 승인된 비코팅된 생성물이 존재하지 않기 때문에, 이것은 CREON 24에 대하여 권장되는 중간-투여하는 것의 중간-지점, 및 비코팅된 효소들의 투여하는 것에 대한 전문가적 권장 사항들(Winstead 외.)을 기반으로 한다. 이는 환자에 대하여 매우 심각한 부담을 부여하며 또한 환자에 대하여 주어지는 효소들의 총 투여량이 안전성 문제를 일으킬 수 있음을 의미하는 것이다(Smyth 외. 낭포성 섬유증에서의 섬유증 결장 질환: 경우-조절 연구의 결과들(Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study). Lancet. 1995; 346: 1247-1251 ; FitzSimmons 외. 높은 투여량 췌장 효소 보충제 및 낭포성 섬유증을 가지고 있는 어린이들에서의 섬유증 결장 질환(High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis). New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1283-1289).

본 발명자들은 놀랍게도 비코팅된 소효 효소와 함께 상대적으로 더 낮은 양의 장용성 코팅된 소화 효소의 조합을 포함하는 단일 제형이 췌장 통증에 대한 효과적인 치료 및 영양 악화, 예를들면, 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)에 대한 효과적인 조절을 제공한다는 것을 발견하였다. 이에 더하여, 본 발명자들은 놀랍게도 매우 낮은 투여량의 장용성 코팅된 효소들이 췌장 기능 부전으로 인한, 예를들면 만성적인 췌장염으로 고통 받고 있는 환자들에서, 흡수 장애(malabsorption)의 치료에 있어서 효과적이라는 점을 발견하였다.

일 실시예에서, 본 발명은 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들, 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들을 포함하는 다중-미립자 소화 효소 조성물(multi-particulate digestive enzyme composition)에 관한 것으로, 여기서 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 코어 및 상기 코어 위로 위치되는 장용성 코팅을 포함하고, 여기서 상기 코어는 치료적 유효량의 소화 효소들을 포함하며, 또한 상기 장용성 코팅은 장용성 고분자를 포함하고; 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 치료적 유효량의 소화 효소들을 포함하며, 또한 실질적으로 장용성 고분자 코팅이 결여된 것이다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 그것의 필요에 의해 환자에 대하여 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장염 통증(pancreatitis pain)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한 또 다른 실시예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 장용성 코팅된 소화 효소를 그것의 필요에 의해 환자에 대하여 투여하는 것을 포함하는, 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 투여량은 약 100 내지 약 300 USP 리파제 유닛/kg/식사의 범위이다.

본 발명의 조성물들, 및 본 발명의 조성물들을 포함하는 제형들은 통상적인 소화 효소(예를들면, 판크레리파제) 조성물들 및 제형들과 비교하여 향상된 안정성을 갖는다.

장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 조합을 포함하는 본 발명의 조성물들 또는 투여량 형태들은 또한 통상적으로 효과적인 것으로 고려되는 것보다 실질적으로 낮은 투여량에서 췌장 통증, 및 내재적인 영양적 결핍(nutritional deficiency)(예를들면, 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)) 양자 모두를 효과적으로 치료하는 장점을 갖는다.

본 발명의 일 관점은 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를-함유하는 비드들의 조합을 포함하는 안정화된 소화 효소 조성물에 관한 것이다. 상기 용어 "안정화된 소화 효소("stabilized digestive enzyme)"는 장기간의 보관 후에도 실질적인 효소적 활성도(enzymatic activity)를 유지하고 있는 소화 효소를 의미한다. 상기 용어 "소화 효소(digestive enzyme)"는 소화관(alimentary tract) 내에 있는 효소로서 음식의 성분들을 분해하고(break down) 이에 따라 그들이 기관에 의해 섭취 또는 흡수될 수 있도록 하는 것을 가리킨다.

본 발명에서의 사용을 위하여 적합한 소화 효소들의 비제한적인 종류들은 리파제(lipases), 아밀라제(amylases) 및 프로테아제(proteases)를 포함한다. 소화 효소의 비제한적인 예들은 판크레리파제(pancrelipase) (또한 판크레아틴(pancreatin)으로서도 참조되는), 리파제(lipase), 코-리파제(co- lipase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 키모트립신 B(chymotrypsin B), 판크레아토펩티다제(pancreatopeptidase), 카복시펩티다제 A(carboxypeptidase A), 카복시펩티다제 B(carboxypeptidase B), 글리세롤 에스터 하이드로라제(glycerol ester hydrolase), 포스포리파제(phospholipase), 스테롤 에스터 하이드로라제(sterol ester hydrolase), 엘라스타제(elastase), 키니노게나제(kininogenase), 리보뉴클레아제(ribonuclease), 데옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease), 알파-아밀라제(α-amylase), 파파인(papain), 키모파파인(chymopapain), 글루테나제(glutenase), 브로멜라인(bromelain), 피신(ficin), 베타-아밀라제(β-amylase), 셀룰라제(cellulase), 베타-갈락토시다제(β- Galactosidase), 락타제(lactase), 수크라제(sucrase), 이소말타제(isomaltase), 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 안정화된 소화 효소는 췌장 효소(pancreatic enzyme)이다. 상기 용어 "췌장 효소(pancreatic enzyme)"는 여기서 사용된 바로서, 아밀라제, 리파제, 프로테아제, 또는 이들의 혼합물과 같은 췌장 분비물 내에 존재하는 효소 유형들의 어떤 것, 또는 판크레아틴과 같은 효소적 활성도를 가지는 어떤 췌장 유래의 추출물(extractive of pancreatic origin)을 의미한다. 상기 췌장 효소는 췌장으로부터의 추출물을 통해 얻어질 수 있거나, 인공적으로 제조되거나, 또는 췌장을 제외한 다른 공급원들, 예를들면, 미생물들, 식물들 또는 다른 동물의 조직들로부터 얻어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 안정화된 소화 효소는 판크레리파제이다. 상기 용어들 "판크레리파제(pancrelipase)" 또는 "판크레아틴(pancreatin)"은아밀라제, 리파제, 및 프로테아제 효소들을 포함하는 효소들의 몇 가지 유형들의 혼합물을 가리킨다. 판크레리파제는 상업적으로 입수 가능하며, 예로서 노드마크 아즈나이미텔 게엠바하(Nordmark Arzneimittel GmbH), 또는 사이언티픽 프로테인 레버러토리 엘엘씨(Scientific Protein Laboratories LLC)로 부터이다.

본 발명의 조성물들의 일 실시예에서, 상기 안정화된 소화 효소는 리파제를 포함한다. 상이 용어 "리파제(lipase)"는 지질의 글리세롤 및 단순 지방산(simple fatty acids)으로의 가수분해를 촉매하는 효소를 의미한다.

본 발명에 대해 적합한 리파제들의 예들은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 동물 리파제(animal lipase) (예들들면, 돼지의 리파제(porcine lipase)), 박테리아성 리파제(bacterial lipase) (예들들면, 슈도모나스 리파제(Pseudomonas lipase) 및/또는 버크홀데리아 리파제(Burkholderia lipase)), 곰팡이성 리파제(fungal lipase), 식물 리파제(plant lipase), 재조합 리파제(recombinant lipase) (예들들면, 배양물 내에서 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 포유류의 숙주 세포들 중의 어느 것으로부터 선택되는, 적당한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술을 통하여 제조되거나, 또는 자연적으로 발생하는 서열과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 리파제, 자연적으로 발생하는 리파제를 인코딩하는 핵산과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코드되는 리파제 등), 화학적으로 변형된 리파제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물들의 또 다른 실시예에서, 상기 안정화된 소화 효소는 아밀라제를 포함한다. 상기 용어 "아밀라제(amylase)"는 전분을 분해하는 글리코시드 하이드로라제 효소들을 의미하며, 예를들면, 알파-아밀라제(α-amylases), 베타-아밀라제(β-amylases), 감마-아밀라제(γ-amylases), 산성의 알파-글루코시다제(acid α-glucosidases), 프티알린(ptyalin) 과 같은 타액의 아밀라제(salivary amylases) 등이다.

본 발명의 조성물 내에서의 사용을 위하여 적합한 아밀라제들은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 동물 아밀라제(animal amylases), 박테리아성 아밀라제(bacterial amylases), 곰팡이성 아밀라제(fungal amylases)(예를들면, 아스퍼질러스 아밀라제(Aspergillus^TM amylase) 및 , 바람직하게는, 아스퍼질러스 오리자 아밀라제(Aspergillus oryzae amylase)), 식물 아밀라제(plant amylases), 재조합 아밀라제(recombinant amylases) (예들들면, 배양물 내에서 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 포유류의 숙주 세포들 중의 어느 것으로부터 선택되는, 적당한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술을 통하여 제조되거나, 또는 자연적으로 발생하는 서열과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 아밀라제, 자연적으로 발생하는 아밀라제를 인코딩하는 핵산과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코드되는 아밀라제 등), 화학적으로 변형된 아밀라제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물들에 대한 또 다른 실시예에서, 상기 안정화된 소화 효소는 프로테아제를 포함한다. 상기 용어 "프로테아제(protease)"는 일반적으로 단백질의 아미노산들 사이에서의 펩티드 결합들을 분해하는 효소들(예를들면, 프로테이나제(proteinases), 펩티다제(peptidases), 또는 단백질 분해성 효소들(proteolytic enzymes))을 의미한다. 프로테아제들은 일반적으로 그들의 촉매 작용의 유형에 의해 식별되며, 예를들면, 아스파트 산 펩티다제(aspartic acid peptidases), 시스테인 (티올) 펩티다제(cysteine (thiol) peptidases), 메탈로펩티다제(metallopeptidases), 세린 펩티다제(serine peptidases), 트레오닌 펩티다제(threonine peptidases), 알칼성 또는 준-알칼리성 프로테아제(alkaline or semi-alkaline proteases), 중성의 및 알려지지 않은 촉매 작용 메카니즘의 펩티다제(neutral and peptidases of unknown catalytic mechanism)이다.

본 발명의 조성물들 경구 제형들 내에서의 사용을 위하여 적합한 프로테아제들에 대한 비-제한적인 예들은 세린 프로테아제(serine proteases), 트레오닌 프로테아제(threonine proteases), 시스테인 프로테아제(cysteine proteases), 아스파트 산 프로테아제(aspartic acid proteases) (예를들면, 플라스멥신(plasmepsin)), 메탈로프로테아제(metalloproteases), 글루탐산 프로테아제(glutamic acid proteases) 등이며, 이에 더하여, 본 발명의 조성물들 경구 제형들 내에서의 사용을 위하여 적합한 프로테아제들은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 동물 프로테아제(animal proteases), 박테리아성 프로테아제(bacterial proteases), 곰팡이성 프로테아제(fungal proteases)(예를들면, 아스퍼질러스 멜레우스 프로테아제(Aspergillus melleus amylase)), 식물 프로테아제(plant proteases), 재조합 프로테아제(recombinant proteases) (예들들면, 배양물 내에서 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 포유류의 숙주 세포들 중의 어느 것으로부터 선택되는, 적당한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술을 통하여 제조되거나, 또는 자연적으로 발생하는 서열과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 프로테아제, 자연적으로 발생하는 프로테아제를 인코딩하는 핵산과 상동이거나 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코드되는 프로테아제 등), 화학적으로 변형된 프로테아제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 하나 또는 초과의 리파제들(즉, 하나의 리파제, 또는 둘 또는 초과의 리파제들), 하나 또는 초과의 아밀라제들(즉, 하나의 아밀라제, 또는 둘 또는 초과의 아밀라제들), 하나 또는 초과의 프로테아제들(즉, 하나의 프로테아제, 또는 둘 또는 초과의 프로테아제들), 하나 또는 초과의 아밀라제들과 함께인 하나 또는 초과의 리파제들의 혼합물들, 하나 또는 초과의 프로테아제들과 함께인 하나 또는 초과의 리파제들의 혼합물들, 하나 또는 초과의 프로테아제들과 함께인 하나 또는 초과의 아밀라제들의 혼합물들, 하나 또는 초과의 아밀라제들 및 하나 또는 초과의 프로테아제들과 함께인 하나 또는 초과의 리파제들의 혼합물들을 포함할 수 있다.

일 실시예에서, 상기 소화 효소는 다양한 리파제들(lipases)(예를들면, 리파제(lipase), 코리파제(colipase), 포스포리파제 A2(phospholipase A2), 콜레스테롤 에스테라제(cholesterol esterase)), 프로테아제들(proteases) (예를들면, 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 카복시펩티다제 A 및 B(carboxypeptidase A and B), 엘라스타제(elastase), 키니노게나제(kininogenase), 트립신 저해제(trypsin inhibitor)), 아밀라제들(amylases), 및 선택적으로 뉴클레아제들(nucleases) (리보뉴클레아제(ribonuclease), 데옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease))를 포함하는 돼지의 췌장 추출물이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소화 효소는 인간 췌장 액(human pancreatic fluid)과 실질적으로 유사하다. 나아가 또 다른 실시예에서, 상기 소화 효소는 판크레리파제 USP(pancrelipase USP)이다. 또한 또 다른 실시예에서, 상기 소화 효소는 69-120 U USP/mg의 리파제 활성도, 216 U USP/mg 보다 크거나 또는 동일한 아밀라제 활성도, 264 U USP/mg 보다 크거나 또는 동일한 프로테아제 활성도, 및 264 U USP/mg 보다 크거나 또는 동일한 총 프로테아제 활성도를 가지는 판크레리파제 USP(pancrelipase USP)이다.

일 실시예에서, 본 발명의 조성물들은 하기 표 1에 기재된 바와 같은 총 리파제, 프로테아제 및 아밀라제 활성도들을 갖는다(여기서, "총(total)" 활성도는 장용성 코팅된 및 비코팅된 효소를 함유하는 비드들에 대한 결합된 활성도를 의미한다.)

제제 (Formulation)	1		2		3		4
활성도 (Activity) (IU)	최소	최대	최소	최대	최소	최대	최소	최대
리파제 (Lipase)	4500	5500	9000	11000	13500	16500	18000	22000
아밀라제(Amylase)	8100	45000	17100	90000	26100	135000	35100	180000
프로테아제 (Protease)	8100	34000	17100	67000	26100	100000	35100	134000

비율 (Ratio)	최소	최대	최소	최대	최소	최대	최소	최대
아밀라제(Amylase)/리파제(Lipase)	1.8	8.2	1.9	8.2	1.9	8.2	2.0	8.2
프로테아제(Protease)/리파제((Lipase)	1.8	6.2	1.9	6.1	1.9	6.1	2.0	6.1

특정 실시예에서, 본 발명의 조성물들은 총합적으로 약 25,000 USP 유닛의 리파제 및 약 85,000 USP 유닛의 프로테아제를 포함한다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물들은 총합적으로 약 20,000 USP 유닛의 리파제 및 약 68,000 USP 유닛의 프로테아제를 포함한다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물들은 총합적으로 약 15,000 USP 유닛의 리파제 및 약 51,000 USP 유닛의 프로테아제를 포함한다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물들은 총합적으로 약 10,000 USP 유닛의 리파제 및 약 34,000 USP 유닛의 프로테아제를 포함한다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물들은 총합적으로 약 5,000 USP 유닛의 리파제 및 약 17,000 USP 유닛의 프로테아제를 포함한다. 비코팅된 비들들 내에 함유되는 리파제 또는 프로테아제에 대한 장용성 코팅된 비드들 내에 함유되는 리파제 또는 프로테아제의 비율은 효소 활성도를 기반으로 하여, 약 5/95 내지 약 50/50 (약 5/90, 약 10/90, 약 15/85, 약 20/80, 약 25/75, 약 30/70, 약 35/65, 약 40/60, 약 45/55, 또는 약 50/50을 포함하는)의 범위이다. 예로서, 본 발명에 따르는 조성물 내에서의 리파제 및 프로테아제의 대략적인 활성도는 하기 표 2에 보여진다:

제제 번호 (Formulation #)		대략적인, 장용성 코팅된 비드 활성도 (USP 유닛)	대략적인, 비코팅된 비드 활성도 (USP 유닛)	비율 코팅된/비코팅된 비드들
1	리파제	1000	19000	5/95
1	프로테아제	3400	64600	5/95
2	리파제	2000	18000	10/90
2	프로테아제	6800	61200	10/90
3	리파제	3000	17000	15/85
3	프로테아제	10200	57800	15/85
4	리파제	4000	16000	20/80
4	프로테아제	13600	54400	20/80
5	리파제	5000	15000	25/75
5	프로테아제	17000	51000	25/75
6	리파제	6000	14000	30/70
6	프로테아제	20400	47600	30/70
7	리파제	7000	13000	35/65
7	프로테아제	23800	44200	35/65
8	리파제	8000	12000	40/60
8	프로테아제	27200	40800	40/60
9	리파제	9000	11000	45/55
9	프로테아제	30600	37400	45/55
10	리파제	10000	10000	50/50
10	프로테아제	34000	34000	50/50

장용성 코팅된 및 비코팅된 비드들로부터의 리파제 및/또는 프로테아제의 적당한 비율들을 포함하는 본 발명의 조성물들은 개별적인 투여의 형태에 의하여, 예를들면, 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 혼합물을 포함하는 캡슐, 제공될 수 있거나, 또는 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들, 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들을 각각 포함하는 별도의 제형들에 의해 제공될 수 있다. 대안적으로, 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 다른 비율들을 함유하는 개별적인 제형들은 바람직한 비율의 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들을 제공하기 위하여 결합될 수 있다.

다른 실시예들에서, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내에서의 리파제:프로테아제:아밀라제의 비율들은 약 1:10:10 내지 약 10:1:1의 범위 내일 수 있거나, 또는 약 1.0:1.0:1.5일 수 있다(효소 활성도를 기반으로 하여). 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내에서의 아밀라제/리파제의 비율은 약 1.8-8.2, 예로서, 약 1.9-8.2, 및 약 2.0-8.2로부터의 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내에서의 프로테아제/리파제의 비율은 약 1.8-6.2, 예로서, 약 1.9-6.1, 및 약 2.0-6.1로부터의 범위일 수 있다.

본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내에서의 소화 효소들의 총량은(중량으로서) 약 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30%, 또는 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%일 수 있다. 일 실시예에서, 소화 효소들의 총량은 60-90%이다. 또 다른 실시예에서, 소화 효소들(예를들면, 판크레리파제)의 총량은 약 68-72%이다.

일 실시예에서, 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 약 3% 또는 미만, 약 2.5% 또는 미만, 약 2% 또는 미만, 약 1.5% 또는 미만, 약 1% 또는 미만의 수분 함유량을 가지며, 그 안에 모든 범위들 및 하위 범위들을 포함한다(즉, 약 2.5% 내지 3%, 2% 내지 3%, 1.5% 내지 3%, 1% 내지 3%, 2% 내지 2.5%, 1.5% 내지 2.5%, 1% 내지 2.5%, 1.5% 내지 2%, 1% 내지 2%, 1% 내지 1.5% 등 중의 어느 것). 낮은 수분 함유량으로 유지되는, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은, 더 높은 수분 함유량들로 유지되는, 예를들면 약 3% 또는 더 높은 것 초과로, 통상적인 조성물들과 비교하여 실질적으로 더 안정한 것으로 발견되어져 왔다.

상기 용어 "수분 함유량(moisture content)"은, 또한 "물 함유량(water content)"으로 참조되기도 하는, 조성물이 함유하고 있는 물의 양을 의미한다. 수분 함유량을 변화시키는 것에 의해 부피를 변화시키지 않는 조성물들에 대하여, 상기 수분 함유량은 볼로미터에 의해(volumetrically)(즉, 부피에 의해) 상기 재료의 건조 부피에 대한 수분의 질량의 비율로서 나타내어질 수 있다. 수분 함유량을 변화시키는 것에 의해 부피를 변화시키는 조성물들에 대하여, 상기 수분 함유량은 중량 측정에 의해(gravimetrically)(즉, 중량에 의해) 상기 표본의 유닛 건조 질량 당 건조에 따라 제거되는 물의 질량으로서 나타내어질 수 있다.

수분 함유량의 결정은 본 기술 분야에서 알려진 통상적인 방법들의 어느 것에 의하여 달성될 수 있다. 예로서, 상기 수분 함유량은 화학적 적정법, 예를들면 카알 피셔 적정법(Karl Fischer titration)에 의해서 결정될 수 있으며, 여기서 샘플은 전기화학적 적정 셀(electrochemical titration cell) 내에서 용해된다. 상기 샘플로부터의 물은 전기화학적 반응에서 소모되며, 그것의 종결 시점은 전위차 적정법적으로(potentiometrically) 측정되고, 이에 의해 상기 샘플 내에서의 물의 양에 대한 직접적인 측정을 제공한다. 대안적으로, 상대적으로 단순한 열중량 측정법적인 방법들(thermogravimetric methods)이 "건조 과정에서의 손실(Loss on Drying)" (LoD)과 같은 것으로서 사용될 수 있으며, 여기서 샘플의 질량은 조절된 건조 과정 이전에, 및 이후에 측정된다. 건조 과정 후의 질량의 손실은 수분의 손실로 귀결된다. 상업적으로 입수 가능한 수분 분석기들(예를들면, 메틀러 톨레도, 사토리우스 에이지(Mettler Toledo, Sartorius AG) 등으로부터 입수 가능한)이 또한 수분 함유량을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들의 수분 함유량은 본 기술 분야에서 알려져 있는 어떤 적당한 방법에 의하여, 예를 들면 LOD, 측정될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 약 0.6 또는 미만의. 약 0.5 또는 미만의. 약 0.4 또는 미만의. 약 0.3 또는 미만의. 약 0.2 또는 미만의. 또는 약 0.1 또는 미만의 물 활성도(water activity)를 가지며, 그 안에 모든 범위들 및 하위 범위들을 포함한다(즉, 약 0.5 내지 0.6, 0.4 내지 0.6, 0.3 내지 0.6, 0.2 내지 0.6, 0.1 내지 0.6, 0.4 내지 0.5, 0.3 내지 0.5, 0.2 내지 0.5, 0.1 내지 0.5, 0.3 내지 0.4, 0.2 내지 0.4, 0.1 내지 0.4, 0.2 내지 0.3, 0.1 내지 0.3, 0.1 내지 0.2 등 중의 어느 것).

낮은 물 활성도로 유지되는, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은, 더 높은 물 활성도 레벨들로 유지되는 통상적인 소화 효소 조성물들과 비교하여 실질적으로 더 안정한 것으로 발견되어져 왔다.

물 활성도는, 또한 "aw"로 참조되기도 하는, 물질 내에서의 물의 상대적인 입수 가능성(relative availability)이다. 여기서 사용된 바로서, 상기 용어 "물 활성도(water activity)"는 동일한 온도에서의 순수한 물의 증기 압력에 의해서 나누어지는 샘플 내에서의 물의 증기 압력으로서 정의된다. 순수한 증류된 물은 정확하게 1의 물 활성도를 갖는다. 물 활성도는 온도 의존적이다. 즉, 물 활성도는 온도 변화에 따라 변화한다. 본 발명에서, 물 활성도는 약 0℃ 내지 약 50℃의, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃의 범위를 갖는 온도에서 측정된다.

생성물의 물 활성도는 평형 상태에서 샘플 주위 공기의 상대적인 습도를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 샘플에서의 물 활성도의 측정은 이러한 평형이 일어날 수 있는 둘러싸여진(통상적으로 절연된) 공간 내에서 전형적으로 수행된다. 평형 상태에서, 상기 샘플의 물 활성도 및 상기 공기의 상대적인 습도는 동일하며, 또한 이에 따라 상기 챔버 내에서의 공기의 평형 상대 습도(equilibrium relative humidity (ERH))의 측정은 상기 샘플의 물 활성도의 측정을 제공한다. 적어도 두 개의 다른 유형들의 물 활성도 도구들이 상업적으로 입수 가능하다. 물 활성도 도구들의 하나의 유형은 냉각된-거울 이슬점 기술(chilled-mirror dew point technology) (예를들면, 데카곤 디바이스 주식회사(Decagon Devices, Inc.)로부터 입수 가능한 아쿠아랩 물 활성도 측정기들 (AquaLab^TM water activity meters))을 사용하는 것이고, 반면 다른 것들은 전기적 저항 또는 용량을 변화시키는 센서에 의해 상대적인 습도를 측정하는 것이다(예를들면, 로트로닉(Rotronic)으로부터 입수 가능한 물 활성 측정기들). 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들의 물 활성도는 본 기술 분야에서 알려져 있는 어떤 적당한 방법에 의하여 측정될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 안정화된 소화 효소를 포함하는, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은, 가속화된 안정성 테스팅의 6 개월 후에, 약 25% 보다 크지 않은, 약 20% 보다 크지 않은, 약 15% 보다 크지 않은, 약 12% 보다 크지 않은, 약 10% 보다 크지 않은, 약 8% 보다 크지 않은, 약 5% 보다 크지 않은 효소 활성도의 손실을 보인다.

상기 용어 "가속화된 안정성 테스팅(accelerated stability testing)" 또는 "가속화된 저장성 테스팅(accelerated storage testing)"은 효소 활성도에 대한 상대적으로 장기간의 저장 조건들의 결과들을 자극하기 위해서 사용되는 테스트 방법들을 의미하며, 이들은 상대적으로 단시간 내에 수행될 수 있다. 가속화된 안정성 테스팅 방법들은 본 기술 분야에서 실시간 안정성 테스팅에 대안적인 것으로서 신뢰할 수 있는 것으로서 알려져 있고, 또한 생물학적 생성물들의 자기 수명(shelf life)을 정확하게 예측할 수 있다. 그러한 "가속화된 안정성 테스팅(accelerated stability testing)" 조건들은 본 기술 분야에서 알려져 있으며 또한 그것의 전체로서 여기에 참조로 포함된, 인간 사용을 위한 약제들의 등록에 관한 기술적 요구 조건들의 통일화에 대한 인터내셔널 컨퍼런스: 새로운 약물 물질들 및 생성물들 Q1A의 안정성 테스팅(International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Ql A)에 따른다.

가속화된 저장성 테스팅의 하나의 방법은 6 개월 동안 40℃/75%의 상대 습도에서 밀봉된 니알렌(Nialene) (나일론(nylon), 알루미늄(aluminum), 폴리에틸렌 라미네이트(polyethylene laminate); GOGLIO SpA, 밀란(Milan)) 봉지(bag) 내에 소화 효소 조성물의 샘플들을 보관하는 것을 포함한다.

보관 후에(또는 보관의 과정 중에 주기적으로) 상기 샘플들에 대한 효소 활성도가 소화 효소 활성도를 분석하기 위한 통상적인 방법들을 사용하여 테스트 된다(예를들면, 그것의 전체로서 여기에 참조로 포함된, 유나이티드 스테이스 파마코포이아, 판크레리파제: 리파제 활성도에 대한 분석(예를들면, United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity)).

본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 또한 추가적으로 하나 또는 초과의 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들의 안정성을 증진시키고 또한 향상시키는 안정화제(stabilizers)를 포함한다. 적합한 안정화제들의 비-제한적인 예들은 프롤린(proline), 트레할로스(trehalose), 덱스트란(dextran), 말토스(maltose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol), 폴리올(polyols), 실리카 겔(silica gel), 아미노 구아니딘(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamine), 소듐 하이드로전 카보네이트 마그네슘 옥사이드(sodium hydrogen carbonate magnesium oxide), 칼슘 옥사이드(calcium oxide), 알루미늄 옥사이드(aluminum oxide) 및 이들의 혼합물들과 같은 금속염 무수물들(anhydrous metal salts)을 포함한다. 하나 또는 초과의 안정화제들은 약 3% 또는 미만의 수분 함유량 및/또는 0.6 또는 미만의 물 활성도를 가질 수 있다.

본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들에서 사용될 수 있는 트레할로스(trehalose)의 적당한 형태들에 대한 비-제한적인 예들은 트레할로스 이수화물(trehalose dihydrate (TD)), 아모포스 트레할로스(amorphous trehalose (AT)), 무수 트레할로스(anhydrous trehalose) (예를들면, 무수 아모포스 트레할로스(anhydrous amorphous trehalose (AAT)), 무수 크리스탈린 트레할로스(anhydrous crystalline trehalose (ACT)))를 포함한다. 파우더화된 무수 트레할로스는 어떤 AAT 및/또는 ACT를 함유할 수 있다. 여기에서 사용된 바로서, 상기 용어 "트레할로스(trehalose)"는 트레할로스의 어떤 물리적인 형태를 의미하는 것으로, 무수물의(anhydrous), 부분적으로 수화된(partially hydrated), 완전히 수화된(fully hydrated) 및 이들의 혼합물들 및 용액들을 포함한다. 상기 용어 "무수 트레할로스(anhydrous trehalose)"는 2% 미만의 물을 함유하고 있는 트레할로스의 어떤 물리적인 형태를 의미한다. 트레할로스의 무수물의 형태들은 0-2% 물로부터 함유할 수 있다. 아모포스 트레할로스는 약 2-9%의 물을 함유하며 또한 트레할로스 이수화물은 약 9-10% 물을 함유한다. 무수 트레할로스는 그것의 전체로서 여기에 참조로 포함된, PCT/GB97/00367에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 하나 또는 초과의 안정화된 소화 효소들 및 무수 트레할로스를 포함한다.

본 발명의 조성물 내에서의 무수 트레할로스(AAT 또는 ACT)의 양은 약 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15%, 또는 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 15%, 또는 약 20%의 범위 내일 수 있다.

상기 무수 트레할로스는 파우더로서 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내로 포함될 수 있다. 상기 무수 트레할로스 파우더의 입자 사이즈는 약 2-2000 ㎛의 범위 내일 수 있다.

하나 또는 초과의 안정화된 소화 효소들 및 무수 트레할로스를 포함하는 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 향상된 효소 안정성을 제공한다. 상기 무수 트레할로스는 주위의 습기로부터의 수분, 또는 조제로부터의 또는 제제 그 자체 내부의 잔여 수분을 흡수하거나 또는 격리시키는 것(sequestering)에 의해 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들을 안정화하는것으로 믿어진다.

상기 조성물들의 의도된 사용 및 요구에 따라, 상기 안정화제에 대한 상기 안정화된 소화 효소의 중량 비율은 약 99:1 내지 80:20의 범위이다. 상기 안정화제는, 적어도 하나의 안정화제와 함께 적어도 하나의 안정화된 소화 효소를 젖은 상태에서 또는 건조 상태에서 블렌딩하는 것에 의하여 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들 내로 포함될 수 있다. 일 실시예에서, 하나 또는 초과의 안정화된 소화 효소는 하나 또는 초과의 안정화제와 함께 건조 상태에서 블렌드 된다. 또 다른 실시예에서, 하나 또는 초과의 안정화된 소화 효소는 하나 또는 초과의 안정화제와 함께 젖은 상태에서 블렌드 된다.

상기 안정화된 소화 효소 및/또는 안정화제(들)에 더하여, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 하나 또는 초과의 약제학적으로 허용 가능한 부형제들을 추가로 포함할 수 있다. 상기 용어 "부형제(excipients)"는 공정성(processing), 안정성(stability), 맛있는 성질(palatability) 등을 향상시키기 위하여 조성물의 활성 성분(들)(예를들면, 안정화된 소화 효소들)에 부가되는 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 포함한다. 적합한 부형제들의 비-제한적인 예들은 약제학적으로 허용 가능한 바인더들(binders), 안정화제들(stabilizers), 정제 분해 물질들(disintegrants), 윤활제들(lubricants), 활공제들(glidants), 희석제들(diluents), 및 이들의 혼합물들 등을 포함한다. 특정 부형제는 상기 조성물 내에서의 다중적인 기능들을 수행할 수 있다는 것이 약제학적인 제제화의 기술 분야에서 숙련된 자들에 의해 이해될 것이다. 따라서, 예로서 바인더는 또한 희석제 등으로서도 기능할 수 있다. 상기 부형제들은 약 3% 또는 미만의 수분 함유량 및/또는 약 0.6 또는 미만의 물 활성도를 가질 수 있다.

적합한 바인더들(binders)의 비-제한적인 예들은 전분(starches), 슈거(sugars) (예를들면, 락토스(lactose)), 슈거 알콜(sugar alcohols) (예를들면, 자일리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol)), 셀룰로오스(cellulose) (예를들면, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)), 변형된 셀룰로오스(modified celluloses) (예를들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium)), 알긴산(alginic acid), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) (포비돈(povidone)), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 정제 분해 물질들(disintegrants)의 비-제한적인 예들은 이염기성 칼슘 포스페이트(dibasic calcium phosphate), 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 삼염기성 칼슘 포스페이트(tribasic calcium phosphate), 알긴산(alginic acid), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 교차-결합된 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(cross-linked carboxymethylcellulose sodium), 팽윤성 이온 교환 수지(swellable ion exchange resins), 알긴산염(alginates), 포름알데히드-카제인(formaldehyde-casein), 셀룰로오스(cellulose), 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone) (예를들면, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 카르복시메틸 전분 나트륨(sodium carboxymethyl starch), 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 전분(starches) (옥수수 전분(corn starch), 쌀 전분(rice starch)), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 윤활제들(lubricants)의 비-제한적인 예들은 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아린 산(stearic acid), 스테아린산 아연(zinc stearate), 탈크(talc), 왁스(waxes), 스테로텍스(STEROTEX®), 스테아로웨트(STEAROWET®), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 활공제들(glidants)의 비-제한적인 예들은 콜로이드성 이산화 규소(colloidal silicon dioxide), 탈크(talc), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 희석제들(diluents)의 비-제한적인 예들은 만니톨(mannitol), 수크로오스(sucrose), 무수 이염기성 칼슘 포스페이트(anhydrous dibasic calcium phosphate), 무수 이염기성 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물(anhydrous dibasic calcium phosphate dihydrate), 삼염기성 칼슘 포스페이트(tribasic calcium phosphate), 셀룰로오스(cellulose), 락토스(lactose), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 안정제들(stabilizers)의 비-제한적인 예들은 트레할로스(trehalose), 프롤린(proline), 덱스트란(dextran), 말토스(maltose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol), 폴리올(polyols), 실리카 겔(silica gel), 아미노 구아니딘(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamine), 및 이들의 혼합물을 포함한다.

일 실시예에서, 상기 정제 분해 물질(disintegrant)은 크로스포비돈(crospovidone) (예를들면, 폴리플라스돈 엑스엘(POLYPLASDONE XL), 폴리플라스돈 엑스엘-10(POLYPLASDONE XL- 10))이다. 또 다른 실시예에서, 상기 정제 분해 물질(disintegrant)은 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium)(예를들면, 에이씨-디아이-솔(AC-DI-SOL))이다. 또 다른 실시예에서, 상기 정제 분해 물질(disintegrant)은 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)(예를들면, 익스플로탭(EXPLOTAB), 익스플로탭 씨브이(EXPLOTAB CV))이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 및 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate) 또는 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium) 및 크로스포비돈(crospovidone)과 같은 정제 분해 물질들(disintegrants)의 조합을 포함할 수 있다.

정제 분해 물질(disintegrant)의 양은 약 0.1-30%, l%-30%, l%-25%, l%-20%, 1%-15%, 1%-10%, l%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%- 20%, 5%-25%, 또는 5%-30% 중의 약 어느 것의 범위 내일 수 있다. 일 실시예에서, 정제 분해 물질(disintegrant)의 양은 약 2%-4%, 또는 약 2%-3%, 또는 약 2.5%이다.

적합한 희석제들(diluents)의 비-제한적인 예들은 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 전분, 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 희석제(diluent)는 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)(예를들면, 아비셀(Avicel))이다. 또 다른 실시예에서, 상기 희석제(diluent)는 전분이다. 또 다른 실시예에서, 상기 희석제(diluent)는 락토스(lactose)(예를들면, 파마톨(Pharmatol))이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 전분 및 락토스(lactose)와 같은 희석제들(diluents)의 조합을 포함할 수 있다.

희석제(diluent)의 양은 약 0.1 -99%, 1 %- 30%, l%-25%, l%-20%, 1%-15%, 1%-10%, l%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25%, 또는 5%-30% 중의 약 어느 것의 범위 내일 수 있다. 일 실시예에서, 희석제(diluent)의 양은 약 2%-5%, 또는 약 3%-5%, 또는 약 4%이다.

본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들의 하나 또는 초과의 부형제들(excipients)은 추가적으로 안정화된 상기 조성물에 대한 건조제(desiccant)로서 기능할 수 있다. 건조제(desiccant)로서 유용한 적합한 부형제들(excipients)은 물과 타이트하게 결합하거나, 또는 조성물의 물 활성도를 감소시키는 어떤 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 예로서, 본 발명의 조성물은 약 1-4%의 실리카 겔(silica gel), 또는 약 2.5%의 실리카 겔(silica gel)을 포함할 수 있다.

여기서 기재된 바로서, 본 발명의 다중-미립자 조성물들(multi-particulate compositions)은 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 제1차 집합, 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 제2차 집합을 포함한다. 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 코어 및 상기 코어 위로 위치되는 장용성 코팅을 포함한다. 상기 코어는 (1) 적어도 하나의 리파제, 또는 (2) 소화 효소들, 예를들면, 리파제, 프로테아제, 및 아밀라제, 및 선택적으로 부가되는 여기에 기재되는 바와 같은 부형제들의 혼합물을 포함한다. 상기 장용성 코팅은 적어도 하나의 장용성 고분자, 및 선택적으로 가소제(plasticizer) 및 여기에 기재된 바와 같은 무기 물질(inorganic material)을 포함한다.

상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 (1) 적어도 하나의 프로테아제, (2) 코팅 이전에 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 코어와 동일한 소화 효소들의 혼합물, 또는 (3) 코팅 이전에 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 코어와 다른 소화 효소들의 혼합물, 및 선택적으로 부가되는 여기에 기재되는 바와 같은 부형제들을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 및 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 코어는 실질적으로 동일하다. 어떤 실시예들에서, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 선택적으로 밀봉제 층(sealant layer), 예를들면 하이드록시프로필 메틸룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하는, 으로 코팅된다.

장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 여기에 기재된 바와 같이, 또는 미국 특허 공개 번호들 2005/0250817, 2006/0128587, 2006/0121017, 2007/0148151, 2007/0148152, 2007/0148153, 2008/0299185, 2008/0274174, 또는 2008/0279953, 또는 미국 특허 번호들 4,079,125, 5,260,074, 5,302,400, 5,324,514, 5,378,462, 5,460,812, 5,578,304, 또는 5,750,104 중의 어느 것에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 어떤 적합한 경구적 투여의 형태로서 제조될 수 있다. 적합한 제형들의 비-제한적인 예들은 타블렛(tablets), 캡슐(capsules) 또는 사켓(sachets)을 포함한다. 본 발명의 조성물들이 타블렛으로서 제형화된 경우에, 상기 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들, 및 선택적인 부형제들은, 본 기술 분야에서 알려져 있는 방법들을 사용하여 "타블렛화(tabletted)"(즉, 타블렛으로 형성되는) 될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물들은 본 기술 분야에서 알려져 있는 방법들을 사용하여 캡슐 내로 충진될(filled) 수 있다.

여기서 기재되는 바로서, 본 발명의 다중-미립자 조성물(multi-particulate composition)은 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들을 포함한다. 상기 용어 "비드들(beads)"은 소화 효소들을 포함하는 어떤 적당한 미립자의 형태, 예를들면 파우더(powder), 과립자(granulate), 마이크로 타블렛(microtablets)(여기서 기재되는 바와 같이), 또는 미니 타블렛(minitablets)(여기서 기재되는 바와 같이)을 의미한다. 상기 용어 "과립자(granulate)"는 본 기술 분야에서 알려져 있는 통상적인 과립화 공정에 의해 형성되는, 1차 입자들로 이루어지는 응집된 입자를 의미하며, 또한 선택적인 바인더를 포함할 수 있다.

상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 적어도 하나의 장용성 고분자를 포함하는 장용성 코팅으로 코팅된다. 상기 용어 "장용성 고분자(enteric polymer)"는 위 내용물들(gastric contents)로부터 소화 효소들을 보호하는 고분자, 예를들면 산성 pH에서 안정한 고분자, 그러나 더 높은 pH에서는 빠르게 분해할 수 있는 고분자 또는 그것의 수화(hydration) 또는 부식(erosion)의 속도가, 상기 소화 효소들과 위 내용물들(gastric contents)의 접촉이, 위장관(gastro-intestinal tract)의 잔부에 대하여 반대되는 바로서, 그것이 상기 위 내부에 있는 동안 상대적으로 미미한 것을 보장하기에 충분히 느린 고분자를 의미한다. 장용성 고분자들의 비-제한적인 예들은, 본 기술 분야에서 알려져 있는 것들, 예를들면 변형된 또는 비변형된 자연적 고분자들, 예를들면 셀룰로오스 프탈산 아세테이트(cellulose acetate phthalate), 하이드록시프로필 메틸룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate), 하이드록시프로필 메틸룰로오스 숙신산 아세테이트(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 및 셀락(shellac); 또는 합성 고분자들, 예를들면 아크릴성 중합체들 또는 공중합체들(acrylic polymers or copolymers), 메타크릴산 중합체들 및 공중합체들(methacrylic acid polymers and copolymers), 메틸메타크릴레이트 공중합체들(methylmethacrylate copolymers), 및 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체들(methacrylic acid/methylmethacrylate copolymers) (예를들면, EUDRAGIT^® L 또는 S)을 포함한다.

상기 장용성 고분자 코팅은 합성 고분자일 수 있으며, 선택적으로 알칼리화 제재(alkalinizing agent)와 같은 무기 재료를 포함할 수 있다. 결과적으로 코팅된 입자들은 안정화된 소화 효소(들)를 포함하는 코어 및 상기 코어를 캡슐화하고 있는 장용성 코팅을 포함하는 장용성 코팅된 비드들을 제공한다. 상기 코팅된 안정화된 소화 효소 입자들은 다음으로 타블렛 또는 캡슐들로서 제형화될 수 있다.

상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료는 본 발명의 장용성 코팅된 비드들에 대하여 장용성 특성들을 부여한다. 다시 말하여, 상기 장용성 코팅은 위에서의 산성의 환경으로부터 캡슐화된 소화 효소들을 보호하는 장벽으로서 작용할 것이며 또한 그들이 작은 창자(small intestine)에 도달하기 전에 상기 소화 효소들이 방출되는 것을 실질적으로 막을 것이다(즉, 상기 위에서의 소화 효소의 방출은 상기 조성물의 장용성 코팅된 비드 부분 내에 있는 소화 효소의 전체적인 양의 약 10-20% 미만이다).

상기 무기 재료는, 예로서 이산화 규소(slicon dioxide), 나트륨 염들(sodium salts), 칼슘 염들(calcium salts), 마그네슘 염들(magnesium salts), 알루미늄 염들(aluminum salts), 수산화 알루미늄(aluminum hydroxides), 수산화 칼슘(calcium hydroxides) 수산화 마그네슘(magnesium hydroxides), 탈크(talc), 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 무기 재료는 탈크(talc)이다.

상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 10:1 내지 약 1:60의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 8:1 내지 약 1:50의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 6:1 내지 약 1:40의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 5:1 내지 약 1:30의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 4:1 내지 약 1:25의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 4:1 내지 약 1:9의 범위 내일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 장용성 고분자 및 상기 적어도 하나의 무기 재료의 비율은 중량으로서 약 10:4 내지 약 10:7의 범위 내일 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명의 조성물들 또는 경구 제형들은 장용성 고분자 및 탈크(talc)와 같은 무기 재료를 포함하는 장용성 코팅으로 코팅된 안정화된 소화 효소 입자들을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 장용성 코팅의 무기 재료는 상기 입자들의 전체적인 중량의 중량에 대하여 중량으로서 약 1-10% 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 무기 재료는 상기 입자들의 중량으로서 약 3, 약 5, 약 7, 또는 약 10%를 포함한다. 또한 다른 실시예들에서, 상기 무기 재료는 상기 건조 코팅 중량의 약 20-60%을 포함한다. 또한 다른 실시예들에서, 상기 알칼리화 제재(alkalinizing agent)는 상기 건조 코팅 중량의 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 약 55%이다(그 안에서의 모든 범위들, 하위 범위들, 및 값들을 포함하는). 특정 실시예에서, 상기 무기 재료는 탈크(talc)이다. 또한 또 다른 특정 실시예에서, 상기 입자들의 건조 코팅은 약 31% 내지 약 35%의 탈크를 포함한다.

어떤 실시예들에서, 상기 코팅은 실질적으로 가소제(plasticizer)가 결여되어 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 코팅은 추가적으로 가소제(plasticizer)를 포함한다. 적합한 가소제들(plzsticizers)의 예들은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 트리아세틴(triacetin), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate), 트리-에틸 시트레이트(tri-ethyl citrate), 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트(acetyl tri-n-butyl citrate), 디에틸 프탈레이트(diethyl phthalate), 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 캐스터 오일(castor oil), 아세틸화된 모노-글리세라이드(acetylated mono-glyceride), 아세틸화된 디-글리세라이드(acetylated di-glyceride), 및 이들의 혼합물들을 포함한다.

본 발명의 제형들은 본 발명의 조성물(예를들면, 상기 안정화된 소화 효소 조성물의 입자들, 그것의 일 부분은 장용성 고분자 및 무기 재료로 코팅되어 있다)을 함유하는 캡슐들일 수 있다. 상기 캡슐들 그 자체들은 본 기술 분야에서 알려져 있는 어떤 통상적인 생분해 가능한 재료, 예를들면, 젤라틴(gelatin), 풀루란(pullulan)과 같은 폴리사카라이드(polysaccharides), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 변형된 셀룰로오스성 재료들(cellulosic materials)의 어느 것으로 이루어질 수 있다. 안정화된 소화 효소들의 안정성을 향상시키기 위해서, 상기 캡슐은 충진하는 것(filling)에 앞서 건조될 수 있거나, 또는 낮은 수분 함유량 재료로 이루어지는 캡슐이 선택될 수 있다. 본 발명의 제형의 일 실시예에서, 상기 캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)로 이루어진다. 본 발명의 제형의 또 다른 실시예에서, 상기 캡슐은 약 6% 또는 미만의, 예를들면 약 4% 또는 미만, 2% 또는 미만, 또는 2-6%, 또는 4-6%의 어느 것의 물 함유량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 상기 캡슐은 약 2% 미만의 물 함유량을 가지는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)로 이루어진다.

본 발명의 제형들은 단일의 소화 효소, 또는 소화 효소들의 혼합물들을 포함할 수 있다. 본 발명의 다중-미립자 조성물(multi-particulate composition)의 비코팅된 비드들 및 장용성 코팅된 비드들의 코어 부분은 각각 명목상으로 동일한 조성물을 포함할 수 있거나, 또는 다른 조성물들을 포함할 수 있다. 예로서, 상기 비코팅된 비드들은 프로테아제를 포함할 수 있고 또한 상기 코팅된 비드들은 리파제를 포함할 수 있거나, 또는 상기 비코팅된 비드들 및 코팅된 비드들은 각각 소화 효소들, 즉, 리파제 및 프로테아제의 혼합물을 포함할 수 있거나, 또는 상기 비코팅된 비드들은 프로테아제의 함량이 높아진 소화 효소들의 혼합물을 포함할 수 있고, 또한 상기 코팅된 비드들은 리파제의 함량이 높아진 소화 효소들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예로서, 상기 제형은 그것의 각각이 판크레리파제를 포함하는 코어를 구비하는, 장용성 코팅된 비드들, 및 판크레리파제를 포함하는 비코팅된 비드들로 충진되는 캡슐일 수 있다. 대안적으로, 상기 제형은 장용성 코팅된 비드들 및 비코팅된 비드들로 충진된 캡슐일 수 있으며, 여기서 상기 장용성 코팅된 비드들의 어떤 것은 판크레리파제를 포함하는 코어를 구비하고, 한편 다른 장용성 코팅된 비드들은 다른 리파제, 또는 프로테아제 또는 아밀라제를 포함하는 코어들을 구비한다. 유사하게, 상기 비코팅된 비드들의 어떤 것은 판크레리파제를 포함할 수 있고, 반면 다른 비코팅된 비드들은 다른 리파제, 프로테아제, 또는 아밀라제를 포함한다. 대안적으로, 상기 장용성 코팅된 비드들은 각각 판크레리파제를 포함하는 코어들을 구비하며, 반면 상기 비코팅된 비드들의 일부 또는 전부는 다른 소화 효소 조성물, 예로서 프로테아제를 포함할 수 있다. 다른 조성물들의 코팅된 및 비코팅된 비드들의 어떤 적당한 조합이 바람직한 치료적 효과를 제공하기 위하여 사용될 수 있다.

이에 더하여, 상기 개별적인 장용성 코팅된 비드들은 각각 동일한 장용성 코팅 조성물을 포함할 수 있거나, 또는 장용성 코팅된 비드들의 혼합물들을 포함할 수 있고, 이들의 일부는 다른 장용성 코팅 조성물을 포함할 수 있다. 장용성 코팅 조성물들의 어떤 적합한 조합이 바람직한 유형의 치료적 효과를 제공하기 위하여 사용될 수 있다.

상기 장용성 코팅된 것의 코어 또는 상기 비코팅된 비드들은 어떤 적합한 입자 사이즈 또는 형태를 가질 수 있다. 예로서, 상기 비드들은 약 50-5000 마이크론의 입자 사이즈 범위를 가지는 코팅된 파우더의 형태로서 일 수 있거나, 또는 약 2-5 mm의 범위 내에서의 명목상의 입자 직경을 갖는 "미니탭(minitabs)"의 형태로서 일 수 있다. 다른 적용들을 위해서, 상기 코팅된 입자들의 코어는 약 2 mm 미만의, 예로서 약 1-2 mm의 명목상의 입자 직경들을 갖는 "미니탭(minitabs)"일 수 있다.

상기 소화 효소를 함유하는 비드들(예를들면, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 또는 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 코어들)은 소화 효소, 적어도 하나의 정제 분해 물질(disintegrant), 적어도 하나의 고분자성 바인더(binder) 또는 희석제(diluent), 및 선택적으로 적어도 하나의 가소제(plasticizer), 선택적으로 적어도 하나의 활공제(glidant), 및 선택적으로 적어도 하나의 윤활제(lubricant)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 장용성 코팅된 또는 비코팅된 비드들은 약 60-90%의 소화 효소, 약 1-4%의 적어도 하나의 정제 분해 물질(disintegrant), 약 2-6%의 적어도 하나의 고분자성 바인더(binder) 또는 희석제(diluent), 및 선택적으로 약 0.5-1.0%의 적어도 하나의 가소제(plasticizer), 선택적으로 약 0.2-0.6%의 적어도 하나의 활공제(glidant), 및 선택적으로 약 0.2-0.6%의 적어도 하나의 윤활제(lubricant)를 포함할 수 있다. 예로서, 상기 소화 효소를 함유하는 비드들은 약 60-90%의 판크레리파제(pancrelipase), 약 l-4%의 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 약 0.5-1.0%의 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil), 약 0.2-0.6%의 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 약 2-6%의 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 및 약 0.2-0.6%의 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 포함할 수 있다. 상기 장용성 코팅은 적어도 하나의 장용성 고분자, 약 20-35%의 적어도 하나의 무기 재료(상기 장용성 코팅의 건조 중량을 기반으로 하여), 및 선택적으로 적어도 하나의 가소제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 장용성 코팅은 약 10-20%의 적어도 하나의 장용성 고분자, 약 4-10%의 적어도 하나의 알칼리화 제재, 및 약 1-2%의 적어도 하나의 가소제(상기 코팅된 비드들의 총 중량을 기반으로 하여)를 포함할 수 있다. 예로서, 상기 코팅은 약 10-20%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 약 4-10%의 탈크, 및 약 1-2%의 트리에틸 시트레이트(상기 코팅된 비드들의 총 중량을 기반으로 하여)를 포함할 수 있다. 복수 개의 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 다음으로 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들과 결합될 수 있고, 또한 타블렛으로 형성되거나, 또는 캡슐 내로 충진될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)를 포함한다.

본 발명의 조성물들, 및 본 발명의 조성물들을 포함하는 제형들은 통상적인 소화 효소(예를들면, 판크레리파제) 조성물들 및 제형들과 비교하여 향상된 안정성을 갖는다. 결과적으로, 본 발명의 제형들은, 그것의 필요에 의해 환자에 대하여 소화 효소의 임상적으로 유용한 양을 전달하기 위하여, 통상적인 소화 효소 제형들에서와 같은, "과충진하는 것(overfilling)"(즉, 제로-오버필(zero-overfill))을 요구하지 않는다. 통상적인 소화 효소 조성물들 및 제형들은 열악한 효소 안정성에 대하여 보상하기 위하여 65% 정도로 많은(즉, 소화 효소의 요구되는 투여량의 165%) 과충진 레벨들을 요구한다. 그 결과, 통상적인 소화 효소 조성물들에 의해 전달되는 투여량에 대한 불명확성이 존재한다. 따라서, 통상적인 "과충진된(overfilled)" 제형들은 제조 후 바로 소화 효소의 의도되는 투여량보다 더 높게 전달될 수 있으나, 그러나 시간이 지남에 따라, 상기 효소 활성도는 상기 의도되는 투여량 아래로 떨어질 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명의 조성물들을 포함하는 제형들은 실질적으로 제로-오버필이다. 상기 용어 "실질적으로 제로-오버필(substantially zero- overfill)"은 부가적인 소화 효소 활성도의 양(즉, 의도되는 투여량 초과의 부가적인 효소 활성도의 양)이 약 10% 미만이거나 동일한, 즉, 약 10%, 약 10% 미만의, 약 9% 미만이거나 동일한, 약 8% 미만이거나 동일한, 약 7% 미만이거나 동일한, 약 6% 미만이거나 동일한, 약 5% 미만이거나 동일한, 약 4% 미만이거나 동일한, 약 3% 미만이거나 동일한, 약 2% 미만이거나 동일한, 약 1% 미만이거나 동일한, 또는 약 0%인 본 발명의 조성물들을 의미한다. 따라서, 예로서, 상기 의도되는 투여량이 약 4500 IU의 리파제라면, 본 발명의 실질적으로 제로-오버필 제형들은 약 4950 IU 미만이거나 동일한 리파제를 함유할 수 있다(즉, 4500 IU 리파제의 110% 미만이거나 동일한). 또 다른 실시예에서, 상기 제로-오버필 제형은 4500 IU의 리파제를 포함한다.

장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 조합을 포함하는 본 발명의 조성물들 또는 투여량 형태들은 또한 통상적으로 효과적인 것으로 고려되는 것보다 실질적으로 낮은 투여량에서 췌장 통증, 및 그 내재적인 영양적 결핍(nutritional deficiency)(예를들면, 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)) 양자 모두를 효과적으로 치료하는 장점을 갖는다. 예로서, 비코팅된 췌장 효소 조성물들에 의하여 췌장 통증의 치료를 연구하는 이전의 연구들은 식사 당 약 64,000 유닛의 리파제 및 240,000 유닛의 프로테아제에서의 투여를 요구하였다. 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)의 치료는 전형적으로 식사 당 약 35,000-175,000 유닛의 리파제의 투여량들을 요구한다. 이에 따르면, 양자 췌장 통증 및 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)의 치료는 식사당 약 99,000-239,000 리파제 유닛을 요구할 것이다(결합된 비코팅된 및 코팅된 췌장 효소). 놀랍게도, 본 발명자들은, 약 2000-20,000 리파제 유닛이 장용성 코팅된 비드들의 형태로서 제공되고 또한 약 78,000-60,000 리파제 유닛이 비코팅된 비드들의 형태로서 제공되는 경우에서(즉, 5/95 내지 약 25/75의 장용성 코팅된 리파제/비코팅된 리파제), 약 80,000 리파제 유닛의 총 리파제 투여량이 췌장 통증 및 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)을 치료하는데 있어서 효과적인 것을 발견하였다. 이러한 투여량은 각 식사와 함께 주어질 수 있거나, 또는 하루 동안 여러 차례로 투여될 수 있다.

다른 실시예들에서, 췌장 통증 및 지방 흡수 장애 증후군(fat malabsorption)을 치료하기 위하여 효과적인 투여량들은, 약 1000-10,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 65,000-34,000 USP 유닛의 프로테아제로부터 포함하는 비코팅된 비드들, 약 1000-5,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 3000-20,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 1000-4,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 3000-15,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 2000-5,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 6000-20,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 2000-4,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 6000-15,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 2000-6,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 6000-22,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 3000-6,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 10,000-22,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 약 3000-7,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 10,000-23,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들, 또는 약 4000-7,000 유닛의 리파제를 포함하는 장용성 코팅된 비드들 및 약 15,000-23,000 유닛의 프로테아제를 포함하는 비코팅된 비드들을 포함한다. 여기에서 기재된 투여들은 단일의 제형으로서 투여될 수 있거나, 또는 전체 합계로서 총 투여를 제공하는 2회의 또는 더 작은 제형들로서 투여될 수 있다.

특정 실시예들에서, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 추가적으로 리파제(프로테아제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 50:50의 범위이며, 이에 의하여 상기 장용성 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이거나; 또는 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 추가적으로 리파제(프로테아제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 25:75의 범위이며, 이에 의하여 상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이다.

특정 실시예들에서, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 추가적으로 리파제(프로테아제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 50:50의 범위이며, 이에 의하여 상기 장용성 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이거나; 또는 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 추가적으로 리파제(프로테아제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 75:25의 범위이며, 이에 의하여 상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이다.

다른 특정 실시예들에서, 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들은 추가적으로 프로테아제(리파제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 50:50의 범위이며, 이에 의하여 상기 비코팅된 비드들의 프로테아제 활성도는 약 65,000 USP 유닛 내지 약 34,000 USP 유닛의 범위이거나; 또는 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들은 추가적으로 프로테아제(리파제에 더하여)를 포함하고, 및 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 75:25의 범위이며, 이에 의하여 상기 비코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 65,000 USP 유닛 내지 약 34,000 USP 유닛의 범위이다.

또한 다른 실시예들에서, 상기 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 양자 모두는 리파제 및 프로테아제를 포함하고, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 50:50의 범위이며, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 50:50의 범위이고, 이에 의하여 상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이며, 및 상기 비코팅된 비드들 내에서의 프로테아제 활성도는 약 65,000 USP 유닛 내지 약 34,000 USP 유닛의 범위인 조성물을 제공한다.

또한 다른 실시예들에서, 상기 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 양자 모두는 리파제 및 프로테아제를 포함하고, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 75:25의 범위이며, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 포함하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 25:75의 범위이고, 이에 의하여 상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이며, 및 상기 비코팅된 비드들 내에서의 프로테아제 활성도는 약 65,000 USP 유닛 내지 약 34,000 USP 유닛의 범위인 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물들 또는 제형들(예를들면, 타블렛 또는 캡슐)은 어떤 적당한 패키지 내에서 보관될 수 있다. 예로서, 상기 패키지는 실로 꿰어지는(threaded) 또는 압착-맞춤 막음(press-fit closure)을 구비하는 유리 또는 플라스틱 병(jar)일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물들 또는 제형들은 "블리스터 팩(blister packs)"로서의 유닛 제형으로서 포장될 수 있다. 출원인들은 상기 소화 효소 조성물들 또는 제형들의 향상된 안정성이 수분-방지 밀봉(moisture-proof seal), 및/또는 수분-방지 패키지(moisture-proof package)를 제공하는 것에 의하여 제공될 수 있음을 발견하였다. 적합한 수분-방지 패키지들(moisture-proof package)의 비-제한적인 예들은 유리병(glass jars), 수분 방지 수지들 또는 코팅들을 포함하는 플라스틱 병(plastic jars), 알루미늄화된 플라스틱(aluminized plastic)(예를들면, 마이라(Mylar)) 패키징 등을 포함한다. 상기 용어 "수분-방지(moisture-proof)"는 1년 당 용기 부피의 cm³ 당 약 0.5 mg의 물보다 적은 물에 대한 투과성(permeability)을 가지는 패키지를 의미한다.

용기들(예를들면, 병들(bottles))은 어떤 적합한 밀봉체, 특히 저장 동안에 수분의 진입(ingress)을 최소화하는 밀봉체에 의해 밀폐될 수 있다. 예로서, 본 발명의 조성물들 또는 제형들은, 밀봉 라이너(seal liner)로서 프린트된 HS 035 Heat Seal/20F (샌캡 라이너 테크놀로지, 주식회사(SANCAP Liner Technology, Inc.))를 함유하는, 사프-캡 쓰리-에이(Saf-Cap III-A) (반 블라콤 클로져, 주식회사(Van Blarcom Closures, Inc.))와 같은 막음에 의해 밀폐될 수 있다.

패키지 집합을 보장하고 또한 저장 동안에 수분 진입을 최소화 하기 위하여, 본 발명의 조성물들 또는 제형들을 함유하는 밀봉된 패키징들은 본 발명의 조성물들 또는 제형들을 분배하고 및 상기 패키지를 밀봉하고 난 후에 누수-테스트될 수 있다(leak-tested). 예로서, 상기 밀봉된 패키지들은 상기 막음에 대하여 조절된 부피를 적용하고, 및 시간에 걸쳐 부피 내에서의 감소를 측정하는 것에 의하여 테스트될 수 있다. 적합한 누수-테스팅(leak-testin) 장비는 본피글리올리(Bonfiglioli) 에 의해 제조되는 것들(예를들면, 모델 LF-01-PKV 또는 모델 PKV 516)을 포함한다.

본 발명의 조성물들 또는 제형들을 함유하는 패키지들은 또한 상기 패키지 내부에서의 습기를 감소시킬 수 있는, 예로서 건조제 캡슐, 상기 패키지 내부로 밀봉된 대기로부터의 수분을 "포집(scavenging)"할 수 있는 건조제(desiccant)(즉, 물을 흡수하고, 그것과 반응하거나, 또는 흡수하는 물질)를 함유할 수 있다. 그러한 패키지들 내부에 놓여질 수 있는 적합한 건조제들의 비-제한적인 예들은 제올라이트 (예를들면, 4Å 분자 체들(4Å molecular sieves)과 같은 분자 체들(molecular sieves)), 클레이(clay) (예를들면, 몬모릴로나이트 클레이(montmorillonite clay)), 실리카 겔(silica gel), 활성 탄소, 또는 이들의 조합들을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 건조제는 분자 체들(molecular sieves)을 포함한다.

이에 더하여, 경구적 약제학적 유닛 투여량들을 포장하는 경우에서, 용기의 꼭대기에서의 빈 공간을 채우기 위하여, 코튼(cotton)과 같은 콜로이드성 재료(cellulosic material)의 "플러그(plug)"를 상기 용기의 꼭대기로 부가하고, 이에 의해 상기 내용물들의 움직임을 최소화하는 것은 통상적인 실행이다. 셀룰로오드성 재료들(cellulosic materials)은 어느 정도 흡습성이며(hygroscopic), 또한 상기 패키지 내부에서 수분의 "레저버(reservoir)"로서 기능할 수 있다. 따라서, 본 발명의 패키지들에 대한 일 실시예에서, 어떤 콜로이드성 또는 코튼 "플러그(plug)"도 상기 패키지 내에 존재하지 않는다. 본 발명의 패키지들에 대한 또 다른 실시예에서, 상기 패키지들은 콜로이드성 또는 코튼 플러그가 결여되어 있으며, 또한 건조제를 포함한다.

본 발명의 조성물들은 통상적인 기술들을 사용하여 제조될 수 있으나, 그러나 약 3% 또는 미만의 수분 함유량, 약 0.6 또는 미만의 물 활성도를 제공하기 위하여, 또는 3 개월의 가속화된 안정성 테스팅 후에 약 15% 보다 크지 않은 활성도의 감소를 나타내는 안정화된 소화 효소 조성물들을 제공하기 위하여 여기에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 예로서, 소화 효소들(예를들면, 판크레리파제)의 비드들은 제습기(dehumidifier)가 장착된 유동화되는 베드 코팅 장치(fluidized bed coating apparatus) 내에서 코팅될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 코팅 장치는 약 4 g/m³ 또는 미만의, 약 3.5 g/m³ 또는 미만의, 약 3 g/m³ 또는 미만의, 약 2.5 g/m³ 또는 미만의, 약 2.0 g/m³ 또는 미만의, 약 1.5 g/m³ 또는 미만의, 약 1.0 g/m³ 또는 미만의, 또는 약 0.5 g/m³ 또는 미만의, 그 안에서의 모든 범위들 및 하위 범위들을 포함하는, 물 함유량을 포함하는 대기 하에서 작동된다. 상기 코팅이 수행되는 대기는 제습화된 공기, 제습화된 질소, 또는 또 다른 제습화된 불활성 가스를 포함할 수 있다.

상기 코팅은 알콜(예를들면, 에탄올), 케톤(예를들면, 아세톤), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 또는 이들의 혼합물(예를들면, 아세톤 에탄올의 혼합물)과 같은 유기 용매 내에서의 장용성 고분자(및 선택적으로 현탁되는 무기 재료)의 용액으로서 적용될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 췌장 통증을 치료하는데 있어서(즉, 췌장 통증을 감소시키거나 또는 완화시키는 것, 및 또한 소화 효소 결핍과 관련된 상태들 또는 질환들로부터 고통을 받고 있는 환자들에서의 지방, 단백질, 및 탄수화물에 대한 향상된 흡수성을 제공한다) 효과적이다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물들, 특히 판크레리파제 또는 판크레아틴 조성물들은, 췌장 통증, 예로서 다양한 질환들 또는 상태들과 관련된 외분비 췌장 기능 부전(exocrine pancreatic insufficiency (EPI))과 관련된 췌장 통증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 질환들은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis (CF)) 또는 알콜 남용(alcohol abuse)에 연관된 췌장 기능 부전(pancreatic insufficiency)을 포함한다.

어떤 실시예들에서, 그러한 조성물들은 췌장 통증 단독, 또는 소아과 환자들을 포함하는, 낭포성 섬유증 환자들 및 다른 환자들에서의 EPI 관련 흡수 장애(malabsorption)(예를들면, 지방)과 결합된 췌장 통증을 실질적으로 경감시킬 수 있다. 어떤 실시예들에서, 그러한 조성물들은 낭포성 섬유증 환자들에서 적어도 약 85% 또는 초과로 지방 흡수 계수(coefficient of fat absorption (CFA))를 증가시킬 수 있다. 그러한 결과들은 다른 제재들 또는 조성물들과 함께 공동-투여되는 경우에서 달성될 수 있거나, 또는 다른 제재들과 함께의 공동-투여 없이도 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 그러한 CFA 결과들은 프릴로섹(Prilosec®), 넥시움(Nexium®) 및 그와 같은 것과 같은 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors)의 공동-투여 없이 달성된다.

낮은 GI pH 레벨(GI pH 레벨< 약 4)을 가지는 것으로 확인된 환자들에 대하여, 향상된 결과들이 본 발명의 조성물들 또는 제형들을 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids), 및 체내관(GI tract)의 pH를 증가시키는 다른 약물들과 함께 투여하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 예로서, 본 발명의 조성물들 또는 제형들은 상기 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids), 또는 다른 약물들로부터 별도로 투여될 수 있다(상기 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids) 등의 투여 이전에, 그것과 동시적으로, 또는 그 후에). 대안적으로, 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids), 또는 다른 약물들은 단일의 제형으로서 본 발명의 판크레아틴 조성물과 결합될 수 있다.

또한 또 다른 실시예에서, 본 발명은 췌장 통증, 및 선택적으로 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로, 그것의 필요에 의해 포유류에 대하여 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 포유류는 인간이다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 췌장 통증을 치료하거나 또는 예방하는 및/또는 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료하는 방법으로, 그것의 필요에 의해 환자에 대하여 낮은 투여량의 췌장 효소를 투여하는 것을 포함하는 방법(예들들어, 여기 기재된 바와 같이 7×5000 USP 리파제 유닛 캡슐들, 또는 CREON® 1206, 1212, 또는 1224; ULTRASE®, VIOKASE® 등과 같은 본 기술 분야에서 알려져 있는 상업적인 조성물들의 유사한 투여량들)을 제공한다.

또한 또 다른 실시예에서, 본 발명은 췌장 통증, 및 선택적으로 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로, 그것의 필요에 의해 포유류에 대하여 본 발명의 조성물 또는 제형을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 본 발명의 조성물 또는 제형은, 적어도 하나의 소화 효소에 더하여, 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids), 및 다른 GI pH를 증가시키는 약제(medicament)를 포함한다. 또한 또 다른 실시예에서, 본 발명은 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로, 양성자 펌프 저해제들(proton pump inhibitors), 제산제들(antiacids), 및 다른 GI pH를 증가시키는 약제(medicament)를 포함하는 제형과 결합하여, 본 발명의 조성물 또는 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

췌장 통증을 유발하거나 또는 그와 관련된 질환들로서, 또한 본 발명의 조성물 또는 제형에 의하여 치료될 수 있는 것은 그 환자가 소화 효소들이 없거나 또는 낮은 레벨을 가지고 있거나 또는 환자들이 소화 효소 보충제를 필요로 하는 상태들을 포함한다. 예로서, 그러한 상태들은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 만성적 췌장염(chronic pancreatitis), 다른 췌장 질환들(other pancreatic diseases) (예를들면, 유전성의(hereditary), 외상후의(post-traumatic) 및 동종 이식편(allograft) 췌장염(pancreatitis), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 슈와크만 증후군(Shwachman syndrome), 지방종증(lipomatosis), 또는 부감상선 기능 항진증(hyperparathyroidism)), 암 또는 암 치료의 부작용들, 외과 수술 (예를들면, 위장 우회술(gastrointestinal bypass surgery), 휘플 수술(Whipple procedure), 췌전 절제술(total pancreatectomy) 등)의 부작용들 또는 췌장 효소들이 장으로까지 이르지 못하거나, 열악한 믹싱을 하는 다른 상태들 (예를들면, 빌로쓰 II 식 위절제술(Billroth II gastrectomy), 위 우회술(gastric by pass surgery)의 다른 유형들, 가스트린 생산성 종양(gastrinoma) 등) HIV 및 췌장이 면역 반응 등이 제대로 발휘되지 못하는(compromised) 당뇨병(diabetes)과 같은 자가 면역 질환들(autoimmune diseases)의 증상들을 치료하는데 있어서 사용되는 메트포민(metformin) 또는 다른 약물들에 의한 치료와 같은 약물 치료에서의 부작용, 폐색(obstruction)(예를들면, 췌장의 및 담즙 도관 결석증(pancreatic and biliary duct lithiasis), 췌장의 및 십이지장의 신생물들(pancreatic and duodenal neoplasms), 도관 협착증(ductal stenosis)), 셀리악 병(celiac disease)과 관련된 흡수 장애(malabsorption), 식품 알러지(food allergies) 및 노화(aging)를 포함한다. 본 발명의 소화 효소 조성물로 치료할 수 있는 다른 상태들은 자폐증(autism), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease), 당뇨병(diabetes), 및 자율신경 부조증(dysautonomic disorders)을 포함할 수 있다.

포유류(예를들면, 인간)에 대하여 매일 투여되는 본 발명의 조성물 또는 제형의 양은 의도되는 결과에 의존한다. 숙련된 의사는 그의 치료되는 상태에 대한 그의 진단을 기반으로 하여 요구되는 투여량을 처방할 수 있을 것이다.

예로서, 인간에서의 소화 효소 결핍의 치료를 위하여(예를들면, 낭포성 관련된) 전형적인 개시 투여량은 500 내지 1000 리파제 유닛/kg/식사일 수 있으며, 이와 함께 총 투여량은 US FDA의 권장에 따라 2500 리파제 유닛/kg/식사 또는 4000 리파제 유닛/g 지방/식사를 초과하지 않는다. 전형적으로, 환자는 하루에 적어도 4 제형들을, 바람직하게 식사와 함께 투여되는, 투여받아야 한다.

특정 실시예들에서, 상기 투여량은 식사 당 약 80,000 리파제 유닛 및 약 272,000 프로테아제 유닛일 것이며, 여기서 상기 효소의 약 5-25%(활성도를 기반으로 하여)가 장용성 코팅된 비드들의 형태로서 제공되고, 및 상기 효소의 약 95-75%가 코팅된 비드들의 형태로서 제공된다.

다른 실시예들에서, 본 발명은 장용성 코팅된 소화 효소 조성물, 예로서 여기에 기재되는 장용성 코팅된 비드들, 의 낮은 투여량에 의해, 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency), 예로서 여기에 기재된 상태들의 어느 것에 의해 유발되는, 을 치료하는 방법에 관한 것이다. 췌장 기능부전(pancreatic insufficiency)을 치료하기 위한 통상적인 투여량들은, 여기에 기재된 바와 같이, 약 500 부터 1000 리파제 유닛/kg/식사 까지의 범위이다. 예로서, 크레온(CREON®) 판크레리파제 캡슐에 대한 FDA 라벨은 성인들에 대하여 효소를 투여하는 것은 "4세 연령 보다 나이 많은 자들에 대하여 500 리파제 유닛/식사 당 체중의 kg로 시작하여 최대 2,500 리파제 유닛/식사 당 체중의 kg까지로 해야 한다"고 기재하고 있다. 따라서, 3 1/2 식사/일(즉, 3회 식사 및 1회 간식)을 먹는, 70 kg 성인에 대하여, 크레온(CREON®) 판크레리파제의 권장되는 매일의 투여는 약 122,500 리파제 유닛 내지 약 612,500 리파제 유닛의 범위가 될 것이다. 여기에서 기재되는 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 실질적으로 더 낮은 투여량의 장용성 코팅된 소화 효소 조제물들(preparations)이 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 치료하는데 있어서 효과적이라는 것을 발견하였다. 따라서, 약 100 리파제 유닛/kg/식사 정도로 낮은, 및 약 300 리파제 유닛/kg/식사까지의 장용성 코팅된 소화 효소의 투여량들은 그러한 상태로부터 고통을 받고 있는 환자들에 대하여 실질적으로 "알약 부담(pill burden)"을 감소시키는 것을 제외하고, 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 치료하는데 있어서 효과적이다. 적당한 투여량들은, 그 안에서의 모든 범위들 및 하위 범위들을 포함하는, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 10 까지, 20까지, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 또는 약 300 리파제 유닛/kg/식사를 포함하며, 그것의 필요에 의해 환자에 대하여 투여될 수 있다.

실시예

실시예 1: 비코팅된 및 장용성 코팅된 판크레리파제 미니 타블렛(minitablets)

판크레리파제 MT(minitablets(미니 타블렛))는 판크레리파제의 가공하지 않은(raw) 재료(예를들면, 노드마크(Nordmark)로부터 얻어지는)와 부형제들(예를들면, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate))의 약 2 mm 직경의 비스듬한 펀치(beveled punches)를 사용하여 타블렛화된 블렌드이다. 코팅 전에서의 상기 판크레리파제 MT의 물리적 특성들이 하기 표 3에 보여진다.

직경	2.0 mm
중량(10 MT 에 대하여)	0.074---0.086 g
두께(10 MT의 평균값)	2.2±0.2 mm
단단함(Hardness)	0.5---2.0 Kp
부서지기 쉬움성(friability^*) (20g의 MT-25 rpm에서 30분)	0.0---2.5 %

^*USP 방법

판크레리파제 MT는 공정의 공기 흐름(process airflow) 내에서 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus)를 사용하여 코팅 제제(표 4)으로 코팅된다. 상기 코팅 공정은 3개의 다른 수분 함유량들(표 5)에서의 공정 공기(process air)를 가지고 수행되었다. 각 배치(batch)에 대하여, 상기 코팅 중량은 대략적으로 코팅되는 비드들의 전체 중량의 15%였다. 각각에 대해서 상기 코팅된 비드들의 조성물은 대략적으로 동일한 공정 조건을 맞추고(표 6), 또한 미시적인 관찰(microscopic examination) 후에 균일하고(unifom), 부드러우며(smooth) 또한 균질인 것(homogeneous)으로 나타났다.

재료	%(w/w)
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	10.19
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.02
탈크(Talc)	1.02
에탄올 96%	79.78
아세톤	7.99
	100.00

Lot	공정 공기 수분 함유량 (g/m³)
P9A165	8.8
P9A167	0.4
P9A170	3.6

재료	코팅 조성 % (w/w)
판크레리파제 MT	85.00
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	12.50
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.25
탈크(Talc)	1.25
	100.00

세 세트들의 샘플들(즉, P9A165, P9A167, 및 P9A170)은 공정상의 공기 흐름(processing air flow)의 수분 함유량에 대응하는 잔여 수분 함유량들을 보여주었다(표 7).

Lot	건조 상에서의 손실 (%)
P9A165	2.8
P9A167	1.1
P9A170	1.7

실시예 2: 장용성 코팅된 미니 타블렛(minitablets)

판크레리파제 MT 입자들은 탈크(talc)에 대해 다른 양들을 함유하는 두 개의 코팅 조성물들에 의하여 코팅되었다(표 8).

	조성 %(w/w)
재료	낮은 탈크 함유량	높은 탈크 함유량
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	10.190	5.825
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.020	0.580
탈크(Talc)	1.020	5.825
에탄올 96%	79.780	79.780
아세톤	7.990	7.990
	100.00	100.00
HP:TEC:Talc 비율	10:1:1	10:1:10
총 고체 함유량	12.23%	12.23%

코팅 실험들은 낮은 수분 함유량(즉, 1 g/m³ 보다 낮은)에서의 공정 공기 흐름을 보장하기 위하여 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus)를 사용하여 수행되었다. 코팅 중량들은 대략적으로 15%였다. 두 개 배치들(batches)의 이론적인 조성은 표 9에 기록된다. 미시적 관찰은 모든 샘플 상에서의 코팅들이 부드럽고(smooth) 또한 균질인 것(homogeneous)이었음을 나타냈다. 잔여 수분 함유량들은 건조 상에서의 손실에 의하여 측정되었다(표 10).

배치(Batch)	P9A230	P9A240
재료	낮은 탈크 함유량	높은 탈크 함유량
	조성 %(w/w)
판크레리파제 MT	85.000	85.000
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	12.500	7.143
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.250	0.714
탈크(Talc)	1.250	7.143
	100.000	100.000

Lot	건조시에 손실(%)
P9A230	0.9
P9A240	0.9

실시예 3: 장용성 코팅된 미니 타블렛(minitablets)

"높은 탈크(high talc)" 및 "낮은 탈크(low talc)" 코팅 조성물들은 에탄올(96% 에탄올, 4% 물)/아세톤 용매가 100% 아세톤으로 대체되는 것을 제외하고 표 6에 기재된 것들과 유사하다(표 11).

	조성 %(w/w)
재료	낮은 탈크 함유량	높은 탈크 함유량
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	10.190	5.825
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.020	0.580
탈크(Talc)	1.020	5.825
아세톤	87.770	87.770
	100.000	100.000
HP:TEC:Talc 비율	10:1:1	10:1:10
총 고체 함유량	12.23%	12.23%

상기 코팅 실험들은 낮은 수분 함유량(1 g/m³ 보다 낮은)에서의 공정 공기 흐름을 보장하기 위하여 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus)를 사용하여 수행되었다. 코팅 중량들은 대략적으로 15%였다. 두 개 배치들(batches)의 이론적인 조성은 표 12에 기록된다.

배치(Batch)	P9A318 낮은 탈크 함유량	P9A352 높은 탈크 함유량
재료	조성 %(w/w)
판크레리파제 MT	85.000	85.000
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	12.500	7.143
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.250	0.714
탈크(Talc)	1.250	7.143
	100.000	100.000

실시예 7: 장용성 코팅된 미니 타블렛(minitablets)

판크레리파제 MT 입자들은 상기 (HP55:TEC:Talc=10:1:5)를 사용하는 상기 "낮은(low)" 및 "높은(high)" 레벨들 사이에서의 중간의 탈크(talc)의 레벨을 가지는 두 개의 코팅 조성물들에 의하여, 아세톤 또는 에탄올/아세톤의 혼합물을 코팅 용매로서 사용하여 코팅되었다. 두 개 코팅 현탁액들의 이론적인 조성은 하기 표 13에 보여진다.

	조성 %(w/w)
재료	중간체 탈크 함유량
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	7.644	7.644
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	0.764	0.764
탈크(Talc)	3.822	3.822
에탄올	79.780
아세톤	7.990	87.770
	100.000	100.000
HP:TEC:Talc 비율	10:1:5	10:1:5
총 고체 함유량	12.23%	12.23%

상기 코팅 실험들은 낮은 수분 함유량(1 g/m³ 보다 낮은)에서의 공정 공기 흐름을 보장하기 위하여 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus)를 사용하여 수행되었다.

상기 배치들(batches)은 대략적으로 15%의 코팅 중량에서 상기 판크레리파제 MT를 코팅하는 것에 의하여 제조되었다. 세 개의 배치들은 에탄올/아세톤 코팅 용매로부터 제조되었고, 또한 세 개의 배치들은 아세톤 코팅 용매로부터 제조되었다. 모든 여섯 개의 배치들에 대하여 동일했던, 이론적인 조성이 하기 표 14에 보여진다.

배치(Batch)	P9A438-P9A485-P9A486 용매로서 에탄올/아세톤	P9A405-P9A476-P9A477 용매로서 아세톤
재료	조성 %(w/w)
판크레리파제 MT	85.000	85.000
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	9.37	9.37
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	0.94	0.94
탈크(Talc)	4.69	4.69
	100.000	100.000

모든 여섯 개의 샘플들에 대하여 코팅의 미시적 관찰은 부드럽고(smooth) 또한 균질인 것(homogeneous)으로 나타났다.

실시예 8: 장용성 코팅된 및 비코팅된 미세 타블렛(microtablets)

미세 타블렛(microtablets)

투여 제제들에 대한 추가적인 선택들을 제공하는 것은 상기 타블렛들의 치수(dimensions)가 현저하게 감소되는 것에서 이루어졌다. 상기 판크레리파제 블렌드는 약 1.5 mm 직경, 1.2 mm 반경의 만곡 펀치들(curvature punches)에 의해 타블렛화되었다.

압축 파라미터들은 2.5% 미만의 부서지기 쉬움성(friability)(USP 방법)을 갖는 미세 타블렛("μT")을 획득하기 위하여 셋팅되었다. Lot P9A402의 특성들은 표 15에 보여진다.

Lot P9A402	값
직경	1.5 mm
중량(20 μT 에 대하여)	0.071 g(0.070--0.073)
두께(20 μT의 평균값으로서)	1.73 mm(1.70--1.77)
단단함(Hardness)(20 μT의 평균값으로서)	4 N(Newton)(3-5)
부서지기 쉬움성(friability) (20g의 μT-25 rpm에서 30분)	1.80%

Lot P9A402는 표 4에서 보여지는 조성을 가지는 현탁액에 의해 낮은 수분 함유량(1 g/m³ 보다 낮은)에서의 공정 공기 흐름을 보장하기 위하여 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus) 내에서 수행되었다. 22%의 코팅 중량이 얻어졌다. 상기 필름 코팅들의 미시적 관찰은 상기 샘플들의 모두가 부드럽고(smooth) 또한 균질이었음(homogeneous)을 나타냈다.

상기 배치 Lot P9A422의 이론적인 조성이 하기 표 16에 보여진다.

Lot P9A422	표준 코팅 조성 %(w/w)
판크레리파제 MT	78.00
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	18.34
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	1.83
탈크(Talc)	1.83
	100.000

장용성 코팅된 미세 타블렛들에 대한 두 개의 다른 배치들이 상기 기재된 바와 같이 제조되었으며, 또한 그들의 특성들이 하기 표 17에 보여진다.

특성들	Lot P9A457	Lot P9A459
직경	1.5 mm	1.5 mm
중량(20 μT 에 대하여)	0.072 g(0.070-0.073)	0.071 g(0.070-0.074)
두께(20 μT의 평균값으로서)	1.73 mm(1.67-1.83)	1.74 mm(1.69-1.82)
단단함(Hardness) (20 μT의 평균값으로서)	5 N(Newton)(3-6)	5 N(Newton)(4-6)
부서지기 쉬움성(friability) (20g의 μT-25 rpm에서 30분)	1.99%	2.02%

위에서 제조된 미세 타블렛들은 약간 타원형(oblong)이었으며(표 15 참조); 상기 미세 타블렛 두께 및 직경 사이에서의 비율은 1.22:1 및 1.15:1 사이였다.

상기 미세 타블렛들의 치수들을 추가적으로 감소시키기 위하여, 새로운 샘플들이 거의 1:1에 가까운 두께 대(to) 직경의 비율을 갖도록 제조되었고(Lot Q9A006), 하기 표 18에 보여진다.

특성들	Lot Q9A006
직경	1.5 mm
중량(20 μT 에 대하여)	0.060 g(0.058-0.062)
두께(20 μT의 평균값으로서)	1.50 mm(1.45-1.58)
단단함(Hardness)(20 μT의 평균값으로서)	5 N(Newton)(4-6)
부서지기 쉬움성(friability) (20g의 μT-25 rpm에서 30분)	1.63%

Lot Q9A006은 22%의 코팅 중량으로 표 19에 보여지는 조성물들에 의해 코팅되었다. 상기 코팅 실험들은 낮은 수분 함유량(1 g/m³ 보다 낮은)에서의 공정 공기 흐름을 보장하기 위하여 문터스 ML 1350(Munters ML 1350) 제습기가 장착된 유동화된 베드 글라트-지피씨지아이 장비(fluidized bed Glatt-GPCGl apparatus)를 사용하여 수행되었다.

코팅된 미세 타블렛 Lot Q9A019의 이론적인 조성은 표 19에 보여지는 것과 동일하였다. 미시적 관찰은 상기 코팅들이 부드럽고(smooth) 또한 균질인 것(homogeneous)이었음을 나타냈다.

	조성 %(w/w)
재료	중간체 탈크 함유량
하이프로멜로스 프탈레이트 (Hypromellose Phthalate (HP55))	7.644
트리에틸 시트레이트 (Triethyl citrate (TEC))	0.764
탈크(Talc)	3.822
아세톤	87.770
	100.000
HP:TEC:Talc 비율	10:1:5
총 고체 함유량	12.23%

실시예 9: 장용성 코팅된 및 비코팅된 판크레아틴(pancreatin)의 조합으로의 치료

단일-센터의(Single-center), 무작위화된(randomized), 개방-표지의(open-label), 크로스오버(crossover), 활성-대조군(active-control) 연구가 조성물 A 및 조성물 B, 다른 췌장 효소 생성물(pancreatic enzyme products (PEPs))의 안정성 및 효능을 평가하기 위하여, 만성적인 췌장염을 가지고 있는 환자들에서 수행되었다.

조성물 A의 각 캡슐은 10,000 USP 리파제 유닛 및 34,000 USP 프로테아제 유닛의 총량을 가지고 있는 장용성 코팅된 작은 비드들 대략적으로 10, 및 10,000 USP 리파제 유닛 및 34,000 USP 프로테아제 유닛의 비코팅된 비드들 10을 함유한다. 조성물 B의 각 캡슐은 2,000 USP 리파제 유닛 및 6,800 USP 프로테아제 유닛의 총량을 가지고 있는 장용성 코팅된 작은 비드들 대략적으로 2, 및 18,000 USP 리파제 유닛 및 61,200 USP 프로테아제 유닛의 총량을 가지고 있는 비코팅된 비드들 18을 함유한다. 장용성-코팅된 PEP에 의하는 개별적인 현재의 췌장 효소 대체 치료법(Pancreatic Enzyme Replacement Therapy (PERT))이 상기 활성 대조군(active control)으로서 사용되었다.

그룹 1은 식사 당 4 캡슐들의 조성물 A, 4회 식사에 걸쳐 나뉘어지는 하루 당 16 캡슐들을 투여받도록 무작위화되고, 그룹 2는 조성물 B, 4회 식사에 걸쳐 나뉘어지는 하루 당 16 캡슐들을 투여받도록 무작위화된다. 그룹 3는 스크리닝 이전에 주어진 하루 당 정해진 투여량의 캡슐들로 동일한 PERT로 투여된다.

효능은 통증 에피소드들(pain episodes)/일(day)의 수로서 통증 심각도 및 11-포인트 비주얼 아날로그 스케일(Visual Analog Scale) 상에서 측정되는 바로서 통증의 심각도를 정량하는 것에 의해 평가된다. 2차적 목적은 CFA를 평가하는 것에 의해 지방의 흡수 장애 증후군(malabsorption)을 측정하는 것이다.

환자 포함 기준은 하기와 같다:

기준선(100 g 지방 섭취를 갖는 환자들에서의 >7 g 스툴 내 지방(fat in stool)/일(day))에서 CFA ≤70%를 갖는 부수하는 지방변(concomitant steatorrhea)을 갖는 비정상적인 ERP(변형된 캠브리지 II 또는 III)에 의해 확인되는 CP의 진단;

재발하는 만성적 상부 GI 통증, 하루 당 적어도 1 에피소드의 빈도;

존재하는 판매되고 있는 PEP 치료로부터 대체될 수 있는;

이러한 만성적 실험으로의 승인에 앞서는 7일의 간격 동안 부수하는 질병 또는 급성의 상부 또는 하부 기도(respiratory tract) 감염의 어떠한 증후를 가지지 않는 임상적으로 안정된.

상기 연구는 3 주기로 나뉘어진다:

1. 스크리닝기(Screening Period): 1 주 지속, 적격성의 평가

2. 휴약기(Washout Period) (1 주): 환자들은 그들의 현재의 PEP를 중단하며, 반면 모든 다른 허용되는 부수적인 약제에 대해서는 유지한다; 특히 환자들은 PPIs를 포함하는, 위산(gastric acid) 조절을 위한 약제에 대해서는 유지하는 것이 허용된다. 상기 휴약기의 종결 시점에서, CFA가 결정된다.

3. 치료기 1(Treatment Period 1)(4 주): 모든 환자들은 지방 설사(steatorrhea)를 조절하기 위하여 필요한 개별적인 고정 투여량으로 그들의 현재의 PERT를 투여받는다.

4. 치료기 2(Treatment Period 2)(4 주): 그룹 1은 정해진 유닛/kg 투여량으로 조성물 A의 식사 당 4 캡슐들을 투여받도록 무작위화된다. 그룹 2는 정해진 유닛/kg 투여량으로 조성물 B를 투여받도록 무작위화된다. 그룹 3는 그들이 처음에 시작된 투여량으로 4 주 동안 스크리닝 이전에 주어진 동일한 PERT로 투여된다. 상기 치료기 2의 종결 시점에서, CFA가 결정된다.

5. 통증의 빈도 및 심각도가 휴약기 및 상기 치료기들 동안 매일 기록된다.

효능은 상기 치료 그룹들의 각각에 대하여 치료기들 사이에서 통증 약제의 사용과 함께 통증의 빈도 및 심각도를 비교하는 것에 의하여 평가된다. 효능은 또한 상기 치료 그룹들의 각각에 대하여 치료기 2와 휴약기 사이에서 정해진 식단 및 3 일의 양적인 대변 수집(stool collection)으로부터 유도되는 CFA를 비교하는 것에 의해 평가된다.

조성물 A 및 조성물 B로의 치료 결과, 양자의 조성물들은 췌장 통증을 치료하는데 있어서 효과적이며, 또한 양자의 조성물들은 췌장에 존재하는 만성적 기능부전을 치료하는데 있어서 효과적이다. 조성물 B는 췌장 통증을 치료하는데 있어서 조성물 A보다 더욱 효과적이다.

실시예 10

무작위화된(randomized), 이중-맹검법의(double-blind), 투여량-반응 조절된(dose-response control), 크로스오버(crossover) 연구가 본 발명에 따른 조성물들의 효능을 평가하기 위하여 수행되었다. 스크리닝 후에, 적격인 환자들은 상기 플라시보 기준선 이동성 상(placebo baseline ambulatory phase)(4 일)을 시작하였다. 5일 째에, 그들은, 그들이 플라시보 치료를 받는 것을 지속하면서, 조절된 식단 하에서의 및 상기 조절된 식단 주기의 시작 및 종결을 표시하기 위한 스툴(stool) 표지를 사용하여, "기준선(baseline)" 72 시간 지방 흡수의 계수(Coefficient of Fat Absorption (CFA)) 결정을 수행하기 위하여, 3 내지 5일 동안 입원하였다. 상기 플라시보 기준선 상(placebo baseline phase)의 종결 시점에서, 환자들은 "낮은 투여량에 의하여 후속되는 높은 투여량(high dose followed by a low dose)"으로 또는 "높은 투여량에 의하여 후속되는 낮은 투여량("low dose followed by a high dose)"의 EUR-1008 투여량 순서로 무작위화 되었으며 또한 제1 크로스오버 상(first crossover phase)으로 진행하였다. 각 크로스오버 상은 집에서의 6일 동안의 안정화 주기, 조절된 식단을 사용하고 및 상기 조절된 식단 주기의 시작 및 종결을 표시하기 위한 스툴(stool) 표지를 사용하여 72 시간 CFA 결정을 수행하기 위하여 3 내지 5일의 입원에 의하여 후속되는 것으로 이루어졌다.

상기 연구의 1차적 효능 목적은 진단된 만성적 췌장염과 관련된 EPI를 가지고 있는 환자들에서의 흡수 장애(malabsorption)의 징후들 및 증상들에 대한 치료 및 관리(management)에서 높은 투여량의 장용성 코팅된 판크레아틴 대(vs.) 낮은 투여량의 장용성 코팅된 판크레아틴으로 치료되는 환자들에서의 지방 흡수의 계수(Coefficient of Fat Absorption (CFA))에서의 차이를 평가하는 것이었다.

적격인 환자들은 상기 플라시보 기준선 이동성 상(placebo baseline ambulatory phase)(4 일)을 시작하였다. 5일 째에, 그들은, 그들이 플라시보 치료를 받는 것을 지속하면서, 조절된 식단 하에서의 및 상기 조절된 식단 주기의 시작 및 종결을 표시하기 위한 스툴(stool) 표지를 사용하여, "기준선(baseline)" 72 시간 CFA 결정을 수행하기 위하여, 3 내지 5일 동안 입원하였다. 상기 플라시보 기준선 상(placebo baseline phase)의 종결 시점에서, 환자들은 "낮은 투여량에 의하여 후속되는 높은 투여량(high dose followed by a low dose)"으로 또는 "높은 투여량에 의하여 후속되는 낮은 투여량("low dose followed by a high dose)"의 장용성 코팅된 판크레아틴 투여량 순서로 무작위화 되었으며 또한 제1 크로스오버 상(first crossover phase)으로 진행하였다. 각 크로스오버 상은 집에서의 6일 동안의 안정화 주기, 조절된 식단을 사용하고 및 상기 조절된 식단 주기의 시작 및 종결을 표시하기 위한 스툴(stool) 표지를 사용하여, 72 시간 CFA 결정을 수행하기 위하여, 3 내지 5일의 입원에 의하여 후속되는 것으로 이루어졌다.

상기 높은 투여량(7 x 20,000 USP 리파제 유닛 캡슐들, 조성물 4, 표 20)이 완전한 달력상의 날짜 당 7 캡슐들의 정해진 매일의 투여로 투여되었고, 상기 식사들(가능한 예: 아침 식사와 함께 2 캡슐, 점심 식사와 함께 2 캡슐, 저녁 식사와 함께 2 캡슐 및 간식과 함께 1 캡슐)의 크기(추정되는 지방 함유량)에 따라 분배되었다.

각 투여 강도에 대한 함유량(mg/캡슐)
성분	조성물 1 (μT)	조성물 2 (MT)	조성물 3 (MT)	조성물 4 (MT)
μT 또는 MT
판크레리파제(Pancrelipase)	55.7 (5,000 USP 유닛)	108.9 (10,000 USP 유닛)	163.4 (15,000 USP 유닛)	217.8 (20,000 USP 유닛)
크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose Sodium)	1.9	3.6	5.5	7.3
수소화된 캐스터 오일(Hydrogenated Caster Oil)	0.6	1.2	1.8	2.4
콜로이드성 이산화 규소(Colloidal Silicon Dioxide)	0.3	0.6	0.9	1.2
미결정 셀룰로오스(Cellulose Microcrystalline)	3.1	6.1	9.1	12.1
스테아린산 마그네슘(Magnesium Stearate)	0.3	0.6	0.9	1.2
코팅
하이프로멜로스 프탈레이트(Hypromellose Phthalate)	12.2	18.9	28.4	37.8
탈크(Talc)	6.1	9.5	14.2	18.9
트리에틸 시트레이트(Triethyl Citrate)	1.2	1.92	2.8	3.8

상기 낮은 투여량(7 x 5,000 USP 리파제 유닛 캡슐들, 조성물 1, 표 20)이 완전한 달력상의 날짜 당 7 캡슐들의 정해진 매일의 투여로 투여되었고, 상기 식사들(가능한 예: 아침 식사와 함께 2 캡슐, 점심 식사와 함께 2 캡슐, 저녁 식사와 함께 2 캡슐 및 간식과 함께 1 캡슐)의 크기(추정되는 지방 함유량)에 따라 분배되었다.

부합되는 플라시보가, 활성 치료(active treatment)에 대한 것으로서, 완전한 달력상의 날짜 당 7 캡슐들의 정해진 매일의 투여로 투여되었다. 각 크로스오버 치료 상(crossover treatment phase)은 집에서의 6일 동안의 안정화 주기, 3 내지 5일의 입원에 의하여 후속되는 것으로 이루어졌다.

상기 평균 CFA은 상기 플라시보 기준선 주기(placebo baseline period)의 종결 시점에서보다 양 투여량에 의한 치료에 따라서 현저하게 높았다. 상기 플라시보 기준선 주기(placebo baseline period)로부터의 평균 변화들은 상기 낮은 투여량에 대하여 7.19±14.49 (p<0.001) 및 상기 높은 투여량에 대하여 8.18±17.35 (95% CI, 4.10 내지 12.26)이었다. 상기 높은 투여량 및 낮은 투여량의 LS 평균들 사이에서의 차이는 1.023% (95% CI, -0.656 내지 2.701)이었고, 이에 따라 투여량들 사이에서의 차이는 통계적으로 현저하지 않았음을 보여주었다(p=0.228). 따라서, 이러한 연구는 놀랍게도 코팅된 효소의 낮은 레벨이 만성적 췌장염을 가지고 있는 환자들에서의 지방 흡수 장애 증후군을 치유하는데 있어서 효과적이었으며, 또한 높은 투여량들이 상기 지방 흡수의 계수(Coefficient of Fat Absorption (CFA))에서 어떠한 증가도 가져오지 않는다는 것을 발견하였다.

이러한 결과들은 실질적으로 더 낮은 투여량들의 장용성 코팅된 소화 효소들이 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 치료하는데 있어서 통상적으로 사용되는 것들보다 효과적임을 보여준다. 예로서, 크레온(CREON®) 판크레리파제 캡슐들에 대한 FDA 레벨은 성인에 대하여 효소를 투여하는 것은 "4세 연령 보다 나이 많은 자들에 대해 500 리파제 유닛/식사 당 체중의 kg로 시작하여 최대 2,500 리파제 유닛/식사 당 체중의 kg까지로 해야 한다"고 언급한다. 따라서, 3 1/2 식사/일(즉, 3회 식사 및 1회 간식)을 먹는, 70 kg 성인에 대하여, 크레온(CREON®) 판크레리파제의 권장되는 매일의 투여는 약 122,500 리파제 유닛 내지 약 612,500 리파제 유닛의 범위가 될 것이다. 이와 반대로, 본 연구는 35,000 리파제 유닛 정도로 낮은 매일의 투여들이 췌장 외분비 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 치료하는데 있어서 효과적이라는 것을 보여준다-소화 효소들의 통상적으로 허용되는 최소 투여량의 30% 미만.

이에 더하여, 이러한 연구의 결과들은 또한 작은 양의 코팅된 효소가 지방 흡수 장애 증후군에 대하여 치유하는데 있어서 사용될 것이라는 점을 보여주며, 반면 큰 양의 비코팅된 효소는 췌장 통증의 치료에 대하여 단일의 제형 내에 포함될 수 있다는 점을 보여준다. 그러한 생성물은 현재의 용법을 뛰어 넘는 알약 부담(pill burden)에서의 과도한 증가 또는 소모되는 효소들의 레벨에 있어서의 현저한 전체적인 증가가 아닐 것이며, 이에 따라 흡수 장애를 치료하는데 있어서 그것의 효능을 보존하면서 상기 약물의 안전성 특성들을 유지한다. 특히, CCK-방출 펩타이드를 적당하게 분해하기에 충분한 상기 위(stomach)에서 존재하는 것에 대하여 즉각적으로 입수 가능한 비코팅된 프로테아제가 존재할 것이며, 및 이에 따라 만성적 췌장염의 두 가지 중대한 증상들; 통증 및 흡수 장애를 단일의 약제로서 치료하는데 있어서 효과적일 것이다. 따라서, 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소들의 양자를 단일의 알약(pill) 또는 캡슐(capsule) 내에 함유하는 제형은 만성적 췌장염 및 통증 및 흡수 장애를 나타내는 어떤 췌장 질환의 치료에 대하여 효과적일 것이다.

본 발명의 상기 기재는 예시 및 기재의 목적을 위하여 제공되었다. 배타적이거나 또는 본 발명을 기재되어 있는 구체적인 형태로 한정하는 것은 의도되지 않는다. 변형들 및 다양성들이 상기 교시들의 관점으로부터 가능하다. 상기 실시예들의 기재는 본 발명 및 그것의 실시적 적용의 원리들을 설명하고 또한 기재하기 위하여 선택되었고, 또한 청구항들의 범위에 대하여 한정하는 것으로 의미되지 않는다.

여기에 언급된 모든 공개물들 및 특허들 또는 특허 출원들은, 각각의 개별적인 공개, 특허, 또는 특허 출원이 특별히 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시되었던 것과 동일한 정도로 그들의 전체로서 참조로 포함된다.

Claims

장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들, 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들을 포함하는 다중-미립자 소화 효소 조성물로서:
상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 코어 및 상기 코어 위로 도포되는 장용성 코팅을 포함하고, 상기 코어는 치료적 유효량의 리파제를 포함하며, 또한 상기 장용성 코팅은 장용성 고분자를 포함하고; 및
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 치료적 유효량의 프로테아제를 포함하며, 또한 장용성 고분자 코팅이 실질적으로 결여된 것이고;
상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 10,000 USP 유닛의 범위이고, 상기 비코팅된 비드들 내에서의 프로테아제 활성도는 약 65,000 USP 유닛 내지 약 34,000 USP 유닛의 범위인 다중-미립자 소화 효소 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 1000 USP 유닛 내지 약 5000 USP 유닛의 범위인 것을 특징으로 하는 다중-미립자 소화 효소 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 코팅된 비드들의 리파제 활성도는 약 2000 USP 유닛 내지 약 4000 USP 유닛의 범위인 것을 특징으로 하는 다중-미립자 소화 효소 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 장용성 코팅된 및 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 각각은 리파제 및 프로테아제를 포함하며 또한 실질적으로 동일한 프로테아제 및 리파제 활성도를 가지며;
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 50:50의 범위이며; 그리고
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 50:50의 범위인 것을 특징으로 하는 다중-미립자 소화 효소 조성물.
제 2 항에 있어서,
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 내에서의 리파제 활성도의 비율은 약 95:5 내지 약 75:25의 범위이며; 그리고
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들에 대한 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 내에서의 프로테아제 활성도의 비율은 약 5:95 내지 약 25:75의 범위인 것을 특징으로 하는 다중-미립자 소화 효소 조성물.
제 1 항에 따른 다중-미립자 소화 효소 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
제 6 항에 있어서,
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 약 34,000 USP 프로테아제 유닛 내지 약 62,000 USP 프로테아제 유닛 범위의 총 프로테아제 활성도를 가지는 것을 특징으로 하는 제형.
제 6 항에 있어서,
상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들은 약 47,000 USP 프로테아제 유닛 내지 약 62,000 USP 프로테아제 유닛 범위의 총 프로테아제 활성도를 가지는 것을 특징으로 하는 제형.
제 6 항에 있어서,
상기 다중-미립자 소화 효소 조성물로 충진된 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 제형.
제 1 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장염 통증(pancreatitis pain)을 치료하는 방법.
제 1 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장염 통증(pancreatitis pain) 및 췌장 기능 부전(pancreatic insufficiency)을 치료하는 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 투여하는 단계는, 식사 당, 상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 리파제 활성도가 약 1000 내지 약 5,000 USP 리파제 유닛의 범위가 되도록 하는 양의 다중-미립자 소화 효소 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장염 통증 및 췌장 기능 부전을 치료하는 방법.
제 1 항에 따른 다중-미립자 소화 효소 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 췌장 외분비 기능부전을 치료하는 방법으로, 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 치료적 유효량은 약 100 내지 약 300 USP 리파제 유닛/kg/식사인 것을 특징으로 하는 췌장 외분비 기능부전을 치료하는 방법.
제 13 항에 있어서,
상기 장용성 코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들 내의 리파제의 일일 투여량은 약 35,000 내지 약 90,000 USP 리파제 유닛인 것을 특징으로 하는 췌장 외분비 기능부전을 치료하는 방법.
제 1 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장 통증을 치료하는 방법.
제 15 항에 있어서,
상기 투여는, 식사 당, 상기 비코팅된 소화 효소를 함유하는 비드들의 프로테아제 활성도가 약 130,000 내지 약 260,000 USP 프로테아제 유닛의 범위가 되도록 하는 양의 다중-미립자 소화 효소 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장 통증을 치료하는 방법.